CN101708177B - 一种含多西他赛的药物组合物及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明涉及一种含多西他赛的药物组合物及其制备方法，其特征在于：组合物由多西他赛、聚山梨酯80、稳定剂及无水乙醇组成，其配比为(重量份)：多西他赛10-100份、聚山梨酯80 260-2600份、稳定剂1-20及无水乙醇0-11份；多西他赛的药物组合物制备方法，包括以下步骤：(1)向聚山梨酯80中加入调节pH的稳定剂分散溶解，加入药用炭对聚山梨酯80进行精制；(2)取部分精制聚山梨酯80，加入多西他赛，无水乙醇，用超声、搅拌等助溶手段，使药物溶解并搅拌均匀。(3)将无水乙醇去除后，加入剩余的精制聚山梨酯80，搅拌混合均匀。(4)经除菌过滤后所得溶液，使用灌装设备灌装到无菌容器中。

Description

一种含多西他赛的药物组合物及其制备方法

技术领域

本发明涉及一种含多西他赛的药物组合物及其制备方法，特别涉及到生产过程中细节问题的处理及改良。

背景技术

多西他赛是一种具有广谱抗肿瘤活性的治疗药物，化学名为：[2aR-(2a α，4β，4a β，6β，9α，(aR，βS)，11α，12α，12aα，12bα)]-β-[[(1，1-二甲基乙氧基)羰基]氨基]-α-羟基苯丙酸[12b-乙酰氧-12-苯甲酰氧-2a，3，4，4a，5，6，9，10，11，12，12a，12b-十二氢-4，6，11-三羟基-4a，8，13，13-四甲基-5-氧代-7，11-亚甲基-1H-环癸五烯并[3，4]苯并[1，2-b]氧杂丁环-9-基]酯三水合物，其结构式如下：

多西他赛为紫杉醇类抗肿瘤药，于1995年4月在墨西哥首次上市，并随即在英、美、法、意、德、日等主要发达国家上市。其药理作用是通过干扰细胞有丝分裂和分裂间期细胞功能所必需的微管网络而起抗肿瘤作用，多西他赛可与游离的微管蛋白结合，促进微管蛋白装配成稳定的微管，同时抑制其解聚，导致丧失了正常功能的微管束的产生和微管的固定，从而抑制细胞的有丝分裂。多西他赛与微管的结合不改变原丝的数目，这一点与目前临床应用的大多数纺锤体毒性抗肿瘤药物的作用机制不同。现已广泛的应用于临床，其疗效得到广大医生和患者的认可。

法国阿文蒂斯药物股份有限公司多西他赛注射液生产工艺专利“以塔三烷衍生物为主成分的新组合物”(专利申请号02147245.9)中描述了该产品的制备方法：将32g的多西他赛溶解在340ml的无水乙醇中，然后加入830克聚山梨酯80。在30℃、15mm汞柱(2000Pa)压力下用旋转蒸发器蒸发乙醇2小时。经后续工序处理后分装成型。

通过对该专利深入的研究，我们发现以当前国内的GMP水平，按该专利技术组织生产存在以下弊端：由于多西他赛注射液是静脉注射用的非终端灭菌的注射用浓溶液，多西他赛理化性质不稳定，生产过程中不能采用终端热压灭菌，因此要使最终产品达到无菌的要求，对生产环境的要求很高，特别是除菌过滤后，裸露药液所接触到的生产环境必须达到100级。而专利02147245.9使用旋转蒸发器去除无水乙醇，该仪器部件多，死角多，且主体材料为玻璃，不利于设备的清洁及灭菌、消毒，使药品无菌风险显著增加，是影响药物质量的隐患。另一方面，该专利中无水乙醇的大量使用不利于消防安全、环境保护，也会增加额外能耗。

基拉尔化学巴西私人控股公司关于多西他赛注射液的稳定性申请的专利“含多西他赛和降解抑制剂的药物组合物及其制备方法”(专利申请号200680054069.6)对多西他赛注射液的降解抑制剂进行了描述。多西他赛注射液中主药多西他赛的降解可能有氧化、水解和异构等三种途径，三种降解途径均与药物所处的pH环境有关，该专利使用酒石酸、柠檬酸或抗坏血酸来稳定pH，抑制降解。酒石酸、柠檬酸或抗坏血酸均为固体有机酸，在粘稠药液中不易分散，增加了多西他赛及相关添加剂的溶解时间，对多西他赛注射剂的稳定性不利。因此有必要寻找一种安全性更高、容易分散溶解的有机酸作为该产品的稳定剂。

发明内容

本发明提供一种含多西他赛的药物组合物及其制备方法。

本发明的多西他赛药物组合物由多西他赛、聚山梨酯80、稳定剂及无水乙醇组成，其配比为(重量份)：多西他赛10-100份、聚山梨酯80 260-2600份、稳定剂1-20份及无水乙醇0-11份。

其中，稳定剂的配比优选为2-10重量份，无水乙醇的配比优选为2-8重量份。

通过研究，我们惊奇地发现，乳酸作为一种安全性高、易溶解分散而且有抑菌作用的内源性有机酸，用于多西他赛药物组合物作为稳定剂(降解抑制剂)，有着惊人的优越性。

乳酸为内源性有机酸，是糖的无氧代谢产物，在体内存在一定量，作为药用辅料使用时无毒，在供静脉或肌注的注射剂中得到了广泛的应用，如喹诺酮类、大环内酯类药物的增溶等；室温时乳酸为液体酸，表面能高于酒石酸、柠檬酸及抗坏血酸等固体酸，更容易与液体粘稠物料(如聚山梨酯80)混合均匀。此外，乳酸为较常用广谱抑菌剂，尤其对霉菌有良好的抑制作用，可有效避免多西他赛药物溶液在制备及储存过程中外来微生物的污染。

本发明的特别创新之处，是在多西他赛的药物溶液中加入了较其他专利所述有机酸有明显优势的乳酸作为稳定剂，该组合物中采用适当浓度的乳酸，调节多西他赛pH值范围3.0-4.0，有效抑制了不利降解产物的产生，使多西他赛的降解显著降低，提高了组合物的稳定性，可以制备更稳定的多西他赛注射液供临床使用。

本发明公开的多西他赛药物组合物的制剂类型是注射用浓溶液，其制备方法是：首先向聚山梨酯80中加入调节pH的稳定剂分散溶解，加入药用炭对聚山梨酯80进行精制；然后取部分精制聚山梨酯80，加入多西他赛、无水乙醇，用超声及搅拌等助溶手段，使药物溶解并搅拌均匀。将无水乙醇去除后，加入剩余部分的精制聚山梨酯80，搅拌混合均匀。最后，经除菌过滤后所得溶液，使用灌装设备灌装到无菌容器中。

多西他赛注射液采用的主要溶剂是聚山梨酯80，国内无注射用级别的产品供应，因此，聚山梨酯80在使用前必须精制，以提高产品的临床安全性。精制时药用炭用量过小，达不到精制的目的；用量过大，可能引入新的杂质，影响产品质量。通过试验我们发现，精制药用炭的用量控制在聚山梨酯80用量的0.5％-2％较为合适。为了使稳定剂乳酸更好的分散溶解，同时避免因局部乳酸浓度过高加速多西他赛的降解，因此，在聚山梨酯80精制过程中，在药用炭加入之前，首先用乳酸调节pH3.0-4.0，优选pH3.2-3.8。由于聚山梨酯80粘性大且理化性质不是很稳定，温度过高会对聚山梨酯80的理化性质造成影响，过低会影响活性炭的吸附效果。经过多次试验，我们找到了聚山梨酯80精制时合适的温度、时间及药用炭用量，经临床验证，符合临床安全性的要求。

无水乙醇是多西他赛优良溶剂，具有抗冻、降低物料粘度及去除泡末等作用，且临床安全性较好。在临床使用时，多西他赛注射液浓配时加入13％[g/g，以95％(v/v)乙醇计]以加快溶解速度、消除配制时产生的绝大部分泡沫，便于临床配伍。鉴于这种情况，我们考虑在不影响产品稳定性的前提下，大幅减少配制时无水乙醇的加入量，并通过超声和真空带走绝大部分无水乙醇，使产品中无水乙醇含量能达到标准规定的2.0％以下。

采用上述方法制备的多西他赛组合物，经除菌滤膜过滤后，用灌装机灌注到无菌容器中。一般灌装机采用玻璃或者不锈钢材质的单向阀，但是对于多西他赛组合物，由于药液粘度高，流动性差，分装体积小，灌装精度要求高，采用玻璃或者不锈钢材质的单向阀，其阀芯不能及时关闭，影响灌装精度。而采用不锈钢多孔旋塞，通过旋塞的转动，同样可以起到单向阀的作用，而且可以有效避免药液回流，从而提高了灌装精度。另一方面，灌装机采用的常规不锈钢或玻璃材质的灌注器对多西他赛组合物这种高粘度的液体灌装密封性能不够理想，影响其灌装精度。通过多次研究对比，采用高精度陶瓷灌注器来灌装多西他赛注射液，超耐磨、密封性好、灌装精度高，取得了满意灌装效果。

本发明所述制备方法的突出优点是：原料药的溶解分散时间短、在生产储存过程中主药非常稳定、分装精度高、减少了外来微生物污染的风险，临床用药安全性显著提高。

具体实施方式

实施例1聚山梨酯80的精制

取750g聚山梨酯80加至2000ml带超声装置和机械搅拌的洁净干燥的三口烧瓶中，加入3.8g乳酸混合均匀，调pH至3.56，加入7.5g经活化处理的药用炭，水浴加热至60℃±2℃，搅拌30min后，检测pH值3.63，用0.22um微孔滤膜趁热过滤即得精制聚山梨酯80。

实施例2、一种60mg规格多西他赛注射液的制备

将10克多西他赛置于带超声装置和机械搅拌的洁净干燥的1000mL三口烧瓶中，加10克无水乙醇，加30克精制聚山梨酯80，超声振荡至多西他赛完全溶解，在超声振荡、30-40℃、2KPa压力以下维持30分钟，补加300克精制聚山梨酯80，开动机械搅拌，通氮气保护，持续搅拌两小时，用0.22um微孔滤膜除菌过滤，按每瓶主药60mg进行分装、加塞、轧盖后即得。

实施例3、一种80mg规格多西他赛注射液的制备

将40克多西他赛置于带超声装置和机械搅拌的洁净干燥的2000mL三口烧瓶中，加50克无水乙醇，加60克精制聚山梨酯80，超声振荡至多西他赛完全溶解，在超声振荡、30-40℃、5KPa压力以下维持30分钟，补加1200克精制聚山梨酯80，开动机械搅拌，通氮气保护，持续搅拌两小时，用0.22um微孔滤膜除菌过滤，按每瓶主药80mg进行分装、加塞、轧盖后即得。

实施例4、一种20mg规格多西他赛注射液的制备

将20克多西他赛置于带超声装置和机械搅拌的洁净干燥的1000mL三口烧瓶中，加40克无水乙醇，加40克精制聚山梨酯80，超声振荡至多西他赛完全溶解，在超声振荡、30-40℃、2KPa压力以下维持30分钟，补加500克精制聚山梨酯80，开动机械搅拌，通氮气保护，持续搅拌两小时，用0.22um微孔滤膜除菌过滤，按每瓶主药20mg进行分装、加塞、轧盖后即得。

实施例5pH值变化对制剂稳定性的影响

分别配制乳酸含量为0、0.25％、0.35％、0.50％、1.00％、1.80％、2.59％的多西他赛注射液，测定其PH值及有关物质；样品于40℃加温5天、10天后分别测定其PH值及有关物质。结果表明，随乳酸浓度的增长，有关物质在破坏性试验中增长越来越慢，也就是药液越稳定。考虑到注射剂添加剂越少越好的原则，乳酸最佳加入量为1-20重量份。多西他赛样品乳酸浓度(PH)对有关物质的影响

实施例6多西他赛注射液使用不同有机酸调节pH对成品有关物质的影响

聚山梨酯80精制：取750克聚山梨酯80，加入带机械搅拌的洁净干燥的2000ml三口烧瓶中，分别用酒石酸、柠檬酸、抗坏血酸和乳酸，调节pH3-4，加入7.5克的经活化处理的药用炭，水浴加热至60℃，恒温搅拌30min后，用0.22um微孔滤膜过滤，备用。

不同有机酸在聚山梨酯80中分散溶解时间列表

(溶解时间以加入物料观察不到为准)

酒石酸：60min

柠檬酸：75min

抗坏血酸：50min

乳酸：0min

多西他赛注射液制备：将20克多西他赛置带超声装置和机械搅拌的洁净干燥的1000三口烧瓶中，通氮气保护，加40克无水乙醇、40克精制聚山梨酯80，超声振荡至多西他赛完全溶解，在30-40℃、3Kpa压强下超声振荡维持30分钟后，补加500克精制聚山梨酯80后开动机械搅拌，持续搅拌两小时后，用0.22um微孔滤膜除菌过滤，采用带多孔旋塞及陶瓷灌注器的灌装设备进行分装、加塞、轧盖后即得。成品检验含量和有关物质。结果显示，乳酸比其他有机酸不仅分散溶解时间短，更有利于药液的稳定。

不同有机酸调节pH对多西他赛注射液有关物质的影响

实施例7多西他赛注射液的稳定性研究

样品是采用本发明所述组合物配方及制备工艺制得。进行了高温试验，结果显示，采用本处方工艺制备的产品稳定性在可接受范围内。

多西他赛注射液稳定性研究列表

实施例8不同灌装机的灌装精度对比验证

取聚山梨酯80各500克，分别用普通液体灌装机(玻璃灌注器、玻璃单向阀)和改进后的液体罐装机(陶瓷灌注器、不锈钢多孔旋塞)进行分装，分装速度90瓶/分钟，分装量约0.6克/瓶，分装抽样检测，结果显示，改进后的灌装机相对标准偏差RSD明显优于普通灌装机。

不同灌装机灌装精度对照表

序号	普通液体分装机(克)	改进后的液体分装机(克)
			01	0.5987	0.6012
02	0.5893	0.6003
			03	0.5932	0.6009
04	0.6021	0.6035
			05	0.6235	0.5998
06	0.5789	0.6033
			07	0.6005	0.6012
08	0.5897	0.5983
			09	0.6098	0.6000
10	0.5833	0.6056
			11	0.6133	0.6050
12	0.6054	0.6102
			13	0.5877	0.5989
14	0.5883	0.6005
			15	0.5987	0.6009
16	0.5973	0.6013
			17	0.5933	0.6001
18	0.6022	0.6015
			19	0.5879	0.5998
20	0.5975	0.6000
			AVG	0.5970	0.6016
MAX	0.6235	0.6102
			MIN	0.5789	0.5983
RSD	1.7920％	0.4581％
			极限偏差	-3.0367％～4.4336％	-0.5510％～1.4270％

Claims (6)

1.一种含多西他赛的药物组合物，其特征在于：组合物由多西他赛、聚山梨酯80、稳定剂及无水乙醇组成，其配比为(重量份)：多西他赛10-100份、聚山梨酯80 260-2600份、稳定剂1-20及无水乙醇0-11份，稳定剂是乳酸；稳定剂在组合物中的用量2-10份。

2.根据权利要求1所述的多西他赛的药物组合物，其特征是：无水乙醇在组合物中的用量2-8重量份。

3.多西他赛的药物组合物制备方法，其特征是包括以下步骤：

(1)向聚山梨酯80中加入调节pH的稳定剂分散溶解，加入药用炭对聚山梨酯80进行精制；

(2)取部分精制聚山梨酯80，加入多西他赛，无水乙醇，用超声、搅拌等助溶手段，使药物溶解并搅拌均匀；

(3)将无水乙醇去除后，加入剩余的精制聚山梨酯80，搅拌混合均匀；

(4)经除菌过滤后所得溶液，使用灌装设备灌装到无菌容器中；

灌装设备采用不锈钢多孔旋塞代替单向阀，灌注器为陶瓷材质；

聚山梨酯80精制时，稳定剂在活性炭之前加入；加入稳定剂使其pH值在3.0～4.0范围内。

4.根据权利要求3所述的多西他赛的药物组合物制备方法，其特征是：pH值3.2～3.8。

5.根据权利要求3所述的多西他赛的药物组合物制备方法，其特征是：无水乙醇的去除方法为超声处理减压去除。

6.根据权利要求3所述的多西他赛的药物组合物制备方法，其特征是：药用炭的加入量为聚山梨酯80的0.5％-2.0％。