CN101415416A - 含多西他赛和降解抑制剂的药物组合物及其制备方法 - Google Patents

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Abstract

含聚山梨酯80，无水多西他赛(I)或其三水合物和pKa为2.5－4.5作为降解抑制剂的有机酸的药物组合物。由此获得的组合物在室温(对应于15－30℃，±1℃)保存时直到30个月是无菌和稳定的，并且含有低水平的7－表－多西他赛(II)。

Description

含多西他赛和降解抑制剂的药物组合物及其制备方法
本发明的范围
本发明涉及药物组合物及其制备方法，该方法特征为采用降解抑制剂与赋形剂结合，制备含有无水4-乙酰氧基-2-α-苯甲酰氧基-5β-20-环氧-1，7-β-10-β-三羟基-9-氧代-紫杉(tax)-11-烯-13α-基(2R，3S)3-叔-丁氧羰基氨基-2-羟基-3-苯基丙酸酯，无水多西他赛(I)或其三水合物的无菌和稳定的溶液。由此制备的溶液稳定性得到改善，且降低了主要降解产物即4-乙酰氧基-2-α-苯甲酰氧基-5β-20-环氧-1，7-α-10-β-三羟基-9-氧代-紫杉-11-烯-13α-基(2R，3S)3-叔-丁氧羰基氨基-2-羟基-3-苯基丙酸酯，7-表-多西他赛(II)的水平。
本发明的第一个实施方案涉及制备在15-30℃，±1℃保存时至少30个月保持稳定的高稳定药物组合物。
本发明的第二个实施方案涉及显著减少在含多西他赛(I)或其三水合物的最终剂型中存在的主要降解产物7-表-多西他赛(II)。
显著降低了7-表-多西他赛(II)的形成。与现有技术中描述的制备相比，采用本发明方法制备的制剂中7-表-多西他赛(II)的含量降低至1-5％。这通过加入降解抑制剂，理想的是pKa为2.5-4.5的有机酸和/或抗氧化剂而得以实现。
通过下列步骤制备本发明描述的溶液：将活性成分(I)或其三水合物溶于生物兼容的赋形剂，优选经降解抑制剂处理过的聚山梨酯80，然后经孔隙小于或等于0.22μm的膜过滤，然后装入适当的容器。
在本发明的另一个实施方案中，无菌溶液在室温(本文将其定义为15-30℃，±1℃的范围)高度稳定，因为其中加入了至少一种抑制活性成分的降解及7-表-多西他赛(II)的形成的化学物质。
现有技术
活性化合物4-乙酰氧基-2-α-苯甲酰氧基-5β-20-环氧-1，7-β-10-β-三羟基-9-氧代-紫杉-11-烯-13α-基(2R，3S)3-叔-丁氧羰基氨基-2-羟基-3-苯基丙酸酯，无水多西他赛，(I)和其三水合物是经化学半合成获得并呈现出抗癌和抗白血病性质的紫杉烷衍生物。上述化合物对多种肿瘤和赘生物具有药理活性。
美国专利第5,504,102号(Bristol-Myers Squibb 02/04/1996)描述了制备低碱度的聚氧乙烯蓖麻油(Cremophor 
Figure A200680054069D00041
 BASF)的方法，改方法将Cremophor EL与氧化铝床接触...或加入酸，特别是，诸如HCl或HNO3的无机酸，以及在该溶媒中制备抗肿瘤剂的溶液的方法。在本发明的上下文中，特别地，当意指多西他赛(I)或其三水合物时，采用无机酸是无效的甚至是不利的，无机酸可引起其他不利的降解产物生成。
美国专利第5,698,582号(Rhone-Poulenc-Rorer，16/12/1997)描述了制备含在表面活性剂中的紫杉烷衍生物的组合物的方法及用所述方法制备灌注剂。该专利未考虑使用任何酸。在制备灌注剂前得到的溶液在室温下在本发明范围内要求要求保护的存放期内是不稳定的。
法国专利第FR94 08479号(Rhone-Poulenc Rorer S.A.)描述了4-乙酰氧基-2-α-苯甲酰氧基-5β-20-环氧-1，7-β-10-β-三羟基-9-氧代-紫杉-11-烯-13α-基(2R，3S)3-叔-丁氧羰基氨基-2-羟基-3-苯基丙酸酯的三水合物的制备方法，其利用“在水和含1-3个碳原子的脂肪醇的混合物中重结晶，然后在确定温度、压力和湿度条件下干燥所得产物”。该专利要求保护在结晶多西他赛三水合物步骤过程中加入抗坏血酸。但该参考文献没有预见或建议通过加入有机酸使包含无水多西他赛(I)或其三水合物的药物制剂具有附加的稳定性。
未决专利PCT/BR/2004/000242(Quiral Química do Brasil)要求保护使用存在于酸化的聚山梨酯80中的活性成分(I)的方法、产物及该产物在治疗虚弱病症中的用途。
尽管上述文献提及制备生成热不稳定水合物的化合物，该水合物仅在冷藏情况下稳定，但在现有技术文献中没有预见与保存温度和时间相关的提高的稳定性，特别是在室温观察到的提高的稳定性。另外，在本领域中已经描述的药物制剂中没有提及显著降低主要降解产物7-表-多西他赛(II)的形成。
发明详述
本发明的方法及通过该方法所得产物与现有技术中所述的方法及产物相比具有优势，因为它们证实在室温具有优异的稳定性，并且显著减少活性成分无水4-乙酰氧基-2-α-苯甲酰氧基-5β-20-环氧-1，7-β-10-β-三羟基-9-氧代-紫杉-11-烯-13α-基(2R，3S)3-叔-丁氧羰基氨基-2-羟基-3-苯基丙酸酯，(I)或其三水合物降解生成其差向异构体(II)。优于类似制剂，所得药物组合物具有高纯度。
在过去的25年中，紫杉烷的化学活性和构效关系得到充分研究。综合性综述参见Kingston，D.G.I.Trends Biotechnol.1994，12，222.；Kingston，D.G.I.Recent Advances in the Chemistry andStructure-Activity Relationships of Paclitaxel。In Taxane AnticancerAgents：Basic Science and Current Status，Goerg，G.I.；Chen，T.T.；Ojima，I.；Vyas，D.M.，Eds.；ACS Symposium Series 583，AmericanChemical Society：Washington，DC，1995，pp.203.andGueritte-Vogelin，F.；Guenard，D；Dubois，J.；Marder，R.；Thoret，S.；and Potier，P.Chemistry and Biological Activity of Anti-tumor Taxoids，Advances in Natural Sciences，Vol.2，No.2，2001，pp.81-85。在此通过引用将这些出版物并入本文，因为其包含紫杉烷的化学转化及其构效关系的相关信息。
应当着重指出的是：多西他赛(I)和其三水合物，以及其他紫杉烷，在不同情况下可经历降解，其活性和/或毒性有相应的变化，有时是巨大的变化，例如，温度、酸性和碱性溶媒、氧化剂和还原剂、光等。现有技术涉及的主要已知途径如图1所示。
Figure A200680054069D00061
图1：多西他赛骨架中发生主要化学转化的位置的编号
多西他赛的降解
—取决于所使用的条件，在酸性媒质中或在亲电试剂存在下，可观察到D环和B环的开环和/或重排。
—在碱性媒质中，可观察到2，4和/或13位的酯基的裂解。
—在碱性，中性或强酸性媒质中观察到的主要降解途径之一是7位羟基的差向异构化，其通过逆醛醇反应生成7-表-多西他赛(II)。
多西他赛的降解导致产物活性降低或完全没有活性。其还表现出与活性成分完全不同的药理和毒理性质。
考虑到所述药物制剂预定用于人类受试者时，上述复杂转化的重要性有严重的后果。
作为实例，引用Bornique和Lemarié的文献，Drug Metabolismand Disposition，Vol.30，No.11，pp.1149-1152，2002。该研究中，考察了多西他赛(I)和其差向异构体7-表-多西他赛(II)与重组人细胞色素P450 1B1(hCYP1B1)的相互作用。
多种人肿瘤含这种细胞色素，推测其负责产生肿瘤细胞对化学治疗剂包括多西他赛(I)的耐药性。
通过使用7-乙氧(9-羟基-3-异吩噁唑酮)O-脱乙基酶(EROD活性)作为量度，作者观察到在体外，多西他赛没有被hCYP1B1代谢。但是，浓度为10μM的7-表-多西他赛(II)使hCYP1B1的活性增加了7倍多，这证实了(II)是这种酶的有力诱导物。
基于上述观察结果，本发明的作者鉴定药物制剂或由该制剂制成的制备物中出现的7-表-多西他赛(II)是产生肿瘤细胞对活性成分，多西他赛(I)和/或其三水合物的耐药性的主要因素，因此，减小或消除含有多西他赛(I)和/或其三水合物的药物制剂中7-表-多西他赛(II)的存在是理想的。通过本发明，实现这一目的。
尽管现有技术提及在活性成分多西他赛三水合物的重结晶过程中加入抗坏血酸，但本发明的特别创新方面在于在无水多西他赛(I)或其三水合物的药物溶液的制备中加入至少一种弱有机酸和/或抗氧化剂是有优势的。该添加抑制差向异构生成具有前文所述不利作用的7-表-多西他赛(II)。
通过实时稳定性检测发现，加入降解抑制剂能够增加制成的剂型在室温(15-30℃)贮存时的存放期，同时抑制(I)和/或其三水合物通过差向异构化生成7-表-多西他赛(II)。上述检测结果的优点是明显的：除避免了不利的降解产物生成以外，还增加了药物制剂的保存期并因此增加了其稳定性。研究结果如表1和2所示。
采用的降解抑制剂包括但不限于柠檬酸、酒石酸和抗坏血酸或其他pKa为2.5-4.5的有机酸。
表1：
加入不同有机酸的无水多西他赛(I)的聚山梨酯80 溶液的稳定性和作为时间函数形成的对应7-表-多西他赛(II) 浓度的比较研究
表2：
加入不同有机酸的多西他赛三水合物的聚山梨酯80 溶液的稳定性和作为时间函数形成的对应7-表-多西他赛(II) 浓度比较研究
Figure A200680054069D00082
注释1：DCTX＝无水多西他赛；DCTX-3H2O＝多西他赛三水合物；7-表＝7-表-多西他赛
注释2：采用事先用对应的酸将聚山梨酯80的pH调为3.5-4.5制备所有的溶液。然后溶解无水多西他赛(I)或其三水合物，使最终浓度为以无水物为基础的40mg/mL。
注释3：在30±1℃将样品保存在干净的II型硼硅玻璃管中。
注释4：在下列分析条件下采用HPLC测定(I)和(II)的含量：柱
Figure A200680054069D00091
RP 18 4.6×250mm，粒径5μm；流动相，采用溶液A＝乙腈：H2O(2：3v/v)，溶液B乙腈，100％进行梯度洗脱。在70分钟内梯度开始采用100％溶液A，直到10％溶液A和90％溶液B。流速1.5mL/min；检测波长227nm；环20μl，；用未校正的面积％表示数据。
注释5：用于定义药物组合物稳定性的可接受极限是“含有至少90％标签所示量(40mg/mL)”。
根据表1和2的数据明显看出：加入至少一种具有本发明提出的特征的降解抑制剂诸如某些有机酸对所述组合物的稳定性有显著效果并且抑制7-表-多西他赛(II)的生成。采用酒石酸、柠檬酸和抗坏血酸得到最好效果，其允许在30±1℃的温度下贮存至少30个月，并且使7-表-多西他赛(II)的水平显著低于不添加任何降解抑制剂的组合物。
采用维他命E的试验表明，只添加抗氧化剂作为降解抑制剂是不足以得到预期效果的。该事实结合上述观察结果即不是所有被测试的酸都足以得到比现有技术中所描述的稳定性更好的稳定性，表明为了得到附加稳定性，必需加入具有独特特征的一种或几种酸。这是组合物中各成分的复杂相互作用的结果，涉及若干因素，诸如pKa，氧化还原电势，立体位阻，亲核性，溶解性和反应性。
实施例1：
制备加有作为降解抑制剂的酒石酸的含有在聚山梨酯80中的无 水多西他赛的药物组合物
在氮气保护下向配有螺旋气动搅拌的烧杯中加入100mL的聚山梨酯80，然后用酒石酸酸化，将pH调为3.9。缓慢加入4.00g无水4-乙酰氧基-2-α-苯甲酰氧基-5β-20-环氧-1，7-β-10-β-三羟基-9-氧代-紫杉-11-烯-13α-基(2R，3S)3-叔-丁氧羰基氨基-2-羟基-3-苯基丙酸酯，维持搅拌直到完全溶解。将所得溶液移入加压容器，采用0.22μm的灭菌膜在无菌环境下减压过滤，接着使用常用方法将滤液装入小瓶。如表1所示，在15-30℃，±1℃保存时在30个月期间，由此所制备的溶液是稳定的。
实施例2：
制备加有作为降解抑制剂的柠檬酸的含有在聚山梨酯80中的无 水多西他赛的药物组合物
通过与实施例1相似的方法，用柠檬酸调节pH至4.1。如表1所示，在15-30℃，±1℃保存时在30个月期间，由此所制备的溶液是稳定的。
实施例3：
制备加有作为降解抑制剂的抗坏血酸的含有在聚山梨酯80中的 无水多西他赛的药物组合物
通过与实施例1相似的方法，用抗坏血酸调节pH至3.8。如表1所示，在15-30℃，±1℃保存时在30个月期间，由此所制备的溶液是稳定的。
实施例4：
制备加有作为降解抑制剂的酒石酸的含有在聚山梨酯80中的多 西他赛三水合物的药物组合物
在氮气保护下向配有螺旋气动搅拌的烧杯中加入100mL的聚山梨酯80，然后用酒石酸酸化，将pH调为3.9。缓慢加入4.27g 4-乙酰氧基-2-α-苯甲酰氧基-5β-20-环氧-1，7-β-10-β-三羟基-9-氧代-紫杉-11-烯-13α-基(2R，3S)3-叔-丁氧羰基氨基-2-羟基-3-苯基丙酸酯三水合物，维持搅拌直到完全溶解。将所得溶液移入加压容器，采用0.22μm的灭菌膜在无菌环境下减压过滤，接着使用常用方法将滤液装入小瓶。如表2所示，在15-30℃，±1℃保存时在30个月期间，由此所制备的溶液是稳定的。
实施例5：
制备加有作为降解抑制剂的柠檬酸的含有在聚山梨酯80中的多 西他赛三水合物的药物组合物
通过与实施例4相似的方法，用柠檬酸调节pH至4.1。如表2所示，在15-30℃，±1℃保存时在30个月期间，由此所制备的溶液是稳定的。
实施例6：
制备加有作为降解抑制剂的抗坏血酸的含有在聚山梨酯80中的 多西他赛三水合物的药物组合物
通过与实施例4相似的方法，用抗坏血酸调节pH至3.8。如表2所示，在15-30℃，±1℃保存时在30个月期间，由此所制备的溶液是稳定的。
所引用的实施例是为了说明，但不用于限制本发明的范围。

Claims (6)

1.药物组合物，它含有无水多西他赛(I)或其三水合物、聚山梨酯80和至少一种降解抑制剂，该组合物在15℃和30℃，±1℃之间的温度下贮存时至少30个月是无菌的和稳定的。
2.根据权利要求1的药物组合物，其中所述的降解抑制剂选自pKa为2.5至4.5的有机酸。
3.根据权利要求1的药物组合物，其中所述的降解抑制剂选自酒石酸、柠檬酸和抗坏血酸-或它们的混合物-或也可以是这些酸与其它pKa为2.5至4.5的酸的混合物。
4.根据权利要求3的药物组合物，其中所述混合物的最终pH为3.5至4.5。
5.制备根据权利要求1的药物组合物的方法，该药物组合物含有多西他赛(I)或其三水合物、聚山梨酯80和至少一种降解抑制剂，该方法的特征为如下步骤：
(a)向聚山梨酯80中加入足以将聚山梨酯80的pH调至3.5至4.5范围内的量的降解抑制剂；
(b)加入多西他赛(I)或其三水合物，以达到10至100mg/mL聚山梨酯80(以无水物为基础计算)的最终浓度；
(c)搅拌所得混合物直到多西他赛(I)(或其三水合物)和降解抑制剂完全溶解；
(d)通过灭菌膜过滤所得溶液；
(e)将所述溶液灌装到无菌容器中。
6.根据权利要求5的方法，其中所述的降解抑制剂选自酒石酸、柠檬酸或抗坏血酸，并且以无水物为基础多西他赛(I)的浓度是40mg/mL。
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