RU2408362C2 - Фармацевтическая композиция, содержащая доцетаксель и ингибитор деградации, и способ ее получения - Google Patents

Фармацевтическая композиция, содержащая доцетаксель и ингибитор деградации, и способ ее получения Download PDF

Info

Publication number
RU2408362C2
RU2408362C2 RU2008131308/15A RU2008131308A RU2408362C2 RU 2408362 C2 RU2408362 C2 RU 2408362C2 RU 2008131308/15 A RU2008131308/15 A RU 2008131308/15A RU 2008131308 A RU2008131308 A RU 2008131308A RU 2408362 C2 RU2408362 C2 RU 2408362C2
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
docetaxel
amount
substance
polysorbate
properties
Prior art date
Application number
RU2008131308/15A
Other languages
English (en)
Other versions
RU2008131308A (ru
Inventor
Антонио МАЧАДО (BR)
Антонио МАЧАДО
Аурелио МАРАНДУБА (BR)
Аурелио МАРАНДУБА
Енеида ГУИМАРАЕС (BR)
Енеида ГУИМАРАЕС
Ливиа МАЧАДО (BR)
Ливиа МАЧАДО
ДЖУНИОР Марцио САНТИАГО (BR)
ДЖУНИОР Марцио САНТИАГО
Мариа СИЛВА (BR)
Мариа СИЛВА
Original Assignee
Кирал Кимика До Бразил С.А.
Биорганика Лтда.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Кирал Кимика До Бразил С.А., Биорганика Лтда. filed Critical Кирал Кимика До Бразил С.А.
Publication of RU2008131308A publication Critical patent/RU2008131308A/ru
Application granted granted Critical
Publication of RU2408362C2 publication Critical patent/RU2408362C2/ru

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/26—Carbohydrates, e.g. sugar alcohols, amino sugars, nucleic acids, mono-, di- or oligo-saccharides; Derivatives thereof, e.g. polysorbates, sorbitan fatty acid esters or glycyrrhizin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
    • A61K31/337—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having four-membered rings, e.g. taxol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
    • A61K47/12—Carboxylic acids; Salts or anhydrides thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/22—Heterocyclic compounds, e.g. ascorbic acid, tocopherol or pyrrolidones

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)

Abstract

Изобретение касается медицины, а именно фармацевтической композиции, содержащей полисорбат-80, безводный доцетаксель (I) или его тригидрат и используемую в качестве ингибитора деградации органическую кислоту, у которой показатель рКа находится в пределах 2,5-4,5. Получаемые таким образом фармацевтические композиции в течение как минимум 30 месяцев хранения при комнатной температуре, под которой понимается температура в диапазоне 15-30°С±1°С, обеспечивают стерильность и стабильность, а также низкое содержание 7-эпи-доцетакселя (II). 4 н. и 9 з.п. ф-лы, 2 табл.

Description

Объем изобретения
Предлагаемое изобретение относится к фармацевтическим композициям и средствам для их получения, которые характеризуются применением ингибитора деградации в сочетании с наполнителем, с целью приготовления стерильных и стабильных растворов, содержащих безводный сложный эфир 4-ацетокси-2-α-бензоилокси-5β-20-эпокси-1,7-β-тригидрокси-9-оксо-такс-11-эн-13α-ил(2R,3S)3-терт-бутоксикарбамиламино-2-гидрокси-3-фенилпропионат, безводный доцетаксель (см. структурную молекулярную формулу I ниже), или его тригидрат. Полученные таким образом растворы проявляют повышенную стабильность и имеют пониженные уровни главного продукта деградации - сложного эфира 4-ацетокси-2-α-бензоилокси-5β-20-эпокси-1,7-α-10-β-тригидрокси-9-оксо-такс-11-эн-13α-ил(2R,3S)3-терт-бутоксикарбамиламино-2-гидрокси-3-фенилпропионата, 7-эпи-доцетакселя (см. структурную молекулярную формулу II ниже).
Figure 00000001
Первый вариант осуществления предлагаемого изобретения относится к получению высокостабильных фармацевтических композиций, т.е. фармацевтических композиций со стабильностью по меньшей мере 30 месяцев при хранении при температуре 15-30°С±1°С.
Второй вариант осуществления предлагаемого изобретения относится к тому факту, что главный продукт деградации, 7-эпи-доцетаксель (см. структурную молекулярную формулу II выше), присутствие которого в готовых лекарственных формах, содержащих доцетаксель (см. структурную молекулярную формулу I выше) или его тригидрат, значительно снижено.
Образование 7-эпи-доцетакселя (II) резко уменьшается. Его присутствие в фармацевтических композициях, полученных по предлагаемому изобретению, по сравнению с фармацевтическими композициями, известными из предшествующего уровня техники, уменьшено до 1-5%. Это достигается добавлением ингибитора деградации, в качестве которого идеально использовать органическую кислоту, имеющую значение показателя рКа от 2,5 до 4,5 и/или антиоксидант.
Растворы, описываемые в настоящей патентной заявке, приготовляются путем растворения активного ингредиента (I) или его тригидрата в биосовместимом носителе, предпочтительно в полисорбате-80, обработанном ингибитором деградации, с последующим фильтрованием через мембрану с пористостью не более 0,22 мкм и последующим заполнением адекватных реципиентов.
Еще в одном варианте осуществления предлагаемого изобретения стерильные растворы, являющиеся высокостабильными при комнатной температуре, которая в настоящей патентной заявке определена как температура в пределах 15-30°С±1°С, как функция добавления по меньшей мере одного химического агента, который ингибирует деградацию действующего начала фармацевтической композиции и образование 7-эпи-доцетакселя (II).
Предшествующий уровень техники
Активные соединения сложного эфира 4-ацетокси-2-α-бензоилокси-5β-20-эпокси-1,7-β-тригидрокси-9-оксо-такс-11-эн-13α-ил(2R,3S)3-терт-бутоксикарбамиламино-2-гидрокси-3-фенилпропионата, безводного доцетакселя (см. структурную молекулярную формулу (I) выше) или его тригидрата являются таксановыми производными, получаемыми путем химического полусинтеза и проявляют противораковое и противолейкемическое действие. Вышеозначенные соединения проявляют фармакологическую активность в различных опухолях и новообразованиях.
В патенте США №5504102 (выдан на имя «Бристоль-Майерс Сквибб» (Bristol-Myers Squibb) 02/04/1996) описан способ приготовления полиэтоксилированного касторового масла (Cremophor EL® BASF) с низкой щелочностью путем приведения Cremophor EL в контакт со слоем из оксида алюминия … или путем добавления кислоты, в частности минеральной кислоты, такой как соляная кислота (HCl) или азотная кислота (HNO3), и приготовление растворов антинеопластических агентов в этой среде. В контексте предлагаемого изобретения, в частности, в отношении доцетакселя (I) или его тригидрата, применение минеральных кислот неэффективно и даже вредно, так как приводит к образованию других нежелательных продуктов деградации.
В патенте США №5698582 (выдан на имя «Рон-Пуленк-Рорер» (Rhone-Poulenc-Rorer) 16/12/1997) описан способ приготовления фармацевтических композиций, содержащих таксановые производные в поверхностно-активном средстве, и применение их для приготовления перфузионных препаратов. В этом патенте не раскрывается применение каких-либо кислот. Растворы, получаемые перед приготовлением перфузии, не являются стабильными при комнатной температуре в течение тех сроков годности, которые заявляются в объеме предлагаемого изобретения.
В патенте Франции №94 08479 (выдан на имя «Рон-Пуленк-Рорер С.А.» (Rhone-Poulenc-Rorer S.A.)) описан способ приготовления тригидрата сложного эфира 4-ацетокси-2-α-бензоилокси-5β-20-эпокси-1,7-β-тригидрокси-9-оксо-такс-11-эн-13α-ил(2R,3S)3-терт-бутоксикарбамиламино-2-гидрокси-3-фенилпропионат с использованием перекристаллизации «в матрице воды и алифатического спирта, содержащего от одного до трех атомов углерода, с последующим высушиванием полученного продукта при определенных значениях температуры, давления и влажности». В этом патенте раскрывается добавление аскорбиновой кислоты в процессе осуществления стадии перекристаллизации тригидрата доцетакселя. Тем не менее в этом патенте не раскрывается и не предполагается обеспечение повышенной стабильности, придаваемой фармацевтическим композициям, содержащим безводный доцетаксель (I) или его тригидрат путем добавления органической кислоты.
В находящейся на рассмотрении заявке PCT/BR/2004/000242 (на имя «Кирал Кимика до Бразил» (Quiral Quimica do Brasil)) заявляются способы, продукты и применение продуктов при обработке болезненностей с использованием действующего начала (I) фармацевтической композиции в подкисленном полисорбате-80.
Хотя в вышеозначенной патентной заявке упоминается получение соединений, образующих термолабильные гидраты, которые стабильны только в замороженном состоянии, в этом документе также ничего не говорится о повышенной стабильности в отношении времени и температуры хранения, в частности, при комнатной температуре. Кроме того, отсутствуют какие-либо упоминания о том, что образование главного продукта деградации, 7-эпи-доцетакселя (II), резко уменьшено по сравнению с фармацевтическими композициями, известными из предшествующего уровня техники.
Подробное описание предлагаемого изобретения
Способ и продукт, получаемый по предлагаемому изобретению. обладают тем преимуществом относительно предшествующего уровня техники, что обеспечивается повышенная стабильность продукта при комнатной температуре, и при этом существенно понижается деградация действующего начала фармацевтической композиции, безводного сложного эфира 4-ацетокси-2-α-бензоилокси-5β-20-эпокси-1,7-β-тригидрокси-9-оксо-такс-11-эн-13α-ил(2Р,3S)3-терт-бутоксикарбамиламино-2-гидрокси-3-фенилпропионата (I) или его тригидрата до его эпимера (II). Получающаяся в результате применения предлагаемого изобретения фармацевтическая композиция обладает высокой степенью чистоты и превосходит в этом отношении подобные препараты, известные из предшествующего уровня техники.
Реакционная способность таксанов и зависимость их активности от структуры всесторонне изучались в течение последних 25 лет. С представительными обзорами можно ознакомиться, например, в следующих публикациях: Kingston D.G.I. Trends Biotechnol. 1994, 12, 222; Kingston D.G.I. Recent Advances in the Chemistry and Structure-Activity relationships of Pacitaxel. В источнике Тахаne Anticancer Agents: Basic Science and Current Status, Goerg, G.I.; Chen, T.T.; Ojima, I.; Vyas, D.M., Eds; ACS Symposium Series 583, American Chemical Society: Washington, DC. 1995, страница 203, и Gueritte-Vogelin, F.; Guenard, D.; Dubois, J.; Marder, R.; Thoret, S. и Potier, P. Chemistry and Biological Activity of Anti-tumor Taxoids, Advances in Natural Sciences, том 2, №2, 2001, страницы 81-85. Авторы включают эти публикации в настоящую заявку по ссылке в части, содержащей информацию, относящуюся к химическим превращениям таксанов в зависимости их активности от структуры.
Важно отметить, что доцетаксель (I) и его тригидрат, а также другие таксаны подвергаются деградации в разных условиях, претерпевая соответствующие, иногда драматические, изменения своей активности и/или токсичности; к таким факторам деградации относятся, в частности, температура, кислотная среда, щелочная среда, действие окислителей и восстановителей, свет и др. Известные из предшествующего уровня техники точки главных химических трансформаций показаны ниже.
Figure 00000002
В этой формуле пронумерованы точки скелета молекулы доцетакселя, в которых имеют место главные химические трансформации.
Деградация доцетакселя:
- в кислой среде или в присутствии электролитических агентов наблюдается раскрытие и/или перегруппировка D-кольца, а также В-кольца, в зависимости от условий;
- в щелочной среде наблюдается расщепление эфирных групп в позициях 2,4 и/или 13;
- один из главных типов деградации, наблюдающийся и в щелочной, и в нейтральной, и в сильнокислой среде - это эпимеризация гидроксильной группы в позиции 7, результатом чего является образование 7-эпи-доцетакселя (II) посредством ретроальдольной реакции.
Результатом деградации доцетакселя может быть образование продуктов, имеющих пониженную активность, или даже полностью неактивных. Кроме того, фармакологические и токсикологические профили этих продуктов деградации доцетакселя полностью отличны от соответствующих профилей действующего начала.
Важность этих сложных трансформаций в их последствиях, учитывая, что фармацевтические композиции предназначаются для лечения людей.
В качестве примера можно привести публикацию Bornique and Lamarié, Drug Metabolism and Disposition, том 30, №11, страницы 1149-1152, 2002. В этой работе исследовано взаимодействие доцетакселя (I) и его эпимера 7-эпи-доцетакселя (II) с цитохромом Р4501В1 (hCYP1B1).
Этот цитохром присутствует в различных опухолях человека и считается ответственным за развитие резистентности опухолевых клеток по отношению к химиотерапевтическим агентам, в том числе к доцетакселю (I).
Авторы засвидетельствовали, что доцетаксель не подвергался метаболизации цитохромом hCYP1B1 in vitro, при этом в качестве меры использовалась активность 7-этоксирезоруфин-О-деэтилазы. Однако при концентрации 10 мкМ 7-эпи-доцетаксель (II) увеличивал активность цитохрома hCYP1B1 более чем семикратно, что подтверждает то, что 7-эпидоцетаксель (II) является мощным индуктором этого энзима.
На основе этих научных наблюдений авторы предлагаемого изобретения определили, что присутствие 7-эпи-доцетакселя (II) в фармацевтических композициях или препаратах на их основе является главным фактором, ответственным за развитие резистентности опухолевых клеток по отношению к действующему началу, доцетакселю (I) и/или его тригидрату, вследствие чего представляется желательным минимизировать или полностью устранить присутствие 7-эпи-доцетакселя (II) в фармацевтических препаратах, содержащих доцетаксель (I) и/или его тригидрат. Эта цель достигнута благодаря предлагаемому изобретению.
Хотя из предшествующего уровня техники известно добавление аскорбиновой кислоты в процессе перекристаллизации тригидрата доцетакселя, как действующего начала фармацевтической композиции, однако инновационный аспект предлагаемого изобретения состоит в том, что обеспечивается преимущество при добавлении по меньшей мере одной слабой органической кислоты и/или антиоксиданта при приготовлении фармацевтических растворов безводного доцетакселя (I) или его тригидрата. Добавление упомянутых веществ ингибирует эпимеризацию действующего начала до 7-эпи-доцетакселя (II), вредное действие которого было показано выше.
При тестировании на стабильность в реальном времени было обнаружено, что добавление ингибитора деградации может повысить срок хранения готовых лекарственных форм при хранении их при комнатной температуре (15-30°С) с одновременным ингибированием эпимеризации доцетакселя (I) и его тригидрата до 7-эпи-доцетакселя (II). Выгоды этого открытия очевидны - это удлинение срока годности фармацевтических препаратов и тем самым их стабильности в дополнение к существенному замедлению образования продуктов деградации. Результаты этих исследований отражены в приводимых ниже таблицах 1 и 2.
В предлагаемом изобретении в качестве ингибиторов деградации могут быть использованы следующие вещества (перечень не исчерпывающий): лимонная кислота, винная кислота, аскорбиновая кислота, прочие органические кислоты, показатель рКа которых находится в пределах 2,5-4,5.
таблица 1
Результаты сравнительного исследования стабильности растворов безводного доцетакселя (I) в полисорбате-80 с добавлением различных органических кислот и относительной концентрации 7-эпи-доцетакселя (II), образующегося с течением времени
Концентрация (мг/мл) Начальная концентрация Концентрация через 3 месяца Концентрация через 6 месяцев Концентрация через 12 месяцев Концентрация через 24 месяца Концентрация через 30 месяцев
Использованный ингибитор DCTX 7-epi DCTX 7-epi DCTX 7-epi DCTX 7-epi DCTX 7-epi DCTX 7-epi
Без ингибитора 40,01 0,10 39,67 0,12 38,12 0,53 37,48 1,36 36,25 2,31 35,87 3,01
Уксусная кислота 40,13 0,10 38,02 0,61 35,23 3,17 - - - - - -
Бензойная кислота 39,98 0,10 39,81 0,10 38,01 0,42 37,23 0,98 35,98 2,22 - -
Винная кислота 40,22 0,10 40,12 0,10 39,92 0,20 39,23 0,71 38,02 1,56 37,87 1,73
Малеиновая кислота 39,76 0,10 39,54 0,14 38,57 0,26 37,92 1,21 36,21 2.01 35,98 2,67
Лимонная кислота 40.54 0.10 40,34 0,11 39,99 0,23 39,12 0,87 38,01 1,81 37,68 1,92
Аскорбиновая кислота 39,87 0,10 39,67 0,10 39,52 0,12 39,02 0,56 38,24 0,98 37,98 1,26
Витамин Е 39,76 0,10 37,12 1,42 34,78 2,67 - - - - - -
таблица 2
Результаты сравнительного исследования стабильности растворов тригидрата доцетакселя в полисорбате-80 с добавлением различных органических кислот и относительной концентрации 7-эпи-доцетакселя (II), образующегося с течением времени
Концентра
ция (мг/мл)		 Начальная концентрация Концентрация через 3 месяца Концентрация через 6 месяцев Концентрация через 12 месяцев Концентрация через 24 месяца Концентрация через 30 месяцев
Использованный ингибитор DCTX 3H2O 7-epi DCTX 3H2O 7-epi DCTX 3H2O 7-epi DCTX 3H2O 7-epi DCTX 3H2O 7-epi DCTX 3H2O 7-epi
Без ингибитора 40,12 0,10 39,54 0,15 38,23 0,64 37,24 1,56 36,15 2,31 35,87 3.42
Уксусная кислота 40,14 0,10 38,12 0,61 35,03 3,31 - - - - - -
Бензойная кислота 39,87 0,10 39,75 0,12 37,74 0,32 37,11 1,08 35,25 2,43 - -
Винная кислота 40,04 0,10 40,01 0,11 39.89 0.19 39,01 0,82 37,99 1,36 37,87 1,78
Малеиновая кислота 39,73 0,10 39,59 0,15 38,42 0,34 37,80 1,32 36,14 2,32 35,98 2,71
Лимонная кислота 40,55 0,10 40,23 0,12 39,97 0,25 39,24 0,91 37,91 1,82 37,68 2,02
Аскорбиновая кислота 39,97 0,10 39,42 0,10 39,32 0,13 39,01 0,71 38,02 1,02 37,98 1,32
Витамин Е 39,76 0,10 37,12 1,42 35,18 2,67 - - - - - -
Примечания к таблицам 1 и 2
Примечание 1. DCTX - безводный доцетаксель (I), DCTX 3H2O - тригидрат доцетакселя, 7-epi - 7-эпи-доцетаксель (II).
Примечание 2. Все растворы приготовлялись с предварительным доведением показателя рН полисорбата-80, в соответствии с исследуемой кислотой, до величины в пределах от 3,5 до 4,5. Затем безводный доцетаксель (I) или его тригидрат подвергались растворению до получения конечной концентрации 40 мг/мл в пересчете на безводное соединение.
Примечание 3. Образцы хранились при температуре 30±1°С в прозрачных виалах из боросиликатного стекла типа II.
Примечание 4. Количественный анализ содержания безводного доцетакселя (I) и 7-эпи-доцетакселя (II) производился с помощью высокоэффективной жидкостной хроматографии при следующих аналитических условиях: колонка Spherisorb® RP 18 4,6×250 мм, размер частиц 5 мкм; мобильная фаза, градиентная элюция раствором А = ацетонитрил : вода (2:3 объем/объем), раствор В = ацетонитрил, 100%. Градиент начинается со 100% раствора А до 10% раствора А и 90% раствора В в течение 70 минут. Течение 1,5 мл/мин; распознавание 227 нм; петля 20 мкл. Данные представлены как % площади без корректирования.
Примечание 5. Приемлемый предел, принятый для определения стабильности фармацевтических композиций формулировался как «содержит по меньшей мере 90% количества, заявленного на этикетке (40 мг/мл)».
После исследования данных, представленных в таблицах 1 и 2, становится очевидным, что при добавлении по меньшей мере одного из таких ингибиторов деградации, характеристики которого соответствуют тем, что требуются предлагаемым изобретением, в частности, это должны быть определенные органические кислоты, обеспечивается значительный положительный эффект как в отношении стабильности фармацевтической композиции, так и в отношении ингибирования образования 7-эпидоцетакселя (II). Наилучшие результаты были получены с винной, лимонной и аскорбиновой кислотами, при применении которых обеспечивался срок хранения фармацевтических композиций при температуре 30±1°С по меньшей мере 30 месяцев, при этом уровень 7-эпидоцетакселя (II) был значительно ниже, чем в фармацевтических композициях без добавления какого-либо ингибитора деградации.
Эксперимент с витамином Е показал, что для получения желаемого результата недостаточно простого добавления антиоксиданта в качестве ингибитора деградации. Этот факт, а также тот факт, что не все испытанные кислоты обеспечивали достижение повышенной относительно предшествующего уровня техники стабильности фармацевтических композиций, показывает, что для достижения упомянутой повышенной стабильности необходимо добавлять одну или более кислот, обладающих уникальными характеристиками. Эффект повышения стабильности - это результат сложного взаимодействия между компонентами фармацевтической композиции и зависит от таких факторов, как показатель рКа, редокспотенциал, стерическое несоответствие, нуклеофильность, растворимость и реакционная способность.
Примеры
Пример 1.
Приготовление фармацевтической композиции, содержащей безводный доцетаксель в полисорбате-80 с добавлением в качестве ингибитора деградации винной кислоты
В лабораторный стакан, снабженный устройством для спирального пневматического перемешивания, в атмосфере азота добавляли 100 мл поли-сорбата-80, который затем подкисляли винной кислотой до достижения показателя рН 3,9. После этого медленно добавляли безводный сложный эфир 4-ацетокси-2-α-бензоилокси-5β-20-эпокси-1,7-β-тригидрокси-9-оксо-такс-11-эн-13α-ил(2R,3S)3-терт-бутоксикарбамиламино-2-гидрокси-3-фенилпропионат в количестве 4,00 г и осуществляли перемешивание до полного растворения. Полученный раствор переносили в герметичную емкость и фильтровали сквозь стерилизующую мембрану, 0,22 мкм, в стерильной среде под давлением, после чего полученный препарат известным способом помещали в виалы. Полученный таким образом раствор показал стабильность, как это отражено в приведенной выше таблице 1, в течение 30 месяцев хранения при температуре 15-30°С±1°С.
Пример 2.
Приготовление фармацевтической композиции, содержащей безводный доцетаксель в полисорбате-80 с добавлением в качестве ингибитора деградации лимонной кислоты
Как описано выше в примере 1, для винной кислоты, использовали лимонную кислоту, при этом показатель рН доводился до 4,1. Полученный таким образом раствор показал стабильность, как это отражено в приведенной выше таблице 1, в течение 30 месяцев хранения при температуре 15-30°С±1°С.
Пример 3.
Приготовление фармацевтической композиции, содержащей безводный доцетаксель в полисорбате-80 с добавлением в качестве ингибитора деградации аскорбиновой кислоты
Как описано выше в примере 1 для винной кислоты, использовали аскорбиновую кислоту, при этом показатель рН доводился до 3,8. Полученный таким образом раствор показал стабильность, как это отражено в приведенной выше таблице 1, в течение 30 месяцев хранения при температуре 15-30°С±1°С.
Пример 4.
Приготовление фармацевтической композиции, содержащей тригидрат доцетакселя в полисорбате-80 с добавлением в качестве ингибитора деградации винной кислоты
В лабораторный стакан, снабженный устройством для спирального пневматического перемешивания, в атмосфере азота добавляли 100 мл поли-сорбата-80, который затем подкисляли винной кислотой до достижения показателя рН 3,9. После этого медленно добавляли тригидрат сложного эфира 4-ацетокси-2-α-бензоилокси-5β-20-эпокси-1,7-β-тригидрокси-9-оксо-такс-11-эн-13α-ил(2R,3S)3-терт-бутоксикарбамиламино-2-гидрокси-3-фенилпропионат в количестве 4,00 г и осуществляли перемешивание до полного растворения. Полученный раствор переносили в герметичную емкость и фильтровали сквозь стерилизующую мембрану, 0,22 мкм, в стерильной среде под давлением, после чего полученный препарат известным способом помещали в виалы. Полученный таким образом раствор показал стабильность, как это отражено в приведенной выше таблице 2, в течение 30 месяцев хранения при температуре 15-30°С±1°С.
Пример 5.
Приготовление фармацевтической композиции, содержащей тригидрат доцетакселя в полисорбате-80 с добавлением в качестве ингибитора деградации лимонной кислоты
Как описано выше в примере 4 для винной кислоты, использовали лимонную кислоту, при этом показатель рН доводился до 4,1. Полученный таким образом раствор показал стабильность, как это отражено в приведенной выше таблице 1, в течение 30 месяцев хранения при температуре 15-30°С±1°С.
Пример 6.
Приготовление фармацевтической композиции, содержащей тригидрат доцетакселя в полисорбате-80 с добавлением в качестве ингибитора деградации аскорбиновой кислоты
Как описано выше в примере 4 для винной кислоты, использовали аскорбиновую кислоту, при этом показатель рН доводился до 3,8. Полученный таким образом раствор показал стабильность, как это отражено в приведенной выше таблице 1, в течение 30 месяцев хранения при температуре 15-30°С±1°С.
Следует заметить, что приведенные выше примеры даны только в целях иллюстрации, и ими не ограничивается объем предлагаемого изобретения.

Claims (13)

1. Обладающая длительным сроком хранения стабильная доцетаксельсодержащая фармацевтическая пригодная для инъекций концентрированная композиция, содержащая:
доцетаксель в концентрации 36-44 мг/мл, полисорбат-80 в количестве от по меньшей мере 968,4 до 1345 мг и обладающее антидеградационными свойствами по отношению к доцетакселю вещество или смесь таких веществ в количестве от 1,93 до 5,59 мг, достаточном для эффективного предотвращения эпимеризации упомянутого взятого количества доцетакселя и образования 7-эпи-доцетакселя, причем упомянутое обладающее антидеградационными свойствами вещество выбрано из следующего перечня: лимонная кислота, винная кислота, аскорбиновая кислота, при этом фармацевтическая композиция стерильна и стабильна в течение по меньшей мере 30 месяцев при хранении при температуре 15-30°С±1°C.
2. Композиция по п.1, в которой обладающим антидеградационными свойствами веществом является лимонная кислота.
3. Композиция по п.2, содержащая лимонную кислоту в количестве по меньшей мере от приблизительно 1,93 до приблизительно 5,59 мг.
4. Композиция по п.1, в которой обладающим антидеградационными свойствами веществом является винная кислота.
5. Композиция по п.4, содержащая винную кислоту в количестве по меньшей мере от приблизительно 1,93 до приблизительно 5,59 мг.
6. Композиция по п.1, в которой обладающим антидеградационными свойствами веществом является аскорбиновая кислота.
7. Композиция по п.6, содержащая аскорбиновую кислоту в количестве по меньшей мере от приблизительно 1,93 до приблизительно 5,59 мг.
8. Способ получения доцетаксельсодержащей фармацевтической пригодной для инъекций концентрированной композиции по п.1, включающий стадию добавления взятого в количестве от 1,93 до 5,59 мг обладающего антидеградационными свойствами по отношению к доцетакселю вещества к 36-44 мг/мл доцетакселя и от по меньшей мере 968,4 до 1345 мг полисорбата-80.
9. Способ получения доцетаксельсодержащей фармацевтической пригодной для инъекций концентрированной композиции по п.1, включающий стадию добавления к взятому в количестве от 1,93 до 5,59 мг обладающему антидеградационными свойствами по отношению к доцетакселю веществу 36-44 мг/мл доцетакселя и от по меньшей мере 968,4 до 1345 мг полисорбата-80.
10. Способ предотвращения образования 7-эпи-доцетакселя во взятом количестве доцетакселя при получении обладающих длительными сроками хранения стабильных доцетаксельсодержащих фармацевтических пригодных для инъекций концентрированных композиций, включающий следующие стадии:
обеспечение наличия 36-44 мг/мл доцетакселя,
обеспечение наличия от по меньшей мере 968,4 до 1345 мг полисорбата-80,
обеспечение наличия от 1,93 до 5,59 мг обладающего антидеградационными свойствами по отношению к доцетакселю вещества в количестве, достаточном для предотвращения эпимеризационной деградации взятого количества доцетакселя и полисорбата-80, при этом упомянутое обладающее антидеградационными свойствами вещество выбрано из следующего перечня: лимонная кислота, винная кислота, аскорбиновая кислота, или же в качестве такого обладающего антидеградационными свойствами использована смесь упомянутых кислот,
смешивание полисорбата-80 и обладающего антидеградационными свойствами вещества в количествах, достаточных для подкисления полисорбата-80, с целью предотвращения эпимеризационной деградации взятого количества доцетакселя, а также взятого количества полисорбата-80.
11. Способ по п.10, при котором концентрация доцетакселя находится в диапазоне приблизительно 36-44 мг/мл.
12. Способ по п.10, при котором полисорбат-80 содержится в количестве от приблизительно 968,4 до приблизительно 1345 мг.
13. Способ по п.10, при котором обладающее антидеградационными свойствами вещество содержится в количестве по меньшей мере от приблизительно 1,93 до приблизительно 5,59 мг.
RU2008131308/15A 2006-01-30 2006-02-09 Фармацевтическая композиция, содержащая доцетаксель и ингибитор деградации, и способ ее получения RU2408362C2 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
BRPI0600194-7 2006-01-30
BRPI0600194-7A BRPI0600194A (pt) 2006-01-30 2006-01-30 composições farmacêuticas contendo docetaxel e um inibidor de degradação e processo de obtenção das mesmas

Publications (2)

Publication Number Publication Date
RU2008131308A RU2008131308A (ru) 2010-03-10
RU2408362C2 true RU2408362C2 (ru) 2011-01-10

Family

ID=38603030

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2008131308/15A RU2408362C2 (ru) 2006-01-30 2006-02-09 Фармацевтическая композиция, содержащая доцетаксель и ингибитор деградации, и способ ее получения

Country Status (9)

Country Link
US (1) US20090221688A1 (ru)
EP (1) EP1978953A1 (ru)
JP (1) JP2009524700A (ru)
CN (1) CN101415416A (ru)
BR (1) BRPI0600194A (ru)
CA (1) CA2640950A1 (ru)
MX (1) MX2008009705A (ru)
RU (1) RU2408362C2 (ru)
WO (1) WO2007085067A1 (ru)

Families Citing this family (20)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AR054215A1 (es) * 2006-01-20 2007-06-13 Eriochem Sa Una formulacion farmaceutica de un taxano, una composicion solida de un taxano liofilizado a partir de una solucion de acido acetico, un procedimiento para la preparacion de dicha composicion solida de un taxano, una composicion solubilizante de un taxano liofilizado, y un conjunto de elementos (kit
BRPI0600194A (pt) 2006-01-30 2007-10-23 Quiral Quimica Do Brasil S A composições farmacêuticas contendo docetaxel e um inibidor de degradação e processo de obtenção das mesmas
KR100878455B1 (ko) * 2007-04-10 2009-01-13 한미약품 주식회사 안정한 무수결정형 도세탁셀 및 이의 제조방법
FR2917088B1 (fr) * 2007-06-08 2009-09-04 Aventis Pharma Sa Dissolution directe du docetaxel dans un solvant dans le polysorbate 80
CN101396354B (zh) * 2007-09-30 2010-12-01 江苏恒瑞医药股份有限公司 一种稳定的塔三烷类化合物液体组合物及其制备方法和其应用
KR101053780B1 (ko) * 2008-02-29 2011-08-02 동아제약주식회사 도세탁셀을 함유하는 단일액상의 안정한 약제학적 조성물
EP2330100B1 (en) * 2009-11-04 2017-01-11 Emcure Pharmaceuticals Limited An improved process for preparation of taxane derivatives
CN101708177B (zh) * 2009-11-23 2012-09-05 浙江万马药业有限公司 一种含多西他赛的药物组合物及其制备方法
SG185389A1 (en) 2010-05-03 2012-12-28 Teikoku Pharma Usa Inc Non-aqueous taxane pro-emulsion formulations and methods of making and using the same
WO2013072766A2 (en) * 2011-10-31 2013-05-23 Scinopharm Taiwan, Ltd. Process for cabazitaxel and intermediates thereof
CN103159705B (zh) * 2011-12-12 2015-05-27 福建南方制药股份有限公司 卡巴他赛中间体的制备方法
JP2013194009A (ja) * 2012-03-21 2013-09-30 Nipro Corp ドセタキセル製剤
JP5847942B2 (ja) * 2012-07-19 2016-01-27 富士フイルム株式会社 タキサン系活性成分含有液体組成物、その製造方法及び液体製剤
JO3685B1 (ar) 2012-10-01 2020-08-27 Teikoku Pharma Usa Inc صيغ التشتيت الجسيمي للتاكسين غير المائي وطرق استخدامها
EP2777691A1 (en) * 2013-03-14 2014-09-17 Pharmachemie B.V. Taxoid - Purification of Liquid Excipients
EA024176B1 (ru) * 2014-03-05 2016-08-31 Республиканское Унитарное Производственное Предприятие "Белмедпрепараты" (Руп "Белмедпрепараты") Способ получения противоопухолевого препарата на основе доцетаксела
TWI715636B (zh) 2015-09-30 2021-01-11 香港商慧源香港創新有限公司 口服紫杉烷組合物及方法
JP6292267B2 (ja) * 2016-09-13 2018-03-14 ニプロ株式会社 ドセタキセル製剤
JP2018115178A (ja) * 2018-03-15 2018-07-26 ニプロ株式会社 ドセタキセル製剤
CN111557934A (zh) * 2020-06-10 2020-08-21 四川汇宇制药股份有限公司 一种含多西他赛的药物组合物及其制备方法和用途

Family Cites Families (16)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2678833B1 (fr) 1991-07-08 1995-04-07 Rhone Poulenc Rorer Sa Nouvelles compositions pharmaceutiques a base de derives de la classe des taxanes.
ATE274347T1 (de) * 1992-11-27 2004-09-15 Mayne Pharma Usa Inc Stabile injizierbare paclitaxel lösung
FR2698543B1 (fr) 1992-12-02 1994-12-30 Rhone Poulenc Rorer Sa Nouvelles compositions à base de taxoides.
AU724842B2 (en) * 1995-12-21 2000-09-28 Genelabs Technologies, Inc. Taxane composition and method
US6071952A (en) * 1998-12-02 2000-06-06 Mylan Pharmaceuticals, Inc. Stabilized injectable pharmaceutical compositions containing taxoid anti-neoplastic agents
WO2001072300A1 (en) * 2000-03-24 2001-10-04 Baker Norton Pharmaceuticals, Inc. Uses of metal salts to stabilize taxane-based compositions
EP1374864A1 (en) * 2002-06-26 2004-01-02 Munich Biotech AG Amphiphilic taxane compositions
CN1241561C (zh) * 2002-12-16 2006-02-15 天津大学 紫杉烷类的注射药制剂
US20040171560A1 (en) * 2002-12-23 2004-09-02 Dabur Research Foundation Stabilized pharmaceutical composition
EP1510206A1 (en) * 2003-08-29 2005-03-02 Novagali Pharma SA Self-nanoemulsifying oily formulation for the administration of poorly water-soluble drugs
WO2005061474A1 (en) * 2003-12-12 2005-07-07 Quiral Química Do Brasil Process for the preparation of anhydrous and hydrated active pharmaceutical ingredients (apis); stable pharmaceutical compositions prepared from the same and uses of said compositions
KR101229855B1 (ko) 2005-03-31 2013-02-05 미쓰비시 가가꾸 가부시키가이샤 열화 방지제
KR20080030024A (ko) * 2005-06-17 2008-04-03 호스피라 오스트레일리아 피티와이 리미티드 도세탁셀의 약제학적 액상제제
US8034765B2 (en) 2005-08-31 2011-10-11 Abraxis Bioscience, Llc Compositions and methods for preparation of poorly water soluble drugs with increased stability
CN100408032C (zh) 2006-01-18 2008-08-06 深圳万乐药业有限公司 一种稳定的多西他赛注射剂
BRPI0600194A (pt) 2006-01-30 2007-10-23 Quiral Quimica Do Brasil S A composições farmacêuticas contendo docetaxel e um inibidor de degradação e processo de obtenção das mesmas

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
<http://medi.ru/doc/a15312.htm>. *

Also Published As

Publication number Publication date
EP1978953A1 (en) 2008-10-15
US20090221688A1 (en) 2009-09-03
WO2007085067A1 (en) 2007-08-02
BRPI0600194A (pt) 2007-10-23
CN101415416A (zh) 2009-04-22
MX2008009705A (es) 2008-10-08
CA2640950A1 (en) 2007-08-02
JP2009524700A (ja) 2009-07-02
RU2008131308A (ru) 2010-03-10

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU2408362C2 (ru) Фармацевтическая композиция, содержащая доцетаксель и ингибитор деградации, и способ ее получения
RU2134123C1 (ru) Фармацевтический состав для инъекций, способ его получения и перфузионный раствор на основе фармацевтического состава
AU724842B2 (en) Taxane composition and method
US5750561A (en) Compositions containing taxane derivatives
JPH08503689A (ja) タキソイドに基づく新規な組成物
JP4805599B2 (ja) パクリタキセル水性注射液及びその調製方法
EP2566474B1 (en) Non-aqueous taxane pro-emulsion formulations and methods of making and using the same
NZ512686A (en) Stabilized injectable pharmaceutical compositions containing taxoid anti-neoplastic agents
EP1694660B1 (en) Process for the preparation of anhydrous and hydrated active pharmaceutical ingredients (apis); stable pharmaceutical compositions prepared from the same and uses of said compositions
EP2903435B1 (en) Non-aqueous taxane nanodispersion formulations and methods of using the same
CN1655824A (zh) 基于聚氧乙烯蓖麻油的稳定药物制剂及其生产方法
AU2002351169B2 (en) Method for preparing and using polyoxyethylated castor oil in pharmaceutical compositions
JP2011529930A (ja) 注射可能タキサン医薬品組成物
EP1363892B1 (en) Method for the production of a stable pharmaceutical form of paclitaxel
TW471972B (en) Taxane composition and method
KR100358934B1 (ko) 탁솔을함유한주사용약제조성물
RU2481827C2 (ru) Фармацевтический состав для инъекций, способ его получения и перфузионный раствор на основе фармацевтического состава
US20060263327A1 (en) Method for the production of a stable injectable formulation made of difficult to dissolve antineoplastic active substances
EP1682119A1 (en) Discodermolide compositions
NL9500340A (nl) Gestabiliseerde paclitaxel-oplossing en farmaceutisch preparaat dat deze oplossing bevat.

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A The patent is invalid due to non-payment of fees

Effective date: 20120210