EA024176B1 - Способ получения противоопухолевого препарата на основе доцетаксела - Google Patents

Abstract

Настоящее изобретение относится к фармацевтической промышленности и описывает способ приготовления фармацевтической композиции на основе однородной жидкости, состоящей из: 1) доцетаксела или доцетаксела тригидрата; 2) поверхностно-активного вещества, включая полисорбат 80; 3) растворителя, включая безводный этанол; 4) регулятора рН, выбранного из лимонной кислоты, яблочной кислоты, аскорбиновой кислоты, малеиновой кислоты и винной кислоты. Предлагаемый способ получения противоопухолевого препарата на основе доцетаксела улучшает производственную технологию и обеспечивает повышение стабильности лекарственного средства.

Description

Изобретение относится к фармацевтической промышленности и медицине и содержит способ получения противоопухолевого лекарственного средства на основе доцетаксела, которое используется в терапии рака молочной железы, немелоклеточного рака легких, карциноме яичников, раке предстательной железы, аденокарциноме желудка, раке головы и шеи.

Известен оригинальный препарат Таксотер®, выпускается компанией Авентис в лекарственной форме, состоящей из двух флаконов. Один флакон содержит раствор доцетаксела в полисорбате 80 (20 мг/0,5 мл, 80 мг/2 мл). Второй флакон содержит 13% водный раствор этанола. Перед применением необходимо раствор с доцетакселом развести растворителем. Затем при приготовлении раствора для инфузионного введения полученный раствор разводят до нужной концентрации растворами 0,9% натрия хлорида или 5% глюкозы.

Состав и способ приготовления препарата защищены патентами КИ 2481827 (приортет 08.07.1991 РК 9108527) и КИ 2144356 (приоритет 02.12.1992 РК 9214501А). В патенте КИ 2481827 описан фармацевтический состав для инъекций на основе таксанов, в т.ч доцетаксела, способ его получения и перфузионный раствор на основе фармацевтического состава. Сущность изобретения заключается в приготовлении раствора таксана в поверхностно-активном веществе, в т.ч. полисорбате. Доцетаксел в поверхностно-активное соединение вводится двумя способами. 1) Доцетаксел растворяют в этаноле и смешивают с полисорбатом, затем этанол удаляют (до остаточного содержания 2% и менее) любым способом, например упариваем при пониженном давлении 2) В полисорбат, содержащий 1-2% этанола, добавляют доцетаксел и перемешивают при помощи геликоидальной дробилки или турбины с дроблением, растворение не менее 3 ч.

Главным недостатком описанного способа является то, что раствор активной субстанции в поверхностно-активном соединении плохо смешивается с раствором 0,9% натрия хлорида или 5% раствором глюкозы, образуя гелеобразные расслаивающиеся системы и, следовательно, приготовление раствора для инфузионного введения не представляется возможным.

В связи с тем, что изобретение, защищенное патентами КИ 2481827 и КИ 2144356, не нашло практического применения, те же авторы в патенте КИ 2144356 описывают композицию на основе таксанов, в т.ч. доцетаксела, которая готовится путем разбавления вязкого раствора доцетаксела в поверхностноактивном веществе раствором антигелевой добавки, например, разбавленным водным этанолом.

Предварительное разведение водным этанолом позволяет избежать гелеобразования в растворах, приготовленных для инфузионного введения. Это изобретение является основой создания оригинального лекарственного средства Таксотер® и способа приготовления предварительного раствора. Доцетаксел, растворенный в полисорбате 80, содержащем 1-2% этанола, - это одна часть системы, которая хранится в отдельном флаконе. Перед применением препарат разбавляется 13% водным раствором этанола, это вторая часть системы, которая хранится в другом герметичном флаконе. Данное изобретение позволило перейти к промышленному выпуску препарата. Однако такая форма выпуска препарата на основе доцетаксела и способ его приготовления имеет ряд недостатков. На первой стадии технологического процесса растворяют доцетаксел в этаноле, смешивают с полисорбатом 80, затем упаривают этанол, а перед использованием вновь смешивают с этанолом. Кроме того, приготовление предварительного раствора связано с рядом сложностей: строгое соблюдение температурных, временных требований, а также интенсивности перемешивания. Раствор при смешении вспенивается, не исключено выпадение осадка, препарат в этом случае уничтожается. Из-за вязкости исходного раствора и вспенивания при приготовлении предварительного раствора снижается точность дозирования для введения инфузионного раствора пациентам. Это создает дополнительные проблемы при его применении медперсоналом.

Прототипом в отношении способа приготовления и состава является фармацевтическая композиция и способ её приготовления, описанный в патенте ЕА 012561В1. Получение фармацевтической композиции включает растворение доцетаксела в безводном этаноле и добавление к полученной смеси поверхностно-активного вещества полисорбата 80. После получения однородного раствора доводят рН 10% раствором безводной лимонной кислоты в этаноле до рН 3,0-4,5. В соответствии с описанной технологией компанией ООО Лэнс-Фарм, Россия выпускается препарат Таутакс, концентрат 20 мг/1 мл, 40 мг/2 мл и 80 мг/4 мл.

Недостаток данного способа заключается в том, что доцетаксел в течение всего времени добавления полисорбата (не менее 2-х ч) находится при рН 6,0-7,0, так как доведение рН до 3,0-4,5 осуществляется уже на заключительной стадии приготовления фармацевтической композиции. При таком значении рН начинается процесс деструкции доцетаксела, это снижает стабильность препарата уже на момент приготовления. Кроме того, доведение рН раствором лимонной кислоты удлиняет технологическую процедуру получения фармацевтической композиции, вносит субъективный фактор в технологический процесс и не позволяет надежно стандартизовать фармацевтическую композицию по количественному содержанию лимонной кислоты, что также снижает стабильность препарата в процессе хранения.

Предлагаемый способ получения противоопухолевого препарата на основе доцетаксела подходит для эффективного введения доцетаксела, отличается улучшенной фармацевтической стабильностью и технологичностью производства.

- 1 024176

Доцетаксел (1,7в,10в-тригидрокси-9-оксо-5в,20-эпокситакс-11-ен-2а,4,13а-трил 4-ацетат 2-бензоат 13-[(2К,38)]-3 -[[(1,1 -диметилэтокси)карбонил]амино] -2-гидрокси-3 -фенилпропаноат]) представляет собой высокотоксичный лекарственный препарат. Авторами настоящего изобретения были поставлены следующие задачи:

1) Предложить способ получения фармацевтической композиции в течение более короткого времени, чем в ранее описанных процессах, и обеспечивающий минимальный контакт производственного персонала с токсичным лекарственным средством

2) Предложить способ получения, позволяющий улучшить стабильность фармацевтической композиции.

Решение поставленных задач достигается: 1) проведением всех технологических операций в одном аппарате без отбора промежуточных проб при доведении рН; 2) порядком смешивания компонентов: расчетное количество безводного этанола заливают в аппарат для приготовления раствора лекарственного средства и добавляют расчетное количество кристаллической органической кислоты, в т.ч. безводной лимонной кислоты. Кристаллическая органическая кислота растворяется при перемешивании в течение 1-2 мин. Затем в подкисленный безводный этанол добавляют при перемешивании доцетаксел или доцетаксела тригидрат, растворяют в течение 5-10 мин и при постоянном перемешивании и барботации азотом к полученному раствору доцетаксела постепенно прибавляют расчетное количество полисорбата 80 в течение 1-2 ч. Образуется однородный прозрачный раствор (концентрация по доцетакселу безводному 20 мг/мл. рН 3,4 ± 0,2), который фильтруют в асептических условиях через мембрану 0,22 мкм и разливают в стеклянные флаконы. Для рационального и удобного использования объем наполнения составляет 1, 2 и 4 мл. Вследствие такого способа получения фармацевтической композиции достигается снижение образования сопутствующих примесей, как при выпуске препарата, так и в течение срока годности.

Предлагаемый способ технологичен, так как весь процесс получения противоопухолевого препарата на основе доцетаксела осуществляется в одном аппарате, сокращается время приготовления готового раствора. Конечный результат не зависит от субъективного фактора, который всегда может иметь место на стадии доведения рН. Использование точно рассчитанного количества кристаллической органической кислоты позволяет устанавливать рН для фармацевтической композиции, содержащей доцетаксел в пересчете на безводное вещество 20 мг/мл, в постоянном диапазоне с точностью до ±0,2 шкалы значений, что очень важно в обеспечении стабильности готового препарата.

Оценка примесей и количественного содержания проводилась по методике ВЭЖХ, описанной в Американской Фармакопее, в следующих условиях: колонка 150 мм х 4,6 мм, заполненная силикагелем октадецилсилильным для хроматографии с размером частиц 3 мкм (Нурегкй ООЬИ С18, фирмы Тйегшо); подвижная фаза: вода для хроматографии и ацетонитрил для хроматографии в градиентном режиме; скорость подвижной фазы -1,2 мл/мин; детектирование при длине волны 232 нм; температура колонки - 45°С; объем вводимой пробы - 10 мкл.

Измерения рН проводились в 2% (м/м) растворе образца потенциометрическим методом на рНиономере. Результаты измерений считались пригодными, если в течение 30 мин после добавления воды к образцу не происходило помутнение исследуемого раствора.

Далее в табл. 1 представлены примеры полученных заявляемым способом составов 1-9, которые иллюстрируют, но не ограничивают сущности изобретения. Пример 10 приводится с целью сравнения. Способ приготовления состава 10 описывается в примере 2.

Таблица 1

Наименование компонентов (г)	Состав 1	Состав 2	Состав 3	Состав 4	Состав 5	Состав 6	Состав 7	Состав 8	Состав 9	Состав 10
Доцетаксел безводный	20	20		20	20	20	20	20	20	20
Доцетаксел тригидрат			20 (в лерес· эеэв 1
Полисорбат 80 (Тлд/есп 80к)	540		540	540	540	540	540	540	540	540
Макроголглицерина рицинолеат (СгеторЬоге ЕЬР'®)		525
Безводный этанол	395	395	395	395	395	395	395	395	395	395
' Лимонная кислота | безводная	4	4	4	6	2					10% з-р в безв этаноле

- 2 024176

Пример 1. Для приготовления 1 л раствора берут 395 г этанола безводного, безводной лимонной кислоты - 4,0 г, доцетаксела безводного - 20,0 г, полисорбата 80 - 540 г (или до 1 л).

В емкость для приготовления раствора препарата наливают безводный этанол и добавляют кристаллическую безводную органическую кислоту, например лимонную, перемешивают до полного растворения 1-2 мин. В подкисленный этанол добавляют доцетаксел, перемешивают до полного растворения (5-10 мин). Затем постепенно при перемешивании и барботации раствора азотом добавляют полисорбат 80 до конечного объема. Смешение с полисорбатом не требует специальных приемов и осуществляется достаточно легко и быстро (не более 1 ч) с образованием прозрачного невязкого раствора, который фильтруют в асептических условиях, используя фильтр с диаметром пор 0,22 мкм, разливают во флаконы, закрывают пробками и обкатывают колпачками.

Составы 1-9 получали по описанной в примере 1 технологии получения противоопухолевого препарата с включением в состав указанных компонентов и их количеств в соответствии с табл. 3.

Состав 10 приготовлен в соответствии со способом приготовления прототипа для сравнения согласно следующему примеру.

Пример 2.

Для приготовления 1 л раствора берут 395 г этанола безводного; доцетаксела безводного - 20,0 г; полисорбата 80 - 540 г; 10% раствор лимонной кислоты в безводном этаноле - для доведения рН 3,0-4,5.

В емкость для приготовления раствора препарата наливают 400 мл (316 г) безводного этанола, добавляют доцетаксел, перемешивают до полного растворения (10 мин), после постепенно при перемешивании и барботации раствора азотом добавляют полисорбат 80 до образования однородной массы (не более 1 ч). Затем постепенно при постоянном перемешивании добавляют с промежуточным отбором проб для измерения рН, 10% раствор лимонной кислоты в безводном этаноле для доведения рН в пределах 3,0-4,5. Так как проба для измерения рН дополнительно готовится, то доведение рН осуществляется во времени и занимает не менее 1 ч. После доведения рН корректируют объем безводным этанолом до суммарного содержания 0,5 л (395,0 г).

Приготовленный раствор фильтруют в асептических условиях, используя фильтр с диаметром пор 0,22 мкм, разливают во флаконы, закрывают пробками и обкатывают колпачками.

Заявляемый способ получения препарата на основе доцетаксела имеет преимущества, с точки зрения технологичности процесса промышленного производства лекарственного средства. Исключение стадии доведения рН из технологического процесса сокращает время приготовления раствора лекарственного средства и устраняет необходимость дополнительного контакта работников с высокотоксичным препаратом при корректировке рН. Введение на первой технологической стадии в безводный этанол строго определенного количества кристаллической безводной кислоты позволяет фиксировать значения рН в узком диапазоне, доцетаксел добавляется в подкисленный раствор безводного этанола, что существенно сказывается на стабильности приготовленного препарата. Исходные примеси в препарате, приготовленном в соответствии с указанной процедурой, остаются на том же уровне, что в исходной субстанции (например, содержание примесей менее 0,1%).

В случае если доведение рН осуществляется на конечной стадии (состав 10), то для той же субстанции содержание примесей в препарате на момент приготовления возрастает и составляет уже 0,2-0,3%.

Составы жидких однородных композиций (составы 1-10) исследованы в лабораторных условиях на стабильность в процессе хранения при температурном режиме (40±2)°С в защищенном от света месте. Полученные результаты по основным показателям качества представлены в табл. 2/

Таблица 2

Наименова ние образца	На момент приготовления	30 суток хранения при (40±2)°С
рН	Колич. сод, %	Содерж. примесей, %	рН	Колич. сод, %	Содерж. примесей, %
Состав 1	3,5	100,2	менее 0,1	3,5	100,0	0,3
Состав 2	3,9	100,6	0,1	4,0	99,9	0,7
Сос1ав 3	3.5	100,5	менее 0,1	3,6	100,0	0,3
Состав 4	3,2	100,1	менее 0,1	3,3	100,0	0,3
Состав 5	3,8	100,4	0,1	4,0	99,8	0,4
Состав 6	3,45	100.7	0,1	3,6	99,8	0,5
Состав 7	4,0	100,5	0,1	4,1	99,7	0,6
Сосчав 8	3.1	100,3	0,1	3,0	99,8	0,6
Сосч ав 9	3,45	100,1	0,1	3,6	99,9	0,5
Сос1ав 10	4,1	99,7	0,3	4,3	97,3	1,2

Результаты исследования показали, что способ приготовления составов 1-9 обеспечивают стабильность лекарственного средства. Лучшие результаты по всем показателям были получены для составов 1, 3, 4 и 5 на основе доцетаксела безводного или его тригидрата, полисорбата 80, этанола безводного, имеющих в качестве регулятора рН безводную лимонную кислоту в концентрациях от 2 до 6 г/л. При этом, оптимальные значения по стабильности получены для составов 1 и 3, имеющих в качестве регулятора рН безводную лимонную кислоту в концентрации 4 г/л. Для состава 10 получены значительно худшие результаты по стабильности, т.е ведение технологического процесса при рН 6,0-7,0 и доведение рН на ко- 3 024176 нечной стадии приводит к ускоренному нарастанию примесей и соответственно к снижению количественного содержания доцетаксела при хранении.

Суммарное содержание примесей в противоопухолевом препарате, приготовленном согласно составу 1, после 24 месяцев хранения при температуре (2-8)°С не превышает 0,28%, при температуре (25±2)°С - 2,3%. Постоянными остаются в течение 24 месяцев значение рН и показатель цветности раствора. Результаты основных показателей качества приведены в табл. 3.

Таблица 3

№ п/ л	Показатели качества	На момент приготовле ния	Хранение при (25±2)°С	Хранение при (2-&)°С
6 мес	12 мес	24 мес	6 мес	12 мес	24 мес
1.	Прозрачность	прозрачен	прозрач	прозрач	прозрач	прозрач	прозрач	прозрач
2.	Цвет ность, λ 420 нм	0,15	0,15	0,15	0,14	0,15	0,15	0,15
3.	рН	3,50	3,50	3,55	3,55	3,50	3,50	3,55
4	Количественное содержание, %	100.2	99,9	99,5	97,5	100,1	99,9	99,7
5.	Содержание примесей, %	0,05	0,18	0,7	2,3	0,09	0,18	0,28

Повышение стабильности и улучшение технологии в заявляемом способе получения противоопухолевого препарата на основе доцетаксела достигаются: 1) предварительным введением точного количества безводной кристаллической органической кислоты, определенного в сравнительных экспериментальных исследованиях, а именно 4 г/л; 2) последовательностью растворения компонентов, доцетаксел растворяют в подкисленном этаноле, рН в диапазоне 3,0-4,5; 3) отсутствием необходимости доведения рН в процессе приготовления, т.е. сокращается время приготовления лекарственного препарата, и производственный персонал не контактирует с токсичным продуктом.

Claims (3)

1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ

   1. Способ приготовления противоопухолевого препарата на основе доцетаксела, заключающийся в том, что однородную жидкую фармацевтическую композицию готовят путем растворения доцетаксела в безводном этаноле с добавлением полисорбата 80 при перемешивании, отличающийся тем, что перед растворением доцетаксела в безводный этанол добавляют регулятор рН, выбранный из группы органических кислот, выбранных из лимонной, яблочной, аскорбиновой, винной и малеиновой кислоты в количестве, необходимом для получения концентрации в препарате 4 г/л, с исключением стадии доведения рН до 3,0-4,5 из технологического процесса, с последующим добавлением в подкисленный регулятором рН безводный этанол доцетаксела или доцетаксела тригидрат, после чего добавляют полисорбат 80.
2. 2. Способ по п.1, отличающийся тем, что в качестве регулятора рН используют кристаллические органические кислоты.
3. 3. Способ по п.1, отличающийся тем, что доцетаксел растворяют в подкисленном регулятором рН безводном этаноле.