CN105168224A - 一种盐酸法舒地尔注射液及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明属于药物制备技术领域，具体来说，涉及到一种盐酸法舒地尔注射液及其制备方法。按质量份计算，本发明所述盐酸法舒地尔注射液的原料包括30份的盐酸法舒地尔、5-15份的柠檬酸钠、0.1-0.4份的乙二胺四乙酸二钠和1500-2500份的注射用水。与现有技术相比，本发明所述的盐酸法舒地尔注射液在高温度、光照并在加速6月和长期24月后各实施例的ph、含量及有关物质结果仍然合格，说明整个产品的质量稳定。此外，本发明所述的盐酸法舒地尔注射液的制备工艺简单、成本较低、便于工业化生产。
Description
技术领域
本发明属于药物制备技术领域，具体来说，涉及到一种盐酸法舒地尔注射液及其制备方法。
背景技术
盐酸法舒地尔是六氢-1-(5-磺酰基异喹啉)-1(H)-1，4-二氮杂卓盐酸盐，是一种新型的高效血管扩张剂。该产品由日本旭化成制药株式会社和名古屋大学药理学研究室合作开发，于1995年在日本批准进入临床，用于防止慢性缺血性脑血管痉挛。
申请号为201010617277.0的中国专利中公开了一种盐酸法舒地尔注射液及制备方法，其采用0.1～1.0mol/L的氢氧化钠和盐酸调pH为5.5-7.0之间，并灌封于棕色容器中。申请号为201210111795.4的中国专利中公开了盐酸法舒地尔注射液及其制备方法，处方中加入了无水乙酸钠。申请号为201210013519.4的中国专利公开了一种盐酸法舒地尔组合物注射液及其制备方法，在处方中加入了氯化钠、0.5％v/v苯甲醇，用氢氧化钠调节pH值至5.9～6.1，过滤后充氮灌封灭菌。申请号为201110260521.7的中国专利公开了供注射用盐酸法舒地尔药物组合物，在处方中加入了氯化钠和盐酸半胱氨酸，用4％氢氧化钠及10％盐酸半胱氨酸调节pH范围在5.5-6.5。申请号为201310159617.3的中国专利公开了加入依地酸钙钠作为金属离子螯合剂。
盐酸法舒地尔注射液容易受光照而产生分解物，且随ph的升高而增加。上述发述也都存在着这样的稳定性的问题。此外，目前的现有技术还存在着制备工艺复杂，成本较高，不便于工业化生产等缺陷。
发明内容
为解决上述技术问题，本发明提供了一种质量稳定、制备工艺简单、成本较低、便于工业化生产的盐酸法舒地尔注射液及其制备方法。
本发明所述的一种盐酸法舒地尔注射液，按质量份计算，所述盐酸法舒地尔注射液的原料包括30份的盐酸法舒地尔、5-15份的柠檬酸钠、0.1-0.4份的乙二胺四乙酸二钠和1500-2500份的注射用水。
本发明所述的一种盐酸法舒地尔注射液，按质量份计算，所述盐酸法舒地尔注射液的耗材包括2-8份的针用活性炭。
本发明所述的一种盐酸法舒地尔注射液，所述盐酸法舒地尔注射液中乙二胺四乙酸二钠的浓度为0.005％-0.02％(w/v)。
本发明所述的一种盐酸法舒地尔注射液，所述盐酸法舒地尔注射液通过0.1mol/ml的盐酸或者0.1mol/ml的氢氧化钠需要调节PH到5.7-6.3。
本发明所述的一种盐酸法舒地尔注射液，所述盐酸法舒地尔注射液在配制和灌装过程中全程充氮，并灌装于棕色玻璃安瓿中。
本发明所述的一种盐酸法舒地尔注射液的制备方法，所述制备方法的具体步骤为：1)量取全量80％的注射用水，投入处方量的盐酸法舒地尔、柠檬酸钠、乙二胺四乙酸二钠，搅拌使之全溶解；2)用1mol/LNaOH溶液或1mol/L盐酸调节pH至5.7-6.3；3)加入处方量的针用活性炭，搅拌吸附20分钟，脱炭过滤；4)补充注射用水至全量，搅拌10-15分钟，混匀后用0.22μm的滤器精滤；5)将滤液灌装于2ml棕色安瓿中并封口；6)将封口安瓿置121℃下灭菌15分钟，将灭菌后的安瓿灯检，包装。
与现有技术相比，本发明所述的盐酸法舒地尔注射液在高温度、光照并在加速6月和长期24月后各实施例的ph、含量、有关物质结果仍然合格，说明整个产品的质量稳定。此外，本发明所述的盐酸法舒地尔注射液的制备工艺简单、成本较低、便于工业化生产。
具体实施方式
下面结合具体的实施例对本发明所述的盐酸法舒地尔注射液的制备方法做进一步说明，但是本发明的保护范围并不限于此。
实施例1
原料与耗材：盐酸法舒地尔30g、柠檬酸钠10g、乙二胺四乙酸二钠0.01g、针用活性炭0.5g、注射用水至2000ml，制成1000支。
制备方法：1)量取全量80％的注射用水，投入处方量的盐酸法舒地尔、柠檬酸钠、乙二胺四乙酸二钠，搅拌使之全溶解；2)用1mol/LNaOH溶液调节pH至5.81；3)加入处方量的针用活性炭，搅拌吸附20分钟，脱炭过滤；4)补充注射用水至全量，搅拌10分钟，混匀后用0.22μm的滤器精滤；5)将滤液灌装于2ml棕色安瓿中并封口；6)将封口安瓿置121℃下灭菌15分钟，将灭菌后的安瓿灯检，包装。
实施例2
原料与耗材：盐酸法舒地尔30g、柠檬酸钠10g、乙二胺四乙酸二钠0.01g、二氢松柏基醇γ-O-α-L-鼠李糖苷0.02g、针用活性炭0.5g、注射用水至2000ml，制成1000支。
制备方法：1)量取全量80％的注射用水，投入处方量的盐酸法舒地尔、柠檬酸钠、乙二胺四乙酸二钠、二氢松柏基醇γ-O-α-L-鼠李糖苷，搅拌使之全溶解；2)用1mol/LNaOH溶液调节pH至5.81；3)加入处方量的针用活性炭，搅拌吸附20分钟，脱炭过滤；4)补充注射用水至全量，搅拌10分钟，混匀后用0.22μm的滤器精滤；5)将滤液灌装于2ml棕色安瓿中并封口；6)将封口安瓿置121℃下灭菌15分钟，将灭菌后的安瓿灯检，包装。
实施例3
原料与耗材：盐酸法舒地尔30g、柠檬酸钠10g、乙二胺四乙酸二钠0.025g、针用活性炭0.5g、注射用水至2000ml，制成1000支。
制备方法：1)量取全量80％的注射用水，投入处方量的盐酸法舒地尔、柠檬酸钠、乙二胺四乙酸二钠，搅拌使之全溶解；2)用1mol/LNaOH溶液调节pH至5.99；3)加入处方量的针用活性炭，搅拌吸附20分钟，脱炭过滤；4)补充注射用水至全量，搅拌10分钟，混匀后用0.22μm的滤器精滤；5)将滤液灌装于2ml棕色安瓿中并封口；6)将封口安瓿置121℃下灭菌15分钟，将灭菌后的安瓿灯检，包装。
质量检测
选择检测实施例1-3所得盐酸法舒地尔注射液的ph和有关物质，以对本发明进行进一步阐述和验证。
1、pH值检测
将实施例1、2、3各取部分样品置于高温(60℃±5℃)、光照(4500lx±500lx)条件下10天，考察温度、光照对各实施例的影响。考察结果见表1。
表1：各实施例在高温、光照条件10天ph变化
| Ph值 | 0时 | 高温(60℃±5℃) | 光照(4500lx±500lx) |
| 实施例1 | 5.81 | 5.84 | 5.89 |
| 实施例2 | 5.91 | 5.93 | 5.94 |
| 实施例3 | 5.99 | 6.02 | 6.08 |
从各实施例高温和光照10天结果看。本发明各实施例在光照条件下具有较高的稳定性。
2、有关物质检测
色谱条件：以十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；以甲醇-水(称取庚烷磺酸钠4.04g，磷酸二氢钠1.56g，加水溶解并稀释至1000ml，用磷酸调pH至3.0)(1：1)为流动相；检测波长为275nm。
含量检测方法：精密量取本品2ml，置50ml量瓶中，用流动相稀释至刻度，摇匀，精密量取1ml，置10ml量瓶中，用流动相稀释至刻度，摇匀，精密量取20μl，注入液相色谱仪，记录色谱图，另取盐酸法舒地尔对照品，精密称定，用流动相溶解并定量稀释制成每1ml中约含60μg的溶液，同法测定。按外标法以峰面积计算，即得。
有关物质检测方法：取精密量取本品适量，用流动相定量稀释制成每1ml中约含盐酸法舒地尔0.3mg的溶液，作为供试品溶液；精密量取供试品溶液1ml，置100ml量瓶中，用流动相稀释至刻度，摇匀，作为对照溶液。取5-异喹啉磺酸对照品适量，精密称定，加流动相溶解并定量稀释制成每1ml中约含5-异喹啉磺酸0.6ug的溶液，作为对照品溶液。精密量取对照品溶液、供试品溶液和对照溶液各20μl，分别注入液相色谱仪。结果见表2。
表2各实施例含量有关物质检测结果
从各实施例含量和有关物质检测结果表明，各实施例在高温10天和光照10天后有关物质增加较少，说明各实施例稳定性高。
3、稳定性考察
将各实施例放入40℃±2℃条件下进行加速试验考察和25℃±2℃条件下进行长期试验考察。考察结果见表3-8。
表3：各实施例加速试验ph检测结果
| Ph值 | 0时 | 加速1月 | 加速2月 | 加速3月 | 加速6月 |
| 实施例1 | 5.81 | 5.8 | 5.84 | 5.91 | 6.03 |
| 实施例2 | 5.91 | 5.92 | 5.96 | 6.01 | 6.04 |
| 实施例3 | 5.99 | 6.03 | 6.06 | 6.08 | 6.19 |
表4：各实施例加速试验有关物质检测结果
表5：各实施例加速试验含量检测结果
表6：各实施例长期试验ph检测结果
| Ph值 | 0时 | 长期6月 | 长期12月 | 长期24月 |
| 实施例1 | 5.81 | 5.87 | 5.87 | 5.96 |
| 实施例2 | 5.91 | 5.93 | 6.01 | 6.04 |
| 实施例3 | 5.99 | 6.04 | 6.09 | 6.13 |
表7：各实施例长期试验有关物质检测结果
表8：各实施例长期试验含量检测结果
从各实施例加速试验和长期试验考察结果看，各实施例加速6月和长期24月后各实施例ph、含量、有关物质结果仍然合格，证明依据本发明提供的处方及其制备方法制备的盐酸法舒地尔注射液制剂稳定性高。综上对各个实施例效果的检测可说明本发明是可行的，其提供的盐酸法舒地尔注射液及其制备方法具有具有稳定性好、制备工艺简单且成本较低便于工业化生产的特点。
Claims (6)
1.一种盐酸法舒地尔注射液，其特征在于，按质量份计算，所述盐酸法舒地尔注射液的原料包括30份的盐酸法舒地尔、5-15份的柠檬酸钠、0.1-0.4份的乙二胺四乙酸二钠和1500-2500份的注射用水。
2.根据权利要求1所述的一种盐酸法舒地尔注射液，其特征在于，按质量份计算，所述盐酸法舒地尔注射液的耗材包括2-8份的针用活性炭。
3.根据权利要求1所述的一种盐酸法舒地尔注射液，其特征在于，所述盐酸法舒地尔注射液中乙二胺四乙酸二钠的浓度为0.005％-0.02％(w/v)。
4.根据权利要求1所述的一种盐酸法舒地尔注射液，其特征在于，所述盐酸法舒地尔注射液通过0.1mol/ml的盐酸或者0.1mol/ml的氢氧化钠调节pH到5.7-6.3。
5.根据权利要求1所述的一种盐酸法舒地尔注射液，其特征在于，所述盐酸法舒地尔注射液在配制和灌装过程中全程充氮，并灌装于棕色玻璃安瓿中。
6.一种如权利要求1所述的盐酸法舒地尔注射液的制备方法，其特征在于，所述制备方法的具体步骤为：1)量取全量80％的注射用水，投入处方量的盐酸法舒地尔、柠檬酸钠、乙二胺四乙酸二钠，搅拌使之全溶解；2)用1mol/LNaOH溶液或1mol/L盐酸调节pH至5.7-6.3；3)加入处方量的针用活性炭，搅拌吸附20分钟，脱炭过滤；4)补充注射用水至全量，搅拌10-15分钟，混匀后用0.22μm的滤器精滤；5)将滤液灌装于2ml棕色安瓿中并封口；6)将封口安瓿置121℃下灭菌15分钟，将灭菌后的安瓿灯检，包装。
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