CN102657646B - 一种药物组合物及其制剂 - Google Patents
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Abstract
本发明属于医药技术领域,本发明提供了一种含有长春西汀的药物组合物及其制剂。本发明所述组合物减少生产配置时稀释剂的体积；由该组合物制得的注射剂稳定性好；由该组合物制得的冻干粉针剂稳定，复溶性好；方便临床用药与药品的贮存和运输。
Description
技术领域
本发明属于医药技术领域，具体涉及含有长春西汀的药物组合物及其制剂。
背景技术
长春西汀(Vinpocetine)，又名阿扑长春胺酸乙酯，白色或类白色结晶粉末，化学名称为：（3α，4α）-象牙烯宁-14-羧酸乙酯，分子式为C22H26N2O2,分子量350.64，结构式为
长春西汀属于吲哚类生物碱，它是从南美的小蔓长春花提取的长春胺，是植物渊源性的单分子化合物。广泛用于缺血性脑血管疾病的预防和治疗。70年代匈牙利Gedeon Richter公司将长春西汀开发成为脑循环代谢改善剂，目前使用的剂型为片剂和注射剂，但文献数据表明，人体内肝脏细胞对长春西汀具有极强的代谢作用，存在严重的肝脏首过效应，将长春西汀代谢为阿扑长春胺酸，口服吸收绝对生物利用度极低。
长春西汀不可静脉推注或肌内注射，静脉滴注时存在疼痛、注射部位红肿等缺点，患者的依从性差。同时长春西汀冻干粉针复溶性不好，水溶液含量下降快，pH值降低，澄明度久置不合格等缺点。
发明内容
为解决上述现有技术中所存在的问题，我们进行了大量的试验探索，发现某些药学上可接受的酸性物质（例如L-天冬氨酸、酒石酸、柠檬酸等）非常适合作为长春西汀的助溶剂，通过加入这些特定的酸性物质作为助溶剂，可以获得浓度大大提供（如2-10mg/ml）的长春西汀注射液。本发明提供了一种药物组合物。
具体而言，本发明提供了：
一种药物组合物，其特征在于包含以下组分：
（a）2~10mg/ml的长春西汀，按注射剂的总体积计；
（b）药学上可接受的酸性物质，酸性物质与长春西汀的重量比为0.25:1~1:0.25，并且所述的酸性物质选自：L-天冬氨酸、柠檬酸、酒石酸、醋酸、山梨酸、枸橼酸、马来酸、谷氨酸中的一种或几种；
（c）药学上可接受的载体；和
（d）药学上可接受的稀释剂。
所述的稀释剂选自0.9%重量/体积的氯化钠溶液、5%重量/体积的葡萄糖溶液、注射用水。
一种药物组合物，其特征在于包含以下组分：
（a）2~10重量份的长春西汀；
（b）药学上可接受的酸性物质，酸性物质与长春西汀的重量比为0.25:1~1:0.25，并且所述的酸性物质选自：L-天冬氨酸、柠檬酸、酒石酸、醋酸、山梨酸、枸橼酸、马来酸、谷氨酸中的一种或几种；
（c）15~100重量份的药学上可接受的载体。
所述酸性物质与长春西汀的重量比为0.25:1~1:0.25，较佳地0.5:1~1:0.5，更优选地位0.8:1~1:0.8。
所述的载体选自：甘露醇、葡萄糖、乳糖、右旋糖苷20、右旋糖酐60、右旋糖酐80、山梨醇中的一种或几种。
所述的组合物的pH值为2.5~5，更佳地为3.0~4.0。
所述的药物组合物的制备注射剂的方法，其特征在于，该方法包括以下步骤：
(a)混合2~10重量份长春西汀、药学上可接受的酸性物质和500~1000重量份注射用水，使长春西汀溶解形成溶液，其中酸性物质与长春西汀的重量比为0.25:1~1:0.25，并且所述的酸性物质选自：L-天冬氨酸、柠檬酸、酒石酸、醋酸、山梨酸、枸橼酸、马来酸、谷氨酸中的一种或几种；
(b) 将15~100重量份的药学上可接受的载体加入到步骤（a）的溶液中，搅拌溶解；
(c) 用药学上可接受的稀释剂稀释步骤(b)至全量，调节pH值为2.5~5；
(d)用微孔滤膜过滤，罐装于输液瓶中。
本发明上述液态组合物可用常规的干燥方法（如冷冻干燥、真空干燥等）制成冻干粉针剂。
所述的药物组合物制备冻干粉针的方法，其特征在于，该方法包括以下步骤：
(a)混合2~10重量份长春西汀、药学上可接受的酸性物质和500~1000重量份水性溶剂，使长春西汀溶解形成溶液，其中酸性物质与长春西汀的重量比为0.25:1~1:0.25，并且所述的酸性物质选自：L-天冬氨酸、柠檬酸、酒石酸、醋酸、山梨酸、枸橼酸、马来酸、谷氨酸中的一种或几种；
(b) 将15~100重量份的药学上可接受的载体加入到步骤（a）的溶液中，搅拌溶解；
(c)对步骤(b)的溶液进行去除热源和灭菌；
(d)对步骤(c)的溶液进行冷冻干燥，获得长春西汀冻干粉剂。
本发明所使用的酸性物质宜选用制药领域常用的酸性物质。代表性的例子包括：L-天冬氨酸、柠檬酸、酒石酸、醋酸、山梨酸、枸橼酸、马来酸、谷氨酸中的一种或几种。优选例子为L-天冬氨酸（L-天冬氨酸是一种药学允许的可静脉注射的氨基酸，收载于中国药典及其他国药典）、酒石酸或其组合。试验表明，L-天冬氨酸和酒石酸能显著增加长春西汀在水中的溶解度，且使pH值达到2.5~5的酸性范围。
此外，与使用乳酸相比，由于乳酸是液体成分，因此在冷冻干燥时难以完全除去。与此相反，L-天冬氨酸、柠檬酸、酒石酸、冰醋酸等是固体酸，因此在冻干时非常简便，并且有助于显著提高固体组合物的稳定性。
本发明的药物组合物还可含有药物学上常用的各种添加剂，只要该添加剂不阻碍长春西汀的功能。代表性的添加剂包括，但不限于：支架剂、抗氧化剂、pH添加剂等。
本发明与现有技术相比具有以下优点和积极效果：
1、减少生产配置时稀释剂的体积；
2、由该组合物制得的注射剂稳定性好；
3、由该组合物制得的冻干粉针剂稳定，复溶性好；
4、方便临床用药与药品的贮存和运输。
具体实施方式
以下通过具体实施方式的描述对本发明作进一步说明，但这并非是对本发明的限制，本领域技术人员根据本发明的基本思想，可以做出各种修改或改进，但是只要不脱离本发明的基本思想，均在本发明的范围之内。
注射用长春西汀试验例
1、仪器与药品
高效液相色谱仪(HP1100型，美国惠普公司)，DAD检测器，AgilentChemstation色谱工作站：YB-2型澄明度检查仪(天津大学精密仪器厂)；DU 640型紫外分光光度仪(美国贝克曼公司)；pHS-3C型数字酸度计(上海雷磁仪器厂)；WS/08-0l型调温调湿箱(杭州蓝天仪器生产有限公司)；METYLER.AE 200型分析天平(瑞士)；注射用长春西汀(根据实施例5所述制备的三批样品，批号100305，100307，100309)。
2、方法
2.1色谱条件十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂： 以乙腈0.2mol/l醋酸铵溶液(70:30)为流动相；检测波长为254nm；理论板数按长春西汀峰计算应不低于2000。
2.2考察项目及方法
2.2.1性状：连续3批注射用长春西汀样品均为白色疏松块状物。
2.2.2酸度：取注射用长春西汀样品，加水制成5mg/l的溶液，采用酸度计直接测定。结果PH值为3.4~3.8。
2.2.3溶液的澄清度与颜色：取注射用长春西汀5支，分别加水制成5 mg/ml的溶液，照溶液颜色检查法，3批样品溶液均澄清、无色。
2.2.4澄明度：取注射用长春西汀5支，分别加注射用水制成5mg/ml的溶液，依中国药典检查，均符合规定。
2.2.5有关物质：取注射用长春西汀，加流动相溶解并稀释制成0.5mg/ml的溶液，作为供试品溶液；精密量取1.5ml，置100ml容量瓶中，加流动相稀释至刻度，摇匀，作为对照溶液。照含量测定项下的色谱条件进行试验，取对照溶液l0μl注入液相色谱仪，调节检测器灵敏度，使主峰高度为满量程的15%~25%，再取供试品溶液和对照溶液各l0μl注入液相色谱仪，记录色谱图至主成分峰保留时间的2倍，供试品溶液色谱图中如显杂质峰，扣除辅料色谱峰后，各杂质峰的面积之和，不得大于对照溶液的峰面积(1.5%)。
2.2.6含量测定：取注射用长春西汀样品10支，分别加流动相5ml使内容物溶解。并移于100 ml容量瓶中，用流动相多次洗涤容器。洗液并入量瓶中并稀释至刻度，摇匀，精密量取10μl注入液相色谱仪，记录色谱图；另取长春西汀对照品适量，加流动相制成0.1mg/ml的溶液，同法测定。按外标法以峰面积计算每瓶中长春西汀的含量，再计算出平均含量。即得。
3.1稳定性试验
取本品适量(约相当于长春西汀10mg)，精密称定，加流动相溶解并稀释制成0.1 mg/ml的溶液，在25℃条件下放置，经0、1、2、3、4h，于不同时间点取样10μl注入液相色谱仪，记录色谱图，量取峰面积。结果RSD为0.5%，小于2.0%，说明在流动相溶液中在25℃条件下放置4h，主峰峰面积变化不大，溶液稳定性良好。
3.2线性关系测定
取长春西汀对照品适量(约相当于长春西汀50mg)，精密称定。置于100 ml量瓶中，加流动相溶解并稀释至刻度，摇匀，分别取上述溶液0.5、1.0、2.0、3.0、4.0ml，置于10ml容量瓶中。加流动相溶解并稀释至刻度，摇匀，分别取上述溶液各10ml，注入液相色谱仪，记录色谱图，量取峰面积。结果表明长春西汀在0.025 60～0.102 4 mg/ml浓度范围内，浓度与其峰面积线性关系良好。
3.3精密度试验
取本品适量(约相当于长春西汀40、50、60mg)，精密称定，分别加流动相溶解并稀释制成0.08、0.10、0.12 mg/ml的溶液，摇匀，分别取10μl注人液相色谱仪，记录色谱图，量取峰面积。每个样品重复测定三次，测的峰面积RSD为0.2%、0.2%和0.6% ，说明仪器精密度良好。
3.4回收率试验
分别取长春西汀对照品适量，各三份，并按处方量加入辅料制成0.08、0.10、0.12 mg/ml的溶液进行回收率试验。长春西汀对照品加辅料后的流动相溶液在0.08、0.10、0.12mg/ml三个浓度梯度上回收率良好，数据见表1。
表1 回收率试验结果(n=3)
2.5影响因素实验
在上市药品包装条件下，将样品在高温(60℃)、强光(45001x)条件下考察5、10d，对其性状、酸度、澄明度、含量及有关物质等指标进行考察，各项指标均符合规定。测定结果见表2。
表2 影响因素试验结果
2.6加速实验
在上市药品包装条件下，将样品(批号为100305，100307，100309)在温度(40±2)℃ 、相对湿度75%土5%条件下存放，分别于0、1、2、3、6个月末取样，测定各项指标。各批样品性状均为白色疏松块状物。符合规定，溶液澄清度与颜色、澄明度均符合规定。酸度、有关物质和含量测定结果见表3。
2.7长期实验
在上市药品包装条件下，将样品(批号为100305，100307，100309)在温度(25±2)℃、相对湿度60%±10%条件下存放，分别于0、3、6、12、18、24个月末取样，测定各项指标。各批样品性状均为白色疏松块状物，符合规定，溶液澄清度与颜色、澄明度符合规定，酸度、有关物质和含量测定结果见表3。
表3 加速试验和长期试验考察结果
A、B、C代表批号为100305、100307、100309的样品。
结论：影响因素试验、加速试验结果显示，注射用长春西汀各项测定指标无明显变化，稳定性良好；长期室温条件下放置注射用长春西汀24个月各项质量指标无明显变化，产品稳定性良好。
注射用长春西汀复溶后的稳定性测定试验
将100305、100307、100309的样品用注射用水250ml复溶后，置于4℃冰箱中，每天测定一次，连续测定14天，以测定值(Y)对时间(X)进行直线回归分析。结果如表4所示。
表4 注射用长春西汀复溶后的稳定性
P>0.05说明长春西汀的浓度在所测定的时间内基本稳定。
结论：从表4可知，三批产品复溶后连续测定14天后，长春西汀保持含量稳定。说明本发明所示方法制备的注射用长春西汀复溶后性质稳定。
长春西汀注射液试验例
1 仪器与试药
日本岛津LC- 5A 型高效液相色谱仪，SPD- 2A型紫外检测器, CR- 3A 型色谱数据处理机；内标物黄体酮( 中国药品生物制品检定所)，长青西汀对照品( 红惠医药发展公司提供、含量100%) ，长青西汀注射液( 实施例10所述方法制备得到)；甲醇、碳酸铵、乙醚均为分析纯。
2 色谱条件
ODS 反相柱( 15cm×416mm，5μm)；流动相: 甲醇-碳酸铵水溶液( 1.57g→1000ml) - 乙醚( 90：20：3 )；流速1ml/ min; 检测波长273nm; 灵敏度0.16AUFS；进样量20μl； 柱温为室温。
3 系统适用性试验
精密称取105℃干燥至恒重的长青西汀对照品约30mg，置100ml 量瓶中，加甲醇溶解并定量稀释至刻度，作为对照品溶液。取黄体酮90mg, 精密称定，置50ml 量瓶中, 用甲醇溶解并稀释至刻度, 作为内标溶液。
精密量取对照品溶液和内标溶液各2ml，同置25ml 量瓶中, 加流动相稀释至刻度, 摇匀。按上述色谱条件进行系统适用性试验, 保留时间长青西汀6.63min，内标4.2min，分离度5.52, 理论塔板数按长春西汀计为2779.25。
4 方法与结果
4.1 标准曲线与线性范围 精密量取对照品溶液0.5、1、2、3、4、5ml，分别置25ml 量瓶中，各精密加入内标溶液2ml，用流动相稀释至刻度, 摇匀，取20μl 注入液相色谱仪，记录色谱图，以长春西汀和内标物峰面积比( X ) 对浓度( Y ) 进行线性回归，样品浓度在6~ 60mg/ l范围内，线性关系良好，线性方程为：Y = 0.72 + 15.4X r = 0.9998
4.2 校正因子测定及精密度试验 取上项第3点的溶液, 进样20μl测定校正因子并计算RSD ，结果5次进样的平均校正因子为0.05625，RSD 为0.41%。
4.3 回收率试验 精密称取经105℃干燥至恒重的长春西汀对照品30mg，置100ml 量瓶中，按处方量加入辅料，加甲醇适量振摇使溶解并稀释至刻度, 精密量取该溶液2ml，置25ml 量瓶中，精密加入内标溶液2ml，用流动相稀释至刻度，摇匀，进样20μl，结果平均回收率99.7%，RSD 为0.56%， n = 5。
4.4 样品的含量测定 精密量取本品3mL，置50mL量瓶中，加流动相至刻度，按回收率试验测定，并按内标法以峰面积计算含量，结果见表5。
表5含量测定结果
| 批号 | 标示量 | 测定次数 | RSD（%） |
| 110901 | 99.8 | 4 | 0.41 |
| 110902 | 99.6 | 5 | 0.57 |
| 110903 | 100.4 | 4 | 0.45 |
4.5影响因素实验
在上市药品包装条件下，将样品在高温(60℃)、强光(45001x)条件下考察5、10d，对其性状、酸度、澄明度、含量及有关物质等指标进行考察，各项指标均符合规定。测定结果见表6。
表6 影响因素试验结果
4.6加速实验
在上市药品包装条件下，将样品(批号为110901，110902，110903)在温度(40±2)℃ 、相对湿度75%土5%条件下存放，分别于0、1、2、3、6个月末取样，测定各项指标。各批样品性状均为无色透明液体。符合规定，溶液澄清度与颜色、澄明度均符合规定。酸度、有关物质和含量测定结果见表6。
4.7长期实验
在上市药品包装条件下，将样品(批号为110901，110902，110903)在温度(25±2)℃、相对湿度60%±10%条件下存放，分别于0、3、6、12、18、24个月末取样，测定各项指标。各批样品性状均为无色透明液体，符合规定，溶液澄清度与颜色、澄明度符合规定，酸度、有关物质和含量测定结果见表7。
表7 加速试验和长期试验考察结果
A、B、C代表批号为110901，110902，110903的样品。
结论：影响因素试验、加速试验结果显示，长春西汀注射液各项测定指标无明显变化，稳定性良好；长期室温条件下放置长春西汀注射液24个月各项质量指标无明显变化，产品稳定性良好。
制备例
实施例1
在洁净的条件下，将2g L-天冬氨酸投入配液器具中，加入50℃注射用水800ml中搅拌溶解，冷却至室温，加入2g长春西汀搅拌约30min使之全溶，投入40g甘露醇溶解，加入0.3%针用碳搅拌均匀吸附热源，过滤脱碳，加水至足量，经0.22μm微孔滤膜过滤，得到2mg/ml长春西汀溶液。分装2.5ml于安培瓶中，冷冻干燥72小时制成无菌冻干粉针剂。规格5mg/瓶。
实施例2
在洁净的条件下，将4g 酒石酸投入配液器具中，加入50℃注射用水800ml中搅拌溶解，冷却至室温，加入2g长春西汀搅拌约1小时使之全溶，投入20g乳糖溶解，加入0.3%针用碳搅拌均匀吸附热源，过滤脱碳，加水至足量，经0.22μm微孔滤膜过滤，得到2mg/ml长春西汀溶液。分装2.5ml于安培瓶中，冷冻干燥72小时制成无菌冻干粉针剂。规格5mg/瓶。
实施例3
在洁净的条件下，将10g L-天冬氨酸投入配液器具中，加入50℃注射用水800ml中搅拌溶解，冷却至室温，加入2.5g长春西汀搅拌约30min使之全溶，投入50g甘露醇溶解，加入0.3%针用碳搅拌均匀吸附热源，过滤脱碳，加水至足量，经0.22μm微孔滤膜过滤，得到2.5mg/ml长春西汀溶液。分装2.5ml于安培瓶中，冷冻干燥72小时制成无菌冻干粉针剂。规格5mg/瓶。
实施例4
在洁净的条件下，将5g L-天冬氨酸投入配液器具中，加入50℃注射用水750ml中搅拌溶解，冷却至室温，加入4g长春西汀搅拌约30min使之全溶，投入80g甘露醇溶解，加入0.3%针用碳搅拌均匀吸附热源，过滤脱碳，加水至足量，经0.22μm微孔滤膜过滤，得到4mg/ml长春西汀溶液。分装2.5ml于10ml安培瓶中，冷冻干燥72小时制成无菌冻干粉针剂。规格10mg/瓶。
实施例5
在洁净的条件下，将15g L-天冬氨酸投入配液器具中，加入50℃注射用水800ml中搅拌溶解，冷却至室温，加入10g长春西汀搅拌约30min使之全溶，投入30g甘露醇溶解，加入0.3%针用碳搅拌均匀吸附热源，过滤脱碳，加水至足量，经0.22μm微孔滤膜过滤，得到10mg/ml长春西汀溶液。分装1.0ml于10ml安培瓶中，冷冻干燥36小时制成无菌冻干粉针剂。规格10mg/瓶。
实施例6
在洁净的条件下，将1g枸橼酸投入配液器具中，加入50℃注射用水800ml中搅拌溶解，冷却至室温，加入2g长春西汀搅拌约30min使之全溶，投入40g右旋糖酐60溶解，加入0.3%针用碳搅拌均匀吸附热源，过滤脱碳，加水至足量，经0.22μm微孔滤膜过滤，得到2mg/ml长春西汀溶液，分装于安培瓶中。规格5ml/支。
实施例7
在洁净的条件下，将0.5g 酒石酸投入配液器具中，加入50℃注射用水800ml中搅拌溶解，冷却至室温，加入2g长春西汀搅拌约1小时使之全溶，投入20g乳糖溶解，加入0.3%针用碳搅拌均匀吸附热源，过滤脱碳，加水至足量，经0.22μm微孔滤膜过滤，得到2mg/ml长春西汀溶液，分装于安培瓶中。规格10ml/支。
实施例8
在洁净的条件下，将2.5g 谷氨酸投入配液器具中，加入50℃5%重量/体积的葡萄糖溶液800ml中搅拌溶解，冷却至室温，加入2.5g长春西汀搅拌约30min使之全溶，投入50g右旋糖苷20溶解，加入0.3%针用碳搅拌均匀吸附热源，过滤脱碳，加5%重量/体积的葡萄糖溶液至足量，经0.22μm微孔滤膜过滤，得到2.5mg/ml长春西汀溶液，分装于安培瓶中。规格10ml/支。
实施例9
在洁净的条件下，将4g马来酸投入配液器具中，加入50℃0.9%重量/体积的氯化钠溶液750ml中搅拌溶解，冷却至室温，加入4g长春西汀搅拌约30min使之全溶，投入80g右旋糖酐80溶解，加入0.3%针用碳搅拌均匀吸附热源，过滤脱碳，加0.9%重量/体积的氯化钠溶液至足量，经0.22μm微孔滤膜过滤，得到4mg/ml长春西汀溶液，分装于安培瓶中。规格5ml/支。
实施例10
在洁净的条件下，将15g L-天冬氨酸投入配液器具中，加入50℃注射用水800ml中搅拌溶解，冷却至室温，加入10g长春西汀搅拌约30min使之全溶，投入30g甘露醇溶解，加入0.3%针用碳搅拌均匀吸附热源，过滤脱碳，加水至足量，经0.22μm微孔滤膜过滤，得到10mg/ml长春西汀溶液，分装于安培瓶中。规格2ml/支。
Claims (2)
1.一种药物组合物，其特征在于药物组合物组成为：
（a）长春西汀10g；
（b）L-天冬氨酸15g；
（c）甘露醇30g；和
（d）水；
药物组合物制备成注射液，其制备方法为：在洁净的条件下，将15g L-天冬氨酸投入配液器具中，加入50℃注射用水800ml中搅拌溶解，冷却至室温，加入10g长春西汀搅拌30min使之全溶，投入30g甘露醇溶解，加入0.3%针用碳搅拌均匀吸附热源，过滤脱碳，加水至足量，经0.22μm微孔滤膜过滤，得到10mg/ml长春西汀溶液，分装于安培瓶中，规格2ml/支。
2.一种药物组合物，其特征在于药物组合物组成为：
（a）长春西汀10g；
（b）L-天冬氨酸15g；
（c）甘露醇30g；
药物组合物制备成冻干粉针剂，其制备方法为：在洁净的条件下，将15g L-天冬氨酸投入配液器具中，加入50℃注射用水800ml中搅拌溶解，冷却至室温，加入10g长春西汀搅拌约30min使之全溶，投入30g甘露醇溶解，加入0.3%针用碳搅拌均匀吸附热源，过滤脱碳，加水至足量，经0.22μm微孔滤膜过滤，得到10mg/ml长春西汀溶液，分装1.0ml于10ml安培瓶中，冷冻干燥36小时制成无菌冻干粉针剂，规格10mg/瓶。
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Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| C06 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| C10 | Entry into substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| C14 | Grant of patent or utility model | ||
| GR01 | Patent grant | ||
| C56 | Change in the name or address of the patentee | ||
| CP01 | Change in the name or title of a patent holder |
Address after: 130012, 672, pioneering street, hi tech Zone, Jilin, Changchun Patentee after: CHANGCHUN HAIYUE PHARMACEUTICAL Co.,Ltd. Address before: 130012, 672, pioneering street, hi tech Zone, Jilin, Changchun Patentee before: Changchun Haiyue Pharmaceutical Co.,Ltd. |
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| PE01 | Entry into force of the registration of the contract for pledge of patent right |
Denomination of invention: A pharmaceutical composition and its preparation Effective date of registration: 20231226 Granted publication date: 20130703 Pledgee: China Construction Bank Co.,Ltd. Changchun Science and Technology Sub branch Pledgor: CHANGCHUN HAIYUE PHARMACEUTICAL Co.,Ltd. Registration number: Y2023220000145 |
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| PE01 | Entry into force of the registration of the contract for pledge of patent right |