CN104117067A - 一种含有葛根素的药物组合物及其制剂 - Google Patents

Abstract

本发明属于医药技术领域,本发明提供了一种含有葛根素的药物组合物及其制剂。该药物组合物包含以下重量份的组分：(a)30-60重量份的葛根素；(b)5-30重量份的甘氨酸钠或/和甘氨酸；(c)15-100重量份的右旋糖酐60。本发明所述组合物制得的冻干粉针剂溶解性好、稳定性好、复溶性好；由该组合物制得的冻干粉针剂使用方便，利于贮运，其制备方法简单，易于工业化生产，且生产成本低。

Description

一种含有葛根素的药物组合物及其制剂

技术领域

本发明属于医药技术领域，具体涉及含有葛根素的药物组合物及其制剂。

背景技术

葛根为豆科植物葛Pueraria lobata(Willd.)Ohwi的干燥根，习称野葛，系常用中药，具有解肌退热，生津止渴，透疹，升阳止泻，通经活络，解酒毒之功效。葛根含有多种有效成分，异黄酮类化合物是葛属植物的主要成分之一，其中葛根素(Puerarin)是本属植物的主要有效成分。葛根素的药理作用十分广泛，具有降血脂，抗炎，抗心律失常、对心肌缺血的保护作用、肾保护、抗氧化、抗缺血再灌注损伤、抗肝缺血再灌注损伤、抗酒精中枢抑制、调控骨代谢、降血糖、利尿等作用。

目前市售的葛根素剂型只有注射剂和片剂两种，由于片剂口服生物利用率低，现临床上主要使用葛根素注射液。葛根素注射液为无色或微黄色澄明溶液，由于葛根素在水溶液中溶解度较小，因此在葛根素注射液的配制过程中难以在有限的体积内达到相应的药物浓度。部分葛根素注射液商品中加入较高浓度的丙二醇作为助溶剂，这样才能达到药物所要求的药物浓度。临床上每个疗程的葛根素注射液的用量都比较大，大量的丙二醇注入人体内，对人体有一定的毒副作用。已经公开的发明专利“葛根素药物组合物及其制备”公开了一种能减少丙二醇毒副作用的药物组合物和配方，该配方中避免了丙二醇有机助溶剂的使用，加入了碱性物质，可以提高葛根素的溶解度，这样虽达到所需的药物浓度，但同时葛根素同碱性物质反应成盐，这不仅使水溶液发黄变色，影响了产品的质量，还影响了葛根素的治疗效果。此外，市售葛根素注射液临床使用过程中血管内溶血的不良反应较严重，这也限制了葛根素的临床应用。

ZL02126319.1涉及一种含有葛根素的药物注射剂及其制备工艺。其中包含葛根素加入药理允许的助溶物质以提高葛根素的溶解度而不改变葛根素本身的酸碱性，使葛根素达到临床要求的药物浓度。制备方法是将葛根素粉与药理允许的助溶物质充分混合均匀得到无热源的澄清液，按水针工艺或冻干工艺制成葛根素注射剂。本发明方法制得得产品既能减少毒副作用又不会反应成盐，质量稳定、疗效确切。

发明内容

为解决上述现有技术中所存在的问题，我们进行了大量的试验探索，发现甘氨酸钠非常适合作为葛根素的助溶剂，通过加入甘氨酸钠作为助溶剂，可以获得稳定性、复溶性均符合要求的注射用葛根素注射液。本发明提供了一种药物组合物。

具体而言，本发明提供了：

一种药物组合物，其特征在于包含以下重量份的组分：

(a)30-60重量份的葛根素；

(b)5-30重量份的甘氨酸钠或/和甘氨酸；

(c)15-100重量份的右旋糖酐60。

所述的组合物的pH值为10.0～12.5，更佳地为12.0～12.5。

所述的药物组合物制备冻干粉针的方法，其特征在于，该方法包括以下步骤：

(a)将5-30重量份的甘氨酸钠或/和甘氨酸溶于500～1000重量份水性溶剂；

(b)向步骤(a)的溶液中加入氢氧化钠，调节pH为10.0～12.5；

(c)对步骤(b)的溶液中加入30-60重量份葛根素，使葛根素溶解形成溶液；

(d)将15～100重量份的右旋糖酐60加入到步骤(c)的溶液中，搅拌溶解；

(e)进行去除热源和灭菌；

(f)对步骤(e)的溶液进行冷冻干燥，获得葛根素冻干粉剂。

本发明的药物组合物还可含有药物学上常用的各种添加剂，只要该添加剂不阻碍葛根素的功能。代表性的添加剂包括，但不限于：支架剂、抗氧化剂等。

甘氨酸是氨基酸系列中结构最为简单，一种人体非必需氨基酸，在分子中同时具有酸性和碱性官能团，溶于水，能够与氢氧化钠反应生成甘氨酸钠，甘氨酸钠水溶液呈碱性，15％的甘氨酸钠水溶液pH为11.0-12.0，从而减少配制过程中氢氧化钠的使用量，同时甘氨酸钠进入人体后可以中和部分胃酸。

本发明与现有技术相比具有以下优点和积极效果：

1、由该组合物制得的冻干粉针剂溶解性好；

2、由该组合物制得的冻干粉针剂稳定性好；

3、由该组合物制得的冻干粉针剂复溶性好；

4、由该组合物制得的冻干粉针剂使用方便，利于贮运，其制备方法简单，易于工业化生产，且生产成本低。

具体实施方式

以下通过具体实施方式的描述对本发明作进一步说明，但这并非是对本发明的限制，本领域技术人员根据本发明的基本思想，可以做出各种修改或改进，但是只要不脱离本发明的基本思想，均在本发明的范围之内。

注射用葛根素试验例

1、仪器与药品

高效液相色谱仪(HP1100型，美国惠普公司)，DAD检测器，AgilentChemstation色谱工作站：YB-2型澄明度检查仪(天津大学精密仪器厂)；DU 640型紫外分光光度仪(美国贝克曼公司)；pHS-3C型数字酸度计(上海雷磁仪器厂)；WS/08-0l型调温调湿箱(杭州蓝天仪器生产有限公司)；METYLER.AE 200型分析天平(瑞士)；注射用葛根素(根据实施例5所述制备的三批样品，批号100305，100307，100309)。

2、方法

2.1色谱条件十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂：以乙腈-水-三乙胺(60:40:1)为流动相，用磷酸调节pH至7.0；检测波长为285nm；理论板数按葛根素峰计算应不低于2500。

2.2考察项目及方法

2.2.1性状：连续3批注射用葛根素样品均为白色疏松块状物。

2.2.2酸度：取注射用葛根素样品，加水制成1mg/ml的溶液，采用酸度计直接测定。结果pH值为12.1～12.5。

2.2.3溶液的澄清度与颜色：取注射用葛根素5支，分别加水制成1mg/ml的溶液，照溶液颜色检查法，3批样品溶液均澄清、无色。

2.2.4澄明度：取注射用葛根素5支，分别加注射用水制成1mg/ml的溶液，依中国药典检查，均符合规定。

2.2.5有关物质：取注射用葛根素，加流动相溶解并稀释制成1mg/ml的溶液，作为供试品溶液；精密量取1ml，置100ml容量瓶中，加流动相稀释至刻度，摇匀，作为对照溶液。照含量测定项下的色谱条件进行试验，取对照溶液20μl注入液相色谱仪，调节检测器灵敏度，使主峰高度为满量程的20％～25％，再取供试品溶液和对照溶液各20μl注入液相色谱仪，记录色谱图至主成分峰保留时间的2倍，供试品溶液色谱图中如显杂质峰，扣除辅料色谱峰后，各杂质峰的面积之和，不得大于对照溶液的峰面积(1.0％)。

2.2.6含量测定：取注射用葛根素样品10支，分别加流动相5ml使内容物溶解。并移于100ml容量瓶中，用流动相多次洗涤容器。洗液并入量瓶中并稀释至刻度，摇匀，精密量取20μl注入液相色谱仪，记录色谱图；另取葛根素对照品适量，加流动相制成1mg/ml的溶液，同法测定。按外标法以峰面积计算每瓶中葛根素的含量，再计算出平均含量。即得。

3.1稳定性试验

取本品适量(约相当于葛根素25mg)，精密称定，加流动相溶解并稀释制成1mg/ml的溶液，在25℃条件下放置，经0、1、2、3、4h，于不同时间点取样20μl注入液相色谱仪，记录色谱图，量取峰面积。结果RSD为0.5％，小于2.0％，说明在流动相溶液中在25℃条件下放置4h，主峰峰面积变化不大，溶液稳定性良好。

3.2线性关系测定

取葛根素对照品适量(约相当于葛根素10mg)，精密称定。置于50ml量瓶中，加流动相溶解并稀释至刻度，摇匀，分别取上述溶液0.5、1.0、2.0、3.0、4.0ml，置于10ml容量瓶中。加流动相溶解并稀释至刻度，摇匀，分别取上述溶液各20ml，注入液相色谱仪，记录色谱图，量取峰面积。结果表明葛根素在0.02560～0.1024mg/ml浓度范围内，浓度与其峰面积线性关系良好。

3.3精密度试验

取本品适量(约相当于葛根素40、50、60mg)，精密称定，分别加流动相溶解并稀释制成8、10、12mg/ml的溶液，摇匀，分别取20μl注人液相色谱仪，记录色谱图，量取峰面积。每个样品重复测定三次，测的峰面积RSD为0.2％、0.2％和0.6％，说明仪器精密度良好。

3.4回收率试验

分别取葛根素对照品适量，各三份，并按处方量加入辅料制成0.08、0.10、0.12mg/ml的溶液进行回收率试验。葛根素对照品加辅料后的流动相溶液在0.08、0.10、0.12mg/ml三个浓度梯度上回收率良好，数据见表1。

表1回收率试验结果(n＝3)

2.5影响因素实验

在上市药品包装条件下，将样品在高温(60℃)、强光(45001x)条件下考察5、10d，对其性状、酸度、澄明度、含量及有关物质等指标进行考察，各项指标均符合规定。测定结果见表2。

表2影响因素试验结果

2.6加速实验

在上市药品包装条件下，将样品(批号为100305，100307，100309)在温度(40±2)℃、相对湿度75％土5％条件下存放，分别于0、1、2、3、6个月末取样，测定各项指标。各批样品性状均为白色疏松块状物。符合规定，溶液澄清度与颜色、澄明度均符合规定。酸度、有关物质和含量测定结果见表3。

2.7长期实验

在上市药品包装条件下，将样品(批号为100305，100307，100309)在温度(25±2)℃、相对湿度60％±10％条件下存放，分别于0、3、6、12、18、24个月末取样，测定各项指标。各批样品性状均为白色疏松块状物，符合规定，溶液澄清度与颜色、澄明度符合规定，酸度、有关物质和含量测定结果见表3。

表3加速试验和长期试验考察结果

A、B、C代表批号为100305、100307、100309的样品。

结论：影响因素试验、加速试验结果显示，注射用葛根素各项测定指标无明显变化，稳定性良好；长期室温条件下放置注射用葛根素24个月各项质量指标无明显变化，产品稳定性良好。

注射用葛根素复溶后的稳定性测定试验

将100305、100307、100309、中国专利申请200410036486.0的样品用注射用水250ml复溶后，置于4℃冰箱中，每天测定一次，连续测定14天，以测定值(Y)对时间(X)进行直线回归分析。结果如表4所示。

表4注射用葛根素复溶后的稳定性

P>0.05说明葛根素的浓度在所测定的时间内基本稳定。

结论：从表4可知，本发明三批产品复溶后连续测定14天后，葛根素保持含量稳定。说明本发明所示方法制备的注射用葛根素复溶后性质稳定。

制备例

实施例1

在洁净的条件下，将5g甘氨酸投入配液器具中，加入注射用水800ml中搅拌溶解，冷却至室温，加入氢氧化钠，调节pH为10.0，通入氮气，加入30g葛根素搅拌约30min使之全溶，投入40g右旋糖酐60溶解，加入0.3％针用碳搅拌均匀吸附热源，过滤脱碳，加水至足量，经0.22μm微孔滤膜过滤，得到30mg/ml葛根素溶液。分装2.5ml于安培瓶中，冷冻干燥72小时制成无菌冻干粉针剂。规格30mg/瓶。

实施例2

在洁净的条件下，将10g甘氨酸投入配液器具中，加入注射用水800ml中搅拌溶解，冷却至室温，加入氢氧化钠，调节pH为10.5，通入氮气，加入30g葛根素搅拌约30min使之全溶，投入40g右旋糖酐60溶解，加入0.3％针用碳搅拌均匀吸附热源，过滤脱碳，加水至足量，经0.22μm微孔滤膜过滤，得到30mg/ml葛根素溶液。分装2.5ml于安培瓶中，冷冻干燥72小时制成无菌冻干粉针剂。规格30mg/瓶。

实施例3

在洁净的条件下，将15g甘氨酸投入配液器具中，加入注射用水800ml中搅拌溶解，冷却至室温，加入氢氧化钠，调节pH为11，通入氮气，加入30g葛根素搅拌约30min使之全溶，投入50g右旋糖酐60解，加入0.3％针用碳搅拌均匀吸附热源，过滤脱碳，加水至足量，经0.22μm微孔滤膜过滤，得到30mg/ml葛根素溶液。分装2.5ml于安培瓶中，冷冻干燥72小时制成无菌冻干粉针剂。规格30mg/瓶。

实施例4

在洁净的条件下，将5g甘氨酸钠投入配液器具中，加入注射用水800ml中搅拌溶解，冷却至室温，加入氢氧化钠，调节pH为11.5，通入氮气，加入60g葛根素搅拌约30min使之全溶，投入80g右旋糖酐60解，加入0.3％针用碳搅拌均匀吸附热源，过滤脱碳，加水至足量，经0.22μm微孔滤膜过滤，得到60mg/ml葛根素溶液。分装2.5ml于安培瓶中，冷冻干燥72小时制成无菌冻干粉针剂。规格60mg/瓶。

实施例5

在洁净的条件下，将15g甘氨酸钠投入配液器具中，加入注射用水800ml中搅拌溶解，冷却至室温，加入氢氧化钠，调节pH为12.1，通入氮气，加入30g葛根素搅拌约30min使之全溶，投入60g右旋糖酐60溶解，加入0.3％针用碳搅拌均匀吸附热源，过滤脱碳，加水至足量，经0.22μm微孔滤膜过滤，得到30mg/ml葛根素溶液。分装2.5ml于安培瓶中，冷冻干燥72小时制成无菌冻干粉针剂。规格30mg/瓶。

实施例6

在洁净的条件下，将10g甘氨酸钠投入配液器具中，加入注射用水800ml中搅拌溶解，冷却至室温，加入氢氧化钠，调节pH为12.5，通入氮气，加入30g葛根素搅拌约30min使之全溶，投入40g右旋糖酐60溶解，加入0.3％针用碳搅拌均匀吸附热源，过滤脱碳，加水至足量，经0.22μm微孔滤膜过滤，得到30mg/ml葛根素溶液。分装2.5ml于安培瓶中，冷冻干燥72小时制成无菌冻干粉针剂。规格30mg/瓶。

实施例7

在洁净的条件下，将15g甘氨酸投入配液器具中，加入注射用水800ml中搅拌溶解，冷却至室温，加入氢氧化钠，调节pH为12.0，通入氮气，加入30g葛根素搅拌约30min使之全溶，投入20g右旋糖酐60溶解，加入0.3％针用碳搅拌均匀吸附热源，过滤脱碳，加水至足量，经0.22μm微孔滤膜过滤，得到30mg/ml葛根素溶液。分装2.5ml于安培瓶中，冷冻干燥72小时制成无菌冻干粉针剂。规格30mg/瓶。

实施例8

在洁净的条件下，将20g甘氨酸钠投入配液器具中，加入注射用水800ml中搅拌溶解，冷却至室温，加入氢氧化钠，调节pH为12.3，通入氮气，加入30g葛根素搅拌约30min使之全溶，投入50g右旋糖酐60溶解，加入0.3％针用碳搅拌均匀吸附热源，过滤脱碳，加水至足量，经0.22μm微孔滤膜过滤，得到30mg/ml葛根素溶液。分装2.5ml于安培瓶中，冷冻干燥72小时制成无菌冻干粉针剂。规格30mg/瓶。

实施例9

在洁净的条件下，将25g甘氨酸钠投入配液器具中，加入注射用水800ml中搅拌溶解，冷却至室温，加入氢氧化钠，调节pH为12.4，通入氮气，加入40g葛根素搅拌约30min使之全溶，投入80g右旋糖酐60溶解，加入0.3％针用碳搅拌均匀吸附热源，过滤脱碳，加水至足量，经0.22μm微孔滤膜过滤，得到40mg/ml葛根素溶液。分装2.5ml于安培瓶中，冷冻干燥72小时制成无菌冻干粉针剂。规格40mg/瓶。

实施例10

在洁净的条件下，将30g甘氨酸钠投入配液器具中，加入注射用水800ml中搅拌溶解，冷却至室温，加入氢氧化钠，调节pH为12.5，通入氮气，加入50g葛根素搅拌约30min使之全溶，投入30g右旋糖酐60溶解，加入0.3％针用碳搅拌均匀吸附热源，过滤脱碳，加水至足量，经0.22μm微孔滤膜过滤，得到50mg/ml葛根素溶液。分装2.5ml于安培瓶中，冷冻干燥72小时制成无菌冻干粉针剂。规格50mg/瓶。

Claims (4)

1.一种药物组合物，其特征在于包含以下重量份的组分：

(a)30-60重量份的葛根素；

(b)5-30重量份的甘氨酸钠或/和甘氨酸；

(c)15-100重量份的右旋糖酐60。

2.根据权利要求1所述的药物组合物，其特征在于所述的组合物的pH值为10.0～12.5。

3.根据权利要求6所述的药物组合物，其特征在于所述的组合物的pH值为12.0～12.5。

4.权利要求1所述的药物组合物的制备冻干粉针剂方法，其特征在于，该方法包括以下步骤：

(a)将5-30重量份的甘氨酸钠或/和甘氨酸溶于500～1000重量份水性溶剂；

(b)向步骤(a)的溶液中加入氢氧化钠，调节pH为10.0～12.5；

(c)对步骤(b)的溶液中加入30-60重量份葛根素，使葛根素溶解形成溶液；

(d)将15～100重量份的右旋糖酐60加入到步骤(c)的溶液中，搅拌溶解；

(e)进行去除热源和灭菌；

(f)对步骤(e)的溶液进行冷冻干燥，获得葛根素冻干粉剂。