CN103877032A - 一种注射用维库溴铵药物组合物及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种注射用维库溴铵药物组合物及其制备方法，其特征在于，该药物组合物由维库溴铵、枸橼酸和磷酸氢二钠组成。本发明处方中未使用氨基酸、乳糖等作为赋型剂，降低了氨基酸可能与主药发生反应的风险，同时消除了由于添加乳糖带来的安全风险，安全性更好；而且克服了现有技术中需要添加甘露醇等赋型剂来维持产品外形的技术偏见；本发明处方简单，在一定程度上降低了生产成本，更适合工业化生产。
Description
技术领域
本发明涉及一种注射用药物组合物及其制备工艺，特别涉及一种注射用维库溴铵药物组合物及其制备方法，属于医药技术领域。
背景技术
维库溴铵的英文名称为Vecuronim Bromide，分子式为C34H57BrN2O4，结构式为：
维库溴铵为单季铵类固醇类中效非去极化肌松药，通过与乙酰胆碱竞争位于横纹肌运动终板的烟碱样受体而阻断神经末梢与横纹肌之间的传导。与去极化神经肌肉阻断药，如琥珀酰胆碱不同，本品不引起肌纤维成束颤动，无阻断迷走神经作用。由于维库溴铵不引起心率增快，故适用于心肌缺血及心脏病人。主要作为全麻辅助用药，用于全麻时的气管插管及手术中的肌肉松弛。
目前上市的维库溴铵制剂的剂型主要为注射液和冻干粉针剂。但注射液长期存放会使药品质量下降并且会导致有关物质增加，为临床使用留下隐患；而冻干制剂产品在复溶性、澄清度和配伍稳定性等方面还存在多种缺陷。
中国专利（申请号200910131916.X）公开了一种新型维库溴铵冻干制剂及其制备方法，该专利处方含有维库溴铵、氨基酸类或多糖类、聚乙二醇、维生素E和甘油。该处方成分较为复杂，且氨基酸类化学性质比较活泼，用作冻干辅料时与主药发生反应的几率较高，从而影响产品的质量。
中国专利（申请号201310489082.6）公开了注射用维库溴铵冻干粉针剂及其制备方法，该冻干粉针剂是由维库溴铵、甘露醇、乳糖、海藻糖、枸橼酸、磷酸氢二钠制成的。该处方中赋型剂的种类较多，生产成本较高；另外，处方中使用了乳糖作为赋型剂，但众所周知，每个人的体质不同，有时会产生严重的乳糖不耐受症，且乳糖是一种动物来源的辅料，可能出自患有疯牛病等疾病动物的乳汁，用于制药特别是注射给药存在安全隐患。
因此，研发一种外观良好、质量稳定、复溶性、配伍稳定性好且生产成本较低的注射用维库溴铵粉针剂，具有重要的意义，本发明符合这样的需求。
发明内容
针对上述问题，本发明提供一种新的注射用维库溴铵药物组合物及其制备方法，处方简单，工艺易于操作，制备得到的产品外观饱满、质量稳定，复溶性和配伍稳定性较好。
为实现上述目的，本发明提供的注射用维库溴铵药物组合物，由维库溴铵、枸橼酸和磷酸氢二钠组成。
本发明所述的注射用维库溴铵药物组合物，每单位制剂的药物组合物由以下组分组成：维库溴铵2mg～6mg，枸橼酸10mg～16mg，磷酸氢二钠8mg～12mg。
优选的，每单位制剂的药物组合物由以下组分组成：维库溴铵3mg～5mg，枸橼酸12mg～14mg，磷酸氢二钠9mg～11mg。
更优选的，每单位制剂的药物组合物由以下组分组成：维库溴铵2mg，枸橼酸10mg，磷酸氢二钠8mg。
或者，每单位制剂的药物组合物由以下组分组成：维库溴铵2mg，枸橼酸10mg，磷酸氢二钠12mg。
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或者，每单位制剂的药物组合物由以下组分组成：维库溴铵3mg，枸橼酸12mg，磷酸氢二钠9mg。
或者，每单位制剂的药物组合物由以下组分组成：维库溴铵3mg，枸橼酸12mg，磷酸氢二钠11mg。
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或者，每单位制剂的药物组合物由以下组分组成：维库溴铵4mg，枸橼酸10mg，磷酸氢二钠8mg。
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或者，每单位制剂的药物组合物由以下组分组成：维库溴铵6mg，枸橼酸16mg，磷酸氢二钠8mg。
或者，每单位制剂的药物组合物由以下组分组成：维库溴铵6mg，枸橼酸16mg，磷酸氢二钠12mg。
本发明还提供了一种注射用维库溴铵药物组合物的制备方法，该方法包括以下步骤：
（1）配液：在配液罐内注入配制总量50%的注射用水，加入处方量的维库溴铵、枸橼酸与磷酸氢二钠，加热至50℃，搅拌至溶解；加入0.1%（w/v）针用活性炭，搅匀，保温吸附约15分钟，在此期间搅拌2～3次，然后过滤脱炭，加注射用水至全量，搅匀，备用；
（2）精滤澄明后，进行半成品检验，用磷酸溶液或氢氧化钠溶液调节pH值，将pH值控制在3.8～4.2，测定溶液含量，灌封于西林瓶中；
（3）装量差异、澄明度检查合格后进行冷冻干燥；
（4）轧盖、密封；
（5）包装。
通过本发明制备的注射用维库溴铵具有以下优点：
（1）本发明未使用氨基酸、乳糖等作为赋型剂，降低了氨基酸可能与主药发生反应的风险，同时避免了使用乳糖引起的有关物质增加和乳糖不耐受症现象的发生，消除了由于添加乳糖等辅料带来的安全风险，安全性更好；
（2）处方中只含有枸橼酸和磷酸氢二钠两种辅料，而未使用任何赋型剂，但所制备的产品外观依然饱满，呈白色疏松块状物，克服了现有技术中需要添加甘露醇等赋型剂来维持产品外形的技术偏见；
（3）本发明处方较为简单，在一定程度上降低了生产成本，更适合工业化生产。
具体实施方式
以下结合实施例对本发明作进一步的详细描述，但并非对本发明的限制，凡依照本发明公开内容所作的任何本领域的等同替换，均属于本发明的保护范围。
实施例1注射用维库溴铵处方（以1000瓶计，单位：g）
| 维库溴铵 | 2g |
| 枸橼酸 | 10g |
| 磷酸氢二钠 | 8g |
| 注射用水 | 1000ml |
制备工艺：在配液罐内注入500ml的注射用水，加入枸橼酸10g，磷酸氢二钠8g，维库溴铵2g，加热至50℃，搅拌至溶解；加入0.1%（w/v）针用活性炭，搅匀，保温吸附约15分钟，在此期间搅拌2～3次，然后过滤脱炭，加注射用水至全量，搅匀；精滤澄明后，进行半成品检验，用磷酸溶液或氢氧化钠溶液调节pH值，将pH值控制在3.8，测定溶液含量，灌封于西林瓶中；装量差异、澄明度检查合格后进行冷冻干燥；轧盖、密封；包装。实施例2注射用维库溴铵处方（以1000瓶计，单位：g）
| 维库溴铵 | 2g |
| 枸橼酸 | 10g |
| 磷酸氢二钠 | 12g |
| 注射用水 | 1000ml |
制备工艺：在配液罐内注入500ml的注射用水，加入枸橼酸10g，磷酸氢二钠12g，维库溴铵2g，加热至50℃，搅拌至溶解；加入0.1%（w/v）针用活性炭，搅匀，保温吸附约15分钟，在此期间搅拌2～3次，然后过滤脱炭，加注射用水至全量，搅匀；精滤澄明后，进行半成品检验，用磷酸溶液或氢氧化钠溶液调节pH值，将pH值控制在3.9，测定溶液含量，灌封于西林瓶中；装量差异、澄明度检查合格后进行冷冻干燥；轧盖、密封；包装。实施例3注射用维库溴铵处方（以1000瓶计，单位：g）
| 维库溴铵 | 2g |
| 枸橼酸 | 16g |
| 磷酸氢二钠 | 8g |
| 注射用水 | 1000ml |
制备工艺：在配液罐内注入500ml的注射用水，加入枸橼酸16g，磷酸氢二钠8g，维库溴铵2g，加热至50℃，搅拌至溶解；加入0.1%（w/v）针用活性炭，搅匀，保温吸附约15分钟，在此期间搅拌2～3次，然后过滤脱炭，加注射用水至全量，搅匀；精滤澄明后，进行半成品检验，用磷酸溶液或氢氧化钠溶液调节pH值，将pH值控制在4.0，测定溶液含量，灌封于西林瓶中；装量差异、澄明度检查合格后进行冷冻干燥；轧盖、密封；包装。实施例4注射用维库溴铵处方（以1000瓶计，单位：g）
| 维库溴铵 | 2g |
| 枸橼酸 | 16g |
| 磷酸氢二钠 | 12g |
| 注射用水 | 1000ml |
制备工艺：在配液罐内注入500ml的注射用水，加入枸橼酸16g，磷酸氢二钠12g，维库溴铵2g，加热至50℃，搅拌至溶解；加入0.1%（w/v）针用活性炭，搅匀，保温吸附约15分钟，在此期间搅拌2～3次，然后过滤脱炭，加注射用水至全量，搅匀；精滤澄明后，进行半成品检验，用磷酸溶液或氢氧化钠溶液调节pH值，将pH值控制在4.1，测定溶液含量，灌封于西林瓶中；装量差异、澄明度检查合格后进行冷冻干燥；轧盖、密封；包装。实施例5注射用维库溴铵处方（以1000瓶计，单位：g）
| 维库溴铵 | 3g |
| 枸橼酸 | 12g |
| 磷酸氢二钠 | 9g |
| 注射用水 | 1000ml |
制备工艺：在配液罐内注入500ml的注射用水，加入枸橼酸12g，磷酸氢二钠9g，维库溴铵3g，加热至50℃，搅拌至溶解；加入0.1%（w/v）针用活性炭，搅匀，保温吸附约15分钟，在此期间搅拌2～3次，然后过滤脱炭，加注射用水至全量，搅匀；精滤澄明后，进行半成品检验，用磷酸溶液或氢氧化钠溶液调节pH值，将pH值控制在3.9，测定溶液含量，灌封于西林瓶中；装量差异、澄明度检查合格后进行冷冻干燥；轧盖、密封；包装。实施例6注射用维库溴铵处方（以1000瓶计，单位：g）
| 维库溴铵 | 3g |
| 枸橼酸 | 12g |
| 磷酸氢二钠 | 11g |
| 注射用水 | 1000ml |
制备工艺：在配液罐内注入500ml的注射用水，加入枸橼酸12g，磷酸氢二钠11g，维库溴铵3g，加热至50℃，搅拌至溶解；加入0.1%（w/v）针用活性炭，搅匀，保温吸附约15分钟，在此期间搅拌2～3次，然后过滤脱炭，加注射用水至全量，搅匀；精滤澄明后，进行半成品检验，用磷酸溶液或氢氧化钠溶液调节pH值，将pH值控制在4.0，测定溶液含量，灌封于西林瓶中；装量差异、澄明度检查合格后进行冷冻干燥；轧盖、密封；包装。实施例7注射用维库溴铵处方（以1000瓶计，单位：g）
| 维库溴铵 | 3g |
| 枸橼酸 | 14g |
| 磷酸氢二钠 | 9g |
| 注射用水 | 1000ml |
制备工艺：在配液罐内注入500ml的注射用水，加入枸橼酸14g，磷酸氢二钠9g，维库溴铵3g，加热至50℃，搅拌至溶解；加入0.1%（w/v）针用活性炭，搅匀，保温吸附约15分钟，在此期间搅拌2～3次，然后过滤脱炭，加注射用水至全量，搅匀；精滤澄明后，进行半成品检验，用磷酸溶液或氢氧化钠溶液调节pH值，将pH值控制在4.1，测定溶液含量，灌封于西林瓶中；装量差异、澄明度检查合格后进行冷冻干燥；轧盖、密封；包装。实施例8注射用维库溴铵处方（以1000瓶计，单位：g）
| 维库溴铵 | 3g |
| 枸橼酸 | 14g |
| 磷酸氢二钠 | 11g |
| 注射用水 | 1000ml |
制备工艺：在配液罐内注入500ml的注射用水，加入枸橼酸14g，磷酸氢二钠11g，维库溴铵3g，加热至50℃，搅拌至溶解；加入0.1%（w/v）针用活性炭，搅匀，保温吸附约15分钟，在此期间搅拌2～3次，然后过滤脱炭，加注射用水至全量，搅匀；精滤澄明后，进行半成品检验，用磷酸溶液或氢氧化钠溶液调节pH值，将pH值控制在4.2，测定溶液含量，灌封于西林瓶中；装量差异、澄明度检查合格后进行冷冻干燥；轧盖、密封；包装。实施例9注射用维库溴铵处方（以1000瓶计，单位：g）
| 维库溴铵 | 4g |
| 枸橼酸 | 10g |
| 磷酸氢二钠 | 8g |
| 注射用水 | 1000ml |
制备工艺：在配液罐内注入500ml的注射用水，加入枸橼酸10g，磷酸氢二钠8g，维库溴铵4g，加热至50℃，搅拌至溶解；加入0.1%（w/v）针用活性炭，搅匀，保温吸附约15分钟，在此期间搅拌2～3次，然后过滤脱炭，加注射用水至全量，搅匀；精滤澄明后，进行半成品检验，用磷酸溶液或氢氧化钠溶液调节pH值，将pH值控制在3.9，测定溶液含量，灌封于西林瓶中；装量差异、澄明度检查合格后进行冷冻干燥；轧盖、密封；包装。实施例10注射用维库溴铵处方（以1000瓶计，单位：g）
| 维库溴铵 | 4g |
| 枸橼酸 | 12g |
| 磷酸氢二钠 | 9g |
| 注射用水 | 1000ml |
制备工艺：在配液罐内注入500ml的注射用水，加入枸橼酸12g，磷酸氢二钠9g，维库溴铵4g，加热至50℃，搅拌至溶解；加入0.1%（w/v）针用活性炭，搅匀，保温吸附约15分钟，在此期间搅拌2～3次，然后过滤脱炭，加注射用水至全量，搅匀；精滤澄明后，进行半成品检验，用磷酸溶液或氢氧化钠溶液调节pH值，将pH值控制在4.0，测定溶液含量，灌封于西林瓶中；装量差异、澄明度检查合格后进行冷冻干燥；轧盖、密封；包装。实施例11注射用维库溴铵处方（以1000瓶计，单位：g）
| 维库溴铵 | 4g |
| 枸橼酸 | 13g |
| 磷酸氢二钠 | 10g |
| 注射用水 | 1000ml |
制备工艺：在配液罐内注入500ml的注射用水，加入枸橼酸13g，磷酸氢二钠10g，维库溴铵4g，加热至50℃，搅拌至溶解；加入0.1%（w/v）针用活性炭，搅匀，保温吸附约15分钟，在此期间搅拌2～3次，然后过滤脱炭，加注射用水至全量，搅匀；精滤澄明后，进行半成品检验，用磷酸溶液或氢氧化钠溶液调节pH值，将pH值控制在4.0，测定溶液含量，灌封于西林瓶中；装量差异、澄明度检查合格后进行冷冻干燥；轧盖、密封；包装。实施例12注射用维库溴铵处方（以1000瓶计，单位：g）
| 维库溴铵 | 4g |
| 枸橼酸 | 14g |
| 磷酸氢二钠 | 11g |
| 注射用水 | 1000ml |
制备工艺：在配液罐内注入500ml的注射用水，加入枸橼酸14g，磷酸氢二钠11g，维库溴铵4g，加热至50℃，搅拌至溶解；加入0.1%（w/v）针用活性炭，搅匀，保温吸附约15分钟，在此期间搅拌2～3次，然后过滤脱炭，加注射用水至全量，搅匀；精滤澄明后，进行半成品检验，用磷酸溶液或氢氧化钠溶液调节pH值，将pH值控制在4.1，测定溶液含量，灌封于西林瓶中；装量差异、澄明度检查合格后进行冷冻干燥；轧盖、密封；包装。实施例13注射用维库溴铵处方（以1000瓶计，单位：g）
| 维库溴铵 | 4g |
| 枸橼酸 | 16g |
| 磷酸氢二钠 | 12g |
| 注射用水 | 1000ml |
制备工艺：在配液罐内注入500ml的注射用水，加入枸橼酸16g，磷酸氢二钠12g，维库溴铵4g，加热至50℃，搅拌至溶解；加入0.1%（w/v）针用活性炭，搅匀，保温吸附约15分钟，在此期间搅拌2～3次，然后过滤脱炭，加注射用水至全量，搅匀；精滤澄明后，进行半成品检验，用磷酸溶液或氢氧化钠溶液调节pH值，将pH值控制在4.2，测定溶液含量，灌封于西林瓶中；装量差异、澄明度检查合格后进行冷冻干燥；轧盖、密封；包装。实施例14注射用维库溴铵处方（以1000瓶计，单位：g）
| 维库溴铵 | 5g |
| 枸橼酸 | 12g |
| 磷酸氢二钠 | 9g |
| 注射用水 | 1000ml |
制备工艺：在配液罐内注入500ml的注射用水，加入枸橼酸12g，磷酸氢二钠9g，维库溴铵5g，加热至50℃，搅拌至溶解；加入0.1%（w/v）针用活性炭，搅匀，保温吸附约15分钟，在此期间搅拌2～3次，然后过滤脱炭，加注射用水至全量，搅匀；精滤澄明后，进行半成品检验，用磷酸溶液或氢氧化钠溶液调节pH值，将pH值控制在3.8，测定溶液含量，灌封于西林瓶中；装量差异、澄明度检查合格后进行冷冻干燥；轧盖、密封；包装。实施例15注射用维库溴铵处方（以1000瓶计，单位：g）
| 维库溴铵 | 5g |
| 枸橼酸 | 12g |
| 磷酸氢二钠 | 11g |
| 注射用水 | 1000ml |
制备工艺：在配液罐内注入500ml的注射用水，加入枸橼酸12g，磷酸氢二钠11g，维库溴铵5g，加热至50℃，搅拌至溶解；加入0.1%（w/v）针用活性炭，搅匀，保温吸附约15分钟，在此期间搅拌2～3次，然后过滤脱炭，加注射用水至全量，搅匀；精滤澄明后，进行半成品检验，用磷酸溶液或氢氧化钠溶液调节pH值，将pH值控制在3.9，测定溶液含量，灌封于西林瓶中；装量差异、澄明度检查合格后进行冷冻干燥；轧盖、密封；包装。实施例16注射用维库溴铵处方（以1000瓶计，单位：g）
| 维库溴铵 | 5g |
| 枸橼酸 | 14g |
| 磷酸氢二钠 | 9g |
| 注射用水 | 1000ml |
制备工艺：在配液罐内注入500ml的注射用水，加入枸橼酸14g，磷酸氢二钠9g，维库溴铵5g，加热至50℃，搅拌至溶解；加入0.1%（w/v）针用活性炭，搅匀，保温吸附约15分钟，在此期间搅拌2～3次，然后过滤脱炭，加注射用水至全量，搅匀；精滤澄明后，进行半成品检验，用磷酸溶液或氢氧化钠溶液调节pH值，将pH值控制在4.0，测定溶液含量，灌封于西林瓶中；装量差异、澄明度检查合格后进行冷冻干燥；轧盖、密封；包装。实施例17注射用维库溴铵处方（以1000瓶计，单位：g）
| 维库溴铵 | 5g |
| 枸橼酸 | 14g |
| 磷酸氢二钠 | 11g |
| 注射用水 | 1000ml |
制备工艺：在配液罐内注入500ml的注射用水，加入枸橼酸14g，磷酸氢二钠11g，维库溴铵5g，加热至50℃，搅拌至溶解；加入0.1%（w/v）针用活性炭，搅匀，保温吸附约15分钟，在此期间搅拌2～3次，然后过滤脱炭，加注射用水至全量，搅匀；精滤澄明后，进行半成品检验，用磷酸溶液或氢氧化钠溶液调节pH值，将pH值控制在4.1，测定溶液含量，灌封于西林瓶中；装量差异、澄明度检查合格后进行冷冻干燥；轧盖、密封；包装。实施例18注射用维库溴铵处方（以1000瓶计，单位：g）
| 维库溴铵 | 6g |
| 枸橼酸 | 10g |
| 磷酸氢二钠 | 8g |
| 注射用水 | 1000ml |
制备工艺：在配液罐内注入500ml的注射用水，加入枸橼酸10g，磷酸氢二钠8g，维库溴铵6g，加热至50℃，搅拌至溶解；加入0.1%（w/v）针用活性炭，搅匀，保温吸附约15分钟，在此期间搅拌2～3次，然后过滤脱炭，加注射用水至全量，搅匀；精滤澄明后，进行半成品检验，用磷酸溶液或氢氧化钠溶液调节pH值，将pH值控制在3.8，测定溶液含量，灌封于西林瓶中；装量差异、澄明度检查合格后进行冷冻干燥；轧盖、密封；包装。实施例19注射用维库溴铵处方（以1000瓶计，单位：g）
| 维库溴铵 | 6g |
| 枸橼酸 | 10g |
| 磷酸氢二钠 | 12g |
| 注射用水 | 1000ml |
制备工艺：在配液罐内注入500ml的注射用水，加入枸橼酸10g，磷酸氢二钠12g，维库溴铵6g，加热至50℃，搅拌至溶解；加入0.1%（w/v）针用活性炭，搅匀，保温吸附约15分钟，在此期间搅拌2～3次，然后过滤脱炭，加注射用水至全量，搅匀；精滤澄明后，进行半成品检验，用磷酸溶液或氢氧化钠溶液调节pH值，将pH值控制在3.9，测定溶液含量，灌封于西林瓶中；装量差异、澄明度检查合格后进行冷冻干燥；轧盖、密封；包装。实施例20注射用维库溴铵处方（以1000瓶计，单位：g）
| 维库溴铵 | 6g |
| 枸橼酸 | 16g |
| 磷酸氢二钠 | 8g |
| 注射用水 | 1000ml |
制备工艺：在配液罐内注入500ml的注射用水，加入枸橼酸16g，磷酸氢二钠8g，维库溴铵6g，加热至50℃，搅拌至溶解；加入0.1%（w/v）针用活性炭，搅匀，保温吸附约15分钟，在此期间搅拌2～3次，然后过滤脱炭，加注射用水至全量，搅匀；精滤澄明后，进行半成品检验，用磷酸溶液或氢氧化钠溶液调节pH值，将pH值控制在4.0，测定溶液含量，灌封于西林瓶中；装量差异、澄明度检查合格后进行冷冻干燥；轧盖、密封；包装。实施例21注射用维库溴铵处方（以1000瓶计，单位：g）
| 维库溴铵 | 6g |
| 枸橼酸 | 16g |
| 磷酸氢二钠 | 12g |
| 注射用水 | 1000ml |
制备工艺：在配液罐内注入500ml的注射用水，加入枸橼酸16g，磷酸氢二钠12g，维库溴铵6g，加热至50℃，搅拌至溶解；加入0.1%（w/v）针用活性炭，搅匀，保温吸附约15分钟，在此期间搅拌2～3次，然后过滤脱炭，加注射用水至全量，搅匀；精滤澄明后，进行半成品检验，用磷酸溶液或氢氧化钠溶液调节pH值，将pH值控制在4.2，测定溶液含量，灌封于西林瓶中；装量差异、澄明度检查合格后进行冷冻干燥；轧盖、密封；包装。对比制剂：按照中国专利（申请号201310489082.6）实施例1的处方和工艺制备得到对比制剂样品，规格：4mg。
试验例1质量研究试验
取本发明实施例1、5、10、11、17、21制备的样品和对比制剂样品各50支，分别在高温（60℃，RH75%）、高湿（25℃，RH92.5%）、光照（4500lx，25℃）条件下放置10天，分别于第0天、5天、10天取样进行外观性状、含量、溶液的澄清度、干燥失重、pH值、有关物质的测定，试验结果如下表所示。
表1本发明实施例与对比制剂质量比较（高温60℃）
表2本发明实施例与对比制剂质量比较（高湿RH92.5%）
表3本发明实施例与对比制剂质量比较（光照4500lx）
结果表明，在0天时，本发明实施例样品与对比制剂均外观饱满，呈白色疏松块状物，溶液均澄清，含量和pH值没有明显差异，但对比制剂样品的干燥失重和有关物质均明显高于本发明实施例产品。
在高温（60℃，RH75%）、高湿（25℃，RH92.5%）、光照（4500lx，25℃）条件下放置10天后，本发明实施例样品与对比制剂样品在外观、含量、澄清度、pH值方面与0天相比基本无变化，且相互之间无明显差异，有关物均有所增加，但对比制剂样品有关物质增长量明显高于本发明实施例样品；放置10天后，本发明实施例样品和对比制剂样品干燥失重变化范围较小，变化趋势不明显，但在这三种影响因素条件下，对比制剂样品干燥失重均明显大于本发明实施例样品。
从上述结果可以看出，本发明实施例样品在干燥失重、有关物质等方面均优于对比制剂样品，按照本发明的技术方案制备的产品质量稳定性更好。
试验例2复溶试验
本品可分别用灭菌注射用水、5%葡萄糖注射液、0.9%氯化钠注射液、乳酸林格氏液、葡萄糖氯化钠注射液配制成一定的浓度使用，因此需考察本发明样品在上述注射液中的复溶情况。
取本发明实施例1、5、10、11、17、21样品与对比制剂样品，每支加1ml上述溶剂复溶，每种溶剂分别溶解5支样品，摇匀后观察并记录完全溶解的时间与复溶后溶液的澄清现象。
表4本发明实施例与对比制剂的复溶速度与溶液澄清度
从结果可以看出，本发明实施例样品在灭菌注射用水、5%葡萄糖注射液、0.9%氯化钠注射液、乳酸林格氏液、葡萄糖氯化钠注射液中均在10秒钟左右完全溶解，得到澄清溶液，而对比制剂在30秒钟左右才溶解完全，得到澄清溶液。说明本发明实施例样品与对比制剂相比复溶性更好。
试验例3配伍试验
分别取本发明实施例1、5、10、11、17、21样品与对比制剂样品用1ml灭菌注射用水溶解后，再分别用0.9%氯化钠注射液、5%葡萄糖注射液稀释100倍，考察其在配伍后于室温下放置0h、12h、24h时性状、含量和有关物质的变化情况，试验结果见下表。
表5本品与0.9%氯化钠注射液配伍试验结果
表6本品与5%葡萄糖注射液配伍试验结果
结果表明：实施例1、5、10、11、17、21样品分别与0.9%氯化钠注射液、5%葡萄糖注射液配伍并放置24小时后，药液的性状、含量和有关物质均未发生明显变化，对比制剂样品与0.9%氯化钠注射液、5%葡萄糖注射液配伍并放置24小时后，药液的性状、含量无明显变化，但有关物质明显增加，且远远高于本发明实施例样品配伍溶液的有关物质量。由此可见，本发明实施例样品与0.9%氯化钠注射液、5%葡萄糖注射液的配伍稳定性较对比制剂更好。
通过上述试验结果可知，采用本发明的处方和工艺制备得到的注射用维库溴铵药物组合物，处方简单，未使用氨基酸、乳糖等作赋型剂，降低了氨基酸可能与主药发生反应的风险，同时避免了乳糖引起的有关物质增加及乳糖不耐受症现象的发生，安全性更好；另外，处方中只含有枸橼酸和磷酸氢二钠两种辅料，所制备的产品外观饱满，质量稳定、复溶和配伍稳定性好，克服了现有技术中需要添加甘露醇等赋型剂来维持产品外形的技术偏见；而且，处方简单，工艺易于操作，在一定程度上降低了生产成本，更适用于工业化大生产。与现有技术相比，具有突出的实质性特点和显著的进步。
Claims (10)
1.一种注射用维库溴铵药物组合物，其特征在于该药物组合物由维库溴铵、枸橼酸和磷酸氢二钠组成。
2.根据权利要求1所述的注射用维库溴铵药物组合物，其特征在于，每单位制剂的药物组合物由以下组分组成：维库溴铵2mg～6mg，枸橼酸10mg～16mg，磷酸氢二钠8mg～12mg。
3.根据权利要求2所述的注射用维库溴铵药物组合物，其特征在于，每单位制剂的药物组合物由以下组分组成：维库溴铵3mg～5mg，枸橼酸12mg～14mg，磷酸氢二钠9mg～11mg。
4.根据权利要求2所述的注射用维库溴铵药物组合物，其特征在于，每单位制剂的药物组合物由以下组分组成：维库溴铵2mg，枸橼酸10mg，磷酸氢二钠8mg。
5.根据权利要求2所述的注射用维库溴铵药物组合物，其特征在于，每单位制剂的药物组合物由以下组分组成：维库溴铵3mg，枸橼酸12mg，磷酸氢二钠9mg。
6.根据权利要求2所述的注射用维库溴铵药物组合物，其特征在于，每单位制剂的药物组合物由以下组分组成：维库溴铵4mg，枸橼酸12mg，磷酸氢二钠9mg。
7.根据权利要求2所述的注射用维库溴铵药物组合物，其特征在于，每单位制剂的药物组合物由以下组分组成：维库溴铵4mg，枸橼酸13mg，磷酸氢二钠10mg。
8.根据权利要求2所述的注射用维库溴铵药物组合物，其特征在于，每单位制剂的药物组合物由以下组分组成：维库溴铵5mg，枸橼酸14mg，磷酸氢二钠11mg。
9.根据权利要求2所述的注射用维库溴铵药物组合物，其特征在于，每单位制剂的药物组合物由以下组分组成：维库溴铵6mg，枸橼酸16mg，磷酸氢二钠12mg。
10.一种权利要求1～9任一项所述的注射用维库溴铵药物组合物的制备方法，其特征在于，该方法包括以下步骤：
（1）配液：在配液罐内注入配制总量50%的注射用水，加入处方量的维库溴铵、枸橼酸与磷酸氢二钠，加热至50℃，搅拌至溶解；加入0.1%（w/v）针用活性炭，搅匀，保温吸附约15分钟，在此期间搅拌2～3次，然后过滤脱炭，加注射用水至全量，搅匀，备用；
（2）精滤澄明后，进行半成品检验，用磷酸溶液或氢氧化钠溶液调节pH值，将pH值控制在3.8～4.2，测定溶液含量，灌封于西林瓶中；
（3）装量差异、澄明度检查合格后进行冷冻干燥；
（4）轧盖、密封；
（5）包装。
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