CN101766641A - 一种复方甘草酸苷注射制剂 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种稳定的复方甘草酸苷注射制剂，由甘草酸苷(或甘草酸单铵)、甘氨酸、盐酸半胱氨酸、碱性氨基酸及pH缓冲体系、等渗调节剂制成，本发明处方制成的注射液质量稳定，安全性高，避免了使用亚硫酸氢钠等一些容易产生安全性隐患的物质。
Description
技术领域
本发明涉及一种稳定性高的复方甘草酸苷注射制剂，属于药物制剂技术领域。
背景技术
复方甘草酸苷注射液最早由日本米诺发源制药公司生产(复方甘草甜素注射液，(Compound Glycyrrhizin Injection)，已有进口中国，商品名为“美能”，国内有复方甘草酸单铵注射液上市，主药组成与其相同，但比例不同，复方甘草酸苷类注射液有复方甘草酸苷注射液、复方甘草酸单铵注射液、复方甘草酸铵注射液等，其中复方酸苷注射液又名复方甘草甜素注射液。复方甘草酸苷类注射用粉针为水针剂的改进，尤其是相对于甘氨酸来讲，盐酸半胱氨酸结构中因含有巯基，稳定性尤其是抗氧化性差，固制成粉针制剂以提高制剂的稳定性，如注射用复方甘草酸苷(注射用复方甘草甜素)、注射用复方甘草酸单铵S等。甘草酸苷因难溶于水，制成注射制剂时一般将其制成盐的形式以增加其水溶性，如制成甘草酸铵盐。
中国专利CN101023954A公开了一种复方甘草甜素注射用粉针制剂及其制备方法，该制剂处方是由甘草甜素(或甘草酸单铵S)、L-盐酸半胱氨酸、甘氨酸、亚硫酸钠、依地酸钠钙、氢氧化钠及适量注射用水制成，在溶解时用氢氧化钠调解溶解度，且制成粉针所用的辅料也相对较多；中国专利CN101317825A公开了一种复方甘草酸苷类粉针注射剂及其制备方法，该粉针注射剂由原料甘草酸苷、盐酸半胱氨酸、甘氨酸及医学上可接受的载体右旋糖酐，适当时可加入抗氧剂亚硫酸氢钠、螯合剂依地酸钙钠以增强制剂稳定性。上述制剂中，由于亚硫酸钠、依地酸钙钠的加入因其对人体本身有害，使用时需严格控制其用量，容易带来安全性隐患；且上述原料配方当制成注射液时，无法得到充分的稳定性，长期存放注射液颜色及处方中有效成分、pH值均会产生较大的变化。
寻找并制备一种新的甘草酸苷注射制剂，既能增加其在水中的溶解度，提高制剂稳定性，又能提高制剂的安全性，是目前需解决的问题。
发明内容
为解决上述问题，本发明的目的是提供了一种性质稳定、安全性高、同时溶解性能好的复方甘草酸苷注射剂。
本发明处方是由原料药甘草酸苷(或甘草酸单铵，1.325g甘草酸单铵相当于甘草酸苷1g)、甘氨酸、盐酸半胱氨酸组成，加以制药上可接受的赋形剂碱性氨基酸，优选精氨酸(替换现有处方中的辅料亚硫酸钠、依地酸钙钠、氢氧化钠)以增加原料甘草酸苷(或甘草酸单铵)的溶解性及药物制剂的稳定性，由于碱性氨基酸(如精氨酸、赖氨酸等)为都是人体必需氨基酸，对人体无毒性作用，使用时较亚硫酸钠、依地酸钙钠、氢氧化钠更为安全。此外，处方中还包括pH为6.0-8.0的缓冲体系及等渗调节剂。
本发明中，碱性氨基酸可以是精氨酸、赖氨酸、组氨酸中的任意一种，优选为精氨酸或赖氨酸，更优选为L-精氨酸。
本发明中，pH为6.0-8.0的缓冲体系可以是磷酸盐缓冲体系，如磷酸二氢钠-磷酸氢二钠缓冲体系、磷酸氢二钠-柠檬酸缓冲体系、磷酸氢二钠-磷酸二氢钾缓冲体系、磷酸二氢钾-氢氧化钠缓冲体系，还可以是Tris-盐酸缓冲体系、巴比妥钠-盐酸缓冲体系，本发明中，优选磷酸氢二钠-磷酸二氢钠缓冲体系，优选的缓冲体系pH值为6.5-7.5。
本发明中，等渗调节剂可以是氯化钠、葡萄糖，优选为氯化钠。使用等渗调节剂时，将最终注射剂渗透压调整至与人体液相当的渗透压，一般在0.85％-1.05％之间，优选调整为0.9％。
本发明中，在所述的注射液配方中，还可以含有少量的亚硫酸钠，亚硫酸钠的量为处方总重量(这里指甘草酸苷、甘氨酸和盐酸半胱氨酸三者重量总和)的0.05％-2％，优选为处方总量的0.5％-1％。
本发明中，所述原料配方重量配比为(按制成1000支的处方量计)：
甘草酸单铵(1.325g甘草酸单铵相当于甘草酸苷1g) 25-70g
甘氨酸 300-600g
盐酸半胱氨酸 10-40g
碱性氨基酸 10-40g
磷酸氢二钠-2H2O 712.2g
磷酸二氢钠-2H2O 624.2g
氯化钠 170.8
注射用水 加至20000ml
制成1000支，每支20ml。
进一步地，本发明所述原料配方重量配比为(按制成1000支的处方量计)：
甘氨酸 300-600g
盐酸半胱氨酸 10-40g
L-精氨酸 10-40g
磷酸氢二钠-2H2O 712.2g
磷酸二氢钠-2H2O 624.2g
氯化钠 170.8
注射用水 加至20000ml
制成1000支，每支20ml。
更进一步地，本发明优选处方重量配比为：
甘草酸单铵(1.325g甘草酸单铵相当于甘草酸苷1g) 53g
甘氨酸 400g
盐酸半胱氨酸 20g
L-精氨酸 35g
磷酸氢二钠-2H2O 712.2g
磷酸二氢钠-2H2O 624.2g
氯化钠 170.8
注射用水 加至20000ml
制成1000支，每支20ml
本发明中，所述的注射剂为小容量注射剂、大容量注射剂或注射用冻干粉针剂，其中每制剂单位含有甘草酸苷35-45mg、甘氨酸350-450mg、盐酸半胱氨酸15-25mg，所述的制剂单位是指每瓶注射剂、每安瓿或每袋，根据注射剂的规定，小容量注射剂一般为2-20ml，通常规格为2ml、3ml、4ml、5ml、10ml、20ml；大容量注射剂是指50ml以上的大输液剂，通常规格为每瓶50ml、100ml、200ml、250ml、500ml或2000ml等。
本发明中，所述的注射剂可以是粉针剂，也可以是水针剂，制成粉针剂时，无需加入其它赋形剂，配好的灭菌药液直接装入西林瓶中冻干即可。
本发明中，还提供了一种制备本发明注射制剂的方法，包括：称取处方量的甘草酸单铵、甘氨酸、盐酸半胱氨酸、碱性氨基酸、pH缓冲体系、等渗调节剂置于已灭菌的容器中，加入注射用水1800-2000ml，在40±2℃的水浴下，搅拌使其溶解，搅拌溶解，再加入注射用活性炭，60±1℃保温搅拌约30分钟，过滤，滤液用0.22um的微孔滤膜过滤，补充注射用水至处方量，分装，灭菌，即得；制成粉针剂时，分装后进行冻干，即得。
进一步地，本发明注射制剂的制备方法为：称取处方量的甘草酸单铵、甘氨酸、盐酸半胱氨酸、L-精氨酸、磷酸氢二钠-磷酸二氢钠、氯化钠置于已灭菌的容器中，加入注射用水1800-2000ml，在40±5℃的水浴下，搅拌使其溶解，搅拌溶解，再加入注射用活性炭，60±1℃保温搅拌约30分钟，过滤，滤液用0.22um的微孔滤膜过滤，补充注射用水至处方量，分装，灭菌，即得；制成粉针剂时，分装后进行冻干，即得。
具体是实施例
实施例1
碱性氨基酸的加入对甘草酸苷(甘草酸单铵)溶解度的影响
处方1 处方2 处方3
甘草酸单铵 5.3g 5.3g 5.3g
盐酸半胱氨酸 2g 2g 2g
甘氨酸 40g 40g 40g
L-精氨酸 - 3.5g -
L-赖氨酸 - - 2.8g
溶解步骤：称取各处方组成物，至三角烧瓶中，于40±2℃的水浴中加热搅拌溶解30分钟，室温放凉，过滤，滤液转移至1000ml容量瓶中，蒸馏水定容至刻度，备用，以测定其中甘草酸单铵的含量。
测定方法：
色谱条件与系统适用性试验采用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；乙腈-0.01mol/L磷酸溶液(38∶62)为流动相；检测波长为257nm。理论塔板数按甘草酸苷峰计算应不低于2000。
测定法精密量取本品2ml(约含甘草酸苷10mg)，置于10ml的量瓶中，加稀乙醇稀释至刻度，摇匀，作为供试品溶液；另精密称取80℃干燥至恒重的甘草酸单铵盐对照品适量(约相当于甘草酸苷10mg)(XS105DU型分析天平)，置10ml量瓶中，加稀乙醇适量超声使溶解(KQ-218型超声波清洗器)，冷却，加稀乙醇稀释至刻度，摇匀，作为对照品溶液，精密量取供试品和对照品溶液各20μl，分别注入色谱仪Agilent1100，记录色谱图，按外标法以峰面积计算。结果见表1。
表1碱性氨基酸的加入对甘草酸苷(甘草酸单铵)溶解度的影响
| 处方 | 溶液中甘草酸苷含量 |
| 处方1 | 2.90g |
| 处方2 | 3.89g |
| 处方3 | 3.82g |
从表中可以看出，碱性氨基酸的加入，可以显著提高甘草酸苷(甘草酸单铵)在水中的溶解性。
实施例2
处方：甘草酸单铵(相当于甘草酸苷40g) 53g
甘氨酸 400g
盐酸半胱氨酸 20g
亚硫酸氢钠 16g
依地酸钙钠 1g
氢氧化钠 适量
注射用水 加至20000ml
制成1000支，每支20ml
制备工艺：称取处方量的甘草酸单铵、甘氨酸、盐酸半胱氨酸置已灭菌的容器中，加入注射用水2000ml，在水浴37℃下，搅拌使其溶解，再加入亚硫酸氢钠、依地酸钙钠，搅拌使溶解，加水至2500ml，用1.0mol/L的氢氧化钠溶液调pH值至约7.2，加入处方量的活性炭，在80℃保温搅拌40分钟，用无菌抽滤装置滤过脱碳，补充注射用水20000ml，检测pH约为7.2，分装，流通蒸汽灭菌，即得。
实施例3
处方：甘草酸单铵(相当于甘草酸苷40g) 53g
甘氨酸 400g
盐酸半胱氨酸 20g
L-精氨酸 35g
磷酸氢二钠-2H2O 712.2g
磷酸二氢钠-2H2O 624.2g
氯化钠 170.8
注射用水 加至20000ml
制成1000支，每支20ml
制备工艺：称取处方量的甘草酸单铵、甘氨酸、盐酸半胱氨酸、L-精氨酸、磷酸二氢钠、磷酸氢二钠、氯化钠置于已灭菌的容器中，加入注射用水5000ml，在40±5℃的水浴下，搅拌使其溶解，再加入注射用活性炭，60±1℃保温搅拌约30分钟，过滤，滤液用0.22um的微孔滤膜过滤，补充注射用水至处方量，分装，流通蒸汽灭菌，即得。
实施4
处方：甘草酸单铵(相当于甘草酸苷30g) 39.7g
甘氨酸 300g
盐酸半胱氨酸 20g
L-精氨酸 30g
磷酸氢二钠-2H2O 712.2g
磷酸二氢钠-2H2O 624.2g
氯化钠 170.8
注射用水 加至20000ml
制成1000支，每支20ml
制备工艺同实施例3
实施例5
处方：甘草酸单铵(相当于甘草酸苷40g) 53g
甘氨酸 400g
盐酸半胱氨酸 20g
L-赖氨酸 35g
磷酸氢二钠-2H2O 712.2g
磷酸二氢钠-2H2O 624.2g
氯化钠 170.8
注射用水 加至20000ml
制成1000支，每支20ml
实施例6复方甘草酸苷注射用粉针的制备
处方：甘草酸单铵(相当于甘草酸苷40g) 53g
甘氨酸 400g
盐酸半胱氨酸 20g
L-精氨酸 35g
注射用水 加至5000ml
制成1000支，每支5ml
制备工艺：称取处方量的甘草酸单铵、甘氨酸、盐酸半胱氨酸、L-精氨酸、置于已灭菌的容器中，加入注射用水2000ml，在40±5℃的水浴下，搅拌使其溶解，再加入注射用活性炭，调pH至约7.0，60±1℃保温搅拌约30分钟，过滤，滤液用0.22um的微孔滤膜过滤，补充注射用水至处方量，分装入1000支西林瓶中，冷冻干燥，即得冻干粉针剂。使用时以等渗溶液复溶即可。
实施例7
处方：甘草酸单铵(相当于甘草酸苷40g) 53g
甘氨酸 400g
盐酸半胱氨酸 20g
L-精氨酸 35g
无水亚硫酸钠 4.1g
磷酸氢二钠-2H2O 712.2g
磷酸二氢钠-2H2O 624.2g
氯化钠 170.8
注射用水 加至20000ml
制成1000支，每支20ml
制备工艺：称取处方量的甘草酸单铵、甘氨酸、盐酸半胱氨酸、L-精氨酸、无水亚硫酸钠、磷酸二氢钠、磷酸氢二钠、氯化钠置于已灭菌的容器中，加入注射用水5000ml，在40±5℃的水浴下，搅拌使其溶解，再加入注射用活性炭，60±1℃保温搅拌约30分钟，过滤，滤液用0.22um的微孔滤膜过滤，补充注射用水至处方量，分装，流通蒸汽灭菌，即得。
对实施例2、3、5、7四个处方进行60℃加速试验，检定注射液中盐酸半胱氨酸的量及注射的pH值、色泽及制剂中出现可见异物的数目。结果见表2
表2不同制剂处方60℃加速15天后的稳定性比较
从上表结果可以看出，用碱性氨基酸(L-精氨酸或L-赖氨酸)替代亚硫酸氢钠及依地酸钙钠后，碱性氨基酸制成的注射液，在60℃加速15天后，实施例3及5所制成的注射液中盐酸半胱氨酸含量的下降量明显要少于实施例2所制成的注射液中的盐酸半胱氨酸的下降量，且注射液pH的稳定性、色泽一致性均要较实施例2好，加速15天后成品制剂中可见异物的不合格支数也明显要较实施例2的少，应用碱性氨基酸作为稳定性赋形剂，制成的注射液稳定性明显要得到提高。在处方中加入少量的无水亚硫酸钠，其稳定性较不加无水亚硫酸相对较好，但差异无显著性。
Claims (10)
1.一种复方甘草酸苷注射剂，其特征是由甘草酸单铵、甘氨酸、盐酸半胱氨酸、碱性氨基酸、pH为6.0-8.0的缓冲体系、等渗调节剂和注射用水制成。
2.根据权利要求1所述的复方甘草酸苷注射剂，其特征是所述的碱性氨基酸为L-精氨酸或L-赖氨酸。
3.根据权利要求1所述的甘草酸苷注射剂，其特征是所述的缓冲体系为pH6.8-7.2的磷酸二氢钠-磷酸氢二钠的磷酸盐缓冲体系。
4.根据权利要求1所述的复方甘草酸酐注射剂，其特征是所述的等渗调节剂为氯化钠。
5.根据权利要求1-4中任意一权利要求所述的复方甘草酸苷注射剂，其特征在于所述注射剂中还可以含有亚硫酸钠。
6.根据权利要求1所述的复方甘草酸苷注射剂，其特征是所述的注射剂为冻干粉针或水针。
7.根据权利要求1至4中任意一权利要求所述的注射用复方甘草酸苷，其特征是由下列重量比的原料制成：
甘草酸单铵(1.325g甘草酸单铵相当于甘草酸苷1g) 25-70g
甘氨酸 300-600g
盐酸半胱氨酸 10-40g
L-精氨酸 10-40g
磷酸氢二钠-2H2O 712.2g
磷酸二氢钠-2H2O 624.2g
氯化钠 170.8
注射用水 加至20000ml
制成1000支，每支20ml
8.根据权利要求5所述的注射用复方甘草酸苷，其特征是由下列重量比的原料制成
甘草酸单铵(1.325g甘草酸单铵相当于甘草酸苷1g) 53g
甘氨酸 400g
盐酸半胱氨酸 20g
L-精氨酸 35g
磷酸氢二钠-2H2O 712.2g
磷酸二氢钠-2H2O 624.2g
氯化钠 170.8
注射用水 加至20000ml
制成1000支，每支20ml
9.制备如权利要求1-4中任意一权利要求所述复方甘草酸苷注射剂的制备方法，其特征在于：称取处方量的甘草酸单铵、甘氨酸、盐酸半胱氨酸、碱性氨基酸、pH缓冲体系、等渗调节剂置于已灭菌的容器中，加入注射用水1800-2000ml，在40±5℃的水浴下，搅拌使其溶解，搅拌溶解，再加入注射用活性炭，60±1℃保温搅拌约30分钟，过滤，滤液用0.22um的微孔滤膜过滤，补充注射用水至处方量，分装，灭菌，即得；制成粉针剂时，分装后进行冻干，即得。
10.制备如权利要求1-4中任意一权利要求所述复方甘草酸苷注射剂的制备方法，其特征在于：称取处方量的甘草酸单铵、甘氨酸、盐酸半胱氨酸、L-精氨酸、磷酸二氢钠、磷酸氢二钠、氯化钠置于已灭菌的容器中，加入注射用水1800-2000ml，在40±5℃的水浴下，搅拌使其溶解，再加入注射用活性炭，60±1℃保温搅拌约30分钟，过滤，滤液用0.22um的微孔滤膜过滤，补充注射用水至处方量，分装，灭菌，即得；制成粉针剂时，分装后进行冻干，即得。
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Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| C06 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| C10 | Entry into substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| C12 | Rejection of a patent application after its publication | ||
| RJ01 | Rejection of invention patent application after publication |
Application publication date: 20100707 |