CN102895200B

CN102895200B - 甲钴胺冻干组合物及其制备方法

Info

Publication number: CN102895200B
Application number: CN201210434853.7A
Authority: CN
Inventors: 孙永平; 赵砥; 朱胜节; 余记川; 李爱菊; 毛书平
Original assignee: HUBEI RENMIN PHARMACEUTICAL CO Ltd
Current assignee: Fu'an Pharmaceutical Group, Hubei People Pharmaceutical Co., Ltd.
Priority date: 2012-11-02
Filing date: 2012-11-02
Publication date: 2014-04-02
Anticipated expiration: 2032-11-02
Also published as: CN102895200A

Abstract

本发明公开了一种甲钴胺的冻干组合物及其制备方法，该冻干组合物含有甲钴胺和水溶性聚合物，所述的水溶性聚合物选自水溶性聚糖类、水溶性聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇、明胶、阿拉伯胶、白蛋白的一种或几种。本发明提供的冻干制剂与市售注射制剂相比，其光稳定性及贮藏稳定性明显更优，且产品无须特殊避光保存。

Description

甲钴胺冻干组合物及其制备方法

技术领域

本发明属于药物制剂技术领域，具体地说，涉及一种甲钴胺冻干组合物及其制备方法。

背景技术

甲钴胺，又称甲基维生素B₁₂，其化学名称为：Coα-[α-(5，6)-二甲基苯并咪唑基]-Coβ-甲钴酰胺。

甲钴胺是一种内源性的辅酶B₁₂，参与一碳单位循环，在由同型半胱氨酸合成蛋氨酸的转甲基反应过程中起重要作用。临床用于周围神经病和因缺乏维生素B₁₂引起的巨幼细胞性贫血的治疗。目前临床使用的有关甲钴胺的剂型有注射液、冻干粉针、片剂、胶囊。因甲钴胺用量很小(现有规格为0.5mg/片或粒)，口服制剂如片剂、胶囊难以解决其含量均匀度问题，而含量均匀度控制不好易导致临床使用时血药浓度波动大。

由于甲钴胺对光极其不稳定，在一般的制剂中均难以确保其光稳定性和贮藏稳定性。

为解决其稳定性差的问题，JP4049239(A)提出将甲钴胺用环糊精或其类似物包合后给药，但由于甲钴胺分子量较大(分子量1344.38)，用环糊精包合的效果值得推敲。JP53009312指出加入还原糖可避免甲钴胺光降解。CN200480012108.7公开了一种高含量甲基维生素B12的冻干制剂，该冻干制剂以蔗糖或乳糖作为赋形剂，相对于糖类和糖醇类的总重量，含有至少20重量％的非晶形状态的所述赋形剂，同时该冻干制剂还含有pH调节剂、抗氧化剂等。

现有技术表明，甲钴胺冻干粉针存在光稳定性不好，贮藏过程中有关物质易于增大等；为减少有关物质增长，需加入抗氧化剂等其他可能会引起注射安全性的辅料；市售包装需采用特殊避光措施，给生产使用均带来不便等缺陷。因此本发明的目的在于开发出一种稳定性好、处方及制备工艺简单、无须特殊避光措施的甲钴胺冻干粉针。

发明内容

本发明人通过深入研究，惊奇地发现了一种对光热稳定的甲钴胺冻干组合物，该冻干组合物包含作为赋形剂的水溶性聚合物，从而明显增强甲钴胺对光热的稳定性。

本发明的目的是提供一种对光热稳定的甲钴胺冻干组合物。

本发明的另一目的是提供上述甲钴胺冻干组合物的制备方法。

具体地说，本发明提供了一种甲钴胺冻干组合物，它包含甲钴胺或其药理学上可接受的盐和水溶性聚合物。

在本发明的实施方案中，所述的甲钴胺可以是旋光体，也可以是消旋体。所述甲钴胺药理学上可接受的盐可选自盐酸、氢溴酸、硫酸、或磷酸等无机酸的盐，或者酒石酸、柠檬酸、富马酸、马来酸、甲苯磺酸或甲磺酸等有机酸的盐。

在本发明的实施方案中，所述的甲钴胺冻干组合物中，甲钴胺或其药理学上可接受的盐与水溶性聚合物赋形剂的重量比为1∶0.1～600；优选地，为1∶40～500；最优选地，为1∶100～300。

在本发明的一种实施方案中，所述的甲钴胺冻干组合物，其单位剂量为每瓶含有甲钴胺0.05～100mg；优选地，为0.1～50mg；最优选地，为0.5～5mg。

在本发明的实施方案中，所述的水溶性聚合物，是指相对分子量在2000以上并具有冻干赋形剂功能的水溶性的聚合物，选自水溶性聚糖类，如葡聚糖、果聚糖、甘露聚糖；水溶性聚乙烯吡咯烷酮(PVP)；分子量大于或等于2000的聚乙二醇(PEG)；明胶类如水解明胶；阿拉伯胶；和蛋白质类如白蛋白中的一种或两种以上(含两种)。

在本发明的一种优选实施方案中，所述水溶性聚合物为葡聚糖或分子量高于5000的水溶性聚乙烯吡咯烷酮。

在本发明的一种特别优选实施方案中，所述的水溶性聚合物为葡聚糖。

在本发明的实施方案中，所述的甲钴胺冻干组合物还可进一步含有辅助赋形剂，这里，所述的辅助赋形剂为非聚合物。

在本发明的实施方案中，所述的辅助赋形剂，选自非聚合物的糖类如蔗糖、乳糖、麦芽糖、葡萄糖、棉子糖、果糖、己糖、海藻糖等；非聚合物的糖醇类如山梨醇、甘露醇、肌醇、木糖醇等；和氨基酸类如甘氨酸、精氨酸、天冬氨酸等中的一种或两种以上(含两种)。

在本发明的实施方案中，所述甲钴胺冻干组合物，可进一步含有pH调节剂。所述的pH调节剂可选自盐酸、碳酸钠、碳酸氢钠、柠檬酸、柠檬酸钠、柠檬酸二氢钠、磷酸、磷酸二氢钠、磷酸一氢钠、氢氧化钠、乳酸、乳酸钠、醋酸钠、葡甲胺等。

在本发明的实施方案中，所述水溶性聚合物与辅助赋形剂的配比，以重量表示时，为100∶0.1～50；优选地，为100∶20～30。

另一方面，本发明提供了上述甲钴胺冻干组合物的制备方法，本发明的冻干制剂可由本领域内技术人员熟知的方法制备，优选以下制备方法来实现：将处方量的赋形剂(包括水溶性聚合物，任选地，和辅助赋形剂)溶于注射用水，溶解完全后加入处方量的甲钴胺或其药理学上可接受的盐，溶解后加入注射用水，再加入针用活性炭吸附除热原，后除炭过滤并以0.22μm或以下孔径的膜滤器进行除菌过滤，将无菌溶液装入瓶或盘等容器中，最后进行冷冻干燥，即得。

上述制备方法中也可将甲钴胺不进行活性炭吸附除热原，即：将处方量的甲钴胺直接加入至已除热原并已除炭过滤的赋形剂基质溶液中，然后进行除菌过滤、分装及冷冻干燥，即得甲钴胺冻干粉针制剂。

上述制备方法中冷冻干燥工艺为：先将分装好的无菌溶液在低于低共熔点10℃及以下温度时预冻，使无菌溶液全部转变为固体，再逐步升温至低于低共熔点3-10℃左右，保温至冰晶或水线消失完全后1-5小时即完成一次干燥。然后继续升温至20-45℃使产品水分升华干燥至水分约为0～5重量％，优选升华干燥至水分1重量％～3重量％，从而完成解析干燥或二次干燥，最后充或不充入氮气，压塞(盘装无须压塞)，出箱。

低共熔点根据冻干组合物组成和配比的变化而变化。例如对于葡聚糖来说，其低共熔点约在-7～-15℃，因此其预冻通常在-17～-25℃及其以下温度，优选在-30℃以下温度；一次干燥的最高温度通常选在-10～-25℃，优选在-15～-20℃之间。

与现有技术相比，本发明的甲钴胺冻干组合物外观成形性好；含水量低；质地疏松，临床使用时复溶性很好；无抗氧化剂等其他辅料；更重要的是能够明显增强甲钴胺对光热的稳定性，从而使产品在无特殊避光措施的情况下也能够在贮藏期内保持较好的质量，并在提高产品质量的同时还能降低包装成本。

附图说明

图1表示的是各组分样品经高温(60℃)考察5天和10天有关物质总杂的变化。

图2表示的是各组样品经强光(4500lx)考察5天和10天有关物质总杂的变化。

具体实施方式

以下以实施例详细地阐述本发明，但本发明的范围并不限于此。

实施例1：

处方：

将100g葡聚糖加入至500ml注射用水中，加热搅拌至溶解完全，再加入0.5g甲钴胺，搅拌溶解后加注射用水至1000ml，接着加入药液重量0.05％的针用活性炭，吸附30min，过滤脱炭，得粗滤液。将粗滤液用0.22μm微孔滤膜进行除菌过滤，得无菌药液。然后将无菌溶液按每瓶1ml分装至10ml冻干瓶中、半加塞、送入冻干箱，最后进行冷冻干燥：先将制品温度从常温降至-30℃以下，保温2h；然后进行一次干燥，在减压干燥条件下4h内将搁板温度升至-20℃，保温至冰晶或水线消失完全后继续保温4h；最后进行二次干燥，即继续在减压干燥条件下2h内将搁板温度升至35℃，保温10h，即可结束冻干；压塞、出箱、轧盖，即得成品。

实施例2：

处方：

将150g葡聚糖加入至500ml注射用水中，加热搅拌至溶解完全后加注射用水至1000ml，接着加入药液重量0.1％的针用活性炭，吸附30min，过滤脱炭，得基质溶液。往基质溶液中加入1g甲钴胺，搅拌溶解，用0.22μm微孔滤膜进行除菌过滤，得无菌药液。然后将无菌溶液按每瓶1ml分装至7ml冻干瓶中、半加塞、送入冻干箱，最后按实施例1中的冷冻干燥曲线进行冷冻干燥，即得成品。

实施例3：

处方：

将100g PVP K90加入至500ml注射用水中，加热搅拌至溶解完全，再加入0.5g甲钴胺，搅拌溶解后加注射用水至1000ml，接着加入药液重量0.05％的针用活性炭，吸附30min，过滤脱炭，得粗滤液。将粗滤液用0.22μm微孔滤膜进行除菌过滤，得无菌药液。然后将无菌溶液按每瓶1ml分装至10ml冻干瓶中、半加塞、送入冻干箱，最后进行冷冻干燥：先将制品温度从常温降至-35℃以下，保温2h；然后进行一次干燥，在减压干燥条件下4h内将搁板温度升至-22℃，保温至冰晶或水线消失完全后继续保温5h；最后进行二次干燥，即继续在减压干燥条件下3h内将搁板温度升至35℃，保温15h，即可结束冻干；压塞、出箱、轧盖，即得成品。

实施例4：

处方：

将160g葡聚糖和40g甘露醇加入至1000ml注射用水中，加热搅拌至溶解完全后加注射用水至2000ml，接着加入药液重量0.1％的针用活性炭，吸附30min，过滤脱炭，得基质溶液。往基质溶液中加入1.5g甲钴胺，搅拌溶解，用0.22μm微孔滤膜进行除菌过滤，得无菌药液。然后将无菌溶液按每瓶2ml分装至10ml冻干瓶中、半加塞、送入冻干箱，最后进行冷冻干燥：先将制品温度从常温降至-30℃以下，保温2h；然后进行一次干燥，在减压干燥条件下4h内将搁板温度升至-20℃，保温至冰晶或水线消失完全后继续保温4h；最后进行二次干燥，即继续在减压干燥条件下3h内将搁板温度升至35℃，保温8h，即可结束冻干；压塞、出箱、轧盖，即得成品。

实施例5：

处方：

将70g PVP K90和20g甘氨酸加入至500ml注射用水中，搅拌至溶解完全后加注射用水至1000ml，接着加入药液重量0.1％的针用活性炭，吸附30min，过滤脱炭，得基质溶液。往基质溶液中加入1g甲钴胺，搅拌溶解，用0.22μm微孔滤膜进行除菌过滤，得无菌药液。然后将无菌溶液按每瓶1ml分装至5ml冻干瓶中、半加塞、送入冻干箱，最后按实施例3中的冷冻干燥曲线进行冷冻干燥，即得成品。

实施例6：

处方：

将80g PEG 6000和20g甘氨酸加入至500ml注射用水中，搅拌至溶解完全后加注射用水至1000ml，接着加入药液重量0.1％的针用活性炭，吸附30min，过滤脱炭，得基质溶液。往基质溶液中加入0.5g甲钴胺，搅拌溶解，用0.22μm微孔滤膜进行除菌过滤，得无菌药液。然后将无菌溶液按每瓶1ml分装至5ml冻干瓶中、半加塞、送入冻干箱，最后按实施例3中的冷冻干燥曲线进行冷冻干燥，即得成品。

实施例7：

处方：

将100g水解明胶加入至500ml注射用水中，搅拌至溶解完全后加注射用水至1000ml，接着加入药液重量0.1％的针用活性炭，吸附30min，过滤脱炭，得基质溶液。往基质溶液中加入0.5g甲钴胺，搅拌溶解，用0.22μm微孔滤膜进行除菌过滤，得无菌药液。然后将无菌溶液按每瓶1ml分装至5ml冻干瓶中、半加塞、送入冻干箱，最后按实施例3中的冷冻干燥曲线进行冷冻干燥，即得成品。

实施例8：

处方：

将100g阿拉伯胶加入至500ml注射用水中，搅拌至溶解完全后加注射用水至1000ml，接着加入药液重量0.1％的针用活性炭，吸附30min，过滤脱炭，得基质溶液。往基质溶液中加入0.5g甲钴胺，搅拌溶解，用0.22μm微孔滤膜进行除菌过滤，得无菌药液。然后将无菌溶液按每瓶1ml分装至5ml冻干瓶中、半加塞、送入冻干箱，最后按实施例3中的冷冻干燥曲线进行冷冻干燥，即得成品。

实施例9：

处方：

将100g白蛋白加入至500ml注射用水中，搅拌至溶解完全后加注射用水至1000ml，接着加入药液重量0.1％的针用活性炭，吸附30min，过滤脱炭，得基质溶液。往基质溶液中加入0.5g甲钴胺，搅拌溶解，用0.22μm微孔滤膜进行除菌过滤，得无菌药液。然后将无菌溶液按每瓶1ml分装至5ml冻干瓶中、半加塞、送入冻干箱，最后按实施例3中的冷冻干燥曲线进行冷冻干燥，即得成品。

比较例(引用来源CN200480012108.7)：

处方：

将30g甘露醇和20g蔗糖加入至800ml注射用水中，搅拌溶解后加入0.5g甲钴胺，再加注射用水至1000ml，接着加入药液重量0.05％的针用活性炭，吸附30min，过滤脱炭，得粗滤液。将粗滤液用0.22μm微孔滤膜进行除菌过滤，得无菌药液。然后将无菌溶液按每瓶1ml分装至10ml冻干瓶中、半加塞、送入冻干箱，最后进行冷冻干燥：先在搁板温度-55℃保温3h；然后进行一次干燥，在减压干燥条件下-10℃保温24h；最后进行二次干燥，即继续在减压干燥条件下25℃保温36h，即可结束冻干；压塞、出箱、轧盖，即得成品。

【稳定性评价】

本发明人对实施例1样品(A组)、实施例3样品(B组)、实施例7样品(C组)、实施例8样品(D组)、实施例9样品(E组)、比较例样品(F组)、市售冻干粉针制剂样品(规格0.5mg，组成含有甲钴胺0.5mg、甘露醇100mg)(G组)进行了全面的稳定性考察，稳定性考察样品的检测方法及限度采用注射用甲钴胺的国家药品监督管理局标准(试行，YBH12962004)：

性状：目测，应为粉红色疏松块状物或粉末。

pH：取本品，加水制成每1ml中含甲钴胺0.5mg的溶液，依法测定(《中国药典》2010年版二部附录VI H)，pH值应为5.5～7.0。

水分：取本品，照水分测定法(《中国药典》2010年版二部附录VIII M第一法)测定，含水分不得过5.0％。

有关物质：避光操作。照高效液相色谱法(《中国药典》2010年版二部附录V D)测定。

色谱条件与系统适用性试验用氨基键合硅胶为填充剂：以乙腈-0.3％磷酸溶液(75∶25)为流动相，流速1.7ml/min；柱温40℃；检测波长为266nm。理论板数按甲钴胺峰计算应不低于2000。

测定法取本品内容物适量(约相当于甲钴胺2mg)，置10ml量瓶中，加流动相充分振摇使溶解，用流动相稀释至刻度，过滤，取滤液作为供试品溶液；精密量取供试品溶液2ml，置100ml量瓶中，加流动相稀释至刻度，作为对照溶液。取对照溶液20μl注入液相色谱仪，调节仪器灵敏度，使主成分色谱峰的峰高约为满量程20％；量取上述溶液各20μl，分别注入液相色谱仪，记录色谱图至主成分峰保留时间的4倍。供试品溶液中如显杂质峰，量取各杂质峰的面积，其中羟钴胺峰的保留时间约为甲钴胺的1.3倍，其峰面积不得大于对照溶液主成分峰的峰面积的一半(＜1.0％)；各杂质峰峰面积之和不得大于对照溶液主成分峰的峰面积(＜2.0％)。

(一)产品主要指标检测：

取各组样品各若干瓶，分别测定性状、PH、水分、有关物质，检测结果如表1：

表1 各组样品主要指标检测结果

(二)影响因素试验：

取各组样品各4瓶，全部去除避光包装，分别放入强光考察(4500±500lx)、高温考察(60±0.5℃)，分别于5、10天后取样，检测性状和有关物质。检测结果见表2及各组有关物质变化见图1和图2：

表2 影响因素考察检测结果

(三)加速考察

取各组样品每组10瓶，市售包装，置于温度为40±2℃、相对湿度为75±5％的恒温恒湿考察箱中进行加速考察，分别于0、1、2、3、6个月取样检测性状和有关物质。检测结果见表3：

表3 加速考察检测结果

(四)长期留样考察

取各组样品每组10瓶，市售包装，置于温度为25±2℃、相对湿度为60±10％的恒温恒湿考察箱中进行长期留样考察，分别于0、3、6、9、12、18个月取样检测性状和有关物质。检测结果见表4：

表4 长期留样考察检测结果

上述结果表明，按本发明制备的甲钴胺冻干制剂对光热的稳定性明显优异比较例样品和市售制剂。

Claims

1.一种甲钴胺的冻干组合物，该冻干组合物由甲钴胺或其药理学上可接受的盐和水溶性聚合物组成；所述的水溶性聚合物，其相对分子量在2000以上；

其中，所述的水溶性聚合物选自水溶性聚糖类；水溶性聚乙烯吡咯烷酮；聚乙二醇；明胶类；阿拉伯胶；或蛋白质类；其中的一种或两种以上；这里，所述的水溶性聚糖类选自葡聚糖、果聚糖或甘露聚糖；所述的明胶类选自水解明胶；所述的蛋白质类选自白蛋白；

甲钴胺或其药理学上可接受的盐与水溶性聚合物重量配比为，相对于1份甲钴胺，水溶性聚合物为0.1～600份。

2.根据权利要求1所述的冻干组合物，其中，所述水溶性聚合物为葡聚糖。

3.根据权利要求1所述的冻干组合物，其中，所述水溶性聚合物为分子量高于5000的水溶性聚乙烯吡咯烷酮。

4.根据权利要求1所述的冻干组合物，其中，甲钴胺或其药理学上可接受的盐与水溶性聚合物重量配比为，相对于1份甲钴胺，水溶性聚合物为40～500份。

5.根据权利要求4所述的冻干组合物，其中，甲钴胺或其药理学上可接受的盐与水溶性聚合物重量配比为，相对于1份甲钴胺，水溶性聚合物为100～300份。

6.一种甲钴胺的冻干组合物，该冻干组合物由甲钴胺或其药理学上可接受的盐、水溶性聚合物和辅助赋形剂组成；所述的水溶性聚合物，其相对分子量在2000以上；所述的辅助赋形剂选自非聚合物的糖类和氨基酸类，其中的一种或两种以上；

7.根据权利要求6所述的冻干组合物，其中，所述非聚合物的糖类选自蔗糖、乳糖、麦芽糖、葡萄糖、棉子糖、果糖或海藻糖。

8.根据权利要求6所述的冻干组合物，其中，所述非聚合物的氨基酸类选自甘氨酸、精氨酸或天冬氨酸。

9.根据权利要求6所述的冻干组合物，其中，水溶性聚合物赋形剂与辅助赋形剂的重量配比为，相对于100份水溶性聚合物，辅助赋形剂为0.1～50份。

10.权利要求1至9中任一权利要求所述冻干组合物的制备方法，包括如下步骤：

（1）将水溶性聚合物或水溶性聚合物和辅助赋形剂溶于注射用水，溶解完全后加入甲钴胺或其药理学上可接受的盐，溶解后再加入注射用水；

（2）往步骤（1）得到的药液中加入活性炭吸附除热原，除炭过滤和除菌过滤；

（3）将步骤（2）得到的无菌药液装入瓶或盘中，冷冻干燥即得。