CN1935153A - 含有三种b族维生素的冻干粉针剂及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明属医药技术领域，具体公开了涉及一种含有三种B族维生素的冻干粉针剂及其制备方法。本发明进行深入研究发现，在含有三种B族维生素的冻干粉针剂中加入适量的支持剂(又称为赋形剂、支架剂等)，可以非常有效地改善冻干粉针剂的复溶性。令发明人意外的发现是，在该冻干粉针剂中加入适量的支持剂后，其化学稳定性，特别是维生素B₆、维生素B₁₂两种成份的化学稳定性，有了明显的提高。本产品用于预防和治疗神经损伤、多发性神经炎、三叉神经痛、坐骨神经痛，异烟肼中毒，妊娠、放射病、抗肿瘤药所致的呕吐，脂溢性皮炎，恶性贫血，营养性贫血等疾病。

Description

含有三种B族维生素的冻干粉针剂及其制备方法

【技术领域】

本发明属医药技术领域，涉及一种注射剂，特别是涉及一种含有三种B族维生素的冻干粉针剂，以及该冻干粉针剂的制备方法。

【背景技术】

维生素对于维持人体正常的生理功能具有重要的作用，多种水溶性的B族维生素对于调节人体正常代谢是必不可少的。

维生素B₁可以在体内形成焦磷酸硫胺，是碳水化合物代谢时所必需的辅酶，可维持心脏、神经及消化系统的正常功能。硝酸硫胺能抑制胆碱酯酶的活性，缺乏时胆碱酯酶活性增强，乙酰胆碱水解加速，导致神经冲动传导障碍，影响胃肠、心肌功能。

维生素B₆在红细胞内可转化成磷酸吡哆醛，作为辅酶对蛋白质、碳水化合物、脂类的各种代谢功能起作用，维生素B₆还参与色氨酸转化成烟酸或5-羟色胺。

维生素B₁₂是细胞合成核苷酸的重要辅酶，它参与体内甲基转换及叶酸代谢，促进5-甲基四氢叶酸转变为四氢叶酸。缺乏时，导致DNA合成障碍，影响红细胞的成熟。维生素B12还促使甲基丙二酸转变为琥珀酸，参与三羧酸循环。此作用关系到神经脊髓鞘脂类的合成及维持脊髓神经纤维功能完整，维生素B₁₂缺乏症的神经损害可能与此有关。

在人体生理代谢失调而需要补充维生素的情况下，单独补充一种维生素往往是不足的，特别是对于B族维生素的补充更是如此。在B族维生素的补充方案中，维生素B₁、维生素B₆和维生素B₁₂制成复合物协同补充人体已有相关的报道，如中国专利申请(公开号CN1636573A，申请号200410081179.4)中公开了一种三种B族维生素的药物组合物，该组合物由维生素B₁、维生素B₆、维生素B₁₂三种B族维生素组配而成，其中含有300～50000重量份的维生素B₁、500～50000重量份的维生素B₆和0.1～10重量份的维生素B₁₂组成，据报道，该组合物在治疗周围神经损伤、多发性神经炎、三叉神经痛、坐骨神经痛，异烟肼中毒，妊娠、放射病、抗肿瘤药所致的呕吐，脂溢性皮炎，恶性贫血，营养性贫血等疾病等方面具有良好的临床疗效。

本发明人发现，按照该专利制备冻干粉针剂时，制成的粉针剂用注射用水复溶，溶解的速度较慢，需要5～8分钟才能获得良好的溶解效果，这种溶解速度在临床上应用是不方便的，不但操作复杂，还增加了染菌的机率；所以，改善冻干粉针剂溶解性，会更加有利于保证冻干粉针剂的安全性和疗效。

为此，本发明人对该B族维生素的组合物进一步进行研究，结果发现，在冻干粉针剂中加入适量的支持剂(又称为赋形剂、支架剂等)，可以非常有效地改善粉针剂的复溶性。而且，令本发明人意外的发现是，在上述的B族维生素组合物中加入适量的支持剂后，冻干粉针剂的化学稳定性，特别是维生素B₆、维生素B₁₂两种成份的化学稳定性，有了明显的提高，这是现有技术不能教导的。

本发明的目的在于为临床提供一种复溶性好、使用方便、安全，并具有良好的稳定性的B族维生素组合物的冻干粉针剂。

【发明内容】

本发明提供了一种含有三种B族维生素的冻干粉针剂，该冻干粉针剂具有复溶性好、使用方便、安全，并具有良好的稳定性的特点。

本发明还提供了该冻干粉针剂的制备方法。

本发明所述的三种B族维生素，指维生素B₁、维生素B₆和维生素B₁₂。

本发明的冻干粉针剂，其中含有：

(a)治疗上有效剂量的维生素B₁，

(b)治疗上有效剂量的维生素B₆，

(c)治疗上有效剂量的维生素B₁₂，

(d)药学上可接受的支持剂。

优选的，本发明的冻干粉针剂，按重量份计，其中含有：

(a)维生素B₁    1份

(b)维生素B₆    1.5份～150份

(c)维生素B₁₂   0.000125份～0.0125份

(d)支持剂      15份～1500份

更优选的，本发明的冻干粉针剂，按重量份计，其中含有：

(a)维生素B₁    1份

(b)维生素B₆    5份～50份

(c)维生素B₁₂  0.0004份～0.004份

(d)支持剂     40份～600份

本发明所指的维生素B₁，可以选自硝酸硫胺、盐酸硫胺、呋喃硫胺等，优选的是硝酸硫胺，即《中国药典2005年版二部》第715页收载的维生素硝酸硫胺，其英文名为Thiamine Nitrate，其分子式为C₁₂H₁₇N₅O₄S，分子量为327.37。

本发明所指的维生素B₆，可以选自吡哆醇、吡哆醛、吡哆胺及它们的盐，优选的是盐酸吡哆辛(又称盐酸吡多辛)，即《中国药典2005年版二部》第667页收载的维生素B₆，英文名为Pyridoxine Hydrochloride，其分子式为C₈H₁₁NO₃·HCl，分子量为205.64。

本发明所指的维生素B₁₂，可以选自氰钴胺、甲钴胺、腺苷钴胺、羟钴胺等，优选的是氰钴胺，即《中国药典2005年版二部》第668页收载的维生素B₁₂，其英文名为Cyanocobalamin，其分子式为C₆₃H₈₈CoN₁₄O₁₄P，分子量为1355.38。

本发明所述的支持剂，选自甘露醇、低分子右旋糖酐、糖类物质、氨基酸类物质、山梨醇、环糊精、无机盐类物质、明胶类物质中的一种或多种的混合。

本发明所述的支持剂，优选的是甘露醇、山梨醇、低分子右旋糖苷、甘氨酸、门冬氨酸、环糊精、葡萄糖、乳糖、氯化钠、磷酸氢二钠、磷酸二氢钠、水解明胶、可溶性淀粉中的一种或多种的混合。

本发明所述的支持剂，更优选的是甘露醇、低分子右旋糖苷、甘氨酸、乳糖中的一种或多种的混合。

本发明的含有三种B族维生素的冻干粉针剂，其中还可以含有其他药理活性成份，这些药理活性成份可以起到协同治疗作用，或其他药理作用，如加入盐酸硫胺、盐酸吡多胺、维生素B₂(核黄素)等，可起到协同治疗作用，提高疗效。

本发明的含有三种B族维生素的冻干粉针剂，其中还可以含有其他药学上可接受的辅料，如抗氧剂、pH调节剂、金属络合剂等。

可以列举出但不必穷举的抗氧剂有亚硫酸氢钠、无水亚硫酸钠、焦亚硫酸钠等。

可以列举出但不必穷举的pH调节剂有氢氧化钠、盐酸等。

可以列举出但不必穷举的金属络合剂有EDTA-2Na、EDTA-Ca2Na等。

本发明的含有三种B族维生素的冻干粉针剂，是采用冷冻干燥的方法制备而成的。尽管本发明的冻干粉针剂中不含有水份，或者仅残留有少量的粉针剂可接受的水份，如残留有6％的水份(干燥失重法或水份滴定法测定)，这种少量残留在制剂工业中是允许的。在制备本发明的粉针剂时，是需要用水先将主药及辅料溶解，然后再通过冷冻干燥的方法将水份除去的。因此，在制备本发明的冷冻干燥粉针剂的过程中，除了上述的主药和辅料外，还涉及到注射用水，尽管这些注射用水在最后除去(或绝大部分被除去)。

在药物制剂的冷冻干燥技术中，上述的注射用水的用量是比较容易确定的，比如，以上维生素B₁的用量为1重量份时，注射用水的重量份在500～5000重量份是比较合适的。

本发明提供的含有三种B族维生素的冻干粉针剂，其制备方法包括以下步骤：

(a)取符合质量要求的维生素B₁、维生素B₆、维生素B₁₂与支持剂，加入适量的注射用水，搅拌使药物和辅料溶解；

(b)加活性炭，搅拌吸附，过滤脱炭；

(c)补加注射用水至全量，搅拌均匀，调节溶液的pH值；

(d)用0.22μm微孔滤膜过滤，再将药液灌装在玻璃瓶中，用通气胶塞半加塞；

(e)将分装药液的玻璃瓶置冷冻干燥机中，进行冷冻干燥；

(f)经冷冻干燥程序除去水份后，压塞，轧铝盖，即得。

上述的冷冻干燥，在药物的制剂工业领域，是可以采用常规的冷冻干燥程序进行，例如，将分装药液的玻璃瓶置冷冻干燥箱内，致冷到零下-40oC左右，保持1～5小时，使药液完全冻结；开启真空泵，抽真空到10Pa左右时，升温升华，并捕捉水汽；在10～20小时内升温到25～40℃，维持1～5小时，使制品中的水份除尽(或除至一定限度以下)，压塞。

本发明的含有三种B族维生素的冻干粉针剂，在临床使用时，可以用注射用水、0.9％氯化钠注射液、5％葡萄糖注射液等注射用溶媒溶解后，进行注射给药。在静脉滴注时，优选用等渗的注射用溶媒溶解。

本发明的含有三种B族维生素的冻干粉针剂，可用于周围神经损伤、多发性神经炎、三叉神经痛、坐骨神经痛；防治异烟肼中毒，妊娠、放射病、抗肿瘤药所致的呕吐，脂溢性皮炎、恶性贫血，营养性贫血等。也可用于B族维生素摄入障碍患者的营养补充剂。

本发明的含有三种B族维生素的冻干粉针剂，可以采用肌肉注射的方式给药，例如，当给予人用时，本发明的冻干粉针剂(以每瓶含2mg维生素B1/30mg维生素B6/2.5μg维生素B₁₂的规格计)，成年人每人每天的用药剂量可以是1瓶。还可以采用静脉滴注的方式用药。例如，当给予人用时，本发明的冻干粉针剂(以每瓶含2mg维生素B₁/30mg维生素B₆/2.5μg维生素B₁₂的规格计)，成年人每人每天的用药剂量可以是1～2瓶。

本发明的含有三种B族维生素的冻干粉针剂，具有良好的药剂学性能，符合肌肉注射、静脉注射、静脉滴注用药物的要求，令人惊喜的是，与现有技术相比，本发明含有三种B族维生素的冻干粉针剂具有更高的稳定性。

【具体实施方式】

以下通过实施例更详细地说明本发明，但本发明并不受这些实施例的限制。

实施例1

含有三种B族维生素的冻干粉针剂

处方：

组分	1瓶量	1000瓶量
			硝酸硫胺盐酸吡哆辛氰钴胺甘露醇注射用水	2mg30mg2.5μg200mg加至2ml	2g30g2.5mg200g加至2000ml

制备方法(按配制1000瓶量计)：

取处方量的硝酸硫胺、盐酸吡哆辛、氰钴胺，加1000ml注射用水溶解，加入处方量的甘露醇，搅拌溶解，用盐酸溶液或氢氧化钠溶液调节溶液的pH值为4.0±0.2，加活性炭0.5g，搅拌10min，脱炭，加注射用水至2000ml，用0.22μm微孔滤膜过滤除菌，并使溶液澄清，检查药液中各主药的含量。按每瓶2ml将药液分装在西林瓶中，用通气胶塞半加塞，转移到冷冻干燥机中进行冷冻干燥。即得。

冷冻干燥程序如下：启动致冷机，使冻干箱内的温度迅速降到-40℃，使药液冷却，维持2小时，使其完全冻结；待药液完全冻结后，将冻干箱内压力降到5Pa，开启冷若冰霜凝器制冷，使其降温至约-60℃，连通冻干箱、冷凝器、真空泵使药液中的水分升华为水蒸气，并使水蒸气在冷凝器的冷凝管上结霜，升华时冻干箱搁板缓慢加热，保持真空度15Pa和冷凝器温度-60℃，进行升华15小时，再干燥时将冻干箱搁板加热使制品温度慢慢上升到35℃，维持2小时，真空下压塞，取出，轧铝盖，即可。

上述分装药液时，也可以每瓶分装0.5ml、1ml、2.5ml、5ml、10ml等。这在在制剂工业上是允许的。

实施例2

含有三种B族维生素的冻干粉针剂

处方：

组分	1瓶量	1000瓶量
			硝酸硫胺盐酸吡哆辛氰钴胺右旋糖酐-20右旋糖酐-40注射用水	2mg30mg2.5μg50mg150mg加至2ml	2g30g2.5mg50g150g加至2000ml

制备方法(按配制1000瓶量计)：

取处方量的硝酸硫胺、盐酸吡哆辛、氰钴胺，加1000ml注射用水溶解，加入处方量的右旋糖酐-20、右旋糖酐-40，搅拌溶解，用盐酸溶液或氢氧化钠溶液调节溶液的pH值为3.5±0.2，加活性炭0.5g，搅拌10min，脱炭，加注射用水至2000ml，用0.22μm微孔滤膜过滤除菌，并使溶液澄清，检查药液中各主药的含量。按每瓶2ml将药液分装在西林瓶中，用通气胶塞半加塞，转移到冷冻干燥机中进行冷冻干燥。即得。

冷冻干燥程序照实施例1进行。

实施例3

含有三种B族维生素的冻干粉针剂

处方：

组分	1瓶量	1000瓶量
			硝酸硫胺盐酸吡哆辛氰钴胺甘氨酸	2mg30mg2.5μg200mg	2g30g2.5mg200g

注射用水

加至2ml

加至2000ml

制备方法(按配制1000瓶量计)：

取处方量的硝酸硫胺、盐酸吡哆辛、氰钴胺，加1000ml注射用水溶解，加入处方量的甘氨酸，搅拌溶解，用盐酸溶液或氢氧化钠溶液调节溶液的pH值为4.5±0.2，加活性炭0.5g，搅拌10min，脱炭，加注射用水至2000ml，用0.22μm微孔滤膜过滤除菌，并使溶液澄清，检查药液中各主药的含量。按每瓶2ml将药液分装在西林瓶中，用通气胶塞半加塞，转移到冷冻干燥机中进行冷冻干燥。即得。

冷冻干燥程序照实施例1进行。

实施例4

含有三种B族维生素的冻干粉针剂

处方：

组分	1瓶量	1000瓶量
			硝酸硫胺盐酸吡哆辛氰钴胺乳糖注射用水	2mg30mg2.5μg200mg加至2ml	2g30g2.5mg200g加至2000ml

制备方法(按配制1000瓶量计)：

取处方量的硝酸硫胺、盐酸吡哆辛、氰钴胺，加1000ml注射用水溶解，加入处方量的乳糖，搅拌溶解，用盐酸溶液或氢氧化钠溶液调节溶液的pH值为4.0±0.2，加活性炭0.5g，搅拌10min，脱炭，加注射用水至2000ml，用0.22μm微孔滤膜过滤除菌，并使溶液澄清，检查药液中各主药的含量。按每瓶2ml将药液分装在西林瓶中，用通气胶塞半加塞，转移到冷冻干燥机中进行冷冻干燥。即得。

冷冻干燥程序照实施例1进行。

实施例5

含有三种B族维生素的冻干粉针剂

处方：

组分

1瓶量

1000瓶量

硝酸硫胺盐酸吡哆辛氰钴胺甘氨酸右旋糖酐-40注射用水

2mg3mg25μg500mg2500mg加至10ml

2g3g25mg500g2500g加至10000ml

制备方法(按配制1000瓶量计)：

取处方量的硝酸硫胺、盐酸吡哆辛、氰钴胺，加4000ml注射用水溶解，加入处方量的甘氨酸、右旋糖酐-40，搅拌溶解，用盐酸溶液或氢氧化钠溶液调节溶液的pH值为3.6±0.2，加活性炭2g，搅拌10min，脱炭，加注射用水至10000ml，用0.22μm微孔滤膜过滤除菌，并使溶液澄清，检查药液中各主药的含量。按每瓶10ml将药液分装在西林瓶中，用通气胶塞半加塞，转移到冷冻干燥机中进行冷冻干燥。即得。

冷冻干燥程序如下：启动致冷机，使冻干箱内的温度迅速降到-40℃，使药液冷却，维持5小时，使其完全冻结；待药液完全冻结后，将冻干箱内压力降到5Pa，开启冷若冰霜凝器制冷，使其降温至约-60℃，连通冻干箱、冷凝器、真空泵使药液中的水分升华为水蒸气，并使水蒸气在冷凝器的冷凝管上结霜，升华时冻干箱搁板缓慢加热，保持真空度15Pa和冷凝器温度-60℃，进行升华20小时，再干燥时将冻干箱搁板加热使制品温度慢慢上升到35℃，维持4小时，真空下压塞，取出，轧铝盖，即可。

实施例6

含有三种B族维生素的冻干粉针剂

处方：

组分	1瓶量	1000瓶量
			硝酸硫胺盐酸吡哆辛氰钴胺右旋糖酐-40注射用水	2mg300mg0.25μg30mg加至1ml	2g300g0.25mg30g加至1000ml

制备方法(按配制1000瓶量计)：

取处方量的硝酸硫胺、盐酸吡哆辛、氰钴胺，加500ml注射用水溶解，加入处方量的右旋糖酐-40，搅拌溶解，用盐酸溶液或氢氧化钠溶液调节溶液的pH值为4.0±0.2，加活性炭0.25g，搅拌10min，脱炭，加注射用水至1000ml，用0.22μm微孔滤膜过滤除菌，并使溶液澄清，检查药液中各主药的含量。按每瓶1ml将药液分装在西林瓶中，用通气胶塞半加塞，转移到冷冻干燥机中进行冷冻干燥。即得。

冷冻干燥程序照实施例1进行。

实施例7

含有三种B族维生素的冻干粉针剂

处方：

组分	1瓶量	1000瓶量
			硝酸硫胺盐酸吡哆辛氰钴胺甘露醇/葡萄糖(2∶1)注射用水	2mg10mg8μg1200mg加至5ml	2g10g8mg1200g加至5000ml

制备方法(按配制1000瓶量计)：

取处方量的硝酸硫胺、盐酸吡哆辛、氰钴胺，加2500ml注射用水溶解，加入甘露醇800g和葡萄糖400g，搅拌溶解，用盐酸溶液或氢氧化钠溶液调节溶液的pH值为4.3±0.2，加活性炭1g，搅拌10min，脱炭，加注射用水至5000ml，用0.22μm微孔滤膜过滤除菌，并使溶液澄清，检查药液中各主药的含量。按每瓶5ml将药液分装在西林瓶中，用通气胶塞半加塞，转移到冷冻干燥机中进行冷冻干燥。即得。

冷冻干燥程序照实施例5进行。

实施例8

含有三种B族维生素的冻干粉针剂

处方：

组分	1瓶量	1000瓶量
			硝酸硫胺盐酸吡哆辛	2mg100mg	2g100g

氰钴胺β-环糊精/水解明胶(1∶1)注射用水

0.8μg80mg加至1ml

0.8mg80g加至1000ml

制备方法(按配制1000瓶量计)：

取处方量的硝酸硫胺、盐酸吡哆辛、氰钴胺，加500ml注射用水溶解，加入β-环糊精40g和水解明胶40g，搅拌溶解，用盐酸溶液或氢氧化钠溶液调节溶液的pH值为5.0±0.2，加活性炭0.5g，搅拌10min，脱炭，加注射用水至1000ml，用0.22μm微孔滤膜过滤除菌，并使溶液澄清，检查药液中各主药的含量。按每瓶1ml将药液分装在西林瓶中，用通气胶塞半加塞，转移到冷冻干燥机中进行冷冻干燥。即得。

冷冻干燥程序照实施例1进行。

实施例9

含B族维生素的冻干粉针剂

处方：

组分	1瓶量	1000瓶量
			硝酸硫胺盐酸吡哆辛氰钴胺核黄素亚硫酸氢钠山梨醇注射用水	2mg60mg5μg1mg2mg150mg加至2ml	2g60g5mg1g2g150g加至2000ml

制备方法(按配制1000瓶量计)：

取处方量的硝酸硫胺、盐酸吡哆辛、氰钴胺和核黄素，加1000ml注射用水溶解，加入处方量的山梨醇和亚硫酸氢钠，搅拌溶解，用盐酸溶液或氢氧化钠溶液调节溶液的pH值为4.5±0.2，加活性炭0.5g，搅拌10min，脱炭，加注射用水至2000ml，用0.22μm微孔滤膜过滤除菌，并使溶液澄清，检查药液中各主药的含量。按每瓶2ml将药液分装在西林瓶中，用通气胶塞半加塞，转移到冷冻干燥机中进行冷冻干燥。即得。

冷冻干燥程序照实施例1进行。

实施例10

含有B族维生素的冻干粉针剂

处方：

组分	1瓶量	1000瓶量
			硝酸硫胺盐酸吡哆辛氰钴胺丙氨酸注射用水	2mg30mg2.5μg200mg加至2ml	2g30g2.5mg200g加至2000ml

制备方法(按配制1000瓶量计)：

取处方量的硝酸硫胺、盐酸吡哆辛、氰钴胺，加1000ml注射用水溶解，加入处方量的丙氨酸，搅拌溶解，用盐酸溶液或氢氧化钠溶液调节溶液的pH值为4.5±0.2，加活性炭0.5g，搅拌10min，脱炭，加注射用水至2000ml，用0.22μm微孔滤膜过滤除菌，并使溶液澄清，检查药液中各主药的含量。按每瓶2ml将药液分装在西林瓶中，用通气胶塞半加塞，转移到冷冻干燥机中进行冷冻干燥。即得。

冷冻干燥程序照实施例1进行。

实施例11

含有B族维生素的冻干粉针剂

处方：

组分	1瓶量	1000瓶量
			盐酸硫胺盐酸吡多胺腺苷钴胺EDTA-2Na甘氨酸注射用水	5mg16mg8.5μg2mg205mg加至2.5ml	5g16g8.5mg2g205g加至2500ml

制备方法(按配制1000瓶量计)：

取处方量的盐酸硫胺、盐酸吡多胺、腺苷钴胺和EDTA-2Na，加1000ml注射用水溶解，加入甘氨酸205g，搅拌溶解，用盐酸溶液或氢氧化钠溶液调节溶液的pH值为4.0±0.2，加活性炭0.5g，搅拌10min，脱炭，加注射用水至2500ml，用0.22μm微孔滤膜过滤除菌，并使溶液澄清，检查药液中各主药的含量。按每瓶2.5ml将药液分装在西林瓶中，通气胶塞半加塞，转移到冷冻干燥机中进行冷冻干燥。即得。

冷冻干燥程序照实施例1进行。

实施例12

含有B族维生素的冻干粉针剂

处方：

组分	1瓶量	1000瓶量
			呋喃硫胺盐酸吡多胺甲钴胺EDTA-2Na甘氨酸注射用水	5mg16mg8.5μg2mg200mg加至2.5ml	5g16g8.5mg2g200g加至2500ml

制备方法(按配制1000瓶量计)：

取处方量的呋喃硫胺、盐酸吡多胺、甲钴胺和EDTA-2Na，加1000ml注射用水溶解，加入甘氨酸200g，搅拌溶解，用盐酸溶液或氢氧化钠溶液调节溶液的pH值为4.0±0.2，加活性炭0.5g，搅拌10min，脱炭，加注射用水至2500ml，用0.22μm微孔滤膜过滤除菌，并使溶液澄清，检查药液中各主药的含量。按每瓶2.5ml将药液分装在西林瓶中，通气胶塞半加塞，转移到冷冻干燥机中进行冷冻干燥。即得。

冷冻干燥程序照实施例1进行。

对照例1

参照中国专利申请(CN1636573A)的实施例1制备含有三种B族维生素的冻干粉针剂

处方：

组分	1瓶量	1000瓶量
			硝酸硫胺盐酸吡哆辛氰钴胺注射用水	2mg30mg2.5μg加至1ml	2g30g2.5mg加至1000ml

制备方法(按配制1000瓶量计)：

按上述的处方量，照中国专利申请(CN1636573A)的实施例1的制备方法进行制备。

对照例2

参照中国专利申请(CN1636573A)的实施例2制备含有三种B族维生素的冻干粉针剂

处方：

组分	1瓶量	1000瓶量
			硝酸硫胺盐酸吡哆辛氰钴胺注射用水	2mg30mg2.5μg加至1.5ml	2g30g2.5mg加至1500ml

制备方法(按配制1000瓶量计)：

按上述的处方量，照中国专利申请(CN1636573A)的实施例2的制备方法进行制备。

对照例3

参照中国专利申请(CN1636573A)的实施例3制备含有三种B族维生素的冻干粉针剂

处方：

组分	1瓶量	1000瓶量
			硝酸硫胺	3mg	3g

盐酸吡哆辛氰钴胺注射用水

60mg3μg加至1ml

60g3mg加至1000ml

制备方法(按配制1000瓶量计)：

按上述的处方量，照中国专利申请(CN1636573A)的实施例3的制备方法进行制备。

对照例4

参照中国专利申请(CN1636573A)的实施例4制备含有三种B族维生素的冻干粉针剂

处方：

组分	1瓶量	1000瓶量
			硝酸硫胺盐酸吡哆辛氰钴胺注射用水	4mg60mg5μg加至2ml	4g60g5mg加至2000ml

制备方法(按配制1000瓶量计)：

按上述的处方量，照中国专利申请(CN1636573A)的实施例4的制备方法进行制备。

对照例5

参照中国专利申请(CN1636573A)的实施例5制备含有三种B族维生素的冻干粉针剂

处方：

组分	1瓶量	1000瓶量
			硝酸硫胺盐酸吡哆辛氰钴胺注射用水	5mg50mg5μg加至1ml	5g50g5mg加至1000ml

制备方法(按配制1000瓶量计)：

按上述的处方量，照中国专利申请(CN1636573A)的实施例5的制备方法进行制备。

实验例1

含有三种B族维生素的冻干粉针剂的质量考察

考察样品：实施例1～实施例12的样品及对照例1～对照例5的样品。

考察指标：性状、酸度、干燥失重、溶解速度、热原、无菌。

测定方法：

(1)性状：肉眼观察样品的性状。

(2)酸度：取样品，每支加新沸过的冷水10ml溶解后，照《中国药典2000年版二部附录VIA》进行测定。

(3)干燥失重：取样品粉末约1g，照《中国药典2000年版二部附录VIII L》，在105℃干燥至恒重，计算减失重量(以减失％计)。

(4)溶解速度：取1瓶，在相同的加入速度下加入注射用水10ml，静置，观察溶解速度(完全溶解时间，单位：分钟)。

(5)热原：取1瓶，加注射用水10ml溶解，按家兔体重每1kg注射2ml，照《中国药典2000年版二部附录XID》进行检查。

(6)无菌：取3瓶，分别加注射用水10ml溶解，照《中国药典2000年版二部附录XIH》进行检查。

考察结果见表1。

表1  含有三种B族维生素的冻干粉针剂的质量考察结果

样品	性状	酸度(pH值)	干燥失重	溶解速度	热原	无菌
							实施例1	微黄色疏松块状物	4.17	3.66％	1.67min	符合规定	符合规定
实施例2	微黄色疏松块状物	3.46	4.11％	1.96min	符合规定	符合规定
							实施例3	微黄色疏松块状物	4.41	2.59％	1.27min	符合规定	符合规定

实施例4	微黄色疏松块状物	4.05	3.06％	1.43min	符合规定	符合规定
							实施例5	淡黄色疏松块状物	3.77	3.63％	1.47min	符合规定	符合规定
实施例6	微黄色疏松块状物	3.95	2.86％	1.76min	符合规定	符合规定
							实施例7	淡黄色疏松块状物	4.24	4.07％	2.04min	符合规定	符合规定
实施例8	微黄色疏松块状物	5.16	2.94％	1.66min	符合规定	符合规定
							实施例9	淡黄色疏松块状物	4.73	3.81％	1.44min	符合规定	符合规定
实施例10	淡黄色疏松块状物	4.27	3.63％	1.63min	符合规定	符合规定
							实施例11	淡黄色疏松块状物	4.07	3.29％	1.82min	符合规定	符合规定
实施例12	淡黄色疏松块状物	4.16	3.55％	1.83min	符合规定	符合规定
							对照例1	淡黄色块状物	3.37	3.54％	5.76min	符合规定	符合规定
对照例2	淡黄色块状物	3.46	3.77％	5.14min	符合规定	符合规定
							对照例3	微黄色块状物	3.92	4.13％	4.46min	符合规定	符合规定
对照例4	淡黄色块状物	4.06	2.84％	5.37min	符合规定	符合规定
							对照例5	淡黄色块状物	3.67	3.47％	5.82min	符合规定	符合规定

从结果可见，本发明的实施例样品和对照例样品符合常规冻干粉针剂的要求，但在溶解速度方面，本发明的冻干粉针剂与按现有技术制成的对照品相比明显提高。

实验例2

含有三种B族维生素的冻干粉针剂的稳定性比较

1.试验方法：取各实施例和对照例的样品置于40℃的恒温箱中放置6个月，分别于0月、3月、6月取样测定样品中三种B族维生素的含量。

2.测定样品处理：

(1)氰钴胺：每种样品各取10瓶，分别加适量水溶解，并完全转移到适当大小的量瓶中，加水稀释至刻度，摇匀，制成含氰钴胺的浓度约为0.5～5μg/ml，即可作为测定氰钴胺的供试品溶液。同法，用水配配制含氰钴胺的浓度约为0.5～5μg/ml的对照品溶液。

(2)硝酸硫胺：每种样品各取10瓶，分别加适量水溶解，并完全转移到适当大小的量瓶中，加水稀释至刻度，摇匀，制成含硝酸硫胺的浓度约为1～5μg/ml，即可作为测定硝酸硫胺的供试品溶液。同法，用水配配制含硝酸硫胺的浓度约为1～5μg/ml的对照品溶液。

(3)盐酸吡哆辛：每种样品各取10瓶，分别加适量水溶解，并完全转移到适当大小的量瓶中，加水稀释至刻度，摇匀，制成含吡哆辛的浓度约为10～50μg/ml，即可作为测定盐酸吡哆辛的供试品溶液。同法，用水配配制含盐酸吡哆辛的浓度约为10～50μg/ml的对照品溶液。

(4)实施例11和实施例12中的盐酸硫胺和呋喃硫胺折算为等摩尔浓度的硝酸硫胺；盐酸吡多胺折算为等摩尔浓度的盐酸吡哆辛；腺苷钴胺、甲钴胺折算为等摩尔浓度的氰钴胺配制供试品溶液和对照品溶液。

3.测定方法：样品中的各成分照高效液相色谱法(中国药典2005年版二部附录VD)测定。实施例1～实施例10的高效液相色谱条件照中国专利申请(CN1636573A)的实验例3中的方法进行，实施例11～实施例12的高效液相色谱条件也参照该法检测。

4.结果处理方法：用以上方法测定各实施例和对照例的样品中硝酸硫胺、盐酸吡哆辛、氰钴胺的三种成分的量(实施例11和实施例12中的盐酸硫胺和呋喃硫胺折算为等摩尔数的硝酸硫胺计算，盐酸吡多胺折算为等摩尔数的盐酸吡哆辛计算，腺苷钴胺、甲钴胺折算为等摩尔数的氰钴胺计算)，计算每瓶中各成分的平均绝对含量(mg/瓶，或μg/瓶)。以0月的绝对含量为基准100％的相对百分含量，用3月或6月的绝对含量除以0月的绝对含量，即为3月或6月的相对百分含量(％)。

5.试验结果：各实施例和对照例的样品置于40℃的恒温箱中放置6个月，三种B族维生素在3月、6月时的相对百分含量结果见表2。

表2  实施例和对照例的样品在40℃^*3月、40℃^*6月的相对百分含量(％)

样品	硝酸硫胺		盐酸吡哆辛		氰钴胺
							40℃*3月	40℃*6月	40℃*3月	40℃*6月	40℃*3月	40℃*6月
	实施例1	96.6	94.7	96.6	93.5	96.8							92.4
实施例2							97.5	95.6	97.1	92.7	96.1	93.3
	实施例3	98.8	96.7	97.5	94.9	97.1							93.8
实施例4							98.2	96.0	95.8	92.2	96.7	92.1
	实施例5	96.4	94.6	96.2	93.6	95.7							91.1
实施例6							95.9	93.8	95.7	92.5	96.3	93.6
	实施例7	97.6	95.4	97.1	94.3	95.8							92.4
实施例8							97.1	94.2	96.6	92.6	96.2	93.5
	实施例9	96.6	94.7	96.7	93.5	96.7							91.7
实施例10							96.2	95.0	97.0	94.5	96.3	92.5
	实施例11	97.4	93.9	96.0	93.1	96.4							93.1
实施例12							97.0	93.7	96.5	94.1	96.6	94.1
	对照例1	96.0	92.4	95.1	89.8	93.6							88.7
对照例2							95.4	91.1	94.9	89.4	92.4	85.6
	对照例3	96.9	93.3	94.1	87.5	94.8							89.4
对照例4							96.1	90.6	93.9	88.6	94.1	87.2
	对照例5	95.7	91.5	94.6	87.7	93.3							85.9

从表中结果可见，与对照例的样品相比，B族维生素的化学稳定性有了明显的提高，特别是维生素B₆(盐酸吡哆辛和盐酸吡哆胺)以及维生素B₁₂(氰钴胺、甲钴胺和腺苷钴胺)的稳定性有了明显的提高，这是现有技术不能教导的。

Claims (10)

1.一种含有三种B族维生素的冻干粉针剂，其中含有：

(a)治疗上有效剂量的维生素B₁，

(b)治疗上有效剂量的维生素B₆，

(c)治疗上有效剂量的维生素B₁₂，和

(d)药学上可接受的支持剂。

2.如权利要求1所述的冻干粉针剂，其中所述的维生素B₁是硝酸硫胺、盐酸硫胺、呋喃硫胺中的一种物质或多种物质或的混合物。

3.如权利要求1所述的冻干粉针剂，其中所述的维生素B₆是盐酸吡哆辛、盐酸吡哆胺、盐酸吡哆醇、盐酸吡哆醛中的一种物质或多种物质或的混合物。

4.如权利要求1所述的冻干粉针剂，其中所述的维生素B₁₂是氰钴胺、甲钴胺、腺苷钴胺、羟钴胺中的一种物质或多种物质或的混合物。

5.如权利要求1～4任意一项所述的冻干粉针剂，其中所述的支持剂是选自甘露醇、低分子右旋糖酐、糖类物质、氨基酸类物质、山梨醇、环糊精、无机盐类物质、明胶类物质中的一种或多种的混合。

6.如权利要求5所述的冻干粉针剂，其中所述的支持剂是选自甘露醇、山梨醇、低分子右旋糖苷、甘氨酸、门冬氨酸、环糊精、葡萄糖、乳糖、氯化钠、磷酸氢二钠、磷酸二氢钠、水解明胶、可溶性淀粉中的一种或多种的混合。

7.如权利要求1～6任意一项所述的冻干粉针剂，按重量份计，其中含有：

(a)维生素B₁                        1份

(b)维生素B₆                        1.5份～150份

(c)维生素B₁₂                       0.000125份～0.0125份

(d)支持剂                          15份～1500份。

8.如权利要求7所述的冻干粉针剂，按重量份计，其中含有：

(a)维生素B₁                         1份

(b)维生素B₆                         5份～50份

(c)维生素B₁₂                        0.0004份～0.004份

(d)支持剂                           40份～600份。

9.如权利要求1～8任意一项所述的冻干粉针剂，其中还含有其他药学上可接受的辅料，所述的辅料选自抗氧剂、pH调节剂、金属络合剂中的一种或多种的组合。

10.如权利要求1～9任意一项所述的冻干粉针剂的制备方法，其特征在于，该制备方法包括以下步骤：

(a)取符合质量要求的维生素B₁、维生素B₆、维生素B₁₂和支持剂，加入适量的注射用水，搅拌使药物和辅料溶解；

(b)加活性炭，搅拌吸附，过滤脱炭；

(c)补加注射用水至全量，搅拌均匀，调节溶液的pH值；

(d)用0.22μm微孔滤膜过滤，再将药液灌装在玻璃瓶中，用通气胶塞半加塞；

(e)将分装药液的玻璃瓶置冷冻干燥机中，进行冷冻干燥；

(f)经冷冻干燥工艺除去水份后，压塞，轧铝盖，即得。