CN103417500A - 一种腺苷钴胺冻干制剂及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种腺苷钴胺冻干制剂以及其制备方法，腺苷钴胺、右旋糖苷40、甘露醇、氯化钠和注射用水按照1g:10g:10~30g:10~30g:1000ml配比。由下列步骤制备：1）按配比称取右旋糖酐40，溶解后，加入处方量的氯化钠及甘露醇，搅拌溶解，加注射用水至总量90%，加入活性炭搅拌，粗率除碳，加水至总量；2）冷却后，称取处方量的腺苷钴胺，加入上述脱碳后的支撑剂溶液中，溶解后，用0.22um微孔滤膜过滤除菌；3）分装；4）冷冻干燥；5)箱内压盖，恢复常压后，取出样品。本方法操作简单，无需避光和惰性气体保护，产品稳定性高。
Description
技术领域
本发明涉及药物制剂的制备方法，具体地说是一种腺苷钴胺冻干制剂及其制备方法。
背景技术
腺苷钴胺，又称腺苷辅酶维生素B12，化学名为5，6-二甲基苯并咪唑基-5-脱氧腺嘌呤核苷基钴胺，是维生素B12的活性辅酶形式之一。腺苷钴胺初期主要用于治疗恶性贫血，亦与叶酸合用，用于治疗各种巨幼细胞贫血、抗叶酸药引起的贫血等，它也用于神经系统疾病。近十几年来其应用范围不断拓展，现也常用于治疗神经根炎、多发性神经炎、末梢神经炎、眼肌麻痹等病症。其在肝病、癌症、慢性萎缩性胃炎、生殖系统疾病等领域的应用也有了新的进展。腺苷钴胺剂型包括腺苷钴胺片剂和腺苷钴胺冻干粉针剂。由于腺苷钴胺原料药化学稳定性差，尤其对光敏感，因而，目前在制备腺苷钴胺冻干粉针剂时，通常要加入多种辅料如支撑剂、稳定剂等，使得主药腺苷钴胺更加稳定。因此，选择适合的辅料，让其与主药腺苷钴胺能够稳定的共存并且使得最终获得的腺苷钴胺冻干制剂具有毒性小，稳定性高的优点，是本领域所急需解决的技术问题。
发明内容
本发明的目的就是要提供一种制备腺苷钴胺冻干制剂的新方法，以期为临床提供一种毒性小，且产品质量更为稳定的腺苷钴胺冻干粉针剂。本发明的申请人通过大量的试剂筛选和大量实验摸索，最终确定了具有最佳稳定度的腺苷钴胺冻干制剂的配方以及各组分的最佳配比和制备方法。
本发明的目的是这样实现的：
本发明所提供的腺苷钴胺冻干制剂的制备方法，包括以下步骤：
1、药物组分：腺苷钴胺、右旋糖苷40，甘露醇、氯化钠、注射用水，其用量比比为：1g:10g:10~30g:10~30g:1000ml，优选：1g：10g：20~30g：10~20g：1000ml，更优选为：1g:10g:30g:10g:1000ml。
、支撑剂溶液配制
称取处方量的右旋糖酐 40 ，用适量的热的注射用水（60℃～70℃）溶解后，加入处方量的氯化钠及甘露醇，搅拌溶解，加注射用水至总量90%，加入配制量的0.5%的活性炭，搅拌30min，粗率除碳后，加水至总量。放冷至小于5℃（必要时可采用冰水浴）。
、加入主药，配置溶液
称取处方量的腺苷钴胺（折合无水物），加入上述脱碳后的支撑剂溶液中，溶解后，用0.22um微孔滤膜过滤除菌。
、分装
5、冷冻干燥
a、将样品放入冷阱中，降温至-70℃，维持15小时；
b、升华干燥：第一阶段：以10℃/h的速度，升温至-20℃，维持5h；
第二阶段：以5℃/h的速度，升温至20℃，维持6h；
(5) 箱内压盖，恢复常压后，取出样品。
本发明所得到的腺苷钴胺冻干粉针剂只含有基本无毒性的支撑剂，而不含抑菌剂、络合剂、遮光剂等毒性较大的稳定剂，而是通过选择最佳的支撑剂：右旋糖苷40，甘露醇、氯化钠及合理用量比例，使得本品使用的辅料量较小，对主药的影响较小即稳定性较好；同时制备简单，整个过程中不需要完全避光，可采用光照强度小于1000LX的红光照射，也无需通入惰性气体保护。
具体实施方式
实施例1：
| 实施例1 | 实投 |
| 腺苷钴胺 | 210.6mg |
| 右旋糖酐 40 | 2.01g |
| 氯化钠 | 4.02g |
| 甘露醇 | 4.01g |
| 注射用水 | 200ml |
| 200支 |
（1）按处方量称取右旋糖酐 40 ，用适量的热的注射用水（60℃～70℃）溶解后，加入处方量的氯化钠及甘露醇，搅拌溶解，加注射用水至总量90%，加入配制量的0.5%的活性炭，搅拌30min，粗率除碳后，加水至总量。放冷至小于5℃（必要时可采用冰水浴）。
（2）在光照强度小于1000LX的红光灯下，称取处方量的腺苷钴胺（折合无水物），加入上述脱碳后的支撑剂溶液中，溶解后，用0.22um微孔滤膜过滤除菌。
（3）分装，每支1.0ml。
（4）冻干
a、将样品放入冷阱中，降温至-70℃，维持15小时；
b、升华干燥：第一阶段：以10℃/h的速度，升温至-20℃，维持5h；
第二阶段：以5℃/h的速度，升温至20℃，维持6h；
(5) 箱内压盖，恢复常压后，取出样品。
实施例2：
| 实施例2 | 实投 |
| 腺苷钴胺 | 210.6mg |
| 右旋糖酐 40 | 2.01g |
| 氯化钠 | 2.01g |
| 甘露醇 | 3.01g |
| 注射用水 | 200ml |
| 200支 |
其余操作如实施例1。
实施例3
| 实施例3 | 实投 |
| 腺苷钴胺 | 211.1mg |
| 右旋糖酐 40 | 2.02g |
| 氯化钠 | 6.01g |
| 甘露醇 | 2.02g |
| 注射用水 | 200ml |
| 200支 |
其余操作如实施例1。
将上述得到的3批样品分别进行影响因素实验，考察外观，pH，干燥失重，含量，有关物质变化，结果如下表1：
由上述实验结果可已看出，三批产品在影响因素考察实验中，外观及酸度均无明显变化；在高温、高湿及光照条件下三批样品的含量才出现明显降低。并且实施方案2（腺苷钴胺、右旋糖苷40，甘露醇、氯化钠和注射用水； 更优选比例为：1g:10g:30g:10g:1000ml。）的含量最高，有关物质（杂质）的含量少，其质量最高。
由此可见，本申请所提供的腺苷钴胺冻干粉试剂（实施方案2）的稳定性最好。
检测本申请所得到腺苷钴胺水溶液的稳定性：
避光操作，分别配制含0.2%二氧化硫、0.01%EDTA-2Na、0.05% EDTA-2Na（W/V）及无稳定剂的1mg/ml的本申请腺苷钴胺水溶液，于60℃下放置10hr。于不同的时间点取样，分别测定溶液的pH值、含量（溶液浓度）及有关物质（自身归一化法）。实验结果见表2
试验结果表明，抗氧剂-亚硫酸氢钠加速了腺苷钴胺的降解，有关物质有明显的增加，药物含量明显下降；不同浓度的络合剂EDTA-2Na，对溶液的pH、含量无明显影响，但有关物质增加幅度均略高于未加EDTA-2Na的溶液。因此，本申请腺苷钴胺在水溶液中不需要加入本领域常用的抗氧剂和金属离子络合剂就具有良好的稳定性。由此可见，本发明所提供的腺苷钴胺冻干粉针剂具有有效成分含量高、有关物质（杂质）含量低的优点。
Claims (2)
1.一种腺苷钴胺冻干制剂，其特征在于冻干前的药液由以下组分组成：腺苷钴胺、右旋糖苷40，甘露醇、氯化钠和注射用水；其用量比为：1g:10g:10~30g:10~30g:1000ml，优选：1g：10g：20~30g：10~20g：1000ml，更优选为：1g:10g:30g:10g:1000ml。
2.一种如权利要求1所述的腺苷钴胺冻干制剂的制备方法，其制备步骤为：
1)支撑剂溶液配制；
按权利要求1的处方量称取右旋糖酐 40 ，用适量的热的注射用水（60℃～70℃）溶解后，加入处方量的氯化钠及甘露醇，搅拌溶解，加注射用水至总量90%，加入配制量的0.5%的活性炭，搅拌30min，粗率除碳后，加水至总量，放冷至小于5℃；
2）加入主药，配置溶液；
称取处方量的腺苷钴胺（折合无水物），加入上述脱碳后的支撑剂溶液中，溶解后，用0.22um微孔滤膜过滤除菌；
3）分装；
4）冷冻干燥；
a、将样品放入冷阱中，降温至-70℃，维持15小时；
b、升华干燥：第一阶段：以10℃/h的速度，升温至-20℃，维持5h；
第二阶段：以5℃/h的速度，升温至20℃，维持6h；
5) 箱内压盖，恢复常压后，取出样品。
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| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN2013103508444A CN103417500A (zh) | 2013-08-13 | 2013-08-13 | 一种腺苷钴胺冻干制剂及其制备方法 |
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| CN2013103508444A CN103417500A (zh) | 2013-08-13 | 2013-08-13 | 一种腺苷钴胺冻干制剂及其制备方法 |
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| CN103417500A true CN103417500A (zh) | 2013-12-04 |
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| CN2013103508444A Pending CN103417500A (zh) | 2013-08-13 | 2013-08-13 | 一种腺苷钴胺冻干制剂及其制备方法 |
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| CN (1) | CN103417500A (zh) |
Cited By (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
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| CN104130303A (zh) * | 2014-07-17 | 2014-11-05 | 长沙市博亚医药科技开发有限公司 | 一种腺苷钴胺化合物及其药物组合物 |
| CN104490759A (zh) * | 2014-12-05 | 2015-04-08 | 海南卫康制药(潜山)有限公司 | 一种腺苷钴胺组合物冻干片及其制备方法 |
| CN108186668A (zh) * | 2018-01-23 | 2018-06-22 | 广东伊茗药业有限公司 | 一种含腺苷钴胺组合物 |
| CN111671912A (zh) * | 2020-06-22 | 2020-09-18 | 上海上药第一生化药业有限公司 | 含腺苷钴胺的组合物、冻干粉及其制备方法、注射用药物 |
Citations (1)
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| CN1935153A (zh) * | 2005-09-19 | 2007-03-28 | 巴里莫尔制药（通化）有限公司 | 含有三种b族维生素的冻干粉针剂及其制备方法 |
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2013
- 2013-08-13 CN CN2013103508444A patent/CN103417500A/zh active Pending
Patent Citations (1)
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| CN1935153A (zh) * | 2005-09-19 | 2007-03-28 | 巴里莫尔制药（通化）有限公司 | 含有三种b族维生素的冻干粉针剂及其制备方法 |
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