CN111671912A - 含腺苷钴胺的组合物、冻干粉及其制备方法、注射用药物 - Google Patents

Abstract

本发明公开了一种含腺苷钴胺的组合物、冻干粉及其制备方法、注射用药物。该含腺苷钴胺的组合物包括：腺苷钴胺、腺苷、支撑剂、氯化钠和水；以含腺苷钴胺的组合物的体积为1L计，腺苷钴胺浓度为0.1～2.0g/L，腺苷浓度为0.1～0.6g/L，支撑剂浓度为5～72g/L，氯化钠浓度为3～9g/L。本发明在含腺苷钴胺的组合物中加入了氯化钠，通过调整各组份种类及用量，有效抑制腺苷钴胺的分解，提高了产品稳定性、渗透压(复溶后的腺苷钴胺注射液的渗透压在270～300mOsmol)；临床使用方便，吸收快，对注射部位刺激小，临床使用的适应性好，适用于现代化的规模生产。

Description

含腺苷钴胺的组合物、冻干粉及其制备方法、注射用药物

技术领域

本发明属于药物制剂领域，具体的说，涉及一种含腺苷钴胺的组合物、冻干粉及其制备方法、注射用药物。

背景技术

腺苷钴胺，又称腺苷辅酶维生素B12，化学名为5,6-二甲基苯并咪唑基-5-脱氧腺嘌呤核苷基钴胺，是体内钴胺素的活性辅酶形式之一。主要用于治疗恶性贫血，亦与叶酸合用，用于治疗各种巨幼细胞贫血、抗叶酸药引起的贫血等，它也用于神经系统疾病。近十几年来其应用范围不断拓展，现也常用于治疗神经根炎、多发性神经炎、末梢神经炎、眼肌麻痹等病症。由于腺苷钴胺对组织细胞的亲和力大而排泄缓慢，无需转化，可直接被人体利用，是目前极具前景的周围神经病变治疗药物。

腺苷钴胺是由5’-脱氧腺苷基取代维生素B₁₂分子上的氰基而成，由于5’-脱氧核糖中的-CH₂直接与钴原子相连，该化学键具有较强的斥电子作用，在光照下容易断裂而发生降解，因此需在避光环境中进行配制。目前临床上常用的腺苷钴胺制剂稳定性均较差，中国专利文献CN101785780A公开了一种腺苷钴胺与腺苷组合物的制剂及其制备方法，虽然腺苷钴胺和腺苷具有协同作用，可提升一定的稳定性，但是其注射剂和冻干制剂制备过程中使用了活性炭，大大增加了不溶性微粒的风险，且渗透压过低，对皮肤、血管刺激较大，容易出现注射部位疼痛，肿胀等。因此需要开发一种产品稳定性高，制备工艺简单，产品质量好且对皮肤刺激较小，方便临床使用的制剂。

发明内容

本发明所要解决的技术问题是克服了现有技术中腺苷钴胺制剂稳定性均较差的缺陷，提供了一种含腺苷钴胺的组合物、冻干粉及其制备方法、注射用药物。

由于腺苷钴胺中5’-脱氧核糖中的-CH₂直接与钴原子相连，该化学键具有较强的斥电子作用，很容易断裂。本发明意外的发现，在处方中加入氯化钠后，不仅提高了注射液的渗透压，减少临床上对皮肤、血管的刺激，还能够抑制腺苷钴胺的分解，减少碳钴键的断裂，提高腺苷钴胺的稳定性，腺苷钴胺溶液能够在弱酸性环境中稳定存在。当选择其他能够提高渗透压作用的物质时(例如甘油)，其仅能够提高体系的渗透压，但是却无法提高其稳定性。

本发明是通过以下技术方案解决上述技术问题的。

本发明提供了一种含腺苷钴胺的组合物，其包括：腺苷钴胺、腺苷、支撑剂、氯化钠和水；

以所述含腺苷钴胺的组合物的体积为1L计，所述腺苷钴胺的浓度为0.1～2.0g/L，所述腺苷的浓度为0.1～0.6g/L，所述支撑剂的浓度为5～72g/L；所述氯化钠的浓度为3～9g/L。

本发明中，所述腺苷钴胺、所述腺苷均可通过市售获得。

本发明中，所述腺苷钴胺的浓度优选为0.3～1.8g/L，例如0.5g/L、1g/L或者1.5g/L。上述百分比是指1L含腺苷钴胺的组合物中含有腺苷钴胺的质量。

本发明中，所述腺苷的浓度优选为0.2～0.5g/L，例如0.1g/L、0.2g/L、0.3g/L、0.4g/L、0.5g/L或者0.6g/L。上述百分比是指1L含腺苷钴胺的组合物中含有腺苷的质量。

本发明中，所述的腺苷钴胺与所述腺苷的质量比优选为(0.2-5)：1，例如2.5:1、3:1、3.3:1或者5:1。

本发明中，所述的支撑剂可为本领域制备冻干制剂时添加的常规支撑剂，例如蔗糖、海藻糖、乳糖、葡萄糖、麦芽糖、甘露醇和右旋糖酐中的一种或多种，优选为甘露醇和/或右旋糖酐，更优选为甘露醇。

其中，所述右旋糖酐优选为右旋糖酐20。所述右旋糖酐20通常指重均分子量为20000Da以下的右旋糖酐，具有改善微循环，提高血浆胶体渗透压和渗透性利尿作用。

本发明中，所述的支撑剂的浓度优选为5～60g/L，更优选为10～40g/L，最优选为20～30g/L。上述百分比是指1L含腺苷钴胺的组合物中含支撑剂的质量。

本发明中，所述的氯化钠的浓度优选为4～8g/L，例如4.53g/L、5.10g/L、6.00g/L或者6.5g/L。上述百分比是指1L含腺苷钴胺的组合物中含有氯化钠的质量。若氯化钠的浓度低于3g/L，则含腺苷钴胺的组合物中不仅渗透压低，而且腺苷钴胺易分解，不稳定；若氯化钠的浓度高于9g/L，则形成高渗溶液，易脱水。因此，只有氯化钠的用量在本发明限定范围内，才能即保证渗透压的同时还能够提高产品的稳定性。

本发明中，所述水可为本领域常规的水，例如纯化水、注射用水和生理盐水中的一种或多种，优选为注射用水。本领域技术人员可根据实际需求调整所述水的用量。

其中，所述注射用水可为符合《中国药典》注射用水中规定的水，一般是指蒸馏水或去离子水经蒸馏所得的水。

本发明中，所述含腺苷钴胺的组合物的pH值可为5.5～7.0，优选为6.0～7.0。

当所述含腺苷钴胺的组合物的pH值不在5.5～7.0范围内时，可采用pH值调节剂调节所述含腺苷钴胺的组合物的pH值在所需范围内。

其中，所述pH值调节剂可为盐酸和/或氢氧化钠。所述盐酸可为本领域常规的浓度的盐酸，例如质量分数为10％左右的稀盐酸。

本领域技术人员应当知晓，当计算各物质的浓度时，所述pH值调节剂的用量可忽略不计。

本发明中，所述含腺苷钴胺的组合物中优选不含活性炭。

本发明还提供了一种所述含腺苷钴胺的组合物的制备方法，其包括下述步骤：将所述腺苷钴胺、所述腺苷、所述支撑剂、所述氯化钠和所述水混合均匀即可。

本发明中，所述含腺苷钴胺的组合物的制备方法一般在避光的条件下进行。

本发明中，优选，先将所述氯化钠、所述腺苷溶解于部分水中，再分别溶解所述腺苷钴胺，所述支撑剂后，加入剩余的水定容后即可。本发明中，将所述腺苷钴胺加入到氯化钠和腺苷的溶液中，稳定性较高。

用水定容之前，优选还包括测量pH值的步骤。当所述pH值不为5.5～7.0时，可采用所述pH值调节剂调至5.5～7.0，优选为5.8～6.2。根据本领域常规，定容的水可为少量，用水定容之后一般复测体系pH值，pH值在合理范围内变化，一般仍为5.5～7.0。

本发明中，优选，将所述含腺苷钴胺的组合物进行无菌过滤。

本发明还提供了一种含腺苷钴胺的冻干粉的制备方法，将所述含腺苷钴胺的组合物进行冻干处理即可。

本发明中，所述冻干处理前，可包括除菌、灌装的操作。

其中，所述除菌的方法可为本领域常规的除菌方法；例如过滤。所述过滤优选为将所述含腺苷钴胺的组合物经过两道0.2μm微孔滤膜过滤。

其中，所述灌装的方法可为本领域常规的灌装方法；例如将除菌后的所述含腺苷钴胺的组合物，定量灌装。

本发明中，所述冻干处理可包括预冻、升华干燥和解析干燥。

其中，所述预冻的方法可为本领域常规的预冻方法，一般是指在所述升华干燥和所述解析干燥之前，将所述含腺苷钴胺的组合物进行冻结。

所述预冻的温度可为-45～-50℃，优选为-40～-50℃℃。所述预冻的时间可为3～6h，优选为3～5h。

优选，将所述预冻后的产物再冷却至-50℃以下，例如-50℃或者-55℃。

其中，所述升华干燥可为本领域常规的升华干燥，一般是指一次干燥。

所述升华干燥的温度可为过冷度以下5～10℃。所述升华干燥的终点一般为无水迹。

所述升华干燥的真空度可为10～30Pa，优选为30Pa。

所述升华干燥的时间可为4～6h，优选为5h～6h。

其中，所述解析干燥可为本领域常规的解析干燥，一般是指二次干燥。

所述解析干燥可分为解析干燥第一阶段和解析干燥第二阶段。

所述解析干燥第一阶段的温度可为3～8℃，优选为5～6℃。

所述解析干燥第一阶段的时间可为3～5h；优选为3～4h。

所述解析干燥第二阶段的温度可为30～35℃，优选为35℃。

所述解析干燥第二阶段的时间可为4～6h；优选为4～5h。

其中，所述冻干处理的设备可为本领域常规的冻干处理设备，例如冻干机。

本发明还提供了一种由上述方法制得的含腺苷钴胺的冻干粉。

本发明还提供了一种注射用药物，其包括所述含腺苷钴胺的组合物和/或所述含腺苷钴胺的冻干粉。

在符合本领域常识的基础上，上述各优选条件，可任意组合，即得本发明各较佳实例。

本发明所用试剂和原料均市售可得。

本发明的积极进步效果在于：

本发明含腺苷钴胺组合物及其冻干粉的制备工艺简单。

本发明在含腺苷钴胺的组合物中加入了氯化钠，通过调整各组份种类及用量，有效抑制腺苷钴胺的分解，提高了产品稳定性、渗透压(复溶后的腺苷钴胺注射液的渗透压在270～300mOsmol)；临床使用方便，吸收快，对注射部位刺激小，临床使用的适应性好，适用于现代化的规模生产。

附图说明

图1为对比例5、对比例6和实施例6冻干后产品照片图。

图2为受试物1、氯化钠注射液、受试物2和纯化水进行溶血试验3h后的观察照片。其中，21a为受试物1，21b为氯化钠注射液，22a为受试物2，22b为纯化水。

具体实施方式

下面通过实施例的方式进一步说明本发明，但并不因此将本发明限制在所述的实施例范围之中。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，按照常规方法和条件，或按照商品说明书选择。

下述实施例中，原料来源如下：

甘露醇采用的是甘露醇注射液，购于浙江济民制药股份有限公司，批号为17011631。

右旋糖酐20购于山东金洋药业有限公司，批号为102170207。

腺苷钴胺购于河北华荣制药有限公司，批号为02160904。

腺苷购于辽宁远大诺康生物制药有限公司，批号：20160902。

实施例1-3

实施例1-3腺苷钴胺组合物的配方如表1所示。

表1

组成分	实施例1	实施例2	实施例3
				腺苷钴胺	0.5g	1.0g	1.5g
腺苷	0.1g	0.3g	0.5g
				氯化钠	6.5g	6.5g	6.5g
甘露醇	20g	20g	20g
				注射用水	1000ml	1000ml	1000ml

实施例1-3腺苷钴胺组合物及冻干粉的制备：(下述操作均在避光条件下进行)：

S1.称取处方量氯化钠、腺苷加入约总体积50％的注射用水中，不断搅拌，直至溶解；

S2.称取处方量的腺苷钴胺加入S1所得溶液中；

S3.称取处方量的甘露醇加入S2所得溶液中，测pH在5.5～7.0范围内，加入剩余的水定容至1000mL，复测pH值，两道0.2μm微孔滤膜无菌过滤，灌装到棕色低硼硅玻璃管制注射瓶，得腺苷钴胺组合物，每瓶灌装1mL，产品规格可为0.5mg、1.0mg、1.5mg。

S4.冻干处理，包括预冻、升华干燥和解析干燥

(1)预冻阶段：将温度降至-40℃，保持3小时，再将冷凝温度降至-50℃以下；

(2)升华干燥：抽真空(真空度为30Pa)缓慢将温度升至过冷度以下5℃，并维持5h至样品无水迹；

(3)解析干燥：缓慢升温至5℃，并维持3h，继续升高温度至35℃，维持4h，得腺苷钴胺组合物的冻干粉。

实施例4-6腺苷钴胺组合物的配方如表2所示。

表2

组成分	实施例4	实施例5	实施例6
				腺苷钴胺	0.5g	1.0g	1.5g
腺苷	0.2	0.4	0.6
				氯化钠	4.53g	5.10g	6.00g
甘露醇	30g	30g	30g
				注射用水	1000ml	1000ml	1000ml

实施例4-6腺苷钴胺组合物及冻干粉的制备：(下述操作均在避光条件下进行)：

S1.称取处方量氯化钠、腺苷加入约总体积50％的注射用水中，不断搅拌，直至溶解；

S2.称取处方量的腺苷钴胺加入S1所得溶液中；

S3.称取处方量的甘露醇加入S2所得溶液中，加入剩余的水定容至1000mL，测pH在5.5～7.0，两道0.2μm微孔滤膜无菌过滤，灌装到西林瓶，得腺苷钴胺组合物。

S4.冻干处理，包括预冻、升华干燥和解析干燥

(1)预冻阶段：将温度降至-50℃，保持3小时，再将冷凝温度降至-55℃以下；

(2)升华干燥：抽真空(真空度为30Pa)缓慢将温度升至过冷度以下10℃，并维持6h至样品无水迹；

(3)解析干燥：缓慢升温至5℃，并维持3h，继续升高温度至35℃，维持4h，得腺苷钴胺组合物的冻干粉。

对比例1

腺苷钴胺组合物的配方如表3所示。

表3

组成分	对比例1
		腺苷钴胺	0.5g
腺苷	0.1g
		甘露醇	100g
注射用水	1000ml

对比例1的腺苷钴胺组合物的冻干粉的制备方法与实施例1相同。

对比例2-4

对比例2-4腺苷钴胺组合物的配方如表4所示。

表4

组成分	对比例2	对比例3	对比例4
				腺苷钴胺	0.5g	1.0g	1.5g
甘露醇	25g	50g	75g
				注射用水	500ml	1000ml	1500ml

对比例2-4的腺苷钴胺组合物的冻干粉的制备方法与实施例1相同。

对比例5～6

腺苷钴胺组合物的配方如表5所示。

表5

对比例5与实施例6相比，区别仅在于将氯化钠等量替换为甘油。

对比例6和实施例6相比，区别仅在于将氯化钠替换为25g甘油。

对比例5和对比例6的腺苷钴胺组合物的冻干粉的制备方法与实施例1相同。

效果实施例1

图1为对比例5、对比例6和实施例6冻干后产品照片图。对比例5的四瓶产品中，均装有对比例5制得的产品，区别仅在于左侧两瓶为透明瓶，右侧两瓶为棕色瓶。对比例6的四瓶产品中，均装有对比例6制得的产品，区别仅在于左侧两瓶为透明瓶，右侧两瓶为棕色瓶。实施例6的四瓶产品中，均装有实施例6制得的产品，区别仅在于左侧两瓶为透明瓶，右侧两瓶为棕色瓶。透明玻璃瓶与棕色瓶相比，便于直观观察冻干产品的外观。

将实施例6与对比例5，对比例6冻干后的产品进行外观比较，如图1所示，对比例5产品表面出现疏松，孔隙较大；对比例6甘油浓度增大，出现上下颜色不均一，萎缩，塌陷的现象；实施例6的产品颜色均匀，孔隙紧密，保持冻干前的体积、性状基本不变，形成海绵状块结构。

效果实施例2

渗透压测试仪器为OSMOMAT渗透压仪，型号为030-D。渗透压测定方法：先将设备调节至零点，采用标准溶液进行仪器校正，将注射用腺苷钴胺冻干粉(上述冻干粉为1ml液体冻干制得，后续又用1ml注射水进行复溶)用1mL注射用水进行复溶后测定，单位为mOsmol/kg。

实施例1～6、对比例1～6制得的冻干粉复溶后测得的渗透压如表6所示。

表6

对比例1中，由于不含有氯化钠，甘露醇的用量大于本发明40g/L，冻干粉复溶后可知，甘露醇量的增加并未引起明显的渗透压增加。

对比例2-4中，由于不含有氯化钠、腺苷，甘露醇的用量大于本发明40g/L，冻干粉复溶后可知，甘露醇量的增加并未引起明显的渗透压增加。

效果实施例3

加速试验与长期稳定性试验：

测定本发明实施例3，实施例6，对比例1-6制得的样品按市售包装2ml棕色低硼硅玻璃管制注射瓶，每盒10瓶)，按照《中国药典》2015年版四部通则原料药与药物制剂稳定性试验指导原则进行，加速试验条件为40℃±2℃，相对湿度为75％±5％，测定样品的酸度、含量、羟钴胺素，结果如下表7所示。长期试验条件为25℃±2℃，相对湿度为60％±5％，测定样品的酸度、含量、羟钴胺素，结果如下表8所示。

表7-8中，酸度采用梅特勒pH计AL104进行测试；腺苷钴胺的含量采用高效液相Waters alliance e2695/2489进行测试；羟钴胺素采用紫外分光光度计UV-2450进行测试。“限度要求”中，羟钴胺素含量需≥0.80，根据质量标准，测定羟钴胺素在460nm与352nm的波长处的吸收度的比值应不低于0.80％为合格，也即需≥0.80％。

表7-8中，“限度要求”按照国家食品药品监督管理局标准YBH37192005对注射用腺苷钴胺重点检测项进行了考察。

表7加速稳定性试验

表8长期稳定性试验

结果表明：通过加速和长期稳定性数据，实施例3和实施例6与0个月相比，本品羟钴胺素、含量、酸度均无显著性变化，而对比例1、2、3、4、5、6经加速试验6个月后以及长期24个月后，含量下降达5％以上，表明有显著性差异，且羟钴胺素的比值也有所下降，对比例5和6长期24个月含量超出了标准范围，结果表明本发明的产品稳定性好，产品质量更好。

本发明其它实施例的稳定性效果与实施例3或实施例6的稳定性效果相当。

效果实施例4

注射用腺苷钴胺局部刺激试验

(一)材料与方法

1.试验药物：实施例3的注射用腺苷钴胺冻干粉作为受试物1和对比例4的冻干粉作为受试物2(受试物1和受试物2的规格是1.5mg，是1ml中含1.5mg的腺苷钴胺组合物，用1ml注射用水复溶)。

2.试验动物：家兔

3.试验方法：选择家兔红细胞作为试验系统进行体外试验法溶血试验。取受试物1和受试物2原液作供试用，取0.9％氯化钠注射液作为阴性对照；低渗的纯化水作为阳性对照。

取健康实验兔，

用20ml注射器自心脏采血20ml，推入含玻璃珠的锥形瓶中振摇10min，除去纤维蛋白原，制备成2％兔血红细胞混悬液后，平行取4份，每份2.5ml。分别加入2.5ml受试物1、受试物2、氯化钠注射液、纯化水后，均置于37±0.5℃的恒温箱中进行温育。在恒温温育的过程中，15min、1h、2h、3h各观察1次。

(二)结果判断标准

若试验中的溶液呈澄明红色，管底无细胞残留或有少量红细胞残留，表明有溶血发生；若红细胞全部下沉，上清液体无色澄明，表明无溶血发生。

(三)试验结果

1、注射用腺苷钴胺溶血试验结果见表9。

表9溶血试验结果

注：“——”表示无溶血现象，“+”表示溶血。

图2为受试物1、氯化钠注射液、受试物2和纯化水进行溶血试验3h后的观察照片。其中，21a为受试物1，21b为氯化钠注射液，22a为受试物2，22b为纯化水。由图2和表9试验结果表明，按照本发明制备的注射用腺苷钴胺渗透压高，无溶血现象，安全性高。

Claims (10)

1.一种含腺苷钴胺的组合物，其特征在于，其包括：腺苷钴胺、腺苷、支撑剂、氯化钠和水；

以所述含腺苷钴胺的组合物的体积为1L计，所述腺苷钴胺的浓度为0.1～2.0g/L，所述腺苷的浓度为0.1～0.6g/L，所述支撑剂的浓度为5～72g/L；所述氯化钠的浓度为3～9g/L。

2.如权利要求1所述的含腺苷钴胺的组合物，其特征在于，所述腺苷钴胺的浓度为0.3～1.8g/L；

和/或，所述腺苷的浓度为0.2～0.5g/L；

和/或，所述的腺苷钴胺与所述腺苷的质量比为(0.2-5)：1；

和/或，所述的支撑剂的浓度为5～60g/L；

和/或，所述的氯化钠的浓度为4～8g/L；

和/或，所述含腺苷钴胺的组合物的pH值为5.5～7.0。

3.如权利要求2所述的含腺苷钴胺的组合物，其特征在于，所述腺苷钴胺的浓度为0.5g/L、1g/L或者1.5g/L；

和/或，所述腺苷的浓度为0.3g/L或者0.4g/L；

和/或，所述腺苷钴胺与所述腺苷的质量比为2.5:1、3:1、3.3:1或者5:1；

和/或，所述支撑剂的浓度为10～40g/L，优选为20～30g/L；

和/或，所述氯化钠的浓度为4.53g/L、5.10g/L、6.00g/L或者6.5g/L；

和/或，所述含腺苷钴胺的组合物的pH值为6.0～7.0。

4.如权利要求1所述的含腺苷钴胺的组合物，其特征在于，所述支撑剂为蔗糖、海藻糖、乳糖、葡萄糖、麦芽糖、甘露醇和右旋糖酐中的一种或多种，优选为甘露醇和/或右旋糖酐，更优选为甘露醇；

其中，所述右旋糖酐优选为右旋糖酐20；

和/或，所述水为纯化水、注射用水和生理盐水中的一种或多种，优选为注射用水；

和/或，所述含腺苷钴胺的组合物中不含活性炭。

5.一种如权利要求1～4任一项所述含腺苷钴胺的组合物的制备方法，其特征在于，其包括下述步骤：将所述腺苷钴胺、所述腺苷、所述支撑剂、所述氯化钠和所述水混合均匀即可。

6.如权利要求5所述含腺苷钴胺的组合物的制备方法，其特征在于，先将所述氯化钠、所述腺苷溶解于部分水中，再分别溶解所述腺苷钴胺，所述支撑剂后，加入剩余的水定容后即可；

用水定容之前，优选还包括测量pH值的步骤；当所述pH值不为5.5～7.0时，采用所述pH值调节剂调至5.5～7.0，优选为5.8～6.2；

优选，将所述含腺苷钴胺的组合物进行无菌过滤。

7.一种含腺苷钴胺的冻干粉的制备方法，将如权利要求1～4任一项所述含腺苷钴胺的组合物进行冻干处理即可。

8.如权利要求7所述的含腺苷钴胺的冻干粉的制备方法，其特征在于，所述冻干处理前，包括除菌、灌装的操作；

和/或，所述冻干处理包括预冻、升华干燥和解析干燥；

其中，所述预冻的温度优选为-45～-50℃，更优选为-40～-50℃℃；

所述预冻的时间优选为3～6h，更优选为3～5h；

优选，将所述预冻后的产物再冷却至-50℃以下，例如-50℃或者-55℃；

其中，所述升华干燥的温度优选为过冷度以下5～10℃；

所述升华干燥的真空度优选为10～30Pa；

所述升华干燥的时间优选为4～6h，更优选为5h～6h；

其中，所述解析干燥优选分为解析干燥第一阶段和解析干燥第二阶段；

所述解析干燥第一阶段的温度优选为3～8℃，更优选为5～6℃；

所述解析干燥第一阶段的时间优选为3～5h；更优选为3～4h；

所述解析干燥第二阶段的温度优选为30～35℃，更优选为35℃；

所述解析干燥第二阶段的时间优选为4～6h；更优选为4～5h。

9.一种如权利要求7或8所述含腺苷钴胺的冻干粉的制备方法制得的含腺苷钴胺的冻干粉。

10.一种注射用药物，其包括如权利要求1～4任一项所述含腺苷钴胺的组合物和/或如权利要求9所述含腺苷钴胺的冻干粉。

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