CN102113994A - 一种脑血管扩张药及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明涉及一种脑血管扩张药及其制备方法，具体地说，涉及一种用于脑血管扩张的长春西汀冻干剂，其由包括如下原辅料制成：长春西汀5-15重量份，维生素C 0.5-5重量份，焦亚硫酸钠1-5重量份，甘露醇100-300重量份，山梨醇50-150重量份，酒石酸1-10重量份。按本领域常规方法加入上述原料药及辅料制成用于静脉滴注的制剂。该制剂具有质量稳定、安全、疗效确切的特点。

Description

一种脑血管扩张药及其制备方法

技术领域：

本发明涉及一种脑血管扩张药及其制备方法，具体地说，涉及一种用于脑血管扩张的长春西汀冻干剂，其用于治疗各种急慢性脑血管疾病及后遗症；颅脑外科手术后脑功能的恢复；冠心病、动脉硬化症等；听力损伤、眩晕及耳鸣；眼底循环障碍、视网膜病变等。属于药物制剂领域。

背景技术：

脑动脉硬化症是全身动脉硬化的一部分，系指由脑动脉粥样硬化、小动脉硬化、玻璃样变性等脑动脉管壁变性所致的慢性脑机能障碍的慢性脑症候群。大量研究证实，脑动脉硬化的发病率有逐年增高的趋势，90％以上的老年人都已出现不同程度的脑动脉硬化。脑动脉硬化的病因是多方面的，高血压、高血脂、动脉壁的长期痉挛、吸烟等都可造成脑动脉硬化。脑动脉硬化通常在50岁以后逐渐起病，男性比女性多见，两者的比例约为2∶1。脑动脉硬化可引起局部或整个大脑血流量减少，引起脑缺氧，临床症状根据脑缺氧范围的不同而不同。例如记忆力下降和性格改变，这是由于动脉硬化性痴呆所造成：由于广泛的脑软化灶形成腔隙性梗塞而致的肌僵直、动作减少、静止性震颤的震颤麻痹表现和吞咽困难、构音障碍、饮水呛咳的假性球麻痹表现。诸如此类的心血管疾病为广大患者带来了巨大的痛苦。

现有治疗上述病症的产品中，口服用药吸收较慢，对于急危重病人，往往耽误了治疗的最佳时期。静脉滴注往往因药物的配方组成不合理从而影响了药物的疗效，甚至是药物的安全性。

长春西汀是一种有效的脑血管扩张药物，临床上用于治疗或改善脑动脉硬化症、脑梗死后遗症、脑出血后遗症等或其诱发的各种疾病，例如急慢性脑血管疾病及后遗症，颅脑外科手术后脑功能的恢复，冠心病、动脉硬化症，听力损伤、眩晕及耳鸣，眼底循环障碍、视网膜病变等。但是长春西汀的水溶性不好，临床应用以口服用药为主，影响了药物吸收和生物利用度。

发明内容：

本发明的目的在于提供一种工艺组方先进，质量稳定、安全、疗效确切、生物利用度高的用于脑血管扩张的药物，具体地说，提供一种用于脑血管扩张的长春西汀冻干剂，其可用于治疗或改善脑动脉硬化症、脑梗死后遗症、脑出血后遗症等或其诱发的各种疾病，例如各种急慢性脑血管疾病及后遗症；颅脑外科手术后脑功能的恢复；冠心病、动脉硬化症等；听力损伤、眩晕及耳鸣；眼底循环障碍、视网膜病变等。

本发明上述发明目的通过如下技术方案实现：

本发明提供一种用于脑血管扩张的长春西汀冻干剂，按重量份计算，包括如下组分：长春西汀5-15重量份，维生素C 0.5-5重量份，山梨醇50-150重量份，冻干赋形剂100-300重量份，抗氧化剂1-5重量份，pH调节剂1-10重量份。

优选地，上述所述的用于脑血管扩张的长春西汀冻干剂，其特征在于其中所述的冻干赋形剂包括但不限于甘露醇、葡萄糖、右旋糖酐、乳糖、山梨醇、木糖醇及他们的混合物，优选为甘露醇。

优选地，上述所述的用于脑血管扩张的长春西汀冻干剂，其特征在于其中所述的抗氧化剂包括但不限于焦亚硫酸钠、亚硫酸钠、亚硫酸氢钠、硫代硫酸钠及他们的混合物，优选为焦亚硫酸钠。

优选地，上述所述的用于脑血管扩张的长春西汀冻干剂，其特征在于其中所述的pH调节剂包括但不限于酒石酸、醋酸、乳酸及他们的混合物，优选为酒石酸。

作为本发明最优选实施方式，上述所述的用于脑血管扩张的长春西汀冻干剂，其特征在于是由如下原辅料制成1000单位制剂：长春西汀5-15重量份，维生素C 0.5-5重量份，焦亚硫酸钠1-5重量份，甘露醇100-300重量份，山梨醇50-150重量份，酒石酸1-10重量份。

更优选地，上述所述的用于脑血管扩张的长春西汀冻干剂，其特征在于：长春西汀7-12重量份，维生素C 0.5-3重量份，焦亚硫酸钠1-3重量份，甘露醇150-250重量份，山梨醇80-120重量份，酒石酸1-6重量份。

更优选地，上述所述的用于脑血管扩张的长春西汀冻干剂，其特征在于：长春西汀10重量份，维生素C1重量份，焦亚硫酸钠2重量份，甘露醇200重量份，山梨醇100重量份，酒石酸4重量份。

本发明上述所述的用于脑血管扩张的长春西汀冻干剂，其可用于治疗或改善脑动脉硬化症、脑梗死后遗症、脑出血后遗症等或其诱发的各种疾病，例如急慢性脑血管疾病及后遗症，颅脑外科手术后脑功能的恢复，冠心病、动脉硬化症，听力损伤、眩晕及耳鸣，眼底循环障碍、视网膜病变等。

作为本发明另一目的，还提供一种制备上述所述的用于脑血管扩张的长春西汀冻干剂的方法，其特征在于包括如下步骤：

(1)、取长春西汀、维生素C、山梨醇、冻干赋形剂、抗氧化剂和pH调节剂，用注射用水溶解；

(2)加入针用活性炭，搅拌吸附，过滤脱炭，补加注射用水至全量；

(3)用微孔滤膜过滤，灌装，冷冻干燥。

其中，所述的活性炭的用量优选为0.03％～0.1％(g/ml)，更优选为0.03％(g/ml)。

其中，作为优选，上述所述的方法，其特征在于：

(1)、取新制备的注射用水，煮沸、待温度降至40℃，备用；

(2)、量取上述注射用水1600ml，加入维生素C，搅拌溶解，缓缓加入长春西汀，溶解后加入焦亚硫酸钠、山梨醇、甘露醇、酒石酸溶解；

(3)、搅匀，测pH值，用酒石酸调pH值为3.0～4.0(优选3.5)，加0.03％(g/ml)的针用活性炭搅匀，搅拌吸附20分钟，脱炭过滤，补加注射用水至全量；

(4)、用0.22μm微孔滤膜精滤，取样测定含量，澄明度检查合格后灌装于西林瓶中，加塞；

(5)、冷冻干燥：

先预冻：按速冻法，-45℃～-40℃冻结2～3小时；

再升华干燥：按一次升华法，抽真空，升温至-10℃约需15小时，再升温至10℃约需8小时，加热至40℃；

最后冷冻干燥结束：当制品、真空曲线趋于一致时，冻干结束；

(6)、真空压塞，轧盖、包装、全检、入库。

以上原料组成是按重量份计算的，在生产时可按照相应比例增大或减少，如大规模生产可以以公斤为单位，或以吨为单位，小规模生产也可以克为单位，重量可以增大或者减小，但各组成之间的重量配比的比例不变。

本发明的上述原辅料配比，如果需要的话，当然也可制成用于酒精肝类等疾病口服复方制剂。例如，按下述重量份称取原辅料：长春西汀5-15重量份，维生素C0.5-5重量份，焦亚硫酸钠1-5重量份，甘露醇100-300重量份，山梨醇50-150重量份，酒石酸1-10重量份。按本领域常规方法制成合适的口服制剂。

发明人通过详细工艺研究、质量标准研究、稳定性研究，结果表明本发明药物原辅料用量及组成的科学性和合理性。

一、工艺研究

长春西汀几乎不溶于水，微溶于乙醇，要制成注射剂，增加药物生物利用度，必须先解决溶解性问题。本发明惊奇地发现通过加入适量的维生素C，取得很好的效果。维生素C不仅提高长春西汀的水溶性，而且在酸性或中性溶液中又具有抗氧化作用。用维生素C作为长春西汀的助溶剂，并在低温情况下考察其物理稳定性结果见表1。

表1维生素C对长春西汀的助溶试验

	1	2	3	4	5
						长春西汀(g)	0.5	0.5	0.5	0.5	0.5
维生素C用量(g)	0.01	0.03	0.05	0.07	0.09
						注射用水	100ml	100ml	100ml	100ml	100ml
室温溶解情况	未全溶	未全溶	全溶	全溶	全溶
						4℃存放后观察	混浊	混浊	有结晶	有结晶	有结晶

从表1可见维生素C使用浓度达0.05％时便可使长春西汀溶解，但在低温时会重新结晶出来。为解决该问题，本发明进一步研究还发现，加入适量山梨醇，可以解决低温下析出问题，有益于解决其物理稳定性。试验结果见表2。

表2山梨醇对长春西汀水溶液物理稳定性影响试验结果

	1	2	3	4	5
						长春西汀(g)	0.5	0.5	0.5	0.5	0.5

山梨醇(g)	5	5	5	5	5
						维生素C用量(g)	0.01	0.03	0.05	0.07	0.09
注射用水	100ml	100ml	100ml	100ml	100ml
						室温溶解情况	全溶	全溶	全溶	全溶	全溶
4℃存放后观察	基本澄明	澄明液体	澄明液体	澄明液体	澄明液体

本发明还进一步研究发现，更优选使用甘露醇作为本发明长春西汀冻干剂的赋形剂，所制得的长春西汀冻干剂，外观、成品在水中的溶解性及溶解速度、溶液的澄清度等指标优越，具体地说，所制得的长春西汀冻干剂外观洁白细腻、饱满，成品在水中的溶解性较好且快速溶解，所得溶液澄清。处方筛选时以甘露醇的量为参数设计处方试验结果见表3。

表3注射用长春西汀处方筛选的处方组成

	处方1	处方2	处方3	处方4	处方5
						长春西汀(g)	0.5	0.5	0.5	0.5	0.5
维生素C(g)	0.05	0.05	0.05	0.05	0.05
						焦亚硫酸钠(g)	0.1	0.1	0.1	0.1	0.1
甘露醇(g)	/	4	7	10	13
						山梨醇(g)	5	5	5	5	5
酒石酸(g)	0.2	0.2	0.2	0.2	0.2
						注射用水(ml)	100	100	100	100	100

试验结果表明：处方2-5，相比较于处方1，所制得的长春西汀冻干剂，外观、成品在水中的溶解性及溶解速度、溶液的澄清度等指标优越，处方2-5所制得的长春西汀冻干剂外观洁白细腻、饱满，成品在水中的溶解性较好且快速溶解，所得溶液澄清。并且，处方4的组成配比，即长春西汀10重量份，维生素C1重量份，焦亚硫酸钠2重量份，甘露醇200重量份，山梨醇100重量份，酒石酸4重量份，各项指标最好，为本发明的最佳实施方式。

3.活性炭对主药吸附的研究

试验研究了活性炭对水溶液中长春西汀的吸附情况，按处方4配制长春西汀溶液，然后分别加入0.03％、0.05％、0.1％(g/ml)的活性炭，在室温下搅拌吸附20min，除炭，取续滤液测定。结果见表4。

表4活性炭对主药吸附试验结果

二、质量研究

通过质量标准研究进一步证明本方组成的合理性。例如：

1、性状

外观性状参照本品的原料药质量标准，长春西汀为白色或淡黄色结晶性粉末，本品为长春西汀加适宜赋形剂经冷冻干燥后所得的无菌制品，按实施例1的方法，三批样品的测定结果见表5。

表5外观性状检查结果

结论：三批样品外观均为白色疏松块状物。

2、溶液的澄清度与颜色取本品(按实施例1的三批样品)5瓶，分别加水2ml使溶解，照(中国药典2000年版二部附录IXA第一法及IXB)进行试验，样品应澄清无色，如显色，与黄色1号比较，不得更深，三批样品检查结果见表6。

表6溶液的澄清度与颜色检查结果

结论：本品三批样品检查结果均为澄清无色。

3、澄明度取供试品(按实施例1的三批样品)5瓶，每支加注射用水约2ml，照《澄明度检查细则和判断标准》的规定依法检查，检查结果见表7。

三批样品均符合规定。

表7澄明度检查结果

结论：三批样品澄明度检查均符合规定。

4、稳定性试验

有关物质和含量测定照高效液相色谱法(中国药典2000年版二部附录VD)测定。

仪器及色谱条件高效液相色谱仪(Series IV pump，Model 500 Detctor)；谱柱：C₁₈柱150mm×0.46mm，5μm)；检测器：紫外可见分光光度计

流动相的选择参照了长春西汀原料药质量标准(WS-174(X-150)-96)中关于有关物质测定的色谱条件，用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；以乙腈-0.2mol/L醋酸铵(70∶30)为流动相；检测波长274nm。

一、加速试验

仪器：WS/08-01型调温调湿箱

条件：温度40℃±2℃，相对湿度75％

取样品(按实施例1的三批样品)，按上市包装，包装后放入调温调湿箱内6个月，分别于1、2、3、6月取样测定各项指标，结果见表8。

表8加速试验各项指标结果

结论：本品三批经加速试验6个月，各项指标与0时间相比较，均无明显变化。

二、长期试验

仪器：WS/08-01型调温调湿箱

条件：温度25℃±2℃  相对湿度60％

取样品(按实施例1的三批样品)，按上市包装，包装后放入调温调湿箱内6个月，分别于3、6、9、12月取样测定各项指标，结果见表9。

表9长期试验各项指标测定结果

结论：本品经长期试验12个月，各项指标与0时间相比较，均无明显变化。

也进一步证明该处方组成的合理性及该药物的稳定性及安全性。

本发明的解决方案是基于该主药药物的性质，通过采用现代先进的实验设计从而得到了最佳的辅料种类及其用量，在加大了该药物安全性的同时，也大大提高药物疗效。

具体实施方式

实施例1(按1000瓶计)

按下述重量份称取原辅料：

长春西汀10重量份，维生素C1重量份，焦亚硫酸钠2重量份，甘露醇200重量份，山梨醇100重量份，酒石酸4重量份。

上述本发明的剂型制备方法如下：

1、取新制备的注射用水，煮沸、待温度降至40℃，备用。

2、量取上述注射用水1600ml，加入维生素C，搅拌溶解，缓缓加入长春西汀，溶解后加入焦亚硫酸钠、山梨醇、甘露醇、酒石酸溶解。

3、搅匀，测pH值，用酒石酸调pH值为3.5(3.0～4.0)，加0.03％(g/ml)的针用活性炭搅匀，搅拌吸附20分钟，脱炭过滤，补加注射用水至全量。

4、用0.22μm微孔滤膜精滤，取样测定含量，澄明度检查合格后灌装于西林瓶中，加塞。

5、冷冻干燥：

5.1预冻：速冻法，-45℃～-40℃冻结2～3小时。

5.2升华干燥：一次升华法，抽真空，升温至-10℃约需15小时，再升温至10℃约需8小时，加热至40℃。

5.3结束：当制品、真空曲线趋于一致时，冻干结束。

6、真空压塞，轧盖、包装、全检、入库。

已经根据优选实施例对本发明作了描述。应当理解的是前面的描述和实施例仅仅为了举例说明本发明而已。在不偏离本发明的精神和范围的前提下，本领域技术人员可以设计出本发明的多种替换方案和改进方案，其均应被理解为在本发明的保护范围之内。

Claims (10)

1.一种用于脑血管扩张的长春西汀冻干剂，按重量份计算，包括如下组分：长春西汀5-15重量份，维生素C 0.5-5重量份，山梨醇50-150重量份，冻干赋形剂100-300重量份，抗氧化剂1-5重量份，pH调节剂1-10重量份。

2.根据权利要求1所述的用于脑血管扩张的长春西汀冻干剂，其特征在于其中所述的冻干赋形剂包括但不限于甘露醇、葡萄糖、右旋糖酐、乳糖、山梨醇、木糖醇及他们的混合物，优选为甘露醇。

3.根据权利要求1-2所述的用于脑血管扩张的长春西汀冻干剂，其特征在于其中所述的抗氧化剂包括但不限于焦亚硫酸钠、亚硫酸钠、亚硫酸氢钠、硫代硫酸钠及他们的混合物，优选为焦亚硫酸钠。

4.根据权利要求1-3所述的用于脑血管扩张的长春西汀冻干剂，其特征在于其中所述的pH调节剂包括但不限于酒石酸、醋酸、乳酸，优选为酒石酸。

5.根据权利要求1-4所述的用于脑血管扩张的长春西汀冻干剂，其特征在于是由如下原辅料制成的：长春西汀10重量份，维生素C 0.5-5重量份，焦亚硫酸钠1-5重量份，甘露醇100-300重量份，山梨醇50-150重量份，酒石酸1-10重量份。

6.根据权利要求5所述的用于脑血管扩张的长春西汀冻干剂，其特征在于：长春西汀10重量份，维生素C 0.5-3重量份，焦亚硫酸钠1-3重量份，甘露醇150-250重量份，山梨醇80-120重量份，酒石酸1-6重量份。

7.根据权利要求6所述的用于脑血管扩张的长春西汀冻干剂，其特征在于：长春西汀10重量份，维生素C 1重量份，焦亚硫酸钠2重量份，甘露醇200重量份，山梨醇100重量份，酒石酸4重量份。

8.根据权利要求1-7所述的用于脑血管扩张的长春西汀冻干剂，其用于治疗或改善脑动脉硬化症、脑梗死后遗症、脑出血后遗症等或其诱发的各种疾病，例如急慢性脑血管疾病及后遗症，颅脑外科手术后脑功能的恢复，冠心病、动脉硬化症，听力损伤、眩晕及耳鸣，眼底循环障碍、视网膜病变等。

9.一种制备权利要求1-8所述的用于脑血管扩张的长春西汀冻干剂的方法，其特征在于包括如下步骤：

(1)、取长春西汀、维生素C、山梨醇、冻干赋形剂、抗氧化剂和pH调节剂，用注射用水溶解；

(2)加入针用活性炭，搅拌吸附，过滤脱炭，补加注射用水至全量；

(3)用微孔滤膜过滤，灌装，冷冻干燥。

10.根据权利要求9所述的方法，其特征在于：

(1)、取新制备的注射用水，煮沸、待温度降至40℃，备用；

(2)、量取上述注射用水1600ml，加入维生素C，搅拌溶解，缓缓加入长春西汀，溶解后加入焦亚硫酸钠、山梨醇、甘露醇、酒石酸溶解；

(3)、搅匀，测pH值，用酒石酸调pH值为3.0～4.0(优选3.5)，加0.03％(g/ml)的针用活性炭搅匀，搅拌吸附20分钟，脱炭过滤，补加注射用水至全量；

(4)、用0.22μm微孔滤膜精滤，取样测定含量，澄明度检查合格后灌装于西林瓶中，加塞；

(5)、冷冻干燥：

先预冻：按速冻法，-45℃～-40℃冻结2～3小时；

再升华干燥：按一次升华法，抽真空，升温至-10℃约需15小时，再升温至10℃约需8小时，加热至40℃；

最后冷冻干燥结束：当制品、真空曲线趋于一致时，冻干结束；

(6)、真空压塞，轧盖、包装、全检、入库。