CN102716067B - 长春西汀注射液及其生产方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种长春西汀注射液及其生产方法，其中长春西汀注射液，包括长春西汀10-20份，抗坏血酸0.1-0.45份，抗氧化剂1-5份，助溶剂6-15份，物理稳定剂120-180份，血管刺激调节剂15-25份，水2000份。采用本发明的组分，抗坏血酸的加入能够助于碱性长春西汀的溶解，通过大量实验，采用本发明的技术方案不仅有助于碱性长春西汀的溶解，而且有很好的抗氧化性能，可以有效抑制在生产和储存过程中长春西汀降解产物的出现。
Description
技术领域
本发明涉及一种长春西汀注射液，同时还涉及一种该长春西汀注射液的生产方法，属于医药制剂领域。
背景技术
长春西汀(Vinpocetine)是一种吲哚类生物碱，化学名称为乙基(13as，13bs)-13a-乙基-2，3，5，6-13a，13b六氢-1H-吲哚[3，2，1-de]吡啶[3，2，1-ij][1，5]一二氮杂萘-12-羧酸。大量科学研究证实：国内外许多研究发现长春西汀具有多种有益于脑、心血管、血液循环等系统的药理作用。(1)增加脑血流；(2)促进脑部葡萄糖和氧的摄取和利用，增加ATP，减少缺血缺氧时乳酸的生成；(3)防止脑细胞兴奋中毒性死亡(兴奋性氨基酸导致的过度的受体兴奋)；(4)减轻脑缺氧损害，保护神经元；(5)增强多巴胺能、5羟色胺能和去甲肾上腺素能神经的功能；(6)防止脑、肝脏、肌肉组织和其它部位的缺血性损害；(7)清除自由基、抗脂质过氧化；(8)增强长期和短期记忆；(9)提高警醒程度；(10)减轻衰老性脑功能障碍；(11)清除动脉粥样硬化斑块；(12)增加心输出量和至各器官的营养血流；(13)促进血管舒张，改善血液循环，但对外周血流影响极小；(14)改善血液中脂蛋白构成；(15)提高红细胞的变形能力。
长春西汀注射液在生产和储存过程中，容易氧化降解，产生各种降解产物，目前发现的长春西汀主要的降解产物有四种，而且采用121℃过度灭菌，会加速降解产物的出现。目前长春西汀上市注射剂中常加的抗氧化剂，虽然可以有效的保证长春西汀不被降解，但在高温灭菌的条件下容易发生氧化降解，产生更多的降解产物，影响溶液的澄清度。
由于注射剂在生产过程中需要用到注射用水，虽然经过了除氧和充氮工序，但依然无法排除注射用水中溶解氧的存在。而且注射液最终灭菌环节需要121℃15min灭菌，高热条件会加剧氧化反应的速率。抗坏血酸在阻止长春西汀氧化的同时，会被氧化而产生很多降解产物。因此，如何防止长春西汀被氧化，同时要尽量减少抗坏血酸氧化产物的数量是目前长春西汀注射液生产过程中的一个难题。
发明内容
本发明的目的在于提供一种安全有效的长春西汀注射液。
为了实现上述目的，本发明的技术方案采用了一种长春西汀注射液，包括长春西汀10-20份，抗坏血酸0.1-0.45份，抗氧化剂1-5份，助溶剂6-15份，物理稳定剂120-180份，血管刺激调节剂15-25份，水2000份。
所述的水为注射用水。
所述助溶剂为柠檬酸、酒石酸、乙酸、乳酸、盐酸、磷酸中的一种或其任意组合。
所述的助溶剂优选酒石酸或柠檬酸。
所述抗氧化剂为焦亚硫酸钠、亚硫酸氢钠、亚硫酸钠、硫代硫酸钠或乙二胺四乙酸二钠中的一种或其任意组合。
所述的抗氧化剂优选焦亚硫酸钠。
所述物理稳定剂为甘露醇、山梨醇、右旋糖酐、葡萄糖、乳糖或木糖醇中的一种或或其任意组合。
所述的物理稳定剂优选山梨醇。
所述血管刺激调节剂为苯甲醇、丙二醇或桂油醇中的一种或其任意组合。
所述的血管刺激调节剂优选桂油醇。
本发明一种优选技术方案，包括长春西汀10-20份，抗坏血酸0.1-0.45份，酒石酸6-15份，焦亚硫酸钠2份，山梨醇160份，苯甲醇20份，水2000份。
另外，本发明的目的还在于提供一种安全有效的长春西汀注射液生产方法，包括以下步骤：
(1)取80％注射用水过滤除氧，加热至40-50℃，加入抗坏血酸、助溶剂和抗氧化剂，搅拌完全溶解；
(2)向步骤(1)得到的溶液中加入长春西汀，搅拌，完全溶解；
(3)向步骤(2)得到的溶液中加入物理稳定剂，血管刺激调节剂，搅拌溶解，补足注射用水，用0.3％的活性炭搅拌吸附；
(4)在121℃的温度下，灭菌15min，充氮灌装。
采用本发明的组分，抗坏血酸的加入能够助于碱性长春西汀的溶解，通过大量实验，采用本发明的技术方案不仅有助于碱性长春西汀的溶解，而且有很好的抗氧化性能，可以有效抑制在生产和储存过程中长春西汀降解产物的出现。
本发明的方案在保证长春西汀不被氧化的同时，降低了抗坏血酸的用量。
本发明的生产工艺可以使用121℃，15min灭菌，经检测，杂质含量没有明显提高，说明本处方是稳定的，可以应用于工业化生产。较之原有处方，可以采用121℃，15min的过度灭菌，确保药物的无菌水平。
具体实施方式
实施例1
本实施例的长春西汀注射液组成：
长春西汀 10g 抗坏血酸 0.3g
焦亚硫酸钠 2g 酒石酸 6g
山梨醇 160g 苯甲醇 20g
共制成注射液2000ml。
制备方法如下：
(1)80％用量的注射用水过滤除氧，加热至40℃，加入抗坏血酸、酒石酸和焦亚硫酸钠，搅拌完全溶解；
(2)加入长春西汀，搅拌，完全溶解；
(3)加入山梨醇，苯甲醇，搅拌溶解，补足注射用水，用0.3％的活性炭搅拌吸附；
(4)在121℃的温度下，灭菌15min，充氮灌装。
实施例2
本实施例的长春西汀注射液组成：
长春西汀 12g 抗坏血酸 0.1g
焦亚硫酸钠 2g 酒石酸 8g
山梨醇 160g 苯甲醇 20g
共制成注射液2000ml。
制备方法如下：
(1)80％用量的注射用水过滤除氧，加热至40℃，加入抗坏血酸、酒石酸和焦亚硫酸钠，搅拌完全溶解；
(2)加入长春西汀，搅拌，完全溶解；
(3)加入山梨醇，苯甲醇，搅拌溶解，补足注射用水，用0.3％的活性炭搅拌吸附；
(4)121℃的温度下，灭菌15min，充氮灌装。
实施例3
本实施例的长春西汀注射液组成为：
长春西汀 20g 抗坏血酸 0.45g
焦亚硫酸钠 2g 酒石酸 15g
山梨醇 160g 丙二醇 20g
共制成注射液2000ml。
制备方法如下：
(1)80％用量的注射用水过滤除氧，加热至40℃，加入抗坏血酸、酒石酸和焦亚硫酸钠，搅拌完全溶解；
(2)加入长春西汀，搅拌，完全溶解；
(3)加入山梨醇，丙二醇，搅拌溶解，补足注射用水，用0.3％的活性炭搅拌吸附；
(4)121℃的温度下，灭菌15min，充氮灌装。
实施例4
本实施例的长春西汀注射液组成：
长春西汀 10g 抗坏血酸 0.1g
焦亚硫酸钠 3g 乙酸 10g
葡萄糖 120g 桂油醇 25g
共制成注射液2000ml。
制备方法如下：
(1)80％用量的注射用水过滤除氧，加热至45℃，加入抗坏血酸、乙酸和焦亚硫酸钠，搅拌完全溶解；
(2)加入长春西汀，搅拌，完全溶解；
(3)加入葡萄糖，桂油醇，搅拌溶解，补足注射用水，用0.3％的活性炭搅拌吸附；
(4)121℃的温度下，灭菌15min，充氮灌装。
实施例5
本实施例的长春西汀注射液组成：
长春西汀 15g 抗坏血酸 0.45g
亚硫酸氢钠 5g 柠檬酸 15g
右旋糖苷 140g 丙二醇 20g
共制成注射液2000ml。
制备方法如下：
(1)80％用量的注射用水过滤除氧，加热至45℃，加入抗坏血酸、柠檬酸和亚硫酸氢钠，搅拌完全溶解；
(2)加入长春西汀，搅拌，完全溶解；
(3)加入右旋糖苷，丙二醇，搅拌溶解，补足注射用水，用0.3％的活性炭搅拌吸附；
(4)121℃的温度下，灭菌15min，充氮灌装。
实施例6
本实施例的长春西汀注射液组成：
长春西汀 20g 抗坏血酸 0.45g
亚硫酸钠 1g 乳酸 15g
乳糖 180g 苯甲醇 20g
共制成注射液2000ml。
制备方法如下：
(1)取80％用量的注射用水过滤除氧，加热至45℃，加入抗坏血酸、乳酸和亚硫酸钠，搅拌完全溶解；
(2)加入长春西汀，搅拌，完全溶解；
(3)加入乳糖，苯甲醇，搅拌溶解，补足注射用水，用0.3％的活性炭搅拌吸附；
(4)121℃的温度下，灭菌15min，充氮灌装。
实施例7
本实施例的长春西汀注射液组成为：
长春西汀 10g 抗坏血酸 0.1g
硫代硫酸钠 3g 1mol/L盐酸 6g
山梨醇 120g 丙二醇 25g
共制成注射液2000ml。
制备方法如下：
(1)取80％用量的注射用水过滤除氧，加热至50℃，加入抗坏血酸、盐酸和硫代硫酸钠，搅拌完全溶解；
(2)加入长春西汀，搅拌，完全溶解；
(3)加入山梨醇，丙二醇，搅拌溶解，补足注射用水，用0.3％的活性炭搅拌吸附；
(4)121℃的温度下，灭菌15min，充氮灌装。
实施例8
本实施例的长春西汀注射液组成为：
长春西汀 15g 抗坏血酸 0.2g
焦亚硫酸钠 5g 磷酸 7g
木糖醇 140g 苯甲醇 15g
共制成注射液2000ml。
制备方法如下：
(1)80％用量的注射用水过滤除氧，加热至50℃，加入抗坏血酸、磷酸和焦亚硫酸钠，搅拌完全溶解；
(2)加入长春西汀，搅拌，完全溶解；
(3)加入木糖醇，苯甲醇，搅拌溶解，补足注射用水，用0.3％的活性炭搅拌吸附；
(4)121℃的温度下，灭菌15min，充氮灌装。
实施例9
本实施例的长春西汀注射液组成为：
长春西汀 20g 抗坏血酸 0.4g
乙二胺四乙酸二钠 1g 酒石酸 15g
甘露醇 180g 苯甲醇 20g
共制成注射液2000ml。
制备方法如下：
(1)80％用量的注射用水过滤除氧，加热至50℃，加入抗坏血酸、酒石酸和乙二胺四乙酸二钠，搅拌完全溶解；
(2)加入长春西汀，搅拌，完全溶解；
(3)加入甘露醇，苯甲醇，搅拌溶解，补足注射用水，用0.3％的活性炭搅拌吸附；
(4)121℃的温度下，灭菌15min，充氮灌装。
长春西汀注射液不同处方稳定性和安全性比较
对比样品；实施例1-9
对比实验例1
组成：
长春西汀10g枸橼酸10g加水至2000ml。
制备方法如下：
(1)80％用量的注射用水过滤除氧，加热至40℃，加入柠檬酸，搅拌完全溶解。
(2)加入长春西汀，搅拌，完全溶解，补足注射用水，用0.3％的活性炭搅拌吸附。
(4)121℃，15min灭菌，充氮灌装。
对比实验例2
组成：
长春西汀 20g 柠檬酸 20g 抗坏血酸 2g
焦亚硫酸钠 2g 山梨醇 100g 丙二醇 20g
pH调节剂(NaOH) pH3.7-3.9
制成注射液2000ml。
制备方法如下：
(1)80％用量的注射用水过滤除氧，加热至45℃，加入抗坏血酸、助溶剂和抗氧化剂，搅拌完全溶解；
(2)加入长春西汀，搅拌，完全溶解；
(3)加入物理稳定剂，血管刺激调节剂，搅拌溶解，调节pH至3.7-3.9，补足注射用水，用0.3％的活性炭搅拌吸附；
(4)121℃，15min灭菌，充氮灌装。
对比实验例3
组成：
长春西汀 10g 酒石酸 20g 抗坏血酸 1g
焦亚硫酸钠 2g 山梨醇 100g 苯甲醇 20g
pH调节剂(NaOH) pH3.0-3.6
制成注射液2000ml。
制备方法如下：
(1)80％用量的注射用水过滤除氧，加热至50℃，加入抗坏血酸、助溶剂和抗氧化剂，搅拌完全溶解；
(2)加入长春西汀，搅拌，完全溶解；
(3)加入物理稳定剂，血管刺激调节剂，搅拌溶解，调节pH至3.0-3.6，补足注射用水，用0.3％的活性炭搅拌吸附；
(4)121℃，15min灭菌，充氮灌装。
检测方法：
(1)澄清度：黑色背景，采用4500Lx照度下，取各处方成品100瓶进行检测。
(2)pH值：依法测定(中国药典2010版二部附录VI H)各处方制备成品的pH值。
(3)有关物质：取本品适量(约相当于长春西汀50mg)，置100ml量瓶中，加流动相稀释至刻度，摇匀，作为供试品溶液；精密量取1ml，置100ml量瓶中，用流动相稀释至刻度，作为对照溶液。照高效液相色谱法(中国药典2010年版二部附录V D)试验。用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；以0.2mol/L醋酸铵溶液-乙腈(30∶70)为流动相；检测波长为280nm。理论板数按长春西汀峰计不低于3000。取分离度溶液10μl，注入液相色谱仪，记录色谱图，长春胺乙酯对长春西汀的相对保留时间为0.39，阿朴长春胺对长春西汀的相对保留时间为0.71。精密量取对照溶液与供试品溶液各20μl，分别注入液相色谱仪，记录色谱图至主成分峰保留时间的3倍。
(4)含量：照高效液相色谱法(《中国药典》2010年版二部附录V D)测定。
色谱条件与系统适用性试验：用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；以甲醇-碳酸铵溶液(1.75g→1000ml)-乙醚(80∶25∶3)为流动相，检测波长为273nm。理论板数按长春西汀峰计算应不低于2500。长春西汀峰与相邻杂质峰的分离度应符合要求。
测定法：精密量取本品适量，用流动相定量稀释制成每1ml约含长春西汀25μg的溶液，摇匀，精密量取20μl，注入液相色谱仪，记录色谱图；另取长春西汀对照品适量，精密称定，加流动相溶解并定量稀释制成每1ml中约含25μg的溶液，同法测定，按外标法以峰面积计算，既得。
本发明注射液与对比实施例注射液检测结果对比
| 样品名称 | 澄清度 | pH | 含量/％ | 有关物质/％ |
| 对比实验例1 | 合格 | 3.4 | 99.1 | 0.56 |
| 对比实验例2 | 合格 | 3.8 | 99.0 | 0.42 |
| 对比实验例3 | 合格 | 3.2 | 99.4 | 0.37 |
| 实施例1 | 合格 | 3.5 | 99.5 | 0.21 |
| 实施例2 | 合格 | 3.7 | 99.8 | 0.15 |
| 实施例3 | 合格 | 3.4 | 99.6 | 0.17 |
| 实施例4 | 合格 | 3.9 | 99.9 | 0.19 |
| 实施例5 | 合格 | 3.6 | 99.5 | 0.20 |
| 实施例6 | 合格 | 3.6 | 99.4 | 0.16 |
| 实施例7 | 合格 | 3.7 | 99.6 | 0.17 |
| 实施例8 | 合格 | 3.8 | 99.5 | 0.08 |
| 实施例9 | 合格 | 3.6 | 99.6 | 0.14 |
24个月稳定性试验数据对比
结果表明本发明处方有关物质的含量明显低于对比实施例中有关物质含量。说明本发明有良好的稳定性。
Claims (6)
1.一种长春西汀注射液，其特征在于：其原料组成为：长春西汀10-20 份，抗坏血酸0.1-0.45 份，抗氧化剂1-5 份，助溶剂6-15 份，物理稳定剂120-180 份，血管刺激调节剂15-25 份，水2000份； 所述助溶剂为柠檬酸、酒石酸、乙酸、乳酸、盐酸、磷酸中的一种或其任意组合；所述抗氧化剂为焦亚硫酸钠、亚硫酸氢钠、亚硫酸钠、硫代硫酸钠或乙二胺四乙酸二钠中的一种或其任意组合；所述物理稳定剂为甘露醇、山梨醇、右旋糖酐、葡萄糖、乳糖或木糖醇中的一种或其任意组合；所述血管刺激调节剂为苯甲醇、丙二醇或桂油醇中的一种或其任意组合。
2.根据权利要求1 所述的长春西汀注射液，其特征在于：所述的水为注射用水。
3.根据权利要求1所述的长春西汀注射液，其特征在于：所述的助溶剂优选酒石酸或柠檬酸。
4.根据权利要求1 所述的长春西汀注射液，其特征在于：所述的抗氧化剂优选焦亚硫酸钠。
5.根据权利要求1 所述的长春西汀注射液，其特征在于：优选为长春西汀10-20份，抗坏血酸0.1-0.45 份，酒石酸6-15 份，焦亚硫酸钠2 份，山梨醇160 份，苯甲醇20 份，水2000 份。
6.一种如权利要求1所述的长春西汀注射液的生产方法，其特征在于：包括以下步骤：
(1) 取80％注射用水过滤除氧，加热至40-50℃，加入抗坏血酸、助溶剂和抗氧化剂，搅拌完全溶解；
(2) 向步骤(1) 得到的溶液中加入长春西汀，搅拌，完全溶解；
(3) 向步骤(2) 得到的溶液中加入物理稳定剂，血管刺激调节剂，搅拌溶解，补足注射用水，用0.3％的活性炭搅拌吸附；
(4) 在121℃的温度下，灭菌15min，充氮灌装。
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