CN102125519B - 稳定的盐酸替罗非班注射液及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明公开了一种稳定的盐酸替罗非班注射液及其制备方法，该注射液的包含盐酸替罗非班、氯化钠、pH缓冲液、水。其特征在于，制备方法的主要步骤为先配置含氯化钠的pH缓冲液，再加入主药，后调整pH。用此方法制备的盐酸替罗非班注射液，灭菌后成品的pH值变化较小，且长期贮藏过程中，产生的可见异物和不溶性微粒均较小，增加药物静脉注射的安全性。

Description

稳定的盐酸替罗非班注射液及其制备方法

技术领域：

本发明涉及一种稳定的药物静脉注射液及其制备方法，具体涉及一种盐酸替罗非班注射液及其制备方法。

背景技术：

替罗非班(英文名：Tirofiban)是一种非肽类的血小板糖蛋白(GP)II b/IIIa受体拮抗剂，具有抗血小板聚集的作用。其化学名称为N-(丁基磺酰基)-O-[4-(4-哌啶基)丁基]-L-酪氨酸，药学上多使用其盐酸盐-水合物，即盐酸替罗非班，其结构式为：

盐酸替罗非班为血小板抑制剂的盐类化合物。主要用于治疗急性冠脉综合症病人，也适用于冠脉缺血综合证病人进行冠脉血管成形术或冠脉内粥样斑块切除术，盐酸替罗非班可减少死亡、心肌梗死、难冶性心肌缺血/血运重建的复合终点事件的发生率。本品注射剂于1998年5月首先在美国上市，上市剂型为以氯化钠为等渗调节剂的注射用浓溶液和大输液，规格有：50ml∶12.5mg、250ml∶12.5mg和500ml∶25mg，上市说明书记载了该药的详细处方。

中国专利CN1158107C公开了使用柠檬酸(又名：枸橼酸)盐缓冲剂优于磷酸盐缓冲剂，含有盐酸替罗非班的柠檬酸盐组合物稳定性达18个月以上，而使用磷酸盐缓冲剂在储存24个月以后溶液内即可见粒径大于50μm的颗粒。中国专利CN1322863C公开了用盐酸代替柠檬酸缓冲盐pH调节剂，该组方的稳定性指标优于使用盐缓冲液组方。

我们在对注射剂一些常用的pH调节剂的研究中发现，使用盐酸作为pH调节剂时，盐酸替罗非班注射液灭菌前后pH有一定程度的变化；而采用缓冲溶液时，在灭菌前后其pH变化较小。此外，在对使用不同缓冲盐的注射液进行不溶性微粒和可见异物检查时，本发明处方制备注射液的可见异物和不溶性微粒就明显少于其它pH调节剂或缓冲盐体系的注射液。

发明内容

本发明的目的是为了克服上述现有技术存在的缺陷，提供一种更为稳定的盐酸替罗非班注射液，我们在对使用不同pH缓冲液或调节剂的盐酸替罗非班注射液稳定性研究中发现，使用醋酸/醋酸盐缓冲液能够制备一种灭菌后pH变化较小，且更加稳定的盐酸替罗非班注射液。

本发明的注射液由药学可接受量的盐酸替罗非班、药学可接受量的渗透压调节剂，药学可接受量的pH缓冲液，药学可接受量的pH调节剂和水组成。

盐酸替罗非班在临床上需要长时间滴注或推注，故一般采取大容量注射液的制剂形式，以方便临床应用，目前常用的浓度(以替罗非班计)为2.5mg/ml～25mg/ml。常用的渗透压调节剂为氯化钠、葡萄糖、甘油等，用量为使注射液达到生理等渗状态。

本发明试验的缓冲盐或酸为枸橼酸盐、磷酸盐、酒石酸盐、醋酸盐和盐酸，上述的几种试剂均可以在一定程度上是盐酸替罗非班注射液达到一定时间的稳定，其优选的pH缓冲液为醋酸/醋酸盐缓冲液，常用醋酸/醋酸钠缓冲液，配置pH缓冲液的醋酸溶液的浓度没有特殊要求，但是为方便溶液配制和注射液的制备，通常选取的浓度为0.1～0.5mol/L，pH缓冲液中醋酸钠的浓度为0.3mg/ml～0.9mg/ml。pH调节剂通常根据pH缓冲液的要求选择，在本发明中采用醋酸或氢氧化钠溶液调整pH值，用量以使注射液pH值在5.7至6.3之间。

本发明中含醋酸/醋酸钠缓冲液的注射液采用以下方法制备：(1)称取处方量的氯化钠、醋酸钠，量取处方量的0.2mol/L醋酸；溶解于50％处方量的注射用水中，搅拌溶解完全；用0.2％活性炭，50℃～60℃保温搅拌30分钟，脱炭，滤过；(2)另取45％处方量的的注射用水将处方量的主药溶解完全；(3)将上述滤液与主药溶液混匀，并加注射用水近全量，超滤除热原；测定中间体，含量合格后，用0.2mol/L醋酸或0.2mol/L氢氧化钠调节pH值至5.7～6.3，加注射用水至全量；灌封；121℃灭菌20～30分钟，即得。

在长期稳定性研究中发现，本发明(醋酸/醋酸钠缓冲液)制备的盐酸替罗非班注射液比以其它缓冲盐(磷酸盐、酒石酸盐等)或pH调节剂制备的盐酸替罗非班注射液具有更好的稳定性，主要体现在注射液的可见异物和不溶性微粒检查项。采用醋酸/醋酸钠缓冲液制备酸替罗非班注射液具有可见异物和不溶性微粒总体数均少于其它缓冲液或pH调节剂制备的盐酸替罗非班注射液的优势。虽然在保存较短时间(0至6月)内，这种优劣表现并不明显，其可见异物和不溶性微粒数并不都比其它处方制备的注射液少；但如果保存较长的时间(如18月以后)，这种优劣就十分明显，在对18月、24月、36月的盐酸替罗非班注射液进行不溶性微粒和可见异物检查时，本发明处方制备的注射液的可见异物和不溶性微粒就明显少于其它pH调节剂注射液；特别是在对36月各处方不溶性微粒检查时，只有本发明处方制备的注射液不溶性检查符合中国药典规定(依据中国药典2010年版二部附录IX  C不溶性微粒检查法规定：标示装量≥100ml静脉用注射液，除另有规定外，每1ml中含10μm以上的微粒数不得过25粒，含25μm以上的微粒数不得过3粒)，其它pH调节剂注射液均存在可见异物和不溶性微粒均不合格情况发生。

通过上述不同pH调节剂或缓冲溶液的处方制备盐酸替罗非班注射液长期稳定性比较研究，认为本发明中以醋酸/醋酸钠为缓冲体系制备的盐酸替罗非班注射液具有更好的稳定性，可以提高该注射液的有效期与安全性。

附图说明

附图1：不同处方制备注射液不溶性微粒(＞10μm)比较

附图2：不同处方制备注射液不溶性微粒(＞25μm)比较

具体实施方式

本发明的有效效果可通过以下实例来说明。

1对比实施例1：含磷酸盐缓冲剂的注射液处方(处方1)

盐酸替罗非班            5.62g

氯化钠                  900g

磷酸氢二钠              60g

0.2mol/L磷酸二氢钠      400mL

注射用水至              100L

共制备注射液            1000瓶

制备工艺

药液配制：称取处方量的氯化钠、磷酸氢二钠，量取处方量的0.2mol/L磷酸二氢钠；溶解于50％注射用水中，搅拌溶解完全；用0.2％活性炭，50℃～60℃保温搅拌30分钟，脱炭，滤过；另取45％的注射用水将处方量的主药溶解完全；将上述两种溶液混匀，超滤除热原；检测半成品含量应为标示量的95.0％～105.0％。测定pH值，用0.2mol/L磷酸二氢钠或0.2mol/L氢氧化钠调节pH值至5.7～6.3，加注射用水至全量；用0.45μm微孔滤膜过滤，检查澄明度合格后，滤液交灌装组。

灌装

灌装用的输液瓶用注射用水洗净，烘干。同时丁基胶塞用注射水漂洗干净，将上述配制好的药液加入注射液灌装机，灌装于输液瓶中，盖塞后，压制复合铝盖。

灭菌

将盖好的输液瓶放入灭菌柜中进行热压灭菌，灭菌温度121℃，灭菌时间20分钟，灯检合格，包装，即可。

2对比实施例2：含枸橼酸盐缓冲剂的注射液(处方2)

盐酸替罗非班            5.62g

氯化钠                  900g

枸橼酸钠                60g

0.2mol/L枸橼酸          400mL

注射用水至              100L

共制备注射液            1000瓶

制备工艺

药液配制：称取处方量的氯化钠、枸橼酸钠，量取处方量的0.2mol/L枸橼酸；溶解于50％注射用水中，搅拌溶解完全；用0.2％活性炭，50℃～60℃保温搅拌30分钟，脱炭，滤过；另取45％的注射用水将处方量的主药溶解完全；将上述两种溶液混匀，超滤除热原；检测半成品含量应为标示量的95.0％～105.0％。测定pH值，用0.2mol/L枸橼酸或0.2mol/L氢氧化钠调节pH值至5.7～6.3，加注射用水至全量；用0.45μm微孔滤膜过滤，检查澄明度合格后，滤液交灌装组。

其余工艺同实施例1。

3对比实施例3：含酒石酸盐缓冲剂的注射液(处方3)

盐酸替罗非班        5.62g

氯化钠              900g

酒石酸钠            60g

0.2mol/L酒石酸      400mL

注射用水至          100L

共制备注射液        1000瓶

制备工艺

药液配制：称取处方量的氯化钠、酒石酸钠，量取处方量的0.2mol/L酒石酸；溶解于50％注射用水中，搅拌溶解完全；用0.2％活性炭，50℃～60℃保温搅拌30分钟，脱炭，滤过；另取45％的注射用水将处方量的主药溶解完全；将上述两种溶液混匀，超滤除热原；检测半成品含量应为标示量的95.0％～105.0％。测定pH值，用0.2mol/L酒石酸或0.2mol/L氢氧化钠调节pH值至5.7～6.3，加注射用水至全量；用0.45μm微孔滤膜过滤，检查澄明度合格后，滤液交灌装组。

其余工艺同实施例1。

4对比实施例4：含盐酸的注射液(处方4)

盐酸替罗非班        5.62g

氯化钠              900g

0.2mol/L盐酸        400ml

注射用水至          100L

共制备注射液        1000瓶

制备工艺

药液配制：称取处方量的氯化钠，量取处方量的0.2mol/L盐酸；溶解于50％注射用水中，搅拌溶解完全；用0.2％活性炭，50℃～60℃保温搅拌30分钟，脱炭，滤过；另取45％的注射用水将处方量的主药溶解完全；将上述两种溶液混匀，超滤除热原；检测半成品含量应为标示量的95.0％～105.0％。测定pH值，用0.2mol/L盐酸或0.2mol/L氢氧化钠调节pH值至5.7～6.3，加注射用水至全量；用0.45μm微孔滤膜过滤，检查澄明度合格后，滤液交灌装组。

其余工艺同实施例1。

5实施例5：含醋酸盐缓冲液的注射液(处方5)

盐酸替罗非班        5.62g

氯化钠              900g

醋酸钠              60g

0.2mol/L醋酸        400mL

注射用水至          100L

共制备注射液        1000瓶

制备工艺

药液配制：称取处方量的氯化钠、醋酸钠，量取处方量的0.2mol/L醋酸；溶解于50％注射用水中，搅拌溶解完全；用0.2％活性炭，50℃～60℃保温搅拌30分钟，脱炭，滤过；另取45％的注射用水将处方量的主药溶解完全；将上述两种溶液混匀，超滤除热原；检测半成品含量应为标示量的95.0％～105.0％。测定pH值，用0.2mol/L醋酸或0.2mol/L氢氧化钠调节pH值至5.7～6.3，加注射用水至全量；用0.45μm微孔滤膜过滤，检查澄明度合格后，滤液交灌装组。

其余工艺同实施例1。

二、盐酸替罗非班注射液不同的灭菌条件下pH变化情况

试验结果表明：不同的pH调节剂处方制备的盐酸替罗非班注射液在灭菌前后有一定的变化，其中，以缓冲盐作为pH调节剂的盐酸替罗非班注射液在灭菌前后pH变化较少，而以盐酸作为pH调节剂制备的盐酸替罗非班注射液灭菌前后pH变化相对较大，特别是在121℃，20min灭菌条件下ΔpH＞0.2。可见，采用缓冲盐作为pH调节剂时，在高温灭菌条件下对注射液的pH值具有较好的pH缓冲能力，有利于维持注射液灭菌前后pH值的稳定；而采用盐酸作为pH调节剂时，在高温灭菌条件下(如121℃，20min)pH较易变化，如需维持在一个较小的pH范围时，则需要灭菌前适当调低其pH值，才能保证灭菌后pH也维持在合适的范围，从而增加了该工艺的复杂程度，不利于其在生产中的应用。因此，本发明在采用121℃，20min灭菌条件情况下，应优选缓冲盐作为盐酸替罗非班注射液的pH调节剂。

三、不同处方的盐酸替罗非班注射液稳定性的比较研究

分别对上述5个处方中其中4个采用缓冲盐作为pH调节剂的盐酸替罗非班注射液的稳定性进行比较研究。

1检查方法：

(1)澄明度  黑色背景，采用4500Lx照度下，取各处方制备成品100瓶进行检测。

(2)PH值  依法测定(中国药典2010年版二部附录VI H)各处方制备成品的pH值。

(3)可见异物  采用灯检法，依法检查(中国药典2010年版二部附录IX H)各处方制备出成品的可见异物情况。

(4)不溶性微粒  采用光阻法，依法检查各处方成品(中国药典2010年版二部附录IXC)1ml中粒径＞10μm和＞25μm的不溶性微粒数。

(5)含量测定  照高效液相色谱法(中国药典2010年版二部附录V D)。精密称定盐酸替罗非班对照品适量，加流动相溶解并稀释制成每1ml中含替罗非班0.05mg的溶液对照品溶液。取各处方制备成品作为供试品溶液。分别精密量取供试品溶液及对照品溶液各20μ1，注入液相色谱仪，记录色谱图，按外标法以峰面积计算，即得。

(6)有关物质  取各处方制备成品，作为供适品溶液；精密量取适量，用水稀释制成每1ml中含0.5μg的溶液，作为对照溶液。照含量测定项下的色谱条件，取对照溶液100μl，注入液相色谱仪，调节检测灵敏度，使主成分色谱峰的峰高为满量程的20～25％，再精密量取供适品溶液与对照品溶液各100μl，分别注入液相色谱仪，记录色谱图至主成分峰保留时间的6倍。供适品溶液的色谱图中如有杂质峰，各杂质的总和不得过对照液主峰面积的3/10(0.3％)。

2检测结果：

处方1(含磷酸盐缓冲剂的注射液)

处方2(含枸橼酸盐缓冲剂的注射液)

处方3(含酒石酸盐缓冲剂的注射液)

处方5(本发明处方注射液)

Claims (7)

1.一种稳定的盐酸替罗非班注射液，由药学可接受量的盐酸替罗非班、药学可接受量的渗透压调节剂，药学可接受量的pH缓冲液，药学可接受量的pH调节剂和水组成，其特征在于pH缓冲液为醋酸/醋酸盐缓冲液，pH调节剂为0.2mol/L醋酸溶液或0.2mol/L氢氧化钠溶液，pH值为5.7～6.3。

2.权利要求1所述的盐酸替罗非班注射液，其特征在于pH缓冲液为醋酸/醋酸钠缓冲液。

3.权利要求2所述的盐酸替罗非班注射液，其特征在于配制pH缓冲液的醋酸溶液的浓度为0.1～0.5mol/L，pH缓冲液中醋酸钠的浓度为0.3mg/ml～0.9mg/ml。

4.权利要求3所述的盐酸替罗非班注射液，其特征在于配制pH缓冲液的醋酸溶液的浓度为0.2mol/L，注射液中醋酸钠的浓度为0.6mg/ml。

5.权利要求1、2、3或4所述的盐酸替罗非班注射液，其特征在于：渗透压调节剂为氯化钠。

6.权利要求5所述的盐酸替罗非班注射液的制备方法，其特征在于该方法包括以下过程：

a)称取处方量氯化钠、醋酸钠，溶解于50％处方量的注射用水中，搅拌溶解完全；用0.2％活性炭，50℃～60℃保温搅拌30分钟，脱炭，滤过；

b)另取45％处方量的的注射用水将处方量的主药溶解完全；

c)将上述滤液与主药溶液混匀，并加注射用水近全量，超滤除热原；

d)测定pH值，用0.2mol/L醋酸或0.2mol/L氢氧化钠调节pH值至5.7～6.3，加注射用水至全量；

e)灌封；121℃灭菌20～30分钟，即得。

7.权利要求6所述的盐酸替罗非班注射液的制备方法，其特征在于该方法包括以下过程：

a)称取900g氯化钠、60g醋酸钠，溶解于50L的注射用水中，搅拌溶解完全；用0.2％活性炭，50℃～60℃保温搅拌30分钟，脱炭，滤过；

b)另取45L注射用水将5.62g盐酸替罗非班溶解完全；

c)将上述滤液与主药溶液混匀，并加注射用水近全量，超滤除热原；

d)测定pH值，用0.2mol/L醋酸或0.2mol/L氢氧化钠调节pH值至5.7～6.3，加注射用水至全量；

e)灌封；121℃灭菌20～30分钟，即得。

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