CN102008734A - 一种α晶型伊马替尼的包合物及其制备方法 - Google Patents

Abstract

一种α晶型伊马替尼的包合物，选择环糊精或其衍生物作为包合材料制成，其特征在于：所述的α晶型伊马替尼的重量百分比为0.1-3.0％，环糊精或其衍生物的重量百分比为97.0-99.9％。包合物的制备可采用溶剂法、研磨法。由于采用环糊精或其环糊精衍生物包合α晶型伊马替尼制备包合物，克服了α晶型伊马替尼对光、温、热的敏感性，解决了α晶型伊马替尼的不稳定性问题。以该包合物进一步制备的液体、半固体或固体制剂，也相应提高其制剂的稳定性和操作的方便性。具有工艺简单、对制剂的包装与贮藏条件无特殊要求的优点。是一种流动性更好、稳定性更高、吸湿性低、适于临床药用的α晶型伊马替尼新制剂。

Description

一种α晶型伊马替尼的包合物及其制备方法

技术领域

本发明涉及一种α晶型伊马替尼的包合物及其制备方法，尤其是涉及一种采用环糊精及环糊精衍生物包合α晶型伊马替尼的包合物及其制备方法。

背景技术

甲磺酸伊马替尼由Novartis公司开发，其化学名为4-[(4-甲基-1-哌嗪基)甲基]-N-[4-甲基-3-[4-(3-吡啶基)-2-嘧啶基]氨基]-苯基]苯甲酰胺甲磺酸酯，结构式：

分子式：C₂₉H₃₁N₇O·CH₄O₃S，分子量：589.71。

伊马替尼于2001年12月FDA批准作为慢性骨髓性白血病一线用药，被誉为近年“有重大突破”的口服抗癌药物。2002年2月1日FDA又批准了伊马替尼的第2个适用症，用于治疗胃肠道间质肿瘤的治疗，伊马替尼也是第一个根据肿瘤细胞活动原理设计的药物，从而使许多患者坚定了战胜病魔的信心。目前，该药已在世界80多个国家和地区销售。伊马替尼在我国于2002年4月获得国家食品药品监督管理局SFDA的生产批文，同年以商品名“格列卫”进入医院终端。

在国际专利申请WO9903854中，披露了伊马替尼α、β等晶型及其制备方法；并对伊马替尼β晶型提出了专利保护。根据WO9903854公开的披露，伊马替尼β晶型比α晶型更适于制备成药用制剂的优势是：具有更好的加工性，具有更高的稳定性，更宜于贮存和加工。

就目前文献看，尚无报道稳定性更高、更适于临床药用的α晶型伊马替尼的包合物及其制备方法。

发明内容

本发明的目的是提供一种α晶型伊马替尼的包合物，进一步的目的是提供α晶型伊马替尼的包合物的制备方法。解决α晶型伊马替尼的稳定性问题，使其更适于临床药用。

本发明解决其技术问题所采用的技术方案是：

一种α晶型伊马替尼的包合物，选择环糊精或其衍生物作为包合材料制成，其特征在于：所述的α晶型伊马替尼的重量百分比为0.1-3.0％，环糊精或其衍生物的重量百分比为97.0-99.9％。

所述的环糊精或其衍生物是β-环糊精、羟丙基-β-环糊精、二甲基-β-环糊精、二羟丙基--β-环糊精、麦芽糖环糊精、麦芽三糖环糊精、β-环糊精磺丁基醚、羟乙基--β-环糊精、甲基-β-环糊精、葡萄糖基-β-环糊精中的一种或其中几种的混合物。

上述α晶型伊马替尼环糊精及环糊精衍生物的包合物的制备方法，可采用溶剂法、研磨法。

所述的溶剂法，包括如下步骤：将环糊精或其衍生物加入溶剂中，制成浓度范围在2-50％的环糊精溶液；将α晶型伊马替尼直接加入或用溶剂溶解后加入环糊精溶液；搅拌或超声波振动使液体至澄明，即得α晶型伊马替尼的液体包合物。为了溶解、包合更充分，所述的将环糊精或其衍生物加入溶剂中制备环糊精溶液，及将α晶型伊马替尼直接加入或用溶剂溶解后加入环糊精溶液；是在50-70℃恒温水浴条件下进行。进一步的，还可将该液体包合物于40-70℃温度下干燥，得到α晶型伊马替尼的固体包合物。

所述的研磨法，包括如下步骤：将α晶型伊马替尼及环糊精或其环糊精衍生物置于胶体磨或球磨机或研钵中，加入适量溶媒使其成为糊状物，研磨1-3小时后，于40-70℃温度下干燥，得到α晶型伊马替尼的固体包合物。

所述的溶剂是水、pH1-8的缓冲液、乙醇、甲醇、丙醇、异丙醇、乙二醇、丙二醇、丙三醇、二甲亚砜、丙酮中的一种或其中几种的混合物。

所制成的α晶型伊马替尼的液体包合物可直接用于制备输液、注射剂、合剂、溶液型喷雾剂等液体剂型。所述的固体包合物可制成片剂、胶囊剂、散剂、颗粒剂、丸剂、滴丸剂、膜剂、微丸、粉针等固体剂型。

本发明的积极效果是，由于采用环糊精或其环糊精衍生物包合α晶型伊马替尼制备包合物，克服了α晶型伊马替尼对光、温、热的敏感性，解决了α晶型伊马替尼的不稳定性问题。以该包合物进一步制备的液体、半固体或固体制剂，也相应提高其制剂的稳定性和操作的方便性。具有工艺简单、对制剂的包装与贮藏条件无特殊要求的优点。是一种流动性更好、稳定性更高、吸湿性低、适于临床药用的α晶型伊马替尼新制剂。

以下通过实施例来对本发明做进一步具体说明，但并不仅限于以下实例。

具体实施方式

实施例1：α晶型伊马替尼β-环糊精液体包合物的制备

称取α晶型伊马替尼0.1g加入5ml无水乙醇使溶解。再称取β-环糊精19.9g用500ml水在50℃恒温水浴中制成饱和溶液，在50rpm搅拌(或超声)下缓缓滴加α晶型伊马替尼的乙醇溶液，继续搅拌(或超声)10min，停止加热，继续搅拌，即得。

所述的是β-环糊精环可以用环糊精或其衍生物如羟丙基-β-环糊精或二甲基-β-环糊精或二羟丙基--β-环糊精或麦芽糖环糊精或麦芽三糖环糊精或β-环糊精磺丁基醚或羟乙基--β-环糊精或甲基-β-环糊精或葡萄糖基-β-环糊精中的一种或其中几种的混合物替代。

所述的乙醇可以用水、pH1-8的缓冲液、甲醇、丙醇、异丙醇、乙二醇、丙二醇、丙三醇、二甲亚砜、丙酮中的一种或其中几种的混合物替代。

实施例2：α晶型伊马替尼羟丙基-β-环糊精固体包合物的制备

称取α晶型伊马替尼3g加入5ml无水乙醇使溶解。再称取羟丙基-β-环糊精97g用500ml水在70℃恒温水浴中制成饱和溶液，在100rpm搅拌(或超声)下缓缓滴加α晶型伊马替尼的乙醇溶液，继续搅拌(或超声)30min，停止加热，继续搅拌，冷藏24h，抽滤，洗涤，沉淀物冷冻干燥，即得。

实施例3：研磨法制备α晶型伊马替尼羟丙基-β-环糊精固体包合物

将α晶型伊马替尼6g及环糊精或其环糊精衍生物194g置于胶体磨或球磨机或研钵中，加入适量溶媒使其成为糊状物，研磨1-3小时后，于40-70℃温度下干燥，得到α晶型伊马替尼的固体包合物。

实施例4：α晶型伊马替尼β-环糊精固体包合物片剂的制备

称取α晶型伊马替尼β-环糊精固体包合物20g，再与微晶纤维素30g、乳糖适量混匀，直接压片即得。

实施例5：α晶型伊马替尼片剂常规制备方法

称取α晶型伊马替尼0.1g，再与微晶纤维素30g、乳糖与预胶化淀粉适量混匀，直接压片即得。

包合物制剂稳定性对比检测：

在常规条件(正常实验室的温湿度条件且不采取避光措施)下分别制备实施例4与实施例5的样品，并将所得样品分别置于高湿60℃、高温92.5％和光照三个加速条件下，放置10天后，检测其有关物质变化情况。对比检测结果如下：

实施例4与实施例5有关物质测定表

由检测对比结果可知：在总杂指标，实施例4明显优于对比实施例5。

Claims (7)

1.一种α晶型伊马替尼的包合物，选择环糊精或其衍生物作为包合材料制成，其特征在于：所述的α晶型伊马替尼的重量百分比为0.1-3.0％，环糊精或其衍生物的重量百分比为97.0-99.9％。

2.根据权利要求1所述的α晶型伊马替尼的包合物，其特征在于：所述的环糊精或其衍生物是β-环糊精或羟丙基-β-环糊精或二甲基-β-环糊精或二羟丙基--β-环糊精或麦芽糖环糊精或麦芽三糖环糊精或β-环糊精磺丁基醚或羟乙基--β-环糊精或甲基-β-环糊精或葡萄糖基-β-环糊精中的一种或其中几种的混合物。

3.根据权利要求1所述的α晶型伊马替尼的包合物的制备方法，采用溶剂法；包括如下步骤：将环糊精或其衍生物加入溶剂中，所述的溶剂是水、pH1-8的缓冲液、乙醇、甲醇、丙醇、异丙醇、乙二醇、丙二醇、丙三醇、二甲亚砜、丙酮中的一种或其中几种的混合物；制成浓度范围在2-50％g/ml的环糊精溶液；将α晶型伊马替尼直接加入或用溶剂溶解后加入环糊精溶液；搅拌或超声波振动使液体至澄明，即得α晶型伊马替尼的液体包合物。

4.根据权利要求3所述的α晶型伊马替尼的包合物的制备方法，其特征在于：还包括将该液体包合物于40-70℃温度下干燥，得到α晶型伊马替尼的固体包合物。

5.根据权利要求1所述的α晶型伊马替尼的包合物的制备方法，采用研磨法；包括如下步骤：将α晶型伊马替尼及环糊精或其环糊精衍生物置于胶体磨或球磨机或研钵中，加入适量溶媒使其成为糊状物，研磨1-3小时后，于40-70℃温度下干燥，得到α晶型伊马替尼的固体包合物。

6.根据权利要求3或5所述的α晶型伊马替尼的包合物的制备方法，其特征在于：所述的溶剂是水或pH1-8的缓冲液或乙醇或甲醇或丙醇或异丙醇或乙二醇或丙二醇或丙三醇或二甲亚砜或丙酮中的一种或其中几种的混合物。

7.根据权利要求3所述的α晶型伊马替尼的包合物的制备方法，其特征在于：所述的将环糊精或其衍生物加入溶剂中制备环糊精溶液，及将α晶型伊马替尼直接加入或用溶剂溶解后加入环糊精溶液；是在50-70℃恒温水浴条件下进行。