CN114939112B - 普拉克索缓释药物组合物、其制备方法及用途 - Google Patents

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Abstract

本发明属于药物学和制剂学领域，涉及一种普拉克索缓释药物组合物、其制备方法及用途。具体地，本发明涉及一种普拉克索缓释药物组合物，包含普拉克索或其可药用盐和缓释材料，其中，所述缓释材料由中性水溶胀性聚合物和阴离子水溶胀性聚合物组成；其中，按照药物组合物的重量百分比计算：普拉克索或其可药用盐0.05％‑1％，中性水溶胀性聚合物89％‑94.4643％，和阴离子水溶胀性聚合物1％‑10％；其中，所述中性水溶胀性聚合物为一种黏度的羟丙甲基纤维素；所述普拉克索缓释药物组合物不含甘露醇。本发明的制剂具有更好的稳定性，杂质更少，安全性更好。

Description

普拉克索缓释药物组合物、其制备方法及用途
本发明是申请号为201811623992.8的母案的分案申请，该母案的申请日为2018年12月28日，发明名称为“一种普拉克索缓释药物组合物、其制备方法及用途”。
技术领域
本发明属于药物学和制剂学领域，涉及一种普拉克索缓释药物组合物、其制备方法及用途。
背景技术
普拉克索为已知的多巴胺D2受体激动剂。其在结构上与衍生自麦角的药物，例如溴隐亭或培高利特不同。其为多巴胺完全激动剂，并且对多巴胺的D2家族受体有选择性。普拉克索的化学名称为：(S)-2-氨基-4,5,6,7-四氢-6-(丙氨基)苯并噻唑，分子式为C10H17N3S，相对分子量为211.33。化学式如下面的式A所示。
通常使用的普拉克索盐为二盐酸普拉克索一水合物(分子式C10H17N3S·2HCl·H2O；相对分子量302.27)。化学式如下面的式B所示。二盐酸普拉克索一水合物为白色至黄白色、无味、晶体粉末。在296℃至301℃发生熔解，同时分解。普拉克索为具有一个手性中心的手性化合物，其水溶液对光敏感。
1997年，普拉克索普通片(IR)剂在美国首获批准。随后在欧盟、瑞士、加拿大和南美洲以及东欧各国和亚洲分别上市。其被用来治疗帕金森病的体征和症状，单独使用(无左旋多巴)或与左旋多巴联用。例如，在疾病后期左旋多巴的疗效逐渐减弱或者出现变化和波动。普拉克索普通片需要每天服用三次，鉴于帕金森病人存在行动不便，且难以保证规律服药的问题，2010年美国FDA批准了Boehringer Ingelheim制药有限公司开发的盐酸普拉克索缓释片Mirapex ER，用于一日1次口服治疗早期和进展期帕金森氏病患者的疾病体征和症状。
Boehringer Ingelheim制药有限公司的专利CN 101005831B显示，普拉克索缓释制剂采用粉末直压工艺，需要将活性成分与部分辅料共同研磨，再与其他辅料混合。其工艺繁琐，活性成分的含量均匀度难以保证。
随着药品上市后监管和风评管理的加强，近年发现一些药品因存储保管或运输管理不当，而出现不良反应事件。由于药品在临床使用出现的安全性问题，尤其是发生的不良反应现象除了与药品本身的药理活性有关外，有时与药品中存在的杂质也有很大关系。
因此，提高药品质量即将药品的原料或制剂中杂质的种类和/或含量进一步降低，将对上市后药品的安全性和稳定性的大幅提高非常有意义。并且，通常上市药品的质量标准已经比较高，如何能将杂质的种类或含量进一步降低的难度也非常大。
本发明人在研究中发现，现有的普拉克索制剂的稳定性并不能够满足要求，特别是在高温和/或高湿环境下，容易产生杂质，一定程度上对药品的安全性造成了威胁。
因此，需要开发新的稳定性更高的普拉克索制剂。
发明内容
本发明人经过深入的研究和创造性的劳动，制得了一种普拉克索缓释药物组合物。本发明人惊奇地发现，当普拉克索缓释药物组合物中含有重量百分比为85-93％的一种粘度的中性水溶胀性聚合物时，该普拉克索缓释药物组合物具有出色的稳定性，即便是在高温和/或高湿的条件下存储较长时间，其杂质含量仍然极低；并且样品制备中流动性好，便于压片；含量均匀度更好，片重容易控制，不会有粘冲等现象，生产效率高。
本发明的一个方面涉及一种普拉克索缓释药物组合物，包含普拉克索或其可药用盐和缓释材料，
其中，所述缓释材料由中性水溶胀性聚合物和阴离子水溶胀性聚合物组成；
其中，按照药物组合物的重量百分比计算：
普拉克索或其可药用盐 0.05％-1％，
中性水溶胀性聚合物 80％-99％，和
阴离子水溶胀性聚合物 1％-10％。
在本发明的一个或多个实施方案中，所述的普拉克索缓释药物组合物，其中，按照药物组合物的重量百分比计算：
中性水溶胀性聚合物 80％-98％。
在本发明的一个或多个实施方案中，所述的普拉克索缓释药物组合物，其特征在于如下的(1)至(10)项中的任意一项或者多项(例如下面10项中的任意的2、3、4、5、6、7、8、9或10项)：
(1)所述普拉克索的可药用盐为盐酸普拉克索或二盐酸普拉克索一水合物；
(2)所述中性水溶胀性聚合物选自烷基纤维素、羟烷基纤维素、羟烷基烷基纤维素、羟烷基纤维素酯、甲基丙烯酸酯共聚物、聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯吡咯烷酮与醋酸乙烯酯的共聚物、聚乙烯醇和聚乙烯吡咯烷酮的组合，以及聚环氧烷中的一种或多种；
(3)所述阴离子水溶胀性聚合物选自丙烯酸聚合物(例如卡波姆)、交联的丙烯酸聚合物、甲基丙烯酸共聚物、海藻酸盐、阿拉伯胶、黄原胶和羧甲基纤维素钠中的一种或多种；
(4)所述普拉克索或其可药用盐的重量百分比含量为0.1％-0.8％，例如0.1％-0.6％、0.15％-0.35％、0.18％-0.3％、0.1％、0.2％、0.3％、0.4％、0.5％、0.6％、0.7％或0.75％；
(5)所述中性水溶胀性聚合物按照重量百分比计算的含量为80％-98％、85％-95％、85％-94.4643％、85％-94％、89％-95％、89％-94.4643％、89％-94％、91％-95％、91％-94.4643％、91％-94％、90％-93.7％、91.25％-93％或91％-93.7％；
(6)所述阴离子水溶胀性聚合物的重量百分比含量为2％-7％，例如3％-5％、2％、3％、4％、5％、6％或7％；优选为2％-6％或2％-5％；
(7)所述普拉克索缓释药物组合物还包含一种或多种其它辅料；
(8)所述普拉克索缓释药物组合物不含淀粉、甘露醇和/或山梨醇；优选地，所述普拉克索缓释药物组合物不含任何填充剂；所述淀粉包括但不限于：预胶化淀粉、淀粉衍生物，玉米淀粉等；
(9)所述普拉克索缓释药物组合物为片剂、颗粒剂或胶囊剂；
(10)所述普拉克索缓释药物组合物还含有有效量的选自左旋多巴、雷沙吉兰和盐酸罗匹尼罗中一种或多种。
在本发明的一个实施方案中，所述的普拉克索缓释药物组合物，其不含有任何填充剂。
在本发明的一个实施方案中，所述的普拉克索缓释药物组合物，其不含有淀粉填充剂，例如不含预胶化淀粉、淀粉衍生物和玉米淀粉。
在本发明的一个或多个实施方案中，所述的普拉克索缓释药物组合物，其中，所述中性水溶胀性聚合物的重量百分比含量为80％-89％，并且所述普拉克索缓释药物组合物还包含填充剂；优选地，所述填充剂选自淀粉、糊精、微晶纤维素、乳糖、甘露醇和磷酸氢钙中的任意一种或者多种；优选地，所述填充剂的重量百分比含量为1％-25％。
在本发明的一个或多个实施方案中，所述的普拉克索缓释药物组合物，其中，所述中性水溶胀性聚合物为一种或多种羟丙甲基纤维素(HPMC)；
优选地，所述羟丙甲基纤维素为黏度4000mPa·s至100000mPa·s的羟丙甲基纤维素；
更优选地，所述羟丙甲基纤维素为黏度10000mPa·s至100000mPa·s的羟丙甲基纤维素；
特别优选地，所述羟丙甲基纤维素为黏度15000mPa·s至100000mPa·s的羟丙甲基纤维素，例如，HPMC K4M、HPMC K100M或HPMC K15M；
进一步优选地，所述羟丙甲基纤维素为黏度15000mPa·s至20000mPa·s的羟丙甲基纤维素；
优选地，所述中性水溶胀性聚合物为一种黏度的羟丙甲基纤维素。
羟丙甲基纤维素黏度为产品的标示黏度，符合《中国药典》2015年版药用辅料羟丙甲基纤维素的黏度标准。
在本发明的一个或多个实施方案中，所述的普拉克索缓释药物组合物，其中，所述中性水溶胀性聚合物为一种黏度的羟丙甲基纤维素，并且所述羟丙甲基纤维素按照重量百分比计算的含量为85％-95％、85％-94.4643％、85％-94％、89％-95％、89％-94.4643％、89％-94％、91％-94.4643％、90％-93.7％；91％-93.7％；91.25％-93％或91％-94％。
优选地，所述普拉克索缓释药物组合物不含淀粉、甘露醇和/或山梨醇；
优选地，所述普拉克索缓释药物组合物不含任何填充剂。
在本发明的一个或多个实施方案中，所述的普拉克索缓释药物组合物，其中，所述阴离子水溶胀性聚合物为卡波姆；优选地，所述卡波姆为选自和/>中的一种或多种；更优选地，所述卡波姆为/>和/或/>
在本发明的一个或多个实施方案中，所述的普拉克索缓释药物组合物，其中，HPMC和卡波姆的重量百分比含量选自如下的组合：
HPMC 70-98％和卡波姆 1-10％；
HPMC 80-97％和卡波姆 1-9％；
HPMC 85-97％和卡波姆 2-8％；
HPMC 89-95％和卡波姆 2-7％；
HPMC 91-95％和卡波姆 2-5％。
HPMC 91-94％和卡波姆 2-5％。
不拘于理论的限制，HPMC的用量高于70％通常是不常见的，因为高于HPMC的用量70％对生产工艺要求较高，尤其对于缓释制剂中药物的均匀要求更高，因原料药在制剂中含量相对较低，也进一步增加质量控制的难度，如果混合不均匀，可能出现流动性不好、压片不顺畅，导致片重差异大，含量均匀度不合格的现象。
依据本发明，尤其处方中HPMC含量即使在91-94％组成，片重差异在±3％内，片剂的含量均匀度均符合制剂的要求。尤其生产规模的样品，批间差异小，均符合2015版药典附录中制剂通则片剂项下的要求。
HPMC的用量为85％-94.4643％，可增加下述的一种或多种辅料的用量：
助流剂，例如二氧化硅；
润滑剂，例如选自硬脂酸镁、硬脂酸钙、硬脂酸和滑石粉中的一种或多种；
优选地，所述的普拉克索缓释药物组合物中，助流剂(例如二氧化硅)的含量为0.5％-10％，更优选为0.5-9％、1％-10％、0.5％-3％、1％-5％、2％-5％或2％-3％。
HPMC的用量为70％-85％或70％-89％，可增加下述的一种或多种辅料的用量：
助流剂，例如二氧化硅；
润滑剂，例如选自硬脂酸镁、硬脂酸钙、硬脂酸和滑石粉中的一种或多种；
填充剂，例如选自淀粉、预胶化淀粉、微晶纤维(MCC)、糊精、乳糖、甘露醇和磷酸氢钙中的一种或多种。
优选地，所述的普拉克索缓释药物组合物中，助流剂(例如二氧化硅)的含量为0.5％-10％，更优选为0.5-9％、1％-10％、0.5％-3％、1％-5％、2％-5％或2％-3％。
在本发明的一个或多个实施方案中，所述的普拉克索缓释药物组合物，其中，所述辅料为助流剂和/或润滑剂；优选地，所述助流剂为二氧化硅；优选地，所述润滑剂为硬脂酸镁。
优选地，所述的普拉克索缓释药物组合物中，润滑剂(例如硬脂酸镁)的含量为0.5％-5％，更优选为1％-2％。
在本发明的一个或多个实施方案中，所述的普拉克索缓释药物组合物，其中，Rac-7-oxo-pramipexole的含量不高于0.01％、不高于0.1％、不高于0.2％、不高于0.3％、不高于0.4％、不高于0.5％或者不能够检出。
在本发明的一个或多个实施方案中，所述的普拉克索缓释药物组合物，其特征在于如下的①和/或②：
①所述普拉克索缓释药物组合物在75％RH、40℃的条件下放置10-30天，其中，Rac-7-oxo-pramipexole的含量不高于0.1％、不高于0.2％、不高于0.3％或者不高于0.4％；
②所述普拉克索缓释药物组合物在90％RH、25℃的条件下放置10-30天，其中，Rac-7-oxo-pramipexole的含量不高于3.6％、不高于4.5％、不高于5.0％、不高于6.0％或者不高于8.0％。
本发明还涉及一种普拉克索缓释药物组合物，按照占药物组合物的总重量的百分比计算，其包含如下组分和含量：
优选地，包含如下组分：
或者，
或者，
或者，
或者，
本发明的另一方涉及一种制备本发明中任一项所述的普拉克索缓释药物组合物的方法，包括下述步骤：
(1)将普拉克索或其可药用盐、部分中性水溶胀性聚合物、可任选的阴离子水溶胀性聚合物、可任选的助流剂、可任选的润滑剂混合均匀，得到第一混合物；第一混合物重量为普拉克索缓释药物组合物总重量的4％-15％，优选为5％-10％；
(2)加入其余辅料，混合均匀，得到第二混合物；
(3)将第二混合物制成所需要的剂型，例如，将第二混合物压片制得盐酸普拉克索缓释片。
本发明的再一方面涉及本发明中任一项所述的普拉克索缓释药物组合物在制备治疗和/或预防帕金森、杜尔雷斯综合征、抑郁症、纤维肌痛或精神分裂疾病的药物中的用途。
本发明中，如果没有特别说明，本发明的普拉克索缓释药物组合物(或普拉克索缓释药制剂)中各组分或者杂质的百分比含量，均指重量百分比含量，并且按照普拉克索缓释药物组合物的总重量计算。
发明的有益效果
本发明具有下述技术效果中的至少一项：
(1)本发明的制剂含量均匀度好；
(2)具有更好的稳定性；尤其特殊条件下稳定性更好；适合长期保存。本发明的制剂在高温、高湿条件时比较稳定，可以解决因患者不规范用药或忘记服用(比如：将药品长期暴露于空气中)；在有些不合格的高温、高湿存储或运输条件，或不规范操作，本发明的药品仍会相对稳定；如：疫苗未按要求冷链物流造成的不良反应事件时有发生，故提高药物在高湿等条件的稳定性也是一种解决方式。
(3)杂质更少，安全性更好；
(4)具有良好的药效；
(5)具有良好的释放度。
附图说明
图1：不同卡波姆用量的制剂的体外释放的溶出曲线，pH 6.8介质。
图2：不同黏度HPMC的制剂的体外释放的溶出曲线，pH 6.8介质。
图3A：体外释放的溶出曲线，pH 1.2介质。
图3B：体外释放的溶出曲线，pH 4.5介质。
图3C：体外释放的溶出曲线，介质为0.9％的NaCl水溶液。
图3D：体外释放的溶出曲线，pH 6.8介质。
图4：体外释放的溶出曲线，pH 6.8介质，样品1、10。
图5：体外释放的溶出曲线，pH 6.8介质，样品1、10。
具体实施方式
下面将结合实施例对本发明的实施方案进行详细描述，但是本领域技术人员将会理解，下列实施例仅用于说明本发明，而不应视为限定本发明的范围。实施例中未注明具体条件者，按照常规条件或制造商建议的条件进行。所用试剂或仪器未注明生产厂商者，均为可以通过市购获得的常规产品。
制备例1：普拉克索缓释制剂样品1的制备(规格为0.375mg/片)
样品1的处方组成如下面的表1所示：
表1
按照下面的工艺进行制备：
(1)将二盐酸普拉克索一水合物、二氧化硅以及一部分HPMC K15M混合均匀，合计重量约为全部处方量的5％；
(2)再加入其余辅料，混合均匀；
(3)压片得盐酸普拉克索缓释片。
由此制得普拉克索缓释制剂样品1(规格为0.375mg/片)。
制备例2：普拉克索缓释制剂样品2的制备(规格为0.75mg/片)
样品2的处方组成如下面的表2所示：
表2
按照下面的工艺进行制备：
(1)将二盐酸普拉克索一水合物、二氧化硅以及硬脂酸镁、少量HPMC混合均匀，合计重量约为全部处方量的5％；
(2)再加入其余辅料，混合均匀；
(3)压片得盐酸普拉克索缓释片。
由此制得普拉克索缓释制剂样品2(规格为0.75mg/片)。
制备例3：普拉克索缓释制剂样品3的制备(规格为1.5mg/片)
样品3的处方组成如下面的表3所示：
表3
按照下面的工艺进行制备：
(1)将二盐酸普拉克索一水合物、二氧化硅、硬脂酸镁、少量HPMC以及卡波姆71G混合均匀，合计重量约为全部处方量的10％；
(2)再加入其余辅料，混合均匀；
(3)压片得盐酸普拉克索缓释片。
由此制得普拉克索缓释制剂样品3(规格为1.5mg/片)。
制备例4-6：普拉克索缓释制剂样品4-6的制备
样品4-6的处方组成如下面的表4所示：
表4
制备例7-9：普拉克索缓释制剂样品7-9的制备
样品7-9的处方组成如下面的表5所示：
表5
制备工艺参照前面的制备例1进行。
实验例1：稳定性实验(1)
1.实验药品
样品1，制备例1制得，规格为0.375mg/片。
对照样品1，参照专利CN 101005830B中的实施例1制备，其处方组成如下面的表6。
表6
2.实验方法
放置条件：75％RH、40℃。
有关物质(杂质)的分析方法参照文献(盐酸普拉克索缓释微丸胶囊的制备及有关物质检测，戈文兰，2016年27卷第31期；参照戈文兰“2.2有关物质的检查”部分。
2.2.1色谱条件色谱柱:
依照高效液相色谱法(中国药典2010年版二部附录V D)测定。
采用C18(150*4.6，5um)色谱柱，流动相A为磷酸盐缓冲溶液(900mL水，9.1g磷酸二氢钾，无水辛烷磺酸钠4.6g，稀磷酸调pH至3.0，加水稀释至1000ml)，流动相B为乙腈和水(9:1)的混合溶剂，进行梯度洗脱，流速:0.5ml/min；主药的检测波长:262nm，杂质d和杂质f的检测波长:240nm，杂质a，杂质IV和杂质g的检测波长:262nm，杂质c的检测波长:326nm；温度:室温；进样量:100μl。
2.2.2供试品溶液的制备取本品适量，研细，精密称取细粉适量(约相当于盐酸普拉克索3.75mg)，置于250ml量瓶中，加入10ml乙腈、40ml甲醇摇匀、超声；加入磷酸盐缓冲液(pH2-3)140ml酶溶液10ml振摇；用磷酸盐缓冲液稀释至刻度摇匀；用0.45μm滤膜滤过，取续滤液，即得。
2.2.3混合对照品溶液的制备精密称取杂质a、c、d、g、IV和f。对照品适量，用磷酸盐缓冲液溶解并定量稀释制成每1ml中杂质c、d、f含0.06μg的混合对照品溶液，每1ml中杂质a、g和IV含0.15μg的混合对照品溶液。
3.实验结果
如下面的表7所示。
表7
结果显示，在高温高湿的条件下，对比两组数据，除杂质c外其他杂质均未检出。本发明制剂并无新增加的杂质种类，且本发明的样品随着放置时间的延长，杂质含量及增加速度明显低于对照样品，本发明产品的质量具有预料不到的提高，样品1在10天、30天的杂质c含量分别比对照样品1降低了56％、69％，产品质量有大幅提高。
本发明检测的总杂质为已知杂质和未知杂质之和，已知杂质为杂质a(Rac-trans-7-Hydroxy-Pramipexole)、c(Rac-7-Oxo-Pramipexole DiHCL)、d(Rac N-Propyl-2cyanimidopyrrolidino-5-acetic Acid)、f(2-氨基苯并噁唑)、g(2-Aminobenzothiazole)，和IV(Rac-cis-7-Hydroxy-Pramipexole)。
结果还显示，样品1和对照样品1中均未检出的杂质a、d、IV、g和f。
可见，本发明使用一种含量较高的HPMC时，产品稳定性很好，即使在高温、高湿的极端条件下，也能长期储藏的优点。本发明制剂的稳定性显著优于对照样品1。
本发明通过大量处方研究发现，通过优化HPMC与卡波姆的组成和/或不使用填充剂，制剂的杂质含量低，质量更稳定。优选地，通过降低片重使患者更容易服用。
另外，同批次样品，放置在60％RH、25℃下，进行稳定性1、3、6个月的有关物质检测。结果显示本样品在1/3/6个月均未检出杂质(包含戈文兰报道的杂质a、c、d、f、g和杂质IV)，表明本产品长期稳定性良好。
实验例2：稳定性实验(2)
1.实验药品
样品2，制备例2制得，规格为0.75mg/片。
对照样品2，Boehringer Ingelheim制药有限公司生产的盐酸普拉克索缓释片，规格为0.75mg/片，批号501672。
2.实验方法
90％相对湿度(RH)，25℃
分析方法参见实验例1。
3.实验结果
如下面的表8所示。
表8
结果显示，杂质c的含量：本发明样品分别为3.556％、4.996％，显著低于对照品的3.906％、5.803％。样品2和对照样品2均未检出戈文兰文献中的杂质d、g和f。并且，本发明样品2在10天时，总杂质含量6.317％约为对照品2(11.823％)的50％。
结果表明，在极端的高湿条件10、30天时，本发明样品的已知杂质、未知杂质、全部杂质的含量均显著的低于对照品。可见，当HPMC含量较高时产品稳定性很好，具有意想不到技术效果。本发明即使在高温、高湿的极端条件下，也能长期储藏。
实验例3：不同卡波姆用量的制剂的体外释放行为研究
1.实验样品
制备例4-6制得的样品4-6。
对照样品3，为原研药，Boehringer Ingelheim制药有限公司生产的盐酸普拉克索缓释片，规格为0.375mg/片，批号404649。
2.实验方法
考察卡波姆用量3％、4％和5％处方的释放行为。其中取本品6片，照溶出度与释放度测定法(中国药典2015年版四部通则0931)，采用第一法(篮法)的装置，以磷酸盐缓冲液(pH6.8)500ml为释放介质；转速为每分钟100转，依法操作；分别于1、2、4、6、9、12、16、20、24h定时取溶液6ml，滤过，取续滤液作为供试品溶液，并即时在溶出杯中补充相同体积、相同温度的释放介质。其中，磷酸盐缓冲液(pH6.8)的配制为：称取磷酸二氢钾6.8g，加水800ml使溶解，用2mol/L氢氧化钠溶液调节pH值至6.8，用水稀释至1000ml。
3.实验结果
结果显示，在pH 6.8介质中，处方中3％、4％、5％卡波姆用量均有较好的缓释效果，符合缓释制剂的释放要求，释放与原研相似均在80％以上，体外曲线更相似。
实验例4：不同黏度HPMC的制剂的体外释放行为研究
1.实验样品
前面的制备例7-9制得的样品7-9。
2.实验方法
参照前面的实验例3。
3.实验结果
如图2所示。
结果表明，分别采用HPMC K4M、K15M、K100M制备缓释片，体外释放随HPMC黏度在增加变慢，但样品7-9均能符合缓释制剂的要求，即黏度在K4M-K100M之间均能达到缓释效果，通过释放的数据显示，其中与K15M相近黏度的释放效果更好。
实验例5：不同介质的体外释放行为研究
1.实验样品
样品1，制备例1制得，规格为0.375mg/片。
对照样品3，为原研药，Boehringer Ingelheim制药有限公司生产的盐酸普拉克索缓释片，规格为0.375mg/片，批号404649。
2.实验方法
考察卡波姆用量5％处方在不同介质中的释放行为。体外释放行为研究的实验方法与实验例3相同。
3.实验结果
如图3A－图3D所示。
结果显示，本发明的样品分别在pH 1.2介质、pH 4.5介质、0.9％的NaCl水溶液和pH 6.8介质中，f2分别为72.5、80.7、76.8、94.9，均与市售产品相似度高。表明在不同介质中本产品不仅能充分释放，而且释放均平缓，可同市售产品媲美。
实验例6：不同中性水溶胀性聚合物的制剂的体外释放行为研究
1.实验样品
样品1，制备例1制得，规格为0.375mg/片。
另外制备相同规格的样品进行对比，处方组成如下表9，制备工艺参照前面的制备例1进行。
表9
2.实验方法
体外释放行为研究的实验方法与实验例3相同。
3.实验结果
如图4和图5所示。
图4和图5显示，在样品释放前4个小时，尤其1小时左右，样品1的释放明显低于样品10，控制突释效果更明显。本发明的样品1在其余各个时间点的释放与10释放相近，且在24小时，样品1的释放约达85％，释放比较完全。
由对比的释放曲线可知，使用一种HPMC时，在药物初始释放阶段控制“突释”的效果相对好于使用两种HPMC的处方，使得药物在人体内能更好的发挥药效。
此外，研究发现使用一种HPMC，工艺操作简单，即避免引入杂质，而且含量均匀度容易控制。样品的均匀度结果显示，样品1的RSD<3％，显示样品1的含量均匀符合制剂要求。
相比其他处方样品1的释放相对完全，可见当使用一种HPMC尤其，含量在85％以上时，尤其含量在90％以上样品的释放更完全。
实验例7：不同黏度HPMC对制剂硬度影响的研究
1.实验样品
参照实验样品1的处方和工艺，采用不同黏度的HPMC2208制备样品。
2.实验方法
将样品放入硬度检测仪，按常规方法进行检测。压片机主压力相同。
3.实验结果
如下面表10所示。
表10
型号粘度 4K 10K 15K 20K 100K
硬度(kg) 8 8 11 9 9
在HPMC含量相同的条件下，对比不同粘度等级片剂的硬度发现，粘度在4K-100K片剂可压性和硬度均较好；当粘度在15K-20K之间片剂的可压性和硬度尤为突出，尤其粘度在15K时，采用湿法工艺或直压工艺，除硬度和可压性效果突出外，制剂制备过程容易实现。
使用本发明的制剂处方，分别采用粉末直压工艺和湿法制粒工艺，制备的片剂均能符合硬度、脆碎度的相关要求。在使用湿法制粒时，可以不需PEG研磨。
实验例8：稳定性实验(3)
1.实验药品
取样品处方组成见下面的表11和表12。
表11
表12
2.实验方法
90％相对湿度(RH)，25℃
分析方法参考实验例1。
3.实验结果
如下面的表13所示。
表13
结果显示：
(1)杂质c为普拉克索制剂中含量较高的杂质之一，由上表数据可知：仅使用一种HPMC时且含量在85％以上时，产品的稳定性较好。且随着含量增加,杂质含量有降低趋势，尤其是含量在85％-95％时，产品质量明显较好。尤其，样品1、2(数据见表8)、9的杂质含量低于样品13，可见HPMC含量91％-93.7％时，稳定性好于95％的样品。含量在91％-94％时产品的稳定性尤为突出。
现有技术已知HPMC的含量增加，可能会出现吸湿性增加的现象，已有研究可知，当HPMC含量范围在85％－94.4643％，尤其含量范围在90％－94％，91％-93.7％范围内，样品1、9等不仅成形性良好，而且含量均匀度、释放度标准偏差(RSD)均符合要求，且未出现吸湿性不符合要求的情况，克服现有技术对HPMC用量的偏见。
可见，本发明当HPMC含量在85％-94％时，在高温高湿的极端条件下，随HPMC含量增加产品的稳定性也越来越好；尤其是含量在90％-93.7％且不含填充剂时，杂质含量更低，产品稳定性突出，很好地解决了产品长期储藏或各种极端条件运输受限的问题。
研究发现HPMC含量为95％以上时，对生产工艺要求较高，加入调节粉体性质时，其他辅料的可调节空间小，如加入助留剂、润滑剂，使得混粉的流动性差，可压性控制难度较大，容易出现片重差异大、粘冲等现象，导致生产成本高、生产时间长的缺点。因此本发明使用一种HPMC含量在85％-95％，尤其在90％-93.7％时更为理想。
(2)对比发现，使用一种含量在85％以上HPMC，产品的杂质明显低于使用两种HPMC的样品14，尤其是与相同含量HPMC的样品1对比，本发明处方产品的杂质含量显著低于相同含量、由一种以上HPMC组成的处方，明显可见，本发明产品的质量和稳定性具有意想不到的技术效果。尤其是当使用一种HPMC含量90％-94％、91％-93.7％，处方的质量稳定性尤为突出。
(3)对比相同含量的HPMC样品12和15发现，使用一种高含量HPMC且不含填充剂的条件下，产品的稳定性尤为突出。
样品1、9中杂质C(2.4％、0.78％)和总杂(6.6％、2.4％)，明显低于其他任一样品。而且，随时间延长杂质的增长速度显著较低，样品9的杂质结果见下面的表14。
表14
明显可见，在HPMC含量在一定范围内尤其在90％-94％时，尤其在不含填充剂(如淀粉、甘露醇、山梨醇等)的条件下，尤其HPMC含量在91％-93％范围，产品的稳定性尤为突出，具有显著的进步。不仅能满足片剂的硬度要求，克服现有技术的偏见，韧性较好，碎碎度优良，完全能满足片剂的流动性和可压性要求；更为突出的是杂质含量显著较低，具有意想不到的技术效果。尤其在各种极端的储藏条件下，样品的稳定性极好，随着时间延长，杂质的增长速度显著低于其它制剂，质量明显稳定。
尽管本发明的具体实施方式已经得到详细的描述，本领域技术人员将会理解。根据已经公开的所有教导，可以对那些细节进行各种修改和替换，这些改变均在本发明的保护范围之内。本发明的全部范围由所附权利要求及其任何等同物给出。

Claims (34)

1.一种普拉克索缓释药物组合物，包含普拉克索或其可药用盐，以及缓释材料，
其中，所述缓释材料由中性水溶胀性聚合物和阴离子水溶胀性聚合物组成；
其中，按照占药物组合物的总重量的百分比计算：
普拉克索或其可药用盐0.05％-1％，
中性水溶胀性聚合物89％-94.4643％，和
阴离子水溶胀性聚合物2％-5％；
其中，
所述中性水溶胀性聚合物为一种黏度的羟丙甲基纤维素；并且所述羟丙甲基纤维素为标示黏度4000mPa·s至100000mPa·s的羟丙甲基纤维素；
所述阴离子水溶胀性聚合物为卡波姆；并且所述卡波姆为71G；
所述普拉克索缓释药物组合物不含甘露醇；并且
所述普拉克索缓释药物组合物不含任何填充剂。
2.根据权利要求1所述的普拉克索缓释药物组合物，其特征在于如下的(1)至(6)项中的任意一项或者多项：
(1)所述普拉克索的可药用盐为盐酸普拉克索或二盐酸普拉克索一水合物；
(2)所述普拉克索或其可药用盐按照重量百分比计算的含量为0.1％-0.8％；
(3)所述中性水溶胀性聚合物按照重量百分比计算的含量为89％-94％；
(4)所述普拉克索缓释药物组合物还包含一种或多种其它辅料；
(5)所述普拉克索缓释药物组合物为片剂、颗粒剂或胶囊剂；
(6)所述普拉克索缓释药物组合物还含有有效量的选自左旋多巴、雷沙吉兰和盐酸罗匹尼罗中一种或多种。
3.根据权利要求1所述的普拉克索缓释药物组合物，其中，所述中性水溶胀性聚合物按照重量百分比计算的含量为91％-94.4643％。
4.根据权利要求1所述的普拉克索缓释药物组合物，其中，所述中性水溶胀性聚合物按照重量百分比计算的含量为91％-94％。
5.根据权利要求1所述的普拉克索缓释药物组合物，其中，所述中性水溶胀性聚合物按照重量百分比计算的含量为90％-93.7％。
6.根据权利要求1所述的普拉克索缓释药物组合物，其中，所述中性水溶胀性聚合物按照重量百分比计算的含量为91.25％-93％。
7.根据权利要求1所述的普拉克索缓释药物组合物，其中，所述中性水溶胀性聚合物按照重量百分比计算的含量为91％-93.7％。
8.根据权利要求1所述的普拉克索缓释药物组合物，其中，所述羟丙甲基纤维素为标示黏度10000mPa·s至100000mPa·s的羟丙甲基纤维素。
9.根据权利要求1所述的普拉克索缓释药物组合物，其中，所述羟丙甲基纤维素为标示黏度15000mPa·s至100000mPa·s的羟丙甲基纤维素。
10.根据权利要求1所述的普拉克索缓释药物组合物，其中，所述羟丙甲基纤维素为黏度15000mPa·s至20000mPa·s的羟丙甲基纤维素。
11.根据权利要求2所述的普拉克索缓释药物组合物，其中，所述辅料为助流剂和/或润滑剂。
12.根据权利要求11所述的普拉克索缓释药物组合物，其中，所述助流剂为二氧化硅。
13.根据权利要求11所述的普拉克索缓释药物组合物，其中，所述润滑剂为硬脂酸镁。
14.根据权利要求1所述的普拉克索缓释药物组合物，其中，Rac-7-oxo-pramipexole的含量不高于0.01％。
15.根据权利要求1所述的普拉克索缓释药物组合物，其中，Rac-7-oxo-pramipexole的含量不高于0.1％。
16.根据权利要求1所述的普拉克索缓释药物组合物，其中，Rac-7-oxo-pramipexole的含量不高于0.2％。
17.根据权利要求1所述的普拉克索缓释药物组合物，其中，Rac-7-oxo-pramipexole的含量不高于0.3％。
18.根据权利要求1所述的普拉克索缓释药物组合物，其中，Rac-7-oxo-pramipexole的含量不高于0.4％。
19.根据权利要求1所述的普拉克索缓释药物组合物，其中，Rac-7-oxo-pramipexole的含量不高于0.5％。
20.根据权利要求1所述的普拉克索缓释药物组合物，其中，Rac-7-oxo-pramipexole的含量不能够检出。
21.根据权利要求1所述的普拉克索缓释药物组合物，其特征在于如下的①和/或②：
①所述普拉克索缓释药物组合物在75％RH、40℃的条件下放置10-30天，其中，Rac-7-oxo-pramipexole的含量不高于0.1％；
②所述普拉克索缓释药物组合物在90％RH、25℃的条件下放置10-30天，其中，Rac-7-oxo-pramipexole的含量不高于3.6％。
22.根据权利要求21所述的普拉克索缓释药物组合物，其中，第①项中，Rac-7-oxo-pramipexole的含量不高于0.2％。
23.根据权利要求21所述的普拉克索缓释药物组合物，其中，第①项中，Rac-7-oxo-pramipexole的含量不高于0.3％。
24.根据权利要求21所述的普拉克索缓释药物组合物，其中，第①项中，Rac-7-oxo-pramipexole的含量不高于0.4％。
25.根据权利要求21所述的普拉克索缓释药物组合物，其中，第②项中，Rac-7-oxo-pramipexole的含量不高于4.5％。
26.根据权利要求21所述的普拉克索缓释药物组合物，其中，第②项中，Rac-7-oxo-pramipexole的含量不高于5.0％。
27.根据权利要求21所述的普拉克索缓释药物组合物，其中，第②项中，Rac-7-oxo-pramipexole的含量不高于6.0％。
28.根据权利要求21所述的普拉克索缓释药物组合物，其中，第②项中，Rac-7-oxo-pramipexole的含量不高于8.0％。
29.一种普拉克索缓释药物组合物，按照占药物组合物的总重量的百分比计算，包含如下组分：
30.一种普拉克索缓释药物组合物，按照占药物组合物的总重量的百分比计算，包含如下组分：
31.一种制备权利要求1至30中任一权利要求所述的普拉克索缓释药物组合物的方法，包括下述步骤：
(1)将普拉克索或其可药用盐、部分中性水溶胀性聚合物、可任选的阴离子水溶胀性聚合物、可任选的助流剂、可任选的润滑剂混合均匀，得到第一混合物；第一混合物重量为普拉克索缓释药物组合物总重量的4％-15％；
(2)加入其余辅料，混合均匀，得到第二混合物；
(3)将第二混合物制成所需要的剂型。
32.根据权利要求31所述的制备方法，其中，步骤(1)中，第一混合物重量为普拉克索缓释药物组合物总重量的5％-10％。
33.根据权利要求31所述的制备方法，其中，步骤(3)中，将第二混合物压片制得盐酸普拉克索缓释片。
34.权利要求1至30中任一权利要求所述的普拉克索缓释药物组合物在制备治疗和/或预防帕金森病、杜尔雷斯综合征、抑郁症、纤维肌痛或精神分裂症的药物中的用途。
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