CN107951853B - 一种盐酸普拉克索缓释药物组合物及其制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明提供一种盐酸普拉克索缓释组合物及其制备方法，缓释颗粒由包括如下重量份的原料制成：盐酸普拉克索，润滑剂，骨架缓释材料，填充剂。盐酸普拉克索是一种新型的抗帕金森药物，具有独特的多巴胺激动剂特点和神经保护作用。该药是一种氨基苯并噻唑化合物，非麦角类选择性多巴胺D2受体家族激动剂，被用于治疗早期和晚期PD，可单药或与左旋多巴联用。本发明解决了在提高盐酸普拉克索溶解性的同时缓慢平稳释放盐酸普拉克索的问题。

Description

一种盐酸普拉克索缓释药物组合物及其制备方法
技术领域
本发明涉及一种缓释制剂药物组合物，具体地说，涉及一种盐酸普拉克索缓释药物组合物及其制备方法，属于医药技术领域。
背景技术
盐酸普拉克索(Pramipexole Dihydrochloride Monohydrate),中英文化学名称(6S)-6-N-丙基-4,5,6,7-四氢-1,3-苯并噻唑-2,6-二氨基二盐酸盐一水合物，(6S)-6-N-propyl-4,5,6,7-tetrahydro-1,3-benzothiazole-2,6-diamino)dihydrochloridemonohydrate；化学文摘号CAS：191217-81-9。
盐酸普拉克索(Pramipexole Dihydrochloride)是一种非麦角胺类多巴胺D2受体激动剂，由德国勃林格殷格翰公司研发，于1997年5月10日在美国首次上市，商品名为Mirapex。
药物治疗仍是缓解帕金森病的主要方法。大量临床试验结果证明了盐酸普拉克索片(pramipexole dihydrochloride,Mirapex IR)治疗帕金森病的安全性及有效性；与Mirapex IR相比,盐酸普拉克索缓释片(Mirapex ER)能够维持血药浓度相对恒定,作用更连续持久,而且在某种程度上减少了不良反应的发生,增加了患者和护理人员的便利,明显提高患者的依从性,为帕金森病的治疗提供了新选择。经过多年的临床应用,盐酸普拉克索改善帕金森病运动、抑郁症状和预防运动并发症的疗效及其安全性已获得广泛认可。
普拉克索二盐酸盐一水合物为易溶性化合物。水溶解度大于20mg/ml，在pH 2至pH7.4的缓冲介质中的溶解度通常高于10mg/ml。普拉克索二盐酸盐一水合物为非吸湿性的，具有高结晶性质。在研磨下，晶体变体(crystal modification)(一水合物)不会改变。普拉克索的固态非常稳定，然而其溶液对光敏感。
1997年，盐酸普拉克索立即释放(IR)片剂首先在美国批准，在随后的几年中，分别在欧洲联盟(EU)、瑞士、加拿大和南美洲以及在东欧各国、近东和亚洲获得市场批准。、在EU和US表明盐酸普拉克索IR片剂与左旋多巴一起可用于治疗早期帕金森病或者晚期帕金森病征兆和症状。IR片剂必须每天服用3次。
从药代动力学观点可知，盐酸普拉克索IR片在口服给药后，可被快速完全地吸收其绝对生物利用度大于90％，最大血浆浓度出现在1至3小时内。由于摄入食物后，不能完全程度地吸收，吸收率会降低。盐酸普拉克索显示出线性动力学，患者体内血浆水平的改变相对较小。其消除半衰期(t1/2[h])在青年人和上年纪的人中不同，青年人为8小时，上年纪的人为12小时。
如通常已知的，活性成分的修饰的控制释放通过减少推荐的每日摄入量而使患者的给药方案简单化、改善了患者的顺应性，并减少了副反应，例如与高血浆峰值有关的。修饰释放的药物制剂调节了加入的活性成分随时间的释放，包括具有控释(controlled)、延长释放(prolonged)、缓释(sustained)、延迟释放(delayed)、减慢释放(slow)或延长释放(extended)的制剂，所以它们实现了常规剂型例如溶液或迅速溶解剂型不能提供的治疗或方便目的。活性成分从药物制剂中的修饰或延长释放可通过将所述的活性成分均匀包埋入亲水性基质中，其是通过物理或化学缠结、通过离子相互作用或结晶相互作用、通过络合物形成、通过氢键或范德华力结合的，所述基质为可溶的、部分可溶的或不溶的粘性亲水聚合物网状结构。所述的亲水性基质与水接触后膨胀，从而形成保护性凝胶层，活性成分通过穿过聚合网状结构、通过凝胶层的侵蚀、通过聚合物的溶解或者通过所述释放机理的组合从凝胶层中缓慢地、逐渐地或连续地按时释放。
然而，已经证实对于具有比较高的溶解性的药物，如在普拉克索二盐酸盐的情况下，难于制备具有适宜的修饰、延长或缓释释放和处理性质的剂型。在现有技术中描述了许多提供普拉克索控释药物组合物的方法：WO2004/010997描述了一种口服递送片剂形式的缓释药物组合物，其包含分散在基质中的普拉克索水溶盐，所述基质包含亲水性聚合物和淀粉，所述淀粉在片剂的代表性固体组分(solidfractionrepresentative)的抗拉强度为至少大约0.15kNcm-2，优选至少大约0.175kNcm-2，更优选至少大约0.2kNcm-2。其中公开的内容的目的在于提供在高速的压片操作下能获得足够硬度的组合物，特别是抗应用包衣层时的腐蚀。根据优选的实施方案，其提供一种口服递送片剂形式的药物组合物，该片剂含有核心，所述核心包含分散在基质中的含量为大约0.375、0.751.53或4.5mg的普拉克索二盐酸盐一水合物，所述基质包含(a)HPMC类型2208，含量为占片剂重量的大约35％至大约50％，和(b)预胶化淀粉，在0.8的固体组分(solidfraction)中的抗拉强度为至少大约0.15kNcm-2，占片剂重量的大约45％至大约65％；所述的核心基本上包封在占片剂重量大约2％至大约7％的包衣中，所述包衣包含基于乙基纤维素的疏水性的或水不溶性组分以及基于HPMC的致孔组分，所述致孔组分占基于乙基纤维素的组分重量的大约10％至大约40％。
而且，WO2004/010999公开了一种口服递送药物组合物，包含治疗有效量的普拉克索或其可药用盐和至少一种可药用赋形剂，所述的组合物显示出至少一种下述特性：(a)体外释放特性，在标准溶出试验中，其中平均不超过大约20％的盐酸普拉克索在将组合物放入后2小时内溶解；和(b)体内盐酸普拉克索吸收特性，口服给药健康的成年人单次剂量后，其达到平均20％吸收的时间大于大约2小时和/或达到平均40％吸收的时间大于大约4小时。然而，在实际应用中，似乎设计用于每日应用一次的具有修饰的或控释特性的任意制剂可满足上述必要条件，但是其缺乏如何调节这一特性的一般性教导。
盐酸普拉克索缓释片与盐酸普拉克索速释片具有相同活性成分；盐酸普拉克索缓释片临床疗效和安全性与盐酸普拉克索速释片相当,且长期有效。缓释技术可保证每天1次给药,血药浓度平稳,24h提供平稳持续的多巴胺能刺激,且不易漏服,极大地提高了依从性。但要解决并提供一种成熟和完备的盐酸普拉克索缓释制剂，仍然在实践中有极大难度的。
发明内容
针对上述现有技术的不足，本发明采用缓释制剂技术，解决了在提高溶解度的同时使盐酸普拉克索缓慢平稳释放的问题。同时，为了工艺操作更加可控，盐酸普拉克索缓释片采用直压工艺(即不制粒)，这也派生了新的技术问题，如：片剂的含量均匀度和单位片剂中含量的稳定；与此同时，还要满足良好的缓释曲线，以其能够满足缓释的药效结果。本发明涉及的片剂，普拉克索含量极低，在直压状态解决含量均匀度的问题一直困扰着研发人员。
具体地，本发明提供一种盐酸普拉克索缓释组合物，由包括如下原料制成：盐酸普拉克索、骨架缓释材料、填充剂、润滑剂、粘合剂。
进一步说，本发明盐酸普拉克索缓释组合物，由包括如下原料制成：盐酸普拉克索、羟丙甲纤维素、卡波姆、淀粉、乳糖、微晶纤维素和胶态二氧化硅。
优选的，本发明盐酸普拉克索缓释组合物，由包括如下原料制成：盐酸普拉克索、羟丙甲纤维素K4M、卡波姆971P、淀粉、乳糖、微晶纤维素、胶态二氧化硅和硬脂酸镁。
具体地，本发明的目的在于提供一种盐酸普拉克索缓释组合物，包括如下的原料制成：盐酸普拉克索、骨架缓释材料、润滑剂、粘合剂。
进一步说，本发明盐酸普拉克索缓释组合物，所述的粘合剂选自水、乙醇、淀粉浆、甲基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、乙基纤维素、聚维酮、聚乙二醇、聚乙烯醇、PVP和明胶中的一种或多种。
进一步说，本发明盐酸普拉克索缓释组合物，所述的润滑剂剂选自硬脂酸镁、微粉硅胶、滑石粉、氢化植物油、月桂醇硫酸钠、月桂醇硫酸镁中的一种或多种。
进一步说，本发明盐酸普拉克索缓释组合物，所述的骨架缓释材料选自羟丙甲纤维素、卡波姆、淀粉、乳糖中的一种或多种。
本发明的目的在于提供一种盐酸普拉克索缓释组合物，所述组合物由包括如下的原料制成：盐酸普拉克索、羟丙甲纤维素、卡波姆、淀粉、乳糖、微晶纤维素和胶态二氧化硅。
本发明的目的在于提供一种盐酸普拉克索缓释组合物，所述组合物由包括如下的原料制成：盐酸普拉克索、羟丙甲纤维素K4M、卡波姆971P、淀粉、乳糖、微晶纤维素、胶态二氧化硅和硬脂酸镁。
上述的药物组合物，所述的片剂为缓释片。
上的药物组合物，所述的片剂为采用直压方式制备。
具体实施方式
以下的具体实施方式是对本发明的进一步说明，不应被认为是本发明保护范围的限制，此为10000片的处方及工艺，单位均以克计。
Figure BDA0001131694520000041
Figure BDA0001131694520000051
1、按理论量分别称取各原辅料备用；
2、盐酸普拉克索过80目筛，取羟丙甲纤维素、淀粉、卡波姆、胶态二氧化硅分别过60目筛并混合，混合物料置V型混合机中24-36转/分钟,混合30-35min；
3、取硬脂酸镁加入第2步骤中，24-36转/分钟,混合10-15min；
4、取混合物料进行压片。
Figure BDA0001131694520000052
Figure BDA0001131694520000061
结果评价：
(1)在pH6.8介质释放:实施例1处方调整羟丙甲纤维素K4M用量为65％后，后期释放增加；乳糖作为稀释剂(实施例2)与淀粉(实施例1)比较，两者释放基本相同；微晶纤维素作为稀释剂释放偏快。
(2)在pH1.2介质释放：调整羟丙甲纤维素K4M用量为65％后(实施例1和2)，乳糖作为稀释剂释放偏快。
(3)采用乳糖作为稀释剂，粉末流动性更佳，可压性更好，压制后的片剂与淀粉作为稀释剂相比，不易磨损掉粉，选择乳糖作为稀释剂更优选。
含量均匀度对实施例1-12进行检测
检查方法：HPLC2法(同含量测定)
限度：按《中国药典》2010年版二部附录X E项下公式计算：A+1.8S≤15.0。
具体操作：取本品各20片，置100ml量瓶，加0.01mol/L盐酸甲醇溶液适量，振摇超声使片剂崩散并分散均匀，放冷，加0.01mol/L盐酸甲醇溶液稀释至刻度，摇匀，精密量取适量，用pH3.0辛烷磺酸钠缓冲液稀释成每1ml中约含盐酸普拉克索0.75μg的溶液，滤过，取续滤液作为供试品溶液。另取盐酸普拉克索对照品15mg，精密称定，加0.01mol/L盐酸甲醇溶液溶解并稀释制成每1ml含150μg的溶液，精密量取适量，用辛烷磺酸钠缓冲液(pH3.0)稀释制成每1ml 0.75μg的溶液，作为对照品溶液，照含量测定项下的方法测定，应符合规定(中国药典2015年版四部附录124页)。
计算公式：
Figure BDA0001131694520000062
Figure BDA0001131694520000063
检测结果如下表：
Figure BDA0001131694520000064
Figure BDA0001131694520000071
盐酸普拉克索缓释片检测的高效液相色谱法(中国药典2010版附录V D)测定。色谱条件与系统适用性实验用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；辛烷磺酸钠缓冲液(pH3.0)(一水辛烷磺酸钠5.0g和磷酸二氢钾9.1g加水溶解后稀释至1000ml，用磷酸条pH至3.0)-乙腈(73：27)为流动相，柱温25℃，流速1.0ml/min，检测波长为264nm。理论板数按盐酸普拉克索峰计算不低于2000，盐酸普拉克索峰与相邻峰的分离度应符合要求。
测定法精密称取本品药粉约300mg，置100ml量瓶中，加0.01mol/L盐酸甲醇溶液(取浓盐酸3.6ml置4L甲醇中)适量，超声溶解，放冷，用0.01mol/L盐酸甲醇溶液稀释至刻度，摇匀，离心(10000rpm，5min)，精密量取上清液适量，用辛烷磺酸钠缓冲液(pH3.0)稀释成每1ml中约含盐酸普拉克索0.75μg的溶液作为供试品溶液，精密量取100μl，注入液相色谱仪，记录色谱图。另取盐酸普拉克索对照品15mg，精密称定，加0.01mol/L盐酸甲醇溶液溶解并稀释制成每1ml含75μg的溶液，精密量取适量，用辛烷磺酸钠缓冲液(pH3.0)稀释制成每1ml 0.75μg的溶液，作为对照品溶液，同法测定。按外标法以峰面积计算，即得。
从结果看实施例1-2的含量均匀度显著优于实施例4-12。

Claims (3)

1.一种盐酸普拉克索缓释片药物组合物，其特征在于，每10000片的处方为：
Figure FDA0003400417390000011
2.一种盐酸普拉克索缓释片药物组合物，其特征在于，每10000片的处方为：
Figure FDA0003400417390000012
3.一种盐酸普拉克索缓释片药物组合物，其特征在于，每10000片的处方为：
Figure FDA0003400417390000013
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