CN116019808A - 一种含左旋盐酸去甲基苯环壬酯的药物组合物及制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明提供了一种含左旋盐酸去甲基苯环壬酯的药物组合物及制备方法，药物组合物包括药物活性成分和药学上可用的辅料，所述药物活性成分为左旋盐酸去甲基苯环壬酯，所述药学上可用的辅料包括抗氧剂、酸度调节剂、填充剂、崩解剂、润滑剂中的至少一种或者其任意组合；所述的药物组合物优选以片剂或胶囊的形式存在。本发明首次提出左旋盐酸去甲基苯环壬酯的药物组合物，尤其是可用于临床用药的处方制剂，该制剂在产品稳定性、流动性、生物利用度上具有显著的技术优势。

Description

一种含左旋盐酸去甲基苯环壬酯的药物组合物及制备方法

技术领域

本发明属于药物制剂领域，具体涉及一种含左旋盐酸去甲基苯环壬酯的药物组合物及制备方法。

背景技术

本发明对于背景技术的描述属于与本发明相关的相关技术，仅仅是用于说明和便于理解本发明的发明内容，不应理解为申请人明确认为或推定申请人认为是本发明在首次提出申请的申请日的现有技术。

左旋盐酸去甲基苯环壬酯为(R)α环戊基α–苯基羟乙酸9[N(苄基)3氮杂双环(3.3.1)壬]酯盐酸盐的通用名，其结构式如下所示：

左旋盐酸去甲基苯环壬酯为左旋苯环壬酯的代谢产物，也是已上市抗晕药物盐酸苯环壬酯中左旋光学异构体的体内活性代谢产物。研究发现，左旋盐酸去甲基苯环壬酯对胆碱能M1、M2、M3、M4及M5五个受体亚型的Ki值分别为18.87、4.85、7.49、0.75和4.13nM，表现出对M4受体亲和力最强，是结构全新的选择性M4受体拮抗剂。M4受体是脑内纹状体主要分布的M受体亚型，约占其M受体总表达量的45％，其次是M1受体(30％)。左旋盐酸去甲基苯环壬酯因其对M4受体亲和力最强，对M1受体的亲和力最弱，M1/M4间的亲和力相差为25 9倍，且具有对M受体的强亲和性(IC50为4.4X10 M)，安全性高，毒性低(小鼠LD50为490mg/kg)的特点，已作为帕金森病的治疗候选药物进入临床研究。

虽然采用左旋盐酸去甲基苯环壬酯在非临床实验中已经验证了其更好的作用效果，但是去甲基后叔胺变成了环肿氨，化合物结构的改变对左旋盐酸去甲基苯环壬酯制备成制剂造成了很大的挑战，结构的改进使其与辅料的相容性变差，特别是在干热条件下暴露在空气中，会导致其有关物质显著增高，从而影响产品的稳定性，临床用药的安全性风险增高。考虑到左旋盐酸去甲基苯环壬酯具有良好的临床前景，迫切需要开发一种同时具有良好的溶出度和稳定性的含左旋盐酸去甲基苯环壬酯的组合物，从而能够进一步提高患者用药的安全性，方便左旋盐酸去甲基苯环壬酯的临床使用，造福广大患者。

发明内容

基于现有技术存在的技术问题，本发明提供了一种含左旋盐酸去甲基苯环壬酯的药物组合物及制备方法，该药物组合物可以有效改善左旋盐酸去甲基苯环壬酯的稳定性，具有良好的溶出度和稳定性，提高用药安全。

依据本发明技术方案的第一方面，本发明提供了一种含左旋盐酸去甲基苯环壬酯的药物组合物，其包括药物活性成分和药学上可用的辅料，所述药物活性成分为左旋盐酸去甲基苯环壬酯，所述药学上可用的辅料包括抗氧剂、酸度调节剂、填充剂、崩解剂、润滑剂中的至少一种或者其任意组合。

本发明的含左旋盐酸去甲基苯环壬酯药物组合物中，按质量百分含量计，所述药物活性成分的用量优选0.1％～5％，更优选0.5％～3.5％(本发明列举的用量范围包括该用量范围中的任意具体含量，例如：0.8％、1.2％、1.8％、2.2％、2.8％或3.2％)。

本发明中，所述抗氧剂可以为本领域常规的抗氧剂，优选包括但不限于：维生素C、维生素E和丁基羟基茴香醚中的一种或多种，更优选维生素E。

本发明中，所述抗氧剂的用量可以为本领域常规的用量，按质量百分含量计，所述抗氧剂的用量优选0.01％～0.5％，优选为0.04％～0.5％，更优选0.05％～0.4％(本发明列举的用量范围包括该用量范围中的任意具体含量，例如：0.05％、0.08％、0.1％、0.20％、0.3％或0.4％)。

本发明中，所述酸度调节剂可以为本领域常规的酸度调节剂，优选包括但不限于：酒石酸、无水柠檬酸和琥珀酸中的一种或多种，更优选无水柠檬酸。

本发明中，所述酸度调节剂的用量可以为本领域常规的用量，按质量百分含量计，所述酸度调节剂的用量优选0.05％～1.5％，优选为0.08％～1.5％，更优选0.12％～1.2％(本发明列举的用量范围包括该用量范围中的任意具体含量，例如：0.16％、0.24％、0.3％、0.4％、0.5％、0.6％、0.7％、0.9％或1％)。

本发明中，所述填充剂可以为本领域常规的填充剂，优选包括但不限于：磷酸钙、无水磷酸氢钙、磷酸氢钙二水合物、硫酸钙等矿物辅料中的一种或多种，更优选无水磷酸氢钙。

本发明中，所述填充剂的用量可以为本领域常规的用量，按质量百分含量计，所述填充剂的用量优选80％～99％，更优选85％～98％、89％～99％，进一步优选89％～98％(本发明列举的用量范围包括该用量范围中的任意具体含量，例如：91％、92％、93％、94％、95.16％、96％、97％或97.08％)。

本发明中，所述崩解剂可以为本领域常规的崩解剂，优选包括但不限于：交联羧甲基纤维素钠、羧甲淀粉钠中的一种或多种，更优选羧甲淀粉钠。

本发明中，所述崩解剂的用量可以为本领域常规的用量，按质量百分含量计，所述崩解剂的用量为0％～10％，优选为1％～10％，更优选1％～7％，进一步优选2％～5％(本发明列举的用量范围包括该用量范围中的任意具体含量，例如：2.2％)。

本发明中，所述润滑剂可以为本领域常规的润滑剂，优选包括但不限于：硬脂酸镁、硬脂酸钙、硬脂酸、滑石粉中的一种或多种，更优选硬脂酸镁。

本发明中，所述润滑剂的用量可以为本领域常规的用量，按质量百分含量计，所述润滑剂的用量优选0.1％～5％，更优选0.2％～2％，进一步优选0.2％～1.0％(本发明列举的用量范围包括该用量范围中的任意具体含量，例如：0.5％)。

本发明中，所述药学上可用的辅料还可包括助流剂，所述助流剂可以为本领域常规的助流剂，优选包括但不限于：滑石粉、胶态二氧化硅、微粉硅胶中的一种或多种，更优选胶态二氧化硅。

本发明中，所述助流剂的用量可以为本领域常规的用量，按质量百分含量计，所述助流剂的用量优选0～5％，更优选0.1％～2％，进一步优选0.5％～2％。

在本发明某些优选的实施方案中，所述药物组合物包括下述各组分，所述的组分可以为以下任一方案，涉及用量的按质量百分含量计：

0.2％～5％药物活性成分、0.04％～0.5％抗氧剂、0.08％～1.5％酸度调节剂、85％～98％填充剂、1％～10％崩解剂、0.1％～5％润滑剂；

或者，0.2％～5％药物活性成分、0.05％～0.4％抗氧剂、0.12％～1.2％酸度调节剂、90％～97.5％填充剂、1％～7％崩解剂、0.2％～2％润滑剂；

或者，1.18％药物活性成分、0.08％抗氧剂、0.18％酸度调节剂、95.54％填充剂、2.3％崩解剂、0.72％润滑剂；

或者，0.87％药物活性成分、0.09％抗氧剂、0.17％酸度调节剂、95.67％填充剂、2.4％崩解剂、0.80％润滑剂；

或者，0.2％～5％药物活性成分、0.04％～0.5％抗氧剂、0.08％～1.5％酸度调节剂、89％～99％填充剂、0.1％～5％润滑剂；

或者，0.2％～5％药物活性成分、0.05％～0.4％抗氧剂、0.12％～1.2％酸度调节剂、90％～97.5％填充剂、0.2％～2％润滑剂；

或者，1.31％药物活性成分、0.11％抗氧剂、0.21％酸度调节剂、97.84％填充剂、0.53％润滑剂；

或者，0.89％药物活性成分、0.07％抗氧剂、0.16％酸度调节剂、98.40％填充剂、0.48％润滑剂；

所述药物活性成分、抗氧剂、酸度调节剂、填充剂、崩解剂、润滑剂同前所述。

在本发明某些优选实施方案中，所述药物组合物可以以固体制剂的形式存在，优选片剂、胶囊剂、散剂、颗粒剂、滴丸剂、缓释微丸、膜剂或药学上可接受的其他口服剂型，更优选片剂或胶囊剂。

在本发明某些优选实施方案中，当所述的药物组合物以片剂形式存在时，所述药学上可用的辅料为抗氧剂、酸度调节剂、填充剂、崩解剂、润滑剂，或者，抗氧剂、酸度调节剂、填充剂、崩解剂、润滑剂，或者，抗氧剂、酸度调节剂、填充剂、崩解剂、润滑剂、助流剂，或者，抗氧剂、酸度调节剂、填充剂、崩解剂、润滑剂、助流剂。

在本发明某些优选实施方案中，当所述的药物组合物以胶囊形式存在时，所述药学上可用的辅料为抗氧剂、酸度调节剂、填充剂、润滑剂，或者，抗氧剂、酸度调节剂、填充剂、润滑剂，或者，抗氧剂、酸度调节剂、填充剂、润滑剂、助流剂，或者，抗氧剂、酸度调节剂、填充剂、润滑剂、助流剂。

在本发明某些优选的实施方案中，当所述的药物组合物以片剂形式存在时，所述药物组合物包括下述各组分，所述的组分可以为以下任一方案，涉及用量的按质量百分含量计：

0.2％～5％药物活性成分、0.04％～0.5％抗氧剂、0.08％～1.5％酸度调节剂、85％～98％填充剂、1％～10％崩解剂、0.1％～5％润滑剂；

或者，0.2％～5％药物活性成分、0.05％～0.4％抗氧剂、0.12％～1.2％酸度调节剂、90％～97.5％填充剂、1％～7％崩解剂、0.2％～2％润滑剂；

或者，1.18％药物活性成分、0.08％抗氧剂、0.18％酸度调节剂、95.54％填充剂、2.3％崩解剂、0.72％润滑剂；

或者，0.87％药物活性成分、0.09％抗氧剂、0.17％酸度调节剂、95.67％填充剂、2.4％崩解剂、0.80％润滑剂；

所述药物活性成分、抗氧剂、酸度调节剂、填充剂、崩解剂、润滑剂同前所述。

在本发明某些优选的实施方案中，当所述的药物组合物以片剂形式存在时，所述片剂可包括片芯。所述片芯包括所述药物组合物，所述药物组合物同前所述。片剂可以通过不包衣或是通过已知的包衣技术掩盖药物的不良味道或是延长在胃肠道中崩解和吸收，且提供更长时间的药物疗效。其中，所述包衣材料是在添加本领域常规的包衣介质和成膜剂(它们通常统称为包衣材料)的条件下进行的，所述的包衣材料优选薄膜衣材料，所述薄膜衣材料优选羟丙甲纤维素、二氧化钛、滑石粉、黄氧化铁中的一种或多种。所述包衣优选占片芯重量的1％～5％，更优选2.5％～4％，进一步优选2.5％～3.5％。

在本发明某些优选的实施方案中，当所述的药物组合物以片剂形式存在时，所述片剂的规格可以为本领域常规的规格，以药物活性成分计，所述片剂的规格优选0.05mg/片～50mg/片，更优选0.5mg/片、2mg/片、5mg/片、20mg/片、50mg/片。

在本发明某些优选的实施方案中，当所述的药物组合物以胶囊形式存在时，所述药物组合物包括下述各组分，所述的组分可以为以下任一方案，涉及用量的按质量百分含量计：

0.2％～5％药物活性成分、0.04％～0.5％抗氧剂、0.08％～1.5％酸度调节剂、89％～99％填充剂、0.1％～5％润滑剂；

或者，0.2％～5％药物活性成分、0.05％～0.4％抗氧剂、0.12％～1.2％酸度调节剂、90％～97.5％填充剂、0.2％～2％润滑剂；

或者，1.31％药物活性成分、0.11％抗氧剂、0.21％酸度调节剂、97.84％填充剂、0.53％润滑剂；

或者，0.89％药物活性成分、0.07％抗氧剂、0.16％酸度调节剂、98.40％填充剂、0.48％润滑剂；

所述药物活性成分、抗氧剂、酸度调节剂、填充剂、崩解剂、润滑剂同前所述。

在本发明某些优选的实施方案中，当所述的药物组合物以胶囊形式存在时，所述胶囊的生产规格可以为本领域常规的生产规格，以药物活性成分计，所述胶囊的规格优选0.05mg/粒～50mg/粒，更优选0.5mg/粒、2mg/粒、5mg/片、20mg/粒、50mg/粒。

在本发明某些优选的实施方案中，当所述的药物组合物以胶囊形式存在时，胶囊壳可以为本领域常规的胶囊壳，优选包括但不限于：明胶胶囊壳和植物纤维素胶囊壳，更优选明胶胶囊壳。

依据本发明技术方案的第二方面，本发明提供了一种上述药物组合物的制备方法，其包括以下步骤：将各组分进行混合，即可。

依据本发明技术方案的第三方面，本发明提供了一种上述药物组合物的制备方法，所述药物组合物包括药物活性成分和药学上可用的辅料；其中：

所述药物活性成分为左旋盐酸去甲基苯环壬酯；

所述药学上可用的辅料包括抗氧剂、酸度调节剂、填充剂、崩解剂、润滑剂中的至少一种；

当所述的药物组合物以片剂形式存在时，所述片剂的制备方法包括以下步骤：

A1：将药物活性成分、抗氧剂与酸调节剂溶于乙醇中，制成上药溶液备用，溶液中药物活性成分的浓度为5％-10％；

A2：取处方量的30％～60％填充剂，置于湿法制粒机中，依次开启搅拌、剪切，将步骤A1中的上药溶液泵入湿法制粒机中，喷雾上药，直至喷雾结束，关闭剪切，继续搅拌，关闭搅拌，上药制粒结束，得到湿含药物颗粒；

A3：应用流化床对步骤A2中的湿含药物颗粒进行干燥，得到干含药物颗粒；

A4：将剩余量的填充剂、崩解剂、步骤A3的干含药物颗粒充分混合均匀，加入润滑剂，压片，包衣，即得片剂；

当所述的药物组合物以胶囊形式存在时，所述胶囊的制备方法包括以下步骤：

B1：将药物活性成分、抗氧剂与酸调节剂溶于乙醇中，制成上药溶液备用，溶液中药物活性成分的浓度为5％-10％；

B2：取处方量的30％～60％填充剂，置于湿法制粒机中，依次开启搅拌、剪切，将步骤A1中的上药溶液泵入湿法制粒机中，喷雾上药，直至喷雾结束，关闭剪切，继续搅拌，关闭搅拌，上药制粒结束，得到湿含药物颗粒；

B3：应用流化床对步骤B2中的湿含药物颗粒进行干燥，得到干含药物颗粒；

B4：将剩余量的填充剂、步骤B3的干含药物颗粒充分混合均匀，加入润滑剂，灌胶囊，即得胶囊。

依据本发明技术方案的第四方面，本发明还提供了一种上述药物组合物在制备药物中的应用。所述药物优选预防和/或治疗帕金森病。

依据本发明技术方案的第五方面，本发明还提供了一种预防和/或治疗帕金森病的方法，其包括向患者施用治疗有效量的上述的药物组合物。

本发明中，所述的开放式写法“包括”可以转换成封闭式写法“由……组成”。

根据如上的技术方案，本发明具有如下所述的有益的技术效果：

1、本发明首次提出左旋盐酸去甲基苯环壬酯的药物组合物，尤其是可用于临床用药的口服制剂，该制剂在产品稳定性、流动性以及生物利用度上具有显著的技术优势。

2、本发明本发明通过填充剂、抗氧剂和酸度调节剂的选择以及特定含量和配比的选择，获得的左旋盐酸去甲基苯环壬酯药物组合物能够同时具有更好的质量稳定性以及溶出度，从而有效提高了制剂的质量和患者用药的安全性。3、本发明在针对上述药物组合物的制备方法中，采用了喷雾上药工艺，解决了含量均匀度波动较大的风险，保证了产品的均一性以及患者临床用药的安全性。

具体实施方式

下面通过实施例的方式进一步说明本发明，但并不因此将本发明限制在所述的实施例范围之中。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，按照常规方法和条件，或按照商品说明书选择。

实施例1

含左旋盐酸去甲基苯环壬酯的片剂

表1：实施例1的处方组成

制备过程：

1)将左旋盐酸去甲基苯环壬酯、维生素E和无水柠檬酸用乙醇溶解，制成含左旋盐酸去甲基苯环壬酯6％的溶液，备用。

2)取处方量45％的无水磷酸氢钙，置于高速湿法制粒机中，开启搅拌150rpm，开启剪切500rpm，开启蠕动泵将1)溶液泵入湿法制粒机中，喷雾上药，直至喷雾结束，关闭剪切，继续搅拌60s，停止搅拌，上药制粒结束。

3)将2)含药物料转移至防爆流化床中，开启进风，开启加热，控制进风稳定50℃以下进行干燥，待水分含量低于2％，停止干燥，过40目筛网整粒，备用。

4)随后加入剩余的无水磷酸氢钙和处方量的羧甲淀粉钠，置于混合机中，加入3)混合均匀，加入硬脂酸镁润滑，压片。

5)对4)片剂进行包衣，增重3％，即得。

实施例2

含左旋盐酸去甲基苯环壬酯的片剂

表2：实施例2的处方组成

制备过程：

1)将左旋盐酸去甲基苯环壬酯、维生素E和无水柠檬酸用乙醇溶解，制成含左旋盐酸去甲基苯环壬酯10％的溶液，备用。

2)取处方量35％的无水磷酸氢钙，置于高速湿法制粒机中，开启搅拌120rpm，开启剪切500rpm，开启蠕动泵将1)溶液泵入湿法制粒机中，喷雾上药，直至喷雾结束，关闭剪切，继续搅拌60s，停止搅拌，上药制粒结束。

3)将2)含药物料转移至防爆流化床中，开启进风，开启加热，控制进风稳定50℃以下进行干燥，待水分含量低于2％，停止干燥，过40目筛网整粒，备用。

4)随后加入剩余的无水磷酸氢钙和处方量的羧甲淀粉钠，置于混合机中，加入3)混合均匀，加入硬脂酸镁润滑，压片。

5)对2)片剂进行包衣，增重3％，即得。

实施例3

含左旋盐酸去甲基苯环壬酯的胶囊

表3：实施例3的处方组成

制备过程：

1)将左旋盐酸去甲基苯环壬酯、维生素E和无水柠檬酸用乙醇溶解，制成含左旋盐酸去甲基苯环壬酯10％的溶液，备用。

2)取处方量48％的无水磷酸氢钙，置于高速湿法制粒机中，开启搅拌150rpm，开启剪切500rpm，开启蠕动泵将1)溶液泵入湿法制粒机中，喷雾上药，直至喷雾结束，关闭剪切，继续搅拌60s，停止搅拌，上药制粒结束。

3)将2)含药物料转移至防爆流化床中，开启进风，开启加热，控制进风稳定50℃以下进行干燥，待水分含量低于2％，停止干燥，过40目筛网整粒，备用。

4)随后加入剩余的无水磷酸氢钙，置于混合机中，混合均匀，加入硬脂酸镁润滑。

5)灌装4号胶囊，即得。

实施例4

含左旋盐酸去甲基苯环壬酯的胶囊

表4：实施例4的处方组成

制备过程

1)将左旋盐酸去甲基苯环壬酯、维生素E和无水柠檬酸用乙醇溶解，制成含左旋盐酸去甲基苯环壬酯10％的溶液，备用。

2)取处方量35％的无水磷酸氢钙，置于高速湿法制粒机中，开启搅拌120rpm，开启剪切500rpm，开启蠕动泵将1)溶液泵入湿法制粒机中，喷雾上药，直至喷雾结束，关闭剪切，继续搅拌60s，停止搅拌，上药制粒结束。

3)将2)含药物料转移至防爆流化床中，开启进风，开启加热，控制进风稳定50℃以下进行干燥，待水分含量低于2％，停止干燥，过40目筛网整粒，备用。

4)随后加入剩余的无水磷酸氢钙，置于混合机中，混合均匀，加入硬脂酸镁润滑。

5)灌装2号胶囊，即得。

实施例5稳定性试验

分别测定上述实施例中的左旋盐酸去甲基苯环壬酯片剂/胶囊的稳定性，本发明对实施例1-4制备得到的产品按市售包装(瓶装)后，分别进行了影响因素试验和加速试验研究。满足以下参数的产品稳定性好：含量在95％～105％，最大未知单杂检出含量小于0.5％，总杂检出含量小于2％，溶出度限度不低于在85％。具体测试内容及结果如下。

(一)影响因素试验

试验条件：将实施例1-4制备得到的产品分别分成4份，第一份测试未进行任何处理条件下的含量、最大未知单杂、总杂和溶出度，第二份、第三份和第四份分别测试高温60℃放置30天、高湿(90％±5％RH)放置30天、光照(4500±500LX)放置30天处理后的含量、最大未知单杂、总杂和溶出度。

表5：本发明实施例中左旋盐酸去甲基苯环壬酯片剂/胶囊的影响因素试验结果。

由表5的影响因素实验结果可知，本发明实施例的药物组合物受外界高温、高湿以及光照的影响非常小，具有非常好的稳定性。

(二)加速试验

试验条件：将实施例1-4制备得到的产品分别分成4份，第一份测试未进行任何处理条件下的含量、最大单杂、总杂和溶出度，第二份、第三份和第四份分别测试在温度40±2℃、相对湿度75±5％条件下放置1个月、3个月、6个月处理后的含量、最大单杂、总杂和溶出度。

表6：本发明实施例中左旋盐酸去甲基苯环壬酯片剂/胶囊的加速试验结果。

由表6的加速实验结果可知，本发明实施例的药物组合物持续受外界高温、高湿的影响非常小，具有非常好的稳定性。

为了获得稳定性最佳的处方，本发明进行了填充剂筛选实验，如实施例6。

实施例6

将左旋盐酸去甲基苯环壬酯与多种药学上常用的填充剂进行混合，压片，得到片剂。然后对片剂分别进行高温、高湿以及总杂的含量测试。

表7：实施例6各片剂的处方组成

对上述制备的各片剂分别测试在高温60℃放置30天以及在相对湿度75％RH条件下放置30天处理后的外观颜色变化和总杂含量变化。

表8：实施例6各片剂在高温60℃放置30天前后的外观及总杂的测试结果

表9：实施例6各片剂在高湿75％RH放置30天前后的外观及总杂的测试结果

根据表8和表9的检测结果可以发现，相较于高湿条件，高温条件下片剂的总杂含量增加更为显著。在高温或高湿条件下，使用无水磷酸氢钙、磷酸钙、硫酸钙作为填充剂的片剂明显更为稳定，其有关物质中总杂的含量显著低于其他常用填充剂，尤其是无水磷酸氢钙作为填充剂时总杂含量明显更低，与药物活性物质的相容性更好。本实施例中有关的物质的测定方法如下：

色谱条件：用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂，以醋酸缓冲液：乙腈(26:74)为A流动相，以乙腈为B流动相，按照表10中参数进行梯度洗脱；检测波长为228nm。

表10：梯度洗脱参数

供试品溶液：取本实施例中制备的片剂细粉各适量(约相当于左旋盐酸去甲基苯环壬酯10mg)，分别置于20mL容量瓶中，分别加入约2/3容量瓶体积的稀释剂，超声，超声完成后放置至室温，用稀释剂定容，摇匀，分别取部分溶液用10000rpm离心5min，取上清液，作为供试品溶液。

对照品溶液：取供试品溶液适量，用流动相稀释100倍，制成每毫升中约含2μg左旋盐酸去甲基苯环壬酯的溶液，作为对照液。

测定：量取对照液20μL，注入液相色谱仪，调节检测灵敏度，使其峰高约为满刻度的20％。量取供试品溶液20μL，注入液相色谱仪，记录色谱图至主峰保留时间的4倍，量取峰面积，按面积归一法与自身对照法分别计算总杂的量。

为了获得溶出度较好的处方，本发明进行了对抗氧剂和酸度调节剂的用量及配比对左旋盐酸去甲基苯环壬酯片剂的总杂含量和溶出度影响的实验，如实施例7。

实施例7

将抗氧剂、酸度调节剂和左旋盐酸去甲基苯环壬酯按比例配制成片剂，然后将各片剂分别置于高温60℃条件下30天后，测试各片剂中总杂含量及片剂的溶出度，测试结果见表11。

表11：实施例7各片剂在高温60℃条件下放置30天后总杂含量及溶出度的测试结果

注：表11中的抗氧剂和/或酸度调节剂的含量比例是基于药物活性成分(API)为基准进行设定的，如：针对1号处方：药物活性成分的质量为1g，则10％含量的维生素E的质量则为0.1g；针对7号处方：药物活性成分的质量为1g，则20％含量的维生素E的质量则为0.2g，10％含量的无水柠檬酸的质量则为0.1g。

经对表11的测试结果分析可知：

1)随着维生素E比例的升高片剂的溶出度有降低趋势，尤其是当维生素E的比例达到30％时，片剂的溶出度降低到95.5％；

2)相较于单独使用无水柠檬酸的片剂，处方中单独使用维生素E的片剂和使用维生素E和无水柠檬酸复合的片剂中总杂的含量较低。且当维生素E和无水柠檬酸按一定比例混合时，使用维生素E和无水柠檬酸复合的片剂中总杂的含量较单独使用维生素E的片剂还要低。因此，优选的，维生素E和无水柠檬酸的最佳含量比例为1:1～1:3。

本实施例中溶出度的测定方法如下：

pH1.2介质溶出度测定：取待测样品(如：本实施例中的片剂)，按照溶出度测定法(中国药典2010年版二部附录XC第二法)，以pH1.2缓冲液(准确量取9mL盐酸至适宜容器中，用脱气水稀释至1000mL，搅拌均匀)900ml为溶出介质，转速为每分钟50转，依法操作，经30分钟时，取样测定。采用HPLC检测方法，在220nm的波长处分别测定吸光度，计算每片的溶出度。限度达到标示量的85％，符合测试规定。

pH6.8介质溶出度测定：取待测样品(如：本实施例中的片剂)，按照溶出度测定法(中国药典2010年版二部附录XC第二法)，以pH6.8缓冲液(准确量取9mL盐酸至适宜容器中，用脱气水稀释至1000mL，搅拌均匀)900ml为溶出介质，转速为每分钟50转，依法操作，经30分钟时，取样测定。采用紫外-可见分光光度法(中国药典2010年版二部附录IV A)，在228nm的波长处分别测定吸光度，计算每片的溶出度。限度达到标示量的85％，符合测试规定。

综上所述，由本发明的药物组合物制成的左旋盐酸去甲基苯环壬酯片剂或胶囊，原辅料的相容性好，降低了左旋盐酸去甲基苯环壬酯原料药的降解风险；配方中原辅料的种类和用量设计合理，片剂或胶囊的含量、最大未知单杂、总杂、溶出度等药品关键属性的品质得到保证。尤其是可用于临床用药的处方制剂，该制剂在产品稳定性、流动性、生物利用度上具有显著的技术优势。

虽然以上描述了本发明的具体实施方式，但是本领域的技术人员应当理解，这些仅是举例说明，在不背离本发明的原理和实质的前提下，可以对这些实施方式做出多种变更或修改。因此，本发明的保护范围由所附权利要求书限定。

Claims (11)

1.一种含左旋盐酸去甲基苯环壬酯的药物组合物，其特征在于，包含药物活性成分和药学上可用的辅料，所述药物活性成分为左旋盐酸去甲基苯环壬酯，所述药学上可用的辅料包括抗氧剂、酸度调节剂、填充剂、崩解剂、润滑剂中的至少一种或者其任意组合。

2.根据权利要求1所述的含左旋盐酸去甲基苯环壬酯的药物组合物，其特征在于，所述的药物组合物包含以下质量百分含量的组分：0.1％～5％药物活性成分、0.01％～0.5％抗氧剂、0.05％～1.5％酸度调节剂、80％～99％填充剂、0％～10％崩解剂、0.1％～5％润滑剂。

3.根据权利要求1所述的含左旋盐酸去甲基苯环壬酯的药物组合物，其特征在于，所述抗氧剂选自维生素C、维生素E和丁基羟基茴香醚中的任意一种或者其组合；

所述酸度调节剂选自酒石酸、无水柠檬酸和琥珀酸中的任意一种或者其组合；

所述填充剂选自磷酸钙、无水磷酸氢钙、磷酸氢钙二水合物、硫酸钙、微晶纤维素、中的任意一种或者其组合；

所述润滑剂选自硬脂酸镁、硬脂酸钙、硬脂酸、滑石粉中的任意一种或者其组合；

所述崩解剂选自交联羧甲基纤维素钠、羧甲淀粉钠中的任意一种或者其组合。

4.根据权利要求1所述的含左旋盐酸去甲基苯环壬酯的药物组合物，其特征在于，所述的药物组合物为药学上可接受的口服制剂，包括片剂、胶囊剂、散剂、颗粒剂、滴丸剂、缓释微丸、膜剂或其他口服剂型。

5.根据权利要求4所述的含左旋盐酸去甲基苯环壬酯的药物组合物，其特征在于，所述的药物组合物以片剂形式存在时，包含以下质量百分含量的组分：0.2％～5％药物活性成分、0.04％～0.5％抗氧剂、0.08％～1.5％酸度调节剂、85％～98％填充剂、1％～10％崩解剂、0.1％～5％润滑剂。

6.根据权利要求4所述的含左旋盐酸去甲基苯环壬酯的药物组合物，其特征在于，所述的药物组合物以胶囊形式存在时，包含以下质量百分含量的组分：0.2％～5％药物活性成分、0.04％～0.5％抗氧剂、0.08％～1.5％酸度调节剂、89％～99％填充剂、0.1％～5％润滑剂。

7.根据权利要求1所述的含左旋盐酸去甲基苯环壬酯的药物组合物，其特征在于，单位剂量的药物组合物以药物活性成分计的规格为0.05mg～50mg。

8.根据权利要求3所述的含左旋盐酸去甲基苯环壬酯的药物组合物，其特征在于，所述的抗氧剂为维生素E，酸度调节剂为无水柠檬酸，并且维生素E和无水柠檬酸的含量比例为1:1～1:3。

9.根据权利要求1所述的含左旋盐酸去甲基苯环壬酯的药物组合物，其特征在于，当所述的药物组合物以片剂形式存在时：

所述药物组合物包括以下质量百分含量的组分：1.18％药物活性成分、0.08％抗氧剂、0.18％酸度调节剂、95.54％填充剂、2.3％崩解剂、0.72％润滑剂，或，

所述药物组合物包括以下质量百分含量的组分：0.87％药物活性成分、0.09％抗氧剂、0.17％酸度调节剂、95.67％填充剂、2.4％崩解剂、0.80％润滑剂；

当所述的药物组合物以胶囊形式存在时：

所述药物组合物包括以下质量百分含量的组分：1.31％药物活性成分、0.11％抗氧剂、0.21％酸度调节剂、97.84％填充剂、0.53％润滑剂，或，

所述药物组合物包括以下质量百分含量的组分：0.89％药物活性成分、0.07％抗氧剂、0.16％酸度调节剂、98.40％填充剂、0.48％润滑剂。

10.一种根据权利要求1-9中任意一项所述的药物组合物在制备预防和/或治疗帕金森病的药物中的应用。

11.一种权利要求1-9任意一项的含左旋盐酸去甲基苯环壬酯的药物组合物的制备方法，其特征在于，所述药物组合物包括药物活性成分和药学上可用的辅料；其中：

所述药物活性成分为左旋盐酸去甲基苯环壬酯；

所述药学上可用的辅料包括抗氧剂、酸度调节剂、填充剂、崩解剂、润滑剂中的至少一种或者其任意组合；

当所述的药物组合物以片剂形式存在时，所述片剂的制备方法包括以下步骤：

A1：将药物活性成分、抗氧剂与酸调节剂溶于乙醇中，制成上药溶液备用，溶液中药物活性成分的浓度为5％-10％；

A2：取处方量的30％～60％填充剂，置于湿法制粒机中，依次开启搅拌、剪切，将步骤A1中的上药溶液泵入湿法制粒机中，喷雾上药，直至喷雾结束，关闭剪切，继续搅拌，关闭搅拌，上药制粒结束，得到湿含药物颗粒；

A3：应用流化床对步骤A2中的湿含药物颗粒进行干燥，得到干含药物颗粒；

A4：将剩余量的填充剂、崩解剂、步骤A3的干含药物颗粒充分混合均匀，加入润滑剂，压片，包衣，即得片剂；

当所述的药物组合物以胶囊形式存在时，所述胶囊的制备方法包括以下步骤：

B1：将药物活性成分、抗氧剂与酸调节剂溶于乙醇中，制成上药溶液备用，溶液中药物活性成分的浓度为5％-10％；

B2：取处方量的30％～60％填充剂，置于湿法制粒机中，依次开启搅拌、剪切，将步骤A1中的上药溶液泵入湿法制粒机中，喷雾上药，直至喷雾结束，关闭剪切，继续搅拌，关闭搅拌，上药制粒结束，得到湿含药物颗粒；

B3：应用流化床对步骤B2中的湿含药物颗粒进行干燥，得到干含药物颗粒；

B4：将剩余量的填充剂、步骤B3的干含药物颗粒充分混合均匀，加入润滑剂，灌胶囊，即得胶囊。