JP2023544327A - Ｋｄｍ１ａによって媒介される疾患を治療するための医薬製剤 - Google Patents

Ｋｄｍ１ａによって媒介される疾患を治療するための医薬製剤 Download PDF

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Abstract

Ｎ－（（Ｓ）－５－（（１Ｒ，２Ｓ）－２－（４－フルオロフェニル）シクロプロピルアミノ）－１－（４－メチルピペラジン－１－イル）－１－オキソペンタン－２－イル）－４－（１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）ベンズアミド（化合物Ａ）又はその薬剤として許容される塩と、少なくとも１種の安定剤とを含む医薬組成物、その医薬製剤及びＫＤＭ１Ａ活性と関連する疾患又は障害を治療する方法が提供される。

Description

本出願は、その全体が参照により本明細書に組み込まれる、２０２０年１０月１日出願の米国仮特許出願第６３／０８６，３５３号明細書の優先権の利益を主張する。
酵素ＫＤＭ１Ａ（リジン特異的デメチラーゼ１、ＬＳＤ１、フラビン含有アミンオキシターゼドメイン含有タンパク質、ＡＯＦ２、ＢＲＡＦ３５－ＨＤＡＣ複合体タンパク質ＢＨＣ１１０、ＦＡＤ結合性タンパク質ＢＲＡＦ３５－ＨＤＡＣ複合体としても知られる）の阻害は、その適切な生理学的機能又は組織、器官若しくは患者全体としての生理学的機能を回復するために十分に細胞で遺伝子発現を変化させ得る。これは、病理学的にサイレンシングである１つ若しくは複数の遺伝子の転写を例えば一部の癌細胞及び遺伝性疾患の場合と同様に増強するか、又は病的状態に関与する１つ若しくは複数の遺伝子の転写を低減することによって達成され得る。したがって、ＫＤＭ１Ａの阻害は、癌などの疾患並びにウィルソン病、心筋症及び異常ヘモグロビン症などの遺伝性疾患の治療に有用であろう。
クロマチンの状態を変化させるタンパク質、一般に酵素に直接的又は間接的に作用する遺伝子発現を変化させる作用を有する多くの治療薬が同定されている。その作用の正確なメカニズムは、すべて完全に解明されているわけではないが、それらのメカニズムは、特定の遺伝子発現の活性化に関与するタンパク質複合体に関する本発明者らの理解から推論され得る。これらの作用剤としては、ＤＮＭＴ１を阻害する５’－アザシタジン及び５’－アザ－２’デオキシシチジン（デシタビン）又はγグロビンプロモーターなどのサイレンス遺伝子のプロモーター部位に存在し、且つ活性であることが知られている他のＤＮＡメチルトランスフェラーゼ；ボリノスタット及びパノビノスタット又はヒストンデアセチラーゼ（ＨＤＡＣ）酵素の他の阻害剤；ヒドロキシウレア（ＨＵ）、バルプロ酸及び酪酸ナトリウム及びそのそれぞれがオーファン核内受容体の活性に干渉し得るその類似体が挙げられる。これらの作用剤のすべては、主に腫瘍性疾患の管理において一部の臨床使用の恩恵を受けている。他の疾患状態に対するこれらの作用剤の一部の臨床的有用性が実証されているが、これらの作用剤は、その治療効果があまり高くなく、毒性があるため、広く適用されていない。
遺伝子プロモーターに結合されたタンパク質複合体にある酵素活性を阻害する作用剤の使用は、γグロビン遺伝子発現の抑制を乱し、その結果、ヘモグロビンＦ（ＨｂＦ）としても知られる胎児ヘモグロビンのレベルが増加する可能性を有する。かかる標的は、特異的なタンパク質間接触の界面、例えばＮｕＲＤ複合体及びＫＤＭ１Ａ；例えば、ＮＲ２Ｃ１及びＮＲ２Ｃ２のＤＮＡ結合性認識ドメイン；例えば、ＮＲ２Ｃ１及びＮＲ２Ｃ２のリガンド結合性ドメイン；リジンデメチラーゼ、例えばＫＤＭ１Ａなどの酵素活性；ヒストンデアセチラーゼ（ＨＤＡＣ）、例えばＨＤＡＣ１、２又は３；ＤＮＡメチルトランスフェラーゼ、例えばＤＮＭＴ１のいずれかを含む。
例えば、癌の場合には適切なアポトーシスなど、正常な生理学的機能に細胞若しくは組織を回復させるために十分に細胞及び組織で遺伝子発現を変化させるか、又は病的状態を抑制するために十分に１つ若しくは複数の遺伝子の発現を誘発することにより、細胞、組織、器官若しくは生物の病理学的な表現型を変化させる組成物及び方法が依然として必要とされている。
本明細書において化合物Ａ又はＣｐｄ Ａと呼ばれる化合物Ｎ－（（Ｓ）－５－（（１Ｒ，２Ｓ）－２－（４－フルオロフェニル）シクロプロピルアミノ）－１－（４－メチルピペラジン－１－イル）－１－オキソペンタン－２－イル）－４－（１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）ベンズアミドは、ＫＤＭ１Ａの阻害に対する活性を示した。
化合物Ａの薬剤として許容される塩が製造され、調べられた。本明細書において化合物Ｂ又はＣｐｄ Ｂと呼ばれる化合物Ａ、Ｎ－（（Ｓ）－５－（（１Ｒ，２Ｓ）－２－（４－フルオロフェニル）シクロプロピルアミノ）－１－（４－メチルピペラジン－１－イル）－１－オキソペンタン－２－イル）－４－（１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）ベンズアミドジトシレートのジトシレート塩は、ＫＤＭ１Ａの阻害に対する活性を示した。
したがって、本発明者らは、本明細書において、ＫＤＭ１Ａ活性と関連する疾患を治療するための新規な製剤及び方法を開示する。
Ｎ－（（Ｓ）－５－（（１Ｒ，２Ｓ）－２－（４－フルオロフェニル）シクロプロピルアミノ）－１－（４－メチルピペラジン－１－イル）－１－オキソペンタン－２－イル）－４－（１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）ベンズアミド（化合物Ａ）又はその薬剤として許容される塩と、
クエン酸、フマル酸及び酒石酸から選択される少なくとも１種の安定剤と
を含む医薬組成物が提供される。
化合物Ａの薬剤として許容される塩と、
クエン酸、フマル酸及び酒石酸から選択される少なくとも１種の安定剤と
を含む医薬組成物も提供される。
化合物Ａのトシレート塩と、
クエン酸、フマル酸及び酒石酸から選択される少なくとも１種の安定剤と
を含む医薬組成物も提供される。
Ｎ－（（Ｓ）－５－（（１Ｒ，２Ｓ）－２－（４－フルオロフェニル）シクロプロピルアミノ）－１－（４－メチルピペラジン－１－イル）－１－オキソペンタン－２－イル）－４－（１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）ベンズアミドジトシレート（化合物Ｂ）と、
クエン酸、フマル酸及び酒石酸から選択される少なくとも１種の安定剤と
を含む医薬組成物も提供される。
本明細書に記載の製剤を含む医薬製剤も提供される。
ＫＤＭ１Ａ活性と関連する疾患又は障害の治療を、それを必要とする患者において行う方法であって、治療有効量の、本明細書に記載の医薬組成物又は本明細書に記載の医薬製剤を、それを必要とする患者に投与することを含む方法も提供される。
ＫＤＭ１Ａを阻害する方法であって、治療有効量の、本明細書に記載の医薬組成物又は本明細書に記載の医薬製剤を、それを必要とする患者に投与することを含む方法も提供される。
悪性骨髄性細胞の増殖の抑制を、それを必要とする患者において行う方法であって、治療有効量の、本明細書に記載の医薬組成物又は本明細書に記載の医薬製剤を、それを必要とする患者に投与することを含む方法も提供される。
本発明のこれら及び他の目的は、以下の段落に記載される。これらの目的は、本発明の範囲を狭めると考えるべきではない。
本明細書に記載の化合物Ｂの５ｍｇカプセル剤の製造プロセスを示す。 本明細書に記載の化合物Ｂの５０ｍｇカプセル剤の製造プロセスを示す。 （ａ）白色不透明カプセル、及び（ｂ）ＣＯＬＯＲＩＳＴＡ（登録商標）カプセル内の化合物Ｂの５ｍｇ製剤についての、２０週間にわたる不純物の傾向（縦軸）を示す。 （ａ）白色不透明カプセル、及び（ｂ）ＣＯＬＯＲＩＳＴＡ（登録商標）カプセル内の化合物Ｂの５０ｍｇ製剤についての、２０週間にわたる不純物の傾向（縦軸）を示す。 （ａ）クロスポビドンを含む白色カプセル、クロスポビドンを含まない白色カプセル、（ｃ）クロスポビドンを含むＣＯＬＯＲＩＳＴＡ（登録商標）カプセル、及び（ｄ）クロスポビドンを含まないＣＯＬＯＲＩＳＴＡ（登録商標）カプセル内の化合物Ａの５ｍｇ用量についての、時間の関数（分、横軸）としての放出％（縦軸）を示す。 本明細書に記載の化合物Ｂの５ｍｇカプセル剤の製造プロセスを示す。
この詳細な説明は、それらが、特定の用途の条件に最も適し得るように、当業者がその多くの形態で本発明を適応及び適用し得るように、本発明、その原理及びその実際の適用に関して単に当業者に知らせることを意図するものである。本明細書及びその具体的な実施例は、説明する目的でのみ示される。したがって、本発明は、本特許出願に記載の実施形態に限定されず、様々に修正され得る。
定義
別の指定がない限り、本明細書及び添付の特許請求の範囲に使用される以下の用語は、以下に示される意味を有する。
本明細書で使用される、「ＡＰＩ」という用語は、「医薬品有効成分」を表す。本明細書に開示されるＡＰＩは、Ｎ－（（Ｓ）－５－（（１Ｒ，２Ｓ）－２－（４－フルオロフェニル）シクロプロピルアミノ）－１－（４－メチルピペラジン－１－イル）－１－オキソペンタン－２－イル）－４－（１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）ベンズアミド（化合物Ａ）又はその薬剤として許容される塩である。
本明細書で使用される、「医薬組成物」という用語は、化合物Ａ又はその薬剤として許容される塩と、任意に、１種又は複数の薬剤として許容される賦形剤とを含む組成物を意味する。
「薬剤として許容される」という用語は、形容詞的に使用され、この修飾された名詞が、ヒトで使用するための医薬品又はヒトで使用するための医薬品の一部として使用するのに適していることを意味する。
「対象」という用語は、ヒト及び他の霊長類並びに他の哺乳動物を包含する。一部の実施形態において、対象は、ヒトである。
「治療有効量」という用語は、病状、障害又は疾患を治療するために十分である、いずれかの医療処置に適用可能な妥当な利益／リスク比でのＡＰＩ又は医薬組成物の量を意味する。
「治療する」、「治療すること」及び「治療」という用語は、病状、障害若しくは疾患及び／又はその付随する症状を軽減又は抑止する方法を意味する。
「Ｃｍａｘ」という用語は、薬物のピーク濃度、特に最大血漿／血清中濃度測定値を意味する。
「Ｔｍａｘ」という用語は、ピーク濃度に達するまでの時間を意味する。
「ＡＵＣｔ」という用語は、血漿中濃度－時間曲線下の面積を意味し、ｔは、研究における測定可能な最後の血漿中濃度の時点である。
「ＡＵＣ∞」という用語は、単回投与後の時点ゼロ～無限の血漿中濃度－時間曲線下の面積を意味する。
「即時放出」医薬製剤という用語は、製剤からの薬物の放出速度及び／又は薬物の吸収が、認識可能に又は意図的にガレヌス（ｇａｌｅｎｉｃ）操作によって遅くされていない、いずれかの製剤を包含する。したがって、その用語は、薬物の、「修飾」、「制御」、「持続性」、「長期間」、「延長」又は「遅延」放出を提供するために適用される製剤は排除する。これに関連して、「放出」という用語は、製剤からの薬物の、胃腸管への、体の組織への且つ／又は体循環への供給（又は提示）を包含する。
本明細書で使用される、「約」とは、指定の値の±２０％を意味し、さらに具体的には、指定の値の±１０％、±５％、±２％及び±１％の値を含む。
Ｂ．有効成分（ＤＲＵＧ ＳＵＢＳＴＡＮＣＥ）
本明細書に開示される医薬組成物は、少なくとも１種の医薬品有効成分：Ｎ－（（Ｓ）－５－（（１Ｒ，２Ｓ）－２－（４－フルオロフェニル）シクロプロピルアミノ）－１－（４－メチルピペラジン－１－イル）－１－オキソペンタン－２－イル）－４－（１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）ベンズアミド（化合物Ａ又はＣｐｄ Ａ）又はその薬剤として許容される塩を含む。
化合物Ａは、以下の式：

を有する。
化合物Ａ及びその薬剤として許容される塩を製造する方法は、米国特許第９，９８１，９２２号明細書に記載されており、その内容は、参照により本明細書に組み込まれる。
化合物Ａは、酸付加塩の形態で医薬組成物中に存在し得る。遊離アミノ化合物の酸付加塩は、当技術分野でよく知られている方法によって製造され得、有機酸及び無機酸から形成され得る。適切な有機酸としては、マレイン酸、フマル酸、安息香酸、アスコルビン酸、コハク酸、メタンスルホン酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、シュウ酸、プロピオン酸、酒石酸、サリチル酸、クエン酸、グルコン酸、乳酸、マンデル酸、ケイ皮酸、アスパラギン酸、ステアリン酸、パルミチン酸、グリコール酸、グルタミン酸、ｐ－トルエンスルホン酸及びベンゼンスルホン酸が挙げられる。適切な無機酸としては、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸及び硝酸が挙げられる。したがって、化合物Ａの「薬剤として許容される塩」は、いずれか及びすべての許容可能な塩形態を包含することが意図される。
本明細書に開示される特定の医薬組成物は、化合物Ａ、Ｎ－（（Ｓ）－５－（（１Ｒ，２Ｓ）－２－（４－フルオロフェニル）シクロプロピルアミノ）－１－（４－メチルピペラジン－１－イル）－１－オキソペンタン－２－イル）－４－（１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）ベンズアミドジトシレート（化合物Ｂ又はＣｐｄ Ｂ）のジトシレート塩を含む。
化合物Ｂは、以下の式：

を有する。
本明細書で使用され、且つ化合物Ａの特定の薬剤として許容される塩の具体的な言及がない場合、ミリグラム若しくは重量％又は別の成分との比で表されるかどうかに関わらず、投薬量は、化合物Ａの量を基準とするものと解釈すべきである。例えば、「２０ｍｇ化合物Ａ又はその薬剤として許容される塩」の言及は、化合物Ａの量又は化合物Ａ遊離型２０ｍｇと同じ量の化合物Ａを提供するその薬剤として許容される塩を意味する。
一部の実施形態において、化合物Ａ又はその薬剤として許容される塩は、化合物Ａ遊離塩基である。
一部の実施形態において、化合物Ａ又はその薬剤として許容される塩は、化合物Ａの薬剤として許容される塩である。
一部の実施形態において、化合物Ａ又はその薬剤として許容される塩は、化合物Ａのトシレート塩である。一部の実施形態において、化合物Ａ又はその薬剤として許容される塩は、化合物Ａのジトシレート塩、つまり化合物Ｂである。
一部の実施形態において、化合物Ａ又はその薬剤として許容される塩の量は、約２ｍｇ～約１００ｍｇである。一部の実施形態において、化合物Ａの量は、約２．５、約５、約１０、約２０、約３０、約４０又は約５０ｍｇである。一部の実施形態において、化合物Ａの量は約２．５、約５、約１０又は約２０ｍｇである。一部の実施形態において、化合物Ａの量は約２．５ｍｇである。一部の実施形態において、化合物Ａの量は約５ｍｇである。一部の実施形態において、化合物Ａの量は約１０ｍｇである。一部の実施形態において、化合物Ａの量は約２０ｍｇである。一部の実施形態において、化合物Ａの量は約３０ｍｇである。一部の実施形態において、化合物Ａの量は約４０ｍｇである。一部の実施形態において、化合物Ａの量は約５０ｍｇである。一部の実施形態において、化合物Ａの量は約６０ｍｇである。一部の実施形態において、化合物Ａの量は約７０ｍｇである。一部の実施形態において、化合物Ａの量は約８０ｍｇである。一部の実施形態において、化合物Ａの量は約９０ｍｇである。一部の実施形態において、化合物Ａの量は約１００ｍｇである。
一部の実施形態において、化合物Ａ又はその薬剤として許容される塩は、遊離塩基として測定されて約２～約１０重量％の量で存在する。一部の実施形態において、化合物Ａ又はその薬剤として許容される塩は、遊離塩基として測定されて約５重量％の量で存在する。
一部の実施形態において、化合物Ａ又はその薬剤として許容される塩は、遊離塩基として測定されて約２０～約３０重量％の量で存在する。一部の実施形態において、化合物Ａ又はその薬剤として許容される塩は、遊離塩基として測定されて約２５重量％の量で存在する。
医薬組成物
本開示は、薬理学的に有効であり、且つ身体的に許容可能である、医薬組成物中の化合物Ａ又はその薬剤として許容される塩を提供することに関する。本明細書に開示の医薬組成物は、ヒトの対象における薬学的使用が意図される。
Ｎ－（（Ｓ）－５－（（１Ｒ，２Ｓ）－２－（４－フルオロフェニル）シクロプロピルアミノ）－１－（４－メチルピペラジン－１－イル）－１－オキソペンタン－２－イル）－４－（１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）ベンズアミド（化合物Ａ）又はその薬剤として許容される塩と、クエン酸、フマル酸及び酒石酸から選択される少なくとも１種の安定剤と
を含む医薬組成物が提供される。
化合物Ａの薬剤として許容される塩と、
クエン酸、フマル酸及び酒石酸から選択される少なくとも１種の安定剤と
を含む医薬組成物も提供される。
化合物Ａのトシレート塩と、
クエン酸、フマル酸及び酒石酸から選択される少なくとも１種の安定剤と
を含む医薬組成物も提供される。
Ｎ－（（Ｓ）－５－（（１Ｒ，２Ｓ）－２－（４－フルオロフェニル）シクロプロピルアミノ）－１－（４－メチルピペラジン－１－イル）－１－オキソペンタン－２－イル）－４－（１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）ベンズアミドジトシレート（化合物Ｂ）と、
クエン酸、フマル酸及び酒石酸から選択される少なくとも１種の安定剤と
を含む医薬組成物も提供される。
一部の実施形態において、少なくとも１種の安定剤は、約２～約１０重量％の量で存在する。一部の実施形態において、少なくとも１種の安定剤は、約５重量％の量で存在する。
一部の実施形態において、少なくとも１種の安定剤は、約２０～約３０重量％の量で存在する。一部の実施形態において、少なくとも１種の安定剤は、約２５重量％の量で存在する。
一部の実施形態において、その組成物は、１種又は複数の充填剤を含む。一部の実施形態において、その１種又は複数の充填剤は、ケイ化微結晶性セルロース（ＰＲＯＳＯＬＶ（登録商標）ＳＭＣＣ ＨＤ９０）、ＡＶＩＣＥＬ（登録商標）乾式造粒賦形剤（ＡＶＩＣＥＬ（登録商標）ＤＧ）、マンニトール（ＰＥＡＲＬＩＴＯＬ（登録商標）２００）、無水ラクトース及びアルファー化デンプン（ＳＴＡＲＣＨ（登録商標）１５００）から選択される。
一部の実施形態において、充填剤は無水ラクトースである。
一部の実施形態において、充填剤はＡＶＩＣＥＬ（登録商標）ＤＧである。
一部の実施形態において、充填剤はＳｔａｒｃｈ １５００である。
一部の実施形態において、充填剤は、無水ラクトースとＡＶＩＣＥＬ（登録商標）ＤＧの混合物である。
一部の実施形態において、充填剤は、約７５～約９０％の量で医薬組成物中に存在する。一部の実施形態において、充填剤は、約８５％の量で医薬組成物中に存在する。
一部の実施形態において、充填剤は、約３５～約５０％の量で医薬組成物中に存在する。一部の実施形態において、充填剤は、約４５％の量で医薬組成物中に存在する。
一部の実施形態において、組成物は、１種又は複数の崩壊剤を含む。一部の実施形態において、その１種又は複数の崩壊剤は、クロスカルメロースナトリウム（ＡＣ－ＤＩ－ＳＯＬ（登録商標））、クロスポビドンＸＬ（Ｐｏｌｙｐｌａｓｄｏｎｅ（商標）ＸＬ）及びデンプングリコール酸ナトリウム（ＥＸＰＬＯＴＡＢ（登録商標））から選択される。一部の実施形態において、その１種又は複数の崩壊剤は、ＰＯＬＹＰＬＡＳＤＯＮＥ（商標）ＸＬ（クロスポビドン）である。
一部の実施形態において、その１種又は複数の崩壊剤は、約２～約１０％の量で医薬組成物中に存在する。一部の実施形態において、その１種又は複数の崩壊剤は、約５％の量で医薬組成物中に存在する。
一部の実施形態において、組成物は、１種又は複数の滑沢剤を含む。特定の更なる実施形態において、その１種又は複数の滑沢剤は、ステアリン酸マグネシウム（ＨＹＱＵＡＬ（登録商標））、フマル酸ステアリルナトリウム（ＰＲＵＶ（登録商標））及びステアリン酸（ＧＥＮＡＲ（登録商標）Ｖｅｇｅｔａｂｌｅ Ｇｒａｄｅ，５０）から選択される。一部の実施形態において、１種又は複数の滑沢剤はステアリン酸マグネシウムである。
一部の実施形態において、その１種又は複数の滑沢剤は、約０．１～約１％の量で医薬組成物中に存在する。一部の実施形態において、その１種又は複数の滑沢剤は、約０．５％の量で医薬組成物中に存在する。
一部の実施形態において、組成物は、１種又は複数の結合剤を含む。特定の更なる実施形態において、その１種又は複数の結合剤は、ヒプロメロース（Ｍｅｔｈｏｃｅｌ（商標）Ｅ３ Ｐｒｅｍｉｕｍ ＬＶ）及びポビドンＫ－３０（ＫＯＬＬＩＤＯＮ（登録商標）３０）から選択される。
一部の実施形態において、組成物は、１種又は複数の流動化剤を含む。特定の更なる実施形態において、その１種又は複数の流動化剤は、コロイド状二酸化ケイ素（ＣＡＢ－Ｏ－ＳＩＬ（登録商標））及びタルク（Ｐｈａｒｍａ ４００ ＵＳＰ）から選択される。
一部の実施形態において、組成物は、コーティングを含む。特定の更なる実施形態において、そのコーティングは、ポリビニルアルコール、部分加水分解ポリマーシステム（ＯＰＡＤＲＹ（登録商標）Ａｍｂ ＩＩ）である。
一部の実施形態において、組成物は、直接的ブレンドで製剤化される。一部の実施形態において、組成物は、湿式造粒ブレンドで製剤化される。
一部の実施形態において、組成物は、以下を含む。
化合物Ａは、遊離塩基として測定される。
一部の実施形態において、組成物は、以下を含む。
化合物Ａは、遊離塩基として測定される。
一部の実施形態において、組成物は、以下を含む。
化合物Ａは、遊離塩基として測定される。
一部の実施形態において、組成物は、以下を含む。
化合物Ａは、遊離塩基として測定される。
一部の実施形態において、組成物は、以下を含む。
化合物Ａは、遊離塩基として測定される。
一部の実施形態において、組成物は、以下を含む。
化合物Ａは、遊離塩基として測定される。
一部の実施形態において、組成物は、以下を含む。
化合物Ａは、遊離塩基として測定される。
一部の実施形態において、組成物は、以下を含む。
化合物Ａは、遊離塩基として測定される。
一部の実施形態において、本明細書に開示の医薬組成物は、例えば、保管、分配及び製品の有効期間（例えば、室温／周囲条件で２年までの間）中に安定である。安定な医薬組成物は、例えば、より少ないＡＰＩの分解及び／又はより少ない分解生成物の量を示し得る。有効成分及び／又は医薬品の保管中に生じる分解生成物は、望ましくなく、極端な例では、かかる医薬品で治療される患者に有害でさえあり得る。したがって、医薬品における分解生成物、特に有害である可能性がある不純物をコントロールすることが望ましい。
医薬組成物のアッセイ及び分解生成物の決定は、ＵＶ検出を備えたＨＰＬＣを使用して実施され得る。医薬組成物のアッセイ及び分解生成物の決定は、ＧＣ又はＧＣ／ＭＳ検出を用いて実施され得る。
少なくとも２週間、少なくとも１か月、少なくとも２か月、少なくとも３か月、少なくとも６か月、少なくとも１２か月、少なくとも１８か月又は少なくとも２４か月の保管後、分解生成物について医薬組成物が評価され得る。特に、分解生成物は、１、３、６、９、１２、１８、２４、３６及び／又は４８か月の時間間隔で評価され得る。保管条件は、長期、中間又は促進条件であり得る。特に、保管条件は、例えば、２５℃±２℃／４０％相対湿度（ＲＨ）±５％ＲＨ、２５℃±２℃／６０％ＲＨ±５％ＲＨ、３０℃±２℃／３５％ＲＨ±５％ＲＨ、３０℃±２℃／６５％ＲＨ±５％ＲＨ、４０℃±２℃／２５％ＲＨ±５％ＲＨ、４０℃±２℃／７５％ＲＨ±５％ＲＨ、５０℃±２℃／７５％ＲＨ±５％ＲＨ、６０℃±２℃／５％ＲＨ±５％ＲＨ、６０℃±２℃／４０％ＲＨ±５％ＲＨ、７０℃±２℃／５％ＲＨ±５％ＲＨ、７０℃±２℃／７５％ＲＨ±５％ＲＨ及び／又は８０℃±２℃／４０％ＲＨ±５％ＲＨであり得る。
医薬製剤
未加工化学物質として本明細書に開示される化合物を投与することは可能であり得るが、医薬製剤としてそれを提供することも可能である。
本明細書に開示の製剤を含む医薬製剤が提供される。
一部の実施形態において、その医薬製剤は錠剤である。一部の実施形態において、医薬製剤はカプセル剤である。一部の実施形態において、カプセルは、ＣＯＬＯＲＩＳＴＡ（登録商標）カプセルである。
経口使用することができる医薬製剤としては、錠剤、ゼラチン製の押し込み式カプセル並びにゼラチンと、グリセロール又はソルビトールなどの可塑剤とで製造された、密閉ソフトカプセルが挙げられる。錠剤は、任意に１種又は複数の補助成分を用いて圧縮又は成形することによって製造され得る。圧縮錠剤は、適切な機械において粉末若しくは顆粒などの易流動性形態の活性成分を圧縮することによって製造され得、任意に結合剤、不活性希釈剤又は平滑剤、表面活性剤若しくは分散剤と混合され得る。成形錠剤は、適切な機械において不活性液体希釈剤で湿らされた粉末化合物の混合物を成形することによって製造され得る。錠剤は任意にコーティングされ得るか、又は割線が入れられ得、その中の活性成分の遅効性、緩効性又は制御放出又は吸収を提供するように製剤化され得る。組成物は、溶解性又は分散性を高める作用剤をさらに含み得る。経口投与用のすべての製剤は、かかる投与に適した投薬量であるべきである。押し込み式カプセルは、ラクトースなどの充填剤、デンプンなどの結合剤及び／又はタルク若しくはステアリン酸マグネシウムなどの滑沢剤との、任意に安定剤との混合物で活性成分を含有し得る。ソフトカプセルにおいて、活性化合物は、適切な液体、例えば脂肪油、流動パラフィン又は液体ポリエチレングリコールなどの適切な液体に溶解又は懸濁され得る。さらに、安定剤が添加され得る。糖衣丸のコアに適切なコーティングが施される。この目的のために、濃縮糖溶液が使用され得、任意にアラビアゴム、タルク、ポリビニルピロリドン、カーボポールゲル、ポリエチレングリコール及び／又は二酸化チタン、ラッカー溶液並びに適切な有機溶媒又は溶媒混合物を含有し得る。活性化合物の用量の様々な組合せを同定するか又は特徴付けるために、錠剤又は糖衣丸コーティングに色素又は顔料が添加され得る。
使用方法
ＫＤＭ１Ａ活性と関連する疾患又は障害を治療する方法であって、それを必要とする患者に、本明細書に記載の医薬組成物又は医薬製剤を投与することを含む方法が本明細書において提供される。
一部の実施形態において、疾患又は障害は癌である。
一部の実施形態において、疾患は炎症性疾患である。特定の更なる実施形態において、炎症性疾患は、炎症性腸疾患、関節リウマチ又は全身性エリテマトーデスから選択される。
一部の実施形態において、その疾患又は障害は、鎌状赤血球疾患、サラセミアメジャー及び他のβ－異常ヘモグロビン症から選択される。
一部の実施形態において、その疾患又は障害はグロビン媒介疾患である。
一部の実施形態において、その疾患又は障害は骨髄増殖性新生物である。特定の更なる実施形態において、骨髄増殖性新生物は、骨髄線維症、真性多血症、本態性血小板血症、骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）及び慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）から選択される。特定の更なる実施形態において、骨髄線維症は、原発性骨髄線維症及びＰＶ／ＥＴ後骨髄線維症（ＰＰＶ－ＭＦ及びＰＥＴ－ＭＦ）から選択される。
骨髄増殖性新生物の治療又は予防を、それを必要とする対象において行う方法であって、本明細書に記載の医薬組成物又は医薬製剤を、それを必要とする患者に投与することを含む方法が本明細書において提供される。
悪性骨髄性細胞の増殖の抑制を、それを必要とする対象において行う方法であって、本明細書に記載の医薬組成物又は医薬製剤を、それを必要とする患者に投与することを含む方法が本明細書においてさらに提供される。
レチクリン及びコラーゲン骨髄線維化の低減を、それを必要とする対象において行う方法であって、本明細書に記載の医薬組成物又は医薬製剤を、それを必要とする患者に投与することを含む方法も提供される。
１種又は複数の炎症性サイトカインの血漿レベルの低減を、それを必要とする対象において行う方法であって、本明細書に記載の医薬組成物又は医薬製剤を、それを必要とする患者に投与することを含む方法も提供される。
悪性骨髄性細胞の質量の低減を、それを必要とする対象において行う方法であって、本明細書に記載の医薬組成物又は医薬製剤を、それを必要とする患者に投与することを含む方法も提供される。
異常な脾臓サイズ又は体積の低減を、それを必要とする対象において行う方法であって、本明細書に記載の医薬組成物又は医薬製剤を、それを必要とする患者に投与することを含む方法も提供される。
髄外造血の量の低減を、それを必要とする対象において行う方法であって、本明細書に記載の医薬組成物又は医薬製剤を、それを必要とする患者に投与することを含む方法も提供される。
患者報告調査によって測定される骨髄線維症の全身症状の低減を、それを必要とする対象において行う方法であって、本明細書に記載の医薬組成物又は医薬製剤を、それを必要とする患者に投与することを含む方法も提供される。
血小板数の低減を、それを必要とする対象において行う方法であって、本明細書に記載の医薬組成物又は医薬製剤を、それを必要とする患者に投与することを含む方法も提供される。
５％未満の芽細胞を有する年齢調整正常細胞性への骨髄細胞性の低減を、それを必要とする対象において行う方法であって、本明細書に記載の医薬組成物又は医薬製剤を、それを必要とする患者に投与することを含む方法も提供される。
ａ）ＰＶ患者においてヘモグロビンレベルを１６０ｇ／Ｌ未満に低減するか、又はｂ）ＰＶ患者における赤色細胞塊を低減する方法であって、その低減は、１６０ｇ／Ｌ未満のヘモグロビンレベルＨｂから推測され、本明細書に記載の医薬組成物又は医薬製剤を、それを必要とする患者に投与することを含む方法も提供される。
本明細書に記載の医薬組成物又は医薬製剤を投与することを含む、ＭＦ患者においてヘモグロビンを１００ｇ／Ｌを超える値に増加する方法も提供される。１００ｇ／Ｌを超える値並びに年齢及び性別調整正常値の上限値未満にヘモグロビンの増加を、それを必要とする患者において行う方法であって、本明細書に記載の医薬組成物又は医薬製剤を、それを必要とする患者に投与することを含む方法も提供される。
本明細書に記載の医薬組成物又は医薬製剤を投与することを含む、患者において効果を達成する方法であって、その効果は、赤血球数の上昇、胎児ヘモグロビンを含有する赤血球の赤血球数の上昇、赤血球中の胎児ヘモグロビンの総濃度の上昇、網状赤血球中の胎児ヘモグロビンの総濃度の上昇、骨髄由来赤血球前駆物質、例えば前赤芽球におけるγグロビン遺伝子の転写の増加、単位期間にわたる患者の経験における鎌状赤血球クリーゼの回数の低減、例えば細胞の鎌状赤血球化により生じる心臓、脾臓、脳若しくは腎臓における組織の損傷の停止又は予防、生体外アッセイにおける患者血液を使用して測定された相対的低酸素の生理学的条件下で鎌状赤血球化を受ける赤血球の割合の低減、リジン位置４（Ｈ３Ｋ４ｍｅ１及びＨ３Ｋ４ｍｅ２）でのヒストン３リジンメチル化の量の増加及び／又は治療される患者由来の細胞を用いてＣｈＩＰによってアッセイされる、リジン位置９（Ｈ３Ｋ９ｍｅ１又はＨ３Ｋ４ｍｅ２）での、γグロビンプロモーター付近若しくはγグロビンプロモーターでのヒストン３メチル化の量の低減から選択される、方法も提供される。
ＫＤＭ１Ａを阻害する方法であって、治療有効量の、本明細書に開示の医薬組成物又は医薬製剤を、それを必要とする患者に投与することを含む方法も提供される。
本明細書に記載の医薬組成物又は医薬製剤を投与することを含む、少なくとも１種のＫＤＭ１Ａ機能を阻害する方法であって、その阻害は、ヒトβグロビン遺伝子座若しくはその一部を含有するヒト又はマウス又は遺伝子導入マウスにおける、培養された又は生体内での赤血球若しくはその前駆物質の表現型、癌細胞の増殖能力、γグロビンなどのＫＤＭ１Ａ活性によって調節されることが知られる特異的遺伝子の発現、ヒストンメチル化状態の変化、Ｇ９ａ若しくはＳＵＶ３９Ｈ１などのＫＤＭ１Ａによって脱メチル化されることが知られるタンパク質のメチル化状態の変化、ＫＤＭ１Ａ調節遺伝子の発現又はＣｏＲＥＳＴ、ＤＮＭＴ１若しくはＨＤＡＣなどの天然結合パートナーとのＫＤＭ１Ａの結合によって測定される、方法も提供される。
略語
ＡＰＩ＝医薬品有効成分；ＨＤＡＣ＝ヒストンデアセチラーゼ；ＫＤＭ１Ａ＝ＬＣ＝負荷容量；ＬＳＤ１＝リジン特異的デメチラーゼ１；ＲＲＴ＝相対保持時間；ＲＳ＝関連物質。
実施例１．賦形剤／安定剤の初期研究
化合物Ｂ医薬品開発の第１相は、賦形剤適合性研究で開始され、化合物Ｂ ＡＰＩと物理的及び化学的に適合性の賦形剤が同定された。充填剤、結合剤、崩壊剤、流動化剤、滑沢剤及び有機酸安定剤など、経口固形製剤に一般に使用される賦形剤がこの研究について評価された。
表１からの化合物Ｂと賦形剤との二成分混合物で試料を調製した。簡潔には、各賦形剤及びＡＰＩを個々に計量し、バイアルに満たし、続いてガラスビーズを添加した。試料の調製を１０日間にわたって実行したため、研究の開始前に、試料を密閉し、ボルテックスし、２～８℃で冷蔵した。すべてのバイアルを冷蔵庫から取り出し、室温に平衡化して、次いで同じ時点ｔ＝０で開放し、指定の保管条件で保存した。
化合物Ｂ ＡＰＩと賦形剤の試料を、開放バイアル中で二成分混合物として５０℃／１１％ＲＨ及び５０℃／７５％ＲＨ条件で保存し、外観、アッセイ及びＲＳについてｔ＝０、１週及び２週時点で評価した。
個々の組成物の安定性データを表２～２１に示す。種々の製剤中の化合物ＢのＬＣ％の一覧を表２２に示す。
実施例２．製剤の研究。
賦形剤相溶性の研究により、化合物Ｂとの二成分混合物として個々の賦形剤を評価した。開発の第２相では、賦形剤相溶性からのデータを使用して、最も安定した賦形剤を３つのレベルの安定剤と合わせて、化合物Ｂに関する総ＲＳに対するこれらの相乗効果的影響を評価した。５ｍｇ／用量の化合物Ｂ及び５０ｍｇ／用量の化合物Ｂを送達するようにシミュレートされたブレンド中のフマル酸、クエン酸及び酒石酸を安定剤として評価し、最低用量と最高用量との間のデータを括弧で括った。５ｍｇ用量での化合物Ｂと１倍及び５倍の比で、且つ５０ｍｇ用量での化合物Ｂと０．１倍の比で各安定剤を評価した。安定剤を含まない同じ賦形剤を使用したコントロール製剤も、賦形剤に対する安定剤の有効性を評価するためにセットアップした。
表２３に示す各ブレンド製剤に関して、賦形剤及びＡＰＩの必要量を個々に、重量でディスペンスし、２０メッシュふるいにかけて選別した。選別された材料を適切なサイズのガラスバイアルに移し、手作業で５分間ブレンドした。ブレンドの調製は、確実に十分に混合するために、３つのガラスビーズの添加及び密閉バイアルのボルテックスを含み、成分を３０～６０秒間混合した。５つのバイアルそれぞれに満たされた５ｇバッチサイズで、各ブレンド製剤を調製した。各ブレンドのバイアルを５０℃／１１％ＲＨ及び５０℃／７５％ＲＨ条件で保管し、ｔ＝０、１週及び２週時点でサンプリングした。アッセイ及びＲＳに関して、各時点でブレンドを試験した。
実施例３．フマル酸とのブレンド。
比１：１（１×）、１：５（５×）及び１０：１（０．１×）の化合物Ｂ塩基とフマル酸を含有するブレンドは、ｔ＝０時点の約０．０５％～ｔ＝２週時点の約０．１５％の範囲のＲＳ－１の増加を示し、各安定性条件でｔ＝０時点の０．０５％～ｔ＝２週時点の０．３％の総ＲＳを示した（表２４～表２６）。酸安定剤を全く使用せず製造された製剤と比較した場合、これらのブレンドの総ＲＳ値は、比較的低かった（表２７）。フマル酸を含有するすべてのブレンドが分解に関して同様に反応し、５０℃／７５％ＲＨで保管された試料は、５０℃／１１％ＲＨで保管された試料と比較して、分解物のレベルが比較的低いようなデータの意外な傾向があったことが注目された。
以下の関連物質（ＲＳ）：
ＲＳ－１
ＲＳ－２
ＲＳ－３
が同定された。
実施例４．クエン酸とのブレンド。
比１：１（１×）、１：５（５×）及び１０：１（０．１×）の化合物Ｂ塩基とクエン酸を含有するブレンドは、ｔ＝０時点の約０．０５％～ｔ＝２週時点の約０．１７％の範囲のＲＳ－１の増加を示し、各安定性条件でｔ＝０時点の０．０５％～ｔ＝２週時点の５．２％の総ＲＳを示した（表２８～表３０）。
実施例５．酒石酸とのブレンド。
比１：１（１×）、１：５（５×）及び１０：１（０．１×）の化合物Ｂ塩基と酒石酸を含有するブレンドは、ｔ＝０時点の約０．０５％～ｔ＝２週時点の約０．１１％の範囲のＲＳ－１の増加を示し、各安定性条件でｔ＝０時点の０．０５％～ｔ＝２週時点の２．５％の総ＲＳを示した（表３１～表３３）。
実施例６．製造プロセス及び剤形。
ブレンド評価研究からの結果を用いて、製造プロセス選択及び剤形選択のための次のセットの実験を設計した。５ｍｇ～５０ｍｇの用量範囲に関して、直接ブレンド及び湿式造粒アプローチを用いて、錠剤及びカプセル剤送達システムを評価した。ブレンドの定性的組成は、ブレンド研究において評価されたものと同様に維持された。
これに加えて、フマル酸を使用せず、且つＰｏｌｙｐｌａｓｄｏｎｅ（商標）ＸＬをＳｔａｒｃｈ １５００（登録商標）に代えて、コントロール製剤を設計した。
製造プロセス及び剤形の影響を評価するために、一連の１３の実験を設計した。実験１～３は、３方向に分割された単一の一般的な直接ブレンドとして設計され、用量比例製剤として用量５ｍｇ及び１０ｍｇで製剤化された。第１部分を使用して、化合物Ｂ錠剤５ｍｇを製造し、第２部分を使用して、化合物Ｂ錠剤１０ｍｇを製造し、第３部分を使用して、化合物Ｂカプセル剤５ｍｇを製造した。同様に、実験４～６は、３方向に分割された単一の一般的な湿式造粒ブレンドとして設計した。第１部分を使用して、化合物Ｂ錠剤５ｍｇを製造し、第２部分を使用して、化合物Ｂ錠剤１０ｍｇを製造し、第３部分を使用して、化合物Ｂカプセル剤５ｍｇを製造した。３５ｍｇ及び５０ｍｇ錠剤及びカプセル剤を、２００ｍｇ／用量のブレンド重量において用量が同様の製剤となるように設計した。各錠剤に対して個々にブレンドを天秤で計量し、手作業でダイに詰め、回転プレス上での単式パンチを使用した圧縮によって錠剤が圧縮された。化学天秤上において手作業でカプセル化を実施した。合計１３の実験のそれぞれに対する投薬量及び製造プロセスを以下に示す。
それぞれの又は１３のバッチから完成品（錠剤又はカプセル剤）１０単位を３０ｃｃボトルにパッケージし、誘導密閉（ｉｎｄｕｃｔｉｏｎ ｓｅａｌｅｄ）し、２８ｍｍキャップをねじって蓋をした。合計７個のボトルをバッチそれぞれに対してパッケージし、２通りの促進条件：５０℃／７５％ＲＨ、５０℃／１１％ＲＨで安定性を評価した。アッセイ／ＲＳに関して、ｔ＝０、１週、２週及び５週時点で試料を評価した。
使用したボトル：３０ｃｃ広口薬剤円形白色ボトル
Ｄｒｕｇ ｐｌａｓｔｉｃｓ ａｎｄ ｃｌｏｓｕｒｅｓ Ｉｎｃ製品番号００３０ＧＡＸ１０１。
使用されたキャップ：２８ｍｍ ＳｅｃｕＲｘ ＲｂＴｘ白色ＦＳ Ｍ１ ｗ／．０３５ Ｐｕｌｐ Ｐｒｔ‘ＳＦＹＰ’ｗｈｔ
Ｄｒｕｇ ｐｌａｓｔｉｃｓ ａｎｄ ｃｌｏｓｕｒｅｓ Ｉｎｃ製品番号２８ＣＲＧ１１１０１。
この研究の結果は非常に驚くべきものであり、非常に明らかであった。直接ブレンド又は湿式造粒を介して、フマル酸を使用して又は使用せず製造された錠剤製剤のすべては、賦形剤相溶性及びブレンド安定性研究において確認されたデータと比較して非常に不安定であることが確認された。
直接ブレンド 化合物Ｂの通常のブレンドが直接ブレンドを介して製造され、錠剤（５ｍｇ及び１０ｍｇ）及びカプセル剤（５ｍｇ）を製造するために使用された。５ｍｇ錠剤の総ＲＳは、５０℃／７５％ＲＨで保管された試料についてｔ＝０時点の０．１２％からｔ＝５週時点の０．９２％まで増加した（表３７）。同様に、１０ｍｇ錠剤の総ＲＳは、５０℃／７５％ＲＨで保管された試料についてｔ＝０時点の０．１１％からｔ＝５週時点の０．７１％まで増加した（表３８）。カプセル剤（５ｍｇ）は、錠剤と比べて比較的安定であった。カプセル剤の総ＲＳは、ｔ＝０時点で０．１１％であり、５０℃／７５％ＲＨで５週間保管した後に０．１７％まで増加した（表３９）。
錠剤（３５ｍｇ）及びカプセル剤（５０ｍｇ）のいずれも直接ブレンド製造プロセスを用いて製造された。錠剤（３５ｍｇ）の総ＲＳは、ｔ＝０時点の０．１２％から５０℃／７５％ＲＨでｔ＝２週時点の０．４４％まで及び５０℃／７５％ＲＨでｔ＝５週時点の０．３９％まで増加した（表４３）。５０ｍｇカプセル剤は、３５ｍｇ錠剤に比べて比較的安定であった。カプセル剤（５０ｍｇ）の総ＲＳはｔ＝０時点で０．１１％であり、５０℃／７５％ＲＨにおいてｔ＝２週時点で０．１７％に、５０℃／７５％ＲＨにおいて５週時点で０．１２％に増加した（表４５）。
湿式造粒 化合物Ｂの通常のブレンドを、湿式造粒を介して製造し、錠剤（５ｍｇ及び１０ｍｇ）及びカプセル剤（５ｍｇ）を製造した。５ｍｇ錠剤の総ＲＳは、５０℃／７５％ＲＨで保管された試料に関してｔ＝０時点の０．１０％からｔ＝５週時点で１．７６％まで増加した（表４０）。１０ｍｇ錠剤の総ＲＳは、５０℃／７５％ＲＨで保管された試料に関してｔ＝０時点の０．１０％からｔ＝５週時点で１．５１％まで増加した（表４１）。カプセル剤（５ｍｇ）の総ＲＳは、ｔ＝０時点の０．１０％から５０℃／７５％ＲＨで保管のｔ＝５週時点の０．７８％に増加した（表４２）。
湿式造粒後に錠剤（３５ｍｇ）及びカプセル剤（５０ｍｇ）のいずれも製造した。錠剤（３５ｍｇ）中の総ＲＳは、ｔ＝０時点の０．１０％から５０℃／７５％ＲＨで保管して５週間後に０．６４％に増加することが観察された（表４４）。カプセル剤中の総ＲＳは、ｔ＝０時点の０．１１％から５０℃／７５％ＲＨで保管して５週間後に０．２６％に増加した（表４６）。
湿式造粒のデータは、直接ブレンドで確認されたデータと類似する傾向があり、化合物Ｂカプセル剤は、湿式造粒により製造された錠剤と比べて、比較的安定であった。しかしながら、湿式造粒によって製造されたカプセル剤の総ＲＳの増加は、直接ブレンドによって製造されたカプセル剤で確認された総ＲＳよりも高かった。
コントロール製剤 フマル酸及びクロスポビドンを使用せず、Ｓｔａｒｃｈ １５００（登録商標）を添加して製造された３種類のコントロール製剤は、最も高いＲＳを示した（５ｍｇ、１０ｍｇ及び３５ｍｇ錠剤それぞれに関して表４７、４８及び４９）。これらをさらに評価しなかった。
所定の製造プロセスの錠剤及びカプセル剤はすべて、通常のブレンドから生成され、したがって、得られる結果の解明におけるバイアスは排除される。全体的に、化合物Ｂのカプセル剤は、化合物Ｂの錠剤と比較して、著しく安定性が高い。直接ブレンド製造プロセスにより製造されたカプセル剤は、湿式造粒により製造されたカプセル剤と比較して、優れた安定性を示す。圧縮錠剤は、従来、カプセルシェルに水分が存在するために、カプセル剤よりも安定性が高いと想定されていることから、これは、意外であった。本発明者らの仮説は、錠剤の生成に使用される圧縮力が有効成分の結晶質構造に影響し、その結果、分解が促進されるという仮説である。直接ブレンドプロセスを用いて製造されるカプセル製剤は、セクション３で得られたブレンド安定性データと類似しており、さらに錠剤の製造における圧縮力が安定性に対する影響を有し得ると示唆される。この製剤で使用されるＨＰＭＣカプセル剤は、水分の影響を受けやすい、吸湿性のブレンドに適するように設計され、したがって、これらのカプセル剤中の水分は密に結合され、且つ加水分解に利用することができないと推測される。
実施例７．スケールアップ：１ｋｇ。
上記のセクションで同定された直接ブレンド及びカプセル化プロセス及び製剤を約５００ｇブレンド分割で処理して、複数の強度を作った。安定性試験に使用されるカプセルにブレンドを手作業で充填し、したがって、次の工程は、ブレンドをスケールアップし、それを自動カプセル化装置上で評価する工程であった。これは、２段階アプローチで実行された。最初に、すべての強度をブラケットするために、表５０に記載の配合に従って、５ｍｇ用量及び５０ｍｇ用量に対して、１ｋｇブレンドを生成した。
両方のブレンドの製造プロセスは類似しており、図１及び図２に示される。簡潔には、５ｍｇブレンドについては、２５０回転で、化合物Ｂをフマル酸、Ａｖｉｃｅｌ ＤＧ、Ｐｏｌｙｐｌａｓｄｏｎｅ ＸＬ及び無水ラクトースＤＴの半分とブレンドした。無水ラクトースＤＴの残りの半分をこのブレンドに添加し、更なる２５０回転で混合し、続いて１００回転でステアリン酸マグネシウムとブレンドした。２５０回転で、フマル酸、Ａｖｉｃｅｌ ＤＧ及びＰｏｌｙｐｌａｓｄｏｎｅ ＸＬと共にラクトースを一度に添加したことを除いては、５０ｍｇブレンドを同様に製造した。ステアリン酸マグネシウムを１００回転でブレンドした。両方のブレンドの物理的性質を表５１に示す。
ＭＧ Ｆｌｅｘａｌａｂ自動カプセル化装置で両方のブレンドをカプセル化した。５ｍｇブレンドの充填重量範囲は、９５～１０５ｍｇに等しい１００ｍｇ±５％であり、５０ｍｇブレンドについては、１９０～２１０ｍｇに等しい２００ｍｇ±５％であった。空のサイズ２カプセル平均重量は５９．０ｍｇで測定され、したがって、５ｍｇカプセル剤は、１５９ｍｇ（１５４～１６４ｍｇ）であるように目標とされ、５０ｍｇカプセル剤は２５９ｍｇ（１４９～１６９ｍｇ）であるように目標とされた。
カプセル剤を重量選別機で処理し、得られたデータを処理して、カプセル化装置の性能が原因のエラーに関するリジェクトを排除した。５ｍｇカプセル剤の合格率は９４％を超え、５０ｍｇカプセル剤では９９％を超えた。したがって、ブレンドは、高速カプセル化装置での処理に適用可能であると思われる。カプセル化の最初、中間及び最後に回収されたカプセル剤を、含量均一性について試験した。５ｍｇカプセル剤は、４．５～６の受入れ値（ａｃｃｅｐｔａｎｃｅ ｖａｌｕｅ）を有し、５０ｍｇカプセル剤は、１．９～３．５の受入れ値を有し；そのデータを表５２に示す。カプセル化処理パラメーターを表５３に示す。
実施例８．スケールアップ：２ｋｇ。
１ｋｇへの最初のスケールアップは、５ｍｇ用量及び５０ｍｇ用量について確認されたＡＶ値に基づいて成功したと考えられた。スケールアップの第２段階は、５ｍｇ用量及び５０ｍｇ用量の２ｋｇスケールで実行された。各ブレンドをサイズ２白色不透明カプセル及びＣＯＬＯＲＩＳＴＡ（登録商標）オールカラーカプセルに封入した。配合の詳細を表５０に示し、製造プロセスを図１、図２及び図６に示す。カプセル化処理パラメーターを表５３に示す。
各製剤を１６週まで、２５℃／６０％ＲＨ及び５０℃／７５％ＲＨでの安定状態に置いた。その根本的な理由は、完全な製造プロセスを通して処理し、且つ白色カプセルとＣＯＬＯＲＩＳＴＡ（登録商標）カプセルとの間のＲＳの傾向を比較した後、カプセル化されたブレンドの安定性を評価することであった。
化合物Ｂ ５ｍｇ又は５０ｍｇで製剤化された白色及びＣＯＬＯＲＩＳＴＡ（登録商標）カプセルは、以下の構成：
ボトルに５ｍｇカプセル剤（白色不透明）；２０カプセル剤／ボトル
ブリスターに５ｍｇカプセル剤（白色不透明）；６カプセル剤／ブリスター
ボトルに５ｍｇカプセル剤（ＣＯＬＯＲＩＳＴＡ（登録商標））；２０カプセル剤／ボトル
ブリスターに５ｍｇカプセル剤（ＣＯＬＯＲＩＳＴＡ（登録商標））；６カプセル剤／ブリスター
ボトルに５０ｍｇカプセル剤（白色不透明）；２０カプセル剤／ボトル
ブリスターに５０ｍｇカプセル剤（白色不透明）；６カプセル剤／ブリスター
ボトルに５０ｍｇカプセル剤（ＣＯＬＯＲＩＳＴＡ（登録商標））；２０カプセル剤／ボトル
ブリスターに５０ｍｇカプセル剤（ＣＯＬＯＲＩＳＴＡ（登録商標））；６カプセル剤／ブリスター
で、ボトル並びにブリスターに包装され、２５℃／６０％ＲＨ及び５０℃／７５％ＲＨで１６週間、安定して置かれた。
以下の包装材料を使用した：
ボトル：３０ｃｃ ＨＤＰＥボトル、広口薬剤円形白色ボトル
キャップ：２８ｍｍ ＳｅｃｕＲｘ ＲｂＴｘ白色ＦＳＭ１ ｗ／．０３５ ｐｕｐｌ Ｐｒｔ‘ＳＦＹＰ’Ｗｈｔ
ブリスター材料：ＡＬＵ－ＡＬＵブリスター。
カプセル化実施全体を通して回収されたカプセルで、層化された含量均一性試験を実施した。化合物Ａ、５ｍｇカプセル剤の個々のカプセルアッセイ値は、９６．６～１０８．９％の範囲であった（表５５）。このデータは、その実施の最後に回収された複合試料で検証された。ブレンド均一性の結果を表５６に示し、それは、１００．５～１０３．８％の範囲である。ブレンド均一性と比べて、含量均一性の高い変動は、空のカプセルシェル重量で確認される変動に起因した。サイズ２白色不透明ＶＣａｐｓ ｐｌｕｓの空カプセル平均重量は、５０～６５ｍｇの分布と共に約５９ｍｇで報告された（表５７）。５ｍｇカプセル剤の充填重量は、範囲９５～１０５ｍｇと共に１００ｍｇで示される。したがって、空のカプセル重量は１５ｍｇまで変化し、充填されたカプセル重量は１０ｍｇ以内に維持される必要がある。今後のバッチのために提案される溶液は、より小さいカプセルサイズを使用し、含量均一性試験におけるこのような高い変動を避けるように狭い重量範囲に、空のカプセルを潜在的に重量選別するための溶液である。５０カプセルの含量均一性の結果を表５４に示す。これらは、充填重量が高いために、個々のカプセルアッセイ値内の著しく低い変動及びブレンド内の許容可能な変動を示す。
５ｍｇカプセル剤のアッセイ値は、試験された個々の時点で有意な変動を示す。これは、含量均一性試験中に個々のカプセルアッセイ値で確認された分散（ｖａｒｉａｎｃｅ）によるものと予想される。５０ｍｇカプセル剤のアッセイ値は、１６週安定性試験中の期待される分散内であった。ＲＳ－１は、試験されたすべての製剤に対して、１６週を通して０．０６～０．０７％の範囲で維持された。すべての試料からの結果を表５８～表７３に示す。
総ＲＳは、両方の強度に関するこの研究中に傾向から外れていると思われる。このデータから、総ＲＳは、最初に、ｔ＝１週時点で約０．２０～０．２５％から約０．１６～０．１７％に下がり、試験されたすべての試料及び温度条件において約４週までそのレベルを維持したことが示唆される。この研究の個々のＲＳは、これらが実際に、時間の経過に従って増えるか又は消失するかどうかの傾向を掴むために、ＬＯＤを超えるがＬＯＱ未満のレベルで統合されたことが注目される。およそのＲＲＴ １．９２２でのピークはＬＯＱ未満であり、ｔ＝０時点後に消失し、それによりＲＳの減少傾向が説明される。しかしながら、ｔ＝１２週の時点において各配合及び包装の構成で新たなＲＳが確認され、それは、総ＲＳがより高いことの一因となる。２５℃／６０％ＲＨ及び５０℃／７５％ＲＨ条件の両方で、ＲＳのこのより高いレベルが比較的類似のレベルで確認され、１６週時点まで維持される。包装の構成は、この研究の期間中に、総ＲＳに対して影響しなかった。すべての場合において、既知のＲＳ－１は、時間及び温度への曝露によって比較的影響を受けないことが注目される。時間の経過による総ＲＳの傾向を図３に示す。
実施例９．クロスポビドン不含組成物
化合物Ｂカプセル剤（５ｍｇ）を、配合にクロスポビドンを使用することなく、バッチサイズ３００ｇで製造した。最終ブレンドを手作業で、サイズ２ ＣＳ Ｖｃａｐｓ ｐｌｕｓ ＣＯＬＯＲＩＳＴＡ（登録商標）カプセルに封入し、ｎ＝６カプセルを溶解試験に対して評価した。表７４は、配合の情報を示す。ＣＡＰＳＵＧＥＬ（登録商標）サイズ２ ＣＳ ＶＣａｐｓ ｐｌｕｓ白色不透明カプセル又はＣＡＰＳＵＧＥＬ（登録商標）サイズ２ ＣＳ ＶＣａｐｓ ｐｌｕｓ ＣＯＬＯＲＩＳＴＡ（登録商標）カプセルのいずれかを用いて、カプセル剤を製造した。表７５は、クロスポビドンを含む及び含まない５ｍｇ不透明カプセル剤についての溶解情報を示し、表７６は、５ｍｇ不透明ＣＯＬＯＲＩＳＴＡ（登録商標）カプセル剤についての溶解情報を示す。白色カプセル剤及びＣＯＬＯＲＩＳＴＡ（登録商標）カプセル剤の更なる溶解情報をそれぞれ、表７７及び７８に示し、図５に図示する。
本明細書に記載の医薬組成物、方法及び使用は、本発明の例証として含まれ、本発明の範囲を限定しない、以下の例示的な実施形態及び実施例を参照することによってよりよく理解される。
上記の詳細な説明及び付随する実施例は、単に説明的なものであり、添付の特許請求の範囲及びその均等物によってのみ定義される本発明の範囲を限定するものとして解釈すべきではないことが理解される。開示の実施形態に対する種々の変更形態及び修正形態は、当業者に明らかであろう。限定されないが、化学構造、置換基、誘導体、中間体、合成、配合若しくは方法に関する変更形態及び修飾形態又は本発明の使用のかかる変更形態及び修飾形態のいずれかの組合せを含むかかる変更形態及び修正形態は、その趣旨及び範囲から逸脱することなくなされ得る。
上記のすべての参考文献（特許及び非特許文献）は、参照により本特許出願に組み込まれる。それらの参考文献の記述は、その著者による主張の概要を単に述べることが意図される。いずれかの参考文献（又はいずれかの参考文献の一部）が、関連する先行技術である（又は仮にも先行技術である）ことを認めるものではない。本出願人は、記載の参考文献の正確さ及び妥当性に異議を唱える権利を保有する。

Claims (55)

  1. Ｎ－（（Ｓ）－５－（（１Ｒ，２Ｓ）－２－（４－フルオロフェニル）シクロプロピルアミノ）－１－（４－メチルピペラジン－１－イル）－１－オキソペンタン－２－イル）－４－（１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）ベンズアミド（化合物Ａ）又はその薬剤として許容される塩と、
    クエン酸、フマル酸及び酒石酸から選択される少なくとも１種の安定剤と
    を含む医薬組成物。
  2. 化合物Ａ又はその薬剤として許容される塩は、化合物Ａの薬剤として許容される塩である、請求項１に記載の医薬組成物。
  3. 化合物Ａ又はその薬剤として許容される塩は、化合物Ａのトシレート塩である、請求項２に記載の医薬組成物。
  4. 化合物Ａ又はその薬剤として許容される塩は、化合物Ａのジトシレート塩である、請求項３に記載の医薬組成物。
  5. 化合物Ａ又はその薬剤として許容される塩は、化合物Ａである、請求項１に記載の医薬組成物。
  6. 化合物Ａ又は前記その薬剤として許容される塩は、遊離塩基として測定されて約２～約１０重量％の量で存在する、請求項１～５のいずれか一項に記載の医薬組成物。
  7. 化合物Ａ又は前記その薬剤として許容される塩は、遊離塩基として測定されて約５重量％の量で存在する、請求項６に記載の医薬組成物。
  8. 化合物Ａ又は前記その薬剤として許容される塩は、遊離塩基として測定されて約２０～約３０重量％の量で存在する、請求項１～５のいずれか一項に記載の医薬組成物。
  9. 化合物Ａ又は前記その薬剤として許容される塩は、遊離塩基として測定されて約２５重量％の量で存在する、請求項８に記載の医薬組成物。
  10. 少なくとも１種の安定剤は、クエン酸である、請求項１～９のいずれか一項に記載の医薬組成物。
  11. 少なくとも１種の安定剤は、フマル酸である、請求項１～９のいずれか一項に記載の医薬組成物。
  12. 少なくとも１種の安定剤は、酒石酸である、請求項１～９のいずれか一項に記載の医薬組成物。
  13. 前記少なくとも１種の安定剤は、約２～約１０重量％の量で存在する、請求項１～７のいずれか一項に記載の医薬組成物。
  14. 前記少なくとも１種の安定剤は、約５重量％の量で存在する、請求項１３に記載の医薬組成物。
  15. 少なくとも１種の安定剤は、約２０～約３０重量％の量で存在する、請求項１～５、８又は９のいずれか一項に記載の医薬組成物。
  16. 前記少なくとも１種の安定剤は、約２５重量％の量で存在する、請求項１５に記載の医薬組成物。
  17. １種又は複数の充填剤を含む、請求項１～１６のいずれか一項に記載の医薬組成物。
  18. 前記１種又は複数の充填剤は、ケイ化微結晶性セルロース（ＰＲＯＳＯＬＶ（登録商標）ＳＭＣＣ ＨＤ９０）、ＡＶＩＣＥＬ（登録商標）乾式造粒賦形剤（ＡＶＩＣＥＬ（登録商標）ＤＧ）、マンニトール（ＰＥＡＲＬＩＴＯＬ（登録商標）２００）、無水ラクトース及びアルファー化デンプン（ＳＴＡＲＣＨ（登録商標）１５００）から選択される、請求項１７に記載の医薬組成物。
  19. 前記充填剤は、無水ラクトースである、請求項１８に記載の医薬組成物。
  20. 前記充填剤は、ＡＶＩＣＥＬ（登録商標）ＤＧである、請求項１８に記載の医薬組成物。
  21. 前記充填剤は、Ｓｔａｒｃｈ １５００である、請求項１８に記載の医薬組成物。
  22. 前記充填剤は、無水ラクトースとＡＶＩＣＥＬ（登録商標）ＤＧとの混合物である、請求項１８に記載の医薬組成物。
  23. 前記充填剤は、約７５～約９０％の量で前記医薬組成物中に存在する、請求項１７～２２のいずれか一項に記載の医薬組成物。
  24. 前記充填剤は、約３５～約５０％の量で前記医薬組成物中に存在する、請求項１７～２２のいずれか一項に記載の医薬組成物。
  25. １種又は複数の崩壊剤を含む、請求項１～２４のいずれか一項に記載の医薬組成物。
  26. 前記１種又は複数の崩壊剤は、クロスカルメロースナトリウム（ＡＣ－ＤＩ－ＳＯＬ（登録商標））、クロスポビドンＸＬ（Ｐｏｌｙｐｌａｓｄｏｎｅ（商標）ＸＬ）及びデンプングリコール酸ナトリウム（ＥＸＰＬＯＴＡＢ（登録商標））から選択される、請求項２５に記載の医薬組成物。
  27. 前記１種又は複数の崩壊剤は、ＰＯＬＹＰＬＡＳＤＯＮＥ（商標）ＸＬ（クロスポビドン）である、請求項２６に記載の医薬組成物。
  28. 前記１種又は複数の崩壊剤は、約２～約１０％の量で前記医薬組成物中に存在する、請求項２５～２７のいずれか一項に記載の医薬組成物。
  29. 前記１種又は複数の崩壊剤は、約５％の量で前記医薬組成物中に存在する、請求項２８に記載の医薬組成物。
  30. １種又は複数の滑沢剤を含む、請求項１～２９のいずれか一項に記載の医薬組成物。
  31. 前記１種又は複数の滑沢剤は、ステアリン酸マグネシウム（ＨＹＱＵＡＬ（登録商標））、フマル酸ステアリルナトリウム（ＰＲＵＶ（登録商標））及びステアリン酸（ＧＥＮＡＲ（登録商標）Ｖｅｇｅｔａｂｌｅ Ｇｒａｄｅ，５０）から選択される、請求項３０に記載の医薬組成物。
  32. 前記１種又は複数の滑沢剤は、ステアリン酸マグネシウムである、請求項３１に記載の医薬組成物。
  33. 前記１種又は複数の滑沢剤は、約０．１～約１％の量で前記医薬組成物中に存在する、請求項３０～３２のいずれか一項に記載の医薬組成物。
  34. 前記１種又は複数の滑沢剤は、約０．５％の量で前記医薬組成物中に存在する、請求項３３に記載の医薬組成物。
  35. 直接ブレンドで製剤化される、請求項１～３４のいずれか一項に記載の医薬組成物。
  36. 湿式造粒ブレンドで製剤化される、請求項１～３４のいずれか一項に記載の医薬組成物。
  37. 以下を含み、化合物Ａは、遊離塩基として測定される、請求項１に記載の医薬組成物。
  38. 以下を含み、化合物Ａは、遊離塩基として測定される、請求項１に記載の医薬組成物。
  39. 請求項１～３８のいずれか一項に記載の配合物を含む医薬製剤。
  40. 錠剤である、請求項３９に記載の医薬製剤。
  41. カプセル剤である、請求項３９に記載の医薬製剤。
  42. 前記カプセル剤は、ＣＯＬＯＲＩＳＴＡ（登録商標）カプセル剤である、請求項４１に記載の医薬製剤。
  43. ＫＤＭ１Ａ活性と関連する疾患又は障害の治療を、それを必要とする患者において行う方法であって、治療有効量の、請求項１～３８のいずれか一項に記載の医薬組成物又は請求項３９～４２のいずれか一項に記載の医薬製剤を、それを必要とする前記患者に投与することを含む方法。
  44. ＫＤＭ１Ａ活性と関連する前記疾患又は障害は、癌である、請求項４３に記載の方法。
  45. 前記癌は、ユーイング肉腫、多発性骨髄腫、Ｔ細胞白血病、ウィルムス腫瘍、小細胞肺癌、膀胱癌、前立腺癌、乳癌、頭部／頸部癌、結腸癌及び卵巣癌から選択される、請求項４４に記載の方法。
  46. ＫＤＭ１Ａ活性と関連する前記疾患又は障害は、骨髄増殖性新生物である、請求項４３に記載の方法。
  47. 前記骨髄増殖性新生物は、骨髄線維症、真性多血症、本態性血小板血症、骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）及び慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）から選択される、請求項４５に記載の方法。
  48. 前記骨髄増殖性新生物は、骨髄線維症である、請求項４７に記載の方法。
  49. 前記骨髄線維症は、原発性骨髄線維症（ＰＭＦ）及びＰＶ／ＥＴ後骨髄線維症（ＭＦ）から選択される、請求項４８に記載の方法。
  50. 前記骨髄線維症は、ＰＶ／ＥＴ後骨髄線維症（ＭＦ）である、請求項４９に記載の方法。
  51. ＫＤＭ１Ａ活性と関連する前記疾患又は障害は、炎症性疾患である、請求項４３に記載の方法。
  52. 前記炎症性疾患は、炎症性腸疾患、関節リウマチ又は全身性エリテマトーデスから選択される、請求項５１に記載の方法。
  53. ＫＤＭ１Ａを阻害する方法であって、治療有効量の、請求項１～３８のいずれか一項に記載の医薬組成物又は請求項３９～４２のいずれか一項に記載の医薬製剤を、それを必要とする患者に投与することを含む方法。
  54. 悪性骨髄性細胞の増殖の抑制を、それを必要とする対象において行う方法であって、治療有効量の、請求項１～３８のいずれか一項に記載の医薬組成物又は請求項３９～４２のいずれか一項に記載の医薬製剤を、それを必要とする前記患者に投与することを含む方法。
  55. 前記悪性骨髄性細胞は、ヤヌスキナーゼ２（ＪＡＫ２）、骨髄増殖性白血病ウイルス発癌遺伝子（ＭＰＬ）及びカルレチキュリン（ＣＡＬＲ）からなる群から選択される１種又は複数の遺伝子における変異を有する、請求項５４に記載の方法。
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