CN115804774B - 一种噁拉戈利的药物组合物，包含其的药物制剂，及其应用 - Google Patents
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Abstract
本发明属于医药技术领域，具体涉及一种噁拉戈利的药物组合物及包含其的药物制剂，及其应用。本发明的药物组合物包含噁拉戈利或其药学上可接受的盐和抗胶凝剂，抗胶凝剂包含组分1和组分2；组分1包含碱性氨基酸，进一步还包含碱金属形成的强碱；组分2包含碳酸氢盐。本发明的药物组合物可有效降低噁拉戈利胶凝的形成，使药物快速、平稳、均匀地释放，并且可以抑制内酰胺杂质的增长，提高药物组合物的稳定性和安全性。
Description
技术领域
本发明属于医药技术领域，具体涉及一种噁拉戈利的药物组合物，包含其的药物制剂，及其应用。
背景技术
噁拉戈利(Elagolix)是一种口服的促性腺激素释放激素(GnRH)受体拮抗剂，针对下丘脑GnRH的生物学靶点，通过阻断GnRH，可以快速、可逆、剂量依赖性地抑制性腺的分泌，从而抑制性激素(如雌二醇、黄体酮和睾酮)的循环水平。噁拉戈利片剂(商品名：)由艾伯维(Abbvie)公司和神经内分泌生物科学(Neurocrine Bioscience)公司联合开发，并被FDA批准用于治疗子宫内膜异位症相关的中度至重度疼痛。
根据生物药剂学分类系统(BCS)，在150或200mg剂量下，噁拉戈利在整个生理pH值范围内都具有高度可溶性，其具有高水溶性(约1mg/mL)。噁拉戈利是一种两性离子，pKa为4.0和7.9，并且基于体外Caco-2研究，其具有明显的低至中等渗透性(0.5-2.8×10-6cm/s)。这些数据表明噁拉戈利可归类为BCS III类药物，即具有高溶解性和低渗透性。
通常而言，为了提供与口服溶液制剂的类似暴露，含有低渗透性药物的固体剂型需要比含有高渗透性药物的固体剂型溶解得更快。理论上，含有低渗透性药物的固体剂型适当的体外释放要求是在30分钟内溶出90％。因此，大多数BCS III类药物的固体剂型均属于快速溶出型。但目前上市的噁拉戈利片剂的活性成分为噁拉戈利的钠盐形式，其以固体剂型经口施用进入酸性环境中，噁拉戈利钠转变为噁拉戈利，有明显形成凝胶团聚的倾向，特别是当其以大于10w％的量存在于组合物中时更是如此，这种凝胶的形成将极大地增加制剂内核的粘性，导致水分难以渗入，活性成分的溶出速率显著变慢，进而影响药物的生物利用度。
此外，噁拉戈利在酸性条件下不稳定，在长期储存过程中易发生降解，形成内酰胺杂质，而内酰胺杂质为致突变性杂质。根据ICH指导原则《M7(R1)：评估和控制药物中DNA反应性(致突变)杂质以限制潜在致癌风险》的要求，需要将致突变性杂质降低至极低水平。因此，降低药物组合物中内酰胺杂质的含量也是噁拉戈利制剂开发过程中亟待解决的技术问题。
为了解决上述技术难题，原研公司艾伯维的上市产品采用碳酸钠作为抗胶凝剂，其对应的专利申请CN111698992A公开了一种包含抗胶凝剂的噁拉戈利片剂，其中优选的抗胶凝剂为碳酸钠，抗胶凝剂的使用提高了溶出速率，并同时作为稳定剂，对内酰胺杂质的产生起到了一定的抑制作用。虽然碳酸钠的使用一定程度上改善了噁拉戈利片剂的溶出速率，但其前30分钟的溶出速率仍较慢，表明抗胶凝效果仍然有限。尽管加入高含量的填充剂(如甘露醇)能够显著提高溶出速度(例如CN111698992A说明书表4中的配制物F1)，但过高的填充剂占比也导致制剂重量及尺寸过大，不利于患者吞服，尤其是在高规格载药时更容易导致患者产生依从性问题，因此在工业药剂学上不具有可行性。此外，碳酸钠抑制内酰胺杂质产生的功效较弱，相比不含抗胶凝剂的片剂，包含碳酸钠的片剂仅将内酰胺杂质的含量降低了50％左右(见CN111698992A的图8)。
WO2021180862A1公开了一种包含超级崩解剂和碱化剂的噁拉戈利片剂，其使用的超级崩解剂主要为羧甲基纤维素钙及交聚维酮，碱化剂为氧化镁。超级崩解剂的使用虽然一定程度上提高了片剂的崩解速度，但却导致噁拉戈利过快暴露于胃酸环境中，从而快速产生胶凝，不利于溶出。且羧甲基纤维素钙、交聚维酮为不溶性高分子材料，吸水后体积膨胀，可能吸附、包裹噁拉戈利凝胶，与属于水难溶性物质的氧化镁配合使用则进一步影响溶出，故仍不能完全解决药物溶出吸收的问题。
因此，虽然现有技术为解决上述技术问题提供了一定的解决方案，但仍未能提供令人满意的噁拉戈利药物组合物(尤其是口服固体制剂)。因此，开发具有改进的溶出速率和储存稳定性的口服噁拉戈利药物组合物是十分必要的。
发明内容
发明要解决的问题
本发明旨在提供一种溶出速率快、稳定性优异的口服噁拉戈利药物组合物以及包含其的药物制剂，及其应用，以解决现有技术中噁拉戈利溶出偏慢和不稳定的问题。
用于解决问题的方案
抗胶凝剂主要通过其本身的碱性对抗胃酸影响，使噁拉戈利的钠盐形式得以维持，阻止其在低pH环境中转变为噁拉戈利而发生胶凝。理想情况下，当药物组合物进入胃部酸性环境开始溶蚀后，抗胶凝剂应当立即通过与药物活性分子的紧密接触为其提供足以避免胶凝态形成的碱性微环境，并维持至整个溶蚀过程结束，使药物全部顺利释出。在模拟体内溶出环境的体外溶出度研究中，药物在整个溶出过程的前半程(0至约30分钟)内的溶出速率，可以在一定程度上反映药物在体内暴露于胃酸环境后抗凝胶剂对药物溶蚀过程的促进作用是否达到较为理想的程度。
除了碱性外，抗胶凝剂在水中的溶解性、可压性、与酸反应产气等性质，对药物组合物的制备及其体内外的释放和吸收也发挥着重要的作用。水溶性好的抗胶凝剂，由于可快速溶解，其溶解过程中不会包裹活性成分阻碍其释放，有更好的助溶效果。含碱性氨基酸类(如精氨酸、赖氨酸等)的抗胶凝剂具有良好的可压性，其制得的片芯内部结构均匀，溶蚀速度平稳，使得药物组合物具备良好的工业可重现性。而可与酸反应产气的抗胶凝剂，则有利于推动活性成分从片芯中脱离，脱落的活性成分形成的凝胶更加细小，从而有利于活性成分的快速溶解吸收。
CN111698992A中使用精氨酸作为抗胶凝剂(例如说明书表C2中的配制物8)，但是发明人在研究中发现，精氨酸并未如CN111698992A所声称的能够实现噁拉戈利钠的快速溶出。进一步研究发现，单一组成的抗胶凝剂并不能同时解决上述所有的技术问题，而将不同的抗胶凝剂进行组合则有望彻底解决噁拉戈利钠盐的成药性问题，从而确保药物组合物在货架期内具备更好的稳定性、安全性，并在体内具备更好的溶出与吸收效果。
第一方面，本发明提供了一种噁拉戈利的药物组合物，其包含噁拉戈利或其药学上可接受的盐和抗胶凝剂；
其中，所述抗胶凝剂包含组分1和组分2；所述组分1包含碱性氨基酸；所述组分2包含碳酸氢盐。
在一些实施方案中，所述抗胶凝剂由组分1和组分2组成。
在一些实施方案中，所述组分2为碳酸氢盐。
在一些实施方案中，以药物组合物的总重量计，所述抗胶凝剂的含量为5％～50％，或10％～45％，或12％～40％，或15％～35％，或18％～35％，或20％～35％，或25％～35％，或20％～30％。
在一些实施方案中，所述组分1和组分2的重量比为1:1～30:1，或1.5:1～25:1，或2:1～20:1，或2:1～15:1，或2:1～12:1，或2:1～10:1，或2:1～8:1，或2:1～6:1，或2:1～4:1，或2:1～3:1，或4:1～15:1，或4:1～12:1，或4:1～10:1，或4:1～8:1，或4:1～6:1。
在一些实施方案中，所述组分1还包含碱金属形成的强碱。
在一些优选的实施方案中，所述组分1由碱性氨基酸和碱金属形成的强碱组成。
在一些实施方案中，以组分1的总重量计，所述碱金属形成的强碱的含量为0～40％，或0～35％，或0～30％，或0～25％，或0～20％，或0～10％，或0～5％，或0.5％～30％，或0.5％～25％，或0.5％～20％，或0.5％～15％，或0.5％～10％，或0.5％～5％，或1％～30％，或1％～25％，或1％～20％，或1％～15％，或1％～10％，或1％～5％，或2％～30％，或2％～25％，或2％～20％，或2％～15％，或2％～10％，或3％～30％，或3％～25％，或3％～20％，或3％～15％，或3％～10％，或4％～30％，或4％～25％，或4％～20％，或4％～15％，或4％～10％，或5％～30％，或5％～25％，或5％～20％，或5％～15％，或5％～10％。
在一些实施方案中，所述碱金属形成的强碱为碱金属氢氧化物。
在一些实施方案中，所述碱金属氢氧化物选自氢氧化钠、氢氧化钾和氢氧化锂中的一种或多种；优选地，所述碱金属氢氧化物为氢氧化钠以及任选的以下组分：氢氧化钾和氢氧化锂；进一步优选地，所述碱金属氢氧化物为氢氧化钠。
在一些实施方案中，所述碱金属氢氧化物为氢氧化钠或氢氧化钾。
在一些实施方案中，所述碱金属氢氧化物为氢氧化钾。
在一些实施方案中，所述组分1为碱性氨基酸；所述组分2为碳酸氢盐；以药物组合物的总重量计，所述抗胶凝剂的含量为20％～35％；所述抗胶凝剂中，所述组分1和组分2的重量比为4:1～15:1。
在一些实施方案中，所述碱性氨基酸选自精氨酸、赖氨酸和组氨酸中的一种或多种；优选地，所述碱性氨基酸为精氨酸以及任选的以下组分：赖氨酸和组氨酸；更优选地，所述碱性氨基酸为精氨酸；进一步优选地，所述碱性氨基酸为L-精氨酸。
在一些实施方案中，所述碳酸氢盐选自碳酸氢钠、碳酸氢钾、碳酸氢钙和碳酸氢铵中的一种或多种；优选地，所述碳酸氢盐为碳酸氢钠以及任选的以下组分：碳酸氢钾、碳酸氢钙和碳酸氢铵；更优选地，所述碳酸氢盐为碳酸氢钠。
在一些实施方案中，所述抗胶凝剂中，所述组分1包含碱性氨基酸和碱金属形成的强碱，所述组分2包含碳酸氢钠，所述组分1与组分2的重量比为1:1～30:1，或1.5:1～25:1，或2:1～20:1，或2:1～15:1，或2:1～12:1，或2:1～10:1，或2:1～8:1，或2:1～6:1，或2:1～4:1，或2:1～3:1；并且，以组分1的总重量计，碱金属形成的强碱的含量为0～40％，或0～35％，或0～30％，或0～25％，或0～20％，或0～10％，或0～5％，或0.5％～30％，或0.5％～25％，或0.5％～20％，或0.5％～15％，或0.5％～10％，或0.5％～5％，或1％～30％，或1％～25％，或1％～20％，或1％～15％，或1％～10％，或1％～5％，或2％～30％，或2％～25％，或2％～20％，或2％～15％，或2％～10％，或3％～30％，或3％～25％，或3％～20％，或3％～15％，或3％～10％，或4％～30％，或4％～25％，或4％～20％，或4％～15％，或4％～10％，或5％～30％，或5％～25％，或5％～20％，或5％～15％，或5％～10％。
在一些实施方案中，所述抗胶凝剂中，所述组分1由碱性氨基酸和碱金属形成的强碱组成，所述组分2为碳酸氢钠，所述组分1与组分2的重量比为1:1～30:1，或1.5:1～25:1，或2:1～20:1，或2:1～15:1，或2:1～12:1，或2:1～10:1，或2:1～8:1，或2:1～6:1，或2:1～4:1，或2:1～3:1；并且，以组分1的总重量计，碱金属形成的强碱的含量为0～40％，或0～35％，或0～30％，或0～25％，或0～20％，或0～10％，或0～5％，或0.5％～30％，或0.5％～25％，或0.5％～20％，或0.5％～15％，或0.5％～10％，或0.5％～5％，或1％～30％，或1％～25％，或1％～20％，或1％～15％，或1％～10％，或1％～5％，或2％～30％，或2％～25％，或2％～20％，或2％～15％，或2％～10％，或3％～30％，或3％～25％，或3％～20％，或3％～15％，或3％～10％，或4％～30％，或4％～25％，或4％～20％，或4％～15％，或4％～10％，或5％～30％，或5％～25％，或5％～20％，或5％～15％，或5％～10％。
在一些实施方案中，所述抗胶凝剂中，所述组分1包含精氨酸和氢氧化钠，所述组分2包含碳酸氢钠，所述组分1与组分2的重量比为1:1～30:1，或1.5:1～25:1，或2:1～20:1，或2:1～15:1，或2:1～12:1，或2:1～10:1，或2:1～8:1，或2:1～6:1，或2:1～4:1，或2:1～3:1；并且，以组分1的总重量计，氢氧化钠的含量为0～40％，或0～35％，或0～30％，或0～25％，或0～20％，或0～10％，或0～5％，或0.5％～30％，或0.5％～25％，或0.5％～20％，或0.5％～15％，或0.5％～10％，或0.5％～5％，或1％～30％，或1％～25％，或1％～20％，或1％～15％，或1％～10％，或1％～5％，或2％～30％，或2％～25％，或2％～20％，或2％～15％，或2％～10％，或3％～30％，或3％～25％，或3％～20％，或3％～15％，或3％～10％，或4％～30％，或4％～25％，或4％～20％，或4％～15％，或4％～10％，或5％～30％，或5％～25％，或5％～20％，或5％～15％，或5％～10％。
在一些实施方案中，所述抗胶凝剂中，所述组分1由精氨酸和氢氧化钠组成，所述组分2为碳酸氢钠，所述组分1与组分2的重量比为1:1～30:1，或1.5:1～25:1，或2:1～20:1，或2:1～15:1，或2:1～12:1，或2:1～10:1，或2:1～8:1，或2:1～6:1，或2:1～4:1，或2:1～3:1；并且，以组分1的总重量计，氢氧化钠的含量为0～40％，或0～35％，或0～30％，或0～25％，或0～20％，或0～10％，或0～5％，或0.5％～30％，或0.5％～25％，或0.5％～20％，或0.5％～15％，或0.5％～10％，或0.5％～5％，或1％～30％，或1％～25％，或1％～20％，或1％～15％，或1％～10％，或1％～5％，或2％～30％，或2％～25％，或2％～20％，或2％～15％，或2％～10％，或3％～30％，或3％～25％，或3％～20％，或3％～15％，或3％～10％，或4％～30％，或4％～25％，或4％～20％，或4％～15％，或4％～10％，或5％～30％，或5％～25％，或5％～20％，或5％～15％，或5％～10％。
在一些实施方案中，所述抗胶凝剂中，所述组分1由L-精氨酸和氢氧化钠组成，所述组分2为碳酸氢钠，所述组分1与组分2的重量比为1:1～30:1，或1.5:1～25:1，或2:1～20:1，或2:1～15:1，或2:1～12:1，或2:1～10:1，或2:1～8:1，或2:1～6:1，或2:1～4:1，或2:1～3:1；并且，以组分1的总重量计，氢氧化钠的含量为0～40％，或0～35％，或0～30％，或0～25％，或0～20％，或0～10％，或0～5％，或0.5％～30％，或0.5％～25％，或0.5％～20％，或0.5％～15％，或0.5％～10％，或0.5％～5％，或1％～30％，或1％～25％，或1％～20％，或1％～15％，或1％～10％，或1％～5％，或2％～30％，或2％～25％，或2％～20％，或2％～15％，或2％～10％，或3％～30％，或3％～25％，或3％～20％，或3％～15％，或3％～10％，或4％～30％，或4％～25％，或4％～20％，或4％～15％，或4％～10％，或5％～30％，或5％～25％，或5％～20％，或5％～15％，或5％～10％。
在一些实施方案中，所述抗胶凝剂中，所述组分1包含精氨酸和氢氧化钾，所述组分2包含碳酸氢钠，所述组分1与组分2的重量比为1:1～30:1，或1.5:1～25:1，或2:1～20:1，或2:1～15:1，或2:1～12:1，或2:1～10:1，或2:1～8:1，或2:1～6:1，或2:1～4:1，或2:1～3:1；并且，以组分1的总重量计，氢氧化钾的含量为0～40％，或0～35％，或0～30％，或0～25％，或0～20％，或0～10％，或0～5％，或0.5％～30％，或0.5％～25％，或0.5％～20％，或0.5％～15％，或0.5％～10％，或0.5％～5％，或1％～30％，或1％～25％，或1％～20％，或1％～15％，或1％～10％，或1％～5％，或2％～30％，或2％～25％，或2％～20％，或2％～15％，或2％～10％，或3％～30％，或3％～25％，或3％～20％，或3％～15％，或3％～10％，或4％～30％，或4％～25％，或4％～20％，或4％～15％，或4％～10％，或5％～30％，或5％～25％，或5％～20％，或5％～15％，或5％～10％。
在一些实施方案中，所述抗胶凝剂中，所述组分1由精氨酸和氢氧化钾组成，所述组分2为碳酸氢钠，所述组分1与组分2的重量比为1:1～30:1，或1.5:1～25:1，或2:1～20:1，或2:1～15:1，或2:1～12:1，或2:1～10:1，或2:1～8:1，或2:1～6:1，或2:1～4:1，或2:1～3:1；并且，以组分1的总重量计，氢氧化钾的含量为0～40％，或0～35％，或0～30％，或0～25％，或0～20％，或0～10％，或0～5％，或0.5％～30％，或0.5％～25％，或0.5％～20％，或0.5％～15％，或0.5％～10％，或0.5％～5％，或1％～30％，或1％～25％，或1％～20％，或1％～15％，或1％～10％，或1％～5％，或2％～30％，或2％～25％，或2％～20％，或2％～15％，或2％～10％，或3％～30％，或3％～25％，或3％～20％，或3％～15％，或3％～10％，或4％～30％，或4％～25％，或4％～20％，或4％～15％，或4％～10％，或5％～30％，或5％～25％，或5％～20％，或5％～15％，或5％～10％。
在一些实施方案中，所述抗胶凝剂中，所述组分1由L-精氨酸和氢氧化钾组成，所述组分2为碳酸氢钠，所述组分1与组分2的重量比为1:1～30:1，或1.5:1～25:1，或2:1～20:1，或2:1～15:1，或2:1～12:1，或2:1～10:1，或2:1～8:1，或2:1～6:1，或2:1～4:1，或2:1～3:1；并且，以组分1的总重量计，氢氧化钾的含量为0～40％，或0～35％，或0～30％，或0～25％，或0～20％，或0～10％，或0～5％，或0.5％～30％，或0.5％～25％，或0.5％～20％，或0.5％～15％，或0.5％～10％，或0.5％～5％，或1％～30％，或1％～25％，或1％～20％，或1％～15％，或1％～10％，或1％～5％，或2％～30％，或2％～25％，或2％～20％，或2％～15％，或2％～10％，或3％～30％，或3％～25％，或3％～20％，或3％～15％，或3％～10％，或4％～30％，或4％～25％，或4％～20％，或4％～15％，或4％～10％，或5％～30％，或5％～25％，或5％～20％，或5％～15％，或5％～10％。
在一些实施方案中，以药物组合物的总重量计，所述抗胶凝剂的含量为18％～35％；所述抗胶凝剂中，所述组分1包含精氨酸和氢氧化钠，所述组分2包含碳酸氢钠，所述组分1与组分2的重量比为2:1～15:1；以组分1的总重量计，氢氧化钠的含量为0～25％。
在一些实施方案中，以药物组合物的总重量计，所述抗胶凝剂的含量为18％～35％；所述抗胶凝剂中，所述组分1由精氨酸和氢氧化钠组成，所述组分2为碳酸氢钠，所述组分1与组分2的重量比为2:1～15:1；以组分1的总重量计，氢氧化钠的含量为0～25％。
在一些实施方案中，以药物组合物的总重量计，所述抗胶凝剂的含量为18％～35％；所述抗胶凝剂中，所述组分1包含精氨酸和氢氧化钠，所述组分2包含碳酸氢钠，所述组分1与组分2的重量比为2:1～8:1；以组分1的总重量计，氢氧化钠的含量为0～25％。
在一些实施方案中，以药物组合物的总重量计，所述抗胶凝剂的含量为18％～35％；所述抗胶凝剂中，所述组分1由精氨酸和氢氧化钠组成，所述组分2为碳酸氢钠，所述组分1与组分2的重量比为2:1～8:1；以组分1的总重量计，氢氧化钠的含量为0～25％。
在一些实施方案中，以药物组合物的总重量计，所述抗胶凝剂的含量为18％～35％；所述抗胶凝剂中，所述组分1包含精氨酸和氢氧化钠，所述组分2包含碳酸氢钠，所述组分1与组分2的重量比为2:1～6:1；以组分1的总重量计，氢氧化钠的含量为0～25％。
在一些实施方案中，以药物组合物的总重量计，所述抗胶凝剂的含量为18％～35％；所述抗胶凝剂中，所述组分1由精氨酸和氢氧化钠组成，所述组分2为碳酸氢钠，所述组分1与组分2的重量比为2:1～6:1；以组分1的总重量计，氢氧化钠的含量为0～25％。
在一些实施方案中，以药物组合物的总重量计，所述抗胶凝剂的含量为18％～35％；所述抗胶凝剂中，所述组分1包含精氨酸和氢氧化钠，所述组分2包含碳酸氢钠，所述组分1与组分2的重量比为2:1～4:1；以组分1的总重量计，氢氧化钠的含量为0～25％。
在一些实施方案中，以药物组合物的总重量计，所述抗胶凝剂的含量为18％～35％；所述抗胶凝剂中，所述组分1由精氨酸和氢氧化钠组成，所述组分2为碳酸氢钠，所述组分1与组分2的重量比为2:1～4:1；以组分1的总重量计，氢氧化钠的含量为0～25％。
在一些实施方案中，以药物组合物的总重量计，所述抗胶凝剂的含量为18％～35％；所述抗胶凝剂中，所述组分1包含精氨酸和氢氧化钠，所述组分2包含碳酸氢钠，所述组分1与组分2的重量比为2:1～4:1；以组分1的总重量计，氢氧化钠的含量为0～20％。
在一些实施方案中，以药物组合物的总重量计，所述抗胶凝剂的含量为18％～35％；所述抗胶凝剂中，所述组分1由精氨酸和氢氧化钠组成，所述组分2为碳酸氢钠，所述组分1与组分2的重量比为2:1～4:1；以组分1的总重量计，氢氧化钠的含量为0～20％。
在一些实施方案中，以药物组合物的总重量计，所述抗胶凝剂的含量为20％～35％；所述抗胶凝剂中，所述组分1包含精氨酸，所述组分2包含碳酸氢钠，所述组分1与组分2的重量比为2:1～15:1。
在一些实施方案中，以药物组合物的总重量计，所述抗胶凝剂的含量为20％～35％；所述抗胶凝剂中，所述组分1为精氨酸，所述组分2为碳酸氢钠，所述组分1与组分2的重量比为2:1～15:1。
在一些实施方案中，以药物组合物的总重量计，所述抗胶凝剂的含量为20％～35％；所述抗胶凝剂中，所述组分1包含精氨酸，所述组分2包含碳酸氢钠，所述组分1与组分2的重量比为4:1～15:1。
在一些实施方案中，以药物组合物的总重量计，所述抗胶凝剂的含量为20％～35％；所述抗胶凝剂中，所述组分1为精氨酸，所述组分2为碳酸氢钠，所述组分1与组分2的重量比为4:1～15:1。
在一些实施方案中，以药物组合物的总重量计，所述抗胶凝剂的含量为20％～35％；所述抗胶凝剂中，所述组分1包含精氨酸，所述组分2包含碳酸氢钠，所述组分1与组分2的重量比为4:1～8:1。
在一些实施方案中，以药物组合物的总重量计，所述抗胶凝剂的含量为20％～35％；所述抗胶凝剂中，所述组分1为精氨酸，所述组分2为碳酸氢钠，所述组分1与组分2的重量比为4:1～8:1。
在一些实施方案中，以药物组合物的总重量计，所述抗胶凝剂的含量为25％～35％；所述抗胶凝剂中，所述组分1包含精氨酸，所述组分2包含碳酸氢钠，所述组分1与组分2的重量比为2:1～15:1。
在一些实施方案中，以药物组合物的总重量计，所述抗胶凝剂的含量为25％～35％；所述抗胶凝剂中，所述组分1为精氨酸，所述组分2为碳酸氢钠，所述组分1与组分2的重量比为2:1～15:1。
在一些实施方案中，以药物组合物的总重量计，所述抗胶凝剂的含量为25％～35％；所述抗胶凝剂中，所述组分1包含精氨酸，所述组分2包含碳酸氢钠，所述组分1与组分2的重量比为4:1～15:1。
在一些实施方案中，以药物组合物的总重量计，所述抗胶凝剂的含量为25％～35％；所述抗胶凝剂中，所述组分1为精氨酸，所述组分2为碳酸氢钠，所述组分1与组分2的重量比为4:1～15:1。
在一些实施方案中，以药物组合物的总重量计，所述抗胶凝剂的含量为25％～35％；所述抗胶凝剂中，所述组分1包含精氨酸，所述组分2包含碳酸氢钠，所述组分1与组分2的重量比为4:1～8:1。
在一些实施方案中，以药物组合物的总重量计，所述抗胶凝剂的含量为25％～35％；所述抗胶凝剂中，所述组分1为精氨酸，所述组分2为碳酸氢钠，所述组分1与组分2的重量比为4:1～8:1。
在一些实施方案中，以药物组合物的总重量计，所述抗胶凝剂的含量为18％～35％；所述抗胶凝剂中，所述组分1包含精氨酸和氢氧化钠，所述组分2包含碳酸氢钠，所述组分1与组分2的重量比为2:1～15:1；以组分1的总重量计，氢氧化钠的含量为2～25％。
在一些实施方案中，以药物组合物的总重量计，所述抗胶凝剂的含量为18％～35％；所述抗胶凝剂中，所述组分1由精氨酸和氢氧化钠组成，所述组分2为碳酸氢钠，所述组分1与组分2的重量比为2:1～15:1；并且，以组分1的总重量计，氢氧化钠的含量为2～25％。
在一些实施方案中，以药物组合物的总重量计，所述抗胶凝剂的含量为18％～35％；所述抗胶凝剂中，所述组分1包含精氨酸和氢氧化钠，所述组分2包含碳酸氢钠，所述组分1与组分2的重量比为2:1～8:1；以组分1的总重量计，氢氧化钠的含量为2～25％。
在一些实施方案中，以药物组合物的总重量计，所述抗胶凝剂的含量为18％～35％；所述抗胶凝剂中，所述组分1由精氨酸和氢氧化钠组成，所述组分2为碳酸氢钠，所述组分1与组分2的重量比为2:1～8:1；并且，以组分1的总重量计，氢氧化钠的含量为2～25％。
在一些实施方案中，以药物组合物的总重量计，所述抗胶凝剂的含量为18％～35％；所述抗胶凝剂中，所述组分1包含精氨酸和氢氧化钠，所述组分2包含碳酸氢钠，所述组分1与组分2的重量比为2:1～4:1；以组分1的总重量计，氢氧化钠的含量为2～25％。
在一些实施方案中，以药物组合物的总重量计，所述抗胶凝剂的含量为18％～35％；所述抗胶凝剂中，所述组分1由精氨酸和氢氧化钠组成，所述组分2为碳酸氢钠，所述组分1与组分2的重量比为2:1～4:1；并且，以组分1的总重量计，氢氧化钠的含量为2～25％。
在一些实施方案中，以药物组合物的总重量计，所述抗胶凝剂的含量为20％～30％；所述抗胶凝剂中，所述组分1包含精氨酸和氢氧化钠，所述组分2包含碳酸氢钠，所述组分1与组分2的重量比为2:1～8:1；以组分1的总重量计，氢氧化钠的含量为2～25％。
在一些实施方案中，以药物组合物的总重量计，所述抗胶凝剂的含量为20％～30％；所述抗胶凝剂中，所述组分1由精氨酸和氢氧化钠组成，所述组分2为碳酸氢钠，所述组分1与组分2的重量比为2:1～8:1；并且，以组分1的总重量计，氢氧化钠的含量为2～25％。
在一些实施方案中，以药物组合物的总重量计，所述抗胶凝剂的含量为20％～30％；所述抗胶凝剂中，所述组分1包含精氨酸和氢氧化钠，所述组分2包含碳酸氢钠，所述组分1与组分2的重量比为2:1～8:1；以组分1的总重量计，氢氧化钠的含量为2～20％。
在一些实施方案中，以药物组合物的总重量计，所述抗胶凝剂的含量为20％～30％；所述抗胶凝剂中，所述组分1由精氨酸和氢氧化钠组成，所述组分2为碳酸氢钠，所述组分1与组分2的重量比为2:1～8:1；并且，以组分1的总重量计，氢氧化钠的含量为2～20％。
在一些实施方案中，以药物组合物的总重量计，所述抗胶凝剂的含量为20％～30％；所述抗胶凝剂中，所述组分1包含精氨酸和氢氧化钠，所述组分2包含碳酸氢钠，所述组分1与组分2的重量比为2:1～4:1；以组分1的总重量计，氢氧化钠的含量为2～20％。
在一些实施方案中，以药物组合物的总重量计，所述抗胶凝剂的含量为20％～30％；所述抗胶凝剂中，所述组分1由精氨酸和氢氧化钠组成，所述组分2为碳酸氢钠，所述组分1与组分2的重量比为2:1～4:1；并且，以组分1的总重量计，氢氧化钠的含量为2～20％。
在一些实施方案中，所述噁拉戈利的药学上可接受的盐为噁拉戈利的碱金属盐，优选为钠盐。
在一些实施方案中，以药物组合物的总重量计，所述噁拉戈利或其药学上可接受的盐的含量为20％～60％，或25％～50％，或30％～40％，或30％～35％。
在一些实施方案中，所述药物组合物还包含药学上可接受的赋形剂。
在一些实施方案中，所述赋形剂选自填充剂、粘合剂、润滑剂、崩解剂、助流剂和表面活性剂中的一种或多种；在一些优选的实施方案中，所述赋形剂为填充剂、粘合剂和润滑剂。
在一些实施方案中，所述填充剂选自淀粉、预胶化淀粉、甘露醇、山梨醇、乳糖、蔗糖、微晶纤维素和磷酸钙中的一种或多种，优选预胶化淀粉、乳糖、甘露醇和微晶纤维素中的一种或多种，更优选预胶化淀粉、乳糖和甘露醇中的一种或多种。
以药物组合物的总重量计，所述填充剂的含量为5％～65％，或10～60％，或15～55％，或10％～50％，或15％～45％，或20％～40％，或25％～40％，或30％～40％。
在一些实施方案中，所述填充剂由第一填充剂和第二填充剂组成；所述第一填充剂和第二填充剂各自独立地选自淀粉、预胶化淀粉、甘露醇、山梨醇、乳糖、蔗糖、微晶纤维素和磷酸钙中的一种；在一些优选的实施方案中，所述第一填充剂为甘露醇或乳糖，所述第二填充剂为预胶化淀粉；在一些更优选的实施方案中，所述第一填充剂为甘露醇和所述第二填充剂为预胶化淀粉，或者，所述第一填充剂为乳糖和所述第二填充剂为预胶化淀粉。
以药物组合物的总重量计，所述第一填充剂和第二填充剂的含量分别为5％～45％和1％～25％，或10～35％和2％～20％，或15％～30％和5％～15％，或7％～40％和1％～25％，或12～35％和2％～20％，或17％～30％和5％～15％，或20％～35％和3％～22％，或20％～35％和4％～18％，或20％～35％和5％～16％，或20％～35％和6％～14％，或20％～35％和7％～13％，或20％～35％和6％～12％，或20％～35％和5％～10％，或20％～35％和6％～8％，或25％～35％和5％～10％，或20％～30％和5％～10％，或15％～30％和5％～10％，或15％～35％和5％～10％，或15％～35％和6％～12％，或20％～40％和5％～10％，或25％～40％和5％～15％。
在一些实施方案中，所述填充剂由第一填充剂和第二填充剂组成，所述第一填充剂为甘露醇或乳糖，所述第二填充剂为预胶化淀粉；以药物组合物的总重量计，所述第一填充剂和第二填充剂的含量分别为15％～35％和5％～10％。
在一些实施方案中，所述填充剂由第一填充剂和第二填充剂组成，所述第一填充剂为甘露醇或乳糖，所述第二填充剂为预胶化淀粉；以药物组合物的总重量计，所述第一填充剂和第二填充剂的含量分别为20％～35％和5％～10％。
在一些实施方案中，所述填充剂由第一填充剂和第二填充剂组成，所述第一填充剂为甘露醇或乳糖，所述第二填充剂为预胶化淀粉；以药物组合物的总重量计，所述第一填充剂和第二填充剂的含量分别为20％～30％和5％～10％。
在一些实施方案中，所述粘合剂选自聚维酮、共聚维酮、聚丙烯酸酯、聚甲基丙烯酸酯、聚丙烯酰胺、聚乙烯醇、乙酸乙烯酯聚合物、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、乙基纤维素、寡糖和多糖中的一种或多种，优选聚维酮、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素和乙基纤维素中的一种或多种，更优选聚维酮和羟丙基纤维素中的一种或多种，进一步优选聚维酮。
以药物组合物的总重量计，所述粘合剂的含量为0.1％～20％，或0.5％～15％，或1％～10％，或1.5％～18％，或2％～16％，或2.5％～14％，或3％～12％，或3.5％～10％，或4％～8％，或3％～8％，或3％～7％，或2％～9％，或2％～6％，或1％～5％，或1.5％～5％，或2％～5％，或2.5％～5％，或3％～5％。
在一些实施方案中，所述润滑剂选自硬脂酸镁、硬脂酸钙、硬脂酸铝、单硬脂酸甘油酯、硬脂酸和滑石粉中的一种或多种，优选硬脂酸镁、硬脂酸钙和滑石粉中的一种或多种，更优选硬脂酸镁和滑石粉中的一种或多种，进一步优选硬脂酸镁。
以药物组合物的总重量计，所述润滑剂的含量为0.1％～10％，或0.5％～8％，或1％～5％，或1.5％～9％，或1.7％～8％，或1.6％～7％，或1.7％～6％，或1.8％～5％，或1.9％～4％，或2％～3％，或1.5％～6％，或1.5％～5％，或1.5％～4％，或1.5％～3％，或1％～2％。
在一些实施方案中，所述崩解剂选自交聚维酮、交联羧甲基纤维素钠、羧甲基纤维素钠、羧甲基纤维素钙、低取代羟丙基纤维素和羟基乙酸淀粉钠中的一种或多种。
以药物组合物的总重量计，所述崩解剂的含量为0～20％。
在一些实施方案中，所述助流剂选自胶态二氧化硅和滑石粉中的一种或多种。
以药物组合物的总重量计，所述助流剂的含量为0～5％。
在一些实施方案中，所述表面活性剂选自聚山梨酯(优选吐温20、吐温40、吐温60、吐温65、吐温80或吐温85)、脂肪酸山梨坦(优选司盘20、司盘40、司盘60、司盘65、司盘80或司盘85)、脂肪酸甘油酯(优选脂肪酸单甘油酯或脂肪酸二甘油酯)、蔗糖脂肪酸酯、聚氧乙烯脂肪酸酯、聚氧乙烯脂肪醇醚、泊洛沙姆、十二烷基硫酸钠和多库酯钠中的一种或多种。
以药物组合物的总重量计，所述表面活性剂的含量为0～3％。
在一些实施方案中，本发明提供了一种噁拉戈利的药物组合物，其包含以下组分：以药物组合物的总重量计，
30％～40％噁拉戈利或其药学上可接受的盐；
18％～35％抗胶凝剂；所述抗胶凝剂包含组分1和组分2；所述组分1包含精氨酸和氢氧化钠，所述组分2包含碳酸氢钠；所述抗胶凝剂中，所述组分1和组分2的重量比优选为2:1～15:1；以组分1的总重量计，氢氧化钠的含量为0～25％；
25％～40％填充剂；
3％～8％粘合剂；
1.5％～3％润滑剂。
在一些实施方案中，本发明提供了一种噁拉戈利的药物组合物，其包含以下组分：以药物组合物的总重量计，
30％～40％噁拉戈利或其药学上可接受的盐；
18％～35％抗胶凝剂；所述抗胶凝剂包含组分1和组分2；所述组分1包含精氨酸和氢氧化钠，所述组分2包含碳酸氢钠；所述抗胶凝剂中，所述组分1和组分2的重量比优选为2:1～15:1；以组分1的总重量计，氢氧化钠的含量为0～25％；
25％～40％填充剂；所述填充剂包含第一填充剂和第二填充剂，所述第一填充剂是甘露醇或乳糖，所述第二填充剂是预胶化淀粉；所述第一填充剂和第二填充剂的含量为20％～35％和5％～10％；
3％～8％粘合剂；所述粘合剂为聚维酮或羟丙基纤维素；
1.5％～3％润滑剂；所述润滑剂为硬脂酸镁。
在一些实施方案中，本发明提供了一种噁拉戈利的药物组合物，其包含以下组分：以药物组合物的总重量计，
30％～40％噁拉戈利或其药学上可接受的盐；
20％～35％抗胶凝剂；所述抗胶凝剂包含组分1和组分2；所述组分1包含精氨酸，所述组分2包含碳酸氢钠；所述抗胶凝剂中，所述组分1和组分2的重量比优选为2:1～15:1；
25％～40％填充剂；
3％～8％粘合剂；
1.5％～3％润滑剂。
在一些实施方案中，本发明提供了一种噁拉戈利的药物组合物，其包含以下组分：以药物组合物的总重量计，
30％～40％噁拉戈利或其药学上可接受的盐；
20％～35％抗胶凝剂；所述抗胶凝剂包含组分1和组分2；所述组分1包含精氨酸，所述组分2包含碳酸氢钠；所述抗胶凝剂中，所述组分1和组分2的重量比优选为2:1～15:1；
25％～40％填充剂；所述填充剂包含第一填充剂和第二填充剂，所述第一填充剂是甘露醇或乳糖，所述第二填充剂是预胶化淀粉；所述第一填充剂和第二填充剂的含量为20％～35％和5％～10％；
3％～8％粘合剂；所述粘合剂为聚维酮或羟丙基纤维素；
1.5％～3％润滑剂；所述润滑剂为硬脂酸镁。
在一些实施方案，本发明提供了一种噁拉戈利的药物组合物，其包含以下组分：以药物组合物的总重量计，
30％～40％噁拉戈利或其药学上可接受的盐；
18％～35％抗胶凝剂；所述抗胶凝剂包含组分1和组分2；所述组分1包含精氨酸和氢氧化钠，所述组分2包含碳酸氢钠；所述抗胶凝剂中，所述组分1和组分2的重量比优选为2:1～15:1；以组分1的总重量计，氢氧化钠的含量为2～25％。
25％～40％填充剂；
3％～8％粘合剂；
1.5％～3％润滑剂。
在一些实施方案，本发明提供了一种噁拉戈利的药物组合物，其包含以下组分：以药物组合物的总重量计，
30％～40％噁拉戈利或其药学上可接受的盐；
18％～35％抗胶凝剂；所述抗胶凝剂包含组分1和组分2；所述组分1包含精氨酸和氢氧化钠，所述组分2包含碳酸氢钠；所述抗胶凝剂中，所述组分1和组分2的重量比优选为2:1～15:1；以组分1的总重量计，氢氧化钠的含量为2～25％。
25％～40％填充剂；所述填充剂包含第一填充剂和第二填充剂，所述第一填充剂是甘露醇或乳糖，所述第二填充剂是预胶化淀粉；所述第一填充剂和第二填充剂的含量为20％～35％和5％～10％；
3％～8％粘合剂；所述粘合剂为聚维酮或羟丙基纤维素；
1.5％～3％润滑剂；所述润滑剂为硬脂酸镁。
在一些实施方案，本发明提供了一种噁拉戈利的药物组合物，其包含以下组分：以药物组合物的总重量计，
30％～40％噁拉戈利或其药学上可接受的盐；
20％～30％抗胶凝剂；所述抗胶凝剂包含组分1和组分2；所述组分1包含精氨酸和氢氧化钠，所述组分2包含碳酸氢钠；所述抗胶凝剂中，所述组分1和组分2的重量比优选为2:1～8:1；以组分1的总重量计，氢氧化钠的含量为2～20％。
25％～40％填充剂；
3％～8％粘合剂；
1.5％～3％润滑剂。
在一些实施方案，本发明提供了一种噁拉戈利的药物组合物，其包含以下组分：以药物组合物的总重量计，
30％～40％噁拉戈利或其药学上可接受的盐；
20％～30％抗胶凝剂；所述抗胶凝剂包含组分1和组分2；所述组分1包含精氨酸和氢氧化钠，所述组分2包含碳酸氢钠；所述抗胶凝剂中，所述组分1和组分2的重量比优选为2:1～8:1；以组分1的总重量计，氢氧化钠的含量为2～20％。
25％～40％填充剂；所述填充剂包含第一填充剂和第二填充剂，所述第一填充剂是甘露醇或乳糖，所述第二填充剂是预胶化淀粉；所述第一填充剂和第二填充剂的含量为20％～35％和5％～10％；
3％～8％粘合剂；所述粘合剂为聚维酮或羟丙基纤维素；
1.5％～3％润滑剂；所述润滑剂为硬脂酸镁。
在一些实施方案，本发明提供了一种噁拉戈利的药物组合物，其包含以下组分：以药物组合物的总重量计，
30％～40％噁拉戈利或其药学上可接受的盐；
20％～30％抗胶凝剂；所述抗胶凝剂包含组分1和组分2；所述组分1包含精氨酸和氢氧化钠，所述组分2包含碳酸氢钠；所述抗胶凝剂中，所述组分1和组分2的重量比优选为2:1～4:1；以组分1的总重量计，氢氧化钠的含量为2～20％。
25％～40％填充剂；
3％～8％粘合剂；
1.5％～3％润滑剂。
在一些实施方案，本发明提供了一种噁拉戈利的药物组合物，其包含以下组分：以药物组合物的总重量计，
30％～40％噁拉戈利或其药学上可接受的盐；
20％～30％抗胶凝剂；所述抗胶凝剂包含组分1和组分2；所述组分1包含精氨酸和氢氧化钠，所述组分2包含碳酸氢钠；所述抗胶凝剂中，所述组分1和组分2的重量比优选为2:1～4:1；以组分1的总重量计，氢氧化钠的含量为2～20％。
25％～40％填充剂；所述填充剂包含第一填充剂和第二填充剂，所述第一填充剂是甘露醇或乳糖，所述第二填充剂是预胶化淀粉；所述第一填充剂和第二填充剂的含量为20％～35％和5％～10％；
3％～8％粘合剂；所述粘合剂为聚维酮或羟丙基纤维素；
1.5％～3％润滑剂；所述润滑剂为硬脂酸镁。
在一些实施方案，本发明提供了一种噁拉戈利的药物组合物，其包含以下组分：以药物组合物的总重量计，
30％～40％噁拉戈利或其药学上可接受的盐；
20％～30％抗胶凝剂；所述抗胶凝剂包含组分1和组分2；所述组分1由精氨酸和氢氧化钠组成，所述组分2为碳酸氢钠；所述抗胶凝剂中，所述组分1和组分2的重量比优选为2:1～4:1；以组分1的总重量计，氢氧化钠的含量为2～20％。
25％～40％填充剂；
3％～8％粘合剂；
1.5％～3％润滑剂。
在一些实施方案，本发明提供了一种噁拉戈利的药物组合物，其包含以下组分：以药物组合物的总重量计，
30％～40％噁拉戈利或其药学上可接受的盐；
20％～30％抗胶凝剂；所述抗胶凝剂包含组分1和组分2；所述组分1由精氨酸和氢氧化钠组成，所述组分2为碳酸氢钠；所述抗胶凝剂中，所述组分1和组分2的重量比优选为2:1～4:1；以组分1的总重量计，氢氧化钠的含量为2～20％。
25％～40％填充剂；所述填充剂包含第一填充剂和第二填充剂，所述第一填充剂是甘露醇或乳糖，所述第二填充剂是预胶化淀粉；所述第一填充剂和第二填充剂的含量为20％～35％和5％～10％；
3％～8％粘合剂；所述粘合剂为聚维酮或羟丙基纤维素；
1.5％～3％润滑剂；所述润滑剂为硬脂酸镁。
在一些实施方案中，本发明的药物组合物还包含薄膜包衣。薄膜包衣的作用仅是用于防潮、避光、掩味或隔绝空气，通常对释放速率没有影响。所述薄膜包衣可选自本领域已知的一种或多种合适的包衣材料，所述包衣材料选自羟丙甲纤维素、羟丙基纤维素、甲基纤维素、羟乙基纤维素、聚乙二醇、聚乙烯醇和聚维酮等中的一种,或者至少两种的混合物或共聚物。所述薄膜包衣还可以含有增塑剂、着色剂、避光剂中的一种或多种组分。其中，增塑剂可以选自丙二醇、聚乙二醇、甘油、甘油单醋酸酯、甘油三醋酸酯、蓖麻油、乙酰化甘油酸酯和邻苯二甲酸酯中的一种或多种，着色剂可以选自常用的水溶性色素、水不溶性色素和色淀染料中的一种或多种，避光剂可以选自二氧化钛。也可以直接使用市售可得的薄膜包衣，包括但不限于或优选包衣材料可使用本领域已知的任何常规涂覆技术进行涂覆，例如在常规包衣锅或流化床处理器中进行涂覆。
在一些实施方案中，以药物组合物的重量百分比计，本发明的药物组合物包含约0％～10％的薄膜包衣；优选地，本发明的药物组合物包含约0.5％～8％的薄膜包衣；进一步优选地，本发明的药物组合物包含约1％～5％的薄膜包衣。
第二方面，本发明提供了一种药物制剂，其包含第一方面中的药物组合物。
在一些实施方案中，所述药物制剂为口服固体制剂。
在一些实施方案中，所述口服固体制剂为颗粒剂、胶囊剂、丸剂或片剂。
在一些优选的实施方案中，所述口服固体制剂为片剂。
第三方面，本发明提供了第一方面中的药物组合物或第二方面中的药物制剂的制备方法。
本发明的药物组合物或药物制剂可通过本领域技术人员已知的方法来制备，例如可以通过制粒的方式，包括湿法制粒、流化床制粒、喷雾干燥制粒、干法制粒、辊压制粒、熔融制粒等；也可以通过粉末直混或粉末直压的方式。当以制粒的方式来制备本发明的药物组合物或药物制剂时，所述药学上可接受的赋形剂可仅在所述药物组合物或药物制剂的颗粒内部分使用，也可仅在颗粒外部分使用，或在颗粒内部分和颗粒外部分同时使用。
在一些实施方案中，为提高生产效率、节约工序，本发明的药物组合物或药物制剂优选通过粉末直压或干法制粒制备。本领域技术人员能够根据实际需要选择合适的制备方法，并且能够知晓无论采用何种方法，所制备的本发明药物组合物或药物制剂均可解决前述的技术问题并达到相应的技术效果。
第四方面，本发明提供了第一方面中的药物组合物或第二方面中的药物制剂的医药用途。
在一些实施方案中，本发明提供了上述药物组合物或药物制剂在制备用于预防、缓解和/或治疗与促性腺激素释放激素(GnRH)受体相关的疾病的药物中的应用。
在一些实施方案中，本发明提供了上述药物组合物或药物制剂在制备用于预防、缓解和/或治疗子宫内膜异位相关疼痛或子宫肌瘤的药物中的应用。
在一些实施方案中，本发明提供的药物组合物或药物制剂可用于预防、缓解和/或治疗GnRH受体相关的疾病。
在一些实施方案中，本发明提供了一种预防、缓解和/或治疗GnRH受体相关的疾病的方法，其包括以下步骤：将预防、缓解和/或治疗有效量的上述药物组合物或药物制剂施用于对其有需要的患者。
在一些实施方案中，上述疾病为子宫内膜异位相关疼痛或子宫肌瘤。
在一些实施方案中，本发明提供的药物组合物或药物制剂是每天一次施用给患者。在一些实施方案中，本发明提供的药物组合物或药物制剂是每天两次施用给患者。
发明的效果
本发明的药物组合物可有效降低噁拉戈利凝胶的形成，可使药物快速、平稳、均匀地释放，并且可以提高噁拉戈利的稳定性，尤其是抑制了内酰胺杂质的产生，从而可以延长药物组合物的储存时间和提高用药安全性。
一方面，本发明的药物组合物通过组合使用不同的抗胶凝剂，更好地解决了噁拉戈利自身易胶凝的问题，实现了在前30min的快速溶出，改善了药物的溶出性能，有利于促进药物在体内的良好释放与吸收。噁拉戈利为弱碱性药物，主要在胃内溶解，同时，作为BCSIII类药物，其在体内的吸收易受进食状态(此时胃内pH值升高)影响。本发明药物组合物在同时模拟餐前(pH 1.2)和餐后(pH 4.5)两种条件的介质中都呈现出优异的溶出速率，尤其是前30min(药物组合物基本溶蚀完毕所需要的时间)的溶出速率明显提高，表明抗胶凝剂起效的快速性及抗胶凝效果的显著性和持久性。
另一方面，本发明的药物组合物具有优异的稳定性，能够显著抑制杂质的增长，尤其能够抑制内酰胺杂质的增长。所述药物组合物在储存至少一周、至少两周、至少一个月、至少三个月、至少六个月、至少九个月、至少十二个月、至少十八个月或至少二十四个月之后仅含有例如小于1重量％的内酰胺杂质。在60℃/40％RH的条件下储存至少一周、至少两周或至少一个月之后，药物组合物中内酰胺杂质的含量小于约0.5重量％。甚至在60℃/40％RH的条件下储存至少一周、至少两周或至少一个月之后，药物组合物中内酰胺杂质的含量小于约0.3重量％。
附图说明
图1描绘了L-精氨酸和碳酸氢钠的用量比对噁拉戈利片剂在pH1.2的介质中溶出速率的影响。
图2描绘了L-精氨酸和碳酸氢钠的总量对噁拉戈利片剂在pH1.2的介质中溶出速率的影响。
图3描绘了L-精氨酸和碳酸氢钠的用量对噁拉戈利片剂在pH4.5的介质中溶出速率的影响。
图4描绘了在抗胶凝剂中添加氢氧化钠对噁拉戈利片剂在pH1.2的介质中溶出速率的影响。
图5描绘了在抗胶凝剂中添加氢氧化钠对噁拉戈利片剂在pH4.5的介质中溶出速率的影响。
图6描绘了实施例4A至4D在pH1.2的介质中的溶出速率。
具体实施方式
<术语定义>
溶出度
溶出度，也称溶出速率，是指在规定的溶剂和条件下，药物从固体制剂中溶出的速度和程度。测定固体制剂溶出度的过程称为溶出度试验，主要包括溶出介质及其体积、溶出方法(通常为转篮法或桨法)、转速、测定方法等的选择与适用。通常而言，溶出度以按照药典规定的方法在一定时间内药物从固体制剂溶入介质中的累计百分率来表示。在某些实施方案中，本发明公开的药物组合物根据《中国药典》2020版(四部)“溶出度与释放度测定法”第二法(桨法)检测溶出度。在某些实施方案中，溶出度是在37℃±0.5℃和50rpm桨叶速度下，在900mL的pH 4.5醋酸盐缓冲液中测定。在某些实施方案中，溶出度是37℃±0.5℃和50rpm桨叶速度下，在900mL的pH 1.2盐酸溶液中测定。在某些实施方案中，溶出度的分析和测定可通过带紫外光(UV)检测器的高效液相色谱(HPLC)系统完成。
一般而言，药物组合物可以不包衣，也可以在必要时包衣。就本发明的药物组合物而言，可以包衣或不包衣，包衣与否对其溶出速率基本无影响。
稳定性
稳定性是指，本发明所公开的药物组合物在例如储存、分配和产品保存期是化学稳定的，表现出较少的原料药降解和/或较少量的降解产物。稳定性考察可以在一定的温度、湿度、光照条件下进行，可在储存至少一周、至少二周、至少一个月、至少二个月、至少三个月、至少六个月、至少十二个月、至少十八个月或至少二十四个月之后对药物组合物的降解产物通过例如带UV检测器的HPLC进行检测。在某些实施方案中，可按一个月、三个月、六个月、九个月、十二个月、十八个月、二十四个月、三十六个月和/或四十八个月的时间间隔检测降解产物。储存条件可以是长期、中间或加速的条件。在某些实施方案中，储存条件可以是例如25℃±2℃/40％相对湿度(RH)±5％RH、25℃±2℃/60％RH±5％RH、30℃±2℃/35％RH±5％RH、30℃±2℃/65％RH±5％RH、40℃±2℃/25％RH±5％RH、40℃±2℃/75％RH±5％RH、50℃±2℃/75％RH±5％RH、60℃±2℃/50％RH±5％RH、60℃±2℃/40％RH±5％RH、70℃±2℃/50％RH±5％RH、70℃±2℃/75％RH±5％RH和/或80℃±2℃/40％RH±5％RH。
任选的
本发明中“任选的”是指可以选择列举的组分(若选择列举的组分有多种，可以选择其中一种组分，也可以选择多种组分)，也可以不选择列举的组分。
<实施例>
通过以下具体实施例对本发明作进一步的说明，但不作为本发明的限制。除特殊说明外，本发明所用试剂材料均为公共商业渠道获得。
本发明中药物组合物的体外溶出特征的检测方法为：根据《中国药典》2020版(四部)“溶出度与释放度测定法”第二法(桨法)，在37℃±0.5℃和50rpm桨叶速度下，测定浸没在水性溶出介质(pH1.2的盐酸溶液或pH4.5的醋酸盐缓冲液)中的药物组合物试样所释放的活性成分(API)的量。通常在5、10、15、20、30、45、60、90分钟取出溶出介质的试样(1.5毫升)，并在下述条件下利用HPLC进行分析：检测仪器：岛津LC-20AT；色谱柱：Waters XBridgeC8；以三乙胺：乙酸：水(1:0.6:1000)为流动相A，以乙腈为流动相B；洗脱梯度：45％A/55％B共7分钟。
本发明药物组合物的有关物质检测方法为：中国药典2020年版四部通则0512高效液相色谱法，HPLC检测仪器：Thermo U3000；色谱柱：YMC-Triart C18；以0.1％三乙胺溶液(用磷酸调节pH值至6.0)为流动相A，以甲醇-乙腈(5:95)为流动相B，进行梯度洗脱；洗脱梯度：70％A/30％B→40％A/60％B→10％A/90％B→70％A/30％B共60分钟。
本发明药物组合物的制备工艺(以速释片剂为例)为：将药物活性成分、抗胶凝剂、填充剂、粘合剂、润滑剂以及任选的崩解剂、任选的助流剂、任选的表面活性剂直接混合，压片，包衣制成片剂，批量为0.1～1kg。或者将药物活性成分、抗胶凝剂、填充剂、粘合剂、润滑剂以及任选的崩解剂、任选的助流剂、任选的表面活性剂混合，进行干法制粒，总混，压片，包衣制备成片剂，批量为0.1～5kg。
对照药物购自美国(厂家：艾伯维，批号：1117660)。根据对对照药物的反向解析，其所用辅料为：甘露醇、碳酸钠、预胶化淀粉、聚维酮和硬脂酸镁，并且各辅料用量基本与CN111698992A说明书[0287]段表4中配制物F5相似。
对于抗胶凝剂精氨酸而言，其手性不影响抗胶凝效果。即相同用量的L-精氨酸与D-精氨酸对于本发明药物组合物具有相同的效果，D-精氨酸能够完全实现对L-精氨酸的替代，仅仅出于物料成本的考虑，以下实施例使用L-精氨酸。
实施例1：以L-精氨酸、碳酸氢钠作为抗胶凝剂的噁拉戈利片剂
1.1考察不同抗胶凝剂对于噁拉戈利片剂溶出速率的影响
以L-精氨酸和/或碳酸氢钠作为抗胶凝剂，制备包含抗胶凝剂的噁拉戈利片剂，其处方组成如表1中所示。
表1：
将实施例1-1、实施例1A至1E制备的噁拉戈利片剂在pH1.2的介质中检测体外溶出特征，结果如表2中所示。
表2：
*注：实施例1-1与CN111698992A说明书[0371]段表C2中配制物8的处方基本相同。
从表2中可看出，当单独使用精氨酸或碳酸氢钠作为抗胶凝剂时，其无法实现对片剂溶出的促进作用，30min溶出甚至未能达到40％，90min溶出终点仅60～70％，没有达到抗胶凝的作用。即使提高精氨酸或碳酸氢钠的用量，依然对溶出速率无改善。与CN111698992A处方基本一致的实施例1-1的结果也表明，单用精氨酸无法实现现有技术所声称的可加快溶出的效果。但令人惊奇的是，当精氨酸和碳酸氢钠联用时(即实施例1E)，溶出速率明显加快。
1.2考察精氨酸和碳酸氢钠的用量对噁拉戈利片剂溶出速率的影响
为了考察精氨酸和碳酸氢钠的比值对噁拉戈利片剂溶出速率的影响，制备了实施例1F至1J，其处方组成如表3中所示。
表3：
为了考察精氨酸和碳酸氢钠的总量对噁拉戈利片剂溶出速率的影响，制备了实施例1K至1N，其处方组成如表4中所示。
表4：
1.2.1在pH的1.2介质中的体外溶出特征
将实施例1F至1N制备得到的噁拉戈利片剂在pH1.2的介质中检测体外溶出特征，结果如表5-6、图1-2中所示。
表5：
表6：
从表5-6、图1-2中可看出，对照药物在前30min溶出仍然偏慢，这表明其抗胶凝效果并不理想。当使用精氨酸和碳酸氢钠的组合作为抗胶凝剂时，在pH1.2的介质中，在前30min时，除实施例1K外，实施例1F至1N制备得到的片剂的溶出速率均明显快于对照药物。并且当抗胶凝剂中精氨酸与碳酸氢钠的比值增加时，溶出速率也随之增加。但当精氨酸与碳酸氢钠比值大于15:1时，溶出速率已不再继续增加。在前30min时溶出速率的显著增加表明本发明的药物组合物的抗胶凝作用明显优于对照药物，抗胶凝作用起效迅速，且能够有力地促进药物释放，保证了药物在整个溶出过程中能够均匀地快速溶出，有利于药物的吸收。
1.2.2在pH4.5的介质中的体外溶出特征
采用pH4.5的介质进一步检测制备得到的噁拉戈利片剂的体外溶出特征，结果如表7和图3所示。
表7：
从表7和图3中可看出，在pH4.5的介质中，本发明实施例制备的噁拉戈利片剂同样表现出在前30min溶出速率明显优于对照药物的特征。与在pH1.2的介质中的溶出行为相似，当抗胶凝剂中精氨酸与碳酸氢钠的比值增加时，溶出速率也随之增加。
实施例2：在抗胶凝剂中添加氢氧化钠的噁拉戈利片剂
由于噁拉戈利易在酸性、中性环境下降解产生内酰胺杂质，本发明发现在抗胶凝剂中额外添加少量氢氧化钠，可进一步显著降低包含内酰胺杂质在内的所有杂质的增长速度。
以下实施例2A至2D考察了氢氧化钠的用量对片剂溶出速率的影响。实施例2A至2D中抗胶凝剂的总量及抗胶凝剂中碳酸氢钠的用量不变，仅将部分精氨酸替换为氢氧化钠。
实施例2A至2D的处方如表8所示。
表8：
将实施例2A至2D中制备得到的噁拉戈利片剂在pH1.2的介质中检测体外溶出特征，结果如表9和图4中所示。
表9：
从表9和图4中可看出，在pH1.2的介质中，添加了氢氧化钠的片剂在前30min的溶出速率显著优于对照药物。
将实施例2A至2D中制备得到的噁拉戈利片剂在pH4.5的介质中检测体外溶出特征，结果如表10和图5中所示。
表10：
从表10和图5中可看出，在pH4.5的介质中，添加了氢氧化钠的片剂在前30min的溶出速率同样优于对照药物。尤其是在前20min，添加了氢氧化钠的片剂的溶出速率显著加快。
实施例3：稳定性考察
将实施例1、2制备的噁拉戈利片剂以及对照药物置于60℃和40％相对湿度下，进行加速稳定性研究，于规定的时间内取样并使用HPLC进行分析，结果如表11所示。
表11：
从表11可看出，当单用精氨酸或碳酸氢钠作为抗胶凝剂时(即实施例1C和1D)，药物在储存一定时间后内酰胺杂质明显增加。当使用精氨酸和碳酸氢钠的组合作为抗胶凝剂时(即实施例1E至1N)，内酰胺杂质增长缓慢，药物组合物的稳定性至少与对照药物相当。在精氨酸和碳酸氢钠的组合中添加少量氢氧化钠后(即实施例2A至2D)，内酰胺杂质的增长量被明显抑制，且杂质总量的增加相比对照药物也有明显下降，其稳定性明显优于对照药物。上述结果表明，氢氧化钠的存在可显著降低杂质的增长速度，尤其是内酰胺杂质，可进一步提高药物组合物的稳定性和安全性。
实施例4：
根据表12所示的处方制备实施例4A至4D。
表12：
将实施例4A至4D中制备得到的噁拉戈利片剂在pH1.2的介质中检测体外溶出特征，结果如表13和图6中所示。
表13：
从表13和图6中可看出，在pH1.2的介质中，实施例4A和实施例4B在前30分钟的溶出速率显著快于对照药物，整体上呈现出优于对照药物。降低抗胶凝剂的总量或提高精氨酸和氢氧化钠的组合与碳酸氢钠的比值时，实施例4C或实施例4D在前30分钟的溶出速率也快于对照药物。这些结果均表明，本发明的药物组合物可有效降低噁拉戈利胶凝的形成。
Claims (61)
1.一种药物组合物，其包含噁拉戈利或其药学上可接受的盐和抗胶凝剂；
所述抗胶凝剂包含组分1和组分2；
所述组分1包含碱性氨基酸；所述碱性氨基酸为精氨酸；
所述组分2包含碳酸氢盐；所述碳酸氢盐为碳酸氢钠；
以药物组合物的总重量计，所述抗胶凝剂的含量为20％～35％；
所述组分1和组分2的重量比为2:1～15:1。
2.根据权利要求1所述的药物组合物，其特征在于：
所述抗胶凝剂由组分1和组分2组成。
3.根据权利要求1所述的药物组合物，其特征在于：
所述组分2为碳酸氢盐。
4.根据权利要求1所述的药物组合物，其特征在于：
以药物组合物的总重量计，所述抗胶凝剂的含量为20％～30％。
5.根据权利要求1所述的药物组合物，其特征在于：
所述组分1和组分2的重量比为2:1～8:1。
6.根据权利要求5所述的药物组合物，其特征在于：
所述组分1和组分2的重量比为2:1～4:1。
7.根据权利要求1所述的药物组合物，其特征在于：
所述组分1还包含碱金属形成的强碱；
所述碱金属形成的强碱为碱金属氢氧化物；
所述碱金属氢氧化物选自氢氧化钠、氢氧化钾和氢氧化锂中的一种或多种。
8.根据权利要求7所述的药物组合物，其特征在于：
所述组分1由碱性氨基酸和碱金属形成的强碱组成。
9.根据权利要求7所述的药物组合物，其特征在于：
以组分1的总重量计，所述碱金属形成的强碱的含量为0～40％。
10.根据权利要求9所述的药物组合物，其特征在于：
以组分1的总重量计，所述碱金属形成的强碱的含量为1％～30％。
11.根据权利要求10所述的药物组合物，其特征在于：
以组分1的总重量计，所述碱金属形成的强碱的含量为2％～25％。
12.根据权利要求11所述的药物组合物，其特征在于：
以组分1的总重量计，所述碱金属形成的强碱的含量为2％～20％。
13.根据权利要求7所述的药物组合物，其特征在于：
所述碱金属氢氧化物为氢氧化钠以及任选的以下组分：氢氧化钾和氢氧化锂。
14.根据权利要求13所述的药物组合物，其特征在于：
所述碱金属氢氧化物为氢氧化钠。
15.根据权利要求1所述的药物组合物，其特征在于：
所述药物组合物包含噁拉戈利或其药学上可接受的盐和抗胶凝剂；
所述抗胶凝剂包含组分1和组分2；
所述组分1为碱性氨基酸；所述碱性氨基酸为精氨酸；
所述组分2为碳酸氢盐；所述碳酸氢盐为碳酸氢钠；
以药物组合物的总重量计，所述抗胶凝剂的含量为20％～35％；所述抗胶凝剂中，所述组分1和组分2的重量比为4:1～15:1。
16.根据权利要求15所述的药物组合物，其特征在于：
所述抗胶凝剂由组分1和组分2组成。
17.根据权利要求1-16任一项所述的药物组合物，其特征在于：
所述碱性氨基酸为L-精氨酸。
18.根据权利要求1-16任一项所述的药物组合物，其特征在于：
所述噁拉戈利的药学上可接受的盐为噁拉戈利的碱金属盐。
19.根据权利要求18所述的药物组合物，其特征在于：
所述噁拉戈利的药学上可接受的盐为噁拉戈利的钠盐。
20.根据权利要求1-16任一项所述的药物组合物，其特征在于：
以药物组合物的总重量计，所述噁拉戈利或其药学上可接受的盐的含量为20％～60％。
21.根据权利要求20所述的药物组合物，其特征在于：
以药物组合物的总重量计，所述噁拉戈利或其药学上可接受的盐的含量为25％～50％。
22.根据权利要求21所述的药物组合物，其特征在于：
以药物组合物的总重量计，所述噁拉戈利或其药学上可接受的盐的含量为30％～40％。
23.根据权利要求22所述的药物组合物，其特征在于：
以药物组合物的总重量计，所述噁拉戈利或其药学上可接受的盐的含量为30％～35％。
24.根据权利要求1-16任一项所述的药物组合物，其特征在于：
所述药物组合物还包含药学上可接受的赋形剂。
25.根据权利要求24所述的药物组合物，其特征在于：
所述所述赋形剂选自填充剂、粘合剂、润滑剂、崩解剂、助流剂和表面活性剂中的一种或多种。
26.根据权利要求25所述的药物组合物，其特征在于：
所述所述赋形剂为填充剂、粘合剂和润滑剂。
27.根据权利要求25或26所述的药物组合物，其特征在于：
所述填充剂选自淀粉、预胶化淀粉、甘露醇、山梨醇、乳糖、蔗糖、微晶纤维素和磷酸钙中的一种或多种。
28.根据权利要求27所述的药物组合物，其特征在于：
所述填充剂选自预胶化淀粉、乳糖、甘露醇和微晶纤维素中的一种或多种。
29.根据权利要求28所述的药物组合物，其特征在于：
所述填充剂选自预胶化淀粉、乳糖和甘露醇中的一种或多种。
30.根据权利要求25或26所述的药物组合物，其特征在于：
以药物组合物的总重量计，所述填充剂的含量为5％～65％。
31.根据权利要求30所述的药物组合物，其特征在于：
以药物组合物的总重量计，所述填充剂的含量为25％～40％。
32.根据权利要求31所述的药物组合物，其特征在于：
以药物组合物的总重量计，所述填充剂的含量为30％～40％。
33.根据权利要求25或26所述的药物组合物，其特征在于：
所述填充剂由第一填充剂和第二填充剂组成；所述第一填充剂和第二填充剂各自独立地选自淀粉、预胶化淀粉、甘露醇、山梨醇、乳糖、蔗糖、微晶纤维素和磷酸钙中的一种。
34.根据权利要求33所述的药物组合物，其特征在于：
所述第一填充剂为甘露醇或乳糖，所述第二填充剂为预胶化淀粉。
35.根据权利要求34所述的药物组合物，其特征在于：
所述第一填充剂为甘露醇，所述第二填充剂为预胶化淀粉。
36.根据权利要求33所述的药物组合物，其特征在于：
以药物组合物的总重量计，所述第一填充剂和第二填充剂的含量分别为5％～45％和1％～25％。
37.根据权利要求36所述的药物组合物，其特征在于：
以药物组合物的总重量计，所述第一填充剂和第二填充剂的含量分别为15％～35％和5％～10％。
38.根据权利要求37所述的药物组合物，其特征在于：
以药物组合物的总重量计，所述第一填充剂和第二填充剂的含量分别为20％～35％和5％～10％。
39.根据权利要求38所述的药物组合物，其特征在于：
以药物组合物的总重量计，所述第一填充剂和第二填充剂的含量分别为20％～30％和5％～10％。
40.根据权利要求25或26所述的药物组合物，其特征在于：
所述粘合剂选自聚维酮、共聚维酮、聚丙烯酸酯、聚甲基丙烯酸酯、聚丙烯酰胺、聚乙烯醇、乙酸乙烯酯聚合物、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、乙基纤维素、寡糖和多糖中的一种或多种。
41.根据权利要求40所述的药物组合物，其特征在于：
所述粘合剂选自聚维酮、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素和乙基纤维素中的一种或多种。
42.根据权利要求41所述的药物组合物，其特征在于：
所述粘合剂选自聚维酮和羟丙基纤维素中的一种或多种。
43.根据权利要求42所述的药物组合物，其特征在于：
所述粘合剂为聚维酮。
44.根据权利要求25或26所述的药物组合物，其特征在于：
以药物组合物的总重量计，所述粘合剂的含量为1％～10％。
45.根据权利要求44所述的药物组合物，其特征在于：
以药物组合物的总重量计，所述粘合剂的含量为3％～8％。
46.根据权利要求45所述的药物组合物，其特征在于：
以药物组合物的总重量计，所述粘合剂的含量为3％～5％。
47.根据权利要求25或26所述的药物组合物，其特征在于：
所述润滑剂选自硬脂酸镁、硬脂酸钙、硬脂酸铝、单硬脂酸甘油酯、硬脂酸和滑石粉中的一种或多种。
48.根据权利要求47所述的药物组合物，其特征在于：
所述润滑剂选自硬脂酸镁、硬脂酸钙和滑石粉中的一种或多种。
49.根据权利要求48所述的药物组合物，其特征在于：
所述润滑剂选自硬脂酸镁和滑石粉中的一种或多种。
50.根据权利要求49所述的药物组合物，其特征在于：
所述润滑剂为硬脂酸镁。
51.根据权利要求25或26所述的药物组合物，其特征在于：
以药物组合物的总重量计，所述润滑剂的含量为0.1％～10％。
52.根据权利要求51所述的药物组合物，其特征在于：
以药物组合物的总重量计，所述润滑剂的含量为1％～5％。
53.根据权利要求52所述的药物组合物，其特征在于：
以药物组合物的总重量计，所述润滑剂的含量为1.5％～3％。
54.根据权利要求1-16任一项所述的药物组合物，其特征在于：
所述药物组合物还包含薄膜包衣。
55.根据权利要求54所述的药物组合物，其特征在于：
所述薄膜包衣为II或
56.根据权利要求55所述的药物组合物，其特征在于：
所述薄膜包衣为
57.一种药物制剂，其包含根据权利要求1-56任一项所述的药物组合物。
58.根据权利要求57所述的药物制剂，其特征在于：
所述药物制剂为口服固体制剂。
59.根据权利要求58所述的药物制剂，其特征在于：
所述口服固体制剂为颗粒剂、胶囊剂、丸剂或片剂。
60.根据权利要求59所述的药物制剂，其特征在于：
所述口服固体制剂为片剂。
61.根据权利要求1-56任一项所述的药物组合物或根据权利要求57-60任一项所述的药物制剂在制备用于预防、缓解和/或治疗与GnRH受体相关的疾病的药物中的应用；
所述疾病为子宫内膜异位相关疼痛或子宫肌瘤。
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