KR101609105B1 - 용출성 및/또는 흡수성이 개선된 경구 투여용 의약 조성물 - Google Patents

용출성 및/또는 흡수성이 개선된 경구 투여용 의약 조성물 Download PDF

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Abstract

본 발명은, 4-((1-메틸피롤-2-일)-카르보닐)-N-(4-(4-모르폴린-1-일-카르보닐피페리딘-1-일)-페닐)-1-피페라진카르복사미드, 또는 그의 염 또는 그의 용매화물을 유효 성분으로서 포함하고, 산성 첨가제로서 아디프산, 숙신산, 푸마르산, L-아스파라긴산, L-글루탐산 또는 이들의 조합 중 어느 하나를 함유하는 경구 투여용 의약 조성물을 제공한다.

Description

용출성 및/또는 흡수성이 개선된 경구 투여용 의약 조성물{PHARMACEUTICAL COMPOSITION FOR ORAL ADMINISTRATION WITH IMPROVED DISSOLUTION AND/OR ABSORPTION}
(관련 분야의 상호 참조)
본원은 2012년 9월 19일에 출원한 일본 특허 출원 제2012-205681호 명세서(그 전체가 참조에 의해 본 명세서 중에 원용됨)의 우선권의 이익을 주장하는 것이다.
본 발명은 4-((1-메틸피롤-2-일)-카르보닐)-N-(4-(4-모르폴린-1-일-카르보닐피페리딘-1-일)-페닐)-1-피페라진카르복사미드, 또는 그의 염 또는 그의 용매화물을 함유하는 경구 투여용 의약 조성물에 관한 것이다.
생체 이용률(bioavailability)은, 투여된 약물이 전신 순환 혈중에 얼마나 도달하여 작용하는지를 나타내는 지표이며, 약효나 독성과 밀접하게 관련된 임상적으로 중요한 파라미터이다. 일반적으로 생체 이용률이 낮은 약물은, 기대되는 약효를 얻지 못하거나 개체내 또는 개체간 변동이 커지거나 하는 점에서, 약효나 독성의 예측·제어가 곤란해진다. 따라서, 의약품의 개발에 있어서는, 적절한 생체 이용률을 얻는 것이 중요하다. 경구 투여되는 약물에서는, 소화관으로부터의 흡수 효율, 간장·소화관에서의 대사의 영향을 받지만, 특히 난용성 약제의 경우에는 적절한 생체 이용률을 얻기 위하여, 제제로부터의 약물의 용출성이나, 약물의 물에 대한 용해성을 개선하는 것이 중요해진다.
4-((1-메틸피롤-2-일)-카르보닐)-N-(4-(4-모르폴린-1-일-카르보닐피페리딘-1-일)-페닐)-1-피페라진카르복사미드 또는 그의 염은, 프로스타글란딘 D 합성 효소, 특히 조혈기형 프로스타글란딘 D 합성 효소 저해 작용에 의한 알레르기 질환, 염증성 질환, 근변성 질환 등의 예방 및/또는 치료제이지만(특허문헌 1), 중성의 pH 영역에서의 용출성 및 흡수성이 낮아 적절한 생체 이용률의 확보에 과제가 있었다.
약물의 용출성이나 흡수성 개선을 위한 방법으로서는, 유기산을 배합하는 방법이 널리 알려져 있다. 예를 들어, 벤즈이미다졸 화합물과 푸마르산일나트륨 등의 pH 조정제를 조합하는 기술(특허문헌 2)이나, 모르피난 유도체와 푸마르산 등의 유기산을 조합하는 기술(특허문헌 3) 등이 보고되어 있다.
그러나, 4-((1-메틸피롤-2-일)-카르보닐)-N-(4-(4-모르폴린-1-일-카르보닐피페리딘-1-일)-페닐)-1-피페라진카르복사미드에 관해서, 본 발명과 같이 특정한 유기산을 산성 첨가물로서 첨가하는 것에 의한 용출성 및/또는 흡수성의 개선에 대해서는 전혀 보고되어 있지 않다.
국제 공개 2010/104024호 팸플릿 국제 공개 2008/123536호 팸플릿 국제 공개 2008/143240호 팸플릿
본 발명의 목적은 용출성 및/또는 흡수성이 개선된 4-((1-메틸피롤-2-일)-카르보닐)-N-(4-(4-모르폴린-1-일-카르보닐피페리딘-1-일)-페닐)-1-피페라진카르복사미드를 함유하는 경구 투여용 의약 조성물을 제공하는 데 있다.
따라서 본 발명자는, 4-((1-메틸피롤-2-일)-카르보닐)-N-(4-(4-모르폴린-1-일-카르보닐피페리딘-1-일)-페닐)-1-피페라진카르복사미드, 또는 그의 염 또는 그의 용매화물에 다양한 유기산을 배합하고, 그의 배합 적정, 용출성 및 흡수성을 평가해 왔다. 그 결과, 아디프산, 숙신산 또는 푸마르산 등의 특정한 유기산을 산성 첨가물로서 배합함으로써, 4-((1-메틸피롤-2-일)-카르보닐)-N-(4-(4-모르폴린-1-일-카르보닐피페리딘-1-일)-페닐)-1-피페라진카르복사미드의 안정성에 영향을 주지 않고, 용출성 및 흡수성이 우수한 경구 투여용 의약 조성물이 얻어지는 것을 발견하고, 본 발명을 완성하였다.
즉, 본 발명은 4-((1-메틸피롤-2-일)-카르보닐)-N-(4-(4-모르폴린-1-일-카르보닐피페리딘-1-일)-페닐)-1-피페라진카르복사미드, 또는 그의 염 또는 그의 용매화물과, 산성 첨가물로서 아디프산, 숙신산, 푸마르산, L-아스파라긴산, L-글루탐산 또는 이들의 조합의 어느 한 쪽의 유기산을 함유하는 경구 투여용 의약 조성물을 제공하는 데 있다.
본 발명에 따르면, 유효 성분의 안정성에 영향을 주지 않는 점에서 제제의 안정성이 확보되고, 또한 용출성 및 흡수성이 우수한 경구 투여용 의약 조성물을 환자 및 의료 종사자에게 제공할 수 있다.
도 1은 실시예 2의 용출 시험 결과를 나타낸다.
도 2는 실시예 3의 용출 시험 결과를 나타낸다.
도 3은 실시예 4의 흡수성 시험의 결과를 나타낸다.
도 4는 실시예 5의 흡수성 시험의 결과를 나타낸다.
도 5는 실시예 5의 흡수성 시험의 결과를 나타낸다.
본 명세서에 있어서 단수형(a, an, the)은, 본 명세서에서 별도 명시가 있는 경우 또는 문맥상 명백하게 모순되는 경우를 제외하고, 단수와 복수를 포함하는 것으로 한다.
본 발명의 경구 투여용 의약 조성물의 유효 성분은, 4-((1-메틸피롤-2-일)-카르보닐)-N-(4-(4-모르폴린-1-일-카르보닐피페리딘-1-일)-페닐)-1-피페라진카르복사미드이다. 4-((1-메틸피롤-2-일)-카르보닐)-N-(4-(4-모르폴린-1-일-카르보닐피페리딘-1-일)-페닐)-1-피페라진카르복사미드는 염일 수도 있는데, 본 발명 화합물의 염이란, 유기 화학의 분야에서 사용되는 관용적인 것을 의미하고, 산 부가염의 염류를 들 수 있다.
해당 산 부가염으로서는, 예를 들어 염산염, 황산염, 질산염, 인산염, 과염소산염 등의 무기산염; 예를 들어 아세트산염, 포름산염, 말레산염, 푸마르산염, 타르타르산염, 시트르산염, 아스코르브산염, 트리플루오로아세트산염 등의 유기산염; 예를 들어 메탄술폰산염, 이세티온산염, 벤젠술폰산염, p-톨루엔술폰산염 등의 술폰산염 등을 들 수 있다.
4-((1-메틸피롤-2-일)-카르보닐)-N-(4-(4-모르폴린-1-일-카르보닐피페리딘-1-일)-페닐)-1-피페라진카르복사미드는 용매화물일 수도 있고, 바람직하게는 수화물이며, 특히 바람직하게는 일수화물이다.
본 발명의 경구 투여용 의약 조성물은 산성 첨가물을 포함한다. 산성 첨가물은, 아디프산, 숙신산, 푸마르산, L-아스파라긴산 또는 L-글루탐산 중 어느 하나이며, 이들을 단독으로 또는 2종 이상을 조합하여 배합할 수 있다.
혼합하는 산성 첨가물의 양은, 유효 성분인 4-((1-메틸피롤-2-일)-카르보닐)-N-(4-(4-모르폴린-1-일-카르보닐피페리딘-1-일)-페닐)-1-피페라진카르복사미드 1질량부에 대하여 약 0.25질량부 내지 약 5질량부이며, 바람직하게는 약 0.5질량부 내지 약 2질량부, 보다 바람직하게는 약 0.8질량부 내지 약 1.5질량부, 가장 바람직하게는 약 1질량부이다. 산성 첨가물의 양은, 2종 이상의 산성 첨가물을 첨가하는 경우에는 그의 합계량이다.
본 발명의 경구 투여용 의약 조성물에는, 본 발명의 효과를 방해하지 않는 범위에서, 일반적으로 사용되는 다양한 제제 첨가물을 포함하고 있을 수도 있다. 제제 첨가물로서는, 일반적으로 사용되는 것이면 특별히 제한은 없으며, 예를 들어 부형제, 결합제, 붕괴제, 활택제, 착향제, 코팅제, 착색제 및 교미제 등을 들 수 있지만, 이들에 한정되지 않는다.
첨가제로서 부형제를 포함하는 경우에는, 혼합하는 산성 첨가물의 양은, 부형제 1질량부에 대하여 약 0.15 내지 약 6질량부이며, 바람직하게는 약 0.2 내지 약 2질량부, 보다 바람직하게는 약 0.5 내지 약 2질량부이다. 산성 첨가물의 양은, 2종 이상의 산성 첨가물을 첨가하는 경우에는 그의 합계량이다.
부형제로서는 유당, 백당, 자당, 만니톨, 결정 셀룰로오스, 옥수수 전분, 덱스트란 등을 들 수 있다. 결합제로서는 히드록시프로필셀룰로오스, 히프로멜로오스 및 폴리비닐알코올 등을 들 수 있다. 붕괴제로서는 크로스카르멜로오스나트륨, 크로스포비돈, 저치환도 히드록시프로필셀룰로오스 등을 들 수 있다. 활택제로서는 경화유, 스테아르산마그네슘, 스테아르산칼슘, 탈크, 자당 지방산 에스테르 및 스테아르산을 들 수 있다. 코팅제로서는, 에틸셀룰로오스, 히프로멜로오스, 히프로멜로오스프탈산에스테르, 마크로골, 오파드라이 등을 들 수 있다. 착색제로서는, 식용 황색 5호 색소, 식용 청색 2호 색소, 식용 레이크 색소, 32 산화철, 황색 32 산화철 및 산화티타늄 등을 들 수 있다. 착향제로서는, 오렌지 및 레몬 각종 향료 등을 들 수 있다. 교미제로서는, l-멘톨, 캄포 및 박하 등을 들 수 있다. 이들은 단독으로 또는 2종 이상 조합하여 사용할 수도 있다.
본 발명의 경구 투여용 의약 조성물의 형태로서는, 조립물, 압축 성형물(예를 들어 소정이나 필름 코팅정), 산제 등을 들 수 있다. 본 발명의 경구 투여용 의약 제제로서는, 예를 들어 정제, 과립제, 산제, 세립제 등을 들 수 있다. 정제에는 츄어블정, 트로키제, 드롭제나 구강 내에서 빠르게 용해 또는 붕괴되어 물 없이도 복용할 수 있는 조성물을 포함하고, 또한 용시 용해하여 사용하는 발포정도 포함한다. 과립제, 산제 및 세립제에는 용시 용해하여 사용하는 드라이 시럽제를 포함하고, 또한 구강 내에서 빠르게 용해되어, 물 없이 복용할 수 있는 분립상물을 포함한다.
본 발명의 경구 투여용 의약 조성물 및 의약 제제는, 공지의 경구 투여 제제의 제조 방법에 의해 제조할 수 있지만, 예를 들어 배합하는 성분을 혼합하여 타정하는 직타법, 배합하는 성분의 조립물을 제조한 후에 그 조립물을 타정하는 방법을 들 수 있다. 조립 방법으로서는 예를 들어 유동층 조립법, 교반 조립법, 전동 유동 조립법, 압출 조립법, 분무 조립법 및 파쇄 조립법 등을 들 수 있다. 또한, 얻어진 정제는 필름 코팅을 실시할 수도 있고, 코팅액을 정제에 스프레이하는 방법 등을 들 수 있다.
본 발명의 조성물은 예를 들어 인간, 원숭이, 개, 고양이, 토끼, 마우스, 래트, 모르모트 등의 포유 동물, 바람직하게는 인간에게 투여된다.
본 발명의 경구 투여용 의약 조성물의 1일당 투여량은, 환자의 증상, 연령, 체중, 성별, 투여 방법 등에 따라 적절히 선택되지만, 유효 성분으로서 함유되는 4-((1-메틸피롤-2-일)-카르보닐)-N-(4-(4-모르폴린-1-일-카르보닐피페리딘-1-일)-페닐)-1-피페라진카르복사미드의 양으로서, 통상 성인(체중 50kg) 1일당 약 1 내지 1,000㎎ 정도이고, 10 내지 800㎎가 바람직하고, 이것을 1일 1회 또는 2 내지 3회 정도로 나누어 투여할 수 있다.
일 실시 형태에 있어서, 본 발명의 조성물에서는, 조성물 중의 유효 성분인 화합물 1, 또는 그의 염 또는 그의 용매화물이 안정화된다. 「안정화」란, 유효 성분인 화합물 1과 산성 첨가물의 혼합분말을 소여 기간(예를 들어 2주간) 방치했을 때의 화합물 1의 일수화물의 분해물 생성량이 산성 첨가물을 첨가하지 않은 경우와 비교하여 적은 것을 의미한다.
일 실시 형태에 있어서, 본 발명의 조성물은 개선된 용출성을 갖는다. 본 명세서에 있어서 「개선된 용출성」이란, 산성 첨가물을 포함하는 본 발명의 의약 조성물 또는 제제의 용출성이 산성 첨가물을 포함하지 않는 의약 조성물 또는 제제와 동등하거나 또는 그보다 우수한 용출성을 갖는 것을 의미한다. 예를 들어, 제16 개정 일본 약전의 용출 시험법(구체적으로는 패들법)에 의해 용출 시험을 행했을 때의 15분 후의 산성 첨가물을 포함하는 제제의 유효 성분의 용출률이 산성 첨가물을 포함하지 않는 제제의 유효 성분의 용출률과 비교하여 10％보다 큰 차가 확인되는 경우라고 정의된다.
일 실시 형태에 있어서, 본 발명의 조성물은 개선된 흡수성을 가질 수 있다. 본 명세서에 있어서 「개선된 흡수성」이란, 산성 첨가물을 포함하는 본 발명의 의약 조성물 또는 제제의 체내로의 흡수성이, 산성 첨가물을 포함하지 않는 의약 조성물 또는 제제와 동등하거나 또는 그보다 우수한 흡수성을 갖는 것을 의미한다. 예를 들어, 본 발명의 의약 조성물 또는 제제의 투여 후의 유효 성분의 혈중 농도-시간 곡선 하 면적(AUC)은, 산성 첨가물을 포함하지 않는 제제와 비교하여 1.5배 이상인 것을 의미한다. 또한, 본 발명의 의약 조성물 또는 제제의 투여 후의 유효 성분의 최고 혈중 농도(Cmax)는, 산성 첨가물을 포함하지 않는 제제와 비교하여 1.5배 이상인 것을 의미한다.
다음에 본 발명의 형태 및 바람직한 실시 형태를 이하에 나타낸다.
<1> 4-((1-메틸피롤-2-일)-카르보닐)-N-(4-(4-모르폴린-1-일-카르보닐피페리딘-1-일)-페닐)-1-피페라진카르복사미드, 또는 그의 염 또는 그의 용매화물을 유효 성분으로서 포함하고, 산성 첨가물로서 아디프산, 숙신산, 푸마르산, L-아스파라긴산, L-글루탐산 또는 이들의 조합 중 어느 하나를 함유하는 경구 투여용 의약 조성물.
<2> 산성 첨가물이, 4-((1-메틸피롤-2-일)-카르보닐)-N-(4-(4-모르폴린-1-일-카르보닐피페리딘-1-일)-페닐)-1-피페라진카르복사미드 1질량부에 대하여 0.25 내지 5질량부인 것을 특징으로 하는 <1>에 기재된 경구 투여용 의약 조성물.
<3> 산성 첨가물이, 4-((1-메틸피롤-2-일)-카르보닐)-N-(4-(4-모르폴린-1-일-카르보닐피페리딘-1-일)-페닐)-1-피페라진카르복사미드 1질량부에 대하여 0.5 내지 2질량부인 것을 특징으로 하는 <1>에 기재된 경구 투여용 의약 조성물.
<4> 부형제를 더 함유하며, 산성 첨가물이 부형제 1질량부에 대하여 0.15 내지 6질량부인 것을 특징으로 하는 <1>에 기재된 경구 투여용 의약 조성물.
<5> 산성 첨가물이 푸마르산인 <1> 내지 <4> 중 어느 하나에 기재된 경구 투여용 의약 조성물.
<6> 제16 개정 일본 약전의 용출 시험법에 의해 용출 시험을 행했을 때의 15분 후의 산성 첨가물을 포함하는 제제의 유효 성분의 용출률이 산성 첨가물을 포함하지 않는 제제의 유효 성분의 용출률과 비교하여 10％보다 큰 차가 확인되는 경우인 <1> 내지 <5> 중 어느 하나에 기재된 경구 투여용 의약 조성물.
<7> 의약 조성물의 경구 투여 후의 상기 유효 성분의 AUC 및 Cmax가 산성 첨가물을 포함하지 않는 의약 조성물과 비교하여 1.5배 이상인 <1> 내지 <5> 중 어느 하나에 기재된 경구 투여용 의약 조성물.
<8> 4-((1-메틸피롤-2-일)-카르보닐)-N-(4-(4-모르폴린-1-일-카르보닐피페리딘-1-일)-페닐)-1-피페라진카르복사미드, 또는 그의 염 또는 그의 용매화물을 함유하는 의약 조성물에 있어서, 산성 첨가물로서 아디프산, 숙신산, 푸마르산, L-아스파라긴산, L-글루탐산 또는 이들의 조합 중 어느 하나인 산성 첨가물을 배합하는 것을 특징으로 하는, 의약 조성물에 있어서의 4-((1-메틸피롤-2-일)-카르보닐)-N-(4-(4-모르폴린-1-일-카르보닐피페리딘-1-일)-페닐)-1-피페라진카르복사미드, 또는 그의 염 또는 그의 용매화물의 안정화 방법.
<9> 4-((1-메틸피롤-2-일)-카르보닐)-N-(4-(4-모르폴린-1-일-카르보닐피페리딘-1-일)-페닐)-1-피페라진카르복사미드, 또는 그의 염 또는 그의 용매화물을 함유하는 의약 조성물에 있어서, 산성 첨가물로서 아디프산, 숙신산, 푸마르산, L-아스파라긴산, L-글루탐산 또는 이들의 조합 중 어느 하나인 산성 첨가물을 배합하는 것을 특징으로 하는, 의약 조성물에 있어서의 4-((1-메틸피롤-2-일)-카르보닐)-N-(4-(4-모르폴린-1-일-카르보닐피페리딘-1-일)-페닐)-1-피페라진카르복사미드, 또는 그의 염 또는 그의 용매화물의 용출성 개선 방법.
<10> 4-((1-메틸피롤-2-일)-카르보닐)-N-(4-(4-모르폴린-1-일-카르보닐피페리딘-1-일)-페닐)-1-피페라진카르복사미드, 또는 그의 염 또는 그의 용매화물을 함유하는 의약 조성물에 있어서, 산성 첨가물로서 아디프산, 숙신산, 푸마르산, L-아스파라긴산, L-글루탐산 또는 이들의 조합 중 어느 하나인 산성 첨가물을 배합하는 것을 특징으로 하는, 의약 조성물에 있어서의 4-((1-메틸피롤-2-일)-카르보닐)-N-(4-(4-모르폴린-1-일-카르보닐피페리딘-1-일)-페닐)-1-피페라진카르복사미드, 또는 그의 염 또는 그의 용매화물의 흡수성 개선 방법.
<11> 4-((1-메틸피롤-2-일)-카르보닐)-N-(4-(4-모르폴린-1-일-카르보닐피페리딘-1-일)-페닐)-1-피페라진카르복사미드, 또는 그의 염 또는 그의 용매화물을 함유하는 의약 조성물에 있어서의, 4-((1-메틸피롤-2-일)-카르보닐)-N-(4-(4-모르폴린-1-일-카르보닐피페리딘-1-일)-페닐)-1-피페라진카르복사미드, 또는 그의 염 또는 그의 용매화물의 안정화를 위한, 산성 첨가물로서 아디프산, 숙신산, 푸마르산, L-아스파라긴산, L-글루탐산 또는 이들의 조합 중 어느 하나인 산성 첨가물의 용도.
<12> 4-((1-메틸피롤-2-일)-카르보닐)-N-(4-(4-모르폴린-1-일-카르보닐피페리딘-1-일)-페닐)-1-피페라진카르복사미드, 또는 그의 염 또는 그의 용매화물을 함유하는 의약 조성물에 있어서의, 4-((1-메틸피롤-2-일)-카르보닐)-N-(4-(4-모르폴린-1-일-카르보닐피페리딘-1-일)-페닐)-1-피페라진카르복사미드, 또는 그의 염 또는 그의 용매화물의 용출성 개선을 위한, 산성 첨가물로서 아디프산, 숙신산, 푸마르산, L-아스파라긴산, L-글루탐산 또는 이들의 조합 중 어느 하나인 산성 첨가물의 용도.
<13> 4-((1-메틸피롤-2-일)-카르보닐)-N-(4-(4-모르폴린-1-일-카르보닐피페리딘-1-일)-페닐)-1-피페라진카르복사미드, 또는 그의 염 또는 그의 용매화물을 함유하는 의약 조성물에 있어서의, 4-((1-메틸피롤-2-일)-카르보닐)-N-(4-(4-모르폴린-1-일-카르보닐피페리딘-1-일)-페닐)-1-피페라진카르복사미드, 또는 그의 염 또는 그의 용매화물의 흡수성 개선을 위한, 산성 첨가물로서 아디프산, 숙신산, 푸마르산, L-아스파라긴산, L-글루탐산 또는 이들의 조합 중 어느 하나인 산성 첨가물의 용도.
<14> 4-((1-메틸피롤-2-일)-카르보닐)-N-(4-(4-모르폴린-1-일-카르보닐피페리딘-1-일)-페닐)-1-피페라진카르복사미드, 또는 그의 염 또는 그의 용매화물을 함유하는 경구 투여용 의약 조성물을 제조하기 위한 아디프산, 숙신산, 푸마르산, L-아스파라긴산, L-글루탐산 또는 이들의 조합 중 어느 하나인 산성 첨가물의 용도.
실시예
이하에, 실시예를 들어 본 발명을 더욱 상세하게 설명하지만, 본 발명은 이들 실시예로만 한정되는 것은 아니다.
또한, 실시예 2-5에 있어서, 부형제로서는 유당, 백당, 자당, 만니톨, 결정 셀룰로오스, 옥수수 전분 및 덱스트란으로부터 선택된 부형제를, 결합제로서는 히드록시프로필셀룰로오스, 히프로멜로오스 및 폴리비닐알코올로부터 선택된 결합제를, 붕괴제로서는 크로스카르멜로오스나트륨, 크로스포비돈 및 저치환도 히드록시프로필셀룰로오스로부터 선택된 붕괴제를, 활택제로서는 경화유, 스테아르산마그네슘, 스테아르산칼슘, 탈크, 자당 지방산 에스테르 및 스테아르산으로부터 선택된 활택제를, 코팅제로서는 에틸셀룰로오스, 히프로멜로오스, 히프로멜로오스프탈산에스테르, 마크로골 및 오파드라이로부터 선택된 코팅제를, 착색제로서는 식용 황색 5호 색소, 식용 청색 2호 색소, 식용 레이크 색소, 32 산화철, 황색 32 산화철 및 산화티타늄으로부터 선택된 착색제가 사용 가능하고, 어느 부형제, 결합제, 붕괴제, 활택제, 코팅제 및 착색제를 사용해도, 제제의 용출성 또는 흡수성의 평가에 실질적인 영향을 미치지 않는다.
실시예 1 배합 변화 시험
4-((1-메틸피롤-2-일)-카르보닐)-N-(4-(4-모르폴린-1-일-카르보닐피페리딘-1-일)-페닐)-1-피페라진카르복사미드(화합물 1) 일수화물 및 유기산을, 각각 0.5g 측량하여 유발에 의해 혼합하여, 혼합분말을 제작하였다. 다음에 화합물 1 일수화물만을 0.5g 측량하여, 유기산의 혼합분말의 제작 시와 동일한 방법에 의해 화합물 1 일수화물의 분말을 제작하였다.
상기 각 유기산의 혼합분말 및 화합물 1 일수화물의 분말을 각각 0.04g, 0.02g 유리병에 측량하여 취하였다. 유리병의 덮개를 덮지 않은 상태(개봉)와 유리병의 덮개를 덮은 상태(밀폐)의 것을 60℃ 상대 습도 60％ 조건 하에서 2주일 방치한 후, HPLC법에 의해 화합물 1 일수화물의 유연 물질의 생성량을 조사함으로써 안정성을 평가하였다. 평가는 고속 액체 크로마토그래프(가부시끼가이샤 시마즈 세이사꾸쇼)를 사용하였다. 결과를 표 2에 나타낸다.
시험 조건
검출기: 자외 흡광 광도계(측정 파장: 260㎚)
칼럼: 내경 4.6㎜, 길이 10㎝의 스테인리스관에 3.5㎛의 액체 크로마토그래피용 페닐화 실리카 겔을 충전한다(XBridgePhenyl, 닛본 워터스 가부시끼가이샤).
칼럼 온도: 40℃ 부근의 일정 온도
이동상
이동상 A: 인산염 완충액(pH 7)
이동상 B: 아세토니트릴
이동상의 송액: 이동상 A 및 B의 혼합비를 표 1과 같이 바꾸어 농도 구배를 제어한다.
Figure 112015036639276-pct00001
산성 첨가물로서 무수 시트르산, L-타르타르산, DL-타르타르산 또는 DL-말산을 첨가한 경우에는 개봉 조건 및 밀폐 조건 중 어느 하나 또는 양쪽에 있어서, 유연 물질의 양이 현저하게 증가하였다. 한편, 아디프산, 숙신산, 푸마르산, L-아스파라긴산 및 L-글루탐산의 어느 한 쪽의 유기산을 첨가한 경우의 유연 물질 양은, 개봉 조건, 밀폐 조건의 어떤 경우든 초기값과 거의 동일하여, 화합물 1의 안정성에 영향을 주는 일이 없었다(표 2).
Figure 112015036639276-pct00002
실시예 2 유기산을 함유하는 제제의 용출성 평가
배합예 1, 배합예 2 및 비교예 1의 정제를 제조하였다. 각 정제의 처방을 표 3에 나타낸다.
배합예 1
정제 분쇄기(고니시 세이사꾸쇼)에 의해 화합물 1 일수화물을 1g, 산성 첨가물로서 푸마르산 1g을 넣고 분쇄하여, 푸마르산 혼합 분쇄품을 얻었다. 푸마르산 혼합 분쇄품 1.50g, 부형제를 4.17g, 붕괴제를 0.30g, 활택제를 0.030g 첨가하여, 각각 유리병 내에서 혼합을 행한 후, 타정기에 의해 타정하여 200㎎의 정제를 얻었다.
배합예 2
산성 첨가물로서 배합예 1의 푸마르산 1g 대신 숙신산 1g을 넣고 분쇄하여 숙신산 혼합 분쇄품을 얻고, 배합예 1과 마찬가지의 방법으로 200㎎의 정제를 얻었다.
비교예 1
대조로서, 산성 첨가물을 첨가하지 않는 것 이외는, 배합예 1 및 2와 마찬가지의 방법으로 정제를 얻었다.
용출 시험
배합예 1, 배합예 2 및 비교예 1에 대하여, 제16 개정 일본 약전의 용출 시험법 패들법에 준하여, 시험액에 용출 시험 제2액 900mL(37℃)를 사용하여 50rpm으로 용출 시험을 실시하였다. 측정 기기는 용출 시험기(도야마 산교 가부시끼가이샤), 용출 시험 모니터(오츠카 덴시 가부시끼가이샤)를 사용하였다.
결과는 도 1(n=3, 평균 용출률±표준 편차)에 도시한 바와 같고, 산성 첨가물을 함유하지 않는 비교예 1에서는 15분의 용출률이 65％인 것에 비하여, 푸마르산 및 숙신산을 각각 함유하는 배합예 1 및 배합예 2에서는 15분의 용출률이 각각 93％, 76％이며, 본 발명의 산성 첨가물에 의한 용출성의 개선 효과가 확인되었다.
Figure 112015036639276-pct00003
실시예 3 푸마르산을 함유하는 제제의 용출성 평가
배합예 3, 배합예 4, 배합예 5, 배합예 6 및 비교예 2의 정제를 제조하였다. 각 정제의 처방을 표 4에 나타낸다.
배합예 3
화합물 1 일수화물, 푸마르산, 부형제를 각각 유동층 조립기(가부시끼가이샤 파우렉스)에 넣고, 결합제 용액을 분무하면서 조립하여, 조립물을 얻었다. 얻어진 조립물에 붕괴제 및 활택제를 첨가하여 혼합한 후, 타정기(가부시끼가이샤 기꾸스이 세이사꾸쇼)에 의해 타정하여, 282㎎의 정제를 얻었다. 얻어진 정제에, 코팅제, 착색제 및 정제수(코팅 용액에 대하여 약 92％)를 포함하는 필름 코팅액을 코팅기(가부시끼가이샤 파우렉스)에 의해 스프레이하여, 296㎎의 필름 코팅정을 얻었다. 배합예 3에서는, 화합물 1 일수화물 1질량부에 대하여, 푸마르산이 약 0.25질량부이다.
배합예 4
화합물 1 일수화물 1질량부에 대하여 푸마르산을 약 0.5로 하고, 푸마르산과 부형제의 배합량을 변경한 것 이외는 배합예 3과 마찬가지의 방법으로 필름 코팅정을 얻었다.
배합예 5
화합물 1 일수화물 1질량부에 대하여 푸마르산을 약 0.8로 하고, 푸마르산과 부형제의 배합량을 변경한 것 이외는 배합예 3과 마찬가지의 방법으로 296㎎의 필름 코팅정을 얻었다.
배합예 6
화합물 1 일수화물 1질량부에 대하여 푸마르산을 약 1.0으로 하고, 푸마르산과 부형제의 배합량을 변경한 것 이외는 배합예 3과 마찬가지의 방법으로, 296㎎의 필름 코팅정을 얻었다.
비교예 2
대조로서, 푸마르산을 첨가하지 않고, 부형제의 배합량을 변경한 것 이외는 배합예 3과 마찬가지의 방법으로, 296㎎의 필름 코팅정을 얻었다.
용출 시험
배합예 3, 배합예 4, 배합예 5, 배합예 6 및 비교예 2에 대하여, 제16 개정 일본 약전의 용출 시험법 패들법에 준하여, 시험액에 용출 시험 제2액 900mL(37℃)를 사용하여 50rpm으로 용출 시험을 실시하였다. 평가는 고속 액체 크로마토그래프(가부시끼가이샤 시마즈 세이사꾸쇼)를 사용하였다. 결과는 도 2(n=3, 평균 용출률±표준 편차)에 도시한다. 푸마르산을 함유하지 않는 비교예 2에 비하여, 푸마르산을 함유하는 배합예 3, 배합예 4, 배합예 5 및 배합예 6은 용출성이 향상되었다.
Figure 112015036639276-pct00004
실시예 4 푸마르산을 함유하는 제제의 흡수성 평가
배합예 7 및 비교예 3의 정제를 제조하였다. 각 정제의 처방을 표 6에 나타낸다.
배합예 7
화합물 1 일수화물을 2.40g, 푸마르산을 2.40g, 부형제를 1.2g을, 각각 유발내에 넣고, 결합제 용액을 1.28g 첨가하고 조립하여, 조립물을 얻었다. 조립물을 정립한 후에 60℃, 1시간에 정치 건조하여, 건조 조립물을 얻었다. 얻어진 건조 조립물 5.08g에 붕괴제를 0.26g, 활택제를 0.02g 첨가하여 혼합을 행한 후, 타정기(가부시끼가이샤 시마즈 세이사꾸쇼)에 의해 타정하여 268㎎의 정제를 얻었다.
비교예 3
대조로서, 푸마르산을 첨가하지 않고, 부형제를 3.60g으로 증량하여 조립물을 얻은 것 이외는, 배합예 7과 마찬가지의 방법으로 268㎎의 정제를 얻었다.
흡수 실험 조건
사용 동물: 비글견(기타야마 라베스, 수컷 6마리)
식사 조건: 전날보다 20시간 절식
투여량: 100㎎/바디(body)
투여 샘플: 배합예 7 및 비교예 3을 각각 1정
투여 방법: 물 50mL과 함께 투여
전처치: 투여 샘플의 투약 30분 전에 황산아트로핀 정맥 주사액 10μg/0.1mL/kg 및 오메프라졸 정맥 주사액 1㎎/0.25mL/kg을 정맥 내 투여하고, 투약 30분 후에 오메프라졸 정맥 주사액 1㎎/0.25mL/kg을 정맥 내 투여하였다.
흡수성의 측정 방법: 개로부터 채취한 혈액을 원심 분리(12,000rpm, 5℃, 3분)하고, 얻어진 혈장 25μL를 폴리프로필렌제 마이크로튜브에 채취하여, 순수 25μL를 첨가하였다. 또한, 아세토니트릴 100μL, 내표준 용액 50μL를 첨가하고, 볼텍스 믹서로 혼합하였다. 원심 분리(15,000×g, 5℃, 2분) 후, 폴리프로필렌제 오토 샘플러 튜브에 상청 60μL를 채취하고, 순수 120μL를 첨가하여 볼텍스 믹서로 혼합하였다. 얻어진 측정 시료를 고속 액체 크로마토그래프/질량 분석계(닛본 워터스 가부시끼가이샤)를 사용하여 정량하였다.
장치: 고속 액체 크로마토그래프/질량 분석계(닛본 워터스 가부시끼가이샤)
액체 크로마토그래피 측정 조건
칼럼: 애큐티(ACQUITY) UPLC BEH C18(1.7㎛, 내경 2.1㎜, 길이 50㎜)
칼럼 온도: 40℃
이동상
이동상 A: 10㎜ol/L 포름산암모늄
이동상 B: 아세토니트릴
이동상의 송액: 이동상 A 및 B의 혼합비를 표 5와 같이 바꾸어 농도 구배를 제어한다.
Figure 112015036639276-pct00005
MS/MS 측정 조건
이온화 소스(Ionization source): 전자 분무 이온화(Electrospray ionization)(ESI)-포지티브(positive)
스캔 모드(Scan mode): MRM
결과는 도 3(n=6, 평균 혈장 중 농도+표준 편차)에 도시한 바와 같다. 푸마르산을 함유하는 배합예 7의 AUC(17,783±3,813) 및 Cmax(5,067±1,334)는 푸마르산을 함유하지 않는 비교예 3의 AUC(3,518±2,932) 및 Cmax(842±850)에 비하여, AUC는 5배, Cmax는 6배이었다. 푸마르산을 함유하는 배합예 7에서는, 푸마르산을 함유하지 않는 비교예 3에 비하여 흡수성이 향상되어, 푸마르산에 의한 흡수성의 개선이 확인되었다.
Figure 112015036639276-pct00006
실시예 5 푸마르산의 함유량이 상이한 제제의 흡수성 평가
배합예 8 및 배합제 9의 정제를 제조하였다. 각 정제의 처방을 표 8에 나타낸다.
배합예 8
화합물 1 일수화물을 42.5g, 푸마르산을 40.9g, 부형제를 204.4g을 각각 유동층 조립기(프루인트 산교 가부시끼가이샤)에 넣고, 결합제 용액 123.0g을 분무하면서 조립하여, 조립물을 얻었다. 얻어진 조립물 250.0g에 붕괴제를 13.6g, 활택제를 1.7g 첨가하여 혼합한 후, 타정기(가부시끼가이샤 기꾸스이 세이사꾸쇼)에 의해 타정하여, 77.9㎎의 정제를 얻었다. 얻어진 정제에, 코팅제를 27.0g, 착색제를 3.0g, 정제수를 270.0g을 포함하는 필름 코팅액을 코팅기(가부시끼가이샤 파우렉스)에 의해 스프레이하여, 필름 코팅정을 얻었다.
배합예 9
화합물 1 일수화물을 37.4g, 푸마르산을 71.9g, 부형제를 179.9g에, 결합제 용액 108.1g을 추가하고 조립하여 조립물을 얻었다. 얻어진 조립물 250.2g에 붕괴제를 12.0g, 활택제를 1.5g 첨가하여 혼합한 후, 타정기(가부시끼가이샤 기꾸스이 세이사꾸쇼)에 의해 타정하여, 87.9㎎의 정제를 얻었다. 얻어진 정제에, 코팅제를 45.0g, 착색제를 5.0g, 정제수를 450.0g을 포함하는 필름 코팅액을 코팅기(가부시끼가이샤 파우렉스)에 의해 스프레이하여, 필름 코팅정을 얻었다.
흡수 실험 조건
사용 동물: 비글견(기타야마 라베스, 수컷 3마리 또는 6마리)
식사 조건: 전날보다 20시간 절식
투여량: 10㎎/바디 또는 100㎎/바디
투여 샘플: 배합예 8 또는 배합예 9, 또는 배합예 4, 배합예 5, 배합예 6 또는 비교예 3을 각각 1정
투여 방법: 물 50mL과 함께 투여
전처치: 투약 30분 전에 황산아트로핀 정맥 주사액 10μg/0.1mL/kg 및 오메프라졸 정맥 주사액 1㎎/0.25mL/kg을 정맥 내 투여하고, 투약 30분 후에 오메프라졸 정맥 주사액 1㎎/0.25mL/kg을 정맥 내 투여하였다.
흡수성의 측정 방법:
개로부터 채취한 혈액을 원심 분리(12,000rpm, 5℃, 3분)하고, 얻어진 혈장 25μL를 폴리프로필렌제 마이크로튜브에 채취하여, 순수 25μL를 첨가하였다. 아세토니트릴 100μL, 내표준 용액 50μL를 더 첨가하고, 볼텍스 믹서로 혼합하였다. 원심 분리(15,000×g, 5℃, 2분) 후, 폴리프로필렌제 오토 샘플러 튜브에 상청 60μL를 채취하고, 순수 120μL를 첨가하여 볼텍스 믹서로 혼합하였다. 얻어진 측정 시료를 고속 액체 크로마토그래프/질량 분석계(닛본 워터스 가부시끼가이샤)를 사용하여 정량하였다.
장치: 고속 액체 크로마토그래프/질량 분석계(닛본 워터스 가부시끼가이샤)
액체 크로마토그래피 측정 조건
칼럼: 애큐티 UPLC BEH C18(1.7㎛, 내경 2.1㎜, 길이 50㎜)
칼럼 온도: 40℃
이동상
이동상 A: 10㎜ol/L 아세트산암모늄
이동상 B: 아세토니트릴
이동상의 송액: 이동상 A 및 B의 혼합비를 표 7과 같이 바꾸어 농도 구배를 제어한다.
Figure 112015036639276-pct00007
MS/MS 측정 조건
이온화 소스: 전자 분무 이온화(ESI)-포지티브
스캔 모드: MRM
결과는 도 4(n=6, 평균 혈장 중 농도+표준 편차) 및 도 5(n=3, 평균 혈장 중 농도+표준 편차)에 나타냈다. 도 4에 있어서, 화합물 1에 대하여 푸마르산이 1질량부인 배합예 8 및 푸마르산이 2질량부인 배합예 9는 충분한 흡수성을 나타냈다. 또한, 도 5의 결과로부터, 배합예 4, 배합예 5 및 배합예 6의 AUC(7,890±1,513, 15,033±1,250, 20,324±2,856) 및 Cmax(2,073±922, 4,230±540, 5,023±1,258)는 비교예 3의 AUC(3,518±2,932) 및 Cmax(842±850)에 비하여 모두 1.5배 이상이며, 푸마르산을 함유하는 배합예 4, 배합예 5 및 배합예 6은 비교예 3과 비교하여, 우수한 흡수성을 나타냈다.
Figure 112015036639276-pct00008

Claims (14)

  1. 4-((1-메틸피롤-2-일)-카르보닐)-N-(4-(4-모르폴린-1-일-카르보닐피페리딘-1-일)-페닐)-1-피페라진카르복사미드, 또는 그의 염 또는 그의 용매화물을 유효 성분으로서 포함하고, 산성 첨가물로서 푸마르산을 함유하며, 4-((1-메틸피롤-2-일)-카르보닐)-N-(4-(4-모르폴린-1-일-카르보닐피페리딘-1-일)-페닐)-1-피페라진카르복사미드 1질량부에 대하여 푸마르산 0.25 내지 5질량부인 경구 투여용 의약 조성물.
  2. 제1항에 있어서, 4-((1-메틸피롤-2-일)-카르보닐)-N-(4-(4-모르폴린-1-일-카르보닐피페리딘-1-일)-페닐)-1-피페라진카르복사미드 1질량부에 대하여 푸마르산 0.5 내지 2질량부인 것을 특징으로 하는 경구 투여용 의약 조성물.
  3. 제1항에 있어서, 4-((1-메틸피롤-2-일)-카르보닐)-N-(4-(4-모르폴린-1-일-카르보닐피페리딘-1-일)-페닐)-1-피페라진카르복사미드 1질량부에 대하여 푸마르산 0.25 내지 1질량부인 것을 특징으로 하는 경구 투여용 의약 조성물.
  4. 제1항에 있어서, 부형제를 더 함유하며, 부형제 1질량부에 대하여 푸마르산 0.15 내지 6질량부인 것을 특징으로 하는 경구 투여용 의약 조성물.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 제16 개정 일본 약전의 용출 시험법에 의해 용출 시험을 행했을 때의 15분 후의 푸마르산을 포함하는 제제의 유효 성분의 용출률이 푸마르산을 포함하지 않는 제제의 유효 성분의 용출률과 비교하여 10％보다 큰 차가 확인되는 것인 경구 투여용 의약 조성물.
  6. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 의약 조성물의 경구 투여 후의 상기 유효 성분의 AUC 및 Cmax가 푸마르산을 포함하지 않는 의약 조성물과 비교하여 1.5배 이상인 경구 투여용 의약 조성물.
  7. 4-((1-메틸피롤-2-일)-카르보닐)-N-(4-(4-모르폴린-1-일-카르보닐피페리딘-1-일)-페닐)-1-피페라진카르복사미드, 또는 그의 염 또는 그의 용매화물을 함유하는 의약 조성물에 있어서, 산성 첨가물로서 푸마르산을 배합하고, 4-((1-메틸피롤-2-일)-카르보닐)-N-(4-(4-모르폴린-1-일-카르보닐피페리딘-1-일)-페닐)-1-피페라진카르복사미드 1질량부에 대하여 푸마르산 0.25 내지 5질량부인 것을 특징으로 하는, 의약 조성물에 있어서의 4-((1-메틸피롤-2-일)-카르보닐)-N-(4-(4-모르폴린-1-일-카르보닐피페리딘-1-일)-페닐)-1-피페라진카르복사미드, 또는 그의 염 또는 그의 용매화물의 흡수성 개선 방법.
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