CN111698992A - 用于治疗子宫内膜异位症、子宫肌瘤、多囊卵巢综合症或子宫腺肌症的药物配制物 - Google Patents

用于治疗子宫内膜异位症、子宫肌瘤、多囊卵巢综合症或子宫腺肌症的药物配制物 Download PDF

Info

Publication number
CN111698992A
CN111698992A CN201880067969.7A CN201880067969A CN111698992A CN 111698992 A CN111698992 A CN 111698992A CN 201880067969 A CN201880067969 A CN 201880067969A CN 111698992 A CN111698992 A CN 111698992A
Authority
CN
China
Prior art keywords
pharmaceutical composition
compound
fluoro
phenyl
weight
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
CN201880067969.7A
Other languages
English (en)
Inventor
J.贾延思
K.C.斯潘塞
G.A.麦克利兰
A.V.斯蒂芬宁科
K.克瓦利什
C.D.欧文斯
J.W.托马斯
J.卡斯特利-哈利
K.戈登
M.C.斯纳贝斯
A.M.索利曼
G.张
D.梅茨格尔
李艳霞
T.R.朱
邵溪
O.A.弗罗尔斯
R.贾因
W-K.J.吴
J.D.诺尔思
H.帕拉奇
P.M.佩罗索
L.A.威廉斯
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Neuroendocrine Biosciences Co
AbbVie Inc
Original Assignee
Neuroendocrine Biosciences Co
AbbVie Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from PCT/US2018/043321 external-priority patent/WO2019203870A1/en
Application filed by Neuroendocrine Biosciences Co, AbbVie Inc filed Critical Neuroendocrine Biosciences Co
Priority claimed from PCT/US2018/047072 external-priority patent/WO2019036712A1/en
Publication of CN111698992A publication Critical patent/CN111698992A/zh
Pending legal-status Critical Current

Links

Images

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2009—Inorganic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/513—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim having oxo groups directly attached to the heterocyclic ring, e.g. cytosine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0053—Mouth and digestive tract, i.e. intraoral and peroral administration
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/1611—Inorganic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/1617—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
    • A61K9/1623—Sugars or sugar alcohols, e.g. lactose; Derivatives thereof; Homeopathic globules
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/1629—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/1652—Polysaccharides, e.g. alginate, cellulose derivatives; Cyclodextrin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2013—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
    • A61K9/2018—Sugars, or sugar alcohols, e.g. lactose, mannitol; Derivatives thereof, e.g. polysorbates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/2027—Organic macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl pyrrolidone, poly(meth)acrylates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
    • A61K9/2054—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
    • A61K9/2059—Starch, including chemically or physically modified derivatives; Amylose; Amylopectin; Dextrin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/28—Dragees; Coated pills or tablets, e.g. with film or compression coating
    • A61K9/2806—Coating materials
    • A61K9/2833—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/284—Organic macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl pyrrolidone
    • A61K9/2846—Poly(meth)acrylates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/28—Dragees; Coated pills or tablets, e.g. with film or compression coating
    • A61K9/2806—Coating materials
    • A61K9/2833—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/286—Polysaccharides, e.g. gums; Cyclodextrin
    • A61K9/2866—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
    • A61K9/5005—Wall or coating material
    • A61K9/5015—Organic compounds, e.g. fats, sugars
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/02—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for disorders of the vagina
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/08—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for gonadal disorders or for enhancing fertility, e.g. inducers of ovulation or of spermatogenesis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/24—Drugs for disorders of the endocrine system of the sex hormones
    • A61P5/30—Oestrogens

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Gynecology & Obstetrics (AREA)
  • Nutrition Science (AREA)
  • Physiology (AREA)
  • Pregnancy & Childbirth (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)

Abstract

本公开涉及包括促性腺激素释放激素(GnRH)拮抗剂的药物组合物，以及制备和使用此类组合物的方法。本公开还涉及促进GnRH拮抗剂从药物组合物释放的方法。

Description

用于治疗子宫内膜异位症、子宫肌瘤、多囊卵巢综合症或子宫 腺肌症的药物配制物
相关申请
本申请要求2017年8月18日提交的临时申请62/547,402、2018年4月19日提交的临时申请62/660,102以及2018年7月23日提交的非临时申请PCT/US2018/043321的优先权，所有申请都以全文引用的方式并入本文中用于所有目的。
联合研究协议
本申请公开的主题是由AbbVie Inc.和/或Neurocrine Biosciences,Inc.提出或代表这些公司，这些公司是在本申请的有效提交日期或之前有效的联合研究协议的一方，并且此类主题是在联合研究协议的范围内开展的活动的结果。
技术领域
本发明涉及化合物A和药学上可接受的盐的药物组合物，以及此类组合物的使用方法。
背景技术
子宫内膜异位症是通常存在于子宫腔中的组织(即，子宫内膜)出现在子宫外部，通常植入盆腔的腹膜内层上的一种疾病。估计每10名育龄女性中就有1名患有子宫内膜异位症，并且该疾病会引起疼痛、不孕和性功能障碍。子宫内膜组织在子宫腔外部的生长被认为是依赖于雌激素的。
子宫肌瘤(平滑肌瘤)是良性肿瘤并且在育龄女性中非常普遍。与子宫肌瘤相关的症状最常包含重度月经出血或经期延长、盆腔有压迫感和盆腔器官压迫、背部疼痛以及不良生殖后果。重度月经出血(HMB；月经过多，定义为每个月经周期超过80mL)(月经过多研究团队：月经失血量的定量(The Menorrhagia Research Group.Quantification ofmenstrual blood loss.)《妇产科医生(The Obstetrician&Gynaecologist.)》2004；6:88-92)非常不便并且可能导致缺铁性贫血，这是引起包含子宫切除术在内的手术干预的主要原因。其它症状，特别是压迫症状，在很大程度上取决于肿瘤的大小、数量和位置。
尽管发病机理尚未得到完全阐明，但已知子宫肌瘤的生长在很大程度上取决于雌激素和孕激素。在更年期之后，由于激素产生减少，肌瘤往往会缩小。
子宫腺肌症是子宫的内层(子宫内膜)穿透子宫肌壁(子宫肌层)的一种病况。子宫腺肌症会引起经痛、下腹部有压迫感以及经前腹胀，并且可能导致经期流量增多。该病况可遍布整个子宫或局限于某一点。子宫腺肌症是一种常见病况。最常在中年女性和有过生育的女性中诊断到该病况。一些研究还表明，先前经历过子宫手术的女性可能有患子宫腺肌症的风险。最常见的主诉是月经过多和月经中期出血，其次是疼痛，尤其是经痛，以及膀胱和直肠压迫感。只有手术(子宫肌瘤切除术或子宫切除术)被视为有疗效的。
多囊卵巢综合症(PCOS)是育龄女性中最常见的激素病症。患有PCOS的女性可能出现月经稀少或经期延长或雄性激素(雄激素)水平过高。卵巢可能产生多个较小的流体集合(卵泡)并且无法规律地释放卵子。
因此，本领域中需要针对子宫内膜异位症、子宫肌瘤、PCOS以及子宫腺肌症的新颖经口施用的治疗，并且确切地说，针对与子宫内膜异位症、子宫肌瘤、PCOS或子宫腺肌症相关的疼痛以及与子宫内膜异位症、子宫肌瘤、PCOS或子宫腺肌症相关的重度月经出血的管理。此外，本领域中还需要开发包括此类治疗的口服生物可用的剂型，并且确切地说，需要开发非肽GnRH拮抗剂。
发明内容
本公开涉及包括4-((R)-2-[5-(2-氟-3-甲氧基-苯基)-3-(2-氟-6-三氟甲基-苯甲基)-4-甲基-2,6-二氧代-3,6-二氢-2H-嘧啶-1-基]-1-苯基-乙基氨基)-丁酸(化合物A)或其药学上可接受的盐的药物组合物；使用此类组合物的方法；以及促进化合物A自此类组合物释放的方法。
本申请鉴别出在开发包括化合物A或其药学上可接受的盐的药物配制物方面的至少二个难题。一个难题是化合物A，并且特别是化合物A的单钠盐当以固体剂型经口施用时有形成凝胶的倾向，特别是当在无适当抗胶凝剂存在下以大于约10重量％的存在时更是如此。这种凝胶形成限制了API的溶出，并且最终可能导致患者间和患者内生物利用率变化极大。另一个难题是化合物A可降解形成具有内酰胺部分的化合物(在本文中称为化合物B)。例如，为了能在产品的有效期内维持安全性和功效，需要将原料药还原转化成其含内酰胺的降解产物。因此，本申请已经确定，药物组合物减少API的胶凝和/或减少内酰胺降解产物(即，化合物B)的产生。致突变性杂质，如化合物B是不合需要的，并且应将其减少至极低水平，或者尽可能降低至最低水平，以维持产品的安全性和功效。
在一个方面，所公开的药物组合物包括化合物A或其药学上可接受的盐，和至少一种抗胶凝剂。
在某些实施例中，化合物A的盐是单钠盐(4-((R)-2-[5-(2-氟-3-甲氧基-苯基)-3-(2-氟-6-三氟甲基-苯甲基)-4-甲基-2,6-二氧代-3,6-二氢-2H-嘧啶-1-基]-1-苯基-乙基氨基)丁酸钠)。
在某些实施例中，抗胶凝剂促进化合物A或其药学上可接受的盐自固体剂型，如自片剂释放。
在某些实施例中，抗胶凝剂还充当稳定剂，用于例如使所述组合物中(R)-5-(2-氟-3-甲氧基苯基)-1-(2-氟-6-(三氟甲基)苯甲基)-6-甲基-3-(2-(2-氧代吡咯烷-1-基)-2-苯基乙基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮(化合物B)的形成相对于不含抗胶凝剂且其它方面相同的组合物减少。
在某些实施例中，抗胶凝剂充当pH调节剂，如缓冲剂。
在某些实施例中，抗胶凝剂是碱金属盐，如碳酸钠。碳酸钠可以是碳酸钠单水合物或无水碳酸钠。其它抗胶凝剂可以是碱。碱的实例包含氢氧化钙、胍、氢氧化镁、葡甲胺、哌啶、葡糖胺、哌嗪或TRIS(三羟甲基氨基甲烷)。在某些实施例中，抗胶凝剂可以是碱性氨基酸。碱性氨基酸的实例包含L-鸟氨酸、L-赖氨酸或L-精氨酸。在某些其它实施例中，抗胶凝剂可以是碱性盐。碱性盐的实例包含碳酸钠、碳酸钾、磷酸三钠、磷酸氢二钠、磷酸氢二钠、柠檬酸三钠二水合物、碳酸胍。在某些实施例中，抗胶凝剂可以是Eudragit EPO。
在某些实施例中，化合物A或其药学上可接受的盐与抗胶凝剂的重量比是约1:1至约20:1。所述重量比可以在不同范围内选择，选自由以下组成的组：1:1、2:1、4:1、6:1、10:1或20:1。因此，所述比率例如可以在1:1至2:1、或1:1至4:1、或1:1至6:1、或1:1至10:1、或1:1至20:1的范围内。
在某些实施例中，化合物A或其药学上可接受的盐与抗胶凝剂的重量比是约2:1。
在某些实施例中，药物组合物中抗胶凝剂的存在量占所述药物组合物约5重量％至约35重量％。
在某些实施例中，药物组合物中抗胶凝剂的存在量占所述药物组合物约15重量％至约25重量％。
在某些实施例中，药物组合物还包括至少一种选自由以下组成的组的额外赋形剂：粘合剂、填充剂、润滑剂、助流剂以及其组合。
在某些实施例中，粘合剂是聚乙烯吡咯烷酮。
在某些实施例中，填充剂是淀粉和/或甘露糖醇。在某些实施例中，填充剂是水溶性填充剂，如甘露糖醇或预胶化淀粉，或其组合。在某些实施例中，填充剂是不溶于水的填充剂，如微晶纤维素。在一些此类实施例中，药物组合物还包括表面活性剂，如月桂基硫酸钠。
在某些实施例中，润滑剂是硬脂酸镁。
在某些实施例中，助流剂是胶态二氧化硅。
在某些实施例中，药物组合物是口服剂型。在一些此类实施例中，口服剂型是片剂。
在某些实施例中，药物组合物包括约100mg至约600mg的量的化合物A或其药学上可接受的盐；以及至少约10重量％的抗胶凝剂。在某些实施例中，药物组合物包括约100mg至约350mg的量的化合物A或其药学上可接受的盐；以及至少约10重量％的抗胶凝剂。
在一个方面，所公开的药物组合物包括约150mg的化合物A或其药学上可接受的盐、至少一种抗胶凝剂以及任选地至少一种粘合剂。在某些实施例中，抗胶凝剂是碳酸钠，如碳酸钠单水合物。在一些此类实施例中，化合物A或其药学上可接受的盐与碳酸钠的重量比是约2:1。在某些实施例中，粘合剂是聚乙烯吡咯烷酮。在某些实施例中，化合物A的盐是单钠盐(4-((R)-2-[5-(2-氟-3-甲氧基-苯基)-3-(2-氟-6-三氟甲基-苯甲基)-4-甲基-2,6-二氧代-3,6-二氢-2H-嘧啶-1-基]-1-苯基-乙基氨基)丁酸钠)。在一些此类实施例中，4-((R)-2-[5-(2-氟-3-甲氧基-苯基)-3-(2-氟-6-三氟甲基-苯甲基)-4-甲基-2,6-二氧代-3,6-二氢-2H-嘧啶-1-基]-1-苯基-乙基氨基)丁酸钠与碳酸钠单水合物的重量比是约2:1。
在另一方面，所公开的药物组合物包括约200mg的化合物A或其药学上可接受的盐、至少一种抗胶凝剂以及任选地至少一种粘合剂。在某些实施例中，抗胶凝剂是碳酸钠，如碳酸钠单水合物。在一些此类实施例中，化合物A或其药学上可接受的盐与碳酸钠的重量比是约2:1。在某些实施例中，粘合剂是聚乙烯吡咯烷酮。在某些实施例中，化合物A的盐是单钠盐(4-((R)-2-[5-(2-氟-3-甲氧基-苯基)-3-(2-氟-6-三氟甲基-苯甲基)-4-甲基-2,6-二氧代-3,6-二氢-2H-嘧啶-1-基]-1-苯基-乙基氨基)丁酸钠)。在一些此类实施例中，4-((R)-2-[5-(2-氟-3-甲氧基-苯基)-3-(2-氟-6-三氟甲基-苯甲基)-4-甲基-2,6-二氧代-3,6-二氢-2H-嘧啶-1-基]-1-苯基-乙基氨基)丁酸钠与碳酸钠单水合物的重量比是约2:1。
在又另一方面，所公开的药物组合物包括约300mg的化合物A或其药学上可接受的盐、至少一种抗胶凝剂以及任选地至少一种粘合剂。在某些实施例中，抗胶凝剂是碳酸钠，如碳酸钠单水合物。在一些此类实施例中，化合物A或其药学上可接受的盐与碳酸钠的重量比是约2:1。在某些实施例中，粘合剂是聚乙烯吡咯烷酮。在某些实施例中，化合物A的盐是单钠盐(4-((R)-2-[5-(2-氟-3-甲氧基-苯基)-3-(2-氟-6-三氟甲基-苯甲基)-4-甲基-2,6-二氧代-3,6-二氢-2H-嘧啶-1-基]-1-苯基-乙基氨基)丁酸钠)。在一些此类实施例中，4-((R)-2-[5-(2-氟-3-甲氧基-苯基)-3-(2-氟-6-三氟甲基-苯甲基)-4-甲基-2,6-二氧代-3,6-二氢-2H-嘧啶-1-基]-1-苯基-乙基氨基)丁酸钠与碳酸钠单水合物的重量比是约2:1。
在某些实施例中，药物组合物是片剂，该片剂包括相当于约125mg至约175mg，如约150mg化合物A的量的4-((R)-2-[5-(2-氟-3-甲氧基-苯基)-3-(2-氟-6-三氟甲基-苯甲基)-4-甲基-2,6-二氧代-3,6-二氢-2H-嘧啶-1-基]-1-苯基-乙基氨基)丁酸钠；以及至少约10重量％，如在约15重量％与约20重量％之间的抗胶凝剂；其中所述片剂当以单次剂量施用给人类受试者群体时使所述人类受试者群体具有小于约3小时，如小于约2小时的平均Tmax值。在某些实施例中，药物组合物是片剂，相当于约175mg至约225mg，如约200mg化合物A的量的4-((R)-2-[5-(2-氟-3-甲氧基-苯基)-3-(2-氟-6-三氟甲基-苯甲基)-4-甲基-2,6-二氧代-3,6-二氢-2H-嘧啶-1-基]-1-苯基-乙基氨基)丁酸钠；以及至少约10重量％，如在约15重量％与约20重量％之间的抗胶凝剂；其中所述片剂当以单次剂量施用给人类受试者群体时使所述人类受试者群体具有小于约3小时，如小于约2小时的平均Tmax值。在某些实施例中，药物组合物是片剂，该片剂包括相当于约275mg至约325mg，如约300mg化合物A的量的4-((R)-2-[5-(2-氟-3-甲氧基-苯基)-3-(2-氟-6-三氟甲基-苯甲基)-4-甲基-2,6-二氧代-3,6-二氢-2H-嘧啶-1-基]-1-苯基-乙基氨基)丁酸钠；以及至少约10重量％，如在约15重量％与约20重量％之间的抗胶凝剂；其中所述片剂当以单次剂量施用给人类受试者群体时使所述人类受试者群体具有小于约3小时，如小于约2小时的平均Tmax值。
在某些实施例中，药物组合物是片剂，该片剂包括相当于约125mg至约175mg，如约150mg化合物A的量的4-((R)-2-[5-(2-氟-3-甲氧基-苯基)-3-(2-氟-6-三氟甲基-苯甲基)-4-甲基-2,6-二氧代-3,6-二氢-2H-嘧啶-1-基]-1-苯基-乙基氨基)丁酸钠；以及至少约10重量％，如在约15重量％与约20重量％之间的抗胶凝剂；其中所述片剂当以单次剂量施用给人类受试者群体时使所述人类受试者群体具有至少约380ng/mL(510的约75％)的平均Cmax值。在某些实施例中，药物组合物是片剂，该片剂包括相当于约175mg至约225mg，如约200mg化合物A的量的4-((R)-2-[5-(2-氟-3-甲氧基-苯基)-3-(2-氟-6-三氟甲基-苯甲基)-4-甲基-2,6-二氧代-3,6-二氢-2H-嘧啶-1-基]-1-苯基-乙基氨基)丁酸钠；以及至少约10重量％，如在约15重量％与约20重量％之间的抗胶凝剂；其中所述片剂当以单次剂量施用给人类受试者群体时使所述人类受试者群体具有至少约550ng/mL(738的约75％)的平均Cmax值。在某些实施例中，药物组合物是片剂，该片剂包括相当于约275mg至约325mg，如约300mg化合物A的量的4-((R)-2-[5-(2-氟-3-甲氧基-苯基)-3-(2-氟-6-三氟甲基-苯甲基)-4-甲基-2,6-二氧代-3,6-二氢-2H-嘧啶-1-基]-1-苯基-乙基氨基)丁酸钠；以及至少约10重量％，如在约15重量％与约20重量％之间的抗胶凝剂；其中所述片剂当以单次剂量施用给人类受试者群体时使所述人类受试者群体具有至少约1030ng/mL(1378的约75％)的平均Cmax值。
在某些实施例中，药物组合物是片剂，该片剂包括相当于约125mg至约175mg，如约150mg化合物A的量的4-((R)-2-[5-(2-氟-3-甲氧基-苯基)-3-(2-氟-6-三氟甲基-苯甲基)-4-甲基-2,6-二氧代-3,6-二氢-2H-嘧啶-1-基]-1-苯基-乙基氨基)丁酸钠；以及至少约10重量％，如在约15重量％与约20重量％之间的抗胶凝剂；其中所述片剂当以单次剂量施用给人类受试者群体时使所述人类受试者群体具有至少约940ng·h/mL(1263的约75％)的平均AUCt值。在某些实施例中，药物组合物是片剂，该片剂包括相当于约175mg至约225mg，如约200mg化合物A的量的4-((R)-2-[5-(2-氟-3-甲氧基-苯基)-3-(2-氟-6-三氟甲基-苯甲基)-4-甲基-2,6-二氧代-3,6-二氢-2H-嘧啶-1-基]-1-苯基-乙基氨基)丁酸钠；以及至少约10重量％，如在约15重量％与约20重量％之间的抗胶凝剂；其中所述片剂当以单次剂量施用给人类受试者群体时使所述人类受试者群体具有至少约1410ng·h/mL(1890的约75％)的平均AUCt值。在某些实施例中，药物组合物是片剂，该片剂包括相当于约275mg至约325mg，如约300mg化合物A的量的4-((R)-2-[5-(2-氟-3-甲氧基-苯基)-3-(2-氟-6-三氟甲基-苯甲基)-4-甲基-2,6-二氧代-3,6-二氢-2H-嘧啶-1-基]-1-苯基-乙基氨基)丁酸钠；以及至少约10重量％，如在约15重量％与约20重量％之间的抗胶凝剂；其中所述片剂当以单次剂量施用给人类受试者群体时使所述人类受试者群体具有至少约2800ng·h/mL(3732的约75％)的平均AUCt值。
在某些实施例中，药物组合物是片剂，该片剂包括相当于约125mg至约175mg，如约150mg化合物A的量的4-((R)-2-[5-(2-氟-3-甲氧基-苯基)-3-(2-氟-6-三氟甲基-苯甲基)-4-甲基-2,6-二氧代-3,6-二氢-2H-嘧啶-1-基]-1-苯基-乙基氨基)丁酸钠；以及至少约10重量％，如在约15重量％与约20重量％之间的抗胶凝剂；其中所述片剂当以单次剂量施用给人类受试者群体时使所述人类受试者群体具有至少约950ng·h/mL(1271的约75％)的平均AUC∞值。在某些实施例中，药物组合物是片剂，该片剂包括相当于约175mg至约225mg，如约200mg化合物A的量的4-((R)-2-[5-(2-氟-3-甲氧基-苯基)-3-(2-氟-6-三氟甲基-苯甲基)-4-甲基-2,6-二氧代-3,6-二氢-2H-嘧啶-1-基]-1-苯基-乙基氨基)丁酸钠；以及至少约10重量％，如在约15重量％与约20重量％之间的抗胶凝剂；其中所述片剂当以单次剂量施用给人类受试者群体时使所述人类受试者群体具有至少约1430ng·h/mL(1900的约75％)的平均AUC∞值。在某些实施例中，药物组合物是片剂，该片剂包括相当于约275mg至约325mg，如约300mg化合物A的量的4-((R)-2-[5-(2-氟-3-甲氧基-苯基)-3-(2-氟-6-三氟甲基-苯甲基)-4-甲基-2,6-二氧代-3,6-二氢-2H-嘧啶-1-基]-1-苯基-乙基氨基)丁酸钠；以及至少约10重量％，如在约15重量％与约20重量％之间的抗胶凝剂；其中所述片剂当以单次剂量施用给人类受试者群体时使所述人类受试者群体具有至少约2820ng·h/mL(3772的约75％)的平均AUC∞值。
本公开还涉及一种药物组合物，所述药物组合物是呈片剂形式的供经口施用的单一单位剂型，其包括一种或多种药学上可接受的载体，以及一定量的4-((R)-2-[5-(2-氟-3-甲氧基-苯基)-3-(2-氟-6-三氟甲基-苯甲基)-4-甲基-2,6-二氧代-3,6-二氢-2H-嘧啶-1-基]-1-苯基-乙基氨基)-丁酸(化合物A)或其药学上可接受的盐，其中化合物A的量是150、200或300mg。
还提供了一种药物组合物，所述药物组合物包括：
a)约20至约60重量％的4-((R)-2-[5-(2-氟-3-甲氧基-苯基)-3-(2-氟-6-三氟甲基-苯甲基)-4-甲基-2,6-二氧代-3,6-二氢-2H-嘧啶-1-基]-1-苯基-乙基氨基)-丁酸(化合物A)或其药学上可接受的盐；
b)粘合剂；
c)抗胶凝剂，其中所述抗胶凝剂充当稳定剂，用于减少组合物中(R)-5-(2-氟-3-甲氧基苯基)-1-(2-氟-6-(三氟甲基)苯甲基)-6-甲基-3-(2-(2-氧代吡咯烷-1-基)-2-苯基乙基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮(化合物B)的形成；以及
d)水溶性填充剂。
还提供了一种药物组合物，所述药物组合物包括：
a)约33重量％的4-((R)-2-[5-(2-氟-3-甲氧基-苯基)-3-(2-氟-6-三氟甲基-苯甲基)-4-甲基-2,6-二氧代-3,6-二氢-2H-嘧啶-1-基]-1-苯基-乙基氨基)丁酸钠；
b)约3重量％的粘合剂；
c)约17重量％的碱金属盐；
d)约41重量％的水溶性填充剂；
e)约2重量％的润滑剂；以及
f)约4重量％的薄膜包衣。
还提供了一种药物组合物，该药物组合物包括一种或多种药学上可接受的载体以及一定量的4-((R)-2-[5-(2-氟-3-甲氧基-苯基)-3-(2-氟-6-三氟甲基-苯甲基)-4-甲基-2,6-二氧代-3,6-二氢-2H-嘧啶-1-基]-1-苯基-乙基氨基)-丁酸(化合物A)或其药学上可接受的盐，其中所述药物组合物与具有大致相同量的化合物A或其药学上可接受的盐的化合物A或其药学上可接受的盐的立即释放配制物生物等效。
本公开还涉及药物组合物，所述药物组合物包括化合物A或其药学上可接受的盐以及足以促进化合物A或所述其药学上可接受的盐自所述组合物释放的量的碱金属盐。
在某些实施例中，所述释放是在37℃和50rpm桨叶速度下，使用USP设备II，在900mL的pH 6.8的磷酸钠中测量。
在某些实施例中，所述释放是在37℃和50rpm的桨叶速度下，使用USP设备II，在900mL的pH 1.2的0.1N盐酸中测量。
在某些实施例中，所述释放是在37℃和100rpm速度下，使用USP设备I，在900mL的pH 1.2的0.1N盐酸中测量。
在某些实施例中，碱金属盐还充当稳定剂。
在某些实施例中，碱金属盐充当pH调节剂，如缓冲剂。
在某些实施例中，化合物A或其药学上可接受的盐与碱金属盐的重量比是约1:1至约4:1。
在某些实施例中，化合物A或其药学上可接受的盐与碱金属盐的重量比是约2:1。
在某些实施例中，药物组合物中碱金属盐的存在量占药物组合物约10重量％至约30重量％。
在某些实施例中，药物组合物中碱金属盐的存在量占药物组合物约15重量％至约25重量％。
在某些实施例中，药物组合物是口服剂型。
在某些实施例中，所述口服剂型是片剂。
本公开还涉及一种固体口服剂型，如片剂，该固体口服剂型包括化合物A或其药学上可接受的盐和碳酸钠。
在某些实施例中，化合物A的盐是钠盐。
在某些实施例中，化合物A或其药学上可接受的盐与碳酸钠的重量比是约1:1至约4:1。
在某些实施例中，化合物A或其药学上可接受的盐与碳酸钠的重量比是约2:1。
在某些实施例中，药物组合物中碳酸钠的存在量占药物组合物约10重量％至约30重量％。
在某些实施例中，药物组合物中碳酸钠的存在量占药物组合物约15重量％至约25重量％。
本公开还涉及促进化合物A或其药学上可接受的盐自口服剂型释放的方法。
在某些实施例中，所述方法包括制备药物组合物，该药物组合物包括至少一种抗胶凝剂和化合物A或其药学上可接受的盐。
化合物A在水存在下有形成凝胶的倾向，进一步使开发过程变得复杂。因此，在一个方面，本公开提供了在大体上不含水的情况下制造药物组合物的方法，该药物组合物包括化合物A或其药学上可接受的盐。在某些实施例中，所述药物组合物是使用辊压法制造的。
本公开还涉及用于治疗需要此类治疗的受试者的子宫内膜异位症的方法，其中所述方法包括向所述受试者施用本公开的药物组合物。在一些此类实施例中，所述药物组合物是每天一次(QD)施用给所述受试者。在一些此类实施例中，所述药物组合物是每天两次(BID)施用给所述受试者。
本公开还涉及用于治疗子宫内膜异位症的药物组合物。
本公开还涉及用于治疗需要此类治疗的受试者的子宫肌瘤的方法，其中所述方法包括向所述受试者施用本公开的药物组合物。在一些此类实施例中，所述药物组合物是每天一次(QD)施用给所述受试者。在一些此类实施例中，所述药物组合物是每天两次(BID)施用给所述受试者。
本公开还涉及用于治疗子宫肌瘤的药物组合物。
本公开还涉及用于治疗需要此类治疗的受试者的子宫腺肌症或腺肌瘤的方法，其中所述方法包括向所述受试者施用本公开的药物组合物。在一些此类实施例中，所述药物组合物是每天一次(QD)施用给所述受试者。在一些此类实施例中，所述药物组合物是每天两次(BID)施用给所述受试者。
本公开还涉及用于治疗子宫腺肌症或腺肌瘤的药物组合物。
本公开还涉及用于治疗需要此类治疗的受试者的PCOS的方法，其中所述方法包括向所述受试者施用本公开的药物组合物。在一些此类实施例中，所述药物组合物是每天一次(QD)施用给所述受试者。在一些此类实施例中，所述药物组合物是每天两次(BID)施用给所述受试者。
本公开还涉及用于治疗PCOS的药物组合物。
本公开还涉及用于提供对患有子宫内膜异位症、子宫肌瘤、多囊卵巢综合症(PCOS)或子宫腺肌症的女性患者体内促黄体激素(LH)和/或促卵泡激素(FSH)的快速抑制的方法，其中所述方法包括向所述女性患者施用本公开的药物组合物。在一些此类实施例中，所述药物组合物是每天一次(QD)施用给受试者。在一些此类实施例中，所述药物组合物是每天两次(BID)施用给所述女性患者。
本公开还涉及用于提供对患有子宫内膜异位症的女性患者体内促黄体激素(LH)和/或促卵泡激素(FSH)的快速抑制的方法，其中所述方法包括向所述女性患者施用本公开的药物组合物。在一些此类实施例中，所述药物组合物是每天一次(QD)施用给受试者。在一些此类实施例中，所述药物组合物是每天两次(BID)施用给所述女性患者。
本公开还涉及用于提供对患有子宫肌瘤的女性患者体内促黄体激素(LH)和/或促卵泡激素(FSH)的快速抑制的方法，其中所述方法包括向所述女性患者施用本公开的药物组合物。在一些此类实施例中，所述药物组合物是每天一次(QD)施用给受试者。在一些此类实施例中，所述药物组合物是每天两次(BID)施用给所述女性患者。
本公开还涉及用于提供对患有多囊卵巢综合症(PCOS)的女性患者体内促黄体激素(LH)和/或促卵泡激素(FSH)的快速抑制的方法，其中所述方法包括向所述女性患者施用本公开的药物组合物。在一些此类实施例中，所述药物组合物是每天一次(QD)施用给受试者。在一些此类实施例中，所述药物组合物是每天两次(BID)施用给所述女性患者。
本公开还涉及用于提供对患有子宫腺肌症的女性患者体内促黄体激素(LH)和/或促卵泡激素(FSH)的快速抑制的方法，其中所述方法包括向所述女性患者施用本公开的药物组合物。在一些此类实施例中，所述药物组合物是每天一次(QD)施用给受试者。在一些此类实施例中，所述药物组合物是每天两次(BID)施用给所述女性患者。
本公开还涉及用于提供对患有子宫内膜异位症、子宫肌瘤、多囊卵巢综合症(PCOS)或子宫腺肌症的女性患者体内LH和/或FSH的快速抑制的药物组合物。
在一个实施例中，本公开还涉及用于提供对患有子宫内膜异位症的女性患者体内LH和/或FSH的快速抑制的药物组合物。
在一个实施例中，本公开还涉及用于提供对患有子宫肌瘤的女性患者体内LH和/或FSH的快速抑制的药物组合物。
在一个实施例中，本公开还涉及用于提供对患有多囊卵巢综合症的女性患者体内LH和/或FSH的快速抑制的药物组合物。
在一个实施例中，本公开还涉及用于提供对患有子宫腺肌症的女性患者体内LH和/或FSH的快速抑制的药物组合物。
本公开还涉及用于提供对患有子宫内膜异位症、子宫肌瘤、多囊卵巢综合症(PCOS)或子宫腺肌症的女性患者体内雌二醇的部分至大体上完全抑制的方法，其中所述方法包括向受试者施用本公开的药物组合物。在一些此类实施例中，所述药物组合物是每天一次(QD)施用给所述女性患者。在一些此类实施例中，所述药物组合物是每天两次(BID)施用给所述女性患者。
在一个实施例中，本公开还涉及用于提供对患有子宫内膜异位症的女性患者体内雌二醇的部分至大体上完全抑制的方法，其中所述方法包括向受试者施用本公开的药物组合物。在一些此类实施例中，所述药物组合物是每天一次(QD)施用给所述女性患者。在一些此类实施例中，所述药物组合物是每天两次(BID)施用给所述女性患者。
在一个实施例中，本公开还涉及用于提供对患有子宫肌瘤的女性患者体内雌二醇的部分至大体上完全抑制的方法，其中所述方法包括向受试者施用本公开的药物组合物。在一些此类实施例中，所述药物组合物是每天一次(QD)施用给所述女性患者。在一些此类实施例中，所述药物组合物是每天两次(BID)施用给所述女性患者。
在一个实施例中，本公开还涉及用于提供对患有多囊卵巢综合症的女性患者体内雌二醇的部分至大体上完全抑制的方法，其中所述方法包括向受试者施用本公开的药物组合物。在一些此类实施例中，所述药物组合物是每天一次(QD)施用给所述女性患者。在一些此类实施例中，所述药物组合物是每天两次(BID)施用给所述女性患者。
在一个实施例中，本公开还涉及用于提供对患有子宫腺肌症的女性患者体内雌二醇的部分至大体上完全抑制的方法，其中所述方法包括向受试者施用本公开的药物组合物。在一些此类实施例中，所述药物组合物是每天一次(QD)施用给所述女性患者。在一些此类实施例中，所述药物组合物是每天两次(BID)施用给所述女性患者。
本公开还涉及用于提供对患有子宫内膜异位症、子宫肌瘤、多囊卵巢综合症(PCOS)或子宫腺肌症的女性患者体内雌二醇的部分至大体上完全抑制的药物组合物。
在一个实施例中，本公开还涉及用于提供对患有子宫内膜异位症的女性患者体内雌二醇的部分至大体上完全抑制的药物组合物。
在一个实施例中，本公开还涉及用于提供对患有子宫肌瘤的女性患者体内雌二醇的部分至大体上完全抑制的药物组合物。
在一个实施例中，本公开还涉及用于提供对患有多囊卵巢综合症的女性患者体内雌二醇的部分至大体上完全抑制的药物组合物。
在一个实施例中，本公开还涉及用于提供对患有子宫腺肌症的女性患者体内雌二醇的部分至大体上完全抑制的药物组合物。
本公开还涉及制备此类药物组合物的方法。
本发明的这些和其它目的将在以下段落中描述。这些目的不应被视为缩窄本发明的范围。
附图说明
图1是辊压法的流程图。
图2是显示化合物A于水中的表观溶解度的图。
图3是两步湿式制粒法的流程图。
图4是显示配制物F5在储存18或24个月之后的体外溶出曲线的图。
图5是显示配制物F6在储存1、3、6或9个月之后的体外溶出曲线的图。
图6是显示配制物F10(未包覆和薄膜包覆的片剂)的体外溶出曲线的图。
图7是显示含有不同量碳酸钠单水合物的组合物的体外溶出曲线的图。
图8是显示在储存一周之后降解产物(化合物B)的百分比的柱状图。
图9是显示在各种储存条件下降解产物(化合物B)的形成速率的柱状图。
图10：描绘了在pH 1.2下恶拉戈利钠(elagolix sodium)配制物1、2、8、10、11的溶出曲线(USP设备I在100RPM和37℃下测量)。
图11：描绘了在研究EM-I中平均痛经疼痛分数自基线的平均变化以及在其扩展研究EM-III中在12个月内的反应维持情况。
图12：描绘了在研究EM-I中平均NMPP分数自基线的平均变化以及在其扩展研究EM-III中在12个月内的反应维持情况。
图13：描绘了在研究EM-I中平均性交疼痛的疼痛分数自基线的平均变化以及在其扩展研究EM-III中在12个月内的反应维持情况。
图14：描绘了在使用恶拉戈利150mg QD和200mg BID的基线、第6个月和第12个月时的腰椎BMD Z分数箱图。
图15：描绘了以自基线的平均变化百分比表示的急救用阿片类药丸计数结果。ANCOVA模型指示相对于安慰剂的显著性是P<.05(*)和P<.001(***)。月＝35天间隔。
图16：描绘基线Promis疲劳SF-6a T分数比群体范数平均高出1个SD[平均值＝50；SD＝10]。**表示P<0.01；**显示由疲劳ANOVA模型得到的恶拉戈利组相对于安慰剂的统计显著性，包含治疗作为主要因素。最大SF-6a T分数＝76.8。
图17：描绘了恶拉戈利使子宫内膜异位症患者的疲劳分数自基线降低。显示了由疲劳ANCOVA模型得到的相对于安慰剂的统计显著性，P<0.05、<0.01、<0.001(*、**、***)，包含治疗作为主要因素且基线疲劳作为协变量，比较了每个治疗组与安慰剂。
具体实施方式
本详细描述仅旨在使本领域的其他技术人员熟悉本发明、其原理以及其实际应用，以便本领域的其他技术人员能采用和应用本发明的多种形式，因为它们可能最适于特定用途的要求。此描述和其具体实例仅打算用于说明目的。因此，本发明不限于本专利申请中所描述的实施例并且可以进行各种修改。
A.定义
除非作相反说明，否则如说明书和所附权利要求书中所使用，以下术语具有所指示的含义：
如本文所使用，术语“API”表示“活性药物成分”。优选的如本文所公开的API是4-((R)-2-[5-(2-氟-3-甲氧基-苯基)-3-(2-氟-6-三氟甲基-苯甲基)-4-甲基-2,6-二氧代-3,6-二氢-2H-嘧啶-1-基]-1-苯基-乙基氨基)-丁酸(化合物A)或其药学上可接受的盐，如4-((R)-2-[5-(2-氟-3-甲氧基-苯基)-3-(2-氟-6-三氟甲基-苯甲基)-4-甲基-2,6-二氧代-3,6-二氢-2H-嘧啶-1-基]-1-苯基-乙基氨基)丁酸钠。
如本文所使用，术语“药物组合物”意思指包括化合物A或其药学上可接受的盐以及任选地一种或多种药学上可接受的赋形剂的组合物。
术语“药学上可接受的”是作为形容词使用，意味着被修饰的名词适合用作供人类使用的药物产品或用作供人类使用的药物产品的一部分。
术语“受试者”包含人类和其它灵长类动物，以及其它哺乳动物。术语受试者包含例如健康的绝经前女性，以及患有例如子宫内膜异位症、子宫肌瘤、多囊卵巢综合症(PCOS)或子宫腺肌症的女性患者。在某些实施例中，受试者是人类。在某些实施例中，受试者是成年女性。在某些实施例中，受试者是患有子宫内膜异位症的女性，典型地是绝经前女性。在某些实施例中，受试者是患有子宫肌瘤的女性，典型地是绝经前女性。在某些实施例中，受试者是患有子宫腺肌症的女性，典型地是绝经前女性。在某些实施例中，受试者是患有PCOS的女性，典型地是绝经前女性。
术语“治疗有效量”意思指足以在适用于任何药物治疗的合理效益/风险比下治疗病况、病症或疾病的API或药物组合物的量。
术语“治疗(treat/treating/treatment)”是指缓解或消除病况、病症或疾病和/或其伴随的病征和症状的方法。
B.原料药
本文所公开的药物组合物包括至少一种活性药物成分：4-((R)-2-[5-(2-氟-3-甲氧基-苯基)-3-(2-氟-6-三氟甲基-苯甲基)-4-甲基-2,6-二氧代-3,6-二氢-2H-嘧啶-1-基]-1-苯基-乙基氨基)-丁酸(化合物A)或其药学上可接受的盐。
化合物A具有下式：
Figure BDA0002455548260000181
化合物A是一种口服活性非肽GnRH拮抗剂并且与其它GnRH激动剂和可注射(肽)GnRH拮抗剂不同。化合物A对女性的垂体和卵巢激素产生剂量依赖性抑制作用。制备化合物A和其药学上可接受的盐以及类似化合物的方法描述于WO2001/055119、WO 2005/007165和WO2017/221144，其内容以引用的方式并入本文中。所述原料药的氘化形式也涵盖在本发明的范围内。所述原料药的氘化形式描述于专利申请CN108129400A中，其内容以引用的方式并入本文中。恶拉戈利与恶拉戈利钠可互换使用，指的是原料药。除非具体指明，否则恶拉戈利在其范围内涵盖恶拉戈利钠。
在某些实施例中，4-((R)-2-[5-(2-氟-3-甲氧基-苯基)-3-(2-氟-6-三氟甲基-苯甲基)-4-甲基-2,6-二氧代-3,6-二氢-2H-嘧啶-1-基]-1-苯基-乙基氨基)-丁酸以两性离子形式存在。例如，羧酸和叔胺被离子化并因此，该分子不具有总电荷，但是具有电荷分离。此类两性离子形式被包含在术语“化合物A或其药学上可接受的盐”的范围内。
化合物A可呈酸或碱加成盐形式存在于药物组合物中。本发明的游离氨基化合物的酸加成盐可通过本领域中众所周知的方法制备，并且可由有机酸和无机酸形成。适合有机酸包含顺丁烯二酸、反丁烯二酸、苯甲酸、抗坏血酸、琥珀酸、甲烷磺酸、乙酸、三氟乙酸、草酸、丙酸、酒石酸、水杨酸、柠檬酸、葡萄糖酸、乳酸、扁桃酸、肉桂酸、天冬氨酸、硬脂酸、棕榈酸、乙醇酸、谷氨酸以及苯磺酸。适合无机酸包含盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸以及硝酸。适合碱加成盐包含与羧酸根阴离子形成的盐并且包含与有机和无机阳离子形成的盐，所述阳离子如选自碱金属和碱土金属(例如锂、钠、钾、镁、钡以及钙)的那些，以及铵离子和其被取代的衍生物(例如二苯甲基铵、苯甲基铵、2-羟基乙基铵等)。因此，术语化合物A的“药学上可接受的盐”意图涵盖任何和所有可接受的盐形式。
在某些实施例中，化合物A是以药学上可接受的盐的形式存在于药物组合物中。在某些实施例中，化合物A的药学上可接受的盐是化合物A的钠盐。化合物A的单钠盐具有分子式C32H29F5N3O5Na，对应于约653.6(盐)和约631.6(游离形式)的分子量。化合物A的单钠盐具有下式：
Figure BDA0002455548260000191
恶拉戈利的pKa是约8和约4，如约7.89和约4.15。
在某些实施例中，所述单钠盐呈无定形固体形式。在某些实施例中，所述单钠盐呈结晶形式，如部分结晶形式。在一些实施例中，单钠形式的无定形化合物的X射线粉末衍射(XRPD)图显示缺乏结晶度。恶拉戈利与恶拉戈利钠可互换使用，指的是活性物质。除非具体指明，否则恶拉戈利在其范围内涵盖恶拉戈利钠。
如本文所使用，并且在没有明确提到化合物A的特定药学上可接受的盐情况下，任何剂量，无论是以毫克还是以重量百分比或以与另一种成分的比率表示，都应当被视为提到化合物A游离形式的量。
在某些实施例中，药物组合物中化合物A或其药学上可接受的盐的存在量是约25mg至约650mg化合物A。在某些实施例中，药物组合物中化合物A或其药学上可接受的盐的存在量是约45mg至约650mg化合物A。在某些实施例中，化合物A或其药学上可接受的盐的量是约50mg至约400mg。在某些实施例中，化合物A或其药学上可接受的盐的量是约100mg至约350mg。在一些此类实施例中，化合物A或其药学上可接受的盐的量是约140mg至约160mg，如约150mg。在其它此类实施例中，化合物A或其药学上可接受的盐的量是约190mg至约210mg，如约200mg。在又其它实施例中，化合物A或其药学上可接受的盐的量是约290mg至约310mg，如约300mg。
C.药物组合物
包括化合物A或其药学上可接受的盐的药物组合物可用于治疗子宫内膜异位症、子宫肌瘤、多囊卵巢综合症(PCOS)或子宫腺肌症。在一个实施例中，包括化合物A或其药学上可接受的盐的药物组合物可用于治疗子宫内膜异位症。在一个实施例中，包括化合物A或其药学上可接受的盐的药物组合物可用于治疗子宫肌瘤。在一个实施例中，包括化合物A或其药学上可接受的盐的药物组合物可用于治疗多囊卵巢综合症(PCOS)。在一个实施例中，包括化合物A或其药学上可接受的盐的药物组合物可用于治疗子宫腺肌症。本文所描述的药物组合物或剂型可以是能施用给人类的口服剂型，并且确切地说是固体口服剂型。口服剂型可呈片剂形式。
本公开提供了特别有助于药物溶出和/或增强药品和/或原料药的稳定性(例如通过控制降解产物的形成)的药物配制物和功能性赋形剂。
口服药物施用途径对于患者来说是最方便的，并且片剂是当今使用的最普遍的固体口服剂型。然而，化合物A的立即释放片剂的开发并不容易。通过在典型药物赋形剂存在下对化合物A进行制粒而制备的初始片剂显示化合物A不能完全溶解于900mL的pH 1.2的0.1N HCL缓冲液中。如果片剂中药物的百分比超过10％，则仅有30-40％的载药量被溶解。其余量的化合物A以不溶性沉淀形式存在于溶解容器的顶部处。
在某些实施例中，药物组合物是立即释放药物组合物。在至少一个方面，包括化合物A或其药学上可接受的盐的药物组合物包含抗胶凝剂。
如本文中所提到的，“抗胶凝剂”是减少或防止凝胶形成的试剂。在某些实施例中，相对于不含抗胶凝剂且在其它方面相同的组合物，抗胶凝剂减少或防止凝胶形成。在某些实施例中，抗胶凝剂减少或防止凝胶形成，由此促进化合物A或其药学上可接受的盐自组合物释放。在某些实施例中，相对于不含抗胶凝剂的相同药物组合物，抗胶凝剂改善了化合物A或其药学上可接受的盐自药物组合物的释放。
在某些实施例中，抗胶凝剂充当pH调节剂，如缓冲剂。
在某些实施例中，抗胶凝剂是碱金属盐，如碳酸钠。碳酸钠可以是碳酸钠单水合物或无水碳酸钠。其它抗胶凝剂可以是碱。碱的实例包含氢氧化钙、胍、氢氧化镁、葡甲胺、哌啶、葡糖胺、哌嗪或TRIS(三羟甲基氨基甲烷)。在某些实施例中，抗胶凝剂可以是碱性氨基酸。碱性氨基酸的实例包含L-鸟氨酸、L-赖氨酸或L-精氨酸。在某些其它实施例中，抗胶凝剂可以是碱性盐。碱性盐的实例包含碳酸钠、碳酸钾、磷酸三钠、磷酸氢二钠、磷酸氢二钠、柠檬酸三钠二水合物、碳酸胍。在某些实施例中，抗胶凝剂可以是Eudragit EPO。
在某些实施例中，化合物A或其药学上可接受的盐与抗胶凝剂的重量比是约1:1至约20:1。所述重量比可以在不同范围内选择，选自由以下组成的组：1:1、2:1、4:1、6:1、10:1或20:1。因此，所述比率例如可以在1:1至2:1、或1:1至4:1、或1:1至6:1、或1:1至10:1、或1:1至20:1的范围内。
在某些实施例中，药物组合物中抗胶凝剂的存在量占所述药物组合物约3重量％至约60重量％(w/w)。在某些实施例中，药物组合物中抗胶凝剂的存在量占所述药物组合物约3重量％至约50重量％(w/w)。在某些实施例中，药物组合物中抗胶凝剂的存在量占所述药物组合物约5重量％至约35重量％(w/w)。在某些实施例中，药物组合物中抗胶凝剂的存在量占所述药物组合物约10重量％至约25重量％(w/w)。在某些实施例中，药物组合物中抗胶凝剂的存在量占所述药物组合物约15重量％至约20重量％(w/w)。
在某些实施例中，药物组合物是薄膜包覆的片剂。在一些此类实施例中，以未包覆的片剂的重量计，抗胶凝剂的存在量是约3％至约60％，或者是约3％至约50％，或者是约5％至约35％，或者是约10％至约25％，或者是约15％至约20％。在一些此类实施例中，以被包覆的片剂的重量计，抗胶凝剂的存在量是约3％至约60％，或者是约3％至约50％，或者是约5％至约35％，或者是约10％至约25％，或者是约15％至约20％。
在某些实施例中，化合物A或其药学上可接受的盐与抗胶凝剂的重量比是约0.5:1至约20:1。在某些实施例中，化合物A或其药学上可接受的盐与抗胶凝剂的重量比是约0.5:1至约10:1。在某些实施例中，化合物A或其药学上可接受的盐与抗胶凝剂的重量比是约0.5:1至约6:1。在某些实施例中，化合物A或其药学上可接受的盐与抗胶凝剂的重量比是约0.5:1至约4:1。在某些实施例中，化合物A或其药学上可接受的盐与抗胶凝剂的重量比是约1:1至约3:1。在某些实施例中，化合物A或其药学上可接受的盐与抗胶凝剂的重量比是约2:1。
在一些实施例中，药物组合物还包括抗胶凝剂，该抗胶凝剂的量有效防止凝胶块形成，以在将药物组合物施用给患者时，可降低API的释放速率和生物利用率。
在一些实施例中，抗胶凝剂减少或防止凝胶形成，由此促进化合物A或其药学上可接受的盐自药物组合物释放。在一些实施例中，药物组合物还包括抗胶凝剂，该抗胶凝剂的量有效改变化合物A或其药学上可接受的盐的微环境，以在施用给患者时促进化合物A或其药学上可接受的盐自药物组合物释放。在一些实施例中，抗胶凝剂的存在量足以提供微环境以促进在水性介质中化合物A或其药学上可接受的盐自片剂释放。在一些实施例中，相较于不含抗胶凝剂的药物组合物，促进化合物A或其药学上可接受的盐释放引起更易预测的释放和吸收速率。在一些实施例中，相对于不含抗胶凝剂的相同药物组合物，抗胶凝剂改善了化合物A或其药学上可接受的盐自药物组合物的释放。在一些实施例中，药物组合物还包括有效增加化合物A或其药学上可接受的盐自所述组合物的释放的量的抗胶凝剂，其中所述释放是在37℃和50rpm桨叶速度下，使用USP设备II，在900mL的pH 6.8磷酸钠中测量。
在一些实施例中，药物组合物还包括有效减少或防止化合物A或其药学上可接受的盐的两性离子形式形成的量的抗胶凝剂。在一些实施例中，抗胶凝剂充当稀释剂。
在一些实施例中，药物组合物还包括抗胶凝剂，其量有效调整药物组合物的崩解时间和/或化合物A或其药学上可接受的盐的溶出时间，如在胃肠道中提供有利于化合物A或其药学上可接受的盐溶出的微环境。
在一些实施例中，药物组合物还包括抗胶凝剂，当施用给患者时，该抗胶凝剂的量有效地通过增加化合物A或其药学上可接受的盐的微环境的干燥水平来改变化合物A或其药学上可接受的盐的微环境。
在一些实施例中，抗胶凝剂选自胺、酰胺、铵化合物以及氨基酸。在一些实施例中，抗胶凝剂选自氨、乳酸铵、重碳酸铵、氢氧化铵、磷酸氢二铵、甲胺、二甲胺、乙胺、丙胺、三甲胺、单乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、三羟甲基氨基甲烷、乙二胺、尿囊素、N,N-二甲基甘氨酸、N-甲基葡糖酰胺、6N-甲基还原葡糖胺、氨丁三醇、葡甲胺、L-鸟氨酸、L-赖氨酸以及L-精氨酸，或其组合。
在一些实施例中，抗胶凝剂是选自由以下组成的组的酸的水溶性盐：乙酸、醋尿酸(N-乙酰基甘氨酸)、己二酸、L-抗坏血酸、L-天冬氨酸、丁酸、癸酸、碳酸、柠檬酸、反丁烯二酸、半乳糖二酸、D-葡萄糖二酸、D-葡糖庚酸、D-葡糖酸、D-葡糖醛酸、L-谷氨酸、戊二酸、甘油磷酸、乙醇酸、马尿酸、盐酸、DL-乳酸、乳糖酸、月桂酸、顺丁烯二酸、L-苹果酸、棕榈酸、磷酸、丙酮酸、癸二酸、硬脂酸、琥珀酸、硫酸、L-酒石酸以及硫氰酸，或其组合。在一些实施例中，抗胶凝剂是选自由以下组成的组的酸的水溶性盐：乙酸、己二酸、L-抗坏血酸、碳酸、柠檬酸、L-谷氨酸、盐酸、DL-乳酸、乳糖酸、月桂酸、顺丁烯二酸、L-苹果酸、磷酸、硬脂酸、琥珀酸、硫酸以及L-酒石酸，或其组合。
在一些实施例中，抗胶凝剂是选自由以下组成的组的酸的水溶性盐：海藻酸、苯磺酸、苯甲酸、2-(4-羟基苯甲酰基)-苯甲酸、(+)-樟脑酸、辛酸、环己胺磺酸、二(叔丁基)萘二磺酸、二(叔丁基)萘磺酸、十二烷基硫酸、乙烷-1,2-二磺酸、乙烷磺酸、2-羟基-乙烷磺酸、龙胆酸、α-氧代-戊二酸、异丁酸、丙二酸、甲烷磺酸、萘-1,5-二磺酸、萘-2-磺酸、1-羟基-2-萘甲酸、烟碱酸、油酸、乳清酸、草酸、恩波酸、丙酸、L-焦谷氨酸以及对甲苯磺酸，或其组合。在一些实施例中，抗胶凝剂是选自以下的酸的水溶性盐：海藻酸、苯甲酸、辛酸、烟碱酸以及丙酸，或其组合。
在一些实施例中，抗胶凝剂是碳酸或重碳酸的盐，如用钙、镁、钠或钾碱形成的碱金属盐或碱土金属盐，或其组合，例如碳酸钠。碳酸钠可以是碳酸钠单水合物或无水碳酸钠。在一些实施例中，抗胶凝剂选自柠檬酸与钙、镁、钠和钾碱的盐，或其组合。在一些实施例中，抗胶凝剂选自由磷酸与钙、镁、钠和钾碱的盐或其组合组成的组。在一些实施例中，抗胶凝剂选自由以下组成的组：乙酸与钙、镁、钠和钾碱的盐或其盐。在一些实施例中，抗胶凝剂选自由硫酸与钙、镁、钠和钾碱的盐或其组合组成的组。在一些实施例中，抗胶凝剂选自由L-抗坏血酸与钙、镁、钠和钾碱的盐或其组合组成的组。在一些实施例中，抗胶凝剂选自由L-天冬氨酸与钙、镁、钠和钾碱的盐或其组合组成的组。在一些实施例中，钙碱是氢氧化钙。在一些实施例中，镁碱是氢氧化镁。在一些实施例中，钠碱是氢氧化钠。在一些实施例中，钾碱是氢氧化钾。其它抗胶凝剂可以是碱。碱的实例包含氢氧化钙、胍、氢氧化镁、葡甲胺、哌啶、葡糖胺、哌嗪或TRIS(三羟甲基氨基甲烷)，或其组合。在某些其它实施例中，抗胶凝剂可以是碱性盐。碱性盐的实例包含碳酸钠、碳酸钾、磷酸三钠、磷酸氢二钠、磷酸氢二钠、柠檬酸三钠二水合物或碳酸胍，或其组合。
在某些实施例中，抗胶凝剂包括弱酸的水溶性盐，如碳酸盐(例如碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸钾、碳酸氢钾)、乙酸盐(例如乙酸钠、乙酸钾、乙酸铵)或磷酸盐(例如磷酸单钠、磷酸二钠或磷酸三钠)，或其组合。
在某些实施例中，抗胶凝剂包括碱性氨基酸，如精氨酸、赖氨酸、组氨酸或其组合。在某些实施例中，抗胶凝剂包括碱性聚合物，如聚(甲基)丙烯酸酯聚合物，如Eudragit E100、Eudragit E 12、Eudragit E 5、Eudragit E PO或其组合。
在某些实施例中，抗胶凝剂包括碱金属盐或其组合。例示性碱金属盐包含碳酸钠、碳酸氢钠或磷酸钠。
在某些实施例中，碱金属盐的存在量足以提供减少或防止凝胶形成的微环境。在某些实施例中，碱金属盐的存在量足以提供促进在水性介质中化合物A或其药学上可接受的盐自片剂释放的微环境。在一些实施例中，药物组合物具有释放曲线，使得化合物A或其药学上可接受的盐的释放，或药物组合物的崩解在小肠中发生。在一些实施例中，药物组合物具有释放曲线，使得化合物A或其药学上可接受的盐的释放，或药物组合物的崩解在幽门括约肌远端发生。在一些实施例中，药物组合物具有释放曲线，使得化合物A或其药学上可接受的盐的释放，或药物组合物的崩解在十二指肠球的远端发生。在一些实施例中，药物组合物具有释放曲线，使得化合物A或其药学上可接受的盐的释放，或药物组合物的崩解在中部十二指肠的远端发生。在一些实施例中，药物组合物具有释放曲线，使得化合物A或其药学上可接受的盐的释放，或药物组合物的崩解在十二指肠空肠接合部的远端发生。在一些实施例中，药物组合物具有释放曲线，使得化合物A或其药学上可接受的盐的释放，或药物组合物的崩解在近端空肠的远端发生。
在一些实施例中，药物组合物具有释放曲线，使得化合物A或其药学上可接受的盐的释放，或药物组合物的崩解是在pH值高到足以避免化合物A明显胶凝的位置处发生。
在一些实施例中，如在37℃和50rpm桨叶速度下，使用USP设备II，在900mL的pH6.8磷酸钠中所测量，药物组合物如在约45分钟内释放至少约80％的化合物A或其药学上可接受的盐，如在约30分钟内释放至少约80％的化合物A或其药学上可接受的盐。在一些实施例中，如在37℃和50rpm桨叶速度下，使用USP设备II，在900mL的pH 1.2盐酸中所测量，药物组合物在约45分钟内释放至少约80％的化合物A或其药学上可接受的盐，如在约30分钟内释放至少约80％的化合物A或其药学上可接受的盐。在一些实施例中，如在37℃和50rpm桨叶速度下，使用USP设备II，在900mL的pH 6.8磷酸钠中所测量，药物组合物如在约45分钟内释放至少约80％的化合物A或其药学上可接受的盐，如在约30分钟内释放至少约80％的化合物A或其药学上可接受的盐；以及如在37℃和50rpm桨叶速度下，使用USP设备II，在900mL的pH 1.2盐酸所测量，在约45分钟内释放至少约80％的化合物A或其药学上可接受的盐，如在约30分钟内释放至少约80％的化合物A或其药学上可接受的盐。在一些实施例中，药物组合物为化合物A或其药学上可接受的盐的释放提供微环境，其中所述释放与pH值无关。分析可通过带紫外光(UV)检测的高效液相色谱(HPLC)系统完成。
在一些实施例中，药物组合物还包括有效调节胃肠道中化合物A或其药学上可接受的盐的微环境的pH值的量的抗胶凝剂。在一些实施例中，促进化合物A或其药学上可接受的盐自片剂释放的微环境包括在化合物A或其药学上可接受的盐的pKa下限与化合物A或其药学上可接受的盐的pKa上限之间的pH值。这些值可由本领域的普通技术人员，使用本领域中已知的方法凭经验确定。在某些实施例中，促进化合物A或其药学上可接受的盐自片剂释放的微环境包括约3.5至约8.0，如约4.0至约8.0的pH值。
在某些实施例中，抗胶凝剂是碳酸钠，如碳酸钠单水合物或无水碳酸钠。
在某些实施例中，药物组合物中碳酸钠的存在量占药物组合物约3重量％至约60重量％(w/w)。在某些实施例中，药物组合物中碳酸钠的存在量占药物组合物约3重量％至约50重量％(w/w)。在某些实施例中，药物组合物中碳酸钠的存在量占药物组合物约5重量％至约35重量％(w/w)。在某些实施例中，药物组合物中碳酸钠的存在量占药物组合物约10重量％至约25重量％(w/w)。在某些实施例中，药物组合物中碳酸钠的存在量占药物组合物约15重量％至约20重量％(w/w)。
在某些实施例中，药物组合物是薄膜包覆的片剂。在一些此类实施例中，以未包覆的片剂的重量计，碳酸钠的存在量是约3％至约60％，或者是约3％至约50％，或者是约5％至约35％，或者是约10％至约25％，或者是约15％至约20％。在一些此类实施例中，以被包覆的片剂的重量计，碳酸钠的存在量是约3％至约60％，或者是约3％至约50％，或者是约5％至约35％，或者是约10％至约25％，或者是约15％至约20％。
在某些实施例中，化合物A或其药学上可接受的盐与抗胶凝剂的重量比是约0.5:1至约20:1。在某些实施例中，化合物A或其药学上可接受的盐与抗胶凝剂的重量比是约0.5:1至约10:1。在某些实施例中，化合物A或其药学上可接受的盐与抗胶凝剂的重量比是约0.5:1至约6:1。在某些实施例中，化合物A或其药学上可接受的盐与抗胶凝剂的重量比是约0.5:1至约4:1。在某些实施例中，化合物A或其药学上可接受的盐与抗胶凝剂的重量比是约1:1至约3:1。在某些实施例中，化合物A或其药学上可接受的盐与抗胶凝剂的重量比是约2:1。
在某些实施例中，4-((R)-2-[5-(2-氟-3-甲氧基-苯基)-3-(2-氟-6-三氟甲基-苯甲基)-4-甲基-2,6-二氧代-3,6-二氢-2H-嘧啶-1-基]-1-苯基-乙基氨基)丁酸钠与碳酸钠单水合物的重量比是约0.5:1至约4:1。在某些实施例中，4-((R)-2-[5-(2-氟-3-甲氧基-苯基)-3-(2-氟-6-三氟甲基-苯甲基)-4-甲基-2,6-二氧代-3,6-二氢-2H-嘧啶-1-基]-1-苯基-乙基氨基)丁酸钠与碳酸钠单水合物的重量比是约1:1至约3:1。在某些实施例中，4-((R)-2-[5-(2-氟-3-甲氧基-苯基)-3-(2-氟-6-三氟甲基-苯甲基)-4-甲基-2,6-二氧代-3,6-二氢-2H-嘧啶-1-基]-1-苯基-乙基氨基)丁酸钠与碳酸钠单水合物的重量比是约2:1。
如本文所使用，并且在没有明确提到碳酸钠的特定水合物(或无水)形式的情况下，任何量，无论是以毫克还是以重量百分比或以与另一种成分的比率表示，都应当被视为提到碳酸钠单水合物的量。
释放曲线通过口服固体剂型施用的药物应当在体内溶出，随后才能发生全身吸收。影响药物溶出的因素有很多，包含原料药的物理化学特性。水溶性较差的药物，如II类BCS(低溶解度和高渗透性)通常展现较差的溶出和生物利用率。即使是高溶解度药物，如III类BCS(高溶解度和低渗透性)，可以展现较差的溶出和生物利用率。溶出不完全可能会使患者间和患者内的生物利用率变化极大。本申请中已经确定化合物A是III类BCS药物。本申请中还确定了当以固体剂型经口施用时，化合物A的单钠盐有形成凝胶的倾向，特别是在无足够抗胶凝剂存在下以大于约10重量％的量存在时更是如此。因此，希望提供促进药物溶出的口服固体剂型。
在某些实施例中，溶出是在37℃和50rpm桨叶速度下，利用USP设备II，在900mL的pH 6.8磷酸钠中评估。在某些实施例中，溶出是37℃和50rpm桨叶速度下，利用USP设备II，在900mL的pH 1.2盐酸中评估。分析可通过带紫外光(UV)检测的高效液相色谱(HPLC)系统完成。
本文所描述的固体口服剂型典型地将呈片剂形式，特别是呈立即释放片剂形式。在某些实施例中，如在37℃和50rpm桨叶速度下，使用USP设备II，在900mL的pH 6.8磷酸钠中所测量，立即释放片剂在30分钟内释放至少80％的化合物A或其药学上可接受的盐(AbbVie内部规格)。在某些实施例中，如在37℃和50rpm桨叶速度下，使用USP设备II，在900mL的pH 6.8磷酸钠中所测量，立即释放片剂在45分钟内释放至少80％的化合物A或其药学上可接受的盐(FDA)。
(3)稳定性在至少一个方面，本文所公开的药物组合物在例如储存、分配和产品保存期的持续时间期间稳定(例如在室温/环境条件下最多二年)。稳定的药物组合物可例如展现较少的API降解和/或较少量的降解产物。在原料药和/或药品储存期间产生的降解产物是不合需要的，并且在极端情况下，可能甚至对用此类药品治疗的患者有害。因此，希望控制药品中降解产物，特别是可能有害的杂质的形成。
药物组合物，确切地说固体口服剂型，且更确切地说片剂的分析和降解产物测定可使用带UV检测的HPLC执行。
可在储存至少至少一周至少二周、至少一个月、至少二个月、至少三个月、至少六个月、至少十二个月、至少十八个月或至少二十四个月之后，评估药物组合物的降解产物。确切地说，可按一个月、三个月、六个月、九个月、十二个月、十八个月、二十四个月、三十六个月和/或四十八个月的时间间隔评估降解产物。储存条件可以是长期、中间的或加速的条件。确切地说，储存条件可以是例如25℃±2℃/40％相对湿度(RH)±5％RH、25℃±2℃/60％RH±5％RH、30℃±2℃/35％RH±5％RH、30℃±2℃/65％RH±5％RH、40℃±2℃/25％RH±5％RH、40℃±2℃/75％RH±5％RH、50℃±2℃/75％RH±5％RH、60℃±2℃/5％RH±5％RH、60℃±2℃/40％RH±5％RH、70℃±2℃/5％RH±5％RH、70℃±2℃/75％RH±5％RH、和/或80℃±2℃/40％RH±5％RH。
化合物A的一种例示性降解产物是具有以下结构的(R)-5-(2-氟-3-甲氧基苯基)-1-(2-氟-6-(三氟甲基)苯甲基)-6-甲基-3-(2-(2-氧代吡咯烷-1-基)-2-苯基乙基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮(化合物B)：
Figure BDA0002455548260000301
本申请中已经鉴别出在某些配制物中化合物B的形成无法得到充分控制。例如，在65℃/75％RH下将不含碳酸钠单水合物的配制物储存一周时，化合物B的存在量大于1％。因此，在某些实施例中，碳酸钠是作为稳定剂包含在药物组合物中，用于减少降解和/或减少或防止凝胶形成。
在某些实施例中，碳酸钠的存在量占药物组合物约10重量％至约25重量％，如约15重量％至约20重量％。在某些实施例中，化合物A或其药学上可接受的盐与碳酸钠的重量比是约1:1至约4:1，如约2:1(原料药:碳酸钠)。
在某些实施例中，在25℃和60％相对湿度下储存至少一周、至少一个月、至少二个月、至少六个月、至少十二个月、至少十八个月或至少二十四个月之后，药物组合物中化合物B的存在量小于约1.0重量％。在某些实施例中，在25℃和60％相对湿度下储存至少一周、至少一个月、至少二个月、至少六个月、至少十二个月、至少十八个月或至少二十四个月之后，药物组合物中化合物B的存在量小于约0.7重量％。在某些实施例中，在25℃和60％相对湿度下储存至少一周、至少一个月、至少二个月、至少六个月、至少十二个月、至少十八个月或至少二十四个月之后，药物组合物中化合物B的存在量小于约0.5重量％。在某些实施例中，在25℃和60％相对湿度下储存至少一周、至少一个月、至少二个月、至少六个月、至少十二个月、至少十八个月或至少二十四个月之后，药物组合物中化合物B的存在量小于约0.03重量％。
在一个方面，本公开提供了包括化合物A或其药学上可接受的盐的稳定药物组合物。稳定药物组合物在储存至少一周，和/或至少一个月、至少三个月、至少六个月、至少九个月、至少十二个月、至少十八个月或至少二十四个月之后可例如含有小于1％的化合物B。
在某些实施例中，在40℃和75％相对湿度下储存至少一周、至少一个月、至少二个月、至少六个月、至少十二个月、至少十八个月或至少二十四个月之后，药物组合物中化合物B的存在量小于约1.0重量％。在某些实施例中，在40℃和75％相对湿度下储存至少一周、至少一个月、至少二个月、至少六个月、至少十二个月、至少十八个月或至少二十四个月之后，药物组合物中化合物B的存在量小于约0.7重量％。在某些实施例中，在40℃和75％相对湿度下储存至少一周、至少一个月、至少二个月、至少六个月、至少十二个月、至少十八个月或至少二十四个月之后，药物组合物中化合物B的存在量小于约0.5重量％。在某些实施例中，在40℃和75％相对湿度下储存至少一周、至少一个月、至少二个月、至少六个月、至少十二个月、至少十八个月或至少二十四个月之后，药物组合物中化合物B的存在量小于约0.03重量％。
药物动力学：本文所描述的固体口服剂型典型地将呈片剂形式。提供具有特定药物动力学参数的片剂是本发明所提供的特殊优势。药物动力学参数是指任何适合的药物动力学参数，如Tmax、Cmax和AUC。参数应根据如FDA、EMA、MHLW或WHO之类药物管理机构可接受的标准和实践测量。这些值可基于在片剂摄取时间之后以适当时间间隔，如每小时，或在摄取之后以愈来愈稀疏的取样时间间隔，如2、4、6、8、10、12、16和24小时获取的测量值。药物动力学参数可在单次剂量的药物之后或在稳态下，如在单次剂量之后评估。在某些实施例中，药物动力学参数是在单次剂量的药物组合物之后测定。在某些实施例中，药物动力学参数是在多次给药方案中测定。例如，药物动力学参数可在若干个给药间隔之后，例如在稳态下测定。药物动力学参数可在空腹或进食条件下，如在空腹条件下评估。
Cmax是指峰值浓度，特别是观察到的最大药物血浆/血清浓度。Tmax是指达到峰值浓度的时间。AUCt是指血浆浓度-时间曲线下面积，其中t是在研究中最后一个可测量的血浆浓度的时间。AUC∞是指从时间零至在单次剂量之后无限长时间的血浆浓度-时间曲线下面积。
在某些实施例中，提供了如本文所描述的固体口服剂型(确切地说，片剂)，其中所述剂型当以单次剂量施用给人类受试者群体时使所述人类受试者群体具有小于约3小时的平均Tmax。在某些实施例中，提供了如本文所描述的固体口服剂型(确切地说，片剂)，其中所述剂型当以单次剂量施用给人类受试者群体时使所述人类受试者群体具有约0.5小时至约2.0小时的平均Tmax。在一些此类实施例中，固体口服剂型是在空腹条件下施用。
在某些实施例中，提供了如本文所描述的固体口服剂型(确切地说，片剂)，其中剂量包括相当于约150mg化合物A的量的4-((R)-2-[5-(2-氟-3-甲氧基-苯基)-3-(2-氟-6-三氟甲基-苯甲基)-4-甲基-2,6-二氧代-3,6-二氢-2H-嘧啶-1-基]-1-苯基-乙基氨基)丁酸钠，并且其中所述剂型当以单次剂量施用给人类受试者群体时使人类受试者群体具有约400(510的约80％)ng/mL至约660(523的约125％)ng/mL的平均Cmax、约1000(1263的约80％)ng·hr/mL至约1600(1273的约125％)ng·hr/mL的平均AUCt、和/或约1010(1271的约80％)ng·hr/mL至约1610(1281的约125％)ng·hr/mL的平均AUC∞。在一些此类实施例中，固体口服剂型是在空腹条件下施用。
在某些实施例中，提供了如本文所描述的固体口服剂型(确切地说，片剂)，其中剂量包括相当于约200mg化合物A的量的4-((R)-2-[5-(2-氟-3-甲氧基-苯基)-3-(2-氟-6-三氟甲基-苯甲基)-4-甲基-2,6-二氧代-3,6-二氢-2H-嘧啶-1-基]-1-苯基-乙基氨基)丁酸钠，并且其中所述剂型当以单次剂量施用给人类受试者群体时使人类受试者群体具有约590(738的约80％)ng/mL至约1100(879的约125％)ng/mL，如约590(738的约80％)ng/mL至约930(738的约125％)ng/mL的平均Cmax；约1510(1890的约80％)ng·hr/mL至约2980(2384的约125％)ng·hr/mL，如约1520(1910的约80％)ng·hr/mL至约2390(1910的约125％)ng·hr/mL的平均AUCt；和/或约1520(1900的约80％)ng·hr/mL至约2990(2391的约125％)ng·hr/mL，如约1530(1920的约80％)ng·hr/mL至约2400(1920的约125％)ng·hr/mL的平均AUC∞。在一些此类实施例中，固体口服剂型是在空腹条件下施用。
在某些实施例中，提供了如本文所描述的固体口服剂型(确切地说，片剂)，其中剂量包括相当于约300mg化合物A的量的4-((R)-2-[5-(2-氟-3-甲氧基-苯基)-3-(2-氟-6-三氟甲基-苯甲基)-4-甲基-2,6-二氧代-3,6-二氢-2H-嘧啶-1-基]-1-苯基-乙基氨基)丁酸钠，并且其中所述剂型当以单次剂量施用给人类受试者群体时使人类受试者群体具有约1100(1378的约80％)ng/mL至约1730(1378的约125％)ng/mL的平均Cmax、约2990(3732的约80％)ng·hr/mL至约4670(3732的约125％)ng·hr/mL的平均AUCt、和/或约3020(3772的约80％)ng·hr/mL至约4720(3772的约125％)ng·hr/mL的平均AUC∞。在一些此类实施例中，固体口服剂型是在空腹条件下施用。
在一些实施例中，提供了如本文所描述的固体口服剂型(确切地说，片剂)，对于该剂型来说，人类受试者群体中化合物A或其药学上可接受的盐的对数变换的Cmax、对数变换的AUCt和/或对数变换的AUC∞的90％置信区间分别完全在参考片剂的对数变换的Cmax、对数变换的AUCt和/或对数变换的AUC∞的80-125％范围内，其中所述参考片剂包括相当于约150mg化合物A的量的4-((R)-2-[5-(2-氟-3-甲氧基-苯基)-3-(2-氟-6-三氟甲基-苯甲基)-4-甲基-2,6-二氧代-3,6-二氢-2H-嘧啶-1-基]-1-苯基-乙基氨基)丁酸钠；约150mg甘露糖醇；约44mg预胶化淀粉；约14mg聚维酮；约78mg碳酸钠单水合物；约8mg硬脂酸镁；以及由聚乙烯醇、二氧化钛、聚乙二醇、滑石以及高色调胭脂红(如
Figure BDA0002455548260000341
II粉红色)组成的薄膜包衣。
在一些实施例中，提供了如本文所描述的固体口服剂型(确切地说，片剂)，对于该剂型来说，人类受试者群体中化合物A或其药学上可接受的盐的对数变换的Cmax、对数变换的AUCt和/或对数变换的AUC∞的90％置信区间分别完全在参考片剂的对数变换的Cmax、对数变换的AUCt和/或对数变换的AUC∞的80-125％范围内，其中所述参考片剂包括相当于约200mg化合物A的量的4-((R)-2-[5-(2-氟-3-甲氧基-苯基)-3-(2-氟-6-三氟甲基-苯甲基)-4-甲基-2,6-二氧代-3,6-二氢-2H-嘧啶-1-基]-1-苯基-乙基氨基)丁酸钠；约200mg甘露糖醇；约59mg预胶化淀粉；约18mg聚维酮；约104mg碳酸钠单水合物；约11mg硬脂酸镁；以及由聚乙烯醇、二氧化钛、聚乙二醇、滑石以及氧化铁红(如
Figure BDA0002455548260000342
II橙红色)组成的薄膜包衣。
在一些实施例中，提供了如本文所描述的固体口服剂型(确切地说，片剂)，对于该剂型来说，人类受试者群体中化合物A或其药学上可接受的盐的对数变换的Cmax、对数变换的AUCt和/或对数变换的AUC∞的90％置信区间分别完全在参考片剂的对数变换的Cmax、对数变换的AUCt和/或对数变换的AUC∞的80-125％范围内，其中所述参考片剂包括相当于约300mg化合物A的量的4-((R)-2-[5-(2-氟-3-甲氧基-苯基)-3-(2-氟-6-三氟甲基-苯甲基)-4-甲基-2,6-二氧代-3,6-二氢-2H-嘧啶-1-基]-1-苯基-乙基氨基)丁酸钠；甘露糖醇；预胶化淀粉；聚维酮；碳酸钠单水合物；硬脂酸镁；以及薄膜包衣。
(5)激素抑制在一些实施例中，药物组合物是包括化合物A或其药学上可接受的盐的片剂，其中所述片剂的生物利用率或暴露水平等于或大于具有相同量化合物A或其药学上可接受的盐的口服溶液配制物的生物利用率或暴露水平。
在某些实施例中，施用包括化合物A或其药学上可接受的盐的药物组合物引起患有子宫内膜异位症、子宫肌瘤、多囊卵巢综合症(PCOS)或子宫腺肌症的女性患者体内促黄体激素(LH)和/或促卵泡激素(FSH)水平的快速抑制。在某些实施例中，施用包括化合物A或其药学上可接受的盐的药物组合物引起患有子宫内膜异位症、子宫肌瘤、多囊卵巢综合症(PCOS)或子宫腺肌症的女性患者体内雌二醇水平的部分至大体上完全抑制。在一些此类实施例中，雌二醇水平小于约50pg/mL。在一些此类实施例中，雌二醇水平在约20pg/mL与约50pg/mL之间。在一些此类实施例中，雌二醇水平小于约20pg/mL。在一些此类实施例中，雌二醇水平小于约12pg/mL(例如低于最低定量限)。
(6)额外赋形剂药物组合物可包括其它赋形剂，如用作填充剂、粘合剂、崩解剂、助流剂和润滑剂的赋形剂。因此，包括化合物A或其药学上可接受的盐的药物组合物还任选地包括一种或多种常规药学上可接受的赋形剂。
(6a)填充剂在某些实施例中，所公开的药物组合物包括至少一种用作填充剂的赋形剂。填充剂可包含多元醇，如右旋糖、异麦芽酮糖醇、甘露糖醇、山梨糖醇、乳糖和蔗糖；天然或预胶化马铃薯或玉米淀粉；微晶纤维素(例如
Figure BDA0002455548260000351
)；或其组合。适合填充剂的实例包含甘露糖醇，如喷雾干燥的甘露糖醇(例如
Figure BDA0002455548260000352
100SD、
Figure BDA0002455548260000353
200SD)；预胶化淀粉，如Starch
Figure BDA0002455548260000354
微晶纤维素，如
Figure BDA0002455548260000355
单水合乳糖，如
Figure BDA0002455548260000356
316Fast
Figure BDA0002455548260000357
异麦芽酮糖衍生物如galenIQTM720的混合物；及其它适合填充剂；以及其组合。
在某些实施例中，所公开的药物组合物包括至少一种水溶性填充剂。在一些此类实施例中，水溶性填充剂是多元醇，如甘露糖醇、山梨糖醇、乳糖或蔗糖；预胶化淀粉；或其组合。在一些此类实施例中，水溶性填充剂是甘露糖醇。在一些此类实施例中，水溶性填充剂是甘露糖醇和预胶化淀粉。在某些实施例中，所公开的药物组合物包括至少一种不溶于水的填充剂。在一些此类实施例中，所述不溶于水的填充剂是淀粉、微晶纤维素(例如
Figure BDA0002455548260000361
)或磷酸钙。在一些此类实施例中，所公开的药物组合物包括不溶于水的填充剂和表面活性剂，如月桂基硫酸钠(SLS)。
在某些实施例中，药物组合物中填充剂的存在量占药物组合物约5重量％至约70重量％(w/w)。在某些实施例中，药物组合物中填充剂的存在量占药物组合物约10重量％至约60重量％(w/w)。在某些实施例中，药物组合物中填充剂的存在量占药物组合物约20重量％至约50重量％(w/w)。在某些实施例中，药物组合物中填充剂的存在量占药物组合物约30重量％至约45重量％(w/w)。
在某些实施例中，药物组合物包含占药物组合物约20重量％至约50重量％的量的第一填充剂以及占药物组合物约1重量％至约20重量％的量的第二填充剂。在某些实施例中，药物组合物包含占药物组合物约25重量％至约40重量％的量的第一填充剂以及占药物组合物约5重量％至约15重量％的量的第二填充剂。在某些实施例中，药物组合物包含占药物组合物约30重量％至约35重量％的量的第一填充剂以及占药物组合物约8重量％至约12重量％的量的第二填充剂。在某些实施例中，药物组合物包含占药物组合物约33重量％的量的第一填充剂以及占药物组合物约10重量％的量的第二填充剂。在某些实施例中，第一填充剂是甘露糖醇并且第二填充剂是预胶化淀粉。
(6b)粘合剂在某些实施例中，所公开的药物组合物包括至少一种用作粘合剂的赋形剂。粘合剂可包含聚乙烯吡咯烷酮(例如聚维酮)、乙烯吡咯烷酮与乙酸乙烯酯的共聚物(例如共聚维酮)；纤维素，如羟甲基丙基纤维素(HPMC)、羟丙基乙基纤维素或微晶纤维素；蔗糖、淀粉，以及其组合。在某些实施例中，粘合剂是亲水性聚合物。亲水性聚合物可选自N-乙烯基内酰胺的共聚物、纤维素酯、纤维素醚、聚烷二醇、聚丙烯酸酯、聚甲基丙烯酸酯、聚丙烯酰胺、聚乙烯醇、乙酸乙烯酯聚合物、寡糖、多糖或其组合。在一些此类实施例中，粘合剂是聚乙烯吡咯烷酮。
在某些实施例中，药物组合物中粘合剂的存在量占药物组合物约0.1重量％至约20重量％(w/w)。在某些实施例中，药物组合物中粘合剂的存在量占药物组合物约1重量％至约10重量％(w/w)。在某些实施例中，药物组合物中粘合剂的存在量占药物组合物约2重量％至约5重量％(w/w)。在某些实施例中，药物组合物包含约3重量％的粘合剂。在某些实施例中，粘合剂是聚乙烯吡咯烷酮。
(6c)助流剂在某些实施例中，所公开的药物组合物包括至少一种用作助流剂的赋形剂。助流剂可包含例如胶态二氧化硅，包含高度分散的二氧化硅
Figure BDA0002455548260000371
或任何其它适合的助流剂，如动物或植物脂肪或蜡。
在某些实施例中，药物组合物中助流剂的存在量占药物组合物约0.1重量％至约5重量％(w/w)。在某些实施例中，药物组合物中助流剂的存在量占药物组合物约0.3重量％至约2重量％(w/w)。在某些实施例中，药物组合物中助流剂的存在量占药物组合物约0.3重量％至约1.2重量％(w/w)。在某些实施例中，药物组合物包含约0.5重量％的助流剂。在某些实施例中，助流剂是胶态二氧化硅。
在某些实施例中，助流剂被包含在药物组合物的颗粒内部分中。在某些实施例中，药物组合物的颗粒内部分包括以总药物组合物的重量计约0.1重量％至约5重量％(w/w)的量的助流剂。在某些实施例中，药物组合物的颗粒内部分包括以总药物组合物的重量计约0.5重量％至约3重量％(w/w)的量的助流剂。
在某些实施例中，助流剂被包含在药物组合物的颗粒外部分中。在某些实施例中，药物组合物的颗粒外部分包括以总药物组合物的重量计约0.1重量％至约5重量％(w/w)的量的助流剂。在某些实施例中，药物组合物的颗粒外部分包括以总药物组合物的重量计约0.5重量％至约3重量％(w/w)的量的助流剂。
在某些实施例中，助流剂被同时包含在药物组合物的颗粒内部分和颗粒外部分中。在某些实施例中，药物组合物的颗粒内部分包括以总药物组合物的重量计约0.1重量％至约5重量％(w/w)的量的助流剂，并且药物组合物的颗粒外部分包括以总药物组合物的重量计约0.1重量％至约5重量％(w/w)的量的助流剂。在某些实施例中，药物组合物的颗粒内部分包括以总药物组合物的重量计约0.5重量％至约3重量％(w/w)的量的助流剂，并且药物组合物的颗粒外部分包括以总药物组合物的重量计约0.5重量％至约3重量％(w/w)的量的助流剂。
(6c)润滑剂在某些实施例中，所公开的药物组合物包括至少一种用作润滑剂的赋形剂。润滑剂可包含例如硬脂酸镁和硬脂酸钙、硬脂酰反丁烯二酸钠、滑石或任何其它适合的润滑剂。
在某些实施例中，药物组合物中润滑剂的存在量占药物组合物约0.1重量％至约10重量％(w/w)。在某些实施例中，药物组合物中润滑剂的存在量占药物组合物约0.5重量％至约5重量％(w/w)。在某些实施例中，药物组合物中润滑剂的存在量占药物组合物约1重量％至约3重量％(w/w)。在某些实施例中，药物组合物包含约1.9重量％的润滑剂。在某些实施例中，润滑剂是硬脂酸镁。
在某些实施例中，润滑剂被包含在药物组合物的颗粒内部分中。在某些实施例中，药物组合物的颗粒内部分包括以总药物组合物的重量计约0.5重量％至约5重量％(w/w)的量的润滑剂。在某些实施例中，药物组合物的颗粒内部分包括以总药物组合物的重量计约1重量％至约3重量％(w/w)的量的润滑剂。
在某些实施例中，润滑剂被包含在药物组合物的颗粒外部分中。在某些实施例中，药物组合物的颗粒外部分包括以总药物组合物的重量计约0.5重量％至约5重量％(w/w)的量的润滑剂。在某些实施例中，药物组合物的颗粒外部分包括以总药物组合物的重量计约1重量％至约3重量％(w/w)的量的润滑剂。在某些实施例中，硬脂酸镁用作润滑剂并且硬脂酸镁在颗粒外部分中。
在某些实施例中，润滑剂被同时包含在药物组合物的颗粒内部分和颗粒外部分中。在某些实施例中，药物组合物的颗粒内部分包括以总药物组合物的重量计约0.5重量％至约5重量％(w/w)的量的润滑剂，并且药物组合物的颗粒外部分包括以总药物组合物的重量计约0.5重量％至约5重量％(w/w)的量的润滑剂。在某些实施例中，药物组合物的颗粒内部分包括以总药物组合物的重量计约1重量％至约3重量％(w/w)的量的润滑剂，并且药物组合物的颗粒外部分包括以总药物组合物的重量计约1重量％至约3重量％(w/w)的量的润滑剂。在某些实施例中，药物组合物的颗粒内部分包括以总药物组合物的重量计约0.9重量％(w/w)的量的润滑剂，并且药物组合物的颗粒外部分包括以总药物组合物的重量计约1重量％(w/w)的量的润滑剂。在某些实施例中，配制物中使用约1.9％(重量/重量)水平的硬脂酸镁作为润滑剂，其中0.9％在颗粒内添加且约1％在颗粒外添加。
(6d)崩解剂在某些实施例中，所公开的药物组合物包括至少一种用作崩解剂的赋形剂。崩解剂可包含例如羟基乙酸淀粉钠(例如Explotab)、交联聚合物如交联改性淀粉、交联聚乙烯吡咯烷酮(又称为交联聚维酮)以及交联羧甲基纤维素(又称为交联羧甲纤维素)。在某些实施例中，药物组合物中崩解剂的存在量占药物组合物约0.1重量％至约20重量％(w/w)。
(7)薄膜包衣在某些实施例中，药物组合物是片剂，该片剂可包覆任何适合的包衣，如薄膜包衣。薄膜包衣可用于例如有助于容易地吞咽片剂。薄膜包衣还可以用于改善味道并提供优美的外观。薄膜包衣可包括聚乙烯醇-聚乙二醇接枝共聚物，如
Figure BDA0002455548260000391
II和
Figure BDA0002455548260000392
IR。薄膜包衣还可包括滑石作为抗粘附剂。薄膜包衣可占片剂重量的小于约5重量％。
在至少一个方面，本公开涉及提供呈药理学上有效且身体可接受的单一稳定固体口服剂型形式的化合物A或其药学上可接受的盐。本文所公开的固体口服剂型意图供人类受试者药物使用。因此，所述固体口服剂型除在治疗上有效外，还应具有适于人类口服施用的大小和重量(例如，这些固体口服剂型应具有小于约1.5g的总重量)。为便于哺乳动物摄入此类剂型，该剂型可成形为适合形状，如圆形或细长形。
(8)例示性配制物(表)例如，如表1中所示，所公开的药物组合物可包含一种或多种填充剂、崩解剂、助流剂和/或润滑剂与活性剂和抗胶凝剂的组合。
下表1中提到的化合物A是化合物A钠盐并且相应重量百分比是以该盐形式计提供。
表1.
Figure BDA0002455548260000401
a基于被包覆的片剂的重量提供的百分比。总百分含量因四舍五入而可能不是100％。
下表中提到的化合物A或其药学上可接受的盐的量(mg)是指化合物A游离形式的量(mg)(即，在药学上可接受的盐情况下，游离形式的当量)。
在某些实施例中，药物组合物包括：
成分 量(mg)
化合物A或其药学上可接受的盐 125-175
甘露糖醇 125-175
预胶化淀粉 35-55
聚维酮 13-15
碳酸钠 66-90
硬脂酸镁 7-10
可选的薄膜包衣 16-20
在某些实施例中，药物组合物包括：
成分 量(mg)
化合物A或其药学上可接受的盐 170-230
甘露糖醇 170-230
预胶化淀粉 47-71
聚维酮 17-20
碳酸钠 88-120
硬脂酸镁 9-13
可选的薄膜包衣 21-27
在某些实施例中，药物组合物包括：
成分 量(mg)
化合物A或其药学上可接受的盐 255-345
甘露糖醇 255-345
预胶化淀粉 70-107
聚维酮 25-30
碳酸钠 132-180
硬脂酸镁 14-20
可选的薄膜包衣 24-30
在某些实施例中，药物组合物包括：
Figure BDA0002455548260000411
Figure BDA0002455548260000421
在某些实施例中，药物组合物包括：
成分 量(mg)
化合物A或其药学上可接受的盐 200
甘露糖醇 200
预胶化淀粉 59.1
聚维酮 18.4
碳酸钠 104
硬脂酸镁 11.2
可选的薄膜包衣 24
在某些实施例中，药物组合物包括：
成分 量(mg)
化合物A或其药学上可接受的盐 300
甘露糖醇 300
预胶化淀粉 88.7
聚维酮 27.7
碳酸钠 156
硬脂酸镁 16.8
可选的薄膜包衣 27
D.制造方法
所公开的药物组合物可通过任何适合方法制备。可使用如直接压缩、流化床制粒、辊压或干式制粒以及湿式制粒之类方法将化合物A或其药学上可接受的盐与抗胶凝剂和所述药物组合物的任何其它赋形剂共混合，所述任何其它赋形剂包含水溶性填充剂或不溶于水的填充剂和表面活性剂。
在某些实施例中，所公开的药物组合物是使用湿式制粒法并通过将最终共混物压缩成片来制备。
在某些实施例中，所公开的药物组合物是使用辊压法制备。辊压法可包含任何适合的步骤。例如，如图1中所示，辊压可包含如以下步骤：将活性剂与一种或多种大小设计成适于共混合的颗粒内赋形剂共混合；将共混物馈送至辊压机中以将松散的粉末压实成带状；将所得到的带状物研磨成颗粒；任选地，将所述颗粒与颗粒外赋形剂如润滑剂共混合；将这些颗粒压缩成片；以及任选地，用薄膜包衣包覆所述片。
本文所描述的每一种方法、组合物或用途都任选地包含以下限制：“其中药物组合物不是包括155.2mg化合物A钠盐(相当于150mg化合物A)与甘露糖醇、碳酸钠单水合物、预胶化淀粉、聚维酮、硬脂酸镁、聚乙烯醇、二氧化钛、聚乙二醇、滑石以及高色调胭脂红的组合的立即释放片剂”。
本文所描述的每一种方法、组合物或用途还任选地包含以下限制：“其中药物组合物不是包括207.0mg化合物A钠盐(相当于200mg化合物A)与甘露糖醇、碳酸钠单水合物、预胶化淀粉、聚维酮、硬脂酸镁、聚乙烯醇、二氧化钛、聚乙二醇、滑石以及氧化铁红的组合的立即释放片剂”。
在一些实施例中，一种或多种药学上可接受的载体选自粘合剂、填充剂、稀释剂、崩解剂、润湿剂、润滑剂、助流剂、着色剂、染料迁移抑制剂、甜味剂以及调味剂。
适合粘合剂或制粒剂包含但不限于淀粉，如玉米淀粉、马铃薯淀粉和预胶化淀粉(例如STARCH 1500)；明胶；糖，如蔗糖、葡萄糖、右旋糖、糖蜜和乳糖；天然和合成树胶，如阿拉伯胶、海藻酸、海藻酸盐、爱尔兰藻(Irish moss)提取物、潘瓦尔胶(Panwar gum)、茄替胶(ghatti gum)、车前子壳的粘液、羧甲基纤维素、甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、维格姆(Veegum)、落叶松阿拉伯半乳聚糖、粉末状黄芪胶以及瓜尔胶；纤维素，如乙基纤维素、乙酸纤维素、羧甲基纤维素钙、羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、羟乙基纤维素(HEC)、羟丙基纤维素(HPC)、羟丙基甲基纤维素(HPMC)；微晶纤维素，如AVICEL-PH-101、AVICEL-PH-103、AVICEL RC-581、AVICEL-PH-105(宾夕法尼亚州马库斯胡克(Marcus Hook,PA)的FMCCorp.)；以及其混合物。适合填充剂包含但不限于滑石、碳酸钙、微晶纤维素、粉末状纤维素、葡萄糖结合剂、高岭土、甘露糖醇、硅酸、山梨糖醇、淀粉、预胶化淀粉及其混合物。粘合剂或填充剂可呈约50至约99重量％存在于本文所提供的药物组合物中。
适合稀释剂包含但不限于磷酸二钙、硫酸钙、乳糖、山梨糖醇、蔗糖、肌醇、纤维素、高岭土、甘露糖醇、氯化钠、干淀粉以及糖粉。
适合崩解剂包含但不限于琼脂；膨润土；纤维素，如甲基纤维素和羧甲基纤维素；木制品；天然海绵；阳离子交换树脂；海藻酸；树胶，如瓜尔胶和维格姆HV；柑橘渣；交联纤维素，如交联羧甲纤维素；交联聚合物，如交联聚维酮；交联淀粉；碳酸钙；微晶纤维素，如羟基乙酸淀粉钠；波拉克林钾(polacrilin potassium)；淀粉，如玉米淀粉、马铃薯淀粉、木薯淀粉以及预胶化淀粉；粘土；aligns；以及其混合物。本文所提供的药物组合物中崩解剂的量根据配制物的类型而变化，并且易于被本领域的普通技术人员辨别。本文所提供的药物组合物可含有约0.5至约15重量％或约1至约5重量％的崩解剂。
适合润滑剂包含但不限于硬脂酸钙；硬脂酸镁；矿物油；轻质矿物油；甘油；山梨糖醇；甘露糖醇；二醇，如甘油山嵛酸酯和聚乙二醇(PEG)；硬脂酸；月桂基硫酸钠；滑石；氢化植物油，包含花生油、棉籽油、葵花油、芝麻油、橄榄油、玉米油和大豆油；硬脂酸锌；油酸乙酯；月桂酸乙酯；琼脂；淀粉；石松粉；二氧化硅或硅胶，如
Figure BDA0002455548260000441
200(马里兰州巴尔的摩(Baltimore,MD)的W.R.Grace Co.)和
Figure BDA0002455548260000442
(马萨诸塞州波士顿(Boston,MA)的Cabot Co.)；以及其混合物。本文所提供的药物组合物可含有约0.1至约5重量％的润滑剂。适合助流剂包含胶态二氧化硅、
Figure BDA0002455548260000443
(马萨诸塞州波士顿的Cabot Co.)以及不含石棉的滑石。着色剂包含任何经过批准、认证的水溶性FD&C染料、和悬浮于氧化铝水合物上的不溶于水的FD&C染料，以及色淀，及其混合物。色淀是通过将水溶性染料吸附至重金属的水合氧化物上，由此产生所述染料的不溶性形式的组合。调味剂包含从植物如果实提取的天然调味剂，以及产生令人愉快的口感的化合物的合成共混物，如胡椒薄荷和水杨酸甲酯。甜味剂包含蔗糖、乳糖、甘露糖醇、糖浆、甘油以及人工甜味剂，如糖精和阿斯巴甜糖。适合乳化剂包含明胶、阿拉伯胶、黄芪胶、膨润土以及表面活性剂，如聚氧乙烯脱水山梨糖醇单油酸酯(
Figure BDA0002455548260000451
20)、聚氧乙烯脱水山梨糖醇单油酸酯80(
Figure BDA0002455548260000452
80)以及油酸三乙醇胺。悬浮剂和分散剂包含羧甲基纤维素钠、果胶、黄芪胶、维格姆、阿拉伯胶、羧甲基纤维素钠、羟丙基甲基纤维素以及聚乙烯吡咯烷酮。防腐剂包含甘油、对羟基苯甲酸甲酯和对羟基苯甲酸丙酯、苯甲酸、苯甲酸钠以及酒精。润湿剂包含丙二醇单硬脂酸酯、脱水山梨糖醇单油酸酯、二乙二醇单月桂酸酯以及聚氧乙烯月桂基醚。溶剂包含甘油、山梨糖醇、乙醇和糖浆。乳液中所用的非水性液体的实例包含矿物油和棉籽油。有机酸包含柠檬酸和酒石酸。二氧化碳来源包含重碳酸钠和碳酸钠。
药物组合物可由单独或与一种或多种本文所描述的载体赋形剂组合的呈粉末、结晶或颗粒形式的活性成分制备，所述一种或多种载体或赋形剂包含粘合剂、崩解剂、控制释放聚合物、润滑剂、稀释剂和/或着色剂。
E.使用方法
在至少一个方面，本发明包含一种治疗子宫内膜异位症的方法，该方法包括向患者施用包括化合物A或其药学上可接受的盐的药物组合物。在某些实施例中，所述治疗子宫内膜异位症的方法包括施用包括约150mg剂量的化合物A或其药学上可接受的盐的药物组合物。在一些此类实施例中，所述组合物是每天一次(“QD”)施用。在某些实施例中，所述治疗子宫内膜异位症的方法包括施用包括约200mg剂量的化合物A或其药学上可接受的盐的药物组合物。在一些此类实施例中，所述组合物是每天两次(“BID”)施用。在某些实施例中，所述治疗子宫内膜异位症的方法包括施用包括约300mg剂量的化合物A或其药学上可接受的盐的药物组合物。在一些此类实施例中，所述组合物是每天两次(“BID”)施用。在某些实施例中，所述治疗子宫内膜异位症的方法包括施用包括约600mg剂量的化合物A或其药学上可接受的盐的药物组合物。在一些此类实施例中，所述组合物是每天一次(“QD”)施用。
在至少一个方面，本发明包含一种治疗子宫肌瘤的方法，该方法包括向患者施用包括化合物A或其药学上可接受的盐的药物组合物。在某些实施例中，所述治疗子宫肌瘤的方法包括施用包括约150mg剂量的化合物A或其药学上可接受的盐的药物组合物。在一些此类实施例中，所述组合物是QD施用。在某些实施例中，所述治疗子宫肌瘤的方法包括施用包括约200mg剂量的化合物A或其药学上可接受的盐的药物组合物。在一些此类实施例中，所述组合物是BID施用。在某些实施例中，所述治疗子宫肌瘤的方法包括施用包括约300mg剂量的化合物A或其药学上可接受的盐的药物组合物。在一些此类实施例中，所述组合物是BID施用。在某些实施例中，所述治疗子宫肌瘤的方法包括施用包括约600mg剂量的化合物A或其药学上可接受的盐的药物组合物。在一些此类实施例中，所述组合物是QD施用。
在至少一个方面，本发明包含一种治疗子宫腺肌症的方法，该方法包括向患者施用包括化合物A或其药学上可接受的盐的药物组合物。在某些实施例中，所述治疗子宫腺肌症的方法包括施用包括约150mg剂量的化合物A或其药学上可接受的盐的药物组合物。在一些此类实施例中，所述组合物是每天一次(“QD”)施用。在某些实施例中，所述治疗子宫腺肌症的方法包括施用包括约200mg剂量的化合物A或其药学上可接受的盐的药物组合物。在一些此类实施例中，所述组合物是每天两次(“BID”)施用。在某些实施例中，所述治疗子宫腺肌症的方法包括施用包括约300mg剂量的化合物A或其药学上可接受的盐的药物组合物。在一些此类实施例中，所述组合物是每天两次(“BID”)施用。在某些实施例中，所述治疗子宫腺肌症的方法包括施用包括约600mg剂量的化合物A或其药学上可接受的盐的药物组合物。在一些此类实施例中，所述组合物是每天一次(“QD”)施用。
在某些实施例中，以上方法中的任一种还包括向受试者施用激素以减少或缓解化合物A或其药学上可接受的盐的潜在副作用。例如，所述方法可包括施用雌激素、助孕素或其组合。此类治疗通常被称为“反加”疗法。雌激素选自由以下组成的组：雌二醇、乙炔基雌二醇和缀合的雌激素。孕激素选自由以下组成的组：孕酮、乙酸炔诺酮、诺孕酯(norgestimate)、屈螺酮以及甲羟孕酮。
在一个实施例中，雌激素是雌二醇并且孕激素是乙酸炔诺酮。
在一些此类实施例中，反加疗法包括孕激素，如助孕素。在一些此类实施例中，反加疗法包括雌激素。在一些此类实施例中，反加疗法包括助孕素和雌激素。
雌激素和/或孕激素可经口、经皮或阴道内施用。适用于反加疗法中的孕激素包含例如孕酮、炔诺酮、乙酸炔诺酮、诺孕酯、屈螺酮以及甲羟孕酮。适用于反加疗法中的雌激素包含例如雌二醇、乙炔基雌二醇和缀合的雌激素。含有雌激素和孕激素的组合口服配制物是本领域中已知的并且包含例如
Figure BDA0002455548260000471
Figure BDA0002455548260000472
JenteliTM、MimveyTM、PrefestTM、
Figure BDA0002455548260000473
以及
Figure BDA0002455548260000474
在某些实施例中，雌激素是雌二醇、乙炔基雌二醇或缀合的雌激素。在一些此类实施例中，雌激素是雌二醇。在一些此类实施例中，雌二醇是一天施用一次。在一些此类实施例中，雌二醇的剂量是0.5mg。在其它此类实施例中，雌二醇的剂量是1.0mg。在一些此类实施例中，雌激素是乙炔基雌二醇。在一些此类实施例中，乙炔基雌二醇是一天施用一次。在一些此类实施例中，乙炔基雌二醇的剂量是2.5meg。在其它此类实施例中，乙炔基雌二醇的剂量是5.0meg。在一些此类实施例中，雌激素是缀合的雌激素。在一些此类实施例中，缀合的雌激素是一天施用一次。在一些此类实施例中，缀合的雌激素的剂量是0.3mg。在其它此类实施例中，缀合的雌激素的剂量是0.45mg或0.625mg。
在某些实施例中，孕激素是孕酮、炔诺酮、乙酸炔诺酮、诺孕酯、甲羟孕酮或屈螺酮。在一些此类实施例中，孕激素是口服孕酮。在一些此类实施例中，口服孕酮是周期性使用的(28-30天周期的最后12天)。在一些此类实施例中，口服孕酮的剂量是100或200mg。在一些此类实施例中，孕激素是炔诺酮或乙酸炔诺酮。在一些此类实施例中，炔诺酮或乙酸炔诺酮是一天施用一次。在一些此类实施例中，炔诺酮或乙酸炔诺酮的剂量是0.1mg。在一些此类实施例中，炔诺酮或乙酸炔诺酮的剂量是0.5mg。在一些此类实施例中，炔诺酮或乙酸炔诺酮的剂量是1.0mg。在一些此类实施例中，孕激素是诺孕酯。在一些此类实施例中，诺孕酯是一天施用一次。在一些此类实施例中，诺孕酯的剂量是0.09mg。在一些此类实施例中，孕激素是甲羟孕酮。在一些此类实施例中，甲羟孕酮是一天施用一次。在一些此类实施例中，甲羟孕酮的剂量是1.5mg。在一些此类实施例中，甲羟孕酮的剂量是2.5mg或5mg。在一些此类实施例中，孕激素是屈螺酮。在一些此类实施例中，屈螺酮是一天施用一次。在一些此类实施例中，屈螺酮的剂量是0.25mg。在一些此类实施例中，屈螺酮的剂量是0.5mg。
在某些实施例中，反加疗法包括炔诺酮前药，如乙酸炔诺酮。在一些此类实施例中，反加疗法还包括雌二醇。因此，在一些此类实施例中，反加疗法包括雌二醇和乙酸炔诺酮。在一些此类实施例中，雌二醇和乙酸炔诺酮是每天一次经口施用。在一些此类实施例中，雌二醇的施用量是每天约0.5mg并且乙酸炔诺酮的施用量是每天约0.1mg。在其它此类实施例中，雌二醇的施用量是每天约1.0mg并且乙酸炔诺酮的施用量是每天约0.5mg。或者，在某些实施例中，雌二醇是连续地施用并且乙酸炔诺酮是在月经周期的最后12-14天期间每天一次施用。
在某些实施例中，化合物A或其药学上可接受的盐的剂量是一天施用两次。在一些此类实施例中，反加疗法是一天施用一次。化合物A或其药学上可接受的盐可在施用反加疗法之前、即将施用反加疗法之前、施用反加疗法期间、紧跟在施用反加疗法之后或在施用反加疗法之后施用。
在某些实施例中，在早晨，将一定剂量(例如300mg)化合物A或其药学上可接受的盐与如雌激素和孕激素(例如雌二醇和乙酸炔诺酮)的组合之类反加疗法一起施用，并且在晚上，施用一定剂量(例如300mg)化合物A或其药学上可接受的盐，但不施用反加疗法。
在某些实施例中，将化合物A或其药学上可接受的盐与反加疗法共同包装。例如，泡罩包装可含有一定剂量的化合物A或其药学上可接受的盐和一定剂量的反加疗法.
参照以下例示性实施例和实例将更好地理解本文所描述的药物组合物、方法和用途，所述例示性实施例和实例被包含作为说明并且不限制本发明的范围。
F.实例
以下实例展示了在配制物开发期间所碰到的某些难题并且描述了解决这些难题的配制物。
实例1：化合物A单钠盐形成凝胶
为了估计化合物A在水中的溶解度，将各种量的化合物A钠盐添加至1.5mL的固定体积中并在37℃下平衡；分析溶液中化合物A的浓度。
表2列出了实验的原始数据和观察结果，并且图2显示浓度随添加的化合物A固体的量而变化。图2中的虚线是基于添加的固体的重量和水的体积的理论浓度。如图2中所示，化合物A的浓度与简单计算值相符，达到100mg固体/1.5mL。浓度与理论线的偏差是由大量溶质溶解时体积扩大引起。除此之外，虽然浓度偏离理论线，但溶液仍然是澄清的并且没有观察到明显胶凝。当添加超过500mg化合物A固体时，观察到明显胶凝，因此，无法测定浓度。
表2：在37℃下化合物A于水中的溶解度实验的原始数据
添加至1.5mL中的量(mg) 浓度测量值(mg/mL) 观察结果 最终pH值
0 0 N/A 约6
12.2 7.45 澄清溶液 9.66
28.7 17.3 澄清溶液 9.96
49.8 28.0 澄清溶液 10.10
100.4 60.8 澄清溶液 10.16
202.5 111 澄清溶液 10.18
295.6 149 澄清溶液 10.20
503.2 170 澄清溶液 10.17
700.9 N/A 凝胶形成 N/A
990.0 N/A 凝胶形成 N/A
进一步的实验披露，如果片剂配制物中化合物A或其盐的百分比大于10％(并且在无足够抗胶凝剂存在下)，则会发生不完全溶出，即，化合物A是以不溶性沉淀形式存在。因此，在约10％载药量下评价化合物A钠盐的配制物，在此情况下观察到最少胶凝。
实例2：在无抗胶凝剂存在下的体外释放情况
制备不含抗胶凝剂的立即释放配制物。在高剪切制粒机中将除硬脂酸镁外的所有组分共混合，并用纯净去离子水制粒。颗粒在40℃下盘式干燥，并使其通过#20美国标准筛，并用硬脂酸镁润滑。下表中提到的化合物A是化合物A钠盐。
不含抗胶凝剂的配制物的组成
成分 数量(毫克/片)
化合物A，钠盐 207.3
甘露糖醇 304.0
预胶化淀粉 59.1
聚维酮K 29/32 18.4
硬脂酸镁 11.2
表3中显示了未包覆的片剂在pH 1.2介质中的溶出特征。
表3：(RC2i；200mg；批号170123A-01(GLIMS#39746))
时间(分钟) 平均值％(标准偏差)
15 15(0.5)
30 31(0.5)
45 45(0.6)
60 57(0.7)
实例3：具有抗胶凝剂的配制物
表4提供了所公开的配制物的组分的额外非限制性实例以及最终被包覆的片剂中这些组分的重量百分比(w/w)。下表中提到的化合物A是化合物A钠盐，并且相应量(毫克/片)和重量百分比是以该盐形式计提供。
表4.例示性配制物的组成.
Figure BDA0002455548260000511
a基于被包覆的片剂的重量提供的百分比。总百分含量因四舍五入而可能不是100％。
表4.例示性配制物的组成(续)
Figure BDA0002455548260000521
a基于被包覆的片剂的重量提供的百分比。总百分含量因四舍五入而可能不是100％。
表4.例示性配制物的组成(续)
Figure BDA0002455548260000531
a基于被包覆的片剂的重量提供的百分比。总百分含量因四舍五入而可能不是100％。
b甘露糖醇(12.3％)是在颗粒外添加。
表4.例示性配制物的组成(续)
Figure BDA0002455548260000541
a基于被包覆的片剂的重量提供的百分比。总百分含量因四舍五入而可能不是100％。
3.1.制备.
F1是使用两步制粒法制备。制造方法的流程图提供于图3中。在这一方法中，将粘合剂和一部分填充剂添加至单罐式处理器槽中。在IBC中共混合碳酸钠、剩余填充剂、化合物A和胶态二氧化硅。在第一个制粒步骤中，用水将SPP槽中的填充剂/粘合剂共混物制成粒状。在第二个制粒步骤中，将化合物A共混物添加至SPP槽中并通过短时间混合进行制粒。接着，在SPP槽中，使用真空和摆动模式干燥颗粒。使用Comil，在另一个IBC中研磨干燥的颗粒。将润滑剂硬脂酸镁添加至颗粒中并共混合。对于150mg剂量规格，将颗粒压缩成600mg片剂。
配制物F2和F3是使用共混合、流化床制粒、研磨、压片以及片剂包覆制备。
配制物F4-F11是大体上如图1中所示，使用共混合、辊压和研磨、压片以及片剂包覆制备。开发出目标载药量是约35％化合物A的配制物F4和F5，由此对于100和150mg剂量规格分别获得300和450mg的未包覆的片剂重量。
用肠溶包衣包覆一小组立即释放片剂以提供延迟释放片剂(F7DR)(DR1)。用包括Eudragit L 30D-55、Plasacryl T20和柠檬酸三乙酯的肠溶包衣包覆片剂。在此过程期间维持典型包覆参数。
3.2.配制物F1和F5在pH 1.2缓冲液中的体外溶出特征
制造多批次具有25％载药量的配制物。表5中显示了F1片剂在pH 1.2介质中的溶出特征。
表5.
Figure BDA0002455548260000551
表6中显示了F5片剂在pH 1.2介质中的溶出特征。
表6：
时间(分钟) 平均溶出量％
15 20
30 54
45 80
60 95
3.3.在储存长达24个月之后的体外溶出特征
在37℃和50rpm桨叶速度下，使用USP设备II，在900mL的pH 6.8磷酸钠中测试配制物F5、F6和F10的溶出情况。配制物F5、F6和F10在测试开始时和储存长达24个月之后都显示出类似的溶出特征。配制物F5片剂在18个月和24个月时的溶出曲线显示于图4中。配制物F7片剂的稳定性溶出曲线显示于图5中。未包覆和薄膜包覆的配制物F10片剂的溶出曲线显示于图6中。
3.4. 150mg、200mg和300剂量的药物动力学特征.
3.4.1.F3和F5(150mg)的药物动力学
进行研究以探究在空腹条件下单次剂量的2粒150mg剂量的IR片剂配制物(F3和F5)的生物利用率。药物动力学参数显示于表7中。药物动力学参数的数据以平均值±SD表示。
表7：
Figure BDA0002455548260000561
3.4.2.F4和F7(200mg)的药物动力学
进行研究以比较在空腹条件下单次剂量的一粒200mg配制物F7的IR片剂与单次剂量的二粒100mg配制物F4的IR片剂的相对生物利用率。药物动力学评估显示，配制物F7(200mg IR片剂)的最大浓度(Cmax)和曲线下面积(AUC)与配制物F4(2×100mg IR)生物等效，其中90％CI在0.80至1.25的限值内。药物动力学参数显示于表8中。药物动力学参数的数据以平均值±SD表示。
表8：
Figure BDA0002455548260000562
3.4.3.F4和F10(200mg)的药物动力学
进行另一项研究以比较在空腹条件下单次剂量的一粒200mg配制物F10的IR片剂与单次剂量的二粒100mg配制物F4的IR片剂的相对生物利用率。药物动力学参数显示于表9中。药物动力学参数的数据以平均值±SD表示。
表9：
Figure BDA0002455548260000571
3.4.4.F5(300mg)的药物动力学
进行研究以探究在空腹条件下单次剂量的二粒150mg配制物F5的IR片剂的生物利用率。药物动力学参数显示于表10中。药物动力学参数的数据以平均值±SD表示。
表10：
Figure BDA0002455548260000572
3.4.5.F7和F7DR(200mg)的药物动力学
进行临床研究以比较F7与F7DR的体内性能。此外，该研究还评估了高脂肪膳食对F7DR的药物动力学的潜在影响。对成年绝经前健康女性受试者在空腹条件下施用单次剂量的F7DR、在食用高脂肪膳食之后30分钟施用单次剂量的F7DR或在空腹条件下施用单次剂量的F7。
高脂肪膳食使F7DR片剂配制物的浓度减小。观察到F7DR片剂配制物的吸收延迟，不管膳食条件如何。食物使F7DR的Cmax和AUC减小。在进食条件下，吸收延迟较长。
药物动力学参数显示于表11中。Cmax和AUC的数据以平均值(％CV)表示；Tmax的数据以中值(min-max)表示；并且t1/2的数据以调和平均值(伪CV)表示。
表11：(研究M14-313)
Figure BDA0002455548260000581
实例4：在用F4或F5治疗之后的雌二醇浓度
对患有中度至重度子宫内膜异位症相关疼痛的绝经前女性进行另一项研究。本研究中招收的女性代表了患有中度至重度子宫内膜异位症相关疼痛的普通女性群体。各治疗组的基线特征，包含在研究登记时受试者的子宫内膜异位症相关疼痛是相当的。
治疗组是：(a)每天一次一粒F5片剂(即，150mg QD)和(b)每天两次二粒F4片剂(即，200mg BID)。在每月门诊就诊期间，收集血液样品以测量激素浓度。在本研究中，将来自北美151个地点的超过800名女性受试者分别以3:2:2比率随机分至安慰剂组、150mg QD组或200mg BID组中。
在治疗期间，与安慰剂相比较，观察到治疗组中雌二醇的剂量依赖性抑制。对于安慰剂组，在受试者每月就诊时的中值雌二醇水平在70.0与91.6pg/mL之间，其中2％至4％的女性的雌二醇浓度<20pg/mL。对于150mg QD组，在受试者每月就诊时的中值雌二醇水平在36.8与45.7pg/mL之间，其中15％至24％的女性的雌二醇浓度<20pg/mL。对于200mg BID组，在受试者每月就诊时的中值雌二醇水平在定量限(12.4pg/mL)，其中71％至81％的女性的雌二醇浓度<20pg/mL。
表12：雌二醇血清浓度
Figure BDA0002455548260000591
实例5：在用F4或F5治疗之后的雌二醇浓度
对患有中度至重度子宫内膜异位症相关疼痛的绝经前女性进行另一项研究。本研究中招收的女性代表了患有中度至重度子宫内膜异位症相关疼痛的普通女性群体。各治疗组的基线特征，包含在研究登记时受试者的子宫内膜异位症相关疼痛是相当的。
治疗组是：(a)每天一次一粒F5片剂(即，150mg QD)和(b)每天两次二粒F4片剂(即，200mg BID)。在每月门诊就诊期间，收集血液样品以测量激素浓度。在本研究中，将来自北美、南美、欧洲、非洲及澳大利亚187个地点的超过800名女性受试者以3:2:2比率分别随机分至安慰剂组、150mg QD组或200mg BID组。
在治疗期间，与安慰剂相比较，观察到治疗组中雌二醇的剂量依赖性抑制。对于安慰剂组，在受试者每月就诊时的中值雌二醇水平在70.7与105pg/mL之间，其中4％至6％的女性的雌二醇浓度<20pg/mL。对于150mg QD剂量，在受试者每月就诊时的中值雌二醇水平在37.2与55.8pg/mL之间，其中14％至22％的女性的雌二醇浓度<20pg/mL。对于200mg BID剂量，在受试者每月就诊时的中值雌二醇水平在8.43与13.1pg/mL之间，其中62％至77％的女性的雌二醇浓度<20pg/mL。
表13：雌二醇血清浓度
Figure BDA0002455548260000611
实例6：不溶于水的填充剂和表面活性剂的影响
制备含有碳酸钠的立即释放配制物。在高剪切制粒机中将除硬脂酸镁外的所有组分共混合，并用纯净去离子水制粒。颗粒在40℃下盘式干燥，并使其通过#20美国标准筛，并用硬脂酸镁润滑。下表14中提到的化合物A是化合物A钠盐。
表14：配制物F12的组成
Figure BDA0002455548260000621
通过在瓶子中组合6.3g配制物F12和97.3mg十二烷基硫酸钠(1.5％w/w)并用手滚动瓶子进行共混合来制备配制物F12A。
进行体外溶出研究。在37℃和50rpm桨叶速度下，使用USP设备II，在900mL的pH6.8缓冲液中监测化合物A的释放情况。溶出结果提供于表15中：
表15：在pH 6.8缓冲液中释放的化合物A百分比
Figure BDA0002455548260000622
实例7：碳酸钠对溶出的影响
检查碳酸钠单水合物水平对溶出的影响。使碳酸钠单水合物的量在标称水平±20％内变化以研究对溶出的影响。调整配制物中的甘露糖醇水平以维持总体片剂重量。使用压片法制造目标固体百分数为0.88且硬度为125N的片剂。来自各批次的片剂的溶出曲线呈现于图7中。所有结果在t＝30分钟时都通过了所提出的溶出度指标。结果指示，碳酸钠单水合物水平的±20％改变不影响溶出。
实例8：碳酸钠对包含化合物B在内的降解产物的影响
化合物A的一种降解产物是化合物B，该化合物具有内酰胺部分。内酰胺部分可以使用多种技术确定。在一个实施例中，内酰胺部分是使用逆相高效液相色谱(HPLC)并在275nm下用紫外光(UV)检测确定。HPLC系统由C8柱组成，流动速率是1.1mL/min。在整个分析中，柱温都保持在50℃。应用流动相A和B两种，其中流动相A是pH 5.3的三乙胺/乙酸缓冲溶液且水:三乙胺:乙酸的比率是100:0.1:0.06(v/v)，并且流动相B是乙腈。稀释剂是50:50(v/v)比率的三乙胺/乙酸缓冲溶液和乙腈。检测限标准品是在具有每毫升约0.06μg恶拉戈利游离形式的准确地已知浓度的稀释剂中制备。内酰胺部分的典型相对滞留时间(RRT)是约1.48并且归一化因子(NF)是1.08。
赋形剂相容性研究是使用赋形剂和化合物A的混合物，在存在和不存在碳酸钠的情况下进行。结果显示于图8中。在无碳酸钠存在下，所有赋形剂都显示明显较多的内酰胺形成。在碳酸钠存在下，赋形剂显示明显较低的内酰胺含量，非常接近于约0.03％的可检测限。
使用2:1、3:1和4:1w/w的化合物A与碳酸钠单水合物比率制备配制物。这些配制物含有约35％的化合物A、碳酸钠单水合物、甘露糖醇、预胶化淀粉、聚维酮以及硬脂酸镁。用薄膜包覆片剂并在以下加速稳定性方案条件下进行测试：50℃/75％RH、60℃/5％RH、60℃/40％RH、70℃/5％RH、70℃/75％RH、80℃/40％RH，历经范围从2至25天的时间段。结果显示于图9中。用3:1和4:1w/w的化合物A与碳酸钠比率制备的配制物显示存在较多的内酰胺降解物，而用2:1w/w比率制备的配制物显示形成的内酰胺降解物相对较少。
对配制物F5和F7执行额外的稳定性测试。制备片剂，将其放入带有铝箔的透明泡罩包装中，并在以下条件下储存：25℃/60％RH或40℃/75％RH。对于25℃/60％RH条件，在0(初始)、1、3、6、9、12、18和24个月时，以及对于40℃/75％RH条件，在0(初始)、1、3和6个月时，评估片剂中包含化合物B在内的降解产物的存在。结果呈现于表16中。
表16：F5和F7储存长达24个月的稳定性
Figure BDA0002455548260000641
ND＝未检测；NT＝未测试
实例9：制备含有不同pH调节剂的恶拉戈利钠200mg片剂用于稳定性和溶出测试
配制物
制备含有不同类型和不同量pH调节剂如缓冲剂的恶拉戈利钠200mg片剂配制物。本研究中使用的pH调节剂呈现于表C1中。配制物组成呈现于表C2中。
表C1.pH调节剂清单
pH调节剂 供应商
碳酸钠 Jost Chemical
N-甲基-D-还原葡糖胺 Sigma
氢氧化钙 Sigma-Aldrich
无水磷酸三钠 Combi-Blocks
L-精氨酸 Sigma-Aldrich
Eudragit EPO EVONIK
哌嗪 Combi-Block
表C2.配制物组成
Figure BDA0002455548260000651
表C2.配制物组成(续)
Figure BDA0002455548260000652
制备稳定性片剂
使用直接共混合和压缩法制备用于稳定性研究的200mg圆形片剂，其中目标片剂重量显示于表C3中。所有配制物的目标片剂固体百分率都是一致的。
制备溶出片剂
使用共混合→压片→研磨→压缩法制备用于溶出研究的200mg椭圆形片剂。将配制物共混物压片，接着研磨通过1.0mm筛网。所有配制物的目标片剂固体百分率都是一致的。
表C3.目标片剂重量
配制物ID 目标片剂重量(mg)
1 496.8
2 548.6
3 531.3
4 517.5
5 507.2
6 600.0
7 600.0
8 600.0
9 600.0
10 600.0
11 600.0
表C4.加速稳定性研究中的内酰胺部分(化合物B)
配制物编号 在60℃/40％RH下保持13天的内酰胺部分％(w/w)
1 0.77
2 0.23
3 0.32
4 0.32
5 0.35
6 0.10
7 0.10
8 0.09
9 0.09
10 0.27
11 0.16
表C5.选定配制物在pH 1.2下的恶拉戈利钠释放量％
Figure BDA0002455548260000661
图10提供了在pH 1.2下恶拉戈利钠配制物1、2、8、10、11的溶出曲线(USP设备I在100RPM和37℃下测量)。
实例A-1：在一小组患有子宫肌瘤和非显性子宫腺肌症的女性中恶拉戈利的功效和安全性
子宫腺肌症是良性子宫内膜组织在子宫肌肉组织内生长的一种雌激素依赖性疾病，并且伴随重度月经出血(HMB)和痛经。当子宫内膜组织，通常是子宫内层存在于子宫肌壁内并生长至子宫肌壁中时，子宫腺肌症就会发生。在每个月经周期中，移位的子宫内膜组织继续向往常一样作用，即变厚、破裂和出血。由此导致子宫扩大和疼痛，经期流量增多。症状最常在生育过后的育龄晚期开始。子宫腺肌症的成因尚不清楚，但该疾病典型地在绝经之后消失。对于因子宫腺肌症而经历严重不适的女性，某些治疗可能会有帮助，但子宫切除术是唯一的治愈方法。有时，子宫腺肌症是无症状的，即，不会引起病征或症状，或只是有轻度不适。在其它情况下，子宫腺肌症可能引起：重度月经出血或经期延长、严重痉挛性或尖锐的、刀割样盆腔疼痛(痛经)；持续整个月经期的经痛且随着年龄增长而加重；性交时疼痛；以及经期血块流出。
在一小组患有UF和子宫腺肌症的女性中对恶拉戈利的功效和安全性进行分析。
患者和方法：在患有HMB(≥80毫升/月)和UF的绝经前女性中进行为期6个月的随机双盲、安慰剂对照的2组第2b期临床试验，评价恶拉戈利(第1组，每天两次[BID]，300mg；和第2组，每天一次[QD]，600mg)、恶拉戈利加0.5mg雌二醇(E2)/0.1mg乙酸炔诺酮(NETA)、以及恶拉戈利加1.0mg E2/0.5mg NETA的安全性和功效。在这一临床试验中研究的恶拉戈利包括化合物A的钠盐。
所有受试者都用超声进行评价，其中一部分还自愿接受MRI评价。如果女性有弥漫性或节段性子宫腺肌症为主要病况的证据(通过超声/MRI确定>50％的子宫肌层)，则将她们排除在研究之外。在基线时确定患有非显性子宫腺肌症(超声/MRI)的一小组女性中事后评价功效和安全性。由卫生产品(碱性血红素)定量月经失血量(MBL)。综合的主要终点是在持续28天治疗中HMB自基线减少≥50％且MBL<80mL的女性的比例。记录不良事件(AE)。
结果：在研究中所治疗的567女性中，有86名女性(15％；第1组，n＝32；第2组，n＝54)确定患有子宫腺肌症(超声和/或MRI)。确定患有子宫腺肌症的女性中的大部分(72％)是黑人并且有87％在基线时BMI≥25。第1组中在持续28天的治疗中HMB自基线减少≥50％且月经失血量(MBL)<80mL的女性的比例对于安慰剂(n＝10)是40％，对于恶拉戈利300mgBID(n＝5)是80％，对于恶拉戈利300mg BID加0.5mg E2/0.1mg NETA(n＝12)是83％，以及对于恶拉戈利300mg BID加1.0mg E2/0.5mg NETA(n＝5)是100％；并且第2组中所述比例对于安慰剂(n＝16)是13％，对于恶拉戈利600mg BID(n＝13)是92％，对于恶拉戈利600mgBID加0.5mg E2/0.1mg NETA(n＝14)是93％，以及对于恶拉戈利600mg BID加1.0mg E2/0.5mg NETA(n＝9)是89％。在第1组的安慰剂组(n＝10)中有90％且恶拉戈利治疗组(n＝22)中有77％以及在第2组的安慰剂组(n＝16)中有88％且恶拉戈利治疗组(n＝38)中有67％报告至少1例与研究药物相关或不相关的AE。
实例A-2：在患有症状的子宫腺肌症的女性中恶拉戈利的安全性和功效
在临床试验中评估恶拉戈利300mg BID与E2/NETA(雌二醇1mg/乙酸炔诺酮0.5mgQD)的组合相对于安慰剂在患有症状的子宫腺肌症的18-51岁绝经前女性中的安全性、功效和耐受性。
预期与反加治疗等效的恶拉戈利300mg BID可减轻患有症状的子宫腺肌症的女性的重度月经出血(HMB)和盆腔疼痛。也可使用先前所描述的反加和恶拉戈利的其它剂量治疗有症状的子宫腺肌症。
可发现恶拉戈利有效且安全的评价的各种方面可包含以下：
(a)在第6个月，重度月经出血减少至<80ml/mo且月经失血量(MBL)自基线减少>50％；
(b)在第3个月，盆腔疼痛出现有临床意义的减轻(定义为自基线减轻>30％)。这一评估还将考虑其它联合用药，如镇痛剂；
(c)在第3个月，重度月经出血减少至<80ml/mo且MBL自基线减少>50％；
(d)在第12个月，重度月经出血减少至<80ml/mo且MBL自基线减少>50％；
(e)在第6个月，盆腔疼痛出现自基线有临床意义的减轻(定义为>30％减轻)。这一评估还将考虑其它联合用药，如镇痛剂；
(f)相对于安慰剂，MBL体积平均值自基线变化；
(g)如由停经+/-点滴出血所定义的出血抑制；
(h)持续整个月经期的经痛的抑制；
(i)性交时的疼痛减少；或
(j)在月经期间流出的血块减少。
安全性评价可包含体检、生命体征、子宫内膜评估(子宫内膜厚度和活检)、盆腔超声[TAU(经腹部超声)/TVU(经阴道超声)]、临床实验室测试及不良事件监测。
实例A-3：在子宫内膜异位症相关病况中恶拉戈利的安全性和功效
(I)恶拉戈利是一种经口施用的短效、选择性非肽小分子GnRH受体拮抗剂，它通过竞争性结合至垂体腺中的GnRH受体来阻断内源性GnRH信号传导。施用恶拉戈利引起促黄体激素(LH)和促卵泡激素(FSH)水平的剂量依赖性抑制，使得卵巢性激素雌二醇和孕酮的血液水平降低。LH和FSH抑制在施用的数小时内开始并且在中止恶拉戈利后很容易逆转。
(a)药效学：对排卵和雌二醇的影响
在对健康女性进行的3个月经周期研究的过程期间，恶拉戈利150mg QD和200mgBID分别引起约50％和32％的排卵率。在对患有子宫内膜异位症的女性进行的第3期研究中，对于恶拉戈利150mg QD观察到雌二醇的部分抑制，达到约50pg/mL，而在用恶拉戈利200mg BID治疗之后，观察到雌二醇的几乎完全抑制，达到约12pg/mL。
(b)恶拉戈利对QT间期的影响
恶拉戈利不延长QTc间期。在活性对照(莫西沙星(moxifloxacin)400mg)全面QT研究中评价恶拉戈利(最多1200mg)对QTc间期的影响。在17至23倍(分别相对于200mg BID和150mg QD方案)的恶拉戈利治疗浓度下，恶拉戈利不会延长QTc间期。
(II)在健康受试者中恶拉戈利的药物动力学特性提供于表A-1中。稳态药物动力学参数呈现于表A-2中。
表A-1.在健康受试者中恶拉戈利的药物动力学特性
Figure BDA0002455548260000701
表A-2.恶拉戈利的平均(％CV)稳态药物动力学参数
Figure BDA0002455548260000711
(III)特定人群的药物动力学
(a)肾脏损害
恶拉戈利暴露量(Cmax和AUC)未因肾脏损害而改变。患有中度至重度或终末期肾脏疾病的女性(包含接受透析的女性)的平均暴露量与具有正常肾脏功能的女性是类似的。
(b)肝损害
具有正常肝功能的女性与具有轻度肝损害的女性之间的恶拉戈利暴露量(Cmax和AUC)是类似的。具有中度和重度肝损害的女性的恶拉戈利暴露量分别是具有正常肝功能的女性的暴露量的约3倍和7倍。
(IV)药物相互作用研究
用恶拉戈利和可能共施用的其它药物以及用常用作药物动力学相互作用的探针的药物执行药物相互作用研究。表A-3和A-4概述了当将恶拉戈利与其它药物共施用时的药物动力学效应，显示出潜在地临床相关变化。
表A-3.药物相互作用：在共施用的药物存在下恶拉戈利的药物动力学参数变化
Figure BDA0002455548260000721
表A-4.药物相互作用：在恶拉戈利存在下共施用药物的药物动力学参数变化
Figure BDA0002455548260000722
(V)药物相互作用
(a)恶拉戈利影响其它药物的可能性
恶拉戈利是一种细胞色素P450(CYP)3A酶的弱至中度诱导剂。与恶拉戈利共施用可降低作为CYP3A底物的药物的血浆浓度。
恶拉戈利在200mg BID或更高量，如在300mg BID或400mg QD或600mg QD下是外排转运蛋白P-糖蛋白(P-gp)的抑制剂。与恶拉戈利200mg BID共施用可增加作为P-gp底物的药物的血浆浓度。
(b)其它药物影响恶拉戈利的可能性
恶拉戈利是CYP3A、P-gp和有机阴离子转运多肽(OATP)1B1的底物。当将恶拉戈利与抑制CYP3A或P-gp的药物共施用时，预期不会产生有临床意义的相互作用。
将恶拉戈利与诱导CYP3A的药物共施用可降低恶拉戈利血浆浓度。
将恶拉戈利与抑制OATP1B1的药物共施用可增加恶拉戈利血浆浓度。在恶拉戈利200mg BID方案中不推荐使用强效OATP1B1抑制剂。
(c)确定的和其它潜在的药物相互作用
表A-5提供了共施用恶拉戈利对伴随药物的浓度的影响以及伴随药物对恶拉戈利的影响。
表A-5.基于药物相互作用试验确定的药物相互作用
Figure BDA0002455548260000731
参见临床药理学，表A-3和A-4。
箭头的方向指示AUC变化的方向(↑＝增加，↓＝降低)。
(d)没有观察到与恶拉戈利具有临床上显著的相互作用的药物
当将恶拉戈利与以下药物共施用时无需调整剂量：酮康唑(ketoconazole)、氟康唑(fluconazole)、舍曲林(sertraline)以及炔诺酮(norethindrone)或其它纯助孕素避孕药。
(VI)非临床毒理学
(a)癌发生
为期2年的致癌性研究(在小鼠和大鼠中进行)披露，小鼠的肿瘤在任何剂量下都没有增加，但在大剂量(关于女性的200mg BID的安全边际的13倍)下，大鼠的甲状腺(雄性和雌性)和肝(仅雄性)肿瘤出现增加。大鼠肿瘤被鉴别为有物种特异性的并且与人类的相关性可忽略。这一结论是基于后续甲状腺和肝影响相关调查研究，该研究旨在证明甲状腺和肝肿瘤可能对大鼠具有特异性，并且通过在大剂量下诱导肝药物代谢酶而发生。
(b)致突变
已使用体外和体内测试系统，用恶拉戈利执行致突变性研究。这些研究并未提供致突变或致染色体断裂潜力的证据。
(c)生育力损害
在用大鼠和猴进行的研究中评价对生育力和生殖器官的影响，当针对GnRH受体结合亲和力的物种差异进行调整时，大鼠的血浆浓度低于在MRHD下的AUC，而猴的血浆浓度低于约0.28倍至9.9倍。在大鼠中，在生育力研究(每天剂量50、150、300mg/kg)中没有影响，但在重复剂量研究(每天剂量600、800mg/kg)中观察到卵巢复旧和卵巢内黄体减少。在猴重复剂量研究(每天75、150、300和600mg/kg)中，在所有剂量下都观察到生殖器官(子宫颈、子宫和阴道)的可逆萎缩。基于恶拉戈利在人体内的药理学作用，可预期对女性生殖力的可逆影响。
(VII)临床研究
在对1686名绝经前女性(研究EM-I和EM-II)进行的两项国际双盲安慰剂对照研究中以及在两项无对照的参加者不知情扩展研究(研究EM-III和EM-IV)中展示了恶拉戈利150mg QD和200mg BID在管理子宫内膜异位症和相关疼痛方面的功效。每项安慰剂对照研究均评估了在6个月的治疗内子宫内膜异位症相关疼痛的减轻情况。完成研究EM-I和EM-II的女性中有超过75％被招收入扩展研究中，再经历6个月的治疗期。治疗后，对受试者进行长达12个月的随访。参见图11-14
(a)疼痛减轻
共同主要功效终点是在第3个月时经历痛经和与月经无关的盆腔疼痛(又称为非经期盆腔疼痛[NMPP])的反应者相较于安慰剂的比例。初步分析使用日记独立地评价了这些终点，该日记要求患者评估在过去24小时里的疼痛情况以及该疼痛对其每天活动的影响。每天子宫内膜异位症疼痛影响量表由患者报告的无、轻度、中度或重度疼痛水平(分别与0分至3分相关)组成并且包含各分数的功能成分。
如果女性经历有临床意义的痛经和/或NMPP减轻且针对子宫内膜异位症相关疼痛使用的镇痛剂没有增加，则将她们定义为反应者。
在第3个月时，相对于安慰剂，较高比例的用恶拉戈利150mg QD或200mg BID治疗的女性是痛经和NMPP的反应者，且反应程度与剂量相关。观察到功效持续至第6个月[参见表A-6]。
使用每天子宫内膜异位症疼痛影响量表评价性交疼痛作为次要终点。
在第3个月至第6个月，相对于安慰剂，较高比例的用恶拉戈利200mg BID治疗的女性报告有临床意义的性交疼痛减轻。
表A-6.在研究EM-I和EM-II中使用每天子宫内膜异位症疼痛影响量表测定的在第3个月和第6个月时痛经、非经期盆腔疼痛和性交疼痛反应者
Figure BDA0002455548260000762
的比例和数量
Figure BDA0002455548260000761
从第1个月开始且持续至第6个月，两个恶拉戈利治疗组都显示痛经分数自基线平均减少，在统计上显著高于安慰剂。
在这些研究中的女性还使用数字评价量表(Numeric Rating Scale，NRS)提供每天其子宫内膜异位症疼痛的自我评估，分数范围从0分(无疼痛)至10分(最严重疼痛)。在第3个月和第6个月时，相较于安慰剂，服用恶拉戈利150mg QD和200mg BID的女性报告NRS分数的高度统计(p<0.001)显著降低。
在两项参加者不知情扩展研究EM-III和EM-IV中，使最初在对照研究EM-I和EM-II中服用恶拉戈利的患者维持其剂量，展示了痛经、NMPP和性交疼痛的总计12个月的持久改善，参见图11。在研究EM-IV中，当将恶拉戈利与和不与食物一起服用时，功效得到维持。
由研究EM-II得到的关于功效终点的结果与在研究EM-I中观察到的结果一致。
(b)止痛药的使用减少
在这些研究中，服用恶拉戈利200mg BID的女性使用的治疗其子宫内膜异位症相关疼痛的阿片类(氢可酮(hydrocodone)加乙酰胺苯酚(acetaminophen))或萘普生(naproxen)急救用药物的量相较于基线时所需的量有所减少。此外，服用恶拉戈利200mgBID的女性每月使用阿片类或萘普生急救用药物的天数百分比相较于服用安慰剂的女性也有显著降低。在服用恶拉戈利150mg QD的女性中未能一直观察到这些影响。参见图15。与安慰剂相比较，在第3个月至第6个月时，200mg BID恶拉戈利组的平均每天阿片类药丸量的变化百分比自基线显著减少。疼痛减轻可通过止痛药，如处方药阿片类药物或非类固醇抗炎剂(NSAID)、或非处方药如萘普生或乙酰胺苯酚使用减少来反映。一天一次或一天两次施用150mg也有望减少止痛药的摄入并且显示疼痛减轻的效果，类似地，无论是一天一次还是一天两次施用300mg剂量都有望减少止痛药的摄入并显示疼痛减轻的效果。在两项第3期试验中进行的这一有关急救用镇痛剂使用的汇集分析中，与安慰剂相比较：(1)恶拉戈利150QD和200BID两种剂量都显示服用急救用阿片类药物的天数百分比显著降低；(2)200mg BID恶拉戈利剂量显示每天药丸数量的平均百分比显著降低；(3)各恶拉戈利组中较少女性的阿片类药物剂量增加且较多女性具有减少或稳定的阿片类药物剂量。
在EM-1和EM-2中，59％和60％的患者在基线时使用阿片类急救用镇痛剂止痛。在基线时使用的阿片类急救用镇痛剂主要是
氢可酮/乙酰胺苯酚(HC/APAP)和可待因/APAP，规格分别是5/300-325mg和30/300-500mg。在EM-1中，在基线时服用阿片类药物的所有患者中，服用HC/APAP和可待因/APAP的比例分别是98％和2％。在EM-2中，在基线时服用阿片类药物的所有患者中，50％服用HC/APAP，16％服用可待因/APAP，3％服用可待因，并且32％服用曲马多/APAP。
(c)对出血模式的影响
对月经出血模式的影响
使用电子日记评价恶拉戈利对月经出血的影响，持续长达12个月，在日记中，受试者将其月经出血流量(如果在过去24小时内发生)分类为点滴出血、轻度出血、中度出血或重度出血。恶拉戈利使报告月经出血的受试者的平均出血和点滴出血天数以及出血强度出现剂量依赖性减少。
表B-3：在第3个月时平均出血/点滴出血天数和平均强度分数
Figure BDA0002455548260000781
恶拉戈利还展示在治疗期内停经女性(定义为在56天的时间间隔中无出血或点滴出血)的百分比出现剂量依赖性增加。在前六个月治疗期间，停经的发生率范围对于每天一次150mg恶拉戈利是6-17％，对于每天两次200mg恶拉戈利是13-52％且对于安慰剂是小于1％。在第二个6个月治疗期间，停经的发生率范围对于每天一次150mg恶拉戈利是11-15％且对于每天两次200mg恶拉戈利是46-57％。
在用每天一次150mg恶拉戈利治疗6个月之后，59％、87％和95％的女性报告分别在停止治疗后1、2和6个月内月经恢复。在用每天两次200mg恶拉戈利治疗6个月之后，60％、88％和97％的女性报告分别在停止治疗后1、2和6个月内月经恢复。
在用每天一次150mg恶拉戈利治疗12个月之后，77％、95％和98％的女性报告分别在停止治疗后1、2和6个月内月经恢复。在用每天两次200mg恶拉戈利治疗12个月之后，55％、91％和96％的女性报告分别在停止治疗后1、2和6个月内月经恢复。
(VII)哺乳
风险总结：尚未进行用于评估恶拉戈利对产奶的影响、它在母乳中存在与否或它对母乳喂养的儿童的影响的人类研究。尚不清楚恶拉戈利和其代谢物是否存在于人类乳汁中、是否影响人类产奶或是否对母乳喂养的婴儿有影响。
(a)在大鼠中，恶拉戈利极少通过乳汁分泌。
母乳喂养在发育和健康方面益处应当与母体对恶拉戈利的临床需求和恶拉戈利对母乳喂养的儿童带来的任何潜在不良作用结合考虑。
(b)数据：动物数据
对怀孕大鼠的整个妊娠期和哺乳期提供含恶拉戈利的饮食以达到每天400mg/kg的恶拉戈利剂量。在哺乳期间，将母鼠与仔鼠分成限制性喂养组和非限制性喂养组，以确定恶拉戈利是否在母乳中有分泌。在产后第10天和第20天，限制性喂养仔鼠的恶拉戈利血浆浓度无法测量。在非限制性喂养组的仔鼠中，恶拉戈利血浆浓度是可测量的，并且是母体血浆浓度的约1％。使用仔鼠的血浆浓度作为通过哺乳暴露的替代选择，恶拉戈利被认为在乳汁中分泌极少。
(IX)不良反应
(a)临床试验经历
由于临床试验是在变化极大的条件下进行，故在药物临床试验中观察到的不良反应率不能直接与在另一种药物的临床试验中观察到的不良反应率相比较，并且可能无法反映在临床实践中观察到的不良反应率。
在两项为期六个月的安慰剂对照临床研究(研究EM-I和研究EM-II)中评价恶拉戈利的安全性，在研究中，总计952名女性用150mg QD或用200mg BID治疗。人群的年龄范围是18-49岁。完成六个月的治疗并且满足入选标准的女性在两项为期六个月的参加者不知情扩展研究中继续治疗，总治疗持续时间长达12个月。
(b)导致研究中断的不良反应(>1％)
在两项对照研究(EM-I和EM-II)中，5.5％的用150mg QD恶拉戈利治疗的患者和9.6％的用200mg BID恶拉戈利治疗的患者因不良反应而中断治疗。两种剂型的中断最常归因于热潮红(0.8％和2.5％)和恶心(0.8％和1.5％)。大部分因热潮红和恶心而中断治疗的情况是在治疗的前2个月内发生的。在对照研究中接受了6个月的150mg QD恶拉戈利之后，没有女性在扩展研究期间因热潮红而中断该剂型。
(c)常见不良反应：
在所述两项安慰剂对照研究中，在任一恶拉戈利剂量组中≥5％的女性报告不良反应，且频率高于安慰剂的不良反应提供于下表A-7中。
表A-7.在研究EM-I和EM-II中在至少5％患者(任一恶拉戈利剂量组)中发生且大于安慰剂的治疗期不良反应的患者的百分比
Figure BDA0002455548260000811
如表A-7中所示，在扩展研究中，不良反应谱与在安慰剂对照研究中提出的类似。
(d)不太常见的不良反应：
在EM-I和EM-II中，在任一恶拉戈利剂量组中≥3％和<5％的女性报告不良反应且大于安慰剂的不良反应包含：
a)调查：体重增加；
b)精神病症：抑郁、易怒、性欲下降、情绪波动；
c)胃肠道病症：腹泻、腹痛、便秘；
d)神经系统病症：头晕；或
e)皮肤和皮下组织病症：盗汗。
热潮红事件与剂量相关且大部分都被评估为轻度至中度。所有其它不良事件在两种剂量恶拉戈利之间是相当的。添加低剂量激素反加疗法可减少如热潮红之类与雌激素减少相关的症状的发生。
(e)骨矿物质密度变化
在安慰剂对照和扩展临床研究中，通过DXA测量BMD。来自这些研究的腰椎BMD数据呈现于表A-8中。在其它解剖部位(股骨颈、全髋关节)处观察到的BMD变化一般小于腰椎。
表A-8.骨矿物质密度自基线的平均变化百分比以及腰椎Z分数≤-1.5的受试者的百分比
Figure BDA0002455548260000821
在12个月的恶拉戈利治疗之后，服用150mg日剂量的患者都不具有低于-2.0的正常下限的Z分数且服用200mg BID剂量的患者中不到1％有所述Z分数。在两个恶拉戈利治疗组中，在三个DXA部位处的BMD在治疗后第6个月和第12个月逐渐恢复：腰椎、全髋关节和股骨颈。
由暴露量-反应模型得到的额外分析显示，对于恶拉戈利150mg QD，预测的平均(95％CI)Z分数在第12个月和第24个月分别是0.23(0.01-0.45)和0.18(-0.04-0.40)。模型预测，在开始用恶拉戈利150mg QD治疗3个月，然后剂量增加至200mg BID的受试者中，预测的平均(95％CI)Z分数在第6个月和第12个月分别是0.23(-0.01-0.47)和0.11(-0.13-0.36)。
(f)治疗期间的实验室值变化
(i)脂质
尽管在恶拉戈利治疗期间观察到总胆固醇、低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)、高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)以及甘油三酯的剂量依赖性增加，但这些值一般保持在正常范围内。
脂质增加典型地在开始恶拉戈利疗法之后1至2个月内发生并且之后在12个月内保持稳定。在停止治疗之后一个月，升高的脂质水平回到基线。
LDL-C自治疗前基线的平均增加量对于150mg QD是5.25mg/dL且对于200mg BID是13.10mg/dL。HDL-C自治疗前基线的平均增加量对于150mg QD是2.24mg/dL且对于200mgBID是4.16mg/dL。在6个月的恶拉戈利治疗之后，甘油三酯自治疗前基线的平均增加量对于150mg QD是0.42mg/dL且对于200mg BID是11.08mg/dL。
由于LDL-C和HDL-C都增加，使得脂质比率的变化极小。
脂质谱应当根据当前的临床实践指南进行评估和管理。
(ii)子宫内膜安全性
在研究EM-I和其扩展研究中，在第6个月和第12个月对受试者执行子宫内膜活检。结果指示增生和分泌活检模式的剂量依赖性减少以及静止的/最小刺激的活检模式增加。基线后没有异常活检发现，如子宫内膜增生或癌症。
基于经阴道超声，在对健康女性进行的3个月经周期研究过程期间，恶拉戈利150mg QD和200mg BID使平均子宫内膜厚度相较于治疗前值有剂量依赖性减小。
(X)骨矿物质密度降低
恶拉戈利以剂量依赖性方式降低血清雌二醇水平，同时可能伴随骨矿物质密度(BMD)的剂量依赖性降低。在停止治疗之后6个月和12个月时，BMD逐渐恢复[参见不良反应(6.1)]。
在连续使用12个月之后，通过双能x射线吸收测定法(DXA)评估BMD。如果BMD Z分数小于-2.0，则中断恶拉戈利，直至BMD在与年龄相适应的范围内。
如果使用恶拉戈利超过12个月，则建议如临床上所指示来评估BMD。在针对持续长期使用恶拉戈利的女性进行的效应/风险评估中应考虑绝经前女性的BMD损失。
对于低BMD风险较大的患者，相较于每年评估BMD，考虑更早进行评估。风险因子包含：每天两次服用恶拉戈利200mg；在前一恶拉戈利治疗过程之后Z分数小于-2.0；预先使用GnRH激动剂；代谢性骨病；长期酒精和/或烟草使用；神经性厌食症；强烈的骨质疏松症家族史；或长期使用可减小骨量的药物，如抗惊厥剂或皮质类固醇。
尽管尚无有关解决钙和维生素D是否能减少使用恶拉戈利的女性的BMD损失的研究，但所有患者应当摄入足够的钙和维生素D。
用GnRH类似物或恶拉戈利(在其他人群中)进行的临床研究表明，使用低剂量激素反加疗法(雌激素/助孕素或乙酸炔诺酮)可有效地减少单独使用这些药剂时出现的骨矿物质损失。
(XI)剂量和施用
(a)剂量信息
恶拉戈利将可用作150mg片剂(每天一次，QD)或200mg片剂(每天两次，BID)、150mgBID、300mg BID或400mg QD或600mg QD，与或不与食物一起口服。
(b)剂量建议
基于症状的严重程度和治疗目的，使用最低有效剂量[参见临床研究(VII)]。恶拉戈利治疗可在患者月经周期间的任何时间开始。
表B-1.在一个实施例中，推荐的使用剂量和持续时间
Figure BDA0002455548260000851
具有轻度肝损害(Child-Pugh A级)的女性无需调整恶拉戈利剂量。
相较于具有正常肝功能的女性，具有中度肝损害的女性的恶拉戈利暴露量要高约3倍，并且具有重度肝损害的女性的恶拉戈利暴露量要高约7倍。由于这些增加的暴露量和骨质流失的风险：建议具有中度肝损害(Child-Pugh B级)的女性每天一次使用恶拉戈利150mg，并且治疗持续时间限制于6个月。不建议具有中度肝损害的女性每天使用恶拉戈利200mg两次。具有重度肝损害(Child-Pugh C级)的女性禁忌使用恶拉戈利。
每片含有155.2mg恶拉戈利钠，相当于150mg恶拉戈利。每片含有207.0mg恶拉戈利钠，相当于200mg恶拉戈利。
(c)肾脏损害
具有任何程度肾脏损害或患有末期肾病的女性(包含接受透析的女性)无需调整恶拉戈利剂量[参见特定人群用药和临床药理学]。
(d)肝损害
具有轻度肝损害(Child-Pugh A级)的女性无需调整恶拉戈利剂量。建议具有中度肝损害(Child-Pugh B级)的女性使用恶拉戈利150mg QD方案；不建议使用200mg BID方案。
具有重度肝损害(Child-Pugh C级)的女性禁忌使用恶拉戈利。
肝转氨酶升高
在临床试验中，使用恶拉戈利出现血清丙氨酸转氨酶(ALT)的剂量依赖性升高，达到参考范围上限的至少3倍。建议使用最低有效剂量的恶拉戈利。另外，如果出现可能反映肝损伤的症状或病征，如黄疸，则应指导患者即时就医。即时评价患者在肝检查中的升高情况，以确定继续治疗的益处是否高过风险。
在安慰剂对照临床试验(研究EM-1和EM-2)中，在ORILISSA治疗期间，血清ALT出现剂量依赖性无症状升高，达到参考范围上限的至少3倍(每天一次150mg-1/450，0.2％；每天两次200mg-5/443，1.1％；安慰剂-1/696，0.1％)。在扩展试验(研究EM-3和EM-4)中观察到类似的增加。
(e)自杀念头、自杀行为以及情绪障碍加重
使用恶拉戈利的受试者的抑郁和情绪变化的发生率高于安慰剂，并且有自杀或抑郁史的恶拉戈利使用者的抑郁发生率高于无此类病史的使用者。应当对有抑郁症状的患者进行评价以确定继续治疗的风险是否高过益处。具有新出现或恶化的抑郁、焦虑或其它情绪变化的患者应酌情咨询心理健康专家。有自杀念头和行为的患者应立即就医。如果发生此类事件，则应当重新评价继续使用恶拉戈利的益处和风险，并且任选地，应当随着恶化或严重的抑郁、焦虑、情绪变化或自杀念头而停止使用恶拉戈利。
在安慰剂对照试验(研究EM-1和EM-2)中，恶拉戈利与不良情绪变化相关，特别是在有抑郁史的患者中。
表B-2.研究EM-1和EM-2中的自杀念头、自杀行为和情绪障碍
Figure BDA0002455548260000871
实例A-4.恶拉戈利减轻中度至重度子宫内膜异位症疼痛患者的疲劳：
进行第III期研究以评估恶拉戈利在有临床意义地减轻疼痛和其它症状方面的作用。提供的数据检查了恶拉戈利对具有中度至重度子宫内膜异位症相关疼痛的女性的疲劳的影响。在三个组的研究中，第一组包括接受安慰剂的女性，第二组包括每天一次接受150mg恶拉戈利的女性，并且第三组包括每天两次接受200mg恶拉戈利的女性。预期每天一次或每天两次300mg以及每天一次600mg，或类似剂量将类似地显示出疲劳减轻。疲劳是使用患者报告结果测量信息系统
Figure BDA0002455548260000872
疲劳简表(SF)6a评估。六个项目评估了一系列自我报告的症状，从轻度、主观疲劳感至无法抵抗的持续疲惫感，这可能会减弱人们执行每天活动和正常功能的能力。该领域分为疲劳经历(频率、持续时间和强度)以及疲劳对身体、心理和社交活动的影响。所有项目都是评估前七天内的疲劳情况。对每个问题的答复都以5项Likert量表提交：1-“完全没有”；2-“一点点”；3-“稍微有点”；4-“相当多”；以及5-“非常多”。调查问卷是在基线时以及第1个月、第3个月和第6个月施用的。较低的分数指示较少的疲劳。事后，将疲劳SF-6a原始分数转换成T分数。T分数将5项原始分数重缩放成标准化分数，使得普通人群具有平均值50和标准差(SD)10。
分析：比较每种有效治疗(恶拉戈利150mg QD和200mg BID)与安慰剂之间PROMIS疲劳SF-6a T分数自基线的变化。利用单因素协方差分析(ANCOVA)。ANCOVA控制治疗作为主效应。基线疲劳SF-6a T分数被包含作为协变量。
具有子宫内膜异位症相关疼痛的女性中疲劳的医学需求仍有待满足。基线时，本研究中的女性的疲劳水平比普通人群中的女性平均要低1SD。相较于安慰剂，恶拉戈利以剂量依赖性方式改善具有中度至重度子宫内膜异位症相关疼痛的女性的疲劳。参见图16。利用两种剂量的恶拉戈利在第3个月和第6个月时观察到PROMIS疲劳SF-6a T分数相对于安慰剂有统计显著的降低。使用200mg恶拉戈利早在第1个月也观察到疲劳的统计显著降低。参见图17。预期以上描述的所有治疗剂量的恶拉戈利都会减轻罹患中度至重度子宫内膜异位症的女性的疲劳。
实施本发明的方法
在本发明的一个方面，所述方法是通过施用药物组合物来实施，所述药物组合物含有恶拉戈利钠(通常被称为恶拉戈利)或4-((R)-2-[5-(2-氟-3-甲氧基-苯基)-3-(2-氟-6-三氟甲基-苯甲基)-4-甲基-2,6-二氧代-3,6-二氢-2H-嘧啶-1-基]-1-苯基乙基氨基)-丁酸。出于施用的目的，可将4-((R)-2-[5-(2-氟-3-甲氧基-苯基)-3-(2-氟-6-三氟甲基-苯甲基)-4-甲基-2,6-二氧代-3,6-二氢-2H-嘧啶-1-基]-1-苯基乙基氨基)-丁酸配制成药物组合物。药物组合物包括4-((R)-2-[5-(2-氟-3-甲氧基-苯基)-3-(2-氟-6-三氟甲基-苯甲基)-4-甲基-2,6-二氧代-3,6-二氢-2H-嘧啶-1-基]-1-苯基乙基氨基)-丁酸，或其药学上可接受的盐，或其溶剂化物，以及药学上可接受的载体和/或稀释剂。所述组合物中4-((R)-2-[5-(2-氟-3-甲氧基-苯基)-3-(2-氟-6-三氟甲基-苯甲基)-4-甲基-2,6-二氧代-3,6-二氢-2H-嘧啶-1-基]-1-苯基乙基氨基)-丁酸的存在量可有效治疗特定病症，也就是说，其量足以实现受体拮抗剂活性，并且优选地对患者具有可接受的毒性。
除非本文另外指示或明显与上下文相矛盾，否则在描述本发明的情况下(尤其是在所附权利要求书的情况下)，使用术语“一个(a)”和“一种(an)”以及“所述”和类似指示语应理解为涵盖单数与复数。除非另外指出，否则术语“包括”、“具有”、“包含”以及“含有”应理解为开放式术语(即，意思指“包含但不限于”)。除非本文中另外指出，否则本文中叙述的值的范围仅旨在充当个别地提到在所述范围的每一独立值的简写方法，且每一独立值都并入本说明书中，如同在本文中个别地叙述一般。除非本文中另外指出或另外明显与上下文相矛盾，否则本文所描述的所有方法可以按任何适合的次序执行。除非另外要求，否则使用的任何和所有实例，或本文提供的例示性语言(例如，“如”)仅旨在更好地阐明本发明且并不对本发明的范围造成限制。本说明书中的任何语言均不应解释为指示任何未要求的要素是实施本发明必不可少的。
应理解，前述详细描述和随附实例仅仅是示例性的并且不认为是对本发明范围的限制，本发明的范围仅由随附权利要求书以及其等效物限定。对所公开的实施例的各种改变和修改对于本领域技术人员来说将是显而易见的。这类改变和修改，包含但不限于与本发明的化学结构、取代基、衍生物、中间物、合成、配制物或方法有关的那些改变和修改，或此类改变和修改的任何组合，可在不脱离本发明的精神和范围情况下实行。
以上引用的所有参考文献(专利和非专利)都以引用的方式并入本专利申请中。有关这些参考文献的论述仅旨在总结其作者所提出的主张。不承认任何参考文献(或任何参考文献的一部分)是相关的现有技术(或完全是现有技术)。申请人保留质疑所引用的参考文献的准确性和相关性的权利。

Claims (95)

1.一种药物组合物，所述药物组合物包括约150mg、约200mg或约300mg的4-((R)-2-[5-(2-氟-3-甲氧基-苯基)-3-(2-氟-6-三氟甲基-苯甲基)-4-甲基-2,6-二氧代-3,6-二氢-2H-嘧啶-1-基]-1-苯基-乙基氨基)-丁酸(化合物A)或其药学上可接受的盐；以及抗胶凝剂；其中所述药物组合物包括至少10重量％的化合物A或所述其药学上可接受的盐。
2.根据权利要求1或权利要求2所述的药物组合物，其中所述抗胶凝剂是弱酸、碱、碱性氨基酸、碱性盐或碱性聚合物的水溶性盐。
3.根据权利要求1或权利要求2所述的药物组合物，其中所述抗胶凝剂还充当稳定剂，用于使所述组合物中(R)-5-(2-氟-3-甲氧基苯基)-1-(2-氟-6-(三氟甲基)苯甲基)-6-甲基-3-(2-(2-氧代吡咯烷-1-基)-2-苯基乙基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮(化合物B)的形成相对于不含所述抗胶凝剂且在其它方面相同的组合物减少。
4.根据权利要求3所述的药物组合物，其中所述抗胶凝剂包括碱金属盐或碱性盐。
5.根据权利要求4所述的药物组合物，其中所述碱金属盐或所述碱性盐选自由以下组成的组：碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸钾、碳酸氢钾、磷酸钠、氢氧化钙、胍、氢氧化镁、葡甲胺、哌啶、葡糖胺、哌嗪或TRIS(三羟甲基氨基甲烷)以及其组合。
6.根据权利要求4所述的药物组合物，其中所述碱金属盐是碳酸钠，如碳酸钠单水合物。
7.根据权利要求3至6中任一项所述的药物组合物，其中化合物A或所述其药学上可接受的盐与所述抗胶凝剂的重量比是约0.5:1至约20:1或约1:1至约4:1，如约2:1。
8.根据权利要求3至6中任一项所述的药物组合物，其中所述抗胶凝剂的存在量占所述药物组合物约5重量％至约35重量％，如其存在量占所述药物组合物约10重量％至约25重量％。
9.根据前述权利要求中任一项所述的药物组合物，所述药物组合物还包括(a)至少一种水溶性填充剂或(b)至少一种不溶于水的填充剂和表面活性剂。
10.根据前述权利要求中任一项所述的药物组合物，其中如在37℃和50rpm的桨叶速度下，使用USP设备II，在900mL的pH 6.8磷酸钠中所测量，所述组合物在约45分钟内释放出至少约80％的化合物A或所述其药学上可接受的盐。
11.根据前述权利要求中任一项所述的药物组合物，所述药物组合物还包括至少一种润滑剂。
12.根据前述权利要求中任一项所述的药物组合物，其中所述药物组合物是固体口服剂型。
13.根据权利要求12所述的药物组合物，其中所述固体口服剂型是片剂。
14.根据前述权利要求中任一项所述的药物组合物，其中所述药物组合物包括化合物A的盐。
15.根据权利要求14所述的药物组合物，其中所述化合物A的盐是4-((R)-2-[5-(2-氟-3-甲氧基-苯基)-3-(2-氟-6-三氟甲基-苯甲基)-4-甲基-2,6-二氧代-3,6-二氢-2H-嘧啶-1-基]-1-苯基-乙基氨基)丁酸钠。
16.根据权利要求14所述的药物组合物，其中所述化合物A的盐是无定形的4-((R)-2-[5-(2-氟-3-甲氧基-苯基)-3-(2-氟-6-三氟甲基-苯甲基)-4-甲基-2,6-二氧代-3,6-二氢-2H-嘧啶-1-基]-1-苯基-乙基氨基)丁酸钠。
17.根据权利要求15所述的药物组合物，其中所述组合物当以单次剂量施用给人类受试者群体时提供小于约3小时，如约0.5至约2.0小时的平均Tmax值。
18.根据权利要求15所述的药物组合物，其中4-((R)-2-[5-(2-氟-3-甲氧基-苯基)-3-(2-氟-6-三氟甲基-苯甲基)-4-甲基-2,6-二氧代-3,6-二氢-2H-嘧啶-1-基]-1-苯基-乙基氨基)丁酸盐的存在量相当于约150mg化合物A并且所述组合物当以单次剂量施用给人类受试者群体时使所述人类受试者群体具有约400ng/mL至约660ng/mL的平均Cmax值。
19.根据权利要求15所述的药物组合物，其中4-((R)-2-[5-(2-氟-3-甲氧基-苯基)-3-(2-氟-6-三氟甲基-苯甲基)-4-甲基-2,6-二氧代-3,6-二氢-2H-嘧啶-1-基]-1-苯基-乙基氨基)丁酸盐的存在量相当于约150mg化合物A并且所述组合物当以单次剂量施用给人类受试者群体时使所述人类受试者群体具有约1000ng·hr/mL至约1600ng·hr/mL的平均AUCt。
20.根据权利要求15所述的药物组合物，其中4-((R)-2-[5-(2-氟-3-甲氧基-苯基)-3-(2-氟-6-三氟甲基-苯甲基)-4-甲基-2,6-二氧代-3,6-二氢-2H-嘧啶-1-基]-1-苯基-乙基氨基)丁酸盐的存在量相当于约150mg化合物A并且所述组合物当以单次剂量施用给人类受试者群体时使所述人类受试者群体具有约1010ng·hr/mL至约1610ng·hr/mL的平均AUC∞。
21.根据权利要求15所述的药物组合物，其中4-((R)-2-[5-(2-氟-3-甲氧基-苯基)-3-(2-氟-6-三氟甲基-苯甲基)-4-甲基-2,6-二氧代-3,6-二氢-2H-嘧啶-1-基]-1-苯基-乙基氨基)丁酸盐的存在量相当于约200mg化合物A并且所述固体口服剂型当以单次剂量施用给人类受试者群体时使所述人类受试者群体具有约590ng/mL至约1100ng/mL的平均Cmax。
22.根据权利要求15所述的药物组合物，其中4-((R)-2-[5-(2-氟-3-甲氧基-苯基)-3-(2-氟-6-三氟甲基-苯甲基)-4-甲基-2,6-二氧代-3,6-二氢-2H-嘧啶-1-基]-1-苯基-乙基氨基)丁酸盐的存在量相当于约200mg化合物A并且所述固体口服剂型当以单次剂量施用给人类受试者群体时使所述人类受试者群体具有约1510ng·hr/mL至约2980ng·hr/mL的平均AUCt。
23.根据权利要求15所述的药物组合物，其中4-((R)-2-[5-(2-氟-3-甲氧基-苯基)-3-(2-氟-6-三氟甲基-苯甲基)-4-甲基-2,6-二氧代-3,6-二氢-2H-嘧啶-1-基]-1-苯基-乙基氨基)丁酸盐的存在量相当于约200mg化合物A并且所述固体口服剂型当以单次剂量施用给人类受试者群体时使所述人类受试者群体具有约1520ng·hr/mL至约2990ng·hr/mL的平均AUC∞。
24.根据权利要求15所述的药物组合物，其中4-((R)-2-[5-(2-氟-3-甲氧基-苯基)-3-(2-氟-6-三氟甲基-苯甲基)-4-甲基-2,6-二氧代-3,6-二氢-2H-嘧啶-1-基]-1-苯基-乙基氨基)丁酸盐的存在量相当于约300mg化合物A并且所述固体口服剂型当以单次剂量施用给人类受试者群体时使所述人类受试者群体具有约1100ng/mL至约1730ng/mL的平均Cmax。
25.根据权利要求15所述的药物组合物，其中化合物A或所述其药学上可接受的盐的存在量相当于约300mg化合物A并且所述固体口服剂型当以单次剂量施用给人类受试者群体时使所述人类受试者群体具有约2990ng·hr/mL至约4670ng·hr/mL的平均AUCt。
26.根据权利要求15所述的药物组合物，其中化合物A或所述其药学上可接受的盐的存在量相当于约300mg化合物A并且所述固体口服剂型当以单次剂量施用给人类受试者群体时使所述人类受试者群体具有约3020ng·hr/mL至约4720ng·hr/mL的平均AUC∞。
27.根据前述权利要求中任一项所述的药物组合物，其中所述组合物当施用给女性受试者时提供促黄体激素(LH)和促卵泡激素(FSH)水平的快速抑制。
28.根据前述权利要求中任一项所述的药物组合物，其中在25℃和60％相对湿度下储存至少一个月之后，所述药物组合物包括小于约0.7％的(R)-5-(2-氟-3-甲氧基苯基)-1-(2-氟-6-(三氟甲基)苯甲基)-6-甲基-3-(2-(2-氧代吡咯烷-1-基)-2-苯基乙基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮。
29.根据权利要求1至27中任一项所述的药物组合物，其中在25℃和60％相对湿度下储存约一个月至约三个月之后，所述药物组合物包括小于约0.7％的(R)-5-(2-氟-3-甲氧基苯基)-1-(2-氟-6-(三氟甲基)苯甲基)-6-甲基-3-(2-(2-氧代吡咯烷-1-基)-2-苯基乙基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮。
30.一种药物组合物，所述药物组合物包括约150mg的4-((R)-2-[5-(2-氟-3-甲氧基-苯基)-3-(2-氟-6-三氟甲基-苯甲基)-4-甲基-2,6-二氧代-3,6-二氢-2H-嘧啶-1-基]-1-苯基-乙基氨基)-丁酸(化合物A)或其药学上可接受的盐；以及抗胶凝剂；其中化合物A或所述其药学上可接受的盐的重量比是约0.5:1至约20:1或约1:1至约4:1，如约2:1。
31.一种药物组合物，所述药物组合物包括约200mg的4-((R)-2-[5-(2-氟-3-甲氧基-苯基)-3-(2-氟-6-三氟甲基-苯甲基)-4-甲基-2,6-二氧代-3,6-二氢-2H-嘧啶-1-基]-1-苯基-乙基氨基)-丁酸(化合物A)或其药学上可接受的盐；以及抗胶凝剂；其中化合物A或所述其药学上可接受的盐的重量比是约0.5:1至约20:1或约1:1至约4:1，如约2:1。
32.一种药物组合物，所述药物组合物包括约300mg的4-((R)-2-[5-(2-氟-3-甲氧基-苯基)-3-(2-氟-6-三氟甲基-苯甲基)-4-甲基-2,6-二氧代-3,6-二氢-2H-嘧啶-1-基]-1-苯基-乙基氨基)-丁酸(化合物A)或其药学上可接受的盐；以及抗胶凝剂；其中化合物A或所述其药学上可接受的盐的重量比是约0.5:1至约20:1或约1:1至约4:1，如约2:1。
33.根据权利要求30至32中任一项所述的药物组合物，其中所述抗胶凝剂是碳酸钠。
34.根据权利要求33所述的药物组合物，其中化合物A或其药学上可接受的盐与碳酸钠的重量比是约2:1。
35.根据权利要求30至34中任一项所述的药物组合物，所述药物组合物还包括水溶性填充剂。
36.根据权利要求30至34中任一项所述的药物组合物，所述药物组合物还包括不溶于水的填充剂和表面活性剂。
37.根据权利要求30至36中任一项所述的药物组合物，所述药物组合物还包括粘合剂。
38.根据权利要求37所述的药物组合物，其中所述粘合剂是聚乙烯吡咯烷酮。
39.根据权利要求30至38中任一项所述的药物组合物，其中所述药物组合物包括化合物A的盐。
40.根据权利要求39所述的药物组合物，其中所述化合物A的盐是4-((R)-2-[5-(2-氟-3-甲氧基-苯基)-3-(2-氟-6-三氟甲基-苯甲基)-4-甲基-2,6-二氧代-3,6-二氢-2H-嘧啶-1-基]-1-苯基-乙基氨基)丁酸钠。
41.一种药物组合物，所述药物组合物包括：
(a)约20至约50重量％的4-((R)-2-[5-(2-氟-3-甲氧基-苯基)-3-(2-氟-6-三氟甲基-苯甲基)-4-甲基-2,6-二氧代-3,6-二氢-2H-嘧啶-1-基]-1-苯基-乙基氨基)-丁酸(化合物A)或其药学上可接受的盐；
(b)粘合剂；
(c)抗胶凝剂；以及
(d)水溶性填充剂。
42.根据权利要求41所述的药物组合物，其中所述粘合剂选自由以下组成的组：聚乙烯吡咯烷酮、羟甲基丙基纤维素(HPMC)、羟丙基乙基纤维素、微晶纤维素、淀粉以及其组合。
43.根据权利要求41所述的药物组合物，其中所述粘合剂包括聚乙烯吡咯烷酮。
44.根据权利要求41至43中任一项所述的药物组合物，其中所述粘合剂的存在量是约1重量％至约10重量％。
45.根据权利要求41至44中任一项所述的药物组合物，其中所述抗胶凝剂包括碱金属盐或碱性盐。
46.根据权利要求45所述的药物组合物，其中所述碱金属盐或所述碱性盐选自由以下组成的组：碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸钾、碳酸氢钾、磷酸钠、氢氧化钙、胍、氢氧化镁、葡甲胺、哌啶、葡糖胺、哌嗪或TRIS(三羟甲基氨基甲烷)以及其组合。
47.根据权利要求41所述的药物组合物，其中所述抗胶凝剂包括碳酸钠，如碳酸钠单水合物。
48.根据权利要求41至47中任一项所述的药物组合物，其中所述抗胶凝剂的存在量是约10重量％至约25重量％。
49.根据权利要求41至48中任一项所述的药物组合物，其中所述水溶性填充剂包括甘露糖醇和预胶化淀粉。
50.根据权利要求41至49中任一项所述的药物组合物，其中所述水溶性填充剂的存在量是约30重量％至约50重量％。
51.根据权利要求41至50中任一项所述的药物组合物，所述药物组合物还包括约1至约5％的润滑剂。
52.根据权利要求51所述的组合物，其中所述润滑剂是硬脂酸镁。
53.根据权利要求41至52中任一项所述的药物组合物，其中所述药物组合物是固体口服剂型。
54.根据权利要求53所述的药物组合物，其中所述固体口服剂型是片剂。
55.根据权利要求54所述的药物组合物，其中所述片剂包括薄膜包衣。
56.根据权利要求41至55中任一项所述的药物组合物，其中所述药物组合物包括化合物A的盐。
57.根据权利要求56所述的药物组合物，其中所述化合物A的盐是4-((R)-2-[5-(2-氟-3-甲氧基-苯基)-3-(2-氟-6-三氟甲基-苯甲基)-4-甲基-2,6-二氧代-3,6-二氢-2H-嘧啶-1-基]-1-苯基-乙基氨基)丁酸钠。
58.根据权利要求56所述的药物组合物，其中所述化合物A的盐是无定形的4-((R)-2-[5-(2-氟-3-甲氧基-苯基)-3-(2-氟-6-三氟甲基-苯甲基)-4-甲基-2,6-二氧代-3,6-二氢-2H-嘧啶-1-基]-1-苯基-乙基氨基)丁酸钠。
59.一种固体口服剂型，所述固体口服剂型包括：
(a)约33.2重量％的4-((R)-2-[5-(2-氟-3-甲氧基-苯基)-3-(2-氟-6-三氟甲基-苯甲基)-4-甲基-2,6-二氧代-3,6-二氢-2H-嘧啶-1-基]-1-苯基-乙基氨基)丁酸钠；
(b)约16.7重量％的碱金属盐；以及
(c)约51.1重量％的一种或多种赋形剂。
60.根据权利要求59所述的固体口服剂型，其中所述一种或多种赋形剂包括粘合剂、水溶性填充剂、润滑剂以及薄膜包衣。
61.一种固体口服剂型，所述固体口服剂型包括：
(d)约33.2重量％的4-((R)-2-[5-(2-氟-3-甲氧基-苯基)-3-(2-氟-6-三氟甲基-苯甲基)-4-甲基-2,6-二氧代-3,6-二氢-2H-嘧啶-1-基]-1-苯基-乙基氨基)丁酸钠；
(e)约2.9重量％的粘合剂；
(f)约16.7重量％的碱金属盐；
(g)约41.6重量％的水溶性填充剂；
(h)约1.8重量％的润滑剂；以及
(i)约3.8重量％的薄膜包衣。
62.根据权利要求61所述的固体口服剂型，其中所述粘合剂是聚乙烯吡咯烷酮。
63.根据权利要求61或权利要求62所述的固体口服剂型，其中所述碱金属盐是碳酸钠，如碳酸钠单水合物。
64.根据权利要求61至63中任一项所述的固体口服剂型，其中所述水溶性填充剂包括甘露糖醇和/或预胶化淀粉。
65.根据权利要求64所述的固体口服剂型，其中所述固体口服剂型包括约32重量％的甘露糖醇和约9重量％的预胶化淀粉。
66.根据权利要求61至65中任一项所述的固体口服剂型，其中所述润滑剂是硬脂酸镁。
67.根据权利要求61至66中任一项所述的固体口服剂型，其中所述剂型包括颗粒内部分和颗粒外部分。
68.一种药物组合物，所述药物组合物包括化合物A或其药学上可接受的盐以及化合物B或其盐；其中化合物A是4-((R)-2-[5-(2-氟-3-甲氧基-苯基)-3-(2-氟-6-三氟甲基-苯甲基)-4-甲基-2,6-二氧代-3,6-二氢-2H-嘧啶-1-基]-1-苯基-乙基氨基)-丁酸；化合物B是(R)-5-(2-氟-3-甲氧基苯基)-1-(2-氟-6-(三氟甲基)苯甲基)-6-甲基-3-(2-(2-氧代吡咯烷-1-基)-2-苯基乙基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮；并且所述组合物中化合物B的存在量小于约0.7重量％。
69.根据权利要求68所述的药物组合物，其中在25℃和60％相对湿度下储存至少一个月、至少二个月或至少六个月之后，所述组合物中化合物B的存在量小于约0.7重量％。
70.一种治疗子宫内膜异位症的方法，所述方法包括向有需要的患者施用根据权利要求1至58或权利要求68至69所述的药物组合物或根据权利要求59至67所述的固体口服剂型。
71.一种治疗子宫肌瘤的方法，所述方法包括向有需要的患者施用根据权利要求1至58或权利要求68至69所述的药物组合物或根据权利要求59至67所述的固体口服剂型。
72.一种用于提供对患有子宫内膜异位症、子宫肌瘤、多囊卵巢综合症(PCOS)或子宫腺肌症的女性患者体内雌二醇的部分至大体上完全抑制的方法，所述方法包括向所述患者施用根据权利要求1至58或权利要求68至69所述的药物组合物或根据权利要求59至67所述的固体口服剂型。
73.根据权利要求72所述的方法，其中所述女性患者体内的雌二醇水平低于约50pg/mL。
74.根据权利要求72所述的方法，其中所述女性患者体内的雌二醇水平低于约20pg/mL。
75.一种治疗非显性子宫腺肌症或有症状的子宫腺肌症的方法，所述方法包括向有需要的患者施用根据权利要求1至58或权利要求68至69所述的药物组合物或根据权利要求59至67所述的固体口服剂型。
76.根据权利要求75所述的方法，其中化合物A是一天两次给与300mg或一天一次给与600mg
77.根据权利要求75所述的方法，其中将选自由以下组成的组的另一种反加疗法施用给有需要的患者：雌二醇、炔诺酮或其盐。
78.根据权利要求77中任一项所述的方法，另外其中一天一次向有需要的患者施用1mg雌二醇、0.5mg乙酸炔诺酮或其组合。
79.根据权利要求75所述的方法，其中所述非显性子宫腺肌症或有症状的子宫腺肌症治疗包括：
(a)在第6个月，重度月经出血减少至<80ml/mo且月经失血量(MBL)自基线减少>50％；
(b)在第3个月，盆腔疼痛出现有临床意义的减轻(定义为自基线>30％减轻)；
(c)在第3个月，重度月经出血减少至<80ml/mo且MBL自基线减少>50％；
(d)在第12个月，重度月经出血减少至<80ml/mo且MBL自基线减少>50％；
(e)在第6个月，盆腔疼痛出现自基线有临床意义的减轻(定义为>30％减轻)；
(f)相对于安慰剂，MBL体积平均值自基线减小；
(g)如由停经+/-点滴出血所定义的出血抑制；
(h)持续整个月经期的经痛的抑制；
(i)性交时的疼痛减少；或
(j)在月经期间流出的血块减少。
80.一种治疗患有症状的子宫腺肌症的女性的重度月经出血和盆腔疼痛的方法，所述方法包括施用药物组合物，所述药物组合物包括约300mg的化合物A等效物，其中所述组合物包含：
(j)约33.2重量％的4-((R)-2-[5-(2-氟-3-甲氧基-苯基)-3-(2-氟-6-三氟甲基-苯甲基)-4-甲基-2,6-二氧代-3,6-二氢-2H-嘧啶-1-基]-1-苯基-乙基氨基)丁酸钠；
(k)约16.7重量％的碱金属盐；以及
(l)约51.1重量％的一种或多种赋形剂，其中所述赋形剂包括粘合剂、水溶性填充剂、润滑剂以及薄膜包衣。
81.根据权利要求80所述的方法，所述方法包括：
(a)约33.2重量％的4-((R)-2-[5-(2-氟-3-甲氧基-苯基)-3-(2-氟-6-三氟甲基-苯甲基)-4-甲基-2,6-二氧代-3,6-二氢-2H-嘧啶-1-基]-1-苯基-乙基氨基)丁酸钠；
(b)约2.9重量％的粘合剂；
(c)约16.7重量％的碱金属盐；
(d)约41.6重量％的水溶性填充剂；
(e)约1.8重量％的润滑剂；以及
(f)约3.8重量％的薄膜包衣。
82.根据权利要求80所述的方法，其中所述治疗还包括选自由以下组成的组的反加疗法：雌二醇、乙酸炔诺酮或其组合。
83.根据权利要求82所述的方法，其中所述反加疗法包括1mg雌二醇、0.5mg乙酸炔诺酮或其组合，并且其中所述反加疗法是一天一次施用给有需要的患者。
84.根据权利要求80所述的方法，其中所述有症状的子宫腺肌症的治疗包括：
(a)在第6个月，重度月经出血减少至<80ml/mo且月经失血量(MBL)自基线减少>50％；
(b)在第3个月，盆腔疼痛出现有临床意义的减轻(定义为自基线>30％减轻)；
(c)在第3个月，重度月经出血减少至<80ml/mo且MBL自基线减少>50％；
(d)在第12个月，重度月经出血减少至<80ml/mo且MBL自基线减少>50％；
(e)在第6个月，盆腔疼痛出现自基线有临床意义的减轻(定义为>30％减轻)；
(f)相对于安慰剂，MBL体积平均值自基线减小；
(g)如由停经+/-点滴出血所定义的出血抑制；
(h)持续整个月经期的经痛的抑制；
(i)性交时的疼痛减少；或
(j)在月经期间流出的血块减少。
85.一种治疗患有非显性子宫腺肌症的女性的重度月经出血和盆腔疼痛的方法，所述方法包括施用药物组合物，所述药物组合物包括约300mg的化合物A等效物，其中所述组合物包含：
a)约33.2重量％的4-((R)-2-[5-(2-氟-3-甲氧基-苯基)-3-(2-氟-6-三氟甲基-苯甲基)-4-甲基-2,6-二氧代-3,6-二氢-2H-嘧啶-1-基]-1-苯基-乙基氨基)丁酸钠；
b)约16.7重量％的碱金属盐；以及
c)约51.1重量％的一种或多种赋形剂，其中所述赋形剂包括粘合剂、水溶性填充剂、润滑剂以及薄膜包衣。
86.根据权利要求85所述的方法，所述方法包括：
a)约33.2重量％的4-((R)-2-[5-(2-氟-3-甲氧基-苯基)-3-(2-氟-6-三氟甲基-苯甲基)-4-甲基-2,6-二氧代-3,6-二氢-2H-嘧啶-1-基]-1-苯基-乙基氨基)丁酸钠；
b)约2.9重量％的粘合剂；
c)约16.7重量％的碱金属盐；
d)约41.6重量％的水溶性填充剂；
e)约1.8重量％的润滑剂；以及
f)约3.8重量％的薄膜包衣。
87.根据权利要求85所述的方法，其中所述治疗还包括选自由以下组成的组的反加疗法：雌激素、乙酸炔诺酮或其组合。
88.根据权利要求86所述的方法，其中所述反加疗法包括1mg雌二醇、0.5mg乙酸炔诺酮或其组合，并且其中所述反加疗法是一天一次施用给有需要的患者。
89.根据权利要求85所述的方法，其中所述非显性子宫腺肌症的治疗包括：
(a)在第6个月，重度月经出血减少至<80ml/mo且月经失血量(MBL)自基线减少>50％；
(b)在第3个月，盆腔疼痛出现有临床意义的减轻(定义为自基线>30％减轻)；
(c)在第3个月，重度月经出血减少至<80ml/mo且MBL自基线减少>50％；
(d)在第12个月，重度月经出血减少至<80ml/mo且MBL自基线减少>50％；
(e)在第6个月，盆腔疼痛出现自基线有临床意义的减轻(定义为>30％减轻)；
(f)相对于安慰剂，MBL体积平均值自基线减小；
(g)如由停经+/-点滴出血所定义的出血抑制；
(h)持续整个月经期的经痛的抑制；
(i)性交时的疼痛减少；或
(j)在月经期间流出的血块减少。
90.一种治疗子宫内膜异位症相关疼痛的方法，其中所述方法另外减少患有中度至重度子宫内膜异位症的患者的疲劳，所述方法包括向有需要的患者施用根据权利要求1至58或权利要求68至69所述的药物组合物或根据权利要求59至67所述的固体口服剂型。
91.根据权利要求89所述的方法，其中化合物A是一天一次给与150mg，一天两次给与200mg，一天两次给与300mg或一天一次给与600mg。
92.根据权利要求89所述的方法，其中所述治疗还包括选自由以下组成的组的反加疗法：雌激素、乙酸炔诺酮或其组合。
93.一种治疗子宫内膜异位症相关疼痛的方法，其中所述方法另外减少患有中度至重度子宫内膜异位症的患者对止痛药物的使用，所述方法包括向有需要的患者施用根据权利要求1至58或权利要求68至69所述的药物组合物或根据权利要求59至67所述的固体口服剂型。
94.根据权利要求91所述的方法，其中化合物A是一天一次给与150mg，一天两次给与200mg，一天两次给与300mg或一天一次给与600mg。
95.根据权利要求92所述的方法，其中所述治疗还包括选自由以下组成的组的反加疗法：雌激素、乙酸炔诺酮或其组合。
CN201880067969.7A 2017-08-18 2018-08-20 用于治疗子宫内膜异位症、子宫肌瘤、多囊卵巢综合症或子宫腺肌症的药物配制物 Pending CN111698992A (zh)

Applications Claiming Priority (7)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201762547402P 2017-08-18 2017-08-18
US62/547402 2017-08-18
US201862660102P 2018-04-19 2018-04-19
US62/660102 2018-04-19
PCT/US2018/043321 WO2019203870A1 (en) 2018-04-19 2018-07-23 Methods of treating heavy menstrual bleeding
USPCT/US2018/043321 2018-07-23
PCT/US2018/047072 WO2019036712A1 (en) 2017-08-18 2018-08-20 PHARMACEUTICAL FORMULATIONS FOR THE TREATMENT OF ENDOMETRIOSIS, UTERINE FIBROIDS, POLYKYSTIC OVARY SYNDROME OR ADENOMYOSIS

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CN111698992A true CN111698992A (zh) 2020-09-22

Family

ID=69636711

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201880067969.7A Pending CN111698992A (zh) 2017-08-18 2018-08-20 用于治疗子宫内膜异位症、子宫肌瘤、多囊卵巢综合症或子宫腺肌症的药物配制物

Country Status (12)

Country Link
US (1) US20230255968A1 (zh)
EP (1) EP3668515A4 (zh)
JP (2) JP7374885B2 (zh)
KR (1) KR20200109291A (zh)
CN (1) CN111698992A (zh)
AU (1) AU2018317472A1 (zh)
BR (1) BR112020003380A2 (zh)
CA (1) CA3073229A1 (zh)
EA (1) EA202090461A1 (zh)
IL (1) IL272723A (zh)
MX (2) MX2020001877A (zh)
SG (1) SG11202001436YA (zh)

Cited By (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN112494425A (zh) * 2020-12-14 2021-03-16 珠海优润医药科技有限公司 一种恶拉戈利钠口服溶液及其制备方法
CN113876728A (zh) * 2021-11-17 2022-01-04 南京唯创远医药科技有限公司 一种噁拉戈利冻干片及其制备方法
CN114948889A (zh) * 2022-06-17 2022-08-30 哈药集团技术中心 一种噁拉戈利片的制备方法及其制备的噁拉戈利片
WO2022222886A1 (zh) * 2021-04-21 2022-10-27 上海启晟合研医药科技有限公司 一种噁拉戈利钠组合物
CN115804774A (zh) * 2022-08-26 2023-03-17 济川(上海)医学科技有限公司 一种噁拉戈利的药物组合物，包含其的药物制剂，及其应用
CN116459225A (zh) * 2023-04-26 2023-07-21 东莞市金美济药业有限公司 一种艾拉戈克钠片及其制备工艺

Families Citing this family (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2023074785A1 (ja) * 2021-10-28 2023-05-04 中外製薬株式会社 シロップ剤

Citations (16)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6323193B1 (en) * 1999-03-19 2001-11-27 Ranbaxy Laboratories Limited Bioavailable oral dosage form of cefuroxime axetil
CN1794978A (zh) * 2003-06-12 2006-06-28 沃尼尔·朗伯有限责任公司 未经制粒制备的包含阿伐他汀的药物组合物
CN1819829A (zh) * 2003-07-07 2006-08-16 纽罗克里生物科学有限公司 作为促性激素释放激素受体拮抗剂的嘧啶－2,4－二酮衍生物
CN101056658A (zh) * 2004-11-23 2007-10-17 同和药品工业（株） 具有改善生物利用度的口服制剂
CN100572491C (zh) * 2007-10-10 2009-12-23 中国石油集团渤海钻探工程有限公司 油井注水泥前置液外加剂及制备方法
CN101001629B (zh) * 2004-09-17 2010-05-05 卫材R&D管理有限公司 药物组合物
CN102046192A (zh) * 2008-05-07 2011-05-04 默里昂研究Ⅲ有限公司 GnRH相关化合物的组合物及制备方法
US8765948B2 (en) * 2007-11-07 2014-07-01 Neurocrine Biosciences, Inc. Processes for the preparation of uracil derivatives
WO2014143669A1 (en) * 2013-03-15 2014-09-18 AbbVie Inc . Compositions for use in treating heavy menstrual bleeding and uterine fibroids
US20140271872A1 (en) * 2013-03-12 2014-09-18 Patheon Inc. Drug delivery system
CN105338981A (zh) * 2013-04-25 2016-02-17 杏林制药株式会社 固体药用组合物
US20160354315A1 (en) * 2015-06-03 2016-12-08 Triastek, Inc. Dosage forms and use thereof
CN106236715A (zh) * 2015-06-03 2016-12-21 南京三迭纪医药科技有限公司 药品剂型及其使用
WO2017007895A1 (en) * 2015-07-07 2017-01-12 Abbvie Inc. Acoustic mixing for auto granulation
US20170056403A1 (en) * 2015-09-01 2017-03-02 Abbvie Inc. Methods of administering elagolix
CN106619547A (zh) * 2016-11-18 2017-05-10 江苏飞马药业有限公司 一种低规格美洛昔康片剂组合物及其制备方法

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4800035A (en) * 1984-04-06 1989-01-24 Colgate-Palmolive Company Liquid laundry detergent composition containing polyphosphate
WO2003101431A1 (en) * 2002-06-04 2003-12-11 J.B. Chemicals & Pharmaceuticals Ltd. Pharmaceutical composition for controlled drug delivery system
ES2770132T3 (es) * 2017-04-13 2020-06-30 Sandoz Ag Dispersión sólida amorfa de un antagonista del receptor de la hormona liberadora de gonadotropina disponible por vía oral

Patent Citations (16)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6323193B1 (en) * 1999-03-19 2001-11-27 Ranbaxy Laboratories Limited Bioavailable oral dosage form of cefuroxime axetil
CN1794978A (zh) * 2003-06-12 2006-06-28 沃尼尔·朗伯有限责任公司 未经制粒制备的包含阿伐他汀的药物组合物
CN1819829A (zh) * 2003-07-07 2006-08-16 纽罗克里生物科学有限公司 作为促性激素释放激素受体拮抗剂的嘧啶－2,4－二酮衍生物
CN101001629B (zh) * 2004-09-17 2010-05-05 卫材R&D管理有限公司 药物组合物
CN101056658A (zh) * 2004-11-23 2007-10-17 同和药品工业（株） 具有改善生物利用度的口服制剂
CN100572491C (zh) * 2007-10-10 2009-12-23 中国石油集团渤海钻探工程有限公司 油井注水泥前置液外加剂及制备方法
US8765948B2 (en) * 2007-11-07 2014-07-01 Neurocrine Biosciences, Inc. Processes for the preparation of uracil derivatives
CN102046192A (zh) * 2008-05-07 2011-05-04 默里昂研究Ⅲ有限公司 GnRH相关化合物的组合物及制备方法
US20140271872A1 (en) * 2013-03-12 2014-09-18 Patheon Inc. Drug delivery system
WO2014143669A1 (en) * 2013-03-15 2014-09-18 AbbVie Inc . Compositions for use in treating heavy menstrual bleeding and uterine fibroids
CN105338981A (zh) * 2013-04-25 2016-02-17 杏林制药株式会社 固体药用组合物
US20160354315A1 (en) * 2015-06-03 2016-12-08 Triastek, Inc. Dosage forms and use thereof
CN106236715A (zh) * 2015-06-03 2016-12-21 南京三迭纪医药科技有限公司 药品剂型及其使用
WO2017007895A1 (en) * 2015-07-07 2017-01-12 Abbvie Inc. Acoustic mixing for auto granulation
US20170056403A1 (en) * 2015-09-01 2017-03-02 Abbvie Inc. Methods of administering elagolix
CN106619547A (zh) * 2016-11-18 2017-05-10 江苏飞马药业有限公司 一种低规格美洛昔康片剂组合物及其制备方法

Non-Patent Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
CARR B,ET AL.: "Elagolix, an oral GnRH antagonist, versus subcutaneous depot medroxyprogesterone acetate for the treatment of endometriosis: effects on bone mineral density", 《REPRODUCTIVE SCIENCES》 *
HUGHEY J R, ET AL.: "The use of inorganic salts to improve the dissolution characteristics of tablets containing Soluplus®-based solid dispersions", 《EUROPEAN JOURNAL OF PHARMACEUTICAL SCIENCES》 *
STRUTHERS R S,ET AL.: "Suppression of gonadotropins and estradiol in premenopausal women by oral administration of the nonpeptide gonadotropin-releasing hormone antagonist elagolix", 《THE JOURNAL OF CLINICAL ENDOCRINOLOGY & METABOLISM》 *
TAYLOR H S, ET AL.: "Treatment of endometriosis-associated pain with elagolix, an oral GnRH antagonist", 《 NEW ENGLAND JOURNAL OF MEDICINE》 *
刘军: "《有机化学 第2版》", 31 August 2014, 武汉理工大学出版社 *

Cited By (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN112494425A (zh) * 2020-12-14 2021-03-16 珠海优润医药科技有限公司 一种恶拉戈利钠口服溶液及其制备方法
WO2022222886A1 (zh) * 2021-04-21 2022-10-27 上海启晟合研医药科技有限公司 一种噁拉戈利钠组合物
CN113876728A (zh) * 2021-11-17 2022-01-04 南京唯创远医药科技有限公司 一种噁拉戈利冻干片及其制备方法
CN113876728B (zh) * 2021-11-17 2022-12-13 南京唯创远医药科技有限公司 一种噁拉戈利冻干片及其制备方法
CN114948889A (zh) * 2022-06-17 2022-08-30 哈药集团技术中心 一种噁拉戈利片的制备方法及其制备的噁拉戈利片
CN115804774A (zh) * 2022-08-26 2023-03-17 济川(上海)医学科技有限公司 一种噁拉戈利的药物组合物，包含其的药物制剂，及其应用
CN116459225A (zh) * 2023-04-26 2023-07-21 东莞市金美济药业有限公司 一种艾拉戈克钠片及其制备工艺
CN116459225B (zh) * 2023-04-26 2023-11-10 东莞市金美济药业有限公司 一种艾拉戈克钠片及其制备工艺

Also Published As

Publication number Publication date
JP2020531477A (ja) 2020-11-05
EP3668515A4 (en) 2021-05-12
IL272723A (en) 2020-04-30
CA3073229A1 (en) 2019-02-21
BR112020003380A2 (pt) 2020-08-25
US20230255968A1 (en) 2023-08-17
KR20200109291A (ko) 2020-09-22
MX2023002450A (es) 2023-03-23
MX2020001877A (es) 2020-09-14
JP7374885B2 (ja) 2023-11-07
JP2023153796A (ja) 2023-10-18
SG11202001436YA (en) 2020-03-30
EA202090461A1 (ru) 2020-06-29
EP3668515A1 (en) 2020-06-24
AU2018317472A1 (en) 2020-03-05

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP7374885B2 (ja) 子宮内膜症、子宮筋腫、多嚢胞性卵巣症候群又は腺筋症を治療するための医薬製剤
US20190054088A1 (en) Pharmaceutical Formulations for Treating Endometriosis, Uterine Fibroids, Polycystic Ovary Syndrome or Adenomyosis
EP3518933B1 (en) Methods of treating uterine fibroids and endometriosis
US20080175905A1 (en) Estrogen/serm and estrogen/progestin bi-layer tablets
US20190054027A1 (en) Solid Pharmaceutical Formulations for Treating Endometriosis, Uterine Fibroids, Polycystic Ovary Syndrome or Adenomyosis
US20100240626A1 (en) Antiemetic-oral contraceptive combination
JP7350715B2 (ja) 子宮内膜症、子宮筋腫、多嚢胞性卵巣症候群及び腺筋症を処置するための固形医薬製剤
NO328756B1 (no) Orale formuleringer for 3-(5-metoksy-1H-indol-3yl-metylen)-N-pentylkarbazimidamid og anvendelse derav
JP2018065858A (ja) ピリミジンジオン誘導体化合物の製剤
US11951095B2 (en) Non-hormonal compositions and methods for male contraception
CN113347975A (zh) 用于治疗侵蚀性手骨关节炎的孟鲁司特
CA2493593A1 (en) Bicifadine formulation
WO2023051780A1 (zh) 一种口服药物组合物
WO2011126327A2 (en) Pharmaceutical composition with controlled-release properties comprising mosapride or levodropropizine, and preparing method thereof
WO2011069871A1 (en) A method for providing emergency contraception using ulipristal acetate
KR20160141044A (ko) 실데나필 제어방출성 경구제제
CA2977938A1 (en) Pharmaceutical formulations for treating endometriosis and uterine fibroids
CN117715644A (zh) 纯孕激素口服避孕
TW202339709A (zh) 微粒化索拉貝隆(solabegron)之組成物及使用方法

Legal Events

Date Code Title Description
PB01 Publication
PB01 Publication
SE01 Entry into force of request for substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
CB03 Change of inventor or designer information
CB03 Change of inventor or designer information

Inventor after: J.Jia Yansi

Inventor after: M.C.Snabes

Inventor after: A. M. Soliman

Inventor after: G.Zhang

Inventor after: D.Metzger

Inventor after: Li Yanxia

Inventor after: T.R.Zhu

Inventor after: Shao Xi

Inventor after: O.A.Flores

Inventor after: R.Jain

Inventor after: W-K.J.Wu

Inventor after: K.C.Spencer

Inventor after: J.D.Knowles

Inventor after: H.Palachi

Inventor after: P.M.Peroso

Inventor after: G.A.McClellan

Inventor after: A.V.Stepheninko

Inventor after: K.Kwalish

Inventor after: C.D.Owens

Inventor after: J.W.Thomas

Inventor after: J.Castelli Harry

Inventor after: K.Gordon

Inventor before: J.Jia Yansi

Inventor before: M.C.Snabes

Inventor before: A. M. Soliman

Inventor before: G.Zhang

Inventor before: D.Metzger

Inventor before: Li Yanxia

Inventor before: T.R.Zhu

Inventor before: Shao Xi

Inventor before: O.A.Flores

Inventor before: R.Jain

Inventor before: W-K.J.Wu

Inventor before: K.C.Spencer

Inventor before: J.D.Knowles

Inventor before: H.Palachi

Inventor before: P.M.Peroso

Inventor before: L.A.Williams

Inventor before: G.A.McClellan

Inventor before: A.V.Stepheninko

Inventor before: K.Kwalish

Inventor before: C.D.Owens

Inventor before: J.W.Thomas

Inventor before: J.Castelli Harry

Inventor before: K.Gordon