CN101001629B - 药物组合物 - Google Patents

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Abstract

本发明提供一种药物组合物，该药物组合物含有由4-(3-氯-4-(环丙基氨基羰基)氨基苯氧基)-7-甲氧基-6-喹啉甲酰胺或其盐或它们的溶剂合物等组成的药效成分、和(i)其5％(W/W)水溶液或悬浊液的pH值在8以上的化合物、及/或(ii)硅酸或其盐或它们的溶剂合物，是上述化合物在加湿·加热保存条件下的分解或在药物组合物表面的凝胶化被降至足够低的水平的、稳定性高的药物组合物。

Description

药物组合物
技术领域
本发明涉及一种药物组合物。
背景技术
专利文献1公开的含氮芳环衍生物，在体外具有1)抑制由血管新生因子混合液诱导的血管内皮细胞浸润形成管腔、2)抑制由单独的血管新生因子特异地诱导的血管内皮细胞的管腔形成、3)抑制血管新生因子的受体激酶、4)抑制癌细胞的增殖等功能，作为血管新生抑制剂等非常有用。
专利文献1：国际公开第02/32872号说明书
发明内容
本发明人等，在上述含氮芳环衍生物制剂化的研究过程中，发现含有上述含氮芳环衍生物作为药效成分的药物组合物，有时不稳定。即，发现在专利文献1公开的含氮芳环衍生物中，特别是以具有喹啉骨架与其他杂环基以醚键键合的结构的含氮芳环衍生物作为药物组合物时，在加湿·加热保存条件下容易发生分解，并且，在药物组合物的表面易发生凝胶化，在加湿条件下保存时有时存在由于吸湿引起药效成分的溶出滞后的情况。
因此，本发明的目的在于提供一种药物组合物，所述药物组合物含有含氮芳环衍生物，该衍生物在加湿·加热保存条件下的分解、或在药物组合物表面的凝胶化被降至足够低的水平，稳定性高。
为了实现上述目的，本发明提供下述药物组合物。
一种药物组合物，所述药物组合物含有由下述式(1)表示的4-(3-氯-4-(环丙基氨基羰基)氨基苯氧基)-7-甲氧基-6-喹啉甲酰胺或其盐或它们的溶剂合物组成的药效成分、和(i)其5％(W/W)水溶液或悬浊液的pH值在8以上的化合物、及/或(ii)硅酸或其盐或它们的溶剂合物，
Figure G2005800264687D00021
在上述药物组合物中，作为药效成分的式(1)表示的化合物在加湿·加热保存条件下的分解被降至足够低的水平。另外，可以抑制药物组合物表面的凝胶化，能够解决在加湿条件下保存时药效成分的溶出滞后问题。所以，在崩解试验或溶出试验中，能够消除由于药物组合物表面的凝胶化导致的试验的困难性，能够不受湿度等的影响，长时间地确保质量。
认为在加湿·加热保存条件下的分解得到抑制主要是由于(i)其5％(W/W)水溶液或悬浊液的pH值在8以上的化合物，认为凝胶化得到抑制主要是由于(ii)硅酸或其盐或它们的溶剂合物.所以，根据药物组合物的使用目的，可以只含有(i)或(ii)，也可以同时含有两者.
此外，4-(3-氯-4-(环丙基氨基羰基)氨基苯氧基)-7-甲氧基-6-喹啉甲酰胺(以下，有时称为“药物X”)或其盐或它们的溶剂合物，在加湿·加热保存条件下的分解按照以下机理进行(以下，根据情况，具有喹啉骨架的分解物称为“分解物A”，具有3-氯-4-(环丙基氨基羰基)氨基的分解物称为“分解物B”。)。
Figure G2005800264687D00022
根据上述发现，本发明提供一种药物组合物的稳定性提高方法及凝胶化防止方法。即，提供一种添加其5％(W/W)水溶液或悬浊液的pH值在8以上的化合物的方法，该方法为含有由上述式(1)表示的化合物或其盐或它们的溶剂合物组成的药效成分的药物组合物的稳定性提高方法，及，一种添加硅酸或其盐或它们的溶剂合物的方法，该方法为含有由上述式(1)表示的化合物或其盐或它们的溶剂合物组成的药效成分的药物组合物的凝胶化防止方法。
在本发明中，(i)其5％(W/W)水溶液或悬浊液的pH值在8以上的化合物优选为选自氧化镁、氧化钙、碳酸钠、磷酸氢二钠、柠檬酸钠、磷酸氢二钾、乙酸钠、碳酸氢钠及氢氧化钠中的至少一种，(ii)硅酸或其盐或它们的溶剂合物优选为选自轻质二氧化硅、二氧化硅水合物、硅酸钙、硅酸镁、硅铝酸镁(magnesium aluminosilicate，其中硅酸分子式为[SiOx(OH)4-2x]n)、偏硅铝酸镁(magnesiumaluminometasilicate，其中偏硅酸分子式为H2SiO3)、硅酸镁铝、合成硅酸铝及含水二氧化硅中的至少一种。
本发明提供一种药物组合物，所述药物组合物含有含氮芳环衍生物，该衍生物在加湿·加热保存条件下的分解或在药物组合物表面的凝胶化被降至足够低的水平，稳定性高。
附图说明
[图1]为表示pH和分解物A的关系的图。
[图2]为表示实施例2的溶出试验结果的图。
[图3]为表示实施例3的溶出试验结果的图。
[图4]为表示实施例4及比较例2的溶出试验结果的图。
[图5]为表示实施例5、实施例6及实施例7的溶出试验结果的图。
[图6]为表示加入不同种类及浓度的稳定剂时的分解物A的生成量的图。
具体实施方式
下面，详细说明本发明的实施方案.需要说明的是，在本发明中，所谓“于衍射角度(2θ±0.2°)X°处具有衍射峰”是指在衍射角度(2θ)(X-0.2)°～(X+0.2)°处具有衍射峰.一般情况下，由于在粉末X射线衍射中衍射角度(2θ)在±0.2°的范围内产生误差，因此将衍射角度的值理解为也含有在约±0.2°的范围内的数值是必要的.所以，在本发明中不仅包括粉末X射线衍射中的衍射角度完全一致的结晶，而且还包括衍射角度在±0.2°的误差范围内一致的结晶.
(药效成分)
本发明的药物组合物，含有式(1)表示的化合物或其盐或它们的溶剂合物作为药效成分。式(1)表示的药效成分可以为下述的多晶型结晶(A′)或多晶型结晶(B′)。
作为多晶型结晶(A′)，可以采用在粉末X射线衍射中，于衍射角度(2θ±0.2°)15.75°处具有衍射峰的4-(3-氯-4-(环丙基氨基羰基)氨基苯氧基)-7-甲氧基-6-喹啉甲酰胺的多晶型结晶(A′)。此多晶型结晶(A′)在粉末X射线衍射中还可以在衍射角度(2θ±0.2°)9.98°及11.01°处具有衍射峰。
上述多晶型结晶(A′)，在溴化钾的红外线吸收光谱中，在波数3452.3±2.5cm-1处有吸收，还可以在波数1712.2±1.0cm-1处有吸收。
作为多晶型结晶(B′)，可以采用在粉末X射线衍射中，于衍射角度(2θ±0.2°)21.75°处具有衍射峰的4-(3-氯-4-(环丙基氨基羰基)氨基苯氧基)-7-甲氧基-6-喹啉甲酰胺的多晶型结晶(B′)。此多晶型结晶(B′)在粉末X射线衍射中还可以在衍射角度(2θ±0.2°)12.43°及16.56°处具有衍射峰。
上述多晶型结晶(B′)，作为药效成分，可以是在溴化钾的红外线吸收光谱中，在波数1557.6±1.0cm-1处有吸收的物质，还可以在波数1464.4±1.0cm-1处有吸收。
式(1)表示的药效成分，特别优选为下述的盐、溶剂合物或它们的结晶。
即，作为药效成分优选为4-(3-氯-4-(环丙基氨基羰基)氨基苯氧基)-7-甲氧基-6-喹啉甲酰胺的盐酸盐、氢溴酸盐、对甲苯磺酸盐、硫酸盐、甲磺酸盐或乙磺酸盐或它们的溶剂合物的结晶。
特别优选4-(3-氯-4-(环丙基氨基羰基)氨基苯氧基)-7-甲氧基-6-喹啉甲酰胺的甲磺酸盐或其溶剂合物的结晶；4-(3-氯-4-(环丙基氨基羰基)氨基苯氧基)-7-甲氧基-6-喹啉甲酰胺的乙磺酸盐或其溶剂合物的结晶；4-(3-氯-4-(环丙基氨基羰基)氨基苯氧基)-7-甲氧基-6-喹啉甲酰胺的甲磺酸盐的结晶；4-(3-氯-4-(环丙基氨基羰基)氨基苯氧基)-7-甲氧基-6-喹啉甲酰胺的甲磺酸盐水合物的结晶；4-(3-氯-4-(环丙基氨基羰基)氨基苯氧基)-7-甲氧基-6-喹啉甲酰胺的甲磺酸盐的二甲基亚砜合物的结晶；4-(3-氯-4-(环丙基氨基羰基)氨基苯氧基)-7-甲氧基-6-喹啉甲酰胺的甲磺酸盐的乙酸合物的结晶；4-(3-氯-4-(环丙基氨基羰基)氨基苯氧基)-7-甲氧基-6-喹啉甲酰胺的乙磺酸盐的结晶；4-(3-氯-4-(环丙基氨基羰基)氨基苯氧基)-7-甲氧基-6-喹啉甲酰胺的乙磺酸盐的二甲基亚砜合物的结晶。
4-(3-氯-4-(环丙基氨基羰基)氨基苯氧基)-7-甲氧基-6-喹啉甲酰胺的甲磺酸盐的结晶，优选为下述的结晶(A)、结晶(B)或结晶(C)。
即，优选在粉末X射线衍射中于衍射角度(2θ±0.2°)9.65°及18.37°处具有衍射峰的结晶(A)、在粉末X射线衍射中于衍射角度(2θ±0.2°)5.72°及13.84°处具有衍射峰的结晶(B)、在粉末X射线衍射中于衍射角度(2θ±0.2°)14.20°及17.59°处具有衍射峰的结晶(C).
另外，4-(3-氯-4-(环丙基氨基羰基)氨基苯氧基)-7-甲氧基-6-喹啉甲酰胺的甲磺酸盐的水合物的结晶，可以为在粉末X射线衍射中于衍射角度(2θ±0.2°)8.02°及18.14°处具有衍射峰的结晶(F)，4-(3-氯-4-(环丙基氨基羰基)氨基苯氧基)-7-甲氧基-6-喹啉甲酰胺的甲磺酸盐的乙酸合物的结晶，可以为在粉末X射线衍射中于衍射角度(2θ±0.2°)9.36°及12.40°处具有衍射峰的结晶(I)。
并且，4-(3-氯-4-(环丙基氨基羰基)氨基苯氧基)-7-甲氧基-6-喹啉甲酰胺的乙磺酸盐的结晶，可以为在粉末X射线衍射中于衍射角度(2θ±0.2°)15.70°及17.18°处具有衍射峰的结晶(α)，4-(3-氯-4-(环丙基氨基羰基)氨基苯氧基)-7-甲氧基-6-喹啉甲酰胺的乙磺酸盐的结晶，可以为在粉末X射线衍射中于衍射角度(2θ±0.2°)6.48°及9.58°处具有衍射峰的结晶(β)。
(药效成分的制备方法)
式(1)表示的化合物的制备方法，可以参见国际公开WO02/32872号说明书的记载。关于多晶型结晶(A′)及多晶型结晶(B′)如下所述。
多晶型结晶(A′)可以通过下述制备方法获得，即，使4-(3-氯-4-(环丙基氨基羰基)氨基苯氧基)-7-甲氧基-6-喹啉甲酰胺溶解于作为良溶剂(例如，二甲基亚砜、二甲基咪唑烷、1-甲基-2-吡咯烷酮、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、乙酸、环丁砜等)的有机溶剂中，然后，急剧地(例如10分钟内)混合不良溶剂(例如，水、丙酮、乙腈、乙酸乙酯、乙酸异丙脂、甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇或它们的混合液等)。
另外，多晶型结晶(A′)可以通过下述制备方法获得，即，在作为良溶剂(例如，二甲基亚砜、二甲基咪唑烷、1-甲基-2-吡咯烷酮、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、乙酸、环丁砜等)的有机溶剂中边搅拌边使4-(3-氯-4-(环丙基氨基羰基)氨基苯氧基)-7-甲氧基-6-喹啉甲酰胺溶解，然后，混合不良溶剂(例如，水、丙酮、乙腈、乙酸乙酯、乙酸异丙脂、甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇或它们的混合液等)，使析出的结晶在停止搅拌时沉淀。
多晶型结晶(A′)还可以通过下述制备方法获得，即，在碱(例如，叔丁醇钾、碳酸铯、碳酸钾等)存在的条件下，在相对于4-(3-氯-4-(环丙基氨基羰基)氨基苯氧基)-7-甲氧基-6-喹啉甲酰胺为良溶剂(例如，二甲基亚砜(DMSO)、二甲基咪唑啉酮、1-甲基-2-吡咯烷酮、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、环丁砜等)的有机溶剂中，使7-甲氧基-4-氯-喹啉-6-甲酰胺及1-(2-氯-4-羟基苯基)-3-环丙基脲反应，然后，急剧地(例如10分钟内)混合不良溶剂。
更详细而言，例如，在1-(2-氯-4-羟基苯基)-3-环丙基脲、7-甲氧基-4-氯-喹啉-6-甲酰胺(相对于1-(2-氯-4-羟基苯基)-3-环丙基脲在1当量以上)及叔丁醇钾(相对于1-(2-氯-4-羟基苯基)-3-环丙基脲在1当量以上)的混合物中，于室温下，加入相对于1-(2-氯-4-羟基苯基)-3-环丙基脲为5～10倍体积的DMSO后，在55～75℃下加热搅拌，使其反应20小时以上.可以通过在60～65℃加热搅拌下，在8分钟内向该反应液加入相对于1-(2-氯-4-羟基苯基)-3-环丙基脲为15倍体积的不溶性溶剂(20～50％丙酮水或20％～50％2-丙醇水)，使结晶析出.加入不溶性溶剂使结晶析出时，优选加入晶种.在室温～40℃加热的条件下，搅拌析出结晶的反应液3小时以上，滤取结晶，得到多晶型结晶(A′).
多晶型结晶(B′)可以通过下述制备方法获得，即，使4-(3-氯-4-(环丙基氨基羰基)氨基苯氧基)-7-甲氧基-6-喹啉甲酰胺溶解于作为良溶剂(例如，DMSO、二甲基咪唑烷、1-甲基-2-吡咯烷酮、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、乙酸、环丁砜等)的有机溶剂中，然后，缓缓地混合(例如1小时以上)不良溶剂(例如，水、丙酮、乙腈、乙酸乙酯、乙酸异丙脂、甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇或它们的混合液等)。缓缓地混合不溶性溶剂时结晶析出，但如果停止搅拌则成为析出的结晶全部扩散到溶剂中的状态。
更详细而言，例如，在4-(3-氯-4-(环丙基氨基羰基)氨基苯氧基)-7-甲氧基-6-喹啉甲酰胺中加入相对于4-(3-氯-4-(环丙基氨基羰基)氨基苯氧基)-7-甲氧基-6-喹啉甲酰胺为4～5倍体积的可溶性溶剂(DMSO或1-甲基-2-吡咯烷酮)，之后在80℃以上加热搅拌，使其溶解。可以通过在65～85℃加热搅拌条件下，经30分钟以上向此溶液中加入相对于4-(3-氯-4-(环丙基氨基羰基)氨基苯氧基)-7-甲氧基-6-喹啉甲酰胺为10～20倍体积的不溶性溶剂(乙酸异丙酯、乙酸乙酯、甲醇或异丙醇)，使结晶析出。加入不溶性溶剂使结晶析出时，优选加入晶种。将析出结晶的反应液在70℃以上加热的条件下搅拌30分钟以上，再在室温下搅拌后，滤取结晶，可以得到多晶型结晶(B′)。
另外，多晶型结晶(B′)还可以通过下述制备方法获得，即，在作为良溶剂(例如，DMSO、二甲基咪唑烷、1-甲基-2-吡咯烷酮、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、乙酸、环丁砜等)的有机溶剂中边搅拌边使4-(3-氯-4-(环丙基氨基羰基)氨基苯氧基)-7-甲氧基-6-喹啉甲酰胺溶解，然后，混合不良溶剂(例如，水、丙酮、乙腈、乙酸乙酯、乙酸异丙脂、甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇或它们的混合液等)，使析出的结晶在停止搅拌时扩散到全部溶剂中。
多晶型结晶(B′)还可以通过下述制备方法获得，即，在碱(例如，叔丁醇钾、碳酸铯、碳酸钾等)存在下，在相对于4-(3-氯-4-(环丙基氨基羰基)氨基苯氧基)-7-甲氧基-6-喹啉甲酰胺为良溶剂(例如，DMSO、二甲基咪唑啉酮、1-甲基-2-吡咯烷酮、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、环丁砜等)的有机溶剂中，使7-甲氧基-4-氯-喹啉-6-甲酰胺及1-(2-氯-4-羟基苯基)-3-环丙基脲反应，然后，缓缓地(例如30分钟以上)混合不良溶剂(例如，水、丙酮、乙腈、乙酸乙酯、乙酸异丙脂、甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇或它们的混合液等)。
更详细而言，例如，在1-(2-氯-4-羟基苯基)-3-环丙基脲、7-甲氧基-4-氯-喹啉-6-甲酰胺(相对于1-(2-氯-4-羟基苯基)-3-环丙基脲在1当量以上)及叔丁醇钾(相对于1-(2-氯-4-羟基苯基)-3-环丙基脲在1当量以上)的混合物中，于室温下，加入相对于1-(2-氯-4-羟基苯基)-3-环丙基脲为5～10倍体积的DMSO后，在55～75℃下加热搅拌，使其反应20小时以上。可以通过在60～65℃加热搅拌下，经2小时以上向此反应液中加入相对于1-(2-氯-4-羟基苯基)-3-环丙基脲为15倍体积的不溶性溶剂(33％丙酮水)，使结晶析出。可以将析出结晶的反应液在40℃加热的条件下搅拌3小时以上，滤取结晶，得到多晶型结晶(B′)。
多晶型结晶(B′)还可以根据下述制备方法得到，即在相对于在粉末X射线衍射中于衍射角度(2θ±0.2°)15.75°处具有衍射峰的4-(3-氯-4-(环丙基氨基羰基)氨基苯氧基)-7-甲氧基-6-喹啉甲酰胺的多晶型结晶(A′)为良溶剂的有机溶剂和相对于所述多晶型结晶为不良溶剂的混合液中，于悬浊状态下加热所述多晶型结晶(A′)得到多晶型结晶(B′)，此时的多晶型结晶(A′)优选为在粉末X射线衍射中还于衍射角度(2θ±0.2°)9.98°及11.01°处具有衍射峰的多晶型结晶.
另外，多晶型结晶(B′)还可以通过下述制备方法得到，即在相对于在溴化钾的红外线吸收光谱中于波数3452.3±2.5cm-1处有吸收的4-(3-氯-4-(环丙基氨基羰基)氨基苯氧基)-7-甲氧基-6-喹啉甲酰胺的多晶型结晶(A′)为良溶剂的有机溶剂和相对于所述多晶形结晶为不良溶剂的混合液中，于悬浊状态下加热所述多晶型结晶(A′)得到多晶型结晶(B′)，此时的多晶型结晶(A′)优选为在溴化钾中的红外线吸收光谱中于波数3452.3±2.5cm-1处有吸收(还于波数1712.2±1.0cm-1处有吸收)的多晶型结晶。
关于4-(3-氯-4-(环丙基氨基羰基)氨基苯氧基)-7-甲氧基-6-喹啉甲酰胺的盐酸盐或氢溴酸盐的结晶、对甲苯磺酸盐或硫酸盐的结晶、结晶(A)、结晶(B)、结晶(C)、甲磺酸盐的二甲基亚砜合物的结晶、结晶(F)、结晶(I)、结晶(α)、结晶(β)及乙磺酸盐的二甲基亚砜合物的结晶，可以根据下述方法进行制备。
盐酸盐或氢溴酸盐的结晶可以通过混合甲酰胺及溶剂，使甲酰胺溶解后，加入盐酸或氢溴酸而得到。更详细而言，例如，混合甲酰胺及溶剂，加热使甲酰胺溶解后，加入盐酸或氢溴酸，将此溶液缓缓冷却至室温，可以制备盐酸盐或氢溴酸盐的结晶。作为溶剂，可以使用甲醇、乙醇、1-丙醇、2-丙醇等醇类，优选使用乙醇。另外，根据情况，也可以在醇类中加入水进行使用。溶剂量没有特殊的限制，但优选使用基质的10～30倍量，更优选使用20倍量。盐酸或氢溴酸的量，相对于基质可以使用1.0当量～1.5当量，优选使用1.1当量。加热温度没有特殊的限定，但优选为60℃～回流温度，更优选为回流温度。可以在10分钟～24小时内，从加热温度缓缓冷却至室温。
对甲苯磺酸盐或硫酸盐的结晶能够通过混合甲酰胺、溶剂及对甲苯磺酸或硫酸，使甲酰胺溶解而得到。更详细而言，例如，混合甲酰胺、溶剂及对甲苯磺酸或硫酸，加热使甲酰胺溶解后，将此溶液缓缓冷却至室温，能够制备对甲苯磺酸盐或硫酸盐的结晶。作为溶剂，例如可以使用二甲基亚砜、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺等，优选二甲基亚砜。溶剂量没有特殊的限制，但优选使用基质的10～30倍量，更优选使用20倍量。对甲苯磺酸或硫酸的量，相对于基质可以使用1.0当量～1.5当量，优选使用1.2当量。加热温度没有特殊的限定，但优选为60℃～回流温度，较优选为70℃～100℃，更优选为80℃。可以在10分钟～24小时内，从加热温度缓缓冷却至室温。
结晶(A)能够通过混合4-(3-氯-4-(环丙基氨基羰基)氨基苯氧基)-7-甲氧基-6-喹啉甲酰胺、溶剂及甲磺酸，使其溶解的制备方法得到。更详细而言，例如，可以通过混合甲酰胺、溶剂及甲磺酸，加热使甲酰胺溶解后，将此溶液缓缓冷却至室温，制备甲磺酸盐的结晶(A)。作为溶剂，例如可以使用甲醇、乙醇、2-丙醇等，优选甲醇。溶剂量没有特殊的限制，但优选为基质的10～30倍量，更优选使用20倍量。甲磺酸的使用量相对于基质为1.0当量～1.5当量，优选为1.2当量。加热温度没有特殊的限定，但优选为60℃～回流温度，更优选为70℃～80℃。可以经1小时～24小时、优选3小时至12小时，从加热温度缓缓冷却至室温。
结晶(A)还能够通过混合4-(3-氯-4-(环丙基氨基羰基)氨基苯氧基)-7-甲氧基-6-喹啉甲酰胺、乙酸及甲磺酸，使其溶解的制备方法得到.更详细而言，例如，可以通过混合甲酰胺、乙酸及甲磺酸，加热使甲酰胺溶解后，加入不良溶剂，将此溶液缓缓冷却至室温，制备甲磺酸盐的结晶(A).优选在加入不良溶剂的同时加入甲磺酸盐结晶(A)的晶种.乙酸的量没有特殊的限定，优选为基质的5～20倍量，更优选为10倍量.甲磺酸的使用量相对于基质为1.0当量～2.5当量，优选使用1.4当量～2.2当量.作为不良溶剂，例如可以使用甲醇、乙醇等，优选乙醇.不良溶剂的量没有特殊的限定，但优选为基质的10～30倍量，更优选使用20倍量.另外，不良溶剂可以一次、或分2～4次加入，优选分2次加入.此时，初次加入的溶剂量及第2次加入的溶剂量的体积比为1∶1～3∶1，优选为3∶2.加热温度没有特殊的限定，但优选为50℃～回流温度，更优选为50℃.可以经10分钟～6小时、优选1小时至2小时，从加热温度缓缓冷却至室温.
结晶(B)可以通过干燥(例如，使其通风干燥)4-(3-氯-4-(环丙基氨基羰基)氨基苯氧基)-7-甲氧基-6-喹啉甲酰胺的甲磺酸盐的乙酸合物的结晶(I)，除去乙酸的制备方法而获得。
结晶(C)可以通过加热4-(3-氯-4-(环丙基氨基羰基)氨基苯氧基)-7-甲氧基-6-喹啉甲酰胺的甲磺酸盐的二甲基亚砜合物的结晶的制备方法(优选缓缓冷却至室温)获得。本制备方法可以在溶剂存在下或不存在下进行。使用溶剂时，作为该溶剂，例如可以使用乙酸乙酯、乙酸异丙脂、乙酸正丁酯等，优选为乙酸正丁酯。加热温度没有特殊的限定，但优选为70℃～回流温度，更优选为回流温度。
结晶(C)还可以通过混合4-(3-氯-4-(环丙基氨基羰基)氨基苯氧基)-7-甲氧基-6-喹啉甲酰胺的甲磺酸盐的乙酸合物的结晶(I)及溶剂的制备方法获得。此处，作为溶剂，例如可以使用甲醇、乙醇、2-丙醇等醇类，优选为乙醇。搅拌温度没有特殊的限定，但优选为20℃～60℃，更优选为40℃。
结晶(C)还能够通过混合4-(3-氯-4-(环丙基氨基羰基)氨基苯氧基)-7-甲氧基-6-喹啉甲酰胺、乙酸及甲磺酸，使其溶解的制备方法获得。更详细而言，例如，可以通过混合甲酰胺、乙酸及甲磺酸，加热使甲酰胺溶解后，加入2-丙醇作为不良溶剂，将此溶液缓缓冷却至15℃左右，制备甲磺酸盐的结晶(C)。优选在加入不良溶剂的同时加入甲磺酸盐结晶(C)的晶种，为了加快析出速度，优选还添加乙酸异丙酯。乙酸的量没有特殊的限定，优选为基质的5～10倍量，更优选为7～8倍量。甲磺酸的使用量相对于基质为1.0当量～1.5当量，优选使用1.2当量。不良溶剂的量没有特殊的限定，但优选为基质的2～10倍量，更优选使用4～5倍量。加入乙酸异丙酯时，其量没有特殊的限定，但优选为基质的2～10倍量，更优选使用5倍量。加热温度没有特殊的限定，但优选为40℃。可以经10分钟～6小时、优选1小时至2小时，从加热温度缓缓冷却至15℃左右。
作为混合4-(3-氯-4-(环丙基氨基羰基)氨基苯氧基)-7-甲氧基-6-喹啉甲酰胺、乙酸及甲磺酸使其溶解的制备方法，还包括下述方法，即，混合甲酰胺、乙酸及甲磺酸，在室温(或30℃左右)下使甲酰胺溶解后，加入2-丙醇作为不良溶剂，将此溶液缓缓冷却至15℃左右，滤取析出的结晶，再混合该结晶及溶剂，搅拌，制备甲磺酸盐的结晶(C).优选在加入不良溶剂的同时加入甲磺酸盐结晶(C)的晶种.乙酸的量没有特殊的限定，优选为基质的5～20倍量，更优选为10倍量.甲磺酸的使用量相对于基质为1.0当量～2.5当量，优选使用1.8～2.2当量.不良溶剂的量没有特殊的限定，但优选为基质的10～30倍量，更优选使用20倍量.可以经10分钟～4小时、优选30分钟至2小时，从室温(或30℃左右)缓缓冷却至15℃左右.作为与滤取的结晶混合的溶剂，例如可以使用甲醇、乙醇、2-丙醇等醇类，优选乙醇.
作为结晶(C)的制备方法，还可以举出加湿4-(3-氯-4-(环丙基氨基羰基)氨基苯氧基)-7-甲氧基-6-喹啉甲酰胺的甲磺酸盐结晶(B)的制备方法。
甲磺酸盐的二甲基亚砜合物的结晶，可以通过混合甲酰胺、二甲基亚砜及甲磺酸，加热使甲酰胺溶解后加入不良溶剂，将此溶液冷却至15℃左右制备得到。优选在加入不良溶剂的同时加入甲磺酸盐结晶(A)的晶种。二甲基亚砜的量没有特殊的限定，优选为基质的5～20倍量，更优选为8～10倍量。甲磺酸的使用量相对于基质为1.0当量～4.0当量，优选使用1.2当量～3.5当量。作为不良溶剂，例如可以使用乙酸乙酯、乙酸异丙酯、1-丙醇、2-丙醇等，优选乙酸乙酯、2-丙醇。不良溶剂的量没有特殊的限定，但优选为基质的10～30倍量，更优选使用20倍量。另外，不良溶剂可以一次、或分2～4次加入，优选分2次加入。此时，初次加入的溶剂量及第2次加入的溶剂量的体积比为1∶1～1∶5，优选为1∶4。加热温度没有特殊的限定，但优选为50℃～100℃，更优选为60℃～80℃。可以在10分钟～6小时内、优选在1小时～2小时内，从加热温度冷却至15℃左右。
结晶(F)能够通过混合4-(3-氯-4-(环丙基氨基羰基)氨基苯氧基)-7-甲氧基-6-喹啉甲酰胺、乙酸及甲磺酸使其溶解的制备方法得到。更详细而言，例如，可以通过混合甲酰胺、乙酸及甲磺酸，加热使甲酰胺溶解后，加入不良溶剂，将此溶液缓缓冷却至室温，制备甲磺酸盐的水合物的结晶(F)。优选在加入不良溶剂的同时加入甲磺酸盐结晶(A)的晶种。乙酸的量没有特殊的限定，优选为基质的5～20倍量，更优选为10倍量。甲磺酸的使用量相对于基质为1.0当量～2.0当量，优选使用1.3当量～1.6当量。作为不良溶剂，例如可以使用乙酸乙酯、乙酸异丙酯，优选为乙酸乙酯。不良溶剂的量没有特殊的限定，但优选为基质的10～30倍量，更优选使用20倍量。另外，不良溶剂可以一次、或分2～4次加入，优选分2次加入。此时，初次加入的溶剂量及第2次加入的溶剂量的体积比为1∶1～1∶5，优选为1∶3。加热温度没有特殊的限定，但优选为40℃～60℃，更优选为50℃。可以在10分钟～6小时内、优选在2小时至4小时内，从加热温度缓缓冷却至室温。
结晶(I)能够通过混合4-(3-氯-4-(环丙基氨基羰基)氨基苯氧基)-7-甲氧基-6-喹啉甲酰胺、乙酸及甲磺酸使其溶解的制备方法得到。更详细而言，例如，可以通过混合甲酰胺、乙酸及甲磺酸，加热使甲酰胺溶解后，加入不良溶剂，将此溶液缓缓冷却至室温，制备甲磺酸盐的乙酸合物的结晶(I)。优选在加入不良溶剂的同时加入甲磺酸盐结晶(C)的晶种，为了加快析出速度，优选进一步添加乙酸异丙酯。乙酸的量没有特殊的限定，优选为基质的5～10倍量，更优选为7～8倍量。甲磺酸的使用量相对于基质为1.0当量～1.5当量，优选使用1.2当量。作为不良溶剂，例如可以使用1-丙醇、1-丁醇、叔丁醇等，优选1-丙醇。不良溶剂的量没有特殊的限定，但优选为基质的5～20倍量，更优选使用8～10倍量。另外，不良溶剂可以一次、或分2～4次加入，优选分2次加入。此时，初次加入的溶剂量及第2次加入的溶剂量的体积比为1∶1～1∶5，优选为1∶3.5。加入乙酸异丙酯时，其量没有特殊的限定，但优选为基质的2～10倍量，更优选使用5倍量。加热温度没有特殊的限定，但优选为40℃。可以在10分钟～6小时内、优选在1小时至2小时内，从加热温度缓缓冷却至室温。
结晶(α)能够通过混合4-(3-氯-4-(环丙基氨基羰基)氨基苯氧基)-7-甲氧基-6-喹啉甲酰胺、溶剂及乙磺酸使其溶解的制备方法得到.更详细而言，例如，可以通过混合甲酰胺、溶剂及乙磺酸，加热使甲酰胺溶解后，加入不良溶剂，将此溶液缓缓冷却至室温，制备乙磺酸盐的结晶(α).作为溶剂，例如可以使用二甲基亚砜等.溶剂的量没有特殊的限定，优选为基质的5～20倍量，更优选为10倍量.乙磺酸的使用量相对于基质为1.0当量～1.5当量，优选使用1.2当量.作为不良溶剂，例如可以使用乙酸乙酯等.不良溶剂的量没有特殊的限定，但优选为基质的5～20倍量，更优选使用10倍量.加热温度没有特殊的限定，但优选为50℃～70℃，更优选为60℃.可以在10分钟～24小时内、优选在1小时至2小时内，从加热温度缓缓冷却至室温.
结晶(β)能够通过混合4-(3-氯-4-(环丙基氨基羰基)氨基苯氧基)-7-甲氧基-6-喹啉甲酰胺的乙磺酸盐的结晶(α)及溶剂的制备方法得到。作为溶剂，例如可以使用甲醇、乙醇、2-丙醇等，优选使用乙醇。溶剂的量没有特殊的限定，优选为基质的5～20倍量，更优选为10倍量。水的量没有特殊的限定，优选使用乙醇量的1/10～1/2，更优选为1/6。
结晶(β)还能够通过混合4-(3-氯-4-(环丙基氨基羰基)氨基苯氧基)-7-甲氧基-6-喹啉甲酰胺、乙酸及乙磺酸使其溶解的制备方法得到。更详细而言，例如，可以通过混合甲酰胺、乙酸及乙磺酸，加热使甲酰胺溶解后，加入不良溶剂和水，将此溶液冷却至0℃，制备乙磺酸盐的水合物的结晶(β)。优选在加入不良溶剂的同时加入乙磺酸盐结晶(β)的晶种。乙酸的量没有特殊的限定，优选为基质的2.5～10倍量，更优选为5倍量。乙磺酸的使用量相对于基质可以为1.0当量～1.5当量，优选使用1.2当量。作为不良溶剂，例如可以使用乙醇、2-丙醇等，优选2-丙醇。不良溶剂的量没有特殊的限定，但优选为基质的10～40倍量，更优选使用30倍量。另外，不良溶剂可以一次、或分2～4次加入，优选分2次加入。此时，初次加入的溶剂量及第2次加入的溶剂量的体积比为1∶1～1∶5，优选为1∶1.5～1∶2。水的量没有特殊的限定，但优选为不良溶剂的1/10～1/30，更优选使用1/20。加热温度没有特殊的限定，但优选为50℃～70℃，更优选为60℃。可以在10分钟～6小时内、优选在2小时至4小时内，从加热温度冷却至0℃。
可以通过混合甲酰胺、二甲基亚砜及乙磺酸，加热使甲酰胺溶解后，加入不良溶剂，将此溶液冷却至0℃，得到乙磺酸盐的二甲基亚砜合物的结晶。优选在加入不良溶剂的同时加入乙磺酸盐结晶(β)的晶种。二甲基亚砜的量没有特殊的限定，优选为基质的5～20倍量，更优选10倍量。乙磺酸的使用量相对于基质可以为1.0当量～1.5当量，优选使用1.2当量。作为不良溶剂，例如可以使用乙酸乙酯等。不良溶剂的量没有特殊的限定，但优选为基质的5～20倍量，更优选使用10倍量。另外，不良溶剂可以一次、或分2～4次加入，优选分2次加入。此时，初次加入的溶剂量及第2次加入的溶剂量的体积比为1∶1～3∶1，优选为3∶2。加热温度没有特殊的限定，但优选为50℃～70℃，更优选为60℃。可以在10分钟～6小时内、优选在1小时至2小时内，从加热温度冷却至0℃。(药物组合物)
本发明的药物组合物，除含有由上述式(1)表示的化合物或其盐或它们的溶剂合物组成的药效成分之外，还含有
(i)其5％(W/W)水溶液或悬浊液的pH值在8以上的化合物、及/或(ii)硅酸或其盐或它们的溶剂合物。
其5％(W/W)水溶液或悬浊液的pH值在8以上的化合物，有助于抑制药效成分在加湿·加热保存条件下的分解，因此，下面将其称为“稳定剂”。另外，硅酸或其盐或它们的溶剂合物有助于抑制药物组合物的凝胶化，因此，下面将其称为“凝胶化防止剂”。
作为稳定剂，优选氧化镁、氧化钙、碳酸钠、磷酸氢二钠、柠檬酸钠、磷酸氢二钾、乙酸钠、碳酸氢钠、氢氧化钠。其中，从重量增加及着色的观点考虑，特别优选氧化镁及氧化钙。稳定剂的含量，相对于100质量份的药物组合物，优选为0.5～15质量份，更优选为1～10质量份，特别优选为1～5质量份。
作为凝胶化防止剂，优选轻质二氧化硅、二氧化硅水合物、硅酸钙、硅酸镁、硅铝酸镁、偏硅铝酸镁、硅酸镁铝、合成硅酸铝、含水二氧化硅。其中，更优选轻质二氧化硅、二氧化硅水合物及硅酸钙，特别优选轻质二氧化硅及二氧化硅水合物。凝胶化防止剂的含量，相对于100质量份的药物组合物，优选为4～20质量份，更优选8～20质量份。
本发明的药物组合物中，除由式(1)表示的化合物或其盐或它们的溶剂合物组成的药效成分、上述稳定剂、上述凝胶化防止剂之外，还可以添加赋形剂、粘合剂、润滑剂、崩解剂、着色剂、矫味矫嗅剂、乳化剂、表面活性剂、助溶剂、悬浊剂、等渗剂、缓冲剂、防腐剂、抗氧化剂、稳定剂、吸收促进剂等添加剂。
作为赋形剂，例如可以举出，乳糖、白糖、葡萄糖、玉米淀粉、甘露醇、山梨醇、淀粉、α-淀粉、糊精、结晶纤维素、轻质二氧化硅、硅酸铝、硅酸钙、偏硅铝酸镁、磷酸氢钙等。
作为粘合剂，例如可以举出，聚乙烯醇、甲基纤维素、乙基纤维素、阿拉伯胶、黄蓍胶、明胶、虫胶、羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、羧甲基纤维素钠、聚乙烯基吡咯烷酮、聚乙二醇等。
作为润滑剂，例如可以举出硬脂酸镁、硬脂酸钙、硬脂富马酸钠(Sodium Stearyl Fumarate)、滑石粉、聚乙二醇、胶体二氧化硅等。
作为崩解剂，例如可以举出结晶纤维素、琼脂、明胶、碳酸钙、碳酸氢钠、柠檬酸钙、糊精、果胶、低取代羟丙基纤维素、羧甲基纤维素、羧甲基纤维素钙、交联羧甲基纤维素钠、羧甲基淀粉、羧甲基淀粉钠、羧甲基纤维素(carmellose)、羧甲基纤维素钠、交联聚维酮、低取代羧甲基淀粉钠、部分α化淀粉等。崩解剂的含量，相对于100质量份药物组合物优选为0.1～30质量份，更优选为1～20质量份。
作为崩解剂，优选低取代羟丙基纤维素、羧甲基淀粉钠、羧甲基纤维素钠、羧甲基纤维素钙、交联羧甲基纤维素钠、交联聚维酮、部分α化淀粉，更优选低取代羟丙基纤维素、羧甲基纤维素钙、交联羧甲基纤维素钠、交联聚维酮、部分α化淀粉，特别优选交联羧甲基纤维素钠。
作为着色剂，例如可以举出三氧化二铁、黄色三氧化二铁、胭脂红、焦糖、β-胡萝卜素、氧化钛、滑石粉、磷酸核黄素钠、黄色铝色淀等允许添加于药品中的物质。
作为矫味矫嗅剂，例如可以举出可可粉、薄荷醇、芳香散、薄荷油、龙脑、桂皮粉等。
作为乳化剂或表面活性剂，例如可以举出硬脂酰三乙醇胺、月桂基硫酸钠、月桂基氨基丙酸、卵磷脂、单硬脂酸甘油酯、脂肪酸蔗糖酯、脂肪酸甘油酯等。
作为助溶剂，例如可以举出聚乙二醇、丙二醇、苯甲酸苯甲酯、乙醇、胆固醇、三乙醇胺、碳酸钠、柠檬酸钠、聚山梨酸酯80、烟酰胺等。
作为悬浊剂，除上述表面活性剂外，例如可以举出聚乙烯醇、聚乙烯基吡咯烷酮、甲基纤维素、羟甲基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素等亲水性高分子.
作为等渗剂，例如可以举出葡萄糖、氯化钠、甘露醇、山梨醇等。
作为缓冲剂，例如可以举出磷酸盐、乙酸盐、碳酸盐、柠檬酸盐等缓冲液。
作为防腐剂，例如可以举出对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸丙酯、氯丁醇、苯甲醇、苯乙醇、脱氢乙酸、山梨酸等。
作为抗氧化剂，例如可以举出亚硫酸盐、抗坏血酸、α-生育酚等。
另外，药物组合物可以制成片剂、散剂、颗粒剂、胶囊剂、糖浆剂、糖锭剂、吸入剂之类口服制剂；栓剂、软膏剂、眼用软膏剂、胶带剂、滴眼剂、滴鼻剂、滴耳剂、糊剂、洗剂之类外用制剂或注射剂。可以适当组合上述添加剂制备口服制剂。根据需要可以对其表面进行包衣。
可以适当地组合上述添加剂，特别是赋形剂、粘合剂、矫味矫嗅剂、乳化剂、表面活性剂、助溶剂、悬浊剂、等渗剂、防腐剂、抗氧化剂、稳定剂、吸收促进剂，制备外用制剂。可以适当地组合上述添加剂，特别是乳化剂、表面活性剂、助溶剂、悬浊剂、等渗剂、缓冲剂、防腐剂、抗氧化剂、稳定剂、吸收促进剂，制备注射剂。
作为本发明的药物组合物的制备方法，可以使用公知的制备方法，例如，制备片剂时可以采用具有按照预混合工序、造粒工序、干燥工序、整粒工序、主混合工序、压片工序、包衣工序及筛选工序的顺序的制备方法。造粒可以为湿式(优选非水类)，也可以为干式。
在预混合工序中，例如，使用20L的高速混合机(supermixer)混合赋形剂及粘合剂，在造粒工序中，向其中加入药效成分及乙醇等有机溶剂，例如用20L高速混合机造粒，用棚式干燥机等实施干燥工序。之后，使用动力研磨机(power mill)等进行整粒工序，加入崩解剂及润滑剂用10/20L滚动混合机(tumbler mixer)等进行主混合工序。然后，使用压片机，实施压片工序，最后进行筛选工序，得到药物组合物(片剂)。
此外，在预混合工序中，可以在混合赋形剂及粘合剂之前，预先混合药效成分和凝胶化防止剂，进行预混合工序，此时，可以在造粒工序中，只加入乙醇等有机溶剂。另外，可以在包衣工序和筛选工序间，使用5L滚动混合机等实施混合工序。
本发明的药物组合物的使用量根据症状、年龄、给药方式而有所差异，但作为药效成分，通常成人每日服用100μg至10g，可以1次或分多次使用。
本发明的药物组合物，作为血管新生抑制剂极其有效，所以，作为血管新生抑制作用有效的疾病的预防或治疗剂、血管新生抑制剂、抗肿瘤剂、血管瘤治疗剂、癌转移抑制剂、视网膜血管新生症治疗剂、糖尿病性视网膜症治疗剂、炎症性疾病治疗剂、变形性关节炎、风湿性关节炎、干藓或包括迟发性过敏反应的炎症性疾病治疗剂、粉瘤性动脉硬化症治疗剂有效。
此外，本发明的药物组合物作为抗肿瘤剂使用时，作为肿瘤，例如可以举出胰腺癌、胃癌、大肠癌、乳癌、前列腺癌、肺癌、肾癌、脑瘤癌、血液癌或卵巢癌，特别优选胃癌、大肠癌、前列腺癌或肾癌。
另外，本发明的药物组合物显示较强的c-Kit激酶抑制活性，作为由于c-Kit激酶活化而恶化的癌症(急性骨髓性白血病、肥大细胞白血病、小细胞肺癌、GIST、睾丸肿瘤、卵巢癌、乳癌、脑肿瘤、神经芽细胞瘤或大肠癌)的抗癌剂有用。并且，本发明的药物组合物，作为c-Kit激酶导致的乳腺增生(Mastcytosis)、过敏、哮喘等疾病的治疗剂也有效。
实施例
下面，根据实施例及比较例，更加具体地说明本发明，但本发明并不仅限定于下述实施例。
[药物(药效成分)的制备]
(制备例1)4-(3-氯-4-(环丙基氨基羰基)氨基苯氧基)-7-甲氧基-6-喹啉甲酰胺的制备(1)
将国际公开第02/32872号说明书中记载的N-(4-(6-氨基甲酰基-7-甲氧基-4-喹啉基)氧基-2-氯苯基)氨基甲酸苯酯(17.5g、37.7mmol)溶解于N，N-二甲基甲酰胺(350mL)中，在氮气氛围中，向反应液中加入环丙胺(6.53mL、94.25mmol)，在室温下搅拌一夜。将反应液加入到水(1.75L)中，进行搅拌。滤取析出的粗结晶，水洗后，在70℃下干燥50分钟。在得到的粗结晶中加入乙醇(300mL)，加热回流约30分钟使其溶解，之后，在搅拌状态下，经一夜缓缓冷却至室温。滤取析出的结晶后，抽滤干燥，再于70℃下干燥8小时，得到标题化合物的结晶(12.91g，80.2％)。
(制备例2)4-(3-氯-4-(环丙基氨基羰基)氨基苯氧基)-7-甲氧基-6-喹啉甲酰胺的制备(2)
(1)N-(2-氯-4-羟基苯基)氨基甲酸苯酯的制备
Figure G2005800264687D00201
将4-氨基-3-氯苯酚(23.7g)悬浊于N，N-二甲基甲酰胺(100mL)中，在冰浴冷却下加入吡啶(23.4mL)后，在20℃以下滴入氯甲酸苯酯(23.2mL)。在室温下，搅拌30分钟后，加入水(400mL)、乙酸乙酯(300mL)、6N-HCl(48mL)，搅拌后分离有机层。用10％食盐水(200mL)清洗有机层2次后，用硫酸镁干燥。通过蒸馏除去溶剂得到46g标题化合物固体。
1H-NMR Spectrum(CDCl3)δ(ppm)：5.12(1H，br s)，6.75(1H，dd，J＝9.2，2.8Hz)，6.92(1H，d，J＝2.8Hz)，7.18-7.28(4H，m)，7.37-7.43(2H，m)，7.94(1H，br s)
(2)1-(2-氯-4-羟基苯基)-3-环丙基脲的制备
Figure G2005800264687D00202
将N-(2-氯-4-羟基苯基)氨基甲酸苯酯溶解于N，N-二甲基甲酰胺(100mL)中，在冰浴冷却下加入环丙胺(22.7mL)，在室温下搅拌一夜。加入水(400mL)、乙酸乙酯(300mL)、6N-HCl(55mL)搅拌后，分离有机层。用10％食盐水(200mL)清洗有机层2次后，用硫酸镁干燥。将浓缩溶剂得到的棱晶用庚烷清洗过滤，得到22.8g标题化合物(从4-氨基-3-氯苯酚计算的收率为77％)。1H-NMR Spectrum(CDCl3)δ(ppm)：0.72-0.77(2H，m)，0.87-0.95(2H，m)，2.60-2.65(1H，m)，4.89(1H，br s)，5.60(1H，br s)，6.71(1H，dd，J＝8.8，2.8Hz)，6.88(1H，d，J＝2.8Hz)，7.24-7.30(1H，br s)，7.90(1H，d，J＝8.8H)
(3)4-(3-氯-4-(环丙基氨基羰基)氨基苯氧基)-7-甲氧基-6-喹啉甲酰胺的制备
在二甲基亚砜中(20mL)中，加入7-甲氧基-4-氯喹啉-6-甲酰胺(0.983g)、1-(2-氯-4-羟基苯基)-3-环丙基脲(1.13g)及碳酸铯(2.71g)，在70℃下加热搅拌23小时。反应液恢复至室温后，加入水(50mL)，滤取生成的结晶，得到1.56g(收率88％)标题化合物。
(制备例3)4-(3-氯-4-(环丙基氨基羰基)氨基苯氧基)-7-甲氧基-6-喹啉甲酰胺的制备(3)
在氮气气氛中，向反应容器中依次加入7-甲氧基-4-氯喹啉-6-甲酰胺(5.00kg、21.13mol)、二甲基亚砜(55.05kg)、1-(2-氯-4-羟基苯基)-3-环丙基脲(5.75kg、25.35mol)及叔丁醇钾(2.85kg、25.35mol)。之后，在20℃下搅拌30分钟，之后，经2.5小时将温度升高至65℃。在相同温度下搅拌19小时后，经3.5小时滴入33％(v/v)丙酮水(5.0L)及水(10.0L)。滴加结束后，在60℃下搅拌2小时，在55℃以上的温度下经1小时滴入33％(v/v)丙酮水(20.0L)及水(40.0L)。在40℃下搅拌16小时后，用氮气过滤器滤取析出的结晶，用33％(v/v)丙酮水(33.3L)、水(66.7L)及丙酮(50.0L)依次清洗结晶。将所得结晶用圆锥式减压干燥机在60℃下干燥22小时，得到7.78kg(收率96.3％)标题化合物。
需要说明的是，上述制备例1～3中所得的4-(3-氯-4-(环丙基氨基羰基)氨基苯氧基)-7-甲氧基-6-喹啉甲酰胺的1H-NMR的化学位移值都与国际公开第02/32872号说明书中记载的4-(3-氯-4-(环丙基氨基羰基)氨基苯氧基)-7-甲氧基-6-喹啉甲酰胺的1H-NMR的化学位移值一致。
[药物的稳定性评价]
使上述“药物(药效成分)的制备”中合成的4-(3-氯-4-(环丙基氨基羰基)氨基苯氧基)-7-甲氧基-6-喹啉甲酰胺(药物X)的甲磺酸盐的结晶(C)(下面称为“药物Y”)与下面表1所示的10种化合物(制备成5％(W/W)水溶液或悬浊液时的pH不同；各pH如表中所示)共存，评价药物Y的稳定性。
[表1]
  5％(W/W)水溶液或悬浊液的pH
  氧化镁(MgO、富田制药株式会社)   10.63
  碳酸钠(Na<sub>2</sub>CO<sub>3</sub>、和光纯药株式会社)   11.45
  磷酸氢二钠(Na<sub>2</sub>HPO<sub>4</sub>、关东化学株式会社)   9.26
  柠檬酸钠(Sodium citrate、小堺制药株式会社)   8.22
  5％(W/W)水溶液或悬浊液的pH
  磷酸氢二钾(K<sub>2</sub>HPO<sub>4</sub>、和光纯药株式会社)   9.11
  乙酸钠(Sodium acetate、和光纯药株式会社)   8.46
  碳酸氢钠(NaHCO<sub>3</sub>、和光纯药株式会社)   8.15
  氢氧化钠(NaOH、和光纯药株式会社)   13.56
  甘氨酸(Glycine、味之素株式会社)   6.17
  δ-葡糖酸内酯(δ-Gluconolactone、关东化学株式会社)   2.40
将无水磷酸氢钙(赋形剂、协和化学工业株式会社)/交联羧甲基纤维素钠(崩解剂、商品名Ac-Di-Sol、FMCInternational Inc.)/羟丙基纤维素(粘合剂、商品名HPC-L、日本曹达株式会社)/药物Y以10/2.3/3/0.19(W/W/W/W)的比例混合，向此混合物中加入水，使用片剂粉碎机搅拌进行湿式造粒，在60℃下干燥5小时，得到造粒物。
然后，分别称取氧化镁(MgO)、碳酸钠(Na2CO3)、磷酸氢二钠(Na2HPO4)、柠檬酸钠(Sodium citrate)、磷酸氢二钾(K2HPO4)、乙酸钠(Sodium acetate)、碳酸氢钠(NaHCO3)、氢氧化钠(NaOH)、甘氨酸(Glycine)及δ-葡糖酸内酯(δ-Gluconolactone)各约50mg，作为稳定剂，用乳钵粉碎，将所得物质与约500mg配制得到的造粒物，用乳钵拌合，加入50L水进一步混合。
将配制的混合物细分至2个PP试管中，每个约100mg，在60℃/敞口及60℃/75％相对湿度/敞口的条件下，放置1周(下面，相对湿度记为“RH”；另外，“敞口”是指试管在开放的状态下加热·加湿)。向放置的混合物中加入8mL萃取液，用超声波进行处理，将该悬浊液离心，得到的上清作为试样溶液，用HPLC分析。其结果如表2所示。需要说明的是，未加稳定剂时的结果也如表2所示。
[表2]
Figure G2005800264687D00231
另外，各稳定剂的5％(W/W)水溶液或悬浊液的pH与分解物A(参见上述化学式)的关系如图1所示。从此结果可知，5％(W/W)水溶液或悬浊液的pH在8以上时能够显著地抑制分解。
[药物组合物的制备]
(实施例1)10mg片剂：配合氧化镁
将2.5g药物Y、10g氧化镁(稳定剂、富田制药株式会社)、48.5gD-甘露醇(赋形剂、东和化成工业株式会社)、10g部分α化淀粉(崩解剂，商品名PCS(医药品添加物规格)，旭化成工业株式会社)、22.5g结晶纤维素(赋形剂，商品名Avicell PH101，旭化成工业株式会社)、3g羟丙基纤维素(粘合剂，商品名HPC-L，日本曹达株式会社)用1L高速混合机混合。之后，加入适量蒸馏水，造粒、干燥后，整粒，得到颗粒。在此颗粒中，混合3g交联羧甲基纤维素钠(崩解剂，商品名Ac-Di-Sol，FMCInternational Inc.)、0.5g硬脂酸镁(润滑剂)后，用压片机压片，得到每片含有10mg药物Y的片剂(每片的总质量为400mg)。
(比较例1)10mg片剂：未配合氧化镁
将2.5g药物Y、10g磷酸氢钙(赋形剂)、48.5g D-甘露醇(赋形剂、东和化成工业株式会社)、10g部分α化淀粉(崩解剂，商品名PCS(医药品添加物规格)，旭化成工业株式会社)、22.5g结晶纤维素(赋形剂，商品名Avicell PH101，旭化成工业株式会社)、3g羟丙基纤维素(粘合剂，商品名HPC-L，日本曹达株式会社)用1L高速混合机混合。之后，加入适量蒸馏水，造粒、干燥后，整粒，得到颗粒。在此颗粒中，混合3g交联羧甲基纤维素钠(崩解剂，商品名Ac-Di-Sol，FMCInternational Inc.)、0.5g硬脂酸镁(润滑剂)后，用压片机压片，得到每片含有10mg药物Y的片剂(每片的总质量为400mg)。
对实施例1及比较例1的片剂，进行稳定性试验。试验在5℃、25℃及40℃相对湿度75％RH下，分别保存3个月后，用HPLC求出杂质量(％)。下面的表3中表示其结果。如表3所示，配合了氧化镁(MgO)的片剂(实施例1)与未配合氧化镁(MgO)的片剂(比较例1)相比，稳定性优异。特别是加湿条件下稳定性的提高十分优异。
[表3]
  保存条件   实施例1   比较例1
  5℃/3个月   0   0
  25℃/3个月   0   0.17
  40℃·75％RH/3个月   0   1.58
各数值：利用HPLC测定的杂质量(％)
并且，对氧化镁、磷酸氢二钠、碳酸氢钠及氢氧化钠的分解抑制能力进行讨论。
按照常规方法，制备含有下述物质的安慰剂片，即8.0mg轻质二氧化硅(商品名AEROSIL(注册商标)200，日本AEROSIL株式会社)、52.5mg D-甘露醇(东和化成工业株式会社)、30.0mg结晶纤维素(商品名Avicell PH101，旭化成工业株式会社)、3.0mg羟丙基纤维素(商品名HPC-L，日本曹达株式会社)、5.0mg交联羧甲基纤维素钠(商品名Ac-Di-Sol，FMCInternational Inc.)、1.5mg硬脂富马酸钠(JRSPharma LP)、5.0mg欧巴代黄(opadry yellow)。用片剂粉碎机粉碎约30g安慰剂片。向其中加入约33mg药物Y，通过反复与安慰剂片的粉碎物混合，得到分散1000倍(0.1％)的粉体。
分别称量约100mg的稳定剂(氧化镁、磷酸氢二钠、碳酸氢钠或氢氧化钠)，用乳钵与1900mg 0.1％粉体混合，配制含有5％稳定剂的粉体。同样地，配制含有4％、3％、2％及1％稳定剂的粉体。
分别在玻璃瓶中加入约200mg配制的混合物(含有0.2mg药物X)，在65℃/75％RH/敞口的条件下放置1周。向放置的混合物中加入5mL萃取液，用超声波处理，将此悬浊液离心得到的上清作为试样溶液，用HPLC进行分析。其结果如图6所示。图6为表示加入不同种类及浓度的稳定剂时的分解物A的生成量的图。从此结果可知，氢氧化钠的稳定效果最高，即使加入量为1％，也能抑制药物X的分解。另外，氧化镁的稳定效果也与氢氧化钠相当，1％的加入量即能显著地抑制药物X的分解，加入量在3％以上时，其效果几乎保持一定。
[防止凝胶化]
(实施例2)1mg片剂
用20L高速混合机混合24g药物Y和192g轻质二氧化硅(凝胶化防止剂，商品名AEROSIL(注册商标)200，日本AEROSIL株式会社)后，再加入1236g D-甘露醇(赋形剂，东和化成工业株式会社)、720g结晶纤维素(赋形剂，商品名Avicell PH101，旭化成工业株式会社)、72g羟丙基纤维素(粘合剂，商品名HPC-L，日本曹达株式会社)，混合。之后，加入适量的无水乙醇得到含有药物Y的造粒物。将此造粒物用棚式干燥机(60℃)干燥后，用动力研磨机整粒，得到颗粒。将此颗粒和120g交联羧甲基纤维素钠(崩解剂，商品名Ac-Di-Sol，FMCInternational Inc.)、36g硬脂富马酸钠(润滑剂，JRSPharma LP)加入到20L滚动混合机中，混合后，用压片机制片，得到每片总质量为100mg的片剂。并且，采用片剂包衣机，使用10％欧巴代黄(OPADRY03F42069 YELLOW日本colorcon株式会社)水溶液作为包衣液，对片剂进行包衣，得到每片总质量为105mg的包衣片。
(实施例3)10mg片剂
用20L高速混合机混合60g药物Y和192g轻质二氧化硅(凝胶化防止剂，商品名AEROSIL(注册商标)200，日本AEROSIL株式会社)后，再加入1200g D-甘露醇(赋形剂，东和化成工业株式会社)、720g结晶纤维素(赋形剂，商品名Avicell PH101，旭化成工业株式会社)、72g羟丙基纤维素(粘合剂，商品名HPC-L，日本曹达株式会社)，混合。之后，加入适量无水乙醇得到含有药物Y的造粒物。将此造粒物用棚式干燥机(60℃)干燥后，用动力研磨机整粒，得到颗粒。将此颗粒和120g交联羧甲基纤维素钠(崩解剂，商品名Ac-Di-Sol，FMCInternational Inc.)、36g硬脂富马酸钠(润滑剂，JRS PharmaLP)加入到20L滚动混合机中混合后，用压片机制片，得到每片总质量为400mg的片剂。再采用片剂包衣机，使用10％欧巴代黄(OPADRY03F42069 YELLOW日本colorcon株式会社)水溶液作为包衣液，对片剂进行包衣，得到每片总质量为411mg的包衣片。
(实施例4)100mg片剂
用1L高速混合机混合31.4g药物Y和4g轻质二氧化硅(凝胶化防止剂，商品名AEROSIL(注册商标)200，日本AEROSIL株式会社)后，再加入40.1g无水磷酸氢钙(赋形剂，协和化学工业株式会社)、10g低取代羟丙基纤维素(粘合剂，商品名L-HPC(LH-21)，信越化学工业株式会社)、3g羟丙基纤维素(粘合剂，商品名HPC-L，日本曹达株式会社)，混合。之后，加入适量无水乙醇得到含有药物Y的造粒物。将此造粒物用棚式干燥机(60C)干燥后，用动力研磨机整粒，得到颗粒。将此颗粒与10g交联羧甲基纤维素钠(崩解剂，商品名Ac-Di-Sol，FMCInternational Inc.)、1.5g硬脂富马酸钠(润滑剂，JRS Pharma LP)混合后，用压片机制片，得到每片总质量为400mg的片剂。
(比较例2)100mg片剂
用1L高速混合机混合31.4g药物Y、44.1g无水磷酸氢钙(赋形剂，协和化学工业株式会社)、10g低取代羟丙基纤维素(粘合剂，商品名L-HPC(LH-21)，信越化学工业株式会社)、3g羟丙基纤维素(粘合剂，商品名HPC-L，日本曹达株式会社)。之后，加入适量无水乙醇得到含有药物Y的造粒物。将此造粒物用棚式干燥机(60℃)干燥后，用动力研磨机整粒，得到颗粒。将此颗粒与10g交联羧甲基纤维素钠(崩解剂，商品名Ac-Di-Sol，FMCInternational Inc.)、1.5g硬脂富马酸钠(润滑剂，JRS Pharma LP)混合后，用压片机制片，得到每片总质量为400mg的片剂。
(实施例5)100mg片剂：含有8％轻质二氧化硅
用1L高速混合机混合31.4g药物Y和8g轻质二氧化硅(凝胶化防止剂，商品名AEROSIL(注册商标)200，日本AEROSIL株式会社)后，再加入42.1g无水磷酸氢钙(赋形剂，协和化学工业株式会社)、10g低取代羟丙基纤维素(粘合剂，商品名L-HPC(LH-21)，信越化学工业株式会社)，混合，再加入适量的分散有2g羟丙基纤维素(粘合剂，商品名HPC-L，日本曹达株式会社)的无水乙醇，得到含有本发明药物的造粒物。将此造粒物用棚式干燥机(60℃)干燥后，用动力研磨机整粒，得到颗粒。将此颗粒与5g交联羧甲基纤维素钠(崩解剂，商品名Ac-Di-Sol，FMCInternational Inc.)、1.5g硬脂富马酸钠(润滑剂，JRS Pharma LP)混合后，用压片机制片，得到每片总质量为400mg的片剂。
(实施例6)100mg片剂：含有6％轻质二氧化硅
用1L高速混合机混合31.4g药物Y和6g轻质二氧化硅(凝胶化防止剂，商品名AEROSIL(注册商标)200，日本AEROSIL株式会社)后，再加入44.1g无水磷酸氢钙(赋形剂，协和化学工业株式会社)、10g低取代羟丙基纤维素(粘合剂，商品名L-HPC(LH-21)，信越化学工业株式会社)，混合，再加入适量的分散有2g羟丙基纤维素(粘合剂，商品名HPC-L，日本曹达株式会社)的无水乙醇，得到含有本发明药物的造粒物.将此造粒物用棚式干燥机(60℃)干燥后，用动力研磨机整粒，得到颗粒.将此颗粒与5g交联羧甲基纤维素钠(崩解剂，商品名Ac-Di-Sol，FMCInternational Inc.)、1.5g硬脂富马酸钠(润滑剂，JRS Pharma LP)混合后，用压片机制片，得到每片总质量为400mg的片剂。
(实施例7)100mg片剂：含有4％轻质二氧化硅
用1L高速混合机混合31.4g药物Y和4g轻质二氧化硅(凝胶化防止剂，商品名AEROSIL(注册商标)200，日本AEROSIL株式会社)后，再加入46.1g无水磷酸氢钙(赋形剂，协和化学工业株式会社)、10g低取代羟丙基纤维素(粘合剂，商品名L-HPC(LH-21)，信越化学工业株式会社)，混合，再加入适量的分散有2g羟丙基纤维素(粘合剂，商品名HPC-L，日本曹达株式会社)的无水乙醇，得到含有本发明药物的造粒物。将此造粒物用棚式干燥机(60℃)干燥后，用动力研磨机整粒，得到颗粒。将此颗粒与5g交联羧甲基纤维素钠(崩解剂，商品名Ac-Di-Sol，FMCInternational Inc.)、1.5g硬脂富马酸钠(润滑剂，JRS Pharma LP)混合后，用压片机制片，得到每片总质量为400mg的片剂。
使用以上片剂，根据下述方法，进行保存试验及溶出试验。
(保存试验)
将片剂放入玻璃瓶中，开盖，在5℃、60℃75％RH、40℃75％(RH)、或30℃65％(RH)下保存。
(溶出试验)
根据日本药典第十四版，采用桨法在下述条件下进行溶出试验。试验液：0.1mol/L盐酸溶液900mL。旋转数：50rpm。试验液温度37℃
(试验例1)
使用实施例2及实施例3的片剂进行保存试验(保存时间3个月)。所有实施例在5℃、30℃65％(RH)、40℃75％(RH)中的任一种保存条件下均无溶出滞后。结果分别如图2及图3所示。
(试验例2)
实施例4及比较例2中所得的片剂在60℃75％(RH)下保存7天，之后进行溶出试验。结果如图4所示。确认比较例2即使是在初期也在片剂表面生成凝胶层。并且确认保存试验后产生显著的溶出滞后。另一方面，实施例4在保存前后，所有片剂均未在片剂表面生成凝胶层。另外，也能抑制保存后的溶出滞后。
(试验例3)
实施例5～实施例7中所得的片剂在60℃75％(RH)下保存7天，之后进行溶出试验。为了确认轻质二氧化硅的配合量的影响，用30分钟后的溶出率进行比较。其结果如图5所示。确认了相对于100mg药物Y，轻质二氧化硅的配合量在16mg～32mg范围内时，不出现比较例2中的溶出滞后状况。特别指出的是，配合32mg轻质二氧化硅的实施例5，保存后也无滞后状况。
从上述结果可知，通过以4～8％的添加量添加凝胶化防止剂，含有药物X的药物组合物显示优异的溶出特性，能够有效地防止凝胶化.然后，研究了以更高浓度加入凝胶化防止剂时的崩解特性.另外，还研究了加入稳定剂及凝胶化防止剂时的崩解特性.并且，对使用二氧化硅水合物或硅酸钙代替轻质二氧化硅作为凝胶化防止剂时的崩解特性进行了研究.
(比较例3)25mg片剂
在7.85g药物Y中，加入22.4g D-甘露醇(赋形剂，东和化成工业株式会社)、15.0g结晶纤维素(赋形剂，商品名Avicell PH101，旭化成工业株式会社)、1.5g羟丙基纤维素(粘合剂，商品名HPC-L，日本曹达株式会社)，混合。之后，适量地加入无水乙醇，得到含有药物Y的造粒物。将此造粒物用棚式干燥机(60℃)干燥后，用小型高速磨机(speed mill)整粒，得到颗粒。将此颗粒与2.5g交联羧甲基纤维素钠(崩解剂，商品名Ac-Di-Sol，FMCInternational Inc.)、0.8g硬脂富马酸钠(润滑剂，JRS Pharma LP)混合后，用压片机制片，得到每片总质量为200mg的片剂。
(实施例8)25mg片剂：含有12％轻质二氧化硅
用1L的高速混合机混合7.85g药物Y和6g轻质二氧化硅(凝胶化防止剂，商品名AEROSIL(注册商标)200，日本AEROSIL株式会社)后，再加入16.4g D-甘露醇(赋形剂，东和化成工业株式会社)、15.0g结晶纤维素(赋形剂，商品名Avicell PH101，旭化成工业株式会社)、1.5g羟丙基纤维素(粘合剂，商品名HPC-L，日本曹达株式会社)，混合。之后，适量地加入无水乙醇，得到含有药物Y的造粒物。将此造粒物用棚式干燥机(60℃)干燥后，用小型高速磨机整粒，得到颗粒。将此颗粒与2.5g交联羧甲基纤维素钠(崩解剂，商品名Ac-Di-Sol，FMCInternational Inc.)、0.8g硬脂富马酸钠(润滑剂，JRS PharmaLP)混合后，用压片机制片，得到每片总质量为200mg的片剂。
(实施例9)25mg片剂：含有20％轻质二氧化硅
用1L的高速混合机混合7.85g药物Y和10g轻质二氧化硅(凝胶化防止剂，商品名AEROSIL(注册商标)200，日本AEROSIL株式会社)后，再加入12.4g D-甘露醇(赋形剂，东和化成工业株式会社)、15.0g结晶纤维素(赋形剂，商品名Avicell PH101，旭化成工业株式会社)、1.5g羟丙基纤维素(粘合剂，商品名HPC-L，日本曹达株式会社)，混合。之后，适量地加入无水乙醇，得到含有药物Y的造粒物。此造粒物用棚式干燥机(60℃)干燥后，用小型高速磨机整粒，得到颗粒。将此颗粒与2.5g交联羧甲基纤维素钠(崩解剂，商品名Ac-Di-Sol，FMCInternational Inc.)、O.8g硬脂富马酸钠(润滑剂，JRS Pharma LP)混合后，用压片机制片，得到每片总质量为200mg的片剂。
(实施例10)25mg片剂：含有8％轻质二氧化硅、3％氧化镁
用1L的高速混合机混合15.7g药物Y和8g轻质二氧化硅(凝胶化防止剂，商品名AEROSIL(注册商标)200，日本AEROSIL株式会社)后，再加入3g氧化镁(稳定剂，富田制药株式会社)、33.8g D-甘露醇(赋形剂，东和化成工业株式会社)、30g结晶纤维素(赋形剂，商品名Avicell PH101，旭化成工业株式会社)、3g羟丙基纤维素(粘合剂，商品名HPC-L，日本曹达株式会社)，混合。之后，适量地加入无水乙醇，得到含有药物Y的造粒物。将此造粒物用棚式干燥机(60℃)干燥后，用小型高速磨机整粒，得到颗粒。将此颗粒与5g交联羧甲基纤维素钠(崩解剂，商品名Ac-Di-Sol，FMCInternationalInc.)、1.5g硬脂富马酸钠(润滑剂，JRS Pharma LP)混合后，用压片机制片，得到每片总质量为200mg的片剂。
(实施例11)25mg片剂：含有8％轻质二氧化硅、5％磷酸氢二钠
用1L高速混合机混合7.85g药物Y和4g轻质二氧化硅(凝胶化防止剂，商品名AEROSIL(注册商标)200，日本AEROSIL株式会社)后，再加入2.5g磷酸氢二钠(稳定剂，关东化学株式会社)、15.9g D-甘露醇(赋形剂，东和化成工业株式会社)、15g结晶纤维素(赋形剂，商品名Avicell PH101，旭化成工业株式会社)、1.5g羟丙基纤维素(粘合剂，商品名HPC-L，日本曹达株式会社)，混合。之后，适量地加入无水乙醇，得到含有药物Y的造粒物。将此造粒物用棚式干燥机(60℃)干燥后，用小型高速磨机整粒，得到颗粒。将此颗粒与2.5g交联羧甲基纤维素钠(崩解剂，商品名Ac-Di-Sol，FMCInternationalInc.)、0.8g硬脂富马酸钠(润滑剂，JRS Pharma LP)混合后，用压片机制片，得到每片总质量为200mg的片剂。
(实施例12)25mg片剂：含有8％二氧化硅水合物
用1L的高速混合机混合7.85g药物Y和4g二氧化硅水合物(凝胶化防止剂，商品名SYLYSIA，富士Silysia化学株式会社)后，再加入18.4gD-甘露醇(赋形剂，东和化成工业株式会社)、15.0g结晶纤维素(赋形剂，商品名Avicell PH101，旭化成工业株式会社)、1.5g羟丙基纤维素(粘合剂，商品名HPC-L，日本曹达株式会社)，混合。之后，适量地加入无水乙醇，得到含有药物Y的造粒物。将此造粒物用棚式干燥机(60℃)干燥后，用小型高速磨机整粒，得到颗粒。将此颗粒与2.5g交联羧甲基纤维素钠(崩解剂，商品名Ac-Di-Sol，FMCInternational Inc.)、0.8g硬脂富马酸钠(润滑剂，JRS Pharma LP)混合后，用压片机制片，得到每片总质量为200mg的片剂。
(实施例13)25mg片剂：含有8％硅酸钙
用1L的高速混合机混合7.85g药物Y和4g硅酸钙(凝胶化防止剂，商品名FLUORITE(注册商标)，株式会社TOKUYAMA)后，再加入18.4g D-甘露醇(赋形剂，东和化成工业株式会社)、15.0g结晶纤维素(赋形剂，商品名Avicell PH101，旭化成工业株式会社)、1.5g羟丙基纤维素(粘合剂，商品名HPC-L，日本曹达株式会社)，混合。之后，适量地加入无水乙醇，得到含有药物Y的造粒物。此造粒物用棚式干燥机(60℃)干燥后，用小型高速磨机整粒，得到颗粒。将此颗粒与2.5g交联羧甲基纤维素钠(崩解剂，商品名Ac-Di-Sol，FMCInternational Inc.)、0.8g硬脂富马酸钠(润滑剂，JRS Pharma LP)混合后，用压片机制片，得到每片总质量为200mg的片剂。
使用上述片剂，根据日本药典第十四版中记载的方法进行崩解试验。崩解时间总结于表4中。
[表4]
  试样   崩解时间
  比较例3   15分钟以上
  实施例8   1.2-1.4分钟
  实施例9   0.9-1.1分钟
  试样   崩解时间
  实施例10   3.9-4.1分钟
  实施例11   2.9-3.1分钟
  实施例12   7.6-8.2分钟
  实施例13   2.3-2.5分钟
实施例8～13与比较例3相比，崩解时间全部缩短，表明实施例8～13的片剂的崩解特性优异。如上所述，可确认本发明的药物组合物的凝胶化防止性能优异。
(处方例)
给出含有上述“药物(药效成分)的制备”中合成的4-(3-氯-4-(环丙基氨基羰基)氨基苯氧基)-7-甲氧基-6-喹啉甲酰胺(药物X)的甲磺酸盐的结晶(C)的制剂处方例。表5表示10mg片剂(包衣片)的处方，表6表示100mg片剂(包衣片)的处方。
[表5]
  使用原料   目的   含量(mg)
  化合物   主药   12.3
  氧化镁   稳定剂   10
  无水磷酸氢钙   赋形剂   150.7
  D-甘露醇   赋形剂   153
  部分α化淀粉   崩解剂   20
  结晶纤维素   赋形剂   16
  羟丙基纤维素   结合剂   12
  小计   374
  交联羧甲基纤维素钠   崩解剂   20
  硬脂富马酸钠   润滑剂   6
  小计   400
  欧巴代黄   包衣剂   11
  使用原料   目的   含量(mg)
  总计   411
[表6]
  使用原料   目的   含量(mg)
  化合物   主药   122.5
  氧化镁   稳定剂   10
  无水磷酸氢钙   赋形剂   37.5
  部分α化淀粉   崩解剂   20
  交联羧甲基纤维素钠   崩解剂   20
  蒸馏水   容剂   适量
  小计   210
  无水磷酸氢钙   崩解剂   136
  交联羧甲基纤维素钠   润滑剂   8
  结晶纤维素   赋形剂   16
  羟丙基纤维素   崩解剂   4
  蒸馏水   溶剂   适量
  小计   374
  交联羧甲基纤维素钠   崩解剂   20
  硬脂富马酸钠   润滑剂   6
  小计   400
  欧巴代黄   包衣剂   11
  合计   411
表5及6中，所说的“化合物”是指4-(3-氯-4-(环丙基氨基羰基)氨基苯氧基)-7-甲氧基-6-喹啉甲酰胺(药物X)的甲磺酸盐的结晶(C)，所说的“欧巴代黄”是指配合(W/W％)有56.0％羟丙基甲基纤维素2910、28.0％滑石粉、10.0％聚乙(烯)二醇6000(分子量8000)、4.0％氧化钛、及2.0％黄色三氧化二铁的预混合原料.
10mg片剂通过下述制备方法制备。将主药、氧化镁、无水磷酸氢钙、D-甘露醇、部分α化淀粉、结晶纤维素、羟丙基纤维素混合后，加入适量的蒸馏水，进行造粒。将此造粒物干燥后，进行整粒。在得到的颗粒中加入交联羧甲基纤维素钠和硬脂富马酸钠，混合后压片。对所得的片剂实施由欧巴代黄形成的流动层膜包衣。
100mg片剂通过下述制备方法制备。将主药、氧化镁、无水磷酸氢钙、部分α化淀粉、交联羧甲基纤维素钠混合后，加入适量的蒸馏水造粒。将此造粒物干燥后，进行整粒。在得到的颗粒中混合无水磷酸氢钙、交联羧甲基纤维素钠、结晶纤维素、羟丙基纤维素后，加入适量的蒸馏水造粒。将此造粒物干燥后，进行整粒。在得到的颗粒中加入交联羧甲基纤维素钠和硬脂富马酸钠，压片。对所得的片剂实施由欧巴代黄形成的流动层膜包衣。
产业上的可利用性
本发明的药物组合物由于稳定性高，因此临床上有效。

Claims (3)

1.一种药物组合物，含有由下述式(1)表示的4-(3-氯-4-(环丙基氨基羰基)氨基苯氧基)-7-甲氧基-6-喹啉甲酰胺或其盐组成的药效成分，以及
(i)选自氧化镁、氧化钙、碳酸钠、磷酸氢二钠、柠檬酸钠、磷酸氢二钾、乙酸钠、碳酸氢钠及氢氧化钠中的至少一种化合物，及/或
(ii)选自轻质二氧化硅、二氧化硅水合物、硅酸钙、硅酸镁、硅铝酸镁、偏硅铝酸镁、硅酸镁铝、合成硅酸铝及含水二氧化硅中的至少一种化合物，
2.一种提高含有由下述式(1)表示的4-(3-氯-4-(环丙基氨基羰基)氨基苯氧基)-7-甲氧基-6-喹啉甲酰胺或其盐组成的药效成分的药物组合物的稳定性的方法，其特征在于添加选自氧化镁、氧化钙、碳酸钠、磷酸氢二钠、柠檬酸钠、磷酸氢二钾、乙酸钠、碳酸氢钠及氢氧化钠中的至少一种化合物，
Figure F2005800264687C00012
3.一种防止含有由下述式(1)表示的4-(3-氯-4-(环丙基氨基羰基)氨基苯氧基)-7-甲氧基-6-喹啉甲酰胺或其盐组成的药效成分的药物组合物的凝胶化的方法，其特征在于添加选自轻质二氧化硅、二氧化硅水合物、硅酸钙、硅酸镁、硅铝酸镁、偏硅铝酸镁、硅酸镁铝、合成硅酸铝及含水二氧化硅中的至少一种化合物，
Figure F2005800264687C00021
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