JP6062422B2 - カプセル製剤 - Google Patents
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Description
そのため、ゲル化による崩壊遅延を抑制して医薬有効成分の溶出性を改善する方法が提案されている。具体的には、シクロデキストリンを添加し、ゲル形成を抑制またはゲル層の水透過性を確保する方法(非特許文献1〜2)、崩壊剤を添加する方法(非特許文献1)、ケイ酸類を加える方法(特許文献1〜3)、薬物を微小化しキャリアに吸着させる方法(特許文献4)、フィルム被膜を迅速に破壊させ、ゲル化が生じる前に薬物含有芯を崩壊させる方法(特許文献5)、酸または塩基性添加剤を使用する方法(特許文献6)、薬物をポリマー中に分散させる等の、分子分散の形態をとらせる方法(特許文献7)が提案されている。
すなわち、本発明の要旨は以下のとおりである。
〔1〕 カプセルと、
前記カプセルに充填される、医薬有効成分及び二糖アルコールを含有するカプセル充填用組成物とを備え、
前記医薬有効成分が、水に接するとゲル化する性質を有する化合物である水ゲル化化合物であり、前記二糖アルコールを、前記水ゲル化化合物1質量部に対し0.5質量部以上の割合で含有するカプセル製剤。
〔2〕前記二糖アルコールとして、25℃における臨界相対湿度が75%RH以上である二糖アルコールを含む、〔1〕に記載のカプセル製剤。
〔3〕前記二糖アルコールとして、マルチトール、イソマルトおよびラクチトールからなる群より1種または2種以上選ばれる二糖アルコールを含む、〔1〕に記載のカプセル製剤。
〔4〕前記水ゲル化化合物1質量部に対し、前記二糖アルコールを0.5質量部以上2.5質量部以下含用する、〔1〕乃至〔3〕のいずれか一項に記載のカプセル製剤。
〔5〕前記二糖アルコールの含有率が、前記カプセル充填用組成物全体の40質量%以上75質量%以下である〔1〕乃至〔4〕のいずれか一項に記載のカプセル製剤。
〔6〕前記水ゲル化化合物が一般式(I)で表されるキノロンカルボン酸誘導体またはその塩である、〔1〕乃至〔5〕のいずれか一項に記載のカプセル製剤。
〔7〕前記カプセル充填用組成物中に、さらに流動化剤を含有する、〔1〕乃至〔6〕のいずれか一項に記載のカプセル製剤。
〔8〕前記流動化剤として、軽質無水ケイ酸、含水二酸化ケイ素、コロイド状二酸化ケイ素、ケイ酸カルシウム、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム、合成ケイ酸アルミニウム及び重質無水ケイ酸からなる群より1種または2種以上選ばれる流動化剤を含む、〔7〕に記載のカプセル製剤。
〔9〕前記流動化剤として、軽質無水ケイ酸を含む、〔7〕に記載のカプセル製剤。
〔10〕二糖アルコールと流動化剤とを混合することにより第1の混合物を得、
得られた前記第1の混合物に、医薬有効成分としての、水に接するとゲル化する性質を有する化合物である水ゲル化化合物とを混合することにより、第2の混合物を得、
得られた前記第2の混合物をカプセルに充填することを含み、
前記二糖アルコールの割合が、前記水ゲル化化合物1質量部に対し0.5質量部以上であるカプセル製剤の製造方法。
本明細書において、「カプセル製剤」とは、医薬有効成分や必要に応じて配合される賦形剤などの他の成分を含む組成物がカプセル内に充填されている剤形をいう。本実施形態において、使用できるカプセルは特に限定されず、例えば、ゼラチンカプセル、HPMCカプセル(ヒドロキシプロピルメチルセルロースカプセル)、またはプルランカプセル等の一般に市販されているカプセルを使用することができる。
また、本明細書において、「医薬有効成分」とは、医薬がその作用を発揮するための主要成分を構成する、化学的に合成された、或いは天然由来の化合物をいう。
本実施形態のカプセル製剤に含有される水ゲル化化合物の量は、特に限定されず、当業者が適宜設定することができる。
カプセル充填用組成物中に含有される水ゲル化化合物として、好ましくは、ニューキノロン系抗生物質を含有し、さらに好ましくは、一般式(I)で表されるキノロンカルボン酸誘導体またはその塩を含有する。
なお、一般式(I)で表されるキノロンカルボン酸誘導体またはその塩は、例えば国際公開第2005/026147号パンフレットに記載の方法により製造することができる。
塩としては、塩酸、硫酸、リン酸等の無機酸との塩、メタンスルホン酸、乳酸、蓚酸、酢酸等の有機酸との塩、またはナトリウム、カリウム、マグネシウム、カルシウム、アルミニウム、セシウム、クロム、コバルト、銅、鉄、亜鉛、白金、銀等の金属との塩が挙げられる。
このうち、本実施形態のカプセル製剤は、特に好ましくは、7−[(3S,4S)−3−{(シクロプロピルアミノ)メチル}−4−フルオロピロリジン−1−イル]−6−フルオロ−1−(2−フルオロエチル)−8−メトキシ−4−オキソ−1,4−ジヒドロキノリン−3−カルボン酸の塩酸塩をカプセル充填用組成物中に医薬有効成分として含有する。
なお、化合物1は、例えばPCT/JP2012/007195の明細書に記載の方法により製造することができる。
溶出性の改善という観点から、二糖アルコールは、水ゲル化化合物1質量部に対し、0.5質量部以上2.5質量部以下の割合で含有されることが好ましい。
二糖アルコールは、水ゲル化化合物1質量部に対し、さらに好ましくは0.5質量部以上2質量部以下、特に好ましくは1質量部以上1.5質量部以下の割合で含有される。
本実施形態のカプセル製剤に含まれる二糖アルコールは、例えば、マルチトール、イソマルト、およびラクチトールからなる群より1種または2種以上選ばれる二糖アルコール等を含む。また、本実施形態のカプセル製剤に含まれる二糖アルコールは、特に好ましくは、マルチトール、イソマルト、またはこれらの混合物を含有する。
二糖アルコールを水ゲル化化合物と混合して得られた組成物を充填したカプセル製剤は、例えば経口投与されたときに、医薬有効成分である水ゲル化化合物の体内におけるゲル化が抑制される。その結果、カプセル内に充填されている組成物が速やかに崩壊し、医薬有効成分の溶出性を改善することができる。また、医薬有効成分の溶出性を改善することができる結果、医薬有効成分の吸収性も改善することができる。
本明細書において、「臨界相対湿度」とは、水溶性化合物において一定の温度で相対湿度を上げていったときに、急激に重量が増加し始めるときの相対湿度をいう。(出典:最新薬剤学第7版)。臨界相対湿度は、吸湿性のパラメーターとして周知であり、臨界相対湿度が低い物質は吸湿性が高く、臨界相対湿度が高い物質は吸湿性が低いことを意味する。臨界相対湿度が高い二糖アルコールを使用することにより、吸湿性の低いカプセル製剤が得られ、医薬有効成分の安定性が向上する。25℃における臨界相対湿度が75%RH以上95%RH以下の二糖アルコールとして、イソマルト(85%RH)、ラクチトール(85%RH)、マルチトール(90%RH)が挙げられる。
本明細書において、「流動化剤」とは、二糖アルコールに流動性を付与する作用を有する添加剤をいう。流動化剤としては、例えば軽質無水ケイ酸、含水二酸化ケイ素、コロイド状二酸化ケイ素、ケイ酸カルシウム、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム、合成ケイ酸アルミニウム、重質無水ケイ酸、結晶セルロース、酸化チタン水酸化アルミナマグネシウム、ステアリン酸、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、第三リン酸カルシウム、タルク、トウモロコシデンプン、濃グリセリン、またはリン酸水素カルシウム造粒物が挙げられる。本実施形態のカプセル製剤には、流動化剤として作用する1種または2種以上の化合物がカプセル充填用組成物中に含まれていてもよい。
好ましくは、本実施形態のカプセル製剤は、水ゲル化化合物、二糖アルコールとともに、ケイ酸誘導体を含む流動化剤をカプセル充填用組成物中に含有する。当該ケイ酸誘導体としては、軽質無水ケイ酸、含水二酸化ケイ素、コロイド状二酸化ケイ素、ケイ酸カルシウム、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム、合成ケイ酸アルミニウムまたは重質無水ケイ酸などのケイ酸誘導体が挙げられ、これらの1種または2種以上が本実施形態に係るカプセル充填用組成物中に含有されていてもよい。特に好ましくは、本実施形態のカプセル製剤は、水ゲル化化合物、二糖アルコールとともに、軽質無水ケイ酸をカプセル充填用組成物中に含む。
特に、本実施形態のカプセル充填用組成物中における二糖アルコールの含有率が高い場合には、本実施形態のカプセル製剤は、当該組成物中に流動化剤を含むことが好ましい。
ここで、本明細書において、二糖アルコールの含有率が高い場合とは、二糖アルコールの含有率が、カプセル充填用組成物全体の20質量%以上である場合を意味する。
本実施形態のカプセル製剤は、流動化剤を、二糖アルコール1質量部に対し、0.001質量部以上0.01質量部以下含有することが好ましい。より好ましくは、本実施形態のカプセル製剤は、流動化剤を、二糖アルコール1質量部に対し、0.004質量部以上0.006質量部以下含有する。
得られた第1の混合物に水ゲル化化合物を混合することにより、第2の混合物(カプセル充填用組成物)を得、
得られた第2の混合物をカプセルに充填することを含む製造方法により製造することができる。
ここで、第1の混合物作成のときに混合される二糖アルコールの割合は、第2の混合物作成のときに混合される水ゲル化化合物1質量部に対し0.5質量部以上とすることができる。
当該製法によれば、医薬有効成分の溶出性の向上したカプセル製剤を、特殊な装置を必要とせず、安価で簡便に製造することができる。
以下の実施例において、NMRスペクトルは、日本電子JNM−EX400型核磁気共鳴装置を使用し、内部標準としてテトラメチルシラン(TMS)を使用して測定した。MSスペクトルは、日本電子JMS−T100LP型及びJMS−SX102A型質量分析計を用いて測定した。元素分析は、ヤナコ分析CHN CORDER MT−6元素分析装置を用いて行った。
また、粉末X線回折は、理学電機製RINT2200を使用して行なった。銅放射線を放射線として用い、測定条件は、管電流36mA、管電圧40kV、発散スリット1度、散乱スリット1度、受光スリット0.15mm、走査範囲1〜40度(2θ)、走査速度毎分2度(2θ)とした。
ビス(アセタト−O)−{6,7−ジフルオロ−1−(2−フルオロエチル)−8−メトキシ−4−オキソ−1,4−ジヒドロキノリン−3−カルボキシラト−O 3 ,O 4 }ボロン
窒素雰囲気下、無水酢酸21.4L(225mol)に、ホウ酸(触媒作成用)103g(1.67mol)を加え、70.0〜76.9°Cで30分間加熱撹拌した(撹拌速度69.5rpm)。当該混合液を内温24.6°Cまで冷却した。その後、混合液に1回目のホウ酸1.01kg(16.3mol)を加え、24.6〜27.4°Cで30分撹拌した。混合液に2回目のホウ酸1.01kg(16.3mol)を加え、24.7〜27.5°Cで30分撹拌した。混合液に3回目のホウ酸1.01kg(16.3mol)を加え、24.7〜27.7°Cで30分撹拌した。混合液に4回目のホウ酸1.01kg(16.3mol)を加え、25.4〜29.4°Cで30分撹拌した。さらに、混合液を50.0〜56.9°Cで30分撹拌し、ホウ酸トリアセテート調整液とした。当該調整液に、6,7−ジフルオロ−1−(2−フルオロエチル)−8−メトキシ−4−オキソ−1,4−ジヒドロキノリン−3−カルボン酸エチルエステル5.50kg(16.7mol)を加え、54.7〜56.9°Cで3時間撹拌した。その後、調整液を30.0°Cまで冷却し、室温で一夜放置した。続いて、調整液を58.6°Cまで加熱し析出物を溶解させ、アセトン16.5 Lを加え、反応液(1)とした。
窒素雰囲下、常水193L及びアンモニア水(28%)33.7 L(555mol)の混合液を、−0.6°Cまで冷却した。当該混合液に、前述の反応液(1)を添加し、アセトン11.0Lで洗い込み、反応液(2)とした。反応液(2)を15.0°Cまで冷却後、4.3〜15.0°Cで1時間撹拌した。析出した結晶をろ取し、常水55.0Lで洗浄し、湿潤粗結晶を14.1kg得た。得られた湿潤粗結晶を設定温度65.0°Cで約22時間減圧乾燥し、粗結晶を6.93kg得た(収率96.7%)。
計算値:C,47.58;H,3.52;N,3.26.
実測値:C,47.41;H,3.41;N,3.20.
1H−NMR(CDCl3,400 MHz)δ:2.04(6H,s),4.21(3H, d,J=2.9Hz),4.88(2H,dt,J=47.0,4.4Hz),5.21(2H,dt,J=24.9,3.9Hz),8.17(1H,t,J=8.8Hz),9.10(1H,s).
ESI MS(positive) m/z:430(M+H)+.
7−[(3S,4S)−3−{(シクロプロピルアミノ)メチル}−4−フルオロピロリジン−1−イル]−6−フルオロ−1−(2−フルオロエチル)−8−メトキシ−4−オキソ−1,4−ジヒドロキノリン−3−カルボン酸塩酸塩
窒素雰囲気下、(3R,4S)−3−シクロプロピルアミノメチル−4−フルオロピロリジン3.56kg(15.4mol)、トリエチルアミン11.7 L(84.2mol)及びジメチルスルホキシド30.0Lを混合し、反応液とした。反応液を、23.0〜26.3°Cで15分撹拌した。反応液に23.0〜26.3°Cでビス(アセタト−O){6,7−ジフルオロ−1−(2−フルオロエチル)−8−メトキシ−4−オキソ−1,4−ジヒドロキノリン−3−カルボキシラト−O3,O4}ボロン6.00kg(14.0mol)を加え、23.7〜26.3°Cで2時間撹拌した。続いて、反応液に酢酸エチル120Lを加え、さらに常水120Lを加えた後、水酸化ナトリウム960g(2mol/Lとする量)及び常水12.0Lの溶液を加え、5分間撹拌後、水層を分取した。水層に、酢酸エチル120Lを加え、5分間撹拌後、酢酸エチル層を分取した。
酢酸エチル層を合わせて、常水120Lを加え、5分間撹拌後、静置し、水層を廃棄した。酢酸エチル層を減圧留去した。得られた残留物を、2−プロパノール60.0Lに溶解させ、室温で一夜放置した。得られた2−プロパノール溶液に塩酸5.24L(62.9mol)及び常水26.2L(2mol/Lとする量)の溶液を加え、28.2〜30.0°Cで30分撹拌した。混合液を外温55.0°Cで加熱し、溶解後(47.1°Cで溶解確認)、冷却し晶析させた。混合液を39.9〜41.0°Cで30分撹拌し、冷却後(目安:20.0°Cまでは設定温度7.0°C、それ以下は−10.0°C)、2.2〜10.0°Cで1時間撹拌した。析出した結晶をろ取、2−プロパノール60Lで洗浄し、7−[(3S,4S)−3−{(シクロプロピルアミノ)メチル}−4−フルオロピロリジン−1−イル]−6−フルオロ−1−(2−フルオロエチル)−8−メトキシ−4−オキソ−1,4−ジヒドロキノリン−3−カルボン酸塩酸塩の湿潤粗結晶を9.57kg得た。
7−[(3S,4S)−3−{(シクロプロピルアミノ)メチル}−4−フルオロピロリジン−1−イル]−6−フルオロ−1−(2−フルオロエチル)−8−メトキシ−4−オキソ−1,4−ジヒドロキノリン−3−カルボン酸塩酸塩A型結晶(化合物1)7−[(3S,4S)−3−{(シクロプロピルアミノ)メチル}−4−フルオロピロリジン−1−イル]−6−フルオロ−1−(2−フルオロエチル)−8−メトキシ−4−オキソ−1,4−ジヒドロキノリン−3−カルボン酸塩酸塩の湿潤粗結晶9.57kgをエタノール60L、精製水10.8Lの混合溶媒に添加し、加熱溶解した。この溶解液を、フィルターを通しろ過し、エタノール24.0L及び精製水1.20Lの混合溶媒で洗い込んだ。溶解を確認し、加熱したエタノール(99.5)96.0Lを71.2〜72.6°Cで溶解液に添加した。その溶解液を冷却し(温水設定温度60.0°C)晶析確認後(晶析温度61.5°C)、59.4〜61.5°Cで30分撹拌した。溶解液を段階的に冷却し(50.0°Cまで温水設定温度40.0°C、40.0°Cまで温水設定温度30.0°C、30.0°Cまで温水設定温度20.0°C、20.0°Cまで設定温度7.0°C、15.0°Cまで設定温度−10.0°C、これ以降溜置き)、4.8〜10.0°Cで1時間撹拌した。析出した結晶をろ取し、エタノール30.0Lで洗浄し、7−[(3S,4S)−3−{(シクロプロピルアミノ)メチル}−4−フルオロピロリジン−1−イル]−6−フルオロ−1−(2−フルオロエチル)−8−メトキシ−4−オキソ−1,4−ジヒドロキノリン−3−カルボン酸塩酸塩の湿潤結晶を5.25kg得た。得られた湿潤結晶を設定温度50.0°Cで約13時間減圧乾燥し、化合物1を4.83kg得た(収率72.6%)。
粉末X線回折の結果を図1に示す。図1から理解できるように4.9度、10.8度、12.9度、18.2度、21.7度、24.7度および26.4度にピークが見られ、10.8度、12.9度、および24.7度に特徴的なピークが確認できる。
計算値:C,53.00;H,5.30;N,8.83.
実測値:C,53.04;H,5.18;N,8.83.
1H NMR(DMSO−d6,400MHz)δ(ppm):0.77−0.81(2
H,m),0.95−1.06(2H,m),2.80−2.90(2H,m),3.21−3.24(1H,m),3.35−3.39(1H,m),3.57(3H,s),3.65−3.78(3H,m),4.13(1H,dd,J=41.8,13.1Hz),4.64−4.97(3H,m),5.14(1H,dd,J=32.7,15.6Hz), 5.50(1H,d,J=53.7Hz),7.80(1H,d,J=13.7Hz), 8.86(1H,s),9.44(2H,brs),15.11(1H,brs).
ESI MS(positive) m/z:440(M+H)+.
(実施例)
表1記載の処方に従い、ワンダーブレンダー(WB−1、大阪ケミカル社製)を用いて45秒間粉砕した化合物1と、二糖アルコールとしてのイソマルトを、乳鉢及び乳棒を用いて3分間混合し、粉末状のカプセル充填用組成物を得た。得られた粉末状のカプセル充填用組成物を、1号HPMCカプセルに250mg充填した。
二糖アルコールとしてイソマルトの代わりに粉末還元麦芽糖水飴(アマルティMR−50)を用い、実施例1と同様の方法でカプセル製剤を作製した。
表1記載の処方に従い、化合物1を1号HPMCカプセルに充てんしたカプセル製剤を作製した。
(比較例2)
表1記載の処方に従い、ワンダーブレンダー(WB−1、大阪ケミカル社製)を用いて45秒間粉砕した化合物1と、部分アルファー化デンプン及び軽質無水ケイ酸を、乳鉢及び乳棒を用いて3分間混合し、粉末状のカプセル充填用組成物を得た。得られた粉末状のカプセル充填用組成物を、1号HPMCカプセルに250mg充填した。
(比較例3)
二糖アルコールの代わりに単糖アルコールであるD−マンニトールを用い、実施例1と同様の方法でカプセル製剤を作製した。
実施例1〜2及び比較例1〜3のカプセル製剤を評価するために第十五改正日本薬局方溶出試験法第2法に準じて溶出試験を実施した。溶出試験の詳細な条件は下記の通りである。
パドル回転数: 50rpm
試験液の温度: 37℃
試験液 : 第十五改正日本薬局方 崩壊試験法 第1液 900mL
表2記載の処方に従い、ワンダーブレンダー(WB−1、大阪ケミカル社製)を用いて45秒間粉砕した化合物1と、二糖アルコールとしてのイソマルト242mgを、乳鉢及び乳棒を用いて3分間混合し、粉末状のカプセル充填用組成物を得た。得られた粉末状のカプセル充填用組成物を1号HPMCカプセルに350mg充填した。
表2記載の処方に従い、ワンダーブレンダー(WB−1、大阪ケミカル社製)を用いて45秒間粉砕した化合物1と、二糖アルコールとしてのイソマルト42mgを、乳鉢及び乳棒を用いて3分間混合し、粉末状のカプセル充填用組成物を得た。得られた粉末状のカプセル充填用組成物を1号HPMCカプセルに150mg充填した。
実施例1、実施例3、比較例1および比較例4のカプセル製剤を評価するために第十五改正日本薬局方溶出試験法第2法に準じて溶出試験を実施した。溶出試験の詳細な条件は下記の通りである。
パドル回転数: 50rpm
試験液の温度: 37℃
試験液 : 第十五改正日本薬局方 崩壊試験法 第1液 900mL
また、イソマルトを使用する場合でも、実施例3よりも実施例1の結果の方が良好であることから、より好ましい範囲のイソマルトを含有していることが好ましい。
表3記載の処方に従い、二糖アルコールとしての粉末還元麦芽糖水飴(アマルティMR−100)と、軽質無水ケイ酸を、メカノミル(MM−10N、岡田精工社製)を用いて300rpmで5分間混合した。得られた混合物をワンダーブレンダー(WB−1、大阪ケミカル社製)を用いて45秒間粉砕した化合物1と、メカノミル(MM−10N、岡田精工社製)を用いて300rpmで40分混合し、粉末状のカプセル充填用組成物を得た。得られた粉末状のカプセル充填用組成物を1号HPMCカプセルに250mg充充した。
表3記載の処方に従い、ワンダーブレンダー(WB−1、大阪ケミカル社製)を用いて粉砕した化合物1と、二糖アルコールとしての粉末還元麦芽糖水飴(アマルティMR−50)を、メカノミル(MM−10N、岡田精工社製)を用いて300rpmで40分間混合し、粉末状のカプセル充填用組成物を得た。得られた粉末状のカプセル充填用組成物を1号HPMCカプセルに250mg充填した。
実施例4及び実施例5のカプセル製剤について、吸光度測定法を用いて製剤均一性試験(含量均一性試験)を実施した。詳細な試験条件は下記の通りである。また、表4に製剤均一性試験の試験結果を示す。
測定波長: 305nm
溶媒:水
(実施例6)
(比較例5)
表5記載の処方に従い、ワンダーブレンダー(WB−1、大阪ケミカル社製)を用いて45秒間粉砕した化合物1と、二糖アルコールとしてのイソマルトを、乳鉢及び乳棒を用いて3分間混合した。次いで、得られた混合物を打錠した。具体的には、打錠機(HT−AP−18−SSII、畑鉄工所製)において直径8.5mmの臼、曲率半径10mmのR面杵を用いて質量250mg、打圧850〜1050kgで得られた混合物を打錠した。
実施例6のカプセル製剤及び比較例5の錠剤を評価するために第十五改正日本薬局方溶出試験法第2法に準じて溶出試験を実施した。溶出試験の詳細な条件は下記の通りである。
パドル回転数: 50rpm
試験液の温度: 37℃
試験液 : 第十五改正日本薬局方 崩壊試験法 第1液 900mL
図4に示す試験結果から明らかなように、二糖アルコールとしてイソマルトを用いた実施例6のカプセル製剤は、比較例5の錠剤と比較して、溶出性が改善されている。錠剤では十分な効果が得られないことが分かる。
Claims (9)
- カプセルと、
前記カプセルに充填される、医薬有効成分及び二糖アルコールを含有するカプセル充填用組成物とを備え、
前記医薬有効成分が、水に接するとゲル化する性質を有する化合物である水ゲル化化合物であり、前記二糖アルコールを、前記水ゲル化化合物1質量部に対し0.5質量部以上の割合で含有し、
前記水ゲル化化合物が一般式(I)で表されるキノロンカルボン酸誘導体またはその塩である、カプセル製剤。
式(I)中、R 1 は1もしくは2以上のハロゲン原子で置換されていてもよい炭素数1から6のアルキル基、1もしくは2以上のハロゲン原子で置換されていてもよい炭素数3から6のシクロアルキル基、またはハロゲン原子及びアミノ基から選択される同一もしくは異なる1もしくは2以上の置換基で置換されていてもよい、アリール基もしくはヘテロアリール基を、R 2 は水素原子または炭素数1から3のアルキル基を、R 3 は水素原子、ハロゲン原子、水酸基、アミノ基または炭素数1から3のアルキル基を、R 4 は水素原子またはハロゲン原子を、R 5 はフッ素原子を、R 6 は水素原子またはフッ素原子を、Aは窒素原子または=C−Xを示す。=C−XにおけるXは、水素原子、ハロゲン原子、アミノ基、シアノ基、または1もしくは2以上のハロゲン原子で置換されていてもよい、炭素数1から3のアルキル基もしくは炭素数1から3のアルコキシ基を示す。 - 前記二糖アルコールとして、25℃における臨界相対湿度が75%RH以上である二糖アルコールを含む、請求項1に記載のカプセル製剤。
- 前記二糖アルコールとして、マルチトール、イソマルトまたはラクチトールからなる群より1種または2種以上選ばれる二糖アルコールを含む、請求項1に記載のカプセル製剤。
- 前記水ゲル化化合物1質量部に対し、前記二糖アルコールを0.5質量部以上2.5質量部以下含有する、請求項1乃至3のいずれか一項に記載のカプセル製剤。
- 前記二糖アルコールの含有率が、前記カプセル充填用組成物全体の40質量%以上75質量%以下である請求項1乃至4のいずれか一項に記載のカプセル製剤。
- 前記カプセル充填用組成物中に、さらに流動化剤を含有する、請求項1乃至5のいずれか一項に記載のカプセル製剤。
- 前記流動化剤として、軽質無水ケイ酸、含水二酸化ケイ素、コロイド状二酸化ケイ素、ケイ酸カルシウム、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム、合成ケイ酸アルミニウム及び重質無水ケイ酸からなる群より1種または2種以上選ばれる流動化剤を含む、請求項6に記
載のカプセル製剤。 - 前記流動化剤として、軽質無水ケイ酸を含む、請求項6に記載のカプセル製剤。
- 二糖アルコールと流動化剤とを混合することにより第1の混合物を得、
得られた前記第1の混合物に、医薬有効成分としての、水に接するとゲル化する性質を有する化合物である水ゲル化化合物とを混合することにより、第2の混合物を得、
得られた前記第2の混合物をカプセルに充填することを含み、
前記二糖アルコールの割合が、前記水ゲル化化合物1質量部に対し0.5質量部以上であり、
前記水ゲル化化合物が一般式(I)で表されるキノロンカルボン酸誘導体またはその塩である、カプセル製剤の製造方法。
式(I)中、R 1 は1もしくは2以上のハロゲン原子で置換されていてもよい炭素数1から6のアルキル基、1もしくは2以上のハロゲン原子で置換されていてもよい炭素数3から6のシクロアルキル基、またはハロゲン原子及びアミノ基から選択される同一もしくは異なる1もしくは2以上の置換基で置換されていてもよい、アリール基もしくはヘテロアリール基を、R 2 は水素原子または炭素数1から3のアルキル基を、R 3 は水素原子、ハロゲン原子、水酸基、アミノ基または炭素数1から3のアルキル基を、R 4 は水素原子またはハロゲン原子を、R 5 はフッ素原子を、R 6 は水素原子またはフッ素原子を、Aは窒素原子または=C−Xを示す。=C−XにおけるXは、水素原子、ハロゲン原子、アミノ基、シアノ基、または1もしくは2以上のハロゲン原子で置換されていてもよい、炭素数1から3のアルキル基もしくは炭素数1から3のアルコキシ基を示す。
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