PT1666477E - Derivado de 7-(4-substituído-3-ciclopropilaminometil-1- pirrolidinil) quinolonecarboxílico - Google Patents

Derivado de 7-(4-substituído-3-ciclopropilaminometil-1- pirrolidinil) quinolonecarboxílico Download PDF

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PT1666477E
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cyclopropylaminomethyl
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dihydro
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Yoshikazu Asahina
Masaya Takei
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Kyorin Seiyaku Kk
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Description

1
Descrição " Derivado de ácido 7-(4-substituído-3-ciclopropilaminometil-l-pirrolidinil)quinolonecarboxílico"
Campo Técnico A presente invenção diz respeito a novos derivados de ácido 7-(4-substituido-3-ciclopropilaminometil -1- pirrolidinil) quinolonecarboxilico que não são só apenas agentes antibacterianos potentes e seguros, mas são também eficazes contra bactérias resistentes a fármacos que são menos susceptiveis a agentes antibacterianos convencionais. A presente invenção também diz respeito a sais e hidratos de tais derivados de ácidos quinolonecarboxilicos.
Antecedentes da Invenção
Desde o desenvolvimento da norfloxacina em todo o mundo têm sido dedicados esforços significativos para desenvolver agentes antibacterianos à base de ácidos quinolonecarboxilicos. Estes agentes antibacterianos são agora utilizados como uma cura eficaz de doenças infecciosas. A emergência recente de bactérias resistentes a fármacos incluindo o Estafilococos aureus (MRSA), Estreptococos pneumoniae resistentes a penicilina (PRSP) e enterococos resistentes à vancomicina (VRE) coloca uma ameaça séria ao tratamento de doenças infecciosas. A maior parte destas bactérias resistentes a fármacos são bactérias gram-positivas que são menos susceptiveis aos agentes antibacterianos tradicionais à base de ácidos quinolonecarboxilicos. Aparentemente estes agentes antibacterianos deixam de poder servir como uma medida 2 eficaz contra bactérias gram-positivas resistentes a fármacos. 0 aumento da ocorrência de estafilococos aureus (QRSA) resistentes a agentes antibacterianos à base de ácidos quinolonecarboxilicos coloca uma nova ameaça ao tratamento de doenças infecciosas.
Enquanto determinados derivados de ácidos quinolonecarboxilicos que possuem o grupo 3-ciclopropilaminometil-l-pirrolidinil são compostos conhecidos, a actividade bacteriana destes compostos contra bactérias resistentes a fármacos ainda permanece por esclarecer, assim como a segurança dos compostos (Documentos de patente 1 e 2). 0 documento de patente 3 diz respeito a derivados cicloalquilaminometilpirrolidina que exibem uma actividade antimicrobiana elevada e larga contra várias bactérias incluindo bactérias resistentes a fármacos. Nenhuns estudos reportaram a sintese e a actividade biológica de derivados de ácido quinolonecarboxilicos que possuem um grupo 4-substituido-3-ciclopropilaminometil-l-pirrolidinilo.
[Documento de patente 1] publicação de divulgação da patente japonesa N° Sho 59-67269 [Documento de patente 2] panfleto da W097/400 [Documento de patente 3] EP900793 & WO 97/40037A1
Descrição Detalhada da Invenção
Problemas a Serem Solucionados Pela Invenção
Neste contexto, é um objectivo da presente invenção disponibilizar novos compostos de ácidos quinolonecarboxilicos que não são só apenas agentes antibacterianos potentes e seguros, mas são também eficazes 3 contra bactérias resistentes a fármacos que são menos susceptiveis a agentes antibacterianos convencionais.
Meios para Resolver os Problemas
Os derivados de ácido 7-(4-substituído-3-ciclopropilaminometil-l-pirrolidinil) quinolonecarboxílico disponibilizados pela presente invenção são de utilização segura e exibem uma potente actividade antibacteriana contra bactérias gram-positivas, em particular bactérias gram-positivas resistentes a fármacos tais como MRSA, PRSP e VRE.
Assim, a presente invenção compreende o seguinte: 1) Um derivado de ácido quinolonecarboxílico representado pela fórmula geral seguinte (I):
em que RI é um grupo alquilo que possui 1 a 6 átomos de carbono e pode estar ou não substituído com 1 ou 2 ou mais átomos de halogéneo, um grupo cicloalquilo que possui de 3 a 6 átomos de carbono e pode estar, ou não estar substituído com 1 ou 2 ou mais átomos de halogéneo, ou um grupo arilo, ou heteroarilo que pode estar ou não substituído com 1 ou 2 ou mais átomos de halogéneo, ou um grupo arilo, ou heteroarilo que pode ou não encontrar-se substituído com 1 ou 2 ou mais substituintes que são cada um independentemente um átomo de halogéneo ou um grupo amino; R2 é um átomo de hidrogénio, um grupo alquilo 4 possuindo 1 a 3 átomos de carbono, ou um catião farmaceuticamente aceitável; R3 é um átomo de hidrogénio, um átomo de halogéneo, um grupo hidróxilo, um grupo amino, ou um grupo alquilo que possui 1 a 3 átomos de carbono; R4 é um átomo de hidrogénio, ou um átomo de halogéneo; R5 é um átomo de flúor; R6 é um átomo de hidrogénio, ou um átomo de flúor; e A é um átomo de azoto ou =C-X em que X é um átomo de hidrogénio, um átomo de halogéneo, ou um grupo alquilo ou alcóxi que possui 1 a 3 átomos de carbono e pode ou não estar substituído com 1 ou 2 ou mais grupos amino, grupos ciano ou átomos de halogéneo, ou um sal, ou um seu hidrato. 2) Composto de acordo com 1), em que na fórmula geral (I) , RI é um grupo alquilo que possui 1 a 6 átomos de carbono e pode estar ou não substituído com 1 ou 2 ou mais átomos de halogéneo, um grupo cicloalquilo que possui 3 a 6 átomos de carbono e que podem estar ou não substituídos com 1 ou 2 ou mais átomos de halogéneo, ou um grupo fenilo que pode estar ou não substituído com 1 ou 2 ou mais átomos de halogéneo; R3 é um átomo de hidrogénio, ou um grupo amino; R6 é um átomo de hidrogénio; A é um átomo de azoto ou =C-X em que X é um átomo de hidrogénio, um átomo de halogéneo, ou um grupo alquilo, ou alcóxido que possui 1 a 3 átomos de carbono e pode estar ou não substituído com 1 ou 2 ou mais átomos de halogéneo, ou um seu sal, ou um seu hidrato. 3) Composto de acordo com 1) ou 2), em que na fórmula geral (I), RI é um grupo ciclopropil, 2-fluorociclopropil, grupo etil, grupo 2-fluoroetil, grupo 4-fluorofenil ou grupo 2,4-difluorofenil, ou um seu sal ou um hidrato. 4) Composto de acordo com 1) ou 2), em que na fórmula geral (I), RI é um grupo ciclopropilo, 2-fluorociclopropilo, grupo etilo, grupo 2-fluoroetilo, grupo 4-fluorofenilo ou 5 grupo 2,4-difluorofenilo, e R4 é um átomo de hidrogénio, ou um átomo de flúor, ou um seu sal ou hidrato. 5) Composto de acordo com 1) ou 2), em que na fórmula geral (I), RI é um grupo ciclopropilo, grupo 2-fluorociclopropilo, grupo etilo, grupo 2-fluoroetilo, grupo 4-fluorofenilo, ou grupo 2,4-difluorofenilo; R4 é um átomo de hidrogénio, ou um átomo de flúor; e A é um átomo de azoto ou =C-X é um átomo de halogéneo, grupo metóxi, grupo difluorometóxi ou grupo metilo, ou um seu sal ou um hidrato. 6) 0 composto de acordo com 1) ou 2), em que na fórmula geral (I), Rl é um grupo ciclopropilo, grupo 2-fluorociclopropilo, grupo etilo, grupo 2-fluoroetilo, grupo 4-fluorofenilo ou grupo 2,4-difluorofenilo; R4 é um átomo de hidrogénio, ou um átomo de flúor; R5 é um átomo de flúor; R6 é um átomo de hidrogénio, ou um átomo de flúor; e A é um átomo de azoto ou =C-X é um átomo de hidrogénio, átomo de halogéneo, grupo metóxi, grupo difluorometóxi, ou grupo metilo, ou um seu sal, ou um hidrato. 7. Composto de acordo com 1) ou 2) que é seleccionado a partir do grupo constituído por: Ácido l-ciclopropil-7-[(3 S, 4S)-3-ciclopropilaminometil-4- fluoro-l-pirrolidinil]-6-fluoro-l,4-dihidro-8-metil-4- oxo- 3- quinolinecarboxílico, Ácido 7 — [ (3S, 4S)-3-ciclopropilaminometil-4-fluoro-l- pirrolidinil ] -6-fluoro-l-[(IR, 2S)-2-fluorociclopropil]-1, 4- dihidro-4-oxo-8-metóxi-3-quinolinecarboxilico, Ácido 7- [ (3S,4S)-3-ciclopropilaminometil-4-fluoro-l- pirrolidinil ] -6-fluoro-l-(2-fluoroetil)-1, 4-dihidro-8-metó xi-4-oxo-3-quinolinecarboxilico, 6 Ácido 8-cloro-l-ciclopropil-7-[ (3S, 4S) -3- ciclopropilaminometil-4-fluoro-l-pirrolidinil]-6-fluoro-l, 4-dihidro-4- oxo-3-quinolinecarboxílico, Ácido 7 —[ (3 S, 4S)-3-ciclopropilaminometil-4-fluoro-l- pirrolidinil]-6, 8-difluoro-l-[(lR,2S)-2- fluorociclopropil]-1,4- dihidro-4-oxo-3- quinolinecarboxílico,
Acido 8-cloro-7-[(3S, 4S)-3-ciclopropilaminometil-4-fluoro-l-pirrolidinil] -6-fluoro-l-[(IR, 2S)-2-fluorociclopro pil] -1, 4-dihidro-4-oxo-3-quinolinecarboxilico, Ácido 5-amino-l-ciclopropil-7-[ (3S, 4S)-3- ciclopropilaminometil-4-fluoro-l-pirrolidinil]-6-fluoro-l, 4-dihidro-8- metóxi-4-oxo-3-quinolinecarboxilico, Ácido 5-amino-l-ciclopropil-7-[(3S, 4S)-3- ciclopropilaminometil-4-fluoro-l-pirrolidinil]-6-fluoro-1,4-dihidro-8- metil-4-oxo-3-quinolinecarboxilico, Ácido 5-amino-7-[(3S, 4S)-3-ciclopropilaminometil-4-fluoro-l-pirrolidinil ] -6-fluoro-l-[(IR, 2S)-2-fluorociclopro pil]-!, 4-dihidro-8-metóxi-4-oxo-3-quinolinecarboxilico e Ácido 5-amino-7-[(3 S, 4 S)-3-cicloproplaminometil-4-fluoro- l-pirrolidinil] -6-fluoro-l-[(IR, 2S)-2-fluorociclopro pil] -1, 4-dihidro-8-metil-4-oxo-3-quinolinecarboxílico, ou um seu sal ou hidrato. 8) Composto de acordo com 1) ou 2), em que o composto representado pela fórmula (1) é Ácido l-ciclopropil-7-[ (3 S, 4S)-3-ciclopropilaminometil-4- fluoro-l-pirrolidinil]-6-fluoro-l, 4-dihidro-8-metil-4- oxo-3-quinolinecarboxílico, Ácido 7 — [ (3S, 4S)-3-ciclopropilaminometil-4-fluoro-l- pirrolidinil ] -6-fluoro-l-[(IR, 2S)-2-fluorociclopropil]-1, 4-dihidro-4-oxo-8-metóxi-3-quinolinecarboxílico, ou 7 Ácido 7-[ (3S,4S)-3-ciclopropilaminometil-4-fluoro-1- pirrolidinil]-6-fluoro-l-(2-fluoroetil)-1,4-dihidro-8-metó oxi-4-oxo-3-quinolinecarboxílico, ou um seu sal ou hidrato. 9) Um agente antibacteriano contendo como principio activo o composto de acordo com 1) a 8) ou um seu sal ou um seu hidrato.
No que diz respeito à fórmula geral (I), o termo "catião farmaceuticamente aceitável" diz respeito ao ião sódio, ião potássio, ião magnésio, ião cálcio e ião amónio. 0 termo "átomo de halogéneo" diz respeito a flúor, cloro, bromo e iodo. 0 termo "grupo alquilo com 1 a 6 átomos de carbono" diz respeito a um grupo etilo, grupo propilo, grupo 2-propilo, grupo butilo, grupo 2-butilo, grupo 1,1-dimetiletil, grupo pentilo e grupo hexilo. 0 termo "grupo cicloalquilo com 3 a 6 átomos de carbono" diz respeito ao grupo ciclopropilo, grupo ciclobutilo, grupo ciclopentilo e grupo ciclohexilo. 0 termo "grupo alquilo com 1 a 3 átomos de carbono" diz respeito ao grupo metilo, grupo etilo, grupo propilo, grupo 2-propilo e grupo ciclopropilo. 0 termo "grupo alcóxi com 1 a 3 átomos de carbono" diz respeito a um grupo metóxi, grupo etóxi, grupo propóxi, grupo 2-propóxi e grupo ciclopropilóxi. 0 termo "grupo arilo" diz respeito ao grupo fenilo e naftilo. 0 termo "grupo heteroarilo" diz respeito ao grupo piridilo, grupo pirimidinilo, grupo piradinilo, grupo tiazolilo, e grupo imidazoilo.
Vantagem da Invenção 8
Os compostos da presente invenção representados pela fórmula geral indicada acima são compostos novos. São seguros para serem utilizados e apresentam uma potente actividade bacteriana contra bactérias gram positivas, em particular contra bactérias resistentes a fármacos tais como MRSA, PRSA e VRE.
Melhor Forma de Realizar a Invenção
Exemplos de derivados de ácidos quinolonecarboxílicos representados pela fórmula geral (I) acima descrita incluem ácido l-ciclopropil-7-[(3S,4 S)-3- ciclopropilaminometil-4-fluoro-l-pirrolidinil]-6-fluoro- 1.4- dihidro-8-metóxi-4-oxo- 3-quinolinecarboxílico, ácido l-ciclopropil-7-[(3S,4S)-3-ciclopropilaminometil-4-fluoro-l-pirrolidinil ] -1,4-dihidro-8-metóxi-4-oxo-3-quino-linecarboxílico, ácido l-ciclopropil-7-[(3S,4S)-3- ciclopropilaminometil-4-fluoro-l-pirrolidinil]-6-fluoro-8-difluorometóxi-1,4-dihidro-4-oxo-3-quinolinecarboxilico, ácido l-ciclopropil-7-[(3 S,4S)-3-ciclopropilaminometil-4-fluoro-l-pirrolidinil]-8-difluorometóxi-1,4-dihidro-4-oxo-3-quinolinecarboxílico, ácido l-ciclopropil-7-(trans-3- ciclopropilaminometil-4-metil-l-pirrolidinil-6-fluoro-1,4-dihidro-8-metóxi-4-oxo-3-quinolinecarboxílico, ácido 1-ciclopropil-7-(trans-3-ciclopropilaminometil-4- trifluorometil-1-pirrolidinil-6-fluoro-1,4-dihidro-8-metóxi- 4-oxo-3-quinolinecarboxilico, ácido 1-ciclopropil-7-[(3 S,4R)-3-ciclopropilaminometil-4-metil-l-pirrolidinil]- 1.4- dihidro-8-metóxi-4-oxo-3-quinolinecarboxilico, ácido l-ciclopropil-7-[(3R,4S)-3-ciclopropilaminometil-4-metil-l-pirrolidinil]-1,4-dihidro-8-metóxi-4-oxo-3-quin-olinecarboxílico, 9 ácido l-ciclopropil-7-[(3S,4R)-3-ciclopropilaminometil-4-fluoro-l-pirrolidinil]-6-fluoro-l,4-dihidro-8-metóxi-4-oxo-3-quinolinecarboxílico, ácido l-ciclopropil-7-[(3S,4S)-3-ciclopropilaminometil-4-fluoro-l-pirrolidinil]-β-fluoro-l,4-dihidro-8-metil-4-oxo- 3- quinolinecarboxilico, ácido 7- [ (3S,4S)-3-ciclopropilaminometil-4-fluoro-l- pirrolidinil ] -6-fluoro-l-[(IR, 2S)-2-fluorociclopropil]-1,4-dihidro-4-oxo-8-metóxi-3-quinolinecarboxílico, Ácido 7-[(3 S,4S)-3-ciclopropilaminometil-4-fluoro-l- pirrolidinil ] -6-fluoro-l-[(IR,2 S)-2-fluorociclopropil]-8-difluorometóxi-1,4-dihidro-4-oxo-3-quinolinecarboxilico, Ácido 7 —[(3 S, 4S)-3-ciclopropilaminometil-4-fluoro-l- pirrolidinil ] -6-fluoro-l-[(IR,2S)-2-fluorociclopropil]-1,4-dihidro-4-oxo-8-metil-3-quinolinecarboxílico, Ácido 7-[(3 S,4S)-3-ciclopropilaminometil-4-fluoro-l- pirrolidinil ]-1- [ (IR,2S)-2-fluorociclopropil]-1,4-dihidro- 4- oxo-8-metóxi-3-quinolinecarboxilico, ácido 7-[ (3S,4S)-3-ciclopropilaminometil-4-fluoro-l- pirrolidinil ] -l-etil-6-fluoro-l,4-dihidro-8-metóxi-4-oxo-3-quinolinecarboxílico, ácido 7-[ (3S,4S)-3-ciclopropilaminometil-4-fluoro-l- pirrolidinil ] -6-fluoro-l-(2-fluoroetil)-1,4-dihidro-8-metóxi-4-oxo-3-quinolinecarboxilico, ácido l-ciclopropil-7-[(3S,4R)-3-ciclopropilaminometil-4-metil-l-pirrolidinil]-6-fluoro-l,4-dihidro-8-metóxi-4-oxo-3-quinolinecarboxilico, ácido l-ciclopropil-7-[(3 S,4S)-3-ciclopropilaminometil-4-metil-l-pirrolidinil]-6-fluoro-l,4-dihidro-8-metóxi-4-oxo-3-quinolinecarboxilico, ácido l-ciclopropil-7-[(3R,4S)-3-ciclopropilaminometil-4-metil-l-pirrolidinil]-6-fluoro-l,4-dihidro-8-metóxi-4- oxo-3-quinolinecarboxilico, 10 ácido l-ciclopropil-7-[(3R,4R)-3-ciclopropilaminometil-4-metil-l-pirrolidinil]-6-fluoro-l,4-dihidro-8-metóxi-4-oxo-3-quinolinecarboxílico, ácido 7-[(3 S,4R)-3-ciclopropilaminometil-4-metil-l- pirrolidinil]-6-fluoro-l-[(IR,2S)-2-fluorociclopropil]-1,4- dihidro-8-metóxi-4-oxo-3-quinolinecarboxílico, ácido 7-[ (3S,4S)-3-ciclopropilaminometil-4-metil-l- pirrolidinil]-6-fluoro-l-[(IR,2S)-2-fluorociclopropil]-1,4- dihidro-8-metóxi-4-oxo-3-quinolinecarboxílico, ácido 7-[ (3S,4S)-3-ciclopropilaminometil-4-fluoro-1- pirrolidinil]-l-etil-6-fluoro-l,4-dihidro-4-oxo-3-quinoline carboxilico, ácido 7-[ (3S,9S)-3-ciclopropilaminometil-4-fluoro-1- pirrolidinil]-l-etil-6,8-difluoro-l,4-dihidro-4-oxo-3-quinolinecarboxilico, ácido 7- [ (3S,4S)-3-ciclopropilaminometil-4-fluoro-1- pirrolidinil]-6-fluoro-l-(2-fluoroetil)-1,4-dihidro-4-oxo-3-quinolinecarboxilico, ácido 7-[ (3S,4S)-3-ciclopropilaminometil-4-fluoro-1- pirrolidinil]-6,8-difluoro-l-(2-fluoroetil)-2,4-dihidro-4-oxo-3-quinolinecarboxílico, ácido 7-[(3 S,4S)-3-ciclopropilaminometil-4-fluoro-1- pirrolidinil]-6-fluoro-l-(2,4-difluorofenil)-1,4-dihidro-4-oxo-1,8-naftiridine-3-carboxilico, Ácido 7-[(3S,4S)-3-ciclopropilaminometil-4-fluoro-1- pirrolidinil]-6-fluoro-l-(2,4-difluorofenil)-1,4-dihidro-4-oxo-3- quinolinecarboxilico, ácido l-ciclopropil-7-[(3S,4S)-3-ciclopropilaminometil-4- fluoro-l-pirrolidinil]-6-fluoro-l,4-dihidro-4-oxo-l, 8-naftiridine-3-carboxilico, ácido l-ciclopropil-7-[(3S,4S)-3-ciclopropilaminometil-4- fluoro-l-pirrolidinil]-6-fluoro-l,4-dihidro-4-oxo-3-quinoline-carboxilico, 11 ácido l-ciclopropil-7-[(3 S,4S)-3-ciclopropilaminometil-4-fluoro-l-pirrolidinil]-6,8-difluoro-1,4-dihidro-4-oxo-3-quinolinecarboxilico, ácido 8-cloro-l-ciclopropil-7-[(3S, 4S)-3- ciclopropilaminometil-4-fluoro-l-pirrolidinil]-6-fluoro- 1.4- dihidro-4-oxo-3-quinolinecarboxílico, ácido 7-[ (3S,4S)-3-ciclopropilaminometil-4-fluoro-l- pirrolidinil ]- 6-fluoro-1-[ (IR,2S)-2-fluorociclopropil]-1,4-dihidro-4-oxo-l,8-naftiridine-3-carboxílico, ácido 7-[ (3S,4S)-3-ciclopropilaminometil-4-fluoro-l- pirrolidinil ] - 6-fluoro-1-[ (IR,2S)-2-fluorociclopropil]-1,4-dihidro-4-oxo-3-quinolinecarboxílico, ácido 7-[ (3S,4S)-3-ciclopropilaminometil-4-fluoro-l- pirrolidinil ]-6,8-difluoro-1-[(IR, 2S)-2- fluorociclopropil]-1,4-dihidro-4-oxo-3-quinolinecarboxilico, ácido 8-cloro-7-[(3S,4S)-3-ciclopropilaminometil-4-fluoro-l-pirrolidinil] -6-fluoro-l-[(IR,2S)-2-fluorociclopropil]- 1.4- dihidro-4-oxo-3-quinolinecarboxilico, ácido 5-amino-l-ciclopropil-7-[(3S,4S)-3- ciclopropilaminometil-4-fluoro-l-pirrolidinil]-6-fluoro- 1.4- dihidro-8-metóxi-4-oxo-3-quinolinecarboxílico, ácido 5-amino-l-ciclopropil-7-[(3S,4S)-3- ciclopropilaminometil-4-fluoro-l-pirrolidinil]-6-fluoro- 1.4- dihidro-8-metil-4-oxo-3-quinolinecarboxílico, ácido 5-amino-7-[ (3S,4S)-3-ciclopropilaminometil-4-fluoro-l-pirrolidinil ]-6-fluoro-l-[(IR,2S)-2-fluorociclopropil]- 1.4- dihidro-8-metóxi-4-oxo-3-quinolinecarboxílico, ácido 5-amino-7-[(3 S,4S)-3-ciclopropilaminometil-4-fluoro-l-pirrolidinil ] -6-fluoro-l-[(IR,2S)-2-fluorociclopropil]- 1.4- dihidro-8-metil-4-oxo-3-quinolinecarboxílico, ácido 7- [ (3S,4S)-3-ciclopropilaminometil-4-fluoro-l- pirrolidinil ] -6-fluoro-l,4-dihidro-l-(1,1-dimetiletil) -4-oxo-1,8-naftiridine-3-carboxílico, 12 ácido 7-[ (3S,4S)-3-ciclopropilaminometil-4-fluoro-1- pirrolidinil]-6-fluoro-l,4-dihidro-l-(1,1-dimetiletil)-4-oxo-3- quinolinecarboxilico, ácido 7- [ (3S,4S)-3-ciclopropilaminometil-4-fluoro-1- pirrolidinil]-6,8-difluoro-1,4-dihidro-l-(1,1-dimetiletil)-4-oxo-3-quinolinecarboxílico, e os seus sais e hidratos. A titulo de exemplo é descrito abaixo um processo para produzir o composto da invenção representado pela fórmula geral (I).
Um composto representado pela fórmula geral (II) seguinte:
(em que Rl, R3, R4 e A são definidos fazendo referência à fórmula geral (I) : R7 é um átomo de halogéneo, tal como flúor, cloro, bromo e iodo; e R8 é um átomo de hidrogénio, um grupo alquilo que possui de 1 a 6 átomos de carbono, grupo benzilo, ou um resíduo representado pela fórmula geral seguinte (III):
(Π) (em que R9 e RIO cada um independentemente são um átomo de flúor, ou um grupo inferior alquilcarbonilóxi) é feito 13 reagir com um composto representado pela fórmula geral (IV) seguinte:
(em que R5 e R6 são definidos fazendo referência à fórmula geral (I); e Rll é um átomo de hidrogénio, ou um grupo protector do átomo de azoto, tal como grupo t-butóxicarbonilo) , ou um seu sal de adição. Se necessário o quelato de boro, éster ou o grupo protector de azoto pode ser removido a partir do produto resultante para dar o composto desejado. A reacção do composto de fórmula geral (II) com o composto de fórmula geral (IV) é efectuada na ausência ou presença de um solvente e na presença de um agente receptor ácido. Exemplos de solventes são álcoois, acetonitrilo, dimetilsulfóxido, N,N-dimetilformamida, N,N-dimetilacetamida, N-metilpirrolidona, tetrahidrofurano, dioxano, benzeno, e tolueno. Exemplos do agente receptor ácido são carbonatos ou bicarbonatos dos metais alcalinos e metais alcalino-terrosos e compostos orgânicos básicos tais como trietilamina, diazabiciclo-7-undeceno e piridina. A reacção é tipicamente efectuada a uma temperatura desde a temperatura ambiente até 200°C, e preferencialmente a uma temperatura de 25°C a 150°C, e termina num período de tempo de 30 minutos a 48 horas, tipicamente num período de tempo de 30 minutos a 15 horas.
Se desejado, os compostos representados pela fórmula geral (I) podem ser convertidos nos seus sais, através de vulgares técnicas. Exemplos de tais sais são sais formados com ácidos inorgânicos tais como ácido clorídrico, ácido 14 sulfúrico e ácido fosfórico, sais formados com ácidos orgânicos, tal como ácido metanossulfónico, ácido láctico, ácido oxálico e ácido acético, e sais formados com sódio, potássio, magnésio, cálcio, aluminio, cério, crómio, cobalto, cobre, ferro, zinco, platina e prata. 0 composto da presente invenção pode ser administrado a seres humanos ou animais sob formas farmacêuticas bem conhecidas, através de vias farmacêuticas bem conhecidas. Por exemplo, pode ser administrado oralmente ou não oralmente na forma de pó, comprimidos, cápsulas, unguentos, injecções, xaropes soluções, gotas para os olhos e supositórios.
Os compostos da presente invenção e os seus sais podem ter isómeros ópticos múltiplos com dois ou mais átomos de carbono assimétricos, e todos isómeros ópticos e diasteriómeros, assim como suas misturas e suas misturas racémicas numa determinada proporção são abrangidas pela invenção.
Exemplos
Testes efectuados em compostos da presente invenção e exemplos de processos para produzir os compostos vão agora ser descritos em detalhe fazendo referência a exemplos. <Exemplo de Referência 1> Síntese de trans-3-ciclopropilaminometil-4-metilpirrolidina
Passo 1:
Dissolveu-se ácido trans-l-Benzil-4-metil-3-pirrolidina carboxílico (4,04 g) em diclorometano (50 mL) . A esta solução adicionou-se 1, 1'-carbonil bis-lH-imidazole (3,58 15 g) e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 1 hora. Enquanto a mistura foi arrefecida num banho de gelo, adicionou-se gota a gota ciclopropilamina (1,53 mL) em diclorometano (15 mL) e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 3 horas. Posteriormente, a mistura reaccional foi lavada com água, seca sobre sulfato de sódio anidro, e concentrada sob pressão reduzida. 0 resíduo foi cristalizado a partir de uma mistura de hexane/éter diisopropílico, e os cristais foram filtrados, lavados com uma mistura de hexano/éter diisopropílico, e secos sob pressão reduzida para dar trans-l-benzil-N-ciclopropil-4-metil-3-pirrolidina carboxamida na forma de cristais brancos (4,07 g) . PF: 81-83°C EM (EI) m/z: 258(M+) .
Passo 2:
Suspendeu-se em trans-l-Benzil-N-ciclopropil-4-metil-3-pirrolidina carboxamida (3,80 g) em tetrahidrofurano anidro (85 mL) . Adicionou-se a esta suspensão, uma solução de tetrahidrofurano 1 M de complexo de borano-tetrahidrofurano (58,8 mL) e a mistura foi mantida em refluxo durante 8 horas. A seguir adicionou-se uma solução aquosa de 2mol/L de hidróxido de sódio (35 mL) e a mistura foi mantida em refluxo durante 4 horas. A mistura reaccional foi então concentrada sob pressão reduzida e o resíduo foi extraído com tolueno (2 x 100 mL). As fases orgânicas foram combinadas, lavadas com água, secas sobre sulfato de sódio anidro e concentradas sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi dissolvido em diclorometano (50 mL) , seguindo-se a adição de di-terc-butildicarbonato (3,53 g) e agitando à temperatura ambiente durante 4 horas. A mistura foi então concentrada sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (hexano: acetato de etilo = 4:1 -> 1:1) para dar trans-1- N- benzil-3-[[(N-terc-butoxicarbonil- 16 ciclopropil)amino]metil]-4-metilpirrolidina (3,07 g) na forma de um óleo incolor. EM (FAB+) m/z: 345 (MH+). HRMS (FAB+)
Calcd for C21H33N2O2 (MH+) : 345,2542;
Determinado: 345,2505.
Passo 3:
Dissolveu-se trans-l-Benzil-3-[[(N-terc-butoxicarbonil-N-ciclopropil)amino]metil]-4-metilpirrolidina (3,00 g) em etanol (50 mL). Adicionou-se a esta solução 7.5% de paládio carbono (300 mg) e a mistura foi adicionada à temperatura ambiente durante 6 horas sob uma pressão de hidrogénio de 3,9 x 105 Pa. A seguir o catalisador foi filtrado e lavado com etanol e o filtrado foi combinado com as lavagens. O resíduo foi então seco sob pressão reduzida para dar trans-3-[[ (N-terc-butoxicarbonil-N-ciclopropil)amino]metil]-4-metil pirrolidina na forma de um óleo castanho claro (2,12 g) · EM (FAB+) m/z: 255 (MH+). HRMS (FAB+)
Calcd for C14H27N2O2 (MH+) : 255,2073;
Determinado: 255,2079.
Passo 4:
Dissolveu-se trans-3-[[(N-terc-Butoxicarbonil-N- ciclopropil)amino]metil]-4-metilpirrolidina (2,07 g) em diclorometano (10 mL) . Enquanto a solução foi arrefecida num banho de gelo adicionou-se ácido trifluoroacético (5 mL) e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 2 horas. A mistura reaccional foi então concentrada sob 17 pressão reduzida. 0 resíduo resultante foi então concentrado sob pressão reduzida. 0 resíduo resultante foi dissolvido em tetrahidrofurano (6 mL) e a solução foi deixada em repouso durante 13 horas. Os cristais resultantes foram filtrados, lavados com tetrahidrofurano, e secos sob pressão reduzida para dar 2,47 g de trans-3-ciclopropilaminometil-4-metilpirrolidina.trifluoroacetato. Este sal (2,37 g) foi dissolvido em água (5 mL) e uma solução a 20% de hidróxido de sódio foi adicionada para ajustar a solução para pH 14. A mistura foi então extraída com éter dietílico (2 x 50 mL) e as fases de éter dietilico foram combinadas, secas sobre sulfato de sódio anidro, e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado por destilação sob pressão reduzida para dar trans-3-ciclopropilaminometil-4-metilpirrolidina (660 mg). RMN(CDC13) : δ 0.30-0.37 (m, 2H), 0.41-0.45(m, 2H), I. 04 (d, J = 6.3 Hz, 3H) , 1.66-1.76 (m, 4H) , 2.08-2.13 (m, 1H), 2.46(dd, J =7.3 Hz, 10.7 Hz, 1H), 2.57(dd, J = 8.3 Hz,
II. 7 Hz, 1H), 2.63(dd, J =6.3 Hz, 10.7 Hz, 1H) , 2.80 (dd, J = 5.4 Hz, 11.7 Hz, 1H) , 3.10 (dd, J =6.8 Hz, 10.7Hz, 1H) , 3.14 (dd, J = 7.3 Hz, 10.7 Hz, 1H).
Análise elementar (%)
Calcd for C9H18N2 · 2CF3COOH: C; 40.84, H; 5.27, N; 7.33 Determinado: C; 40.90, H; 5.47, N; 7.37. <Exemplo de Referência 2> Síntese_de_(3R, 4R) -3-ciclopropilaminometil-4- metilpirrolidina
Passo 1:
Suspendeu-se ácido (3R, 4R)-l-Benzil-4-metil-3-pirrolidina carboxílico (6,27 g) em diclorometano (250 mL) . A esta 18 suspensão adicionou-se sequencialmente ciclopropilamina (1,76 mL) e cloridrato de 1-etil-(3- dimetilaminopropil)carbodiimida (12,2 g) e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 4 horas. Seguidamente a mistura reaccional foi lavada com água, seca sobre sulfato de sódio anidro, e concentrada sob pressão reduzida. 0 resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (acetato de etilo: metanol = 10:1) para dar (3R,4R)-1-benzil-N- ciclopropil-4-metil-3-pirrolidina carboxamida (3,32 g) na forma de cristais brancos. EM (EI) m/z: 258 (M+).
Análise elementar (%)
Calcd para C16H22N2O: C; 74.38, H; 8.58, N; 10.84 Determinado: C; 74.46, H; 8.67, N; 10.72.
Passo 2:
Seguiu-se o mesmo procedimento que no passo 2 do Exemplo de referência 1 utilizando (3R,4R)-l-benzil-N-ciclopropil-4-metil-3-pirrolidina carboxamida (5,52 g), para dar (3R,4R)-l-benzil-3-[[(N-terc-butoxicarbonil-N-ciclopropil)amino] metil]-4-metilpirrolidina (4,16 g) na forma de um óleo castanho pálido. MS (FAB+) m/z: 345 (MH+). HRMS (FAB+)
Calcd para C21H33N2O2 (MH+) 345.2542 Determinado: 345.2585
Step 3:
Seguiu-se o mesmo procedimento que no passo 3 do Exemplo de referência 1 utilizando (3R,4R)-l-benzil-3-[[(N-terc-butoxicarbonil-N-ciclopropil)amino]metil]-4-metilpirrolidina (4.00 g) , para dar (3R,4R)-3-[[(N-terc- 19 butoxicarbonil-N- ciclopropil)amino]metil]-4- metilpirrolidina (2,88 g). MS (FAB+) m/z: 255 (MH+). HRMS (FAB+)
Calcd para C14H27N2O2 (MH+) 255.2073 Determinado: 255.2070.
Passo 4:
Seguiu-se o mesmo procedimento que no passo 4 do Exemplo de referência 1 utilizando (3R,4R)-3-[[(N-terc-butoxicarbonil-N-ciclopropil)amino]metil]-4-metilpirrolidina (2,78 g) , para dar (3R, 4R)-3-ciclopropilaminometil-4-metilpirrolidina (730 mg).
Rotação especifica: +74.6°(c = 0,648, metanol).
Análise Elementar (%)
Calcd par C9H18N2 · 2CF3COOH: C; 40.84, H; 5.27, N; 7.33 Determinado: C; 40.73, H; 5.26, N; 7.36. <Exemplo de Referência 3> Síntese_de_(3S, 4S) -3-ciclopropilaminometil-4- metilpirrolidina
Step 1:
Seguiu-se o mesmo procedimento que no passo 1 do Exemplo de referência 2 utilizando ácido (3S,4S)-l-benzil-4-metil-3-pirrolidina carboxílico (14,5 g), para dar (3S,4S)-1-benzil-N-ciclopropil-4-metil-3-pirrolidina carboxamida na forma de cristais castanhos pálidos (6,33 g). EM (EI) m/z: 258 (M+).
Análise Elementar (%)
Calcd para C16H22N2O: C; 74.38, H; 8.58, N; 10.84 20
Determinado: C; 74.64, H; 8.66, N; 10.71.
Passo 2:
Seguiu-se o mesmo procedimento que no passo 2 do Exemplo de referência 1 utilizando (3S,4S)-l-benzil“N-ciclopropil-4-metil-3-pirrolidina carboxamida (6,13 g)> para dar (3S,4S)- l-benzil-3-[[(N-terc-butoxicarbonil-N-ciclopropil)amino] metil]-4-metilpirrolidina (4,67 g) na forma de um óleo castanho pálido. MS (FAB+) m/z: 345 (MH+). HRMS (FAB+)
Calcd para C21H33N2O2 (MH+) 345.2542 Determinado: 345.2547.
Passo 3:
Seguiu-se o mesmo procedimento que no passo 3 do Exemplo de referência 1 utilizando (3S,4S)-l-benzil-3-[[(N-terc- butoxicarbonil-N-ciclopropil)aminojmetil]-4-metilpirrolidina (4,47 g) , para dar (3S,4S)-3-[[(N-terc-butoxicarbonil-N- ciclopropil)amino]metil]-4- metilpirrolidina (3,05 g). EM (FAB+) m/z: 255 (MH+). HRMS (FAB+)
Calcd para C14H27N2O2 (MH+) : 255.2073
Determinado: 255.2075.
Passo 4:
Seguiu-se o mesmo procedimento que no passo 4 do Exemplo de referência 1 utilizando (3S,4S)-3-[[(N-terc-butoxicarbonil-N-ciclopropil)amino]metil]-4-metilpirrolidina (2,85 g), para dar (3S,4S)-3-ciclopropilaminometil-4-metilpir-rolidina (1,21 g). 21
Rotação especifica: -74.5°(c = 0.62, metanol).
Análise Elementar (%)
Calcd para C9H18N2 · 2CF3C00H: C; 40.84, H; 5.27, N; 7.33 Determinado: C; 40.80, H; 5.18, N; 7.39. <Exemplo de Referência 4>
Sintese de cis-3-ciclopropilaminometil-4-metilpirrolidina
Passo 1:
Dissolveu-se cis-l-Benzil-3-hidróxi-4-metilpirrolidina (6,81 g) em diclorometano (70 mL). Enquanto a solução foi arrefecida num banho de gelo seco/acetona, adicionou-se trietilamina (5,21 mL) seguindo-se a adição gota a gota de cloreto de metanosulfonil (2,89 ml) e agitação durante 1 hora. A seguir adicionou-se água (50 mL) e a mistura foi deixada aquecer até à temperatura ambiente. A camada de diclorometano foi separada e a fase aquosa foi extraída com diclorometano (50 mL). As camadas de diclorometano foram combinadas, lavadas com água, secas sobre sulfato de sódio anidro e concentrado sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi dissolvido em acetonitrilo (180 mL). Adicionou-se a esta solução cianeto de tetrabutilamónio (23,9 g) e a mistura foi refluxada durante 7 horas. Seguidamente a mistura reaccional foi concentrada sob pressão reduzida e o resíduo foi dissolvido em acetato de etilo (300 mL) . Esta solução foi lavada com água, seca sobre sulfato de sódio anidro e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi então purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (hexano: acetato de etilo = 1:1) para dar cis-l-benzil-4-metil-3-pirrolidinecarbonitrilo na forma de um óleo castanho (4,61 g). IV (puro): 2240, 1496, 1454 cm'1. 22 EM (EI) m/z : 200 (M+).
Passo 2:
Suspendeu-se hidreto de alumínio lítio (80%, 3,89 g) em éter dietílico (90 mL). Enquanto a suspensão foi arrefecida num banho de gelo cis-l-benzil-4-metil-3- pirrolidinecarbonitrilo (4,11 g) em éter dietílico (25 mL) foi adicionado gota a gota e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 1 hora. Seguidamente adicionou-se cuidadosamente gota a gota uma solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio (8 mL) , enquanto a mistura reaccional foi arrefecida num banho de gelo. A mistura reaccional foi então diluída com éter dietílico (100 mL) e o material insolúvel foi filtrado e foi lavado com éter dietílico. O filtrado e as lavagens foram combinados e a fase orgânica foi concentrada sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia em sílica gel (hexano: acetato de etilo = 1:1 -> acetato de etilo: metanol = 10:1) para dar cis-l-benzil-4-metil-3- aminometilpirrolidina na forma de um óleo amarelo pálido (2,35 g) . RMN(CDC13): δ 0.94 (d, J = 7.3 Hz, 3H) , 1.09- 1.66 (br, 2H), 2.03(dd, J = 7.3 Hz, 9.3 Hz, 1H) , 2.11-2.26 (m, 2H) , 2.31-2.42 (m, 1H) , 2.58 (dd, J= 8.3 Hz, 12.2 Hz, 1H), 2.82 (dd, J = 5.9 Hz, 12.2 Hz, 1H), 2.96-3.02 (m, 2H), 3.60 (s, 2H), 7.21-7.35 (m, 5H).
Passo 3:
Dissolveu-se cis-l-Benzil-4-metil-3-aminometilpirrolidina hora. (1000 mg) em metanol (10 mL). Enquanto a solução foi arrefecida num banho de água, benzaldeído (0.50 mL) foi adicionado gota a gota e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 1 hora. Seguidamente 23 adicionou-se cianoborohidreto de sódio (184 mg) e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 1,5 horas, seguindo-se a adição de uma segunda porção de cianoborohidreto de sódio (123 mg) e depois agitou-se durante mais 5.5 horas. Adicionou-se à mistura resultante, 2mol/L de solução aquosa de hidróxido de sódio (5 mL) e a mistura foi refluxada durante 2 horas. Seguidamente a mistura reaccional foi concentrada sob pressão reduzida e o residuo foi extraido com tolueno (2 x 30 mL) . As fases de tolueno foram combinadas, lavadas com água, secas sobre sulfato de sódio anidro, e concentradas sob pressão reduzida. O residuo resultante foi purificado por cromatografia em coluna de silica gel (hexano: acetato de etilo = 4:1) para dar cis-l-benzil-3-benzilaminometil-4- metilpirrolidina na forma de um óleo amarelo pálido (690 mg) . EM (EI) m/z: 294 (M+). HREM (EI)
Calcd para C20H26N2 (M+) : 294.2096 Determinado: 294.2110.
Step 4 :
Dissolveu-se cis-l-benzil-3-benzilaminometil-4- metilpirrolidina (680 mg) em metanol (7 mL). A esta solução adicionou-se peneiros moleculares 3A (700 mg) , ácido acético (1.32 mL) , [1-(etóxiciclopropil)oxi]trimetilsilan (1.85 mL) e cianoborohidreto de sódio (435 mg) e a mistura foi mantida em refluxo durante 4 horas. Seguidamente o material insolúvel na mistura foi filtrado e foi lavado com metanol. O filtrado e as lavagens foram combinadas e a fase orgânica foi concentrada sob pressão reduzida. Adicionou-se água ao residuo resultante (5 mL) seguindo-se uma solução aquosa de hidróxido de sódio 2 mol/L para tornar a mistura 24 básica e depois a mistura foi extraída com tolueno (2 x 50 mL) . As fases de tolueno foram combinadas, lavadas com água, secas sobre sulfato de sódio anidro e concentradas sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (hexano: acetato de etilo = 4:1) para dar cis-l-benzil-3-(N-benzil-N- ciclopropl)aminometil-4-metilpirrolidina na forma de um óleo incolor (648 mg). EM (EI) m/z: 334 (M+). HREM (EI)
Calcd para C23H3oN2 (M+) : 334.2409 Determinado: 334.2403.
Passo 5:
Dissolveu-se cis-l-Benzil-3-(N-benzil-N- ciclopropil)aminometil-4-metilpirrolidina (640 mg) em etanol (10 mL) . A esta solução adicionou-se 10% de carbon paládio (500 mg) e clorofórmio (0,77 mL) e a mistura foi agitada a 50°C durante 7 horas sob uma pressão de hidrogénio de 3,9 x 105 Pa. O catalisador na mistura foi filtrado e lavado com etanol. O filtrado e as lavagens foram combinados e a fase orgânica foi concentrada sob pressão reduzida. Ao resíduo resultante adicionou-se água (2 mL) seguindo-se de uma solução aquosa de hidróxido de sódio 2mol/L para tornar a mistura básica. É efectuada uma relargagem ("salting-out") da mistura com cloreto de sódio e foi extraída com éter dietílico (2 x 25 mL). As fases de éter dietílico foram combinadas, secas sobre sulfato de sódio anidro e concentradas sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (hexano: acetato de etilo = 4: 1 -> diclorometano: metanol = 10:1) para dar cis-3- ciclopropilaminometil-4-metilpirrolidin na forma de um óleo castanho (124 mg). 25 EM (CI+) m/z: 155 (MH+). HEM (CI + ) Calcd para C9H19N2 (MH+) : 155.1548 Determinado: 155.1553. <Exemplo de Referência 5> Síntese_de_(3R, 4S) -3-ciclopropilaminometil-4- metilpirrolidina
Passo 1:
Dissolveu-se (3R, 4S) -l-Benzil-3-hidróxi-4-metilpirrolidina (4,00 g) em diclorometano (40 mL). Enquanto a solução foi arrefecida num banho de gelo seco/acetone, adicionou-se trietilamina (3,06 mL) seguindo-se uma adição gota a gota de cloreto de metanosulfonilo (1.70 mL) e agitação durante 1 hora. Seguidamente adicionou-se água (40 mL) e deixou-se a mistura aquecer até à temperatura ambiente. A fase de diclorometano foi separada e a fase aquosa foi extraída com diclorometano (40 mL) . As fases de diclorometano foram combinadas, lavadas com água, secas sobre sulfato de sódio anidro e concentradas sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi dissolvido em N,N-dimetilformamida (120 mL), seguindo-se a adição de cianeto de tetrabutilamónio (5,53 g) e cianeto de sódio (2,05 g) e agitação a 80°C durante 13 horas. Seguidamente a mistura reaccional foi concentrada sob pressão reduzida. Adicionou-se então água (50 mL) ao resíduo resultante e a mistura foi extraída com éter dietílico (2 x 200 mL) . As fases de éter dietílico foram combinadas, lavadas com salmoura saturada, secas sobre sulfato de sódio anidro, e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (hexano: acetato de etilo = 4:1) para dar (3R,4S)-l-benzil-4-metil-3-pirrolidinecarbonitrilo na 26 forma de um óleo castanho (3,32 g) . RMN (CDCI3) δ 1.22 (d, J = 7.3 Hz, 3H) , 2.12 (dd, J = 8.3 Hz, 9.3 Hz, 1H) , 2.45-2.57 (m, 1H), 2.60-2.67 (m, 1H), 2.99 (dd, J = 7.3 Hz, 9.3 Hz, 1H) , 3.09-3.19 (m, 2H), 3.62 (s, 2H), 7.25-7.35 (m, 5H). EM(EI)m/z: 200 (M+).
Passo 2:
Seguindo o mesmo processo que no passo 2 do exemplo de referência 4 utilizando (3R,4S)-l-benzil-4-metil-3-pirrolidinecarbonitrilo (3,20 g) , para dar (3S,4S)-1-
H benzil-4-metil-3-aminometilpirrolidina (2,98 g) RMN (CDCI3) : δ 0,94 (d, J = 7,3 Hz, 3H) , 2,03 (dd, J = 7,3 Hz, 9,3 Hz, 1H), 2,11-2,26 (m, 2H), 2,31-2,43 (m, 1H), 2,58 (dd, J = 8,3 Hz, 12,2 Hz, 1H), 2,82 (dd, J = 5,9 Hz, 12,2 Hz, 1H) , 2, 97-3, 02 (m, 2H) , 3,60 (s,2H), 7,22-7,33 (m, 5H) .
Passo 3:
Seguindo o mesmo processo que no passo 3 do exemplo de referência 4 utilizando (3S,4S)-l-benzil-4-metil-3-aminometilpirrolidina (2,80 g) , para dar (3R,4S)-l-benzil-3-benzilaminometil-4- metilpirrolidina (3,49 g). EM (EI) m/z: 294 (M+). HRMS (EI)
Calcd for C20H26N2: 294.2096 Determinado: 294.2072.
Passo 4:
Seguindo o mesmo processo que no passo 4 do exemplo de referência 4 utilizando (3R, 4S)-l-benzil-3- benzilaminometil-4-metilpirrolidina (3,40 g) , para dar 27 (3R,4S)-l-benzil-3-(N-benzil-N-ciclopropil)aminometil-4-metilpirrolidina (3,72 g). EM (FAB+) m/z: 335 (MH+). HRMS (EI)
Calcd for C23H31N2 (MH+) : 335.2487
Determinado: 335.2503.
Passo 5:
Seguindo o mesmo processo que no passo 5 do exemplo de referência 4 utilizando (3R, 4S)-l-benzil-3-(N-benzil-N- ciclopropil) aminometil-4-metilpirrolidina (3,60 g) , para dar (3R,4S)-3-ciclopropilaminometil-4-metilpirrolidina (1.29 g). EM (CI+)m/z: 155 (MH+). HRMS (CI + ) Calcd for C9H19N2: 155.1548 Determinado: 155.1539. <Exemplo de Referência 6> Síntese de (3S,4R)-3-ciclopropilamino
Passo 1:
Seguindo o mesmo processo que no passo 1 do exemplo de referência 5 utilizando (3S, 4R)-l-benzil-3-hidróxi-4-metilpirrolidina (4,62 g), para dar (3S, 4R)-l-benzil-4-metil-3-pirrolidinecarbonitrilo (3,07 g) . RMN(CDCl3): δ 1,22 (d, J = 6,8 Hz, 3H) , 2,13 (t, J = 9,3 Hz, 1H) , 2,45-2,55 (m, 1H) , 2,61-2,65 (m, 1H) , 2,99 (dd, J = 6,8 Hz, 9,3 Hz, 1H) , 3,09-3,19 (m, 2H) , 3,62 (s, 2H) , 7,27-7,34 (m, 5H) .
Passo 2: 28
Seguindo o mesmo processo que no passo 2 do exemplo de referência 4 utilizando (3S,4R)-l-benzil-4-metil-3-pirrolidinecarbonitrilo (3,00 g) , para dar (3R,4R)-1-benzil-4-metil-3-aminometilpirrolidina (1,44 g). EM (EI)m/z: 204 (M+). HRMS (EI) Calcd para Ci3H2oN2 (M+) : 204.1626 Determinado: 204.1614.
Passo 3:
Seguindo o mesmo processo que no passo 3 do exemplo de referência 4 utilizando (3R, 4R)-l-benzil-4-metil-3-aminometilpirrolidina (1,06 g) , para dar (3S,4R)-1-benzil-3-benzilaminometil-4-metilpirrolidina (1,20 g). EM (EI) m/z: 294 (M+). HRMS (EI) Calcd for C20H26N2: 294.2096 Determinado: 294.2106.
Passo 4:
Seguindo o mesmo processo que no passo 4 do exemplo de referência 4 utilizando (3S, 4R)-l-benzil-3- benzilaminometil-4-metilpirrolidina (1,40 g) , para dar (3 S,4R)-l-benzil-3-(N-benzil-N-ciclopropil)aminometil-4-metilpirrolidina (1,55 g). EM (FAB+) m/z: 335 (MH+). HRMS (EI) Calcd para C23H3iN2: 335.2487 Determinado: 335.2498.
Passo 5:
Seguindo o mesmo processo que no passo 5 do exemplo de referência 4 utilizando (3 S, 4R)-l-benzil-3-(N-benzil-N- ciclopropil) aminometil-4-metilpirrolidina (700 mg), para 29 dar (3S,4R)-3-ciclopropilaminometil-4-metilpirrolidina (215 mg). EM (CI+)m/z: 155 (MH+). HRMS (CI + ) Calcd para C9Hi9N2: 155.1548 Determinado: 155.1510. <Exemplo de Referência 7> Síntese_de_trans-3-ciclopropilaminometil-4- trifluorometilpirrolidina
Passo 1:
Seguindo o mesmo processo que no passo 1 do exemplo de referência 1 utilizando ácido trans-l-benzil-4-trifluorometil-3-pirrolidina carboxilico (3,00 g), para dar trans-l-benzil-4-trifluorometil-3-pirrolidina carboxamida (3,32 g) . XH RMN (CDC13) : δ 0,42-0,46 (m, 2H) , 0,75-0,79 (m, 2H) , 2, 64-2,78 (m, 4H), 2,82-2,86 (m, 1H) , 2,95 (t, J = 9.3 Hz, 1H) , 3,10-3,22 (m,1H), 3,59 (d, J= 13.2 Hz, 1H) , 3,68 (d, J = 12.7 Hz, 1H) , 6, 34-6, 53 (br, 1H) , 7,26-7,36 (m, 5H) .
Passo 2:
Seguindo o mesmo processo que no passo 2 do exemplo de referência 1 utilizando trans-l-benzil-4-trifluorometil-3-pirrolidina carboxamida (3,21 g) , para dar trans-l-benzil-3-[[ (N-terc-butóxicarbonil-N-ciclopropil)amino]metil]-4-trifluorometilpirrolidina (3,37 g). EM (FAB+) m/z: 399 (MH+). HRMS (FAB+) Calcd for C21H30F3N2O2: 399.2259 Determinado: 399.2254.
Passo 3: 30
Seguindo o mesmo processo que no passo 3 do exemplo de referência 1 utilizando trans-l-benzil-3-[[(N-terc-butóxicarbonil-N-ciclopropil)amino]metil]-4-trifluorometilpirrolidina (3,27 g) , para dar trans-3-[[(N-terc-butóxicarbonil-N-ciclopropil)amino]metil]-4-trifluorometilpirrolidina (2,38 g) . EM (FAB+) m/z: 309 (MH+). HRMS (FAB+) Calcd para C14H24F3N2O2: 30 9.17 90 Determinado: 309.1783.
Passo 4:
Seguindo o mesmo processo que no passo 4 do exemplo de referência 1 utilizando trans-3-[[(N-terc-butóxicarbonil-N-ciclopropil)amino]metil]-4-trifluorometilpirrolidina (2,30 g) , para dar trans-3-ciclopropilaminometil-4-trifluorometilpirrolidina (992 mg). 1H RMN (CDCI3) : δ 0,29-0,33 (m, 2H) , 0,42-0,46 (m, 2H) , 2,10-2,15 (m, 1H) , 2,30-2,39 (m, 1H), 2,41-2,53 (m, 1H) , 2,62-2,71 (m, 2H), 2,83 (dd, J= 6,3 Hz, 11,7 Hz, 1H) , 3,10 (d, J = 6.8 Hz, 2H) , 3,18 (dd, J= 7,8
Análise Elementar (%)
Calcd para C9H15F3N2 · 2CF3COOH: C; 35.79, H; 3.93, N; 6.42 Determinado: C; 35.82, H; 3.90, N; 6.59. <Exemplo de Referência 8> Síntese_de_(3R, 4S) -3-ciclopropilaminometil-4- fluoropirrolidina (Processo I)
Passo 1:
Dissolveu-se (E) -3-Benziloxipropenil-(IR)-camforsultam (21,6 g) em diclorometano (300 mL) contendo ácido 31 trifluoroacético (0,116 mL) . Adicionou-se gota a gota a esta solução, N-metóximetil-N-(trimetilsilil)benzilamina (15,0 g) à temperatura ambiente e a mistura foi agitada durante 2 horas. Seguidamente a mistura reaccional foi lavada sequencialmente com uma solução saturada de bicarbonato de sódio (2 x 200 mL) e água (200 mL) , seca sobre sulfato de sódio anidro, e concentrada sob pressão reduzida. O material oleoso amarelo pálido resultante foi dissolvido em éter dietilico (150 mL) e a solução foi deixada em repouso à temperatura ambiente durante 18 horas. Os cristais resultantes foram filtrados, lavados com éter dietilico, secos sobre sulfato de sódio anidro. Isto deu origem a N-[[(3S,4R)-benzil-4-benziloxipirrolidin-3-il]carbonil]-(2'S)-bornane-10,2-sultam na forma de cristais brancos (11,5 g). O filtrado e as lavagens foram combinados e concentrados sob pressão reduzida. O resíduo foi então purificado por cromatografia em coluna em sílica gel
(eluente: ciclohexano: acetato de etilo = 4:1) para dar N-[ [ (3S,4R)-benzil-4-benziloxipirrolidin-3-il]carbonil]-(2'S)-bornane-10,2-sultam (8,48 g) adicional. 1H RMN (CDC13) : δ 0,95 (s, 3H) , 1,02 (s, 3H) , 1,32-1,45 (m, 2H) , 1,86-1, 96 (m, 3H) , 2,00-2,10 (m, 2H) , 2,57 (dd, J=9,3
Hz, 5,3 Hz), 2,69 (dd, J= 9,8 Hz, 3,9 Hz, 1H) , 2,93 (dd, J= 10,3 Hz, 6,3 Hz, 1H) , 3,20 (t, J=9,3Hz), 3,42-3,51 (m, 3H) , 3, 69-3, 74 (m, 2H) , 3,90 (d, J=ll,7 Hz), 4,54 (d, J= 11,7
Hz), 4,63-4,66 (m, 1H), 7,22-7,31 (m, 10H).
Passo 2:
Suspendeu-se hidreto de alumínio lítio (80%, 5,56 g) em tetrahidrofurano (170 mL) . Enquanto a suspensão foi arrefecida num banho de gelo-sal, adicionou-se gota a gota N-[[(3S,4R)-benzil-4-benziloxipirrolidin-3-il]carbonil]-(2'S)-bornane-10,2-sultam (19,9 g) em tetrahidrofurano (300 32 mL) e a mistura foi agitada durante 1 hora a -5°C ou mais baixo. Seguidamente adicionou-se água gota a gota cuidadosamente (34 mL) e o material insolúvel foi filtrado com acetato de etilo (2 x 400 mL). O filtrado e as lavagens foram combinados e extraidos com lmol/L de ácido cloridrico (2 x 500 mL). As fases de ácido cloridrico foram combinadas e uma solução aquosa a 30% de hidróxido de sódio foi adicionada para tornar o extracto básico (pH 14). O extracto de ácido cloridrico foi então extraido com éter dietilico (2 x 500 mL) . As fases de éter dietilico foram combinadas e concentradas sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (eluente: hexano: acetato de etilo = 1:1) para dar (3R,4R)-(l-benzil-4-benziloxypirrolidin-3-il)metanol na f 0 rma de um óleo amarelo (9, 91 g) . XH RMN(CDC13) : δ 2,29- 2, 34 (m, 1H) , 2, 40 (dd, J= = 10, 3 Hz, 4,4 Hz, 1H) , 2, 68 (dd, J= :9, 3 Hz , 2, 4 Hz, 1H) , 2, , 75 (dd, J= 9, . 8 Hz , 6,3 Hz, 1H) , 3, 18 (dd , J= 9,8 Hz, 6, 8 Hz, 1H) , 3, 61 (s, 2H) , 3, 65 (dd, J=10,3 Hz, 4,4 Hz, 1H) , 3,73 (dd, J=10,3 Hz, 4,4 Hz, 1H) , 4,07 (ddd, J= 6,3 Hz, 4,4 Hz, 2,0 Hz, 1H) , 4,48 (s, 2H) , 7,25-7,35 (m, 10H).
Passo 3:
Processo A: dissolveu-se (3R,4R)-(l-Benzil-4- benziloxipirrolidin-3-il)metanol(9,80 g) em etanol (100 mL). A esta solução adicionou-se 10% de carvão paládio (2,00 g) e a mistura foi agitada a 50°C durante 21 horas sob uma pressão de hidrogénio de 3,9 x 105 Pa. O catalisador na mistura foi filtrado num leito de celite, e o catalisador e o leito de celite foram lavados com etanol. O filtrado e as lavagens foram combinadas e concentradas sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi dissolvido em etanol (100 mL), seguindo-se de adição de 10% de carbono paládio (2.00 g) e agitação a 50°C durante 20 horas sob uma 33 pressão de hidrogénio de 3,9 x 10 Pa. Seguidamente o catalisador é filtrado num leito de celite e o catalisador foram lavados com etanol. 0 filtrado e as lavagens foram combinados e concentrados sob pressão reduzida. O residuo resultante foi seco sobre pressão reduzida para dar (3R,4R)-(4-hidróxipirrolidin-3-il)metanol na forma de um óleo castanho pálido (3,77 g). XH RMN(DMS0-d6): δ 1,96-2,03 (m, 1H) , 2,61 (dd, J=ll,6 Hz, 5,5 Hz, 1H) , 2,68 (dd, J=ll,6 Hz, 3,1 Hz, 1H) , 2,91 (dd, J= 11,1 Hz, 5,5 Hz, 1H) , 3,06 (dd, J= 11,0 Hz, 7,3 Hz, 1H), 3,26 (dd, J=10,4 Hz, 7,3 Hz, 1H) , 3,37 (dd, J=10,4 Hz, 6,1 Hz), 3, 90-3, 93 (m, 1H) .
Dissolveu-se hidróxido de sódio (2.70 g) em água (25 mL) e adicionou-se dioxano (15 mL) à solução. Dissolveu-se então (3R,4R)-(4-Hidróxipirrolidin-3-il)metanol (1.00 g) na solução. Enquanto a mistura foi arrefecida num banho de gelo e água, adicionou-se gota a gota cloreto de carbobenzoxi (0.97 mL). A mistura reaccional foi agitada a 5°C ou mais baixo durante 1 horas e adicionou-se gota a gota uma segunda porção de cloreto de carbobenzoxi (0,97 mL) seguindo-se de agitação a 5°C ou mais abaixo durante mais uma hora e adição gota a gota de uma terceira porção de cloreto de carbobenzoxi (0,97 mL). A mistura resultante foi agitada a 5°C ou mais abaixo durante 1 hora e depois à temperatura ambiente durante 1 hora. Seguidamente a mistura reaccional foi extraída com diclorometano (2 x 100 mL) . As camadas de diclorometano foram combinadas, secas sobre sulfato de sódio anidro, concentradas sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (eluente: hexano: acetato de etilo = 1:1 -> acetato de etilo: metanol = 20:1) para dar (3R,4R)-[l-benziloxi-carbonil-4-hidróxipirrolidin-3-il]metanol como um material semelhante a alcatrão branco leitoso (1,18 g). MS (EI) m/z: 251 (M+) . 1ti RMN(CDC13): δ 2,08-2,40 (br +m, 2H) , 2,58-2,79 (br, 1H), 3,20 (dd, J=11,0 Hz, 7,3 Hz, 1H), 34 3.32 (dt, J=ll, 1Hz, 5,5 Hz, 1H), 3, 59-3, 76 (m, 4H), 4,23- 4.33 (br, 1H) , 5,12 (s, 2H) , 7,28-7,36 (m, 5H) .
Processo B: dissolveu-se (3R, 4R)-[l-Benzil-4- benziloxipirrolidin-3-il]metanol (10.0 g) em metanol(200 mL) . Adicionou-se a esta solução 10% de carvão paládio (3,00 g) suspenso em água (60 mL) , seguindo-se formato de amónio (21,2 g) . A mistura foi então mantida em refluxo durante 4 horas sob agitação. O catalisador na mistura reaccional foi filtrado, através de um leito de celite, e o catalisador e o leito de celite foram lavados com uma mistura de metanol e água (80:20). O filtrado e as lavagens foram combinados e foram concentradas sob pressão reduzida. O material resultante semelhante a alcatrão castanho pálido foi dissolvido em N,N-dimetilformamide (100 mL). Enquanto a solução foi arrefecida num banho de gelo e água, adicionou-se trietilamina (9.40 mL) seguindo-se de adição gota a gota de cloreto de carbobenzóxi (6.00 mL). A mistura foi agitada durante 1.5 horas num banho de gelo e água e foi depois concentrada sob pressão reduzida. 0 resíduo resultante foi dissolvido em acetato de etilo (400 mL) , foi lavado com salmoura saturada (2 x 100 mL), seca sobre sulfato de sódio anidro, e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (eluente: acetato de etilo -> acetato de etilo: metanol = 20:1) para dar (3R,4R)-[l-benzloxicarbonil-4- hidróxipirrolidin-3-il]metanol na forma de um produto semelhante a alcatrão branco leitosos (7.66 g) . Este composto era idêntico ao composto obtido pelo Processo A.
Passo 4:
Processo A: dissolveu-se (3R, 4R)-(l-Benziloxicarbonil-4- hidróxipirrolidin-3-il)metanol (3.19 g) em N,N-dimetilformamida (91 mL) . Enquanto esta solução foi 35 arrefecida com um banho de gelo e água, adicionou-se imidazole (6,05 g) e depois terc- butilclorodimetilsilano (5,74 g) . A mistura reaccional foi agitada à temperatura ambiente durante 3 horas e foi concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi então dissolvido em éter dietílico (400 mL) . A fase de éter dietílico foi lavada com salmoura saturada (2 x 100 mL) , seca sobre sulfato de sódio anidro, e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (eluente: hexano: acetato de etilo = 4:1) para dar (3R,4R)-l-benziloxicarbonil-3-(terc-butildimetilsilil)oximetil-4-(terc-butildimetilsilil)oxipirrolidina na foram de um óleo incolor (5,46 g). EM (CI+) m/z:480 (MH+). RMN (CDC13) : δ 0,03 (s, 3H) , 0,05 (s, 3H) , 0,06 (s, 3H) 0,07 (s, 3H) , 0,87 (s, 9H) , 0,88 (s, 9H) , 2,17-2,27 (m 1H) , 3,21-3,28 (m, 2H) , 3,48-3,67 (m, 4H) , 4,21-4,28 (m 1H), 5,13 (s, 2H), 7,31-7,37 (m, 5H).
Dissolveu-se (3R,4R)-l-Benziloxicarbonil-3-(terc- butildimetilsilil) oximetil-4-(terc- butildimetilsilil) oxipirrolidina (5.46 g) em tetrahidrofurano (23 mL) . Enquanto esta solução foi arrefecida com um banho de gelo e água, adicionou-se sequencialmente água (23 mL) e ácido acético (68 mL) e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 8 horas. A mistura reaccional foi agitada à temperatura ambiente durante 8 horas. A mistura reaccional foi concentrada sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (eluente: hexano: acetato de etilo =4:1 -> 1:1) para dar (3R,4R)-1- benziloxicarbonil-3-hidróximetil-4-(terc- butildimetilsililoxi)pirrolidina na forma de um óleo incolor (2,74 g). EM (CI+) m/z:366(MH+). 36 NMR(CDC13) : δ 0,07-0,08 (m, 6Η) , 0,88 (s, 9Η) , 2,23-2,35 (m, 1Η) , 3,21-3,30 (m, 2H) , 3, 58-3, 72 (m, 4H) , 4,17-4,25 (m, 1H), 5,128 (s, 1H) , 5,135(s, 1H) , 7,31-7,37 (m, 5H) . Dissolveu-se (3R,4R)-l-Benziloxicarbonil-3-hidroximetil-4-(terc-butildimetilsililoxi)pirrolidina (2,73 g) em diclorometano (60 mL). Enquanto esta solução foi arrefecida num banho de gelo e água, adicionou-se trietilamina (1.21 mL) seguindo-se de adição gota a gota de cloreto de metanosulfonil (0,71 mL) a - 5°C ou mais baixo e depois foi lavada com água (2 x 25 mL) , seca sobre sulfato de sódio anidro, e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi dissolvido em N,N-dimetilformamide (60 mL) , seguindo-se adição de azida de sódio (1,14 g) e agitação a 100 °C durante 2 horas. A mistura reaccional foi então concentrada sob pressão reduzida. Adicionou-se água (30 mL) e a mistura foi extraída com éter dietílico (2 x 100 mL) . As fases de éter dietílico foram combinadas, secas sobre sulfato de sódio anidro, e concentradas sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (eluente: hexano: acetato de etilo =4:1) para dar (3R,4R)-3-azidometil-l-benziloxicarbonil-4-(terc-butildimetilsilil)oxipirrolidina na forma de um óleo incolor (3,06 g) . EM (CI + ) m/z:391 (MH+). RMN (CDC13) : δ 0,07-0,09 (m, 3H) , 2,23-2,34 (m, 1H) , 3,19-3,25 (m, 2H) , 3,27-3, 40 (m, 2H) , 3,60-3,71 (m, 2H) , 4,11-4,17 (m, 1H), 5,13 (s, 2H), 7,31-7,37 (m, 5H). Dissolveu-se (3R,4R)-3-Azidometil-l-benziloxicarbonil-4-(terc-butildimetilsilil)oxipirrolidina (3,05 g) em tetrahdrofurano (50 mL). Enquanto esta solução foi arrefecida num banho de gelo e água, adicionou-se gota a gota fluoreto de tetrabutilamónio (solução de lmol/L em tetrahidrofurano, 13.3 mL) e a mistura foi agitada durante 1 hora, seguindo-se a adição de salmoura saturada (70 mL) e 37
a mistura foi extraída com acetato de etilo (150 mL, 100 mL) . As fases de acetato de etilo foram combinadas, secas sobre sulfato de sódio anidro, e concentrada sob pressão reduzida. O residuo resultante foi purificado por cromatografia em coluna de silica gel (eluente: acetato de etilo) para dar (3R,4R)-3-azidometil-l-benziloxicarbonil-4-hidróxipirrolidina na forma de um xarope (2,01 g) . EM o 1—1 + )m/z:277 (MH+) . RMN (CDC13) : δ 2,18-2,30 (br, 1H) , 2,32- -2,40 (m, 1H) , 3,24 (dd, J=ll, 6 Hz, 6,1 Hz, 1H), 3,30- 3,47 (m, 3H) , 3,68-3,75 (m, 2H) , 4,18-4,24 (m, 1H) , 5, 13 (s, 2H) , 7,31-7,37 (m, 5H) .
Processo B: misturou-se (3R,4R)-[l-Benziloxicarbonil-4-hidróxipirrolidin-3-il]metanol (3,00 g) , azida de sódio (2,32 g) , trifenilfosfina (3,43 g) e N,N-dimetilformamida (60 mL). Enquanto esta mistura foi arrefecida com um banho de gelo e água adicionou-se gota a gota tetrabrometo de carbono (4,34 g) em diclorometano (14 mL). A mistura reaccional foi agitada à temperatura ambiente durante 25 horas e depois a 60°C durante 2 horas. Seguidamente adicionou-se metanol (5 mL) e a mistura foi concentrada sob pressão reduzida. O residuo resultante foi dissolvido em acetato de etilo (200 mL) e a solução foi lavada com salmoura saturada (2 x 50 mL), seca sobre sulfato de sódio anidro, e concentrada sob pressão reduzida. O residuo resultante foi purificado por cromatografia em coluna de silica gel (eluente: acetato de etilo : hexano=2:l) para dar (3R,4R)-3-azidometil-l-benziloxicarbonil-4- hidróxipirrolidina na forma de um xarope castanho claro (2,94 g). Este composto era idêntico ao composto obtido no Processo A.
Processo C: Dissolveu-se (3R,4R)-[l-Benziloxicarbonil-4-hidróxipirrolidin-3-il]metanol (150 mg) em diclorometano (12 mL) e adicionou-se 2,4,6-colidina (0,79 mL) à solução. Enquanto esta mistura foi arrefecida num banho de água e 38 gelo adicionou-se gota a gota cloreto de metanosulfonilo (46,2 mL) . A mistura foi agitada durante 2 horas no banho de gelo e água e armazenada num frigorífico (3°C) durante 15 horas. Seguidamente a mistura reaccional foi lavada sequencialmente com água (2 mL), lmol/L de ácido clorídrico (2x2 mL) e salmoura saturada (2x2 mL) , seca sobre sulfato de sódio anidro, e concentrada sob pressão reduzida. 0 resíduo resultante foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (eluente: hexano: acetato de etilo 1:2 -> acetato de etilo) para dar 38,7 mg de (3R, 4R)-l-benziloxicarbonil-3-metanesulfoniloxi-4-metanesulfoniloximetilpirrolidina na forma de um xaropo amarelo pálido e (3R,4R)-l-benziloxicarbonil-3-hidróxi-4-metanesulfoniloximetilpirrolidina (133 mg) na forma de um xarope branco.
Foi então dissolvido (3R,4R)-l-Benziloxicarbonil-3-hidróxi-4-metanesulfoniloximetilpirrolidina (125 mg) em N,N-dimetilformamida (3 mL) e adicionou-se azida de sódio (50,0 mg) . A mistura foi agitada a 100°C durante 1 hora e foi concentrada sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi dissolvido em acetato de etilo (5 mL) . A solução foi então lavada com água (2x1 mL) , seca sobre sulfato de sódio anidro, e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (eluente: acetato de etilo) para dar (3R,4R)-3-azidometil-1- benziloxicarbonil-4-hidróxipirrolidina na forma de um xarope branco leitoso (91,0 mg). Este processo era idêntico ao obtido através do Processo A.
Passo 5:
Processo A: dissolveu-se (3R, 4R)-3-Azidometil-l-benziloxicarbonil-4-hidróxipirrolidina (l,20g) em diclo-rometano (40 mL). Enquanto esta solução foi arrefecida num 39 banho de sal/gelo adicionou-se gota a gota trifluoreto de dietilaminoenxofre (1,20 mL) e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 3 horas. O vaso reaccional foi novamente arrefecido num banho de sal/gelo, seguindo-se uma adição gota a gota de uma segunda porção de trifluoreto de dietillaminoenxofre (0,57 mL) e agitando à temperatura ambiente durante 2 horas. Enquanto a mistura reaccional se manteve arrefecida no banho de gelo, adicionou-se gota a gota uma solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio (40 mL) e a fase de diclorometano foi separada. A fase de diclorometano foi então lavada com uma solução aquosa saturada de bicarbonate de sódio (2 x 20 mL) e depois a água (20 mL) , foi seca sobre sulfato de sódio anidro, e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia em coluna em sílica gel (eluente: hexano: acetato de etilo = 2:1) para dar (3R,4S)-3-azidometil-l-benziloxicarbonil-4-fluoropirrolidina na forma de um óleo castanho pálido (726 mg). EM (CI + ) m/z:27 9 (MH+) . RMN (CDC13) : δ 2,34- 2,54 (m, 1H) , 3,22 (dt, J=ll, 0 Hz 2,4 Hz, 1H) , 3, 39 -3,49 (m, 1H) , 3, 54-3, 69 (m, 2H) , 3, , 7 3 3, 91 (m, 2H) , 5,14 (s, 2H) , 5, 16 (dt, J=53,2 Hz, 3, 7 Hz 1H) , 7,32-7,37 (m, 5H) .
Processo B: dissolveu-se (3R,4R)-3-Azidometil-l-benziloxicarbonil-4-hidróxipirrolidina (1,79 g) em tolueno (56 mL). Enquanto esta solução foi arrefecida num banho de gelo e água, adicionou-se 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno (2,03 mL) , seguindo-se adição gota a gota de fluoreto de perfluoro-l-octanesulfonilo (2,80 mL) e agitação durante 1 hora. O material insolúvel na mistura reaccional foi filtrado e lavado com tolueno. O filtrado e as lavagens foram combinadas e concentradas sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (eluente: hexano: acetato de etilo = 40 2:1) para dar (3R,4S)-3-azidometil-l-benziloxicarbonil-4-fluoropirrolidina na forma de um xarope castanho pálido (1,58 g) . Este composto era idêntico ao composto obtido pelo Processo A.
Passo 6:
Dissolveu-se (3R, 4S)-3-Azidometil-l-benziloxicarbonil-4- f luoropirrolidina (1.35 g) em etanol (30 mL) e óxido de platina (IV) (190 mg). A mistura foi então agitada à temperatura ambiente durante 2 horas sob uma corrente de gás hidrogénio (borbulhado a través de um balão). O catalisador na mistura reaccional foi filtrado através de um leito de celite, e o catalisador e o leito de celite foram lavados com etanol. O filtrado e as lavagens foram então combinados e concentrados sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (eluente: acetato de etilo: metanol = 10:1) para dar (3S,4S)-3-aminometil-l-benziloxicarbonil-4-fluoropirrolidina na forma de um óleo castanho pálido (1,13 g). MS (CI+) m/z:253(MH+).
Passo 7:
Dissolveu-se (3S,4S)-3-Aminometil-l-benziloxicarbonil-4-fluoropirrolidina (1,10 g) em metanol (13 mL) . A esta solução adicionou-se peneiros moleculares 4A (440 mg) e depois benzaldeído (0.44 mL) . A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 1 hora, seguindo-se a adição do comlexo de borano/piridina (0.44 mL) e mais agitação à temperatura ambiente durante 3,5 horas. Seguidamente adicionou-se 6mol/L de ácido clorídrico (7.3 mL) e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 1 hora. Adicionou-se então uma solução aquosa a 30% de hidróxido de 41 sódio para tornar a mistura básica. A mistura foi extraida com éter dietilico (2 x 100 mL). As fases de éter dietilico foram combinadas, secas sobre sulfato de sódio anidro, e concentradas sob pressão reduzida. O residuo resultante foi purificado por cromatografia em coluna de silica gel (eluente: hexano: acetato de etilo =4:1 -> 1:1) para dar (3S, 4S)-3-benzilaminometil-l-benziloxicarbonil- 4-fluoropirrolidina na forma de um alcatrão incolor (1,18 g). EM (CI+) m/z:343 (MH+).
Passo 8:
Dissolveu-se (3S, 4S)-3-Benzilaminometil-l-benziloxicarbonil-4-fluoropirrolidina (1.15 g) em metanol (21 mL) . Adicionou-se a esta solução peneiros moleculares 3A (1,05 g) , ácido acético (1,92 mL) , [ (1-etóxiciclopropil)oxi]trimetilsilano (2,70 mL) e ciano borohidreto de sódio (633 mg) e a mistura reaccional foi mantida em refluxo durante 2 horas com agitação. O material insolúvel na mistura reaccional foi filtrado, através de um leito de celite. 0 material insolúvel recolhido e o leito de celite foram lavados com metanol. O filtrado e as lavagens foram combinados com uma solução aquosa de 2mol/L de hidróxido de sódio para tornar a solução básica (pH 14).
Evaporou-se então o metanol sob pressão reduzida e o residuo foi extraido com éter dietilico (2 x 10 0 mL) . As fases de éter etilico foram combinados, e secas sobre sulfato de sódio anidro. 0 residuo resultante foi purificado por cromatografia em coluna de silica gel (eluente: hexano: acetato de etilo = 4:1) para dar (3S,4S)- 3- (N-benzil-N-ciclopropil)aminometil- 1-benziloxicarbonil- 4- fluoropirrolidine na forma de um alcatrão incolor (1,26 g) · EM (EI) m/z: 382 (M+). 42
Passo 9:
Dissolveu-se (3 S,4S)-3-(N-Benzil-N-ciclopropil)aminometil-l-benziloxicarbonil-4-fluoropirrolidina (1,22 g) em etanol (14 mL). Adicionou-se a esta solução, 10% de paládio carbono (150 mg) e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 4 horas sob uma corrente de gás hidrogénio (borbulhada por um balão). O catalisador na mistura reaccional foi filtrado, através de um leito de celite, e o catalisador e o leito de celite foram lavados com etanol. O filtrado e as lavagens foram então combinadas e concentradas sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (eluente: acetato de etilo: metanol = 20:1). O eluato foi destilado sob pressão reduzida para dar (3R,4S)-3- ciclopropilaminometil-4-fluoropirrolidina (414 mg) na forma de um óleo incolor. EM (CI+) m/z: 159 (MH+). HRMS (CI + ) Calcd para C8Hi6FN2: 159.1298 Determinado: 159,1316. <Exemplo de Referência 9> Síntese_de_(3R, 4S) -3-ciclopropilaminometil-4- fluoropirrolidina (Processo II)
Passo I:
Dissolveu-se (3R, 4R) -(4-Hidróxipirrolidin-3-il)metanol (1,18 g) em etanol (25 mL) . A esta solução adicionou-se trietilamina (1.40 mL) enquanto a mistura foi arrefecida num banho de sal/gelo, adicionou-se brometo de benzilo (1.10 mL) gota a gota. A mistura foi agitada à temperatura 43 ambiente durante 1 hora e foi concentrada sob pressão reduzida. 0 resíduo resultante foi purificado por cromatografia em coluna de silica gel (eluente: acetato de etilo: metanol = 20:1) para dar (3R,4R)-(l-benzil-4- hidróxpirrolidin-3-il)metanol na forma de um xarope branco leitoso (1,02 g). EM (EI+) m/z: 207 (M+). HRMS (EI +) Calcd para C12Hi7N02: 207.1259 Determinado: 207.1237.
Passo 2:
Dissolveu-se (3R,4R)-(l-Benzil-4-hidróxipirrolidin-3- il)metanol (1,36 g) em diclorometano (14 mL). Enquanto esta solução foi arrefecida em gelo seco/acetone, adicionou-se, trietilamina (0,83 mL) , seguindo-se a adição gota a gota de cloreto de metanosulfonil (0,46 mL) e agitação durante 30 min. Adicionou-se água (10 mL) e deixou-se a mistura reaccional aquecer à temperatura ambiente e diluiu-se com diclorometano (20 mL) . A fase de diclorometano foi separada, lavada com água (2 x 10 mL) , seca sobre sulfato de sódio anidro, e concentrada sob pressão reduzida. 0 resíduo resultante foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (hexano: acetato de etilo = 1:1 -> acetato de etilo: metanol = 20:1). A fracção eluída com hexano/acetato de etilo (1:1) deu origem a (3R,4R)-1-benzil -3-metanesulfonilxi-4-metanesulfonloximetilpirrolidina na forma de um xarope branco leitoso (585 mg). EM (EI+) m/z: 363 (M+). HRMS (EI + ) Calcd para Ci4H2iN06S2: 363, 0810 Determinado: 363,0804. A fracção eluída com acetato de etilo acetato/metanol (20:1) deu origem a (3R,4R)-l-benzil-3-hidróxi-4- 44 metanesulfoniloximetilpirrolidina na forma de cristais brancos (840 mg). EM (EI+) m/z: 285 (M+). HRMS (EI + ) Calcd para C13H19N04S: 285.1035 Determinado: 285.1045.
Passo 3:
Misturou-se (3R,4R)-1-Benzil -3-hidróxi -4- metanesulfoniloxi-metilpirrolidina (835 mg), azida de sódio (381 mg) e N, N-dimetilformamida (12 mL) , e a mistura foi agitada a 120 °C durante 1 hora e foi concentrada sob pressão reduzida. Adicionou-se então água (10 mL) ao residuo resultante e a mistura foi extraída com éter dietílico (2 x 30 mL) . As fases de éter dietílico foram combinadas, secas sobre sulfato de sódio anidro, e concentradas sob pressão reduzida. O residuo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (eluente: acetato de etilo: metanol = 20:1) para dar (3R,4R)-3-azidometil-l-benzil-4-hidróxipirrolidina na forma de um óleo castanho (576 mg). EM (EI+) m/z:232 (M+). HRMS (EI + ) Calcd para Ci2H16N40: 232.1324 Determinado: 232.1309.
Passo 4:
Dissolveu-se (3R, 4R)-3-Azidometil-l-benzil-4- hidróxipirrolidina (566 mg) em diclorometano (9 mL) . Enquanto esta solução foi arrefecida num banho de gelo, adicionou-se gota a gota trifluoreto de dietilaminoenxofre (0,39 mL) e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 2 horas. Enquanto o vaso reaccional foi arrefecido num banho de água, adicionou-se uma solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio (9 mL) e a mistura foi diluída em 45 diclorometano (15 mL) . A fase de diclorometano foi separada, lavada sequencialmente com uma solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio (10 mL) e água (10 mL) , seca sobre sulfato de sódio anidro, e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (eluente: hexano: acetato de etilo= 4:1). A primeira metade da fracção deu origem a (3R, 4R)-3-azidometil-l-benzil-4-fluoropirrolidina na forma de um óleo castanho pálido (76,7 mg) . EM (EI+) m/z:234 (M+). HRMS (EI + ) Calcd para Ci2Hi5FN4: 234.1281 Determinado: 234,1263. A segunda metade da fracção deu origem a (3R,4S)-3-azidometil-l-benzil-4-fluoropirrolidina na forma de um óleo castanho (220 mg). MS (EI+) m/z: 234 (M+). HRMS (EI + ) Calcd para Ci2Hi5FN4: 234.1281 Determinado: 234.1269.
Passo 5:
Dissolveu-se (3R,4S)-3-Azidometil-l-benzil-4- fluoropirrolidina (215 mg) em etanol (3 mL) e adicionou-se óxido de platina (IV) (30.0 mg). A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 5 horas sob uma corrente de gás hidrogénio (borbulhada por um balão). O catalisador na mistura reaccional foi filtrado, através de um leito de celite, e o catalisador e o leito de celite foram lavados com etanol. O filtrado e as lavagens foram então combinados sob pressão reduzida para dar (3S, 4S)-3-aminometil-l-benzil-4-fluoropirrolidina na forma de um óleo pálido castanho (191 mg). EM (CI+) m/z: 209 (MH+). HRMS (CI + ) Calcd para Ci2Hi8FN2: 209, 1454 Determinado: 209,1465. 46
Passo 6:
Dissolveu-se (3S,4S)-3-Aminometil-l-benzil-4- fluoropirrolidina (186 mg) em metanol (4 mL). A esta solução adicionou-se peneiros moleculares 4A (80,0 mg) e depois benzaldeido (90.8 mL) . A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 1 hora, seguindo-se a adição de um complexo de borano/piridina (90.2 mL) e mais agitação à temperatura ambiente durante 3 horas. Seguidamente, adicionou-se 6mol/L de ácido clorídrico (1.5 mL) e a mistura foi agitada durante 1 hora. Adicionou-se então 6mol/L de uma solução aquosa de hidróxido de sódio para tornar a mistura básica. A mistura foi extraída com éter dietílico (3 x 10 mL) . As fases de éter dietílico foram combinadas, secas sobre sulfato de sódio anidro, e concentradas sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia em coluna em sílica gel (eluente: hexano: acetato de etilo = 4:1) para dar (3S,4S)-l-benzil-3-benzilaminometil-4-fluoropirrolidina na forma de um óleo castanho pálido (179 mg). ES (CI+) m/z: 299 (MH+). HRMS (CI + ) Calcd para Ci9H24FN2: 299.1924 Determinado: 299.1960.
Passo 7:
Dissolveu-se (3S, 4S) -l-Benzil-3-benzilaminometil-4- fluoropirrolidina (175 mg) em metanol (2 mL). A esta solução, adicionou-se peneiros moleculares 3A (180 mg), ácido acético (0,36 mL), [(1— etóxiciclopropil)oxi]trimetilsilano (0,47 mL) e cianoborohidreto de sódio (110 mg) e a mistura foi mantida em refluxo durante 3 horas com agitação. O material 47 insolúvel na mistura reaccional foi filtrado, através de um leito de celite. 0 material insolúvel recolhido e o leito de celite foi lavado com metanol. 0 filtrado e as lavagens foram combinados e uma solução aquosa 2mol/L de hidróxido de sódio foi adicionada para tornar a mistura básica (pH 14) . Evaporou-se então o metanol sob pressão reduzida e o resíduo foi extraído com éter dietílico (3 x 10 mL) . As fases de éter dietílico foram combinadas, secas sobre sulfato de sódio anidro e concentradas sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (eluente: hexano: acetato de etilo = 4:1) para dar (3R,4S)-3-(N-benzil-N- ciclopropil)aminometil-l-benzil-4-fluoropirrolidina na forma de um alcatrão incolor (172 mg). EM (CI+) m/z:339 (MH+). HRMS (CI + ) Calcd para C22H28FN2: 339,2237 Determinado: 339,2285.
Passo 8:
Dissolveu-se (3R,4S)-3-(N-Benzil-N-ciclopropil)aminometil-l-benzil-4-fluoropirrolidina (170 mg) em etanol (10 mL). A esta solução adicionou-se 10% de paládio carbono (200 mg) e clorofórmio (0.17 mL) e a mistura foi agitada a 50°C durante 23 horas sob uma pressão de hidrogénio de 3,0 x 105 Pa. 0 carbono paládio na mistura reaccional foi filtrado, através de um leito de celite e foi lavado, conjuntamente com o leito de celite, com etanol. O filtrado e as lavagens foram então combinados e concentrados sob pressão reduzida.
Ao resíduo resultante adicionou-se 30% de uma solução aquosa de hidróxido de sódio (aprox. 1 mL) até à saturação. A mistura foi então extraída com éter dietílico (3 x 10 ml) . As fases de éter dietílico foram combinadas, secas sobre sulfato de sódio anidro, e concentradas sob pressão reduzida para dar (3R, 4S)-3-ciclopropilaminometil- 48 4-fluoropirrolidine na forma de um óleo castanho pálido (65,4 mg) . Este produto era igual ao obtido no Exemplo de Referência 8 (Processo I). <Exemplo de Referência 10> Síntese (3R,4R)-3-ciclopropilaminometil-4-fluoropirrolidina
Passo 1:
Dissolveu-se (3R, 4R)-[l-Benziloxicarbonil-4- hidróxipirrolidin-3-il]metanol (2,50 g), trifenilfosfina (5,74 g) e ácido benzoico (2,55 g) em tetrahidrofurano (60 mL) . Enquanto esta solução foi arrefecida num banho de sal/gelo, adicionou-se gota a gota azodicarboxilato dietílico (solução de tolueno a 40%, 9,53 mL) . A mistura foi agitada a 0°C ou mais baixo durante 1 hora e depois à temperatura ambiente durante 2 horas e seguidamente o resíduo resultante foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (eluente: hexano: acetato de etilo = 2:1). O material de alcatrão castanho pálido foi dissolvido em etanol (60 mL) . Adicionou-se a esta solução, carbonato de potássio (4,07 g) em água (30 mL) e deixou-se a mistura em refluxo durante 3 horas com agitação. Posteriormente a mistura reaccional foi concentrada sob pressão reduzida e o resíduo foi dissolvido em diclorometano (200 mL) . Esta solução foi lavada com salmoura saturada (2 x 50 mL), seca sobre sulfato de sódio anidro, e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (eluente: acetato de etilo : metanol = 10:1) para dar (3R,4 S) — [1 — benziloxicarbonil-4-hidroxipirrolidin-3-il]metanol na forma de um xaropo branco leitoso (2,04 g). 49 EM (EI) m/z: 251 (M+).
Passo 2:
Misturou-se (3R,4S)-[ l-Benziloxicarbonil-4- hidróxipirrolidin-3-il]metanol (2,33 g), azida de sódio (1,81 g) , trifenilfosfina (2,67 g) e N,N-dimetilformamida (46 mL) . Enguanto a mistura foi arrefecida num banho de gelo e água, adicionou-se gota a gota tetrabrometo de carbono (3,38 g) em diclorometano (10 mL). A mistura reaccional foi agitada à temperatura ambiente durante 13 horas e depois agitada a 60°C durante 3 horas. Seguidamente adicionou-se metanol (3 mL) e a mistura foi concentrada sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi dissolvido em acetato de etilo (200 mL) e a solução foi lavada com salmoura saturada (2 x 50 mL), seca sobre sulfato de sódio anidro, e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (eluente: acetato de etilo : hexano = 2:1) para dar (3R, 4S) -3-azidometil-l-benziloxicarbonil-4- hidróxipirrolidina na forma de um xarope leitoso (2,18 g) . EM (FAB+) m/z: 277 (MH+).
Passo 3:
Dissolveu-se (3R,4S)-3-Azidometil-l-benziloxicarbonil-4-hidróxipirrolidina (300 mg) em diclorometano (6 mL) . Enguanto esta solução foi arrefecida num banho de gelo e sal, adicionou-se gota a gota trifluoreto de dietilaminoenxofre (0,43 mL) e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 4 horas. O vaso reaccional foi arrefecido num banho de gelo e água e adicionou-se uma solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio (6 mL) . A fase de diclorometano foi então separada, lavada com 50 salmoura saturada (2x2 mL) , seca sobre sulfato de sódio anidro e concentrada sob pressão reduzida. 0 resíduo resultante foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (eluente: hexano: acetato de etilo = 2:1) para dar uma mistura de (3R,4R)-3-azidometil-l- benziloxicarbonil-4-fluoropirrolidina e 3-azidometil-l- benziloxicarbonil-3- pirrolina (211 mg).
Passo 4:
Suspendeu-se óxido de platina (IV) (50.0 mg) em etanol (7 mL) e a suspensão foi agitada à temperatura ambiente sob uma corrente de gás de hidrogénio (borbulhada por um balão) durante 30 minutos. Seguidamente, adicionou-se a mistura (551 mg) de (3R, 4R)-3-azidometil-l-benziloxicarbonil-4- fluoropirrolidina e 3-azidometil-l-benziloxicarbonil-3- pirrolina em etanol (3 mL) e a mistura foi agitada à temperatura ambiente sob uma corrente de gás hidrogénio (borbulhada por um balão) durante 5 horas. O catalisador na mistura reaccional foi filtrada e lavada com etanol. O filtrado e as lavagens foram combinadas e concentradas sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (eluente: acetato de etilo -> acetato de etilo : metanol = 10:1) para dar uma mistura (313 mg) de (3S,4R)- 3-aminometil-l-benziloxicarbonil-4-fluoropirrolidina e 3-aminometil-l- benziloxicarbonil-3-pirrolina.
Passo 5:
Dissolveu-se a mistura (310 mg) de (3S,4R)-3-aminometil-l-benziloxicarbonil-4-fluoropirrolidina e 3-aminometil-l- benziloxicarbonil-3-pirrolina em metanol (4 mL). Adicionou-se a esta solução peneiros moleculares 4A (130 mg) e depois 51 benzaldeído (0,13 mL) e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 1 hora. Seguidamente adicionou-se um complexo de borano/piridina (0,19 mL) e continuou-se a mistura reaccional à temperatura ambiente durante 4 horas. Adicionou-se então ácido clorídrico 6mol/L (2 mL) e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 1 hora, seguindo-se a adição de uma solução aquosa a 30% de hidróxido de sódio para tornar a mistura básica. A mistura foi então extraída com éter dietílico (3 x 10 mL). As fases de éter dietílico foram combinadas e concentradas sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (eluente: diclorometano: metanol = 10:1) para dar (3S,4R)-3- benzilaminometil-l-benziloxicarbonil-4-fluoropirrolidina na forma de um óleo amarelo pálido (177 mg). EM (FAB+) m/z:343 (MH+). HRMS (FAB+) Calcd para C20H24FN2O2: 343.1822 Determinado: 343.1815.
Passo 6:
Dissolveu-se (3S,4R)-3-Benzilaminometil-l- benziloxicarbonil-4-fluoropirrolidina (170 mg) em metanol(5 mL) . Adicionou-se a esta solução peneiros moleculares 3A (160 mg), ácido acético (0,29 mL) , [ (1 — etóxiciclopropil)oxi]trimetilsilano (0,40 mL) e cianoborohidreto de sódio (93,5 mg) e a mistura foi mantida em refluxo durante 3 horas sob agitação. 0 material insolúvel na mistura reaccional foi filtrado através de um leito de celite, através de um leito de celite. O material insolúvel recolhido e o leito de celite foram lavados com metanol. 0 filtrado e as lavagens foram combinados e adicionou-se uma solução aquosa de hidróxido de sódio 2mol/L para tornar a solução básica (pH > 12) . O metanol 52 metanol foi então evaporado sob pressão reduzida e o residuo foi extraído com éter dietilico (3 x 10 mL) . As fases orgânicas foram combinadas, secas sobre sulfato de sódio anidro, e concentradas sob pressão de reduzida. O residuo resultante foi purificado por cromatografia em coluna de silica gel (eluente: hexano: acetato de etilo = 2:1) para dar (3S, 4R)-3-(N-benzil-N-ciclopropil)ami-nometil-l-benziloxicarbonil-4-fluoropirrolidina na forma de um alcatrão incolor (166 mg). MS (FAB+) m/z: 383 (MH+). HRMS (FAB+) Calcd para C23H28FN2O2: 383.2135 Determinado: 383.2119.
Passo 7:
Dissolveu-se (3 S,4R)-3-(N-Benzil-N-ciclopropil)aminometil-l-benziloxicarbonil-4-fluoropirrolidina (160 mg) em etanol (3 mL) . A esta solução adicionou-se 10% de carbono paládio (20,0 mg) e a mistura foi agitada à temperatura ambiente sob uma corrente de gás hidrogénio (borbulhada, através de um balão) durante 5 horas. O catalisador na mistura reaccional foi filtrado, através de um leito de celite e o catalisador e o leito de celite foram lavados com etanol. O filtrado e as lavagens foram combinadas e concentradas sob pressão. 0 residuo resultante foi purificado por cromatografia em coluna de silica gel (eluente: acetato de etilo: metanol = 20:1 -> diclorometano: metanol = 10:1) para dar (3R,4R)- 3-ciclopropilaminometil-4- fluoropirrolidina na forma de um óleo (50.7 mg). MS (FAB+) m/z: 159 (MH+). HRMS (FAB+) Calcd para C8H16FN2: 159.1298 Determinado: 159.1286. <Exemplo de Referência 11> 53 Síntese_de_(3R, 4S) -3- [ (N-terc-butoxicarbonil-N- ciclopropil)amino]metil-4-fluorometilpirrolidina
Passo 1:
Dissolveu-se (IS, 5R) -7-[(IR)-1-feniletil]-3-oxa-7- azabiciclo[3.3.0]octane-2-ona (7,73 g, 33,4 mmol) em etanol (92 mL). A esta solução adicionou-se ciclopropilamina (46,3 ml) e a mistura foi agitada a 80°C durante 44 horas e foi concentrada sob pressão reduzida. 0 resíduo foi dissolvido em acetato de etilo (300 mL) , lavado com água (2 x 50 mL) , seco sobre sulfato de sódio anidro, e concentrado sob pressão reduzida. Adicionou-se éter diisopropílico (300 mL) ao resíduo e a solução foi aquecida para formar cristais. A solução foi concentrada aproximadamente para metade do volume original e os cristais formados foram filtrados. Os cristais recolhidos foram lavados com éter diisopropílico e secos sobre pressão reduzida para dar (3R,4S)-N-ciclopropil-4-hidróxmetil-l-[(IS)-1-feniletil]pirrolidin-3-carboxamida na forma de cristais brancos (4.41 g). 0 filtrado e as lavagens foram então combinados e concentrados sob pressão reduzida. 0 resíduo resultante foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (eluente: hexano: acetato de etilo =1:1 -> acetato de etilo) para dar (3R,4S)-N-ciclopropil-4-hidróximetil-l-[ (IS)-1-feniletil]pirrolidina-3-carboxamida (1,50 g) . EM (EI) m/z: 288 (M+).
Análise Elementar (%)
Calcd para C17H24N2O2 · 0,2H20: C; 69, 93, H; 8,42, N; 9,59 Determinado: C; 70,16, H; 8,32, N; 9,60.
Passo 2: 54
Dissolveu-se (3R,4S)-N-Ciclopropil-4-hidróximetil-l-[(IS)-1-feniletil]pirrolidine-3-carboxamida (7,54 g) em N,N-dimetilformamida (180 mL). Enquanto esta solução foi arrefecida num banho de gelo água, adicionou-se imidazole (2.67 g) e depois terc-butilclorodimetilsilano (4.72 g) . A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 90 min e foi de seguida concentrada sob pressão reduzida. Dissolveu-se o residuo em acetato de etilo (300 mL) , lavou-se com água (2 x 100 mL) , secou-se sobre sulfato de sódio anidro, e concentrou-se sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia em coluna de silica gel (eluente: acetato de etilo) para dar (3R,4S)-N-ciclopropil-4- (terc- butildimetilsilil)oximetil-1-[(IS)-1- feniletil]pirrolidina-3-carboxamida na forma de um alcatrão amarelo (7,05 g) . MS (EI) m/z: 402 (M+).
Passo 3:
Dissolveu-se (3R,4S)-N-Ciclopropil-4-(terc- butildimetilsilil)oximetil-1-[(IS)-1-feniletil]pirrolidine- 3- carboxamida (7.00 g) em tolueno (70 mL) . Adicionou-se um complexo de borano/sulfureto dimetilico (2.20 mL) e a mistura foi mantida em refluxo durante 5 horas sob agitação. Seguidamente deixou-se a reacção arrefecer até à temperatura ambiente seguindo-se a adição de solução aquosa de carbonato de sódio a 10% (42 mL) e agitando a 100°C durante 1 hora. A camada de tolueno foi separada, lavada com água (2 x 30 mL), seca sobre sulfato de sódio anidro, e concentrada sob pressão reduzida. O residuo resultante foi purificado por cromatografia em coluna de silica gel (eluente: hexano: acetato de etilo = 4:1) para dar (3S,4S)- 4- (terc-butildimetilsilil)oximetil-3-ciclopropilaminometil-1-[(IS)-1-feniletil]pirrolidina na forma de um óleo incolor (4,78 g) . 55
Passo 4:
Dissolveu-se (3S, 4S)-4-(terc-Butildimetilsilil)oximetil-3-ciclopropilaminometil-1-[(lS)-l-feniletil]pirrolidina (4,70 g) em diclorometano (70 mL) . A esta solução adicionou-se di-terc-butildicarbonato (2,77 g) e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 2 horas. Seguidamente a mistura reaccional foi concentrada sob pressão reduzida e o residuo resultante foi purificado por cromatografia me coluna em silica gel (eluente: hexano: acetato de etilo = 4: 1 -> 1:1) para dar (3R,4S)-3-[(N-terc-butóxicarbonil-N- ciclopropil)amino]metil-4-(terc-butildimetilsilil)oximetil-1-[ (IS)-1-feniletil]pirrolidina na forma de um óleo incolor (5,28 g) .
Passo 5:
Processo A: dissolveu-se (3R,4S)-N-Ciclopropil-4- hidróximetil-1-[(IS)-1-feniletil]pirrolidine-3-carboxamida (1,49 g) em tolueno (15 mL). Adicionou-se a esta solução, um complexo de borano/sulfureto dimetilico (0,65 mL) e a mistura foi mantida em refluxo durante 6 horas com agitação. Depois de se ter deixado a mistura reaccional a arrefecer até à temperatura ambiente, adicionou-se uma solução aquosa de carbonato de sódio a 10% (12,4 mL) e a mistura foi agitada a 100°C durante 1 hora. A fase de tolueno foi separada, lavada com água (10 mL), e seca sobre sulfato de sódio anidro, seguindo-se de adição de di-terc-butildicarbonato (1,13 g) e agitação à temperatura ambiente durante 30 min. Deixou-se então a mistura em repouso de um dia para o outro. Seguidamente a mistura reaccional foi concentrada sob pressão reduzida e o residuo resultante foi purificado por cromatografia em coluna de silica gel (eluente: hexano: acetato de etilo = 1:1) para dar (3R,4S) — 56 3-[(N-terc-butóxicarbonil-N-ciclopropil)amino]metil-4-hidróximetil-1-[(IS)-1-feniletil]pirrolidina na forma de cristais castanhos pálidos (1,50 g).
Processo B: Dissolveu-se (3R,4S)-3-[(N-terc-Butóxicarbonil-N-ciclopropil)amino]metil-4-(terc-butildimetilsilil)oxime-til-1-[(IS)-1-feniletil]pirrolidina (3,02 g) em tetrahidrofurano (45 mL). Enquanto a solução foi arrefecida num banho de gelo, adicionou-se gota a gota fluoreto de tetrabutilamónio (lmol/L de solução de tetrahidrofurano, 7,42 ml) e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 2 horas, seguindo-se adição de salmoura saturada (60 mL) e extracção com acetato de etilo (2 x 150 mL) . As fases de acetato de etilo foram combinadas, lavadas com salmoura saturada (2 x 100 mL) , secas sobre sulfato de sódio anidro, e concentrada sob pressão reduzida. O residuo foi dissolvido em acetato de etilo (10 ml) e os cristais resultantes foram filtrados, lavados com pequenas quantidades de acetato de etilo, e secas sob pressão reduzida para dar (3R, 4S)-3-[(N-terc-butóxicarbonil-N-ciclopropil)amino]metil-4-hidróximetil-l-[(IS)-1-feniletil] pirrolidina na forma de cristais brancos (781 mg). O filtrado e as lavagens foram então combinados e foram concentrados sob pressão reduzida. O residuo resultante foi purificado por cromatografia em coluna de silica gel (eluente: hexano: acetato de etilo = 1:1) para dar (3R,4S)-3- [(N-terc-butoxicarbonil-N-ciclopropil)amino] metil-4-hidróximetil- 1-[ (IS)-1-feniletil] pirrolidina adicional (1.43 g). EM (EI) m/z: 374 (M+).
Análise Elementar (%)
Calcd para C22H34N2O3: C; 70.55, H; 9.15, N; 7.48 Determinado: C; 70.56, H; 9.29, N; 7.52
Passo 6: 57
Dissolveu-se (3R,4S)-3-[(N-terc-Butóxicarbonil-N- ciclopropil)amino]metil-4-hidróximetil-l-[(1S)—1— feniletil]pirrolidina (2,66 g) em diclorometano (40 mL) . Enquanto esta solução era arrefecida num banho de sal/gelo adicionou-se trietilamina (1,05 mL), seguindo-se adição gota a gota de cloreto de metanosulfonil (0,58 mL) . A mistura reaccional foi agitada a -5°C ou abaixo durante 30 min, depois lavou-se com água, secou-se sobre sulfato de sódio anidro, e concentrou-se sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi dissolvido em tetrahidrofurano (21 mL) e adicionou-se fluoreto de tetrabutilamónio (solução de tetrahidrofurano lmol/L, 21.3 mL). A mistura foi mantida em refluxo durante 2 horas sob agitação. Seguidamente, a mistura reaccional foi concentrada sob pressão reduzida e o resíduo foi dissolvido em acetato de etilo (200 mL) . A solução foi lavada com água (2 x 50 mL), seca sobre sulfato de sódio anidro, e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (eluente: hexano: acetato de etilo = 4:1 -> 1:1) para dar (3R,4S)-3-[(N-terc-butóxicarbonil-N- ciclopropil)amino]metil-4-fluorometil-1-[(IS)-1-feniletil]pirrolidina na foram de um alcatrão castanho pálido (1,13 g). EM (EI) m/z: 376 (M+).
Passo 7:
Dissolveu-se (3R,4S)-3-[(N-terc-Butóxicarbonil-N- ciclopropil)amino]metil-4-fluorometil-1-[(IS) -1-feniletil]pyrrolidina (1,10 g) em metanol (20 mL). Suspendeu-se nesta solução carbono paládio a 10% (230 mg) em água (4 mL) e depois adicionou-se formato de amónio (921 mg) e a mistura foi mantida em refluxo durante 90 min sob agitação. 0 catalisador na mistura reaccional foi filtrado 58 através de um leito de celite e o catalisador e o leito de celite foram lavados com metanol aquoso a 20%. O filtrado e as lavagens foram combinados e concentrada sob pressão reduzida. Adicionou-se então água ao residuo (20 mL) enquanto a solução foi arrefecida num banho de gelo e água, adicionou-se uma solução aquosa de hidróxido de sódio a 30% para tornar a solução básica (pH 14) e a solução básica foi extraída com diclorometano (50 mL x 2) . As fases de diclorometano foram combinadas, lavadas com água (2 x 20 mL) , secas sobre sulfato de sódio anidro, e concentradas sob pressão reduzida. O residuo resultante foi purificado por cromatografia em coluna de silica gel (eluente: diclorometano: metanol = 20:1) para dar (3R,4S)-3-[(N-terc-butóxicarbonil-N-ciclopropil)amino]metil-4- fluorometilpirrolidine na forma de um alcatrão castanho pálido (684 mg). EM (EI) m/z: 272 (M+). <Exemplo de Referência 14> Síntese_de_(3R, 4R) -3-ciclopropilaminometil-4- metilpirrolidina. trifluoroacetato
Passo 1:
Dissolveu-se l-Benzil-4-(R)-metil-3- (R) - [ (4-(S)-fenil-2-oxazolidinon-3-il)carbonil]pirrolidina (150 g) em ciclopropilamina (650 mL) . A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 23 horas e foi concentrada sob pressão reduzida. Adicionou-se éter diisopropílico (800 mL) ao resíduo e a solução foi agitada à temperatura ambiente durante 70 min. Os cristais resultantes foram filtrados. Os cristais recolhidos foram então dissolvidos em diclorometano (800 mL) e a solução foi extraída com ácido 59 clorídrico lmol/L (2 x 400 mL) . Foram combinadas as fases de ácido clorídrico lmol/L. Enquanto as fases combinadas foram arrefecidas num banho de gelo e água, adicionou-se uma solução aquosa de NaOH a 30% para tornar a solução básica (pH 13) . Os cristais resultantes foram filtrados, lavados sequencialmente com água e éter diisopropílico, e secos sob pressão reduzida para dar (3R,4R)-1-benzil-N-ciclopropil-4-metil-3-pirrolidinecarboxamida na forma de cristais brancos (52,2 g).
Passo 2:
Dissolveu-se (3R,4R)-l-Benzil-N-ciclopropil-4-metil-3- pirrolidinecarboxamida (70.0 g) em tolueno (700 mL) . Enquanto esta solução foi arrefecida num banho de gelo e água, adicionou-se gota a gota um complexo de borano/sulfato dimetílico (90%, 34.3 mL). A mistura foi então agitada durante 15 min, mantida em refluxo e deixada arrefecer até à temperatura ambiente. Adicionou-se uma solução aquosa de Na2CC>3 a 10% (400 mL) , e a mistura foi agitada a 100°C durante 2 horas e depois deixada arrefecer até à temperatura ambiente. A fase de tolueno foi separada, lavada com água (2 x 250 mL) , seca sobre sulfato de sódio anidro, e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado por destilação sob pressão reduzida para dar (3S,4R)-l-benzil-3-ciclopropilaminometil-4-metilpirrolidina na forma de um óleo incolor (62,1 g).
Passo 3:
Dissolveu-se (3 S,4R)-l-Benzil-3-ciclopropilaminometil-4-metilpirrolidina (250 g) em etanol (200 mL). Adicionou-se a esta solução, ácido trifluoroacético (15.7 mL) e carbono paládio a 10% (12,5 g) e a mistura foi agitada à 60 temperatura ambiente sob pressão de hidrogénio de 3,9 x 105 Pa durante 9 horas. 0 catalisador na mistura reaccional foi filtrado e o catalisador recolhido foi lavado com etanol aquoso a 25% (300 mL) . O filtrado e as lavagens foram combinados e concentrados sob pressão reduzida. Os cristais remanescentes de cor castanha pálida foram suspensos em tetrahidrofurano (100 mL) e foram filtrados. Os cristais recolhidos foram lavados com tetrahidrofurano e secos sob pressão reduzida para dar (3R, 4R)-3-ciclopropilaminometil-4-metilpirrolidina.trifluoroacetato na forma de cristais brancos (34,1 g). <Exemplo de Referência 15> Síntese_de_(3R, 4S) -3-ciclopropilaminometil-4- fluoropirrolidina (Processo III)
Passo 1:
Processo A: Dissolveu-se (3R, 4S)-Desoxi-3-C- (N-benziloxicarbonil)aminometil-1,2:5,6-di-O-isopropilidene-a-D-alo- furanose (14,1 g) em tetrahidrofurano (150 mL) . A esta solução adicionou-se ácido clorídrico lmol/L (150 mL) e a mistura foi agitada a 60°C durante 1,5 horas. Seguidamente a mistura reaccional foi concentrada sob pressão reduzida para dar um material castanho tipo espuma (10,1 g) . O material castanho do tipo espuma (9,64 g) foi misturado com diclorometano (100 mL) , e adicionou-se trietilsilano (9,40 mL) e um complexo de trifluoroboro/éter dietílico (3,80 mL) . A mistura reaccional foi agitada à temperatura ambiente durante 2 horas, mantida em refluxo durante 1 hora, e depois concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi dissolvido numa mistura de etanol (300 mL) e água (100 mL) , seguindo-se a adição de periodato de sódio 61 (13,9 g) e agitação à temperatura ambiente durante 1 hora. 0 material insolúvel na mistura reaccional foi então filtrado e lavado com etanol (30 mL) . O filtrado e as lavagens foram combinados e adicionou-se borohidreto de sódio (1,33 g) à solução combinada. A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 1 hora, seguindo-se a adição de borohidreto de sódio adicional (0,61 g) e mais agitação à temperatura ambiente durante 1,5 horas. O material insolúvel na mistura reaccional foi filtrado e lavado com etanol (30 mL). 0 filtrado e as lavagens foram combinados e concentrados sob pressão reduzida. O residuo resultante foi dissolvido em acetato de etilo (300 mL), lavado com salmoura saturada (2 x 100 mL), seco sobre sulfato de sódio anidro, e concentrado sob pressão reduzida. 0 residuo resultante foi purificado por cromatografia em coluna de silica gel (eluente: acetato de etilo: metanol = 20:1) para dar (3R,4R)-(l-benziloxicarbonil-4-hidróxipirrolidin-3-il)metanol na forma de um alcatrão amarelo pálido (5,07 g). Processo B: Dissolveu-se (3R,4S)-4-[(IS,2R)-1,2,3-Trihidróxipropil]pirrolidin-3-ol (0,76 g) e trietilamina (0,60 mL) em N, N-dimetilacetamida (12 mL) . Enquanto a solução foi arrefecida num banho de gelo água, adicionou-se gota a gota cloroformato de benzilo (0,58 mL) e a mistura foi agitada durante 1 hora, seguindo-se a adição de tetrahidrofurano (12 mL) e mais agitação durante 30 min. O material insolúvel na mistura reaccional foi então filtrado e lavado com uma mistura 1:1 de N,N-dimetilacetamida e tetrahidrofurano. O filtrado e as lavagens foram combinadas e concentradas sob pressão reduzida. O residuo resultante foi dissolvido numa mistura de etanol (32 mL) e água (7 mL), seguindo-se a adição de periodato de sódio (1,85 g) e agitação à temperatura ambiente durante 1 hora. 0 material insolúvel na mistura reaccional foi filtrado e lavado com etanol. O filtrado e as lavagens foram combinados e 62 adicionou-se borohidreto de sódio (242 mg). Seguiu-se agitação à temperatura ambiente durante 1 hora, adição de acetona (2 mL) e concentração sob pressão reduzida. 0 residuo resultante foi dissolvido em acetato de etilo (100 mL) , lavado com salmoura saturada (2 x 20 mL) , seco sobre sulfato de sódio anidro, e concentrado sob pressão reduzida. O residuo resultante foi purificado por cromatografia em coluna de silica gel (eluente: acetato de etilo: metanol = 20:1) para dar (3R, 4R)-(1- benziloxicarbonil-4-hidróxipirrolidin-3-il)metanol na forma de um xarope branco leitoso (828 mg).
Passo 2:
Dissolveu-se (3R,4R)-(l-Benziloxicarbonil-4- hidróxipirrolidin-3-il)metanol (503 mg) e trifenilfosfina (577 mg) em N, N-dimetilacetamida (10 mL) . Enquanto esta solução foi arrefecida num banho de gelo e água, adicionou-se gota a gota tetrabrometo de carbono (730 mg) em diclorometano (2 mL). Seguidamente a mistura reaccional foi agitada à temperatura ambiente durante 5 horas, adicionou-se metanol (1 mL) e a mistura foi concentrada sob pressão reduzida. 0 residuo foi dissolvido em acetato de etilo (50 mL) , lavado com salmoura saturada (2 x 10 mL) , seca sobre sulfato de sódio anidro, e concentrada sob pressão reduzida. 0 residuo resultante foi purificado por cromatografia em coluna de silica gel (efluente: acetato de etilo: hexano = 2:1) para dar (3S, 4R)-1-benziloxicarbonil-3-bromometil-4-hidróxipirrolidina na forma de um xarope branco leitoso (503 mg). EM (FAB+) : m/z = 314 (M++H). HRMS (FAB+) Calcd para Ci3H17BrN03 (M++H) : 314,0392
Determinado 314,0346. 63
Passo 3
Processo A: Dissolveu-se (3S,4R)-l-Benziloxicarbonil-3-bromometil-4-hidróxipirrolidina (2,70 g) em diclorometano (60 mL) . Enquanto a solução foi arrefecida num banho de gelo e água, adicionou-se gota a gota trifluoreto de dietilaminoenxofre (2,30 mL) e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 20 horas. Após a adição de uma solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio (30 mL) num banho de gelo e água separou-se a fase de diclorometano. A fase de diclorometano foi lavada sequencialmente com uma solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio (30 mL) e salmoura saturada (30 mL), secou-se sobres sulfato de sódio anidro, e concentrou-se sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (eluente: hexano: acetato de etilo = 2:1) para dar (3S,4S)-l-benziloxicarbonil-3-bromometil-4-fluoropirrolidina na forma de um alcatrão castanho-amarelado (2,20 g).
Processo B: Dissolveu-se (3 S, 4R)-l-Benziloxicarbonil-3-bromometil-4-hidróxipirrolidina (492 mg) em tolueno (1 mL). Adicionou-se a esta solução 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno (0,35 mL) e seguidamente adicionou-se gota a gota fluoreto de perfluoro-l-octanesulfonilo (0,42 mL) , enquanto a mistura foi arrefecida num banho de gelo e água. A mistura reaccional foi agitada a 2°C durante 30 min e depois à temperatura ambiente durante 5 horas. Seguidamente, a mistura foi vertida para um leito de sílica gel e foi eluída com acetato de etilo (80 mL). 0 eluato foi concentrado, o resíduo resultante foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (eluente: hexano: acetato de etilo = 2:1) para dar (3 S, 4S)-1-benziloxicarbonil-3-bromometil-4-fluoropirrolidina na forma de um xarope branco leitoso (421 mg). 64 EM (FAB+) : m/z=316 (M++H). HRMS (FAB+) Calcd para Ci3Hi6BrFN02 (M++H) : 316, 0348
Determinado: 316,0362.
Passo 4:
Misturou-se (3 S,4S)-l-Benziloxicarbonil-3-bromometil-4-fluoropirrolidina (415 mg), ciclopropilamina (0,91 mL) e acetonitrilo (3 mL). A mistura foi agitada a 80°C durante 6 horas e depois concentrada sob pressão reduzida. Adicionou-se ao residuo resultante ciclopropilamina (4,55 mL) e a mistura foi novamente agitada a 80°C durante 6 horas e foi concentrada sob pressão reduzida. O residuo foi dissolvido em acetato de etilo (15 mL) , lavou-se com salmoura saturada (2x5 mL) , secou-se sobre sulfato de sódio anidro, e concentrou-se sob pressão reduzida. O residuo resultante foi purificado por cromatografia em coluna de silica gel (eluente: hexano: acetato de etilo = 2:1) para dar (3S, 4S)-1-benziloxicarbonil-3-ciclopropilaminometil-4-fluoropirrolidina na forma de um óleo castanho pálido (239 mg) . EM (FAB+) : m/z=293 (M++H). HRMS (FAB+) Calcd para Ci6H22FN202 (M++H) : 2 93.1665
Determinado: 293.1698.
Passo 5:
Dissolveu-se (3S, 4S)-l-Benziloxicarbonil-3- ciclopropilaminometil-4-fluoropirrolidina (2,29 g) em etanol (25 mL). A esta solução adicionou-se carbono paládio a 10% (229 mg) e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 1,5 horas sob uma corrente de gás hidrogénio. O catalisador na mistura reaccional foi filtrado e foi lavado com etanol. O filtrado e as lavagens 65 foram combinados e concentrados sob pressão reduzida. 0 residuo resultante foi destilado sob pressão reduzida para dar (3R,4S)-3-ciclopropilaminometil-4-fluoropirrolidina na forma de um óleo incolor (1,14 g) . Este composto era idêntico ao composto obtido no Exemplo de Referência 8 (Processo I) . <Exemplo de Referência 16> Síntese_de_(3R, 4S) -3-ciclopropilaminometil-4- fluoropirrolidina (Processo IV)
Passo 1:
Dissolveu-se (3R,4R)-(l-terc-Butóxicarbonil-4- hidróxipirrolidin-3-il)metanol (3,64 g) e trifenilfosfina (4,41 g) em N,N-dimetilacetamida (84 mL). Enquanto a solução foi arrefecida num banho de gelo e água, adicionou-se gota a gota tetrabrometo de carbono (5,57 g) em diclorometano (16 mL) . A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 13 horas, seguindo-se adição de metanol (8 mL) e concentração sob pressão reduzida. 0 residuo resultante foi dissolvido em acetato de etilo (300 mL), lavado sequencialmente com água (100 mL) e saturado com salmoura (100 mL) , secou-se sobre sulfato de sódio anidro, e concentrou-se sob pressão reduzida. O residuo resultante foi purificado por cromatografia em coluna de silica gel (eluente: acetato de etilo: hexano = 2:1) para dar (3S,4R)-3-bromometil- l-terc-butóxicarbonil-4-hidróxipirrolidina na forma de um xaropo branco leitoso (3,17 g) . EM (EI+) : m/z=279 (M+). HRMS (EI + ) Calcd para Ci0Hi8BrNO3 (M+) : 279.0470
Determinado: 279.0471. 66
Passo 2:
Processo A: Dissolveu-se (3S, 4R)-3-Bromometil-l-terc-butóxicarbonil-4-hidróxipirrolidina (1,97 g) em diclorometano (50 mL). Enquanto esta solução foi arrefecida num banho de gelo, adicionou-se gota a gota trifluoreto de dietilaminoenxofre (1.90 mL) e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 19 horas. Seguidamente enquanto a mistura reaccional foi arrefecida num banho de gelo e água adicionou-se uma solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio (40 mL) e a fase de diclorometano foi separada. A fase de diclorometano foi então separada sequencialmente com uma solução aquosa de bicarbonato de sódio (20 mL) e salmoura saturada (20 mL) , seca sobre sulfato de sódio anidro, e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (eluente: hexano: acetato de etilo = 2:1) para dar (3S,4S)-3-bromometil-l-terc-butóxicarbonil-4-fluoropirrolidina na forma de um alcatrão castanho amarelado (1.64 g) .
Processo B: Dissolveu-se (3 S, 4R)-3-Bromometil-l-terc- butóxycarbonil-4-hidróxipirrolidina (561 mg) em tolueno (20, mL) . A esta solução adicionou-se então gota a gota 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-ene (0,50 mL) e fluoreto de perfluoro-l-octanesulfonilo (0,93 mL) enquanto a mistura foi arrefecida num banho de gelo e água. Após agitação a 2°C durante 1 hora, a mistura reaccional foi vertida num leito de sílica gel e foi eluída com acetato de etilo (100 mL) . O eluente foi concentrado sob pressão reduzida e o resíduo resultante foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (eluente: hexano: acetato de etilo = 2:1) para dar (3S,4S)-3-bromometil-l-terc-butóxicarbonil-4-fluoropirrolidina na forma de um óleo amarelo (447 mg). EM (EI+) : m/z=281 (M+). 67 HRMS (EI + ) Calcd para Ci0H17BrFNO2 (M+) : 281.0427
Determinado: 281.0470.
Passo 3:
Misturou-se (3S,4S)-3-Bromometil-l-terc- butóxicarbonil-4-fluoropirrolidina (1,91 g) com ciclopropilamina (23,6 mL) . A mistura foi agitada a 80°C durante 23 horas e foi concentrada sob pressão reduzida. O residuo foi dissolvido em acetato de etilo (100 mL), lavado com salmoura saturada (2 x 20 mL) , seca sobre sulfato de sódio anidro, e concentrada sob pressão reduzida. O residuo resultante foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (eluente: hexano: acetato de etilo = 2:1) para dar (3S,4S)-l-terc-butoxicarbonil-3-ciclopropilaminometil-4-fluoropirrolidina na forma de um óleo castanho pálido d, 67 g) . EM (EI+) : m/z=258 (M+). HRMS (EI + ) Calcd para C13H23FN2O2 (M+) : 258,1744
Determinado: 258,1756.
Passo 4:
Dissolveu-se (3S, 4S) -l-terc-Butóxicarbonil-3- ciclopropilaminometil-4-fluoropirrolidina (1,81 g) em tetrahidrofurano (10 mL). Adicionou-se a esta solução ácido trifluoroacético(5.40 mL) . A mistura foi então agitada à temperatura ambiente durante 4 horas e deixou-se em repouso de um dia para o outro. Seguidamente a mistura reaccional foi concentrada sob pressão reduzida e o residuo resultante foi dissolvido em ácido trifluoroacético (10,8 mL). Seguiu-se agitação à temperatura ambiente durante 1,5 horas e concentração sob pressão reduzida. Adicionou-se ao residuo resultante uma mistura de éter diisopropílico e de 68 tetrahidrofurano e os cristais resultantes foram filtrados. Lavagem dos cristais recolhidos com éter diisopropilico deu origem a di-trifluoroacetato de (3R,4S)-3- ciclopropilaminometil-4-fluoropirrolidina (2,19 g) .
Dissolveu-se di-trifluoroacetato de (3R,4S)-3-Ciclopropilaminometil-4-fluoropirrolidina (2.09 g) em água (5 mL) e uma solução aquosa saturada a 30% de hidróxido de sódio para tornar a solução básica. A mistura foi então extraida com diclorometano (3 x 15 mL) . Os extractos de diclorometano foram combinados, secos sobre sulfato de sódio anidro, e concentrados sob pressão reduzida. O residuo resultante foi destilado sob pressão reduzida para dar origem a (3R,4S)-3-ciclopropilaminometil-4- fluoropirrolidina na forma de um óleo incolor (785 mg) . Este composto foi idêntico ao composto obtido no Exemplo de Referência 8.
[Exemplo 1] Síntese_de_Ácido_l-ciclopropil-7- [ (3S, 4S) -3- ciclopropilaminometil-4-fluoro-l-pirrolidinil]-6-fluoro-1,4-dihidro-8-metóxi-4-oxo-3-quinolinecarboxílico
Misturou-se Bis(acetato-O) (l-ciclopropil-6,7- difluoro-1,4-dihidro-8-metóxi-4-oxo-3-quinolinecarboxilato-03,04)boro (73,0 mg), (3R, 4S)-3-ciclopropilaminometil-4- fluoropirrolidina (30,0 mg), trietilamina (29,0 yL) e acetonitrilo (2 mL). A mistura reaccional foi agitada a 60°C durante 3 horas e foi concentrada sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (acetato de etilo: metanol = 5:1) e dissolveu-se o eluato em ácido acético aquoso a 5% (2 mL) , seguindo-se agitação a 80°C durante 2 horas. Seguidamente a mistura reaccional foi lavada com 69 acetato de etilo (2x1 mL) e neutralizou-se com uma solução aquosa de hidróxido de sódio 2mol/L. 0 sólido cristalizado foi filtrado, lavado com pequenas quantidades de água, e seco a pressão reduzida para dar ácido 1-ciclopropil-7-[(3 S,4S)-3-ciclopropilaminometil-4-fluoro-1-pirrolidinil]-6-fluoro-l,4-dihidro-8-metóxi-4- oxo-3- quinolinecarboxilico na forma de um sólido castanho pálido (31,6 mg) . EM (FAB+) m/z:434 (MH+) HRMS (FAB+) Calcd para C22H26F2N3O4: 434,1891 Determinado: 434,1913 [Exemplo 2] Síntese_de_Ácido_l-ciclopropil-7- [ (3S, 4S) - 3- ciclopropilaminometil-4-fluoro-l-pirrolidinil]-1,4-dihidro-8-metóxi-4-oxo- 3-guinolinecarboxílico
Seguindo o mesmo procedimento que no Exemplo 1 utilizando bis(acetato-O)(l-ciclopropil-7-fluoro-l,4- dihidro-8-metóxi-4-oxo-3-quinolinecarboxilato-0J, O4) boro (70,0 mg) e (3R,4S)-3-ciclopropilaminometil-4- fluoropirrolidine (30,0 mg) obteve-se l-ciclopropil-7- [(3 S,4 S)-3-ciclopropilaminometil-4-fluoro-l-pirrolidinil]-1,4-dihidro-8-metóxi-4-oxo-3-quinolinecarboxílico na forma de um sólido castanho pálido (41,0 mg). EM (EI) m/z: 415 (M+) HRMS (EI) Calcd para C22H26FN3O4: 415,1907 Determinado: 415,1881 [Exemplo 3] 70
Sintese_de_Ácido_l-ciclopropil-7- [ (3S, 4S) -3- ciclopropilaminometil-4-fluoro-l-pirrolidinil]-6-fluoro-8-difluorometóxi- 1,4-dihidro-4-oxo-3-guinolinecarboxílico
Seguindo o mesmo procedimento que no Exemplo 1 utilizando bis(acetato-O)(l-ciclopropil-6,7-difluoro-8- difluorometóxi-1,4-dihidro-4-oxo-3-quinolinecarboxilato-03,0q)boro (79,4 mg) e (3R, 4S)-3-ciclopropilaminometil-4-fluoropirrolidina (30,0 mg), obteve-se ácido 1-ciclopropil-7-[(3S, 4S)-3-ciclopropilaminometil-4-fluoro-l-pirrolidinil ] -6-fluoro-8- difluorometóxi-1,4-dihidro-4-oxo-3-quinolinecarboxílico na forma de um sólido branco (33,4 mg) . EM (EI) m/z: 469(M+) HRMS (EI) Calcd para C22H23F4N3O4: 469, 1625 Determinado: 469,1642 [Exemplo 4] Síntese_de_Ácido_l-ciclopropil-7-[ (3S,4S)-3- ciclopropilaminometil-4-fluoro-l-pirrolidinil]-8- difluorometóxi-1,4-dihidro-4-oxo-3-quinolinecarboxílico
Seguindo o mesmo procedimento que no Exemplo 1 utilizando bis(acetato-O)(l-ciclopropil-7-fluoro-8- difluorometóxi-1,4-dihidro-4-oxo-3-quinolinecarboxilato-03, O4)boro (76,4 mg) e (3R, 4S)-3-ciclopropilaminometil-4-fluoropirrolidina (30,0 mg), obteve-se ácido 1-ciclopropil-7-[ (3S,4S)-3-ciclopropilaminometil-4-fluoro-l-pirrolidinil ] -8-difluorometóxi-1,4-dihidro-4-oxo-3-quinolinecarboxílico na forma de um sólido branco (55,4 mg) . EM(EI) m/z: 451 (M+) HRMS (EI) Calcd para C22H24F3N3O4: 451,1719 Determinado: 451,1681 71 [Exemplo 5] (Exemplo de Referência) Síntese_de_Ácido_l-ciclopropil-7- (trans-3- ciclopropilaminometil-4-metil-l-pirrolidinil)-6-fluoro-l, 4-dihidro-8-metóxi- 4-oxo-3-guinolinecarboxílico
Seguindo o mesmo procedimento que no Exemplo 1 utilizando bis(acetato-O)(l-ciclopropil-6,7-difluoro-1,4-dihidro-8-metóxi-4-oxo-3-quinolinecarboxilato-03, 04) boro (300 mg) e trans-3-ciclopropilaminometil-4-metilpirrolidina (135 mg), obteve-se l-ciclopropil-7-(trans-3- ciclopropilaminometil-4-metil-l-pirrolidinil)-6-fluoro-l,4-dihidro- 8-metóxi-4-oxo-3-quinolinecarboxílico na forma de cristais amarelo pálido (208 mg). EM (EI) m/z: 429 (M+)
Análise Elementar (%)
Calcd para C23H28FN3O4: C; 64.32, H; 6.57, N; 9.78 Dterminado: C; 63.95, H; 6.57, N; 9.69 [Exemplo 6] (Exemplo de Referência) Síntese_de_Ácido_l-ciclopropil-7- (trans-3- ciclopropilaminometil-4-trifluorometil-l-pirrolidinil)- 6-fluoro-1,4-dihidro- 8-metóxi-4-oxo-3-guinolinecarboxílico
Seguindo o mesmo procedimento que no Exemplo 1 utilizando bis (acetato-O) (l-ciclopropil-β,7-difluoro-1,4-dihidro-8-metóxi-4-oxo-3-quinolinecarboxilato-03,04) boro (300 mg) e trans-3-ciclopropilaminometil-4- trifluorometilpirrolidina (177 mg obteve-se ácido Ι οί cl opropil-7- (trans-3-ciclopropilaminometil-4-trifluorometil-l-pirrolidinil)-6- fluoro-1,4-dihidro-8- 72 metóxi-4-oxo-3-quinolinecarboxílico na forma de cristais brancos (129 mg). MS (EI) m/z: 483 (M+)
Análise Elementar (%)
Calcd para C23H25F4N3O4: C; 57,14, H; 5,21, N; 8,69 Determinado: C; 56,95, H; 5,25, N; 8,64 [Exemplo 7] (Exemplo de Referência) Síntese_de_Ácido_l-ciclopropil-7- [ (3S, 4R) -3- ciclopropilaminometil-4-metil-l-pirrolidinil]-1,4-dihidro-8-metóxi- 4-oxo-3-guinolinecarboxílico
Seguindo o mesmo procedimento que no Exemplo 1 utilizando bis(acetato-O) (l-ciclopropil-7-fluoro-1,4-dihidro-8-metóxi-4-oxo-3-quinolinecarboxilato-03,04) boro (300 mg) e (3R, 4R) - 3- ciclopropilaminometil-4-metilpirrolidina (137 mg) obteve-se ácido l-ciclopropil-7-[(3S,4R)-3-ciclopropilaminometil- 4- metil-l-pirrolidinil]-1,4-dihidro-8-metóxi-4-oxo-3-quinolinecarboxilico na forma de cristais amarelos (181 mg) . EM(EI) m/z:411 (M+)
Análise Elementar (%)
Calcd para C23H29N3O4: C; 67,13, H; 7,10, N; 10,21 Determinado: C; 67,11, H; 7,11, N; 10,24 [Exemplo 8] (Exemplo de Referência) Síntese_de_ácido_l-ciclopropil-7 - [ (3R, 4S) - 3- ciclopropilaminometil-4-metil-l-pirrolidinil]-1,4-dihidro-8-metóxi-4-oxo-3-quinolinecarboxílico
Seguindo o mesmo procedimento que no Exemplo 1 utilizando bis (acetato-O) (l-ciclopropil-7-fluoro-1,4-dihidro-8-metóxi- 73 4-oxo-3-quinolinecarboxilato-03,04) boro (300 mg) e (3S,4S)- 3- ciclopropilaminometil-4-metilpirrolidina (137 mg) para dar ácido l-ciclopropil-7-[(3R,4S)-3-ciclopropilaminometil- 4- metil-l-pirrolidinil]-1,4-dihidro-8- metóxi-4-oxo-3-quinolinecarboxilico na forma de cristais prismáticos amarelos (162 mg). MS (EI) m/z: 411(M+)
Análise Elementar (%)
Calcd para C23H29N3O4: C; 67,13, H; 7,10, N; 10,21 Determinado: C; 67,04, H; 7,15, N; 10,28 [Exemplo 9] Síntese_de_ácido_l-ciclopropil-7- [ (3S,_4R) -3- cicloproplaminometill-4-fluoro-l-pirrolidinil]-6-fluoro- 1.4- dihidro-8-met6xi-4-oxo-3-guinolinecarboxílico
Seguindo o mesmo procedimento que no Exemplo 1 utilizando bis(acetato-O)(l-ciclopropil-6,7-difluoro-1,4-dihidro-8-metóxi-4-oxo-3-quinolinecarboxilato-03,04) boro (73,0 mg) e (3R,4R)-3-ciclopropilaminometil-4-fluoropirrolidina (30,0 mg) obteve-se ácido l-ciclopropil-7-[(3S,4R)-3- ciclopropilaminometil-4-fluoro-l-pirrolidinil]-6-fluoro- 1.4- dihidro- 8-metóxi-4-oxo-3-quinolinecarboxílico na forma de cristais brancos (45,9 mg). MS (FAB+) m/z: 434 (MH+)
Análise Elementar (%)
Calcd para C22H25F2N3O4: C; 60, 96, H; 5,81, N; 9,69 Determinado: C; 60,76, H; 5,72, N; 9,32 [Exemplo 10] 74 Síntese_de_ácido_l-ciclopropil-7- [ (3S, 4S) -3- ciclopropilaminometil-4-fluoro-l-pirrolidinil]-6-fluoro- 1.4- dihidro-8-metil- 4-oxo-3-guinolinecarboxílico
Seguindo o mesmo procedimento que no Exemplo 1 utilizando bis (acetato-O) (l-ciclopropil-6,7-difluoro-1,4-dihidro-8-metil-4-oxo-3-quinolinecarboxilato-03,04) boro (200 mg) e (3R,4 S)-3-ciclopropilaminometil-4-fluoropirrolidina (85,4 mg) para dar ácido l-ciclopropil-7-[(3S,4S)-3-ciclopropilaminometil-4-fluoro-l-pirrolidinil]-6-fluoro- 1.4- dihidro-8-metil-4-oxo-3-quinolinecarboxílico na forma de cristais amarelos (57,1 mg). MS (FAB+) m/z:418 (MH+) HRMS (EI) Calcd para C22H26F2N3O3: 418,1942 Determinado: 418,1974 [Exemplo 11] Síntese de ácido 7-[ (3S,4S)-3-ciclopropilaminometil-4- fluoro-l-pirrolidinil] -6-fluoro-l- [ (IR,_2S) -2- fluorociclopropil] -_1,4-dihidro-4-oxo-8-metóxi-3- quinolinecarboxílico
Seguindo o mesmo procedimento que no Exemplo 1 utilizando bis (acetato-0) [6,7-difluoro-1-[(IR, 2S)-2- fluorociclopropil]-1,4-dihidro-8-metóxi-4-oxo-3-quinoline-carboxilato-03,04]boro (300 mg) e (3R,4S)-3- ciclopropilaminometil-4-fluoropirrolidina (118 mg) para dar ácido 7-[(3 S,4S)-3-ciclopropilaminometil-4-fluoro-l- pirrolidinil ]-6-fluoro- 1-[(IR,2S)-2-fluorociclopropil]- 1,4-dihidro-4-oxo-8-metóxi-3-quinolinecarboxílico na forma de sólido amarelo pálido (145 mg). EM (FAB+) m/z: 452(MH+)
Análise Elementar (%) 75
Calcd para C22H24F3N3O4 · 0.5H20: C; 57,39, H; 5,47, N; 9,31 Determinado: C; 57,45, H; 5,28, N; 9,06 [Exemplo 12] Síntese de Ácido 7-[(3S,4S)-3-ciclopropilaminometil-4-fluoro-l-pirrolidinil]-6-fluoro-1-[(IR,2S)-2-fluorociclopropil]-8-di fluorometóxi-l,4-dihidro-4-oxo-3- quinolinecarboxilico
Seguindo o mesmo procedimento que no Exemplo 1 utilizando bis (acetato-O) [6,7-difluoro-1-[(IR,2S)-2- fluorociclopropil]-8-difluorometóxi-l,4-dihidro-4-oxo-3-qui nolinecarboxilato-O3,04] boro (334 mg) e (3R, 4S)-3-ciclopropilaminometil-4-fluoropirrolidina (122 mg), obteve-se ácido 7-[(3S,4S)-3-ciclopropilaminometil-4-fluoro-l- pirrolidinil] -6-fluoro- 1-[(IR,2S)-2-fluorociclopropil]-8-difluorometóxi-l,4-dihidro-4-oxo-3-quinolinecarboxílico na forma de um sólido amarelo pálido (84.0 mg). EM (FAB+) m/z:4 8 8 (MH+)
Análise Elementar (%)
Calcd para C22H22F5N3O4: C; 54,21, H; 4,55, N; 8,62 Determinado: C; 53,90, H; 4,51, N; 8,55 [Exemplo 13] Síntese de Ácido 7-[(3S,4S)-3-ciclopropilaminometil-4-fluoro-l-pirrolidinil]-6-fluoro-l-[(IR, 2S)-2- fluorociclopropil] -_1,4-dihidro-4-oxo-8-metil-3- quinolinecarboxílico
Seguindo o mesmo procedimento que no Exemplo 1 utilizando bis (acetato-O) [6,7-difluoro-l-[(IR, 2S) -2- fluorociclopropil]-1, 4-dihidro-8-metil-4-oxo-3-quinolinecar 76 boxilato-O3, O4]boro (213 mg) e (3R, 4S)-3- ciclopropilaminometil-4-fluoropirrolidina (94,9 mg) obteve-se ácido 7-[(3S,4S)-3-ciclopropilaminometil-4-fluoro-1-pirrolidinil]-6-fluoro-l-[(IR, 2S)-2-fluorociclopropil]- 1.4- dihidro-4-oxo-8-metil-3-quinolinecarboxílico na forma de um produto amorfo amarelo (15,8 mg). EM (FAB+) m/z: 436 (MH+) HRMS (EI) Calcd para C22H25F3N3O3: 436, 1848 Determinado: 436,1878 [Exemplo 14]
Sintese de ácido 7-[(3S, 4S)-3-ciclopropilaminometil-4-fluoro-l-pirrolidinil]-1-[(IR,2S)-2-fluorociclopropil]-1,4-dihidro- 4-oxo-8-metóxi-3-quinolinecarboxílico ácido
Seguindo o mesmo procedimento que no Exemplo 1 utilizando bis(acetato-O)[7-fluoro-l-[(IR,2S)-2-fluorociclopropil]- 1.4- dihidro-8-metóxi-4-oxo-3-quinolinecarcarboxilato-03, O4 ]boro (199 mg) e (3R,4S)-3-ciclopropilaminometil-4-fluoropirrolidina (81,7 mg) para dar ácido 7-[ (3S,4S)-3-ciclopropilaminometil-4-fluoro-l-pirrolidinil]-1-[(IR, 2S)-2- fluorociclopropil]-1,4-dihidro-4-oxo-8-metóxi-3- quinolinecarboxílico na forma de um sólido amarelo pálido (111 mg). EM (FAB+) m/z: 434 (MH+)
Análise Elementar (%)
Calcd para C22H25F2N3O4 * 0.5H20: C; 59, 72, H; 5,92, N; 9,50 Determinado: C; 59,87, H; 5,71, N; 9,40 [Exemplo 15] 77 Síntese de ácido 7-[(3S,4S)-3-ciclopropilaminometil-4-fluoro-l-pirrolidinil]-l-etil-6-fluoro-l,4-dihidro-8-metóxi-4-oxo-3-quinolinecarboxílico
Seguindo o mesmo procedimento que no Exemplo 1 utilizando bis (acetato-O) [l-etil-6,7-difluoro-1,4-dihidro-8-metóxi-4-oxo-3-quinolinecarboxilato-O3,04]boro (288 mg) e (3R,4S)-3-ciclopropilaminometil-4-fluoropirrolidina (122 mg) obteve-se ácido 7-[(3S,4S)-3-ciclopropilaminometil-4-fluoro-l-pirrolidinil ] -l-etil-6-fluoro-l,4-dihidro-8-metóxi- 4-oxo-3-quinolinecarboxílico na forma de cristais castanho pálido (135 mg). EM (FAB+) m/z: 422 (MH+)
Análise Elementar (%)
Calcd para C21H25F2N3O4: C; 59, 85, H; 5,98, N; 9,97 Determinado: C; 59,89, H; 5,90, N; 9,97 [Exemplo 16] Síntese de ácido 7-[ (3S,4S)-3-ciclopropilaminometil-4-fluoro-l-pirrolidinil]-6-fluoro-l-(2-fluoroetil) -1,4-dihidro- 8-metóxi-4-oxo-3-quinolinecarboxílico
Seguindo o mesmo procedimento que no Exemplo 1 utilizando bis (acetato-O) [6,7-difluoro-1-(2-fluoroetil)-1,4-dihidro-8-metóxi-4-oxo-3-quinolinecarboxilato-03, O4]boro (300 mg) e (3R,4 S)-3-ciclopropilaminometil-4-fluoropirrolidina (122 mg) obteve-se ácido 7-[(3S, 4S)-3-ciclopropilaminometil-4-fluoro-l-pirrolidinil]-β-fluoro-l-(2-fluoroetil)- 1,4- dihidro-8-metóxi-4-oxo-3-quinolinecarboxílico na forma de cristais castanho pálido (112 mg). EM (FAB+) m/z: 440 (MH+)
Análise Elementar (%) 78
Calcd para C21H24F3N3O4 · 0.25H20: C; 56, 82, H; 5,56, N; 9,47 Determinado: C; 56,90, H; 5,40, N; 9,37 [Exemplo 17] (Exemplo de Referência) Síntese_de_ácido_l-ciclopropil-7- [ (3S, 4R) -3- ciclopropilaminometil-4-metil-l-pirrolidinil]-6-fluoro-l, 4-dihidro-8-metóxi-4-oxo-3-quinolinecarboxílico
Seguindo o mesmo procedimento que no Exemplo 1 utilizando bis (acetato-O) (l-ciclopropil-6,7-difluoro-1,4-dihidro-8-metóxi-4-oxo-3-quinolinecarboxilato-03,04) boro (212 mg) e (3R,4R)-3-ciclopropilaminometil-4-metilpirrolidina (84,8 mg) obteve-se ácido l-ciclopropil-7-[(3S,4R)-3- ciclopropilaminometil-4-metil-l-pirrolidinil]-6-fluoro-l,4-dihidro-8-metóxi-4-oxo-3-quinolinecarboxílico na forma de um sólido amarelo pálido (123 mg). EM (FAB+) m/z: 430 (MH+)
Análise Elementar (%)
Calcd para C23H28FN3O4: C; 64,.32, H; 6,57, N; 9,78 Determinado: C; 64,04, H; 6,53, N; 9,72 [Exemplo 18] (Exemplo de Referência) Síntese_de_ácido_l-ciclopropil-7 - [ (3S, 4S) - 3- ciclopropilaminometil-4-metil-l-pirrolidinil]-6-fluoro-l, 4-dihidro-8-metóxi-4-oxo-3-guinolinecarboxílico
Seguindo o mesmo procedimento que no Exemplo 1 utilizando bis (acetato-O) (l-ciclopropil-6,7-difluoro-1,4-dihidro-8-metóxi-4-oxo-3-quinolinecarboxilato-03,04) boro (212 mg) e (3R,4S)-3-ciclopropilaminometil-4-metilpirrolidina (84,8 mg) obteve-se ácido l-ciclopropil-7-[(3 S,4S)-3- ciclopropilaminometil-4-metil-l-pirrolidinil]-6-fluoro-l, 4- 79 dihidro-8-metóxi-4-oxo-3-quinolinecarboxilato na forma de um sólido amarelo pálido (106 mg). EM (FAB+) m/z: 430 (MH+)
Análise Elementar (%)
Calcd para C23H28FN3O4 · 0.75H2O: C; 62,36, H; 6,71, N; 9,48 Determinado: C; 62,65, H; 6,53, N; 9,4 [Exemplo 19] (Exemplo de Referência) Síntese_de_ácido_l-ciclopropil-7- [ (3R,_4S) -3- ciclopropilaminometil-4-metil-l-pirrolidinil]-6-fluoro-l/4-dihidro-8-metóxi-4-oxo-3-quinolinecarboxílico
Seguindo o mesmo procedimento que no Exemplo 1 utilizando bis (acetato-O) (l-ciclopropil-6,7-difluoro-l,4-dihidro-8-metóxi-4-oxo-3-quinolinecarboxilato-03,04) boro (212 mg) e (3 S,4S)-3-ciclopropilaminometil-4-metilpirrolidina (84,8 mg) obteve-se ácido l-ciclopropil-7-[(3R,4S)-3- ciclopropilaminometil-4-metil-l-pirrolidinil]-6-fluoro-l, 4-dihidro-8-metóxi-4-oxo-3-quinolinecarboxílico na forma de um pó amarelo pálido (131 mg). EM (FAB+) m/z: 430 (MH+)
Análise Elementar (%)
Calcd para C23H28FN3O4 · 0.25H20: C; 63, 65, H; 6,62, N; 9,68 Determinado: C; 63,77, H; 6,54, N; 9,64 [Exemplo 20] (Exemplo de Referência) Síntese_de_ácido_l-ciclopropil-7- [ (3R, 4R) -3- ciclopropilaminometil-4-metil-l-pirrolidinil]-6-fluoro-l,4-dihidro-8-metóxi-4-oxo-3-quinolinecarboxílico
Seguindo o mesmo procedimento que no Exemplo 1 utilizando bis(acetato-O) (l-ciclopropil-6,7-difluoro-l, 4-dihidro-8- 80 metóxi-4-oxo-3-quinolinecarboxilato-03,04) boro (212 mg) e (3S,4R)-3-ciclopropilaminometil-4-metilpirrolidina (84,8 mg) obteve-se ácido l-ciclopropil-7-[(3R,4R)-3- ciclopropilaminometil-4-metil-l-pirrolidinil]-6-fluoro-l, 4-dihidro-8-metóxi-4-oxo-3-quinolinecarboxílico na forma de um pó amarelo pálido (85,3 mg). EM (FAB+) m/z: 430 (MH+)
Análise Elementar (%)
Calcd para C23H29FN3O4 · 0.5H20: C; 63, 00, H; 6,67, N; 9,58 Determinado: C; 62,89, H; 6,43, N; 9,58 [Exemplo 21] (Exemplo de Referência) Síntese de ácido 7 —[(3 S, 4R)-3-ciclopropilaminometil-4-metil-l-pirrolidinil]-6-fluoro-l-[(IR, 2S)-2-f luorociclopropil] -_1,4-dihidro-8-metóxi-4-oxo-3- quinolinecarboxilico
Seguindo o mesmo procedimento que no Exemplo 1 utilizando bis(acetato-O) [6,7-difluoro-1-[(IR, 2S)-2- fluorociclopropil]-1,4-dihidro-8-metóxi-4-oxo-3-quinoline-carboxilato-O3, O4]boro (130 mg) e (3R,4R)-3-ciclopropilaminometil-4-metilpirrolidina (50,0 mg) obteve-se ácido 7-[(3S, 4R)-3-ciclopropilaminometil-4-metil-l-pirrolidinil]-6-fluoro- 1-[(IR,2S)-2-fluorociclopropil]-1,4-dihidro-8-metóxi-4-oxo-3-quinolinecarboxílico na forma de um sólido amarelo pálido (45,7 mg). EM (FAB+) m/z:448 (MH+)
Análise Elementar (%)
Calcd para C23H27F2N3O4 · 0.5H20: C; 60,52, H; 6,18, N; 9,21 Determinado: C; 60,57, H; 6,01, N; 9,17 [Exemplo 22] (Exemplo de Referência) 81 Síntese de 7-[(3S,4S)-3-ciclopropilaminometil-4-metil-l-pirrolidinil]-6-fluoro-l-[(IR,2S)-2-fluorociclopropil]- 1.4- dihidro-8-metóx-4-oxo-3-quinolinecarboxílico
Seguindo o mesmo procedimento que no Exemplo 1 utilizando bis(acetato-O)[6,7-difluoro-1-[(IR,2S)-2- fluorociclopropil]-1,4-dihidro-8-metóxi-4-oxo-3-quinoline-carboxilato-O3, O4]boro (130mg) e (3R,4S)-3- ciclopropilaminometil-4-metilpirrolidina (50,0 mg) obteve-se 7- [ (3S,4S)-3-ciclopropilaminometil-4-metil-l- pirrolidinil]-β-fluoro- 1-[(1R, 2S)-2-fluorociclopropil]- 1.4- dihidro-8-metóxi-4-oxo-3-quinolinecarboxílico na forma de um sólido amarelo pálido (61,4 mg). EM (FAB+) m/z:448 (MH+)
Análise Elementar (%)
Calcd para C23H27F2N3O4 · 0.25H2O: C; 61,12, H; 6,13, N; 9,30 Determinado: C; 61,08, H; 6,04, N; 9,18 [Exemplo 23] Síntese de ácido 7-[(3S,4S)-3-ciclopropilaminometil-4-fluoro-l-pirrolidinil]-l-etil-6-fluoro-l,4-dihidro-4-oxo-3-quinolinecarboxílico)
Misturou-se (3R, 4S)-3-ciclopropilaminome- til-4-fluoropirrolidina (174 mg), 1,8-diazabiciclo[5.4.0.]undec-7-ene (164 yL) e acetonitrilo (5 mL). A mistura foi mantida em refluxo durante 3 horas sob agitação. Seguidamente a mistura reaccional foi concentrada sob pressão reduzida e adicionou-se água (3 mL) ao resíduo resultante. O produto cristalizado foi filtrado, lavado com água, e recristalizado em etanol para dar ácido 7-[(3S,4S)-3-ciclopropilaminometil-4-fluoro-l-pirrolidinil]- l-etil-6- 82 fluoro-1,4-dihidro-4-oxo-3-quinolinecarboxílico na forma de cristais brancos (248 mg). EM (FAB+) m/z: 392 (MH+)
Análise Elementar (%)
Calcd para C20H23F2N3O3: C; 61,37, H; 5,92, N; 10,74 Determinado: C; 61,13, H; 6,10, N; 10,63 [Exemplo 24]
Sintese de 7-[(3 S,4S)-3-ciclopropilaminometil-4-fluoro-1-pirrolidinil]-l-etil-6,8-difluoro-1,4-dihidro-4-oxo-3-qui-nolinecarboxilico
Seguindo o mesmo procedimento que no Exemplo 23 utilizando ácido l-etil-6,7,8-trifluoro-1,4-dihidro-4-oxo-3- quinolinecarboxilico (200 mg) e (3R,4S)-3-ciclopro-pilaminometil-4-fluoropirrolidina (128 mg) obteve-se ácido 7-[(3S, 4S)-3- ciclopropilaminometil-4-fluoro-1- pirrolidinil]-l-etil-6,8-difluoro-1,4-dihidro-4-oxo-3-quinolinecarboxílico na forma de um cristal amarelo pálido (140 mg). EM (FAB+) m/z: 410 (MH+)
Análise Elementar (%)
Calcd para C20H22F3N3O3: C; 58, 68, H; 5,42, N; 10,26 Determinado: C; 58,59, H; 5,33, N; 10,22 [Exemplo 25] Síntese de 7-[ (3S,4S)-3-ciclopropilaminometil-4-fluoro-1-pirrolidinil]-6-fluoro-l-(2 — fluoroetil)-1,4-dihidro-4-oxo-3-quinolinecarboxílico
Seguindo o mesmo procedimento que no Exemplo 23 utilizando ácido 6,7-difluoro-1-(2-fluoroetil)-1,4-dihidro-4-oxo-3- 83 quinolinecarboxilico (271 mg) e (3R,4S)-3-ci- clopropilaminometil-4-fluoropirrolidina (174 mg) obteve-se 7- [ (3S, 4S)-3-ciclopropilaminometil-4-fluoro-1- pirrolidinil]-6-fluoro-l-(2-fluoroetil)-1,4-dihidro-4-oxo-3-quinolinecarboxílico na forma de um pó amarelo (186 mg) . EM(FAB+) m/z:410(MH+)
Análise Elementar (%)
Calcd para C20H22F3N3O3 · 0.4H20 : C; 57, 66, H; 5,52, N; 10,09 Determinado: C; 57,82, H; 5,31, N; 10,04 [Exemplo 26]
Sintese de ácido 7-[ (3S,4S)-3-ciclopropilaminometil-4-fluoro-l-pirrolidinil]-6,8-difluoro-1-(2-fluoroetil)-1,4-dihidro- 4-oxo~3-quinolinecarboxilico
Seguindo o mesmo procedimento que no Exemplo 23 utilizando ácido [6,7,8-trifluoro-l-(2-fluoroetil)-1,4-dihidro-4-oxo-3-quinolinecarboxílico (200 mg) e (3R,4S)-3- ciclopropilaminometil-4-fluoropirrolidina (120 mg) obteve-se 7 — [ (3S, 4S)-3-ciclopropilaminometil-4-fluoro-l- pirrolidinil ] -6, 8-difluoro-1-(2-fluoroetil)-1,4-dihidro-4-oxo-3-quinolinecarboxílico na forma de cristais amarelo pálido (98,0 mg). EM (FAB+) m/z: 428 (MH+)
Análise Elementar (%)
Calcd para C20H21F4N3O3: C; 56,21, H; 4,95, N; 9,83 Determinado: C; 55,81, H; 4,77, N; 9,80 [Exemplo 27] Síntese de ácido 7-[ (3S,4S)-3-ciclopropilaminometil-4-fluoro-l-pirrolidinil]-6-fluoro-l-(2,4-difluorofenil)-1,4-dihidro- 4-oxo-l,8-naftiridine-3-carboxilico 84
Seguindo o mesmo procedimento que no Exemplo 23 utilizando ácido 7-cloro-6-fluoro-1-(2,4-difluorofenil)-1,4-dihidro-4-oxo-1,8-naftiridine-3-carboxílico (355 mg) e (3R,4S)-3-ciclopropilaminometil-4-fluoropirrolidina (190 mg) obteve-se ácido 7-[(3S,4S)-3-ciclopropilaminometil-4-fluoro-1- pirrolidinil]-6-fluoro-l-(2,4-difluorofenil)-1,4-dihidro-4-oxo-1,8-naftiridine-3-carboxílico na forma de um pó amarelo (229 mg) . EM(FAB+) m/z: 477(MH+)
Análise Elementar (%)
Calcd para C23H20F4N4O3: C; 57, 98, H; 4,23, N; 11,76 Determinado: C; 57,80, H; 4,10, N; 11,67 [Exemplo 28] Síntese de ácido 7 —[(3 S, 4S)-3-ciclopropilaminometil-4-fluoro-1-pirrolidinil]-6-fluoro-l-(2,4-difluorofenil)-1,4-dihidro- 4-oxo-3-guinolinecarboxílico
Seguindo o mesmo procedimento que no Exemplo 23 utilizando ácido 6,7-difluoro-1-(2,4-difluorofenil)-1,4-dihidro-4-oxo-3-quinolinecarboxílico (337 mg) e (3R,4S)- 3- ciclopropilaminometil-4-fluoropirrolidina (174 mg) obteve-se ácido 7 —[(3 S, 4S)-3-ciclopropilaminometil-4-fluoro-1- pirrolidinil]-6-fluoro-l-(2,4-difluorofenil)-1,4-dihidro-4-oxo-3-quinolinecarboxílico na forma de um pó amarelo pálido (309 mg). EM(FAB+) m/z: 476(MH+)
Análise Elementar (%)
Calcd para C24H21F4N3O3 * 0.25H2O: C; 60,06, H; 4,52, N; 8,76 Determinado: C; 60,18, H; 4,35, N; 8,84 [Exemplo 29] 85 Síntese de ácido l-ciclopropil-7-[(3 S, 4S)-3- ciclopropilaminometil-4-fluoro-l-pirrolidinil]-6-fluoro- 1.4- dihidro-4-oxo- 1,8-naftiridine-3-carboxílico
Seguindo o mesmo procedimento que no Exemplo 23 utilizando ácido 7-cloro-l-ciclopropil-6-fluoro-l,4-dihidro-4-oxo-l,8-naftiridine-3-carboxílico (283 mg) e (3R, 4S)-3- ciclopropilaminometil-4-fluoropirrolidina (190 mg) obteve-se ácido l-ciclopropil-7-[(3S,4S)-3-ciclopropilaminometil-4-fluoro-l-pirrolidinil]-6-fluoro-l,4-dihidro-4-oxo-l, 8-naftiridine-3-carboxílico na forma de um pó branco (79,4 mg) . EM(FAB+) m/z: 405(MH+)
Análise Elementar (%)
Calcd para C20H22F2N4O3 · 0.25H20: C; 58,74, H; 5,55, N; 13,70 Determinado: C; 58,98, H; 5,34, N; 13,70 [Exemplo 30]
Sintese_de_ácido_l-ciclopropil-7- [ (3S, 4S) -3- ciclopropilaminometil-4-fluoro-l-pirrolidinil]-6-fluoro- 1.4- dihidro-4-oxo- 3-quinolinecarboxílico
Seguindo o mesmo procedimento que no Exemplo 23 utilizando ácido l-ciclopropil-β,7-difluoro-l,4-dihidro-4-oxo-3- quinolinecarboxílico (199 mg) e (3R,4S)-3-ciclo-propilaminometil-4-fluoropirrolidina (131 mg) obteve-se ácido l-ciclo-propil-7-[(3S,4S)-3-ciclopropilaminometil-4-fluoro-l-pirrolidinil]-6-fluoro-l,4-dihidro-4-oxo-3-quinolinecarboxílico na forma de cristais brancos (148 mg). EM(FAB+) m/z: 404 (MH+)
Análise Elementar (%)
Calcd para C21H23F2N3O3: C; 62,52, H; 5,75, N; 10,42 Determinado: C; 62,14, H; 5,65, N; 10,29 86 [Exemplo 31] Síntese_de_ácido_l-ciclopropil-7- [ (3S, 4S) - 3- ciclopropilaminometil-4-fluoro-l-pirrolidinil]-6, 8-difluoro-1,4-dihidro-4-oxo- 3-quinolinecarboxílico
Seguindo o mesmo procedimento que no Exemplo 23 utilizando ácido l-ciclopropil-6,7,8-trifluoro-l,4-dihidro-4-oxo-3-quinolinecarboxilico (212 mg) e (3R,4S)-3-ci- clopropilaminometil-4-fluoropirrolidina (142 mg) obteve-se l-ciclopropil-7-[(3 S,4S)-3-ciclopropilaminometil-4-fluoro-l-pirrolidinil ]-6,8-difluoro-1,4-dihidro-4-oxo-3-quinolinecarboxilico na forma de cristais amarelo pálido (157 mg). EM(FAB+) m/z: 422(MH+)
Análise Elementar (%)
Calcd para C21H22F3N3O3: C; 59.85, H; 5.26, N; 9.97 Determinado: C; 59,53, H; 5,25, N; 9,76 [Exemplo 32] Síntese_de_8-cloro-l-ciclopropil-7- [ (3S, 4S) -3- ciclopropilaminometil-4-fluoro-l-pirrolidinil]-6-fluoro-1,4-dihidro- 4-oxo-3-guinolinecarboxílico
Seguindo o mesmo procedimento que no Exemplo 23 utilizando ácido 8-cloro-l-ciclopropil-6,7-difluoro-l,4-dihidro-4-oxo-3-quinolinecarboxílico (300 mg) e (3R,4S)-3- ciclopropilaminometil-4-fluoropirrolidine (174 mg) obteve-se ácido 8- cloro-l-ciclopropil-7-[(3S, 4S)-3- ciclopropilaminometil-4-fluoro-l-pirrolidinil]-6-fluoro-1,4-dihidro-4-oxo-3-quinlinecarboxílico na forma de um sólido amarelo pálido (218 mg). 87 EM (FAB+) m/z: 438 (MH+)
Análise Elementar (%)
Calcd para C21H22CIF2N3O3 · 0.2H20: C; 57,13, H; 5,11, N; 9,52 Determinado: C; 57,19, H; 4,97, N; 9,49 [Exemplo 33] Síntese de ácido 7-[ (3S,4S)-3-ciclopropilaminometil-4-fluoro-l-pirrolidinil]-6-fluoro-l-[(1R,2S)-2- fluorociclopropil]-_l,4-dihidro-4-oxo-l,8-naftiridine-3- carboxílico
Seguindo o mesmo procedimento que no Exemplo 23 utilizando ácido 7-cloro-6-fluoro-l-[(IR,2S)-2-fluorociclopropil]-1,4-dihidro-4-oxo-l,8-naftiridine-3-carboxílico ácido (200 mg) e (3R,4S)-3-ciclopropilaminometil-4-fluoropirrolidine (116 mg) obteve-se ácido 7-[(3S,4S)-3-ciclopropilaminometil-4-fluoro-l-pirrolidinil]-6-fluoro-l-[(IR,2S)-2-fluorociclopro pil]-1,4-dihidro-4-oxo-l,8-naftiridine-3-carboxílico na forma de cristais amarelo pálido (101 mg). EM(FAB+) m/z: 423(MH+)
Análise Elementar (%)
Calcd para C22R2iR3R4C3*0.25H20: C: 56,27, H / 5,08, N; 13,35
Determinado: C; 56,40, H; 4,88, N; 13,05 [Exemplo 34] Síntese de ácido 7-[ (3S,4S)-3-ciclopropilaminometil-4-fluoro-l-pirrolidinil]-6-fluoro-l-[(IR, 2S)-2- fluorociclopropil] -___1,4-dihidro-4-oxo-3- quinolinecarboxílico
Seguindo o mesmo procedimento que no Exemplo 23 utilizando ácido 6, 7-difluoro-1-[ (IR,2S)-2-fluorociclopropil]-1,4- 88 dihidro-4-oxo-3-quinolinecarboxílico (283 mg) e (3R,4S)-3-ciclopropilaminometil-4-fluoropirrolidina (190 mg) obteve-se ácido 7-[ (3S,4S)-3-ciclopropilaminometil-4-fluoro-1-pirrolidinil]-6-fluoro-l-[(IR,2S)-2-fluorociclopropil]-1, 4-dihidro- 4-oxo-3-quinolinecarboxílico na forma de cristais amarelo pálido (203 mg). EM(FAB+) m/z: 422(MH+)
Análise Elementar (%)
Calcd para C21H22F3N3O3 · 0.25H20: C; 59,22, H; 5,32, N; 9,87 Determinado: C; 59,17, H; 5,09, N; 9,78 [Exemplo 35]
Sintese de ácido 7-[ (3S,4S)-3-cicloproplaminometil-4-fluoro-l-pirrolidinil]-6,8-difluoro-l-[(1R,2S)-2- f luorociclopropil] -_1,4-dihidro-4-oxo-3- quinolinecarboxílico
Seguindo o mesmo procedimento que no Exemplo 23 utilizando ácido 6,7,8-trifluoro-l-[(IR,2S)-2-fluorociclopropil]-1,4-dihidro-4-oxo-3-quinolinecarboxílico (301 mg) e (3R,4S)-3-ciclopropilaminometil-4-fluoropirrolidina (190 mg) obteve-se ácido 7-[ (3S,4S)-3-ciclopropilaminometil-4-fluoro-1-pirrolidinil]-6,8-difluoro-l-[(IR, 2S)-2- fluorociclopropil]- 1,4-dihidro-4-oxo-3- quinolinecarboxílico na forma de cristais amarelo pálido (231 mg). EM(FAB+) m/z: 440(MH+)
Análise Elementar (%)
Calcd para C21H21F4N3O3 · 0.25H20: C; 56, 82, H; 4,88, N; 9,47 Determinado: C; 56,91, H; 4,67, N; 9,35 [Exemplo 36] 89
Sintese de 8-cloro-7-[(3S,4S)-3-ciclopropilaminometil-4-fluoro-l-pirrolidinil]-6-fluoro-l-[(IR,2S)-2-fluorociclo-propil]-1,4-dihidro-4-oxo-3-quinolinecarboxílico ácido
Seguindo o mesmo procedimento que no Exemplo 23 utilizando ácido 8-cloro- -6,7-difluoro-1-[(IR,2S)-2- fluorociclopropil]-1,4-dihidro-4-oxo-3-quinolinecarboxílico (318 mg) e (3R, 4S)-3-ciclopropilaminometil-4- fluoropirrolidina (174 mg) obteve-se ácido 8-cloro-7- [ (3S,4S)-3-ciclopropilaminometil-4-fluoro-l-pirrolidinil] -6-fluoro-l-[(IR,2S)-2-fluorociclopropil]-1,4-dihidro-4-oxo-3-quinolinecarboxílico na forma de sólido amarelo (93,6 mg) . EM(FAB+) m/z:456(MH+)
Análise Elementar (%)
Calcd para C21H21CIF3N3O3 · 0.5H20: C; 54,26, H; 4,77, N; 9,04 Determinado: C; 54,36, H; 4,54, N; 8,88 [Exemplo 37] Síntese de ácido 5-amino-l-ciclopropil-7-[(3S,4S)-3-ciclopropilaminometil-4-fluoro-l-pirrolidinil]-6-fluoro-1,4-dihidro-8-metóxi-4-oxo-3-guinolinecarboxílico
Misturou-se ácido 5-amino-l-ciclopropil-6,7-difluoro-1,4-dihidro-8-metóxi-4-oxo-3-quinolinecarboxílico (250 mg), (3R, 4S)-3-ciclopropilaminometil-4-fluoropirrolidina (190 mg), trietilamina (0,17 mL) e dimetilsulfóxido (4 mL) . A mistura foi agitada a 100°C durante 9 horas e concentrou-se de seguida sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (eluente: diclorometano: metanol = 40:1). O sólido amarelo eluído foi recristalizado em etanol para dar ácido 5-amino-l-ciclopropil-7-[ (3S,4S)-3-ciclopropilaminometil-4-fluoro- 90 1-pirrolidinil]-6-fluoro-l,4-dihidro-8-metóxi-4-oxo-3-quinolinecarboxilico na forma de cristais amarelos (248 mg) . EM(FAB+) m/z: 449 (MH+)
Análise Elementar (%)
Calcd para C22H26F2N4O4: C; 58, 92, H; 5,84, N; 12,49 Determinado: C; 58,60, H; 5,74, N; 12,39 [Exemplo 38] Síntese de ácido 5-amino-l-ciclopropil-7-[(3S,4S)-3-ciclopropilaminometil-4-fluoro-1-pirrolidinil]-6-fluoro- 1.4- dihidro- 8-metil-4-oxo-3-guinolinecarboxílico
Seguindo o mesmo procedimento que no Exemplo 36 utilizando ácido 5-amino-l-ciclopropil-6,7-difluoro-1,4-dihidro-8- metil-4-oxo-3-quinolinecarboxílico (79,0 mg) e (3R, 4S)-3- ciclopropilaminometil-4-fluoropirrolidina (51,0 mg) obteve-se ácido 5-amino-l-ciclopropil-7-[(3S,4S)-3- ciclopropilaminometil-4-fluoro-1-pirrolidinil]-6-fluoro- 1.4- dihidro-8-metil-4- oxo-3-quinolinecarboxílico na forma de um sólido amarelo (9,6 mg). EM(FAB+) m/z: 433 (MH+) HRMS(EI) Calcd para C22H21F2N4O3: 433.2051 Determinado: 433.2086 [Exemplo 39] Síntese_de_ácido__5-amino-7- [ (3S,4S)-3- ciclopropilaminometil-4-fluoro-1-pirrolidinil]-6-fluoro-1-[(IR,2S)-2-fluorociclo- propil]-1,4-dihidro-8-metóxi-4-oxo-3-quinolinecarboxílico 91
Seguindo o mesmo procedimento que no Exemplo 36 utilizando ácido 5-amino-6,7-difluoro-1-[(IR,2S)-2-fluorociclopropil]-1,4-dihidro-8 —metóxi — 4-oxo-3-quinolinecarboxi1ico) (240 mg) e (3R,4S)-3-ciclopropilaminometil-4-fluoropirrolidina (174 mg) obteve-se 5-amino-7-[(3S,4S)-3-ciclopropilaminometil-4-fluoro-l-pirrolidinil]-6-fluoro-l-[(1R,2S)-2-fluorociclopropil]-1,4-dihidro-8-metóxi-4-oxo-3-quinolinecarboxílico na forma de um sólido amarelo (204 mg) . MS(FAB+) m/z:4 67(MH+)
Análise Elementar (%)
Calcd para C22H25F3N4O4: C; 56, 65, H; 5,40, N; 12,01 Determinado: C; 56,63, H; 5,31, N; 11,84 [Exemplo 40]
Sintese_de_ácido_5-amino-7- [ (3S, 4S) -3- ciclopropilaminometil-4-fluoro-1-pirrolidinil]-6-fluoro-1-[(IR,2S)-2-fluorociclo- propil]-1,4-dihidro-8-metil-4-oxo-3-quinolinecarboxilico
Seguindo o mesmo procedimento que no Exemplo 36 utilizando ácido 5-amino-6,7-difluoro-1-[(IR,2S)-2-fluorocyclopropyl]-1,4-dihydro-8-methyl-4-oxo-3-quinolinecarboxylic (20.0 mg) e (3R,4S)-3-ciclopropilaminometil-4-fluoropirrolidina (15,2 mg) obteve-se ácido 5-amino-7-[(3S,4S)-3- ciclopropilaminometil-4-fluoro-1-pirrolidinil]-6-fluoro-1-[(IR,2S)-2-fluorociclopropil]-1,4-dihidro-8-metil-4-oxo-3-quinolinecarboxilico na forma de um sólido amarelo (9,6 mg) . EM(FAB+) m/z:451(MH+) HRMS(EI) Calcd para C22H26F3N4O3: 451.1957 Determinado: 451.1996 92 [Exemplo 41] Síntese de ácido 7-[ (3S,4S)-3-ciclopropilaminometil-4-fluoro-l-pirrolidinil]-6-fluoro-l,4-dihidro-l-(1,1-dimetiletil)- 4-oxo-l,8-naftiridine-3-carboxilico
Misturou-se 7-chloro-6-fluoro-l,4-dihidro-l-(1,1- dimetiletil)-4-oxo-l,8-naftiridine-3-carboxilato de etilo (327 mg), (3R, 4S)-3-ciclopropilaminometil-4- fluoropirrolidina (174 mg), 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno (160 mg) e acetonitrilo (5 mL) . A mistura reaccional foi agitada a 80°C durante 1 hora e concentrou-se sob pressão reduzida. Dissolveu-se o resíduo resultante em diclorometano (30 mL) , lavou-se sequencialmente com água e salmoura saturada, secou-se sobre sulfato de sódio anidro, e concentrou-se sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (eluente: diclorometano: acetona = 2:1 -> 1:1 -> diclorometano: metanol = 10:1). Dissolveu-se o sólido amarelo pálido em etanol (4 mL) , seguindo-se a adição de uma solução aquosa saturada a 10% de hidróxido de sódio (4 mL) , agitou-se a 60°C durante 70 min, e concentrou-se sob pressão reduzida. Diluiu-se o resíduo resultante com água (10 mL) , neutralizou-se com ácido clorídrico lmol/L (pH 7.5), e extraiu-se com diclorometano (2 x 30 mL) . Os extractos de diclorometano foram combinados, lavaram-se com salmoura saturada, secaram-se sobre sulfato de sódio anidro, e concentrou-se sobre pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (eluente: diclorometano: metanol = 10:1) para dar ácido 7-[ (3S,4S)-3-ciclopropilaminometil-4-fluoro-l-pirrolidinil ]-6-fluoro-l,4-dihidro-l-(1,1-dimetiletil)-4-oxo-1,8-naftiridine-3-carboxílico na forma de cristais brancos (141 mg). 93 MS(FAB+) m/z:421(MH+)
Análise Elementar (%)
Calcd para C21H26F2N4O3 · 0.5H20: C; 58,73, H; 6,34, N; 13,05 Determinado: C; 58,83, H; 6,10, N; 13,00 [Exemplo 42]
Sintese de ácido 7-[ (3S,4S)-3-ciclopropilaminometil-4-fluoro-l-pirrolidinil]-6-fluoro-l,4-dihidro-l-(1,1— dimetiletil)- 4-oxo-3-quinolinecarboxílico
Seguindo o mesmo procedimento que no Exemplo 40 utilizando 6,7-difluoro-1,4-dihidro-l-(1,1-dimetiletil)-4-oxo-3-quinolinecarboxilato de etilo (309 mg) e (3R,4S)- 3- ciclopropilaminometil-4-fluoropirrolidina (174 mg) obteve-se ácido 7-[(3S,4S)-3-ciclopropilaminometil-4-fluoro-l-pirrolidinil ] -β-fluoro-l,4-dihidro-l-(1,1-dimetiletil)-4-oxo-3-quinolinecarboxílico na forma de cristãs amarelo pálido (91.3 mg). MS(FAB+) m/z:420(MH+)
Análise Elementar (%)
Calcd par C22H27F2N3O3: C; 62, 99, H; 6,49, N; 10,02 Determinado: C; 63,31, H; 6,47, N; 9,95 [Exemplo 43]
Sintese de ácido 7-[ (3S,4S)-3-ciclopropilaminometil-4-fluoro-l-pirrolidinil]-6,8-difluoro-1,4-dihidro-l-(1, l-dimetile- til)-4-oxo-3-quinolinecarboxilico
Seguindo o mesmo procedimento que no Exemplo 40 utilizando 6,7,8-trifluoro-1,4-dihidro-l-(1,1-dimetiletil)-4-oxo-3-quinolinecarboxilato de etilo (50.0 mg) e (3R, 4S)-3- ciclopropilaminometil-4-fluoropirrolidina (29,0 mg) obteve- 94 se ácido 7-[(3S,4 S)-3-ciclopropilaminometil-4-fluoro-1-pirrolidinil]-6,8-difluoro-1,4-dihidro-l-(1,1-dimetiletil)-4-oxo-3- quinolinecarboxílico na forma de um pó amarelo pálido (25,1 mg). EM(FAB+) m/z: 438(MH+) HRMS(EI) Calcd para C22H27F3N3O3: 438,2005 Determinado: 438,2015 <Actividade Antibacteriana> <Exemplo de Teste: Actividade Antibacteriana in vitro> A actividade antibacteriana do composto da presente invenção (Exemplos 1 a 4 e 9), medida pela concentração inibitória mínima (MIC), foi determinada pela técnica de diluição em placa de agár utilizando o meio de agár
Mueller-Hinton. A técnica cumpre com os critérios do
Committee for Clinicai Laboratory Standard (1997) [NCCLS. Methods for Dilution Antibacterial Susceptibility Tests for Bactéria that grow Aerobically - Forth Edition: Approved
Standard m7-A4. NCCLS, Villanova, Pa.]. Para o estreptococos pneumonia e enterococos os valores de MIC foram determinados utilizando meio de agár de Muller-Hinton suplementado com sangue de cavalo desfibrinizado a 5%. Os resultados são apresentados na Tabela 1 abaixo.
[Tabela 1]
Tabela 1: Actividade antibacteriana in vitro
Estirpes MIC (mg/ml) Exemplo 1 Exemplo 2 Exemplo 3 Exemplo 4 Exemplo 5 S. aureus Smith 0, 008 0, 008 0,008 0,016 0,008 S. aureus MR5867 0,008 0,016 0,008 0,031 0,008 S. aureus MS16401 0,004 0,031 0,008 0,063 0,016 S. pneumoniae <0,008 0,031 0,016 0,063 0,031 95 tipo III E. faecalis IID682 0, 063 0,125 0, 125 LO O 0, 125
Estirpes MIC (mg/ml) Exemplo 6 Exemplo 7 Exemplo 8 Exemplo 9 S. aureus Smith 0, 031 0,031 0, 031 <0,008 S. aureus MR5867 0, 008 0,063 0, 031 <0,008 S. aureus MS16401 0, 063 0,125 0, 063 0,016 S. pneumoniae tipo III 0,063 0,063 0,125 <0,008 E. faecalis IID682 0,25 0,25 LO O 0,063 S. aureus MR5867: S. aureus resistente à meticilina 5. aureus MS16401: S. aureus resistente à quinolona
Aplicabilidade Industrial
Como apresentado, os novos derivados de ácido 7-(3-ciclopropilaminometil-l-pirrolidinil) quinolonecarboxílico da presente invenção, os seus sais e hidratos servem como agentes bacterianos seguros, fortes que são eficazes como bactérias resistentes a fármacos que são menos susceptiveis a agentes antibacterianos convencionais.
Assim, a presente invenção disponibiliza novos derivados de ácido quinolonecarboxilico para serem utilizados uma medida eficaz contra bactérias resistentes a fármacos que são menos susceptiveis a agentes bacterianos convencionais.
Lisboa, 20 de Agosto de 2013.

Claims (9)

1 Reivindicações 1. Derivado de ácido quinolonecarboxilico representado pela fórmula geral seguinte (I) :
em que RI é um grupo alquilo que possui 1 a 6 átomos de carbono e pode estar ou não substituído com 1 ou 2 ou mais átomos de halogéneo, um grupo cicloalquilo que possui de 3 a 6 átomos de carbono e pode estar, ou não substituído com 1 ou 2 ou mais átomos de halogéneo, ou um grupo arilo ou heteroarilo que pode estar ou não substituído com 1 ou 2 ou mais substituintes que são cada um independentemente um átomo de halogéneo ou um grupo amino; R2 é um átomo de hidrogénio, um grupo alquilo possuindo 1 a 3 átomos de carbono, ou um catião farmaceuticamente aceitável; R3 é um átomo de hidrogénio, um átomo de halogéneo, um grupo hidróxilo, um grupo amino, ou um grupo alquilo que possui 1 a 3 átomos de carbono; R4 é um átomo de hidrogénio, ou um átomo de halogéneo; R5 é um átomo de flúor; R6 é um átomo de hidrogénio, ou um átomo de flúor; e A é um átomo de azoto ou =C—X em que X é um átomo de hidrogénio, um átomo de halogéneo, ou um grupo alquilo ou alcóxi que possui 1 a 3 átomos de carbono e pode estar ou não substituído com 1 ou 2 ou mais grupos amino, grupos ciano ou átomos de halogéneo, ou um seu sal ou um seu hidrato.
2. Composto de acordo com a reivindicação 1, em que na fórmula geral (I), RI é um grupo alquilo que possui de 1 a 6 átomos de carbono e pode estar ou não substituído com 1 2 ou 2 ou mais átomos de halogéneo, um grupo cicloalquilo que possui de 3 a 6 átomos de carbono e pode estar ou não substituído com 1 ou 2 ou mais átomos de halogéneo, ou um grupo fenilo que pode estar ou não substituído com 1 ou 2 ou mais átomos de halogéneos; R3 é um átomo de hidrogénio, ou um grupo amino; R6 é um átomo de hidrogénio; A é um átomo de hidrogénio ou =C-X em que X é um átomo de hidrogénio, átomo de halogéneo, ou grupo alquilo, ou alcóxido que possui 1 a 3 átomos de carbono e pode encontrar-se ou não substituído com 1 ou 2 ou mais átomos de halogéneo, ou um seu sal, ou um seu hidrato.
3. Composto de acordo com a reivindicação 1 ou 2, em que na fórmula geral (I), Rl é um grupo ciclopropilo, grupo 2-fluorociclopropilo, grupo etilo, grupo 2-fluoroetilo, grupo 4-fluorofenilo ou grupo 2,4-difluorofenilo, ou um sal ou um seu hidrato.
4. Composto de acordo com a reivindicação 1 ou 2, em que na fórmula geral (I), Rl é um grupo ciclopropilo, grupo 2-fluorociclopropilo, grupo etilo, grupo 2-fluoroetilo, grupo 4-fluorofenilo ou grupo 2,4-difluorofenilo e R4 é um átomo de hidrogénio, ou um átomo de flúor, ou um seu sal ou um seu hidrato.
5. Composto de acordo com a reivindicação 1 ou 2, em que na fórmula geral (I) , Rl é um grupo ciclopropilo, grupo 2-fluorociclopropilo, grupo etilo, grupo 2-fluoroetilo, grupo 4-fluorofenilo ou grupo 2,4-difluorofenilo; R4 é um átomo de hidrogénio, ou um átomo de flúor; e A é um átomo de azoto ou =C-X, em que X é um átomo de hidrogénio, átomo de halogéneo, grupo metóxido, grupo fluorometóxi, ou grupo metilo, ou um seu sal ou um seu hidrato. 3
6. Composto de acordo com a reivindicação 1 ou 2, em que na fórmula geral (I), RI é um grupo ciclopropilo, grupo 2- fluorociclopropilo, grupo etilo, grupo 2-fluoroetilo, grupo 4-fluorofenilo ou grupo 2,4-difluorofenilo; R4 é um átomo de hidrogénio, ou um átomo de flúor; R6 é um átomo de hidrogénio, ou um átomo de flúor; e A é um átomo de azoto ou =C-X, em que X é um átomo de hidrogénio, átomo de halogéneo, grupo metóxido, grupo fluorometóxido, ou grupo metilo, ou um seu sal ou um seu hidrato.
7. Composto de acordo com a reivindicação 1 ou 2, que é seleccionado a partir do grupo constituído por: Ácido l-ciclopropil-7-[(3S, 4S)-3-ciclopropilaminometil-4- fluoro-l-pirrolidinil]-6-fluoro-l,4-dihidro-8-metil-4- oxo- 3- quinolinecarboxílico, Ácido 7 —[(3 S, 4S)-3-ciclopropilaminometil-4-fluoro-l- pirrolidinil ] -6-fluoro-l-[(IR, 2S)-2-fluorociclopropil]-1, 4- dihidro-4-oxo-8-metóxi-3-quinolinecarboxílico, Ácido 7 — [ (3S, 4S)-3-ciclopropilaminometil-4-fluoro-l- pirrolidinil ] -6-fluoro-l-(2-fluoroetil)-1,4-dihidro-8-metóxi-4-oxo-3-quinolinecarboxílico, Ácido 8-cloro-l-ciclopropil-7-[ (3 S,4S)-3- ciclopropilaminometil-4-fluoro-l-pirrolidinil]-6-fluoro-l, 4-dihidro-4- oxo-3-quinolinecarboxílico, Ácido 7- [ (3S,4S)-3-ciclopropilaminometil-4-fluoro-l- pirrolidinil] -6,8-difluoro-l-[(1R,2S)-2-fluorociclopropil]-1,4-dihidro-4-oxo-3-quinolinecarboxílico, Ácido 8-cloro-7-[(3S, 4S)-3-ciclopropilaminometil-4-fluoro-l-pirrolidinil] -6-fluoro-l - [ (IR,2S)-2-fluorociclopropil]-1, 4-dihidro-4-oxo-3-quinolinecarboxílico, Ácido 5-amino-l-ciclopropil-7-[ (3S, 4S)-3- ciclopropilaminometil-4-fluoro-l-pirrolidinil]-6-fluoro-l, 4-dihidro-8- metóxi-4-oxo-3-quinolinecarboxílico, 4 Ácido 5-amino-l-ciclopropil-7-[(3S,4S)-3- ciclopropilaminometil-4-fluoro-l-pirrolidinil]-6-fluoro-1,4-dihidro-8- metil-4-oxo-3-quinolinecarboxilico, Ácido 5-amino-7-[(3S, 4S)-3-ciclopropilaminometil-4-fluoro- l-pirrolidinil ]-6-fluoro-l-[(IR,2S)-2-fluorociclopropil]-1, 4-dihidro-8-metóxi-4-oxo-3-quinolinecarboxílico, e Ácido 5-amino-7-[(3S,4S)-3-ciclopropilaminometil-4-fluoro- l-pirrolidinil ] -6-fluoro-l-[(IR,2S)-2-fluorociclopropil]-1, 4-dihidro-8-metil-4-oxo-3-quinolinecarboxilico, ou um seu sal ou um seu hidrato.
8. Composto de acordo com a reivindicação 1 ou 2, em que o composto representado pela fórmula qeral (1) é Ácido l-cyclopropil-7-[ (3S, 4S)-3-ciclopropilaminometil-4- fluoro-l-pirrolidinil]-6-fluoro-l,4-dihidro-8-metil-4- oxo- 3- quinolinecarboxílico, Ácido 7-[ (3S,4S)-3-ciclopropilaminometil-4-fluoro-l- pirrolidinil] -6-fluoro-l-[ (1R,2S)-2-fluorociclopropil]-1, 4- dihidro-4-oxo-8-metóxi-3-quinolinecarboxilico, ou ácido 7- [ (3S,4S)-3-ciclopropilaminometil-4-fluoro-1- pirrolidini-6-fluoro-1-(2-fluoroetil)-1,4-dihidro-8-metóxi -4-oxo-3-quinolinecarboxílico, ou um seu sal ou um seu hidrato.
9. Agente antibacteriano contendo como principio activo o composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 8 ou um seu sal ou um seu hidrato. Lisboa, 20 de Agosto de 2013.
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