BR112019025960A2

BR112019025960A2 - agente terapêutico para pneumonia aspirativa, supuração pulmonar ou abcesso pulmonar

Info

Publication number: BR112019025960A2
Application number: BR112019025960-0A
Authority: BR
Inventors: Masaaki Odajima; Sayoko Tanioka; Takaaki Sunouchi; Asako Tabuchi
Original assignee: Kyorin Pharmaceutical Co., Ltd.
Priority date: 2017-06-16
Filing date: 2018-06-15
Publication date: 2020-11-03
Also published as: EP3639826A4; TW201906607A; JP6671532B2; JP2020015769A; IL270831A; JP6618660B2; JP7098671B2; MX2019014931A; CL2019003630A1; JP2020079330A; KR20200016960A; US20210137913A1; CN110891571A; CA3067188A1; SG11201911826VA; AU2018283234A1; EP3639826A1; JPWO2018230686A1; TWI818910B; PH12019502835A1

Abstract

A presente invenção se pertence à um mais seguro e eficiente agente terapêutico para infecções do trato respiratório. Um agente terapêutico para pneumonia aspiratória, supuração pulmonar ou abcesso pulmonar, o agente contendo um ingrediente ativo 7-[(3S,4S)-3-[(ciclopropilamino) metila]-4-fluoropirolidina-1-il]-6-fluor-1-(2-fluoroetil)-8-metoxi-4-oxo-1,4-dihiroquinilino-3- ácido carboxílico ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

Description

“AGENTE TERAPÊUTICO PARA PNEUMONIA ASPIRATIVA, SUPURAÇÃO PULMONAR OU ABCESSO PULMONAR” Campo Técnico

[0001] A presente invenção relata um agente terapêutico para pneumonia aspirativa, supuração pulmonar, ou abcesso pulmonar. Antecedentes

[0002] Desde o desenvolvimento da norfloxacina, agentes anti-bacteriais de carboxílico de quinolona chamados novas quinolonas tem sido desenvolvida em todo o mundo, e muitos novos agentes anti-bacteriais quinolona são agora amplamente usados como drogas terapêuticas para doenças infecciosas.

[0003] Entretanto, um derivado do ácido carboxílico quinolona representado pela fórmula (1) tem sido revelado pelo requerente (Literatura de Patente 1). [Fórmula 1]

[0004] Na fórmula 1, R1 representa um grupo alquilo tendo de 1 à 6 átomos de carbono opcionalmente substituídos com um ou mais átomos de halógeno. Um grupo cicloalquilo tendo de 3 à 6 átomos de carbono opcionalmente substituídos com um ou mais átomos de halógeno, ou um grupo arilo ou grupo heteroarilo opcionalmente substituído com um ou mais mesmos ou diferentes constituintes selecionados e um átomo de halógeno e um grupo amino, R2 representando átomo de hidrogênio, um grupo alquilo tendo de 1 à 3 átomos de carbono, ou um cátion farmaceuticamente aplicável, R3 representando um átomo de hidrogênio, um átomo halógeno, um grupo hidroxilo, um grupo amino, ou um grupo alquilo tendo de 1 à 3 átomos de carbono, R4 representando um átomo de hidrogênio ou um átomo de halógeno, R5 representando um átomo de flúor ou um átomo de flúor, e A representando um átomo de hidrogênio, um átomo de halógeno, um grupo amino, um grupo ciano, um grupo alquilo tendo de 1 à 3 átomos de carbono ou grupo alcóxido tendo de 1 à 3 átomos de carbono opcionalmente substituídos com um ou mais átomos de halógeno).

[0005] Em adição, a Literatura de Patente 1 revela 7-[(3S,4S)-3- {(ciclopropilamino) metilo-4-fluoropirolidina-1-il]-6-fluor-1-(2-fluoroetil)-8- metoxi-4-oxo-1,4-dihidroquinolino-3 ácido carboxílico como um dos derivados de ácido carboxílico quinolono acima descritos. Além disso, um sal de hidrocloreto do mesmo é mostrado na Literatura de Patente 2.

[0006] Em adição, um exemplo da infecção respiratória inclui pneumonia aspiratória. A pneumonia aspiratória é uma doença que é relatada para a maioria de pneumonia em idosos e sendo uma séria doença que é refratária, recidiva e tendo alta taxa de fatalidade (Literatura Não Patente 1). A bactéria causativa da pneumonia aspiratória inclui bactéria anaeróbica, aureus Estafilococus e enterobactéria (Literatura Não Patente 1), mas um método para efetivamente tratar pneumonia aspiratória ainda não foi estabelecido. As preparações com quinolono correntemente no mercado incluem levoflaxacina, ciproflaxacina, pazufloxacina, moxifloxacina, sitafloxacina e garenoxacina. Para pneumonia aspiratória, que uma doença com alta severidade, a maior parte dos tratamentos iniciais usam preparaçopes injetáveis, mas entre as preparações com quinolono citadas acima, levoflaxacina, ciproflaxacina e pazufloxacina, para as quais as preparações injetáveis são viáveis, tem insuficiente atividade antibacteriana contra bactéria anaeróbica, e não são recomendadas para uso em pacientes suspeitos de pneumonia aspiratória (Literatura Não Patente 2). Em preparações orais, sitafloixacina, moxifloxacina e galenoxacina poderão ser efetivas contra infecções bacterianas anaeróbicas (Literatura Não Patente 3 à 5), mas não há relatórios de artigos com alta evidencia para pneumonia aspiratória e nenhum efetivo método de tratamento foi estabilizado até o momento.

[0007] Um exemplo de uma infecção respiratória principalmente causada por bactéria anaeróbica, como no caso da pneumonia aspiratória, inclui abcesso pulmonar (Literatura Não Patente 6). Apesar de haverem relatório que eficiência terapêutica é observada para moxifloxacina e pazufloxacina (Literatura Não Patente 3 à 4 e Literatura Não Patente 7), eles não foram estabelecidos como um método de tratamento efetivo. Lista de Citação Literatura Não Patente

[0008] Literatura Não Patente 1: Jornal da Sociedade Japonesa do Medicinal Interna, 99:11. 10 de Novembro de 2010, p. 2764-2741;

[0009] Literatura Não Patente 2: Sociedade Respiratória Japonesa, Cuidados Médicos relacionados a Diretrizes Gerais de Prática Clínica de Pneumonia, p.

23.

[00010] Literatura Não Patente 3: Infecção (Munich, Germany) (2008), 36)10, 23-30.

[00011] Literatura Não Patente 4: Revisão Especializada de Medicina Respiratória (2007), 1 (1), 111-119.

[00012] Literatura Não Patente 5: Sociedade Japonesa Respiratória, Diretrizes de Prática Clínica de Pneumonia Adulta 2017, p. 24.

[00013] Literatura Não Patente 6: Anais da Sociedade Japonesa Respiratória, 49 (9): 623-626, 2011).

[00014] Literatura Não Patente 7: Nippon Kagaku Ryoho Gakkai Zassji (1999) 47 (Suppl. 1), 196-203. Literatura de Patente

[00015] Literatura de Patente 1: Publicação Internacional No. WO 2005/026147 panfleto

[00016] Literatura de Patente 2: Publicação Internacional No. WO 2013/069227 Sumário da Invenção Problema Técnico

[00017] Um objeto da presente invenção é prover um novo agente terapêutico para infecções respiratórias. Solução ao Problema

[00018] Os presentes inventores estudaram um agente terapêutico para infecções respiratórias que é altamente eficiente e seguro. Os presentes inventores tem feito extensivos estudos nos acima mencionados problema, e encontraram que 7-[(3S,4S)-3-[(ciclopropilamino) metil}-4-fluorírolidina-1-il]-6- fluor]-6-fluor-1-(2-fluoretil)-8-metoxi-4-oxop-1,4-dihidroqinolino-3 ácido carboxílico é extremamente efetivo como um agente terapêutico para pneumonia de aspiração, supuração pulmonar, ou abcesso pulmonar e completada a presente invenção.

[00019] O espírito da presente invenção é o seguinte. (1) Um agente terapêutico para pneumonia aspirativa, supuração pulmonar ou abcesso pulmonar compreendendo 7-[(3S,4S)-3-[(ciclopropilamino) metil]-4- fluoropirolodina-1-il]-6-fluor-1-(2-fluoroetil)-8-metoxi-4-oxo-1,4- dihidroquinolino-3- ácido carboxílico ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo como um ingrediente ativo. (2) Um agente terapêutico para pneumonia aspirativa compreendendo 7- [(3S,4S)-3-[(ciclopropilamino)metila] -4-fluoropirolidina-1-il]-6-fluor-1-(2- fluoretil)-8-metoxi-4-oxo-1,4-dihidroquinolino-3 ácido carboxílico ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo como um ingrediente ativo. (3) Um agente terapêutico para supuração pulmonar ou abcesso pulmonar compreendendo 7-[(3-S,4S)-3-[(ciclopropilamino)metila]-4-fluoropirolidina-1- il]-6-fluor-1-(2-fluoroetil)-8-metoxi-4-oxo-1,4-dihidroquinolino-3 ácido carboxílico ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo como um ingrediente ativo. (4) Um agente terapêutico de acordo com (1), caracterizado por a bactéria causativa da pneumonia aspirativa, supuração pulmonar ou abscesso pulmonar ser uma ou mais bactérias selecionadas do grupo consistindo de bactérias pertencendo ao genus Prevotella, bactérias pertencendo ao genus Peptpstreptococcus, bactérias pertencendo ao genus Parvimonas, bactérias pertencendo ao genus Peptoniphilus, bactérias pertencendo ao genus Finegoldia, e bactérias pertencendo ao genus Fusobacterium. (5) Agente terapêutico de acordo com [2], caracterizado por a bactéria causativa da pneumonia aspirativa ser uma ou mais bactérias selecionadas do grupo consistindo de bactérias pertencendo ao genus Prevotella, bactéria pertencente ao genus Parviminas, bactérias pertencendo ao genus Peptoniphilus, bactéria pertencendo ao genus Finegoldia e bactérias pertencendo ao genus Fusobacterium. (6) O agente terapêutico de acordo com [3], caracterizado por a bactéria causativa da supuração pulmonar ou abcesso pulmonar ser uma ou mais bactérias selecionadas do grupo consistindo de bactérias pertencendo ao genus Prevotella, bactérias pertencendo ao genus Peptostreptococcus, bactéria pertencente ao genus Parvimonas, bactérias pertencentes ao genus Peptiniphilus, bactérias pertencentes ao genus Finegoldia e bactérias pertencentes ao genus Fusobacterium.

[00020] [7] O agente terapêutico de acordo com [1], caracterizado por a bactéria causativa da pneumonia aspirativa, supuração pulmonar ou abcesso pulmonar ser uma ou mais bactérias selecionadas do grupo consistindo de bactérias pertencente ao genus Bacteroides, bactérias pertencente ao genus Prevotella, bactérias pertencentes ao genus Fusobacterium, bactérias pertencente ao genus Leptptrichia, bactérias pertencentes ao genus Peptostreptococcus, bactérias pertencentes ao genus Parvimonas, bactérias pertencentes ao genus Veillonella, bactérias pertencentes ao genus Tissierella, grupo Streptococcus, e bactérias pertencentes ao genus Actinomyces.

[00021] [8] O agente terapêutico de acordo com [2], caracterizado por a bactéria causativa da pneumonia aspirativa ser uma ou mais bactérias selecionadas do grupo consistindo de bactérias pertencentes ao genus Bacteroides, bactérias pertencentes ao genus Prevotella, bactérias pertencendo ao genus Parvimonas, bactérias pertencentes ao genus Veillonella e bactérias pertencentes ao genus Actinomyces.

[00022] [9] O agente terapêutico de acordo com [3], caracterizado por a bactéria causativa da supuração pulmonar ou abcesso pulmonar ser uma ou mais bactérias selecionadas do grupo consistindo de bactérias pertencentes ao genus Bacteroides, bactérias pertencentes ao genus Porphuromonas, bactérias pertencentes ao genus Fusobacterium, bactérias pertencentes ao genus Peptostreptococcus, bactérias pertencentes ao grupo pertencente ao genus Parvimonas, bactérias pertencentes ao genus Veillonella, bactérias pertencentes ao genus Tissierella, e grupo Streptococcus anginosus.

[00023] [10] O agente terapêutico de acordo com [1], caracterizado por uma dose diária de 7-[(3S,4S)-3-[(cilcopropilamino) metila-4-fluoropirolidina-1, il]-6- fluor-1-(2-fluoroetil)-8-metoxi-4-oxo-1,4-dihidroquinolono-3- ácido carboxílico ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo sendo de 300 mg na data da administração inicial e após do segundo dia de administração, em termos de 7-[(3S,4S)-3-[(cilcopropilamino) metila]-4-fluoropirolidina-1-il]-6-fluor-1-(2- floroetil)-8-metoxi-4-oxo-1,4-dihidroquinolino-3- ácido carboxílico.

[00024] [11] O agente terapêutico de acordo com [2], caracterizado por uma dose diária de 7-[(3S-4S)-3-[(ciclopropilamino)metila]-4-fluoropirolidina-1-il]-6- flúor-1-(2-fluoroetil)-8-metoxi-4-oxo-1,4-hidroquinolino-3- ácido carboxílico ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo sendo de 300 mg na data da administração inicial e 150 mg após o segundo dia de administração, em termos de 7-[(3S-4S)-3-[(ciclopropilamino)metila)-4-fluoropirolidina-1-il]-6- fluor-1-(2-fluoretil)-8-metoxi-4-oxo-1,4-dihidroquinolino-3- ácido carboxílico.

[00025] [12] O agente terapêutico de acordo com [3], caracterizado por uma dose diária de 7-[(3S,4S)-3-[(cilcopropilamino) metila]-4-fluoropirolidina-1-il]- 6-fluor-1-(2-fluoroetila)-8-metoxi-4-oxo-1,4-dihidroquinolino-3- ácido carboxílico ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo sendo de 300 mg na data da administração inicial e de 150 mg após o segundo dia de administração, em termos de 7-[(3S,4S)-3-[(ciclopropilamino]-4- fluoropirolidina]-6-fluor-1-(2-fluoretil)-8-metoxi-4-oxo-1,4- dihidroquinolino-3- ácido carboxílico. Efeitos Vantajosos da Invenção

[00026] De acordo com a presente invenção, um agente terapêutico para pneumonia aspirativa, supuração pulmonar ou abcesso pulmonar, compreendendo administração de 7-[(3S,4S)-3-[(ciclopropilamino)metila]-4- fluoropirolidina-1-il]-6-fluor-1-(2-fluoretil)-8-metoxi-4-oxo-1,4-dihidroquinolino- 3-ácido carboxílico ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo à um paciente poderá ser provido. Descrição da Configuração

[00027] A seguir será descrita em detalhes uma configuração da presente invenção.

[00028] O agente terapêutico da presente configuração relata um agente terapêutico para doenças respiratórias, e particularmente relativa a um agente terapêutico para infecções respiratórias. Mais especificamente, o agente terapêutico da presente configuração relata um agente terapêutico para pneumonia aspirativa, supuração pulmonar ou abcesso pulmonar, compreendendo a administração de 7-[(3S,4S)-3-[(ciclopropilamino)metila]-4- fluoropirolidina-1-il]-6-fluor-1-(2-fluoretil)-8-metoxi-4-oxo-1,4-dihidroquinolino- 3-ácido carboxílico ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo à um paciente, incluindo um ser humano.

[00029] Uma infecção respiratória se refere à uma infecção que ocorre em qualquer local no trato respiratório. Além disso, o trato respiratório é um termo geral para órgãos relativos à respiração, e se refere à órgãos e membros do vestíbulo nasal aos alvéolos via cavidade nasal, faringe, laringe, traqueia, brônquios, e bronquíolos.

[00030] “Pneumonia aspiratória” aqui é uma condição respiratória incluindo dilatação e infecção dos pulmões e vias aéreas e os cuidados poderão ser causados por substâncias nocivas à inalação. Pacientes com pneumonia aspiratória poderá ter sintomas como tosse e dispneia.

[00031] Um paciente com pneumonia aspiratória aqui significa uma pessoa que satisfaz os seguintes critérios.

[00032] O paciente apresenta sintomas e inflamação que são característicos de supuração pulmonar/abcesso pulmonar. Tosse, escarro purulento, estertores úmidos, dispneia, febre, CRP positivo, leucócitos, hipoxemia e outros são exemplificados como os sintomas e inflamação que são característicos da supuração pulmonar/abcesso pulmonar.

[00033] Encontrando um seguro e efetivo composto contra patógenos anaeróbicos é importante para efetivamente tratar doenças como pneumonia aspiratória, supuração pulmonar ou abcesso pulmonar. O requerente encontrou que 7-[(3S,4S)-3-[(ciclopropilamino)metila]-4-fluoropirolidina-1-il]- 6-fluor-1-(2-fluoretil)-8-metoxi-4-oxo-1,4-dihidroquinolino-3-ácido carboxílico ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo são efetivos contra patógenos anaeróbicos, ao contrário de outros compostos quinolonas. Por exemplo, uma injeção de um composto quinolona como levofloxacina, ciprofloxacina, ou pazufloxacina não é considerado como adequado como um agente terapêuticos para pneumonia aspiratória (Literatura Não Patente 2).

[00034] Entretanto, o requerente tem encontrado que 7-[(3S,4S)-3- [(ciclopropilamino)metila]-4-fluoropirolidina-1-il]-6-fluor-1-(2-fluoretil)-8- metoxi-4-oxo-1,4-dihidroquinolino-3-ácido carboxílico ou um sal farmaceuticamente aceitável são efetivos contra patógenos anaeróbicos e efetivos no tratamento de pneumonia aspiratória.

[00035] 7-[(3S,4S)-3-[(ciclopropilamino)metila]-4-fluoropirolidina-1-il]-6-fluor- 1-(2-fluoretil)-8-metoxi-4-oxo-1,4-dihidroquinolino-3-ácido carboxílico ou um sal farmaceuticamente aceitável poderão ser produzidos, por exemplo, de acordo com os métodos descritos na Literatura de Patente 1 e 2.

[00036] Anaeróbicos forçados são bactérias causadoras de pneumonia aspiratória, supuração pulmonar ou abcesso pulmonar incluindo bactérias pertencentes ao genus Bacteroides, bactérias pertencentes ao genus Prevotella, bactérias pertencentes ao genus Porphyromonas, bactérias pertencentes ao genus Fusobacterium, bactérias pertencetens ao genus Leptotrichia, bactérias pertencentes ao genus Peptostreprococcus, bactérias pertencentes ao genus Parvimonas, bactérias pertencentes ao genus Veillonella, bactérias pertencentes ao genus Tissierella, bactérias pertencentes ao genus Peptoniphilus, e bactérias pertencentes ao genus Finegoldia, e anaeróbicos facultativos incluindo o grupo anginoso Streptococcus, que é incluído no genus Streptococcus, e bactérias pertencentes ao genus Actinomyces. 7-[(3S,4S)-3-[(ciclopropilamino)metila]- 4-fluoropirolidina-1-il]-6-fluor-1-(2-fluoretil)-8-metoxi-4-oxo-1,4- dihidroquinolino-3-ácido carboxílico ou um sal farmaceuticamente aceitável inibem uma alta atividade contra os anaeróbicos descritos acima e exibem um alto efeito terapêutico contra pneumonia aspiratória, supuração pulmonar ou abcesso pulmonar. Exemplos de bactérias causadoras de pneumonia aspiratória incluem bactérias pertencentes ao genus Prevotella, bactérias pertencentes ao genus Peptostreptococcus, bactérias pertencentes ao genus Parvimonas, bactérias pertencentes ao genus Peptoniphilus, bactérias pertencentes ao genus Finegoldia, bactérias pertencentes ao genus Fusobacterium, bactérias pertencentes ao genus Bacteroides, e bactérias pertencentes ao genus Streptococcus.

[00037] Com relação ao tratamento da pneumonia aspiratória, em particular, quando a bactéria causadora de pneumonia aspiratória forem bactérias pertencentes ao genus Bacteroides, as bactérias pertencentes ao genus Prevotella, bactérias pertencentes ao genus Parvimonas, bactérias pertencentes ao genus Veillonella, ou bactérias pertencentes ao genus Actinomyces, 7-[(3S,4S)-3-[(ciclopropilamino)metila]-4-fluoropirolidina-1-il]-6- fluor-1-(2-fluoretil)-8-metoxi-4-oxo-1,4-dihidroquinolino-3-ácido carboxílico exibem um alto efeito terapêutico.

[00038] Exemplos de bactérias causadoras de supuração pulmonar ou abcesso pulmonar incluem bactérias pertencentes ao genus Prevotella, bactérias pertencentes ao genus Peptostreptococcus, bactérias pertencentes ao genus Parvimonas, bactérias pertencentes ao genus Peptoniphilus, bactérias pertencentes ao genus Finegoldia, bactérias pertencentes ao genus Fusobacterium, bactérias pertencentes ao genus Bacteroides, e bactérias pertencentes ao genus Streptococcus.

[00039] Com relação ao tratamento de supuração pulmonar ou abcesso pulmonar, em particular, quando da bactéria causadora de supuração pulmonar ou abcesso pulmonar forem bactérias pertencentes ao genus Prevotella, as bactérias pertencentes ao genus Porphyromonas, bactérias pertencentes ao genus Fusobacterium, bactérias pertencentes ao genus Leptotrichia, bactérias pertencentes ao genus Peptostreptococcus , bactérias pertencentes ao genus Parvimonas, bactérias pertencentes ao genus Veillonella, bactérias pertencentes ao genus Tissierella ou do grupo anginoso Streptococcus, 7-[(3S,4S)-3-[(ciclopropilamino)metila]-4-fluoropirolidina-1-il]- 6-fluor-1-(2-fluoretil)-8-metoxi-4-oxo-1,4-dihidroquinolino-3-ácido carboxílico exibem um alto efeito terapêutico.

[00040] Exemplos de bactérias pertencentes ao genus Prevotella incluem P. denticola, P. loescheii, P. melaninogenica, P. intermedia, P. nigrescens, P. pallens, P. buccae, P. oris, P. buccalis, P. oralis, P. bivia, P. disiens, P. pleuritidis, P. bergensism P. timonensis, ou P. nanceiencis. Do ponto de vista da eficácia terapêutica de 7-[(3S,4S)-3-[(ciclopropilamino)metila]-4- fluoropirolidina-1-il]-6-fluor-1-(2-fluoretil)-8-metoxi-4-oxo-1,4-dihidroquinolino- 3-ácido carboxílico, os casos onde a bactéria causadora da pneumonia aspiratória são P. melaninogenica, P. intermedia, ou P. buccae ou P. oralis são mais preferivelmente mencionados. Exemplos de bactérias pertencentes ao genus Peptostreptococcus incluem P. anaerobius, e P. stomatis.

[00041] Exemplos de bactérias pertencentes ao genus Parvimonas incluem P. micra. Do ponto de vista da eficácia terapêutica de 7-[(3S,4S)-3- [(ciclopropilamino)metila]-4-fluoropirolidina-1-il]-6-fluor-1-(2-fluoretil)-8- metoxi-4-oxo-1,4-dihidroquinolino-3-ácido carboxílico , o caso onde a bactéria causadora da pneumonia aspiratória, supuração pulmonar ou abcesso pulmonar são P. micra sem mais preferivelmente mencionada.

[00042] Exemplos de bactérias pertencentes ao genus Peptoniphilus incluem Peptoniphilus asaccharolyticus, Peptoniphilus ivorii, Peptoniphilus lacrimalis, e Peptoniphilus harei. Do ponto de vista da eficácia terapêutica de 7-[(3S,4S)- 3-[(ciclopropilamino)metila]-4-fluoropirolidina-1-il]-6-fluor-1-(2-fluoretil)-8- metoxi-4-oxo-1,4-dihidroquinolino-3-ácido carboxílico, o caso onde a bactéria causadora da pneumonia aspiratória, supuração pulmonar ou abcesso pulmonar são Peptoniphilus asaccharoluticus enso mais preferivelmente mencionados.

[00043] Exemplos de bactérias pertencentes ao genus Finegoldia incluem magna Finegoldia. Do ponto de vista da eficácia terapêutica de 7-[(3S,4S)-3- [(ciclopropilamino)metila]-4-fluoropirolidina-1-il]-6-fluor-1-(2-fluoretil)-8- metoxi-4-oxo-1,4-dihidroquinolino-3-ácido carboxílico, o caso onde a bactéria causadora da pneumonia aspiratória, supuração pulmonar ou abcesso pulmonar, sendo magna Finegoldia mais preferivelmente mencionada.

[00044] Exemplos de bactérias pertencentes ao genus Fusobacterium incluem F. necrophorum, F. nucleatum, F. mortiferum, e F. varium, Do ponto de vista da eficácia terapêutica de 7-[(3S,4S)-3-[(ciclopropilamino)metila]-4- fluoropirolidina-1-il]-6-fluor-1-(2-fluoretil)-8-metoxi-4-oxo-1,4-dihidroquinolino- 3-ácido carboxílico, os casos onde a bactéria causadora da supuração pulmonar ou abcesso pulmonar são F. nucleatum ou F. necrophorum mais preferivelmente mencionadas.

[00045] Exemplos de bactérias pertencentes ao genus Bacteroides incluem B. fragilis, B. thetaiotaomicron, B. vulgatus, B. ovatus, B. uniformis, B. eggerthii, B. nordii, B. salyersae, e b. massiliensis. Do ponto de vista da eficácia terapêutica de 7-[(3S,4S)-3-[(ciclopropilamino)metila]-4-fluoropirolidina-1-il]-6- fluor-1-(2-fluoretil)-8-metoxi-4-oxo-1,4-dihidroquinolino-3-ácido carboxílico, o caso onde a bactéria causadora da supuração pulmonar ou abcesso pulmonar são B. fragilis, mais preferivelmente mencionada.

[00046] Exemplos de bactérias pertencentes ao genus Porphyromonas incluem P. gingivalis, P. endodontalis, P. asaccharolytica, P. levii, e P. uenonis. Do ponto de vista da eficácia terapêutica de 7-[(3S,4S)-3- [(ciclopropilamino)metila]-4-fluoropirolidina-1-il]-6-fluor-1-(2-fluoretil)-8- metoxi-4-oxo-1,4-dihidroquinolino-3-ácido carboxílico, os casos onde a bactéria causadora de supuração pulmonar ou abcesso pulmonar são P. gingivalis ou P. endodontalis mais preferivelmente mencionadas.

[00047] Exemplos de bactérias pertencentes ao genus Leptotrichia incluem L. buccalis, L, hofstadii, L. hongkongensis, L. shahii, L. goodfellowii, L. trevisanii, e L. wadei. Do ponto de vista da eficácia terapêutica de 7-[(3S,4S)-3- [(ciclopropilamino)metila]-4-fluoropirolidina-1-il]-6-fluor-1-(2-fluoretil)-8- metoxi-4-oxo-1,4-dihidroquinolino-3-ácido carboxílico, o caso onde a bactéria causadora da supuração pulmonar ou do abcesso pulmonar sendo L. buccalis a mais preferivelmente mencionada.

[00048] Exemplos de bactérias contendo o genus Veillonella incluem V. parvula, V. atypica, e V. montpelliensis.

[00049] Exemplos de bactérias pertencentes ao genus Tissierella incluem T. creatinini, T. creatinophila, e T. praeacuta. Do ponto de vista da eficácia terapêutica de 7-[(3S,4S)-3-[(ciclopropilamino) metila]-4-fluoropirolidina-1-il]- 6-fluor-1-(2-fluoroetil)-8-metoxi-4-oxo-1,4-dihiroquinilino-3- ácido carboxílico, o caso onde a bactéria causadora da supuração pulmonar ou abcesso pulmonar sendo T. creatinini a mais preferivelmente mencionada.

[00050] Exemplos de bactérias pertencentes ao grupo anginoso Streptococcus incluem S. intermedius e S. constellatus. Do ponto de vista da eficácia terapêutica de 7-[(3S,4S)-3-[(ciclopropilamino) metila]-4- fluoropirolidina-1-il]-6-fluor-1-(2-fluoroetil)-8-metoxi-4-oxo-1,4-dihiroquinilino- 3- ácido carboxílicom os casos onde a bactéria causadora da supuração pulmonar ou abcesso pulmonar sendo S. intermedius e S. constellatus as mais preferivelmente mencionadas.

[00051] Exemplos de bactérias pertencentes ao genus Actinomyces incluem A. europaeus, A. georgiae, A. gerencseriae, A. graevenitzii, A, israelii, A. meyeri, A. naeslindii, A, turicensis, A. urogenitalis, A. viscocus, e Actinomyces sp. Do ponto de vista da eficácia terapêutica de 7-[(3S,4S)-3- [(ciclopropilamino) metila]-4-fluoropirolidina-1-il]-6-fluor-1-(2-fluoroetil)-8- metoxi-4-oxo-1,4-dihiroquinilino-3- ácido carboxílico, os casos onde a bactéria causadora da pneumonia aspiratória sendo A. odontolyticus a mais preferivelmente mencionada.

[00052] Uma bactéria causadora aqui contida é um conceito incluindo também bactérias que tenham adquirido resistência às drogas. A resistência às drogas significa um fenômeno no qual um organismo tem resistência à uma droga e a droga não sendo efetiva ou se torne menos efetiva. Exemplos de resistência à droga incluem resistência à pneumonia, resistência à cefalosporina, resistência à carbapenema resistência à aminoglocosídeo, resistência à macrólido, resistência à lincomicina, resistência à trimetropim-sulfametoxazol, resistência à tetraciclina, resistência à metronidazola, resistência à glicopeptídeo, resistência à oxazolidinona, resistência à daptomicina, e resistência à quinolono.

[00053] Exemplos de aditivos farmaceuticamente aceitáveis contido ao longo de 7-[(3S,4S)-3-[(ciclopropilamino) metila]-4-fluoropirolidina-1-il]-6-fluor-1-(2- fluoroetil)-8-metoxi-4-oxo-1,4-dihiroquinilino-3- ácido carboxílico na acima composição farmacêutica incluem excipientes, lubrificantes, aglutinantes, desintegrantes, estabilizadores, agentes aromatizantes, e diluentes. Esses aditivos não são particularmente limitados desde que eles possam ser usados para a produção de preparações farmacêuticas, e, por exemplo aqueles descritos do Dicionário de Aditivos Farmacêuticos “International Pharmaceutical Excipients Council Japan, Yakuji Nippo (2007)” podendo serem usados quando apropriados.

[00054] O agente terapêutico da presente configuração poderá ser administrado à uma pessoa como um ser humano pela aplicação farmacologicamente convencional bem conhecida formando as rotas de administração. Por exemplo, preparações como pós, comprimidos, cápsulas, grânulos finos, grânulos, xaropes, injeções, soluções oftálmicas, e soluções para inalação poderão ser administradas oralmente ou parenteralmente. Assim, o agente terapêutico da presente configuração poderá ser produzido pela mistura do ingrediente ativo com um condutor fisiologicamente aceitável, excipiente, aglutinante, diluente e outros, por exemplo na forma de dosagem como exemplificado acima.

[00055] No agente terapêutico da presente configuração, em termos de redução dos efeitos colaterais, fazendo uma preparação de tamanho pequeno que seja fácil de tomar, e prevenindo a aparência da bactéria resistente, doses diárias mínimas de 7-[(3S,4S)-3-[(ciclopropilamino) metila]-4-fluoropirolidina- 1-il]-6-fluor-1-(2-fluoroetil)-8-metoxi-4-oxo-1,4-dihiroquinilino-3- ácido carboxílico ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo preferivelmente incluirá 10 mg ou mais, 20 mg ou mais, 50 mg ou mais, 100 mg ou mais, 125 mg ou mais, e 150 mg ou mais.

[00056] Além disso, doses diárias máximas preferivelmente incluem 300 mg ou menos, 250 mg ou menos, 200 mg ou menos e 175 mg ou menos. Exemplos de doses diárias de 7-[(3S,4S)-3-[(ciclopropilamino) metila]-4- fluoropirolidina-1-il]-6-fluor-1-(2-fluoroetil)-8-metoxi-4-oxo-1,4-dihiroquinilino- 3- ácido carboxílico ou um sal farmaceuticamente do mesmo incluirá 10 mg ou mais e 300 mg ou menos, mais preferivelmente 20 mg ou mais e 250 mg ou menos, ainda preferivelmente 50 mg ou mais e 200 mg ou menos, ainda preferivelmente 100 mg ou mais e 200 mg ou menos, ainda preferivelmente 125 mg ou mais e 175 mg ou menos, e particularmente 150 mg. Quando um sal farmaceuticamente aceitável de 7-[(3S,4S)-3-[(ciclopropilamino) metila]-4- fluoropirolidina-1-il]-6-fluor-1-(2-fluoroetil)-8-metoxi-4-oxo-1,4-dihiroquinilino- 3- ácido carboxílico for usado, o valor quando convertido em uma forma livre será usado como a acima dose diária. A dose para um dia poderá ser administrada uma vez ou poderá ser dividida em 2 à 3 vezes, mas uma administração de uma vez ao dia será preferível. Em adição, se o efeito for insuficiente, uma dose de duas vezes ao dia poderá ser usada.

[00057] Além disso, será preferível realizar a administração do carregamento no sentido de rapidamente alcançar a concentração de sangue alvo. Administração do carregamento significa um tipo de administração para alcançar uma concentração de sangue alvo em estágio inicial pelo aumento da dose diária ou pelo aumento do número de administrações por dia no estágio inicial da administração. O estágio inicial da administração significa o primeiro dia ao terceiro dia do início da administração, preferencialmente do primeiro dia ao segundo dia do início da administração e ainda o primeiro dia do início da administração. Em adição, quando um aumento na dose diária, preferivelmente de duas doses serão usadas.

[00058] Quando realizar a administração do carregamento, será preferível usar duas doses diárias no primeiro dia do início da administração. Uma mais preferível dose diária de 7-[(3S,4S)-3-[(ciclopropilamino) metila]-4- fluoropirolidina-1-il]-6-fluor-1-(2-fluoroetil)-8-metoxi-4-oxo-1,4-dihiroquinilino- 3- ácido carboxílico ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo será de 300 mg na data inicial da administração e 150 mg no e após o segundo dia de administração, em termos de forma livre.

[00059] A dose de 7-[(3S,4S)-3-[(ciclopropilamino) metila]-4-fluoropirolidina-1- il]-6-fluor-1-(2-fluoroetil)-8-metoxi-4-oxo-1,4-dihiroquinilino-3- ácido carboxílico será preferivelmente de 300 mg na data do início da administração. Aqui, a dose significa o valor obtido pela conversão de 7-[(3S,4S)-3- [(ciclopropilamino) metila]-4-fluoropirolidina-1-il]-6-fluor-1-(2-fluoroetil)-8- metoxi-4-oxo-1,4-dihiroquinilino-3- ácido carboxílico na forma livre.

[00060] Um sal farmaceuticamente aceitável poderá ser usado com um sal farmaceuticamante aceitável de 7-[(3S,4S)-3-[(ciclopropilamino) metila]-4- fluoropirolidina-1-il]-6-fluor-1-(2-fluoroetil)-8-metoxi-4-oxo-1,4-dihiroquinilino- 3- ácido carboxílico. Exemplos de sais farmaceuticamente aceitáveis de ácidos inorgânicos como ácido de hidrocloreto, ácido bromídrico, e sal fosfórico, sais de ácidos orgânicos como ácido maleico, ácido fumárico, ácido sucínico ,ácido málico, ácido malônico, ácido metanesulfônico, ácido toluenosulfônico, ácido benzenesulfônico, ácido lático, ácido oxálico, ácido acético, ácido trifluoracético, e ácido tartárico, ou sais de metais como sódio, potássio, magnésio, cálcio, césio, cromo, cobalto, ferro, zinco, platina e prata. Entre esses o hidrocloreto é particularmente preferido.

[00061] “Forma livre” significa 7-[(3S,4S)-3-[(ciclopropilamino) metila]-4- fluoropirolidina-1-il]-6-fluor-1-(2-fluoroetil)-8-metoxi-4-oxo-1,4-dihiroquinilino- 3- ácido carboxílico não é nem um sal, um co-cristal nem um hidrato, e sendo um composto com uma fórmula molecular de C21H24F3N3O4 e um peso molecular de 439.44.

[00062] O agente terapêutico da presente configuração poderá ser composto unicamente de 7-[(3S,4S)-3-[(ciclopropilamino) metila]-4-fluoropirolidina-1-il]- 6-fluor-1-(2-fluoroetil)-8-metoxi-4-oxo-1,4-dihiroquinilino-3- ácido carboxílico ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo como um ingrediente ativo. Alternativamente, o agente terapêutico da presente configuração poderá ser composto como uma composição farmacêutica contendo 7-[(3S,4S)-3- [(ciclopropilamino) metila]-4-fluoropirolidina-1-il]-6-fluor-1-(2-fluoroetil)-8- metoxi-4-oxo-1,4-dihiroquinilino-3- ácido carboxílico ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, e outros compostos agindo como ingredientes ativos e/ou aditivos farmaceuticamente aceitáveis.

[00063] A composição farmacêutica poderá conter um ou mais compostos como outros componentes agindo como ingredientes ativos e/ou aditivos farmaceuticamente aceitáveis. A composição farmacêutica é preparada, por exemplo, pela mistura de 7-[(3S,4S)-3-[(ciclopropilamino) metila]-4- fluoropirolidina-1-il]-6-fluor-1-(2-fluoroetil)-8-metoxi-4-oxo-1,4-dihiroquinilino- 3- ácido carboxílico ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo com um ou mais outros compostos agindo como ingredientes e aditivos ativos.

[00064] Como acima descrito, de acordo com a presente configuração, uma técnica relativa à um agente terapêutico que tenha um alto efeito terapêutico e segurança contra pneumonia aspiratória, supuração pulmonar ou abcesso pulmonar poderá ser provida. Pelo uso de uma composição apropriada como ora descrita, mesmo quando uma pequena dose for usada, um efeito terapêutico suficiente poderá ser obtido enquanto reduzindo efeitos colaterais e reduzindo a frequência da aparência da bactéria resistente. (Exemplos)

[00065] A seguir, a presente invenção será ainda descrita em detalhes mostrando Exemplos, mas o escopo da presente invenção não estará limitado a esses Exemplos. De acordo com o método mostrado na Publicação Internacional No. WO 2016/195014, 150 mg de uma injeção com 7-[(3S,4S)- 3-[(ciclopropilamino) metila]-4-fluoropirolidina-1-il]-6-fluor-1-(2-fluoroetil)-8- metoxi-4-oxo-1,4-dihiroquinilino-3- ácido carboxílico (doravante também referido como uma novo medicamento experimental A) foi preparado.

[00066] “150 mg” na injeção de 150 mg indica o peso quando 7-[(3S,4S)-3- [(ciclopropilamino) metila]-4-fluoropirolidina-1-il]-6-fluor-1-(2-fluoroetil)-8- metoxi-4-oxo-1,4-dihiroquinilino-3- ácido carboxílico for convertido na forma livre. Quando preparar a injeção, 162.5 mg (convertida para forma livre: 150 mg) de 7-[(3S,4S)-3-[(ciclopropilamino) metila]-4-fluoropirolidina-1-il]-6-fluor- 1-(2-fluoroetil)-8-metoxi-4-oxo-1,4-dihiroquinilino-3- ácido carboxílico é usada.

[00067] (Exemplo de Teste 1) Pneumonia aspiratória

[00068] O novo medicamento experimental A foi administrado intravenosamente por 7 a 14 dias para 3 pessoas suspeitas de terem pneumonia aspiratória seguindo o seguinte critério: - Uma sombra infiltrativa clara aparecendo agudamente no raio-X ou imagens CT tidas dentro de 48 horas antes do início da administração em idade de 16 anos ou mais sendo observado. - Confirmação de clara aspiração, asfixia ou disfagia, tendo uma doença ou histórico de doença com potencial disfagia. - O paciente apresenta sintomas e inflamação que sejam característicos de pneumonia aspiratória.

[00069] No primeiro dia do início da administração, duas doses do novo medicamento experimental A (300 mg/dia) foram usadas e no segundo dia de administração, uma dose do novo medicamento experimental A (150 mg) foi usada, e então a mesma dose (150 mg/dia) foi mantida. A administração da injeção foi realizada intravenosamente por aproximadamente 1 hora por dose.

[00070] Exemplo de Teste 2) Supuração pulmonar ou abcesso pulmonar

[00071] O novo medicamento experimental A foi administrado intravenosamente por 7 a 14 dias à 11 pessoas suspeitas de terem supuração pulmonar ou abcesso pulmonar seguindo o seguinte critério. - O raio-X do tórax ou imagens CT tidas dentro de 48 horas antes do início da administração em idades de 16 anos ou mais, uma sombra massiva ou uma sombra com cavidades internas (sombra nodular, sombra em massa) foi observada.

[00072] Independentemente da presença de um nível devido ao acúmulo de pus. - O paciente apresenta sintomas e inflamação que sejam características de supuração pulmonar ou abcesso pulmonar.

[00073] No primeiro dia do início da administração, duas doses do novo medicamento experimental A (300 mg/dia) foram usadas, e no segundo dia de administração, uma dose o novo medicamento experimental A (150 mg/dia) foi usada e então a mesma dose (150 mg/dia) foi mantida. A administração da injeção foi realizada intravenosamente por aproximadamente 1 hora por dose.

[00074] A eficácia clínica dos Exemplos de Testes 1 e 2 foi determinada pelo estabelecimento do seguinte critério, baseado no critério para eficácia clínica de pneumonia descrita no método de avaliação clínica de novos medicamentos antibacterianos em infecções respiratórias (segunda edição), Japanese Journal of Chemotherapy. 2012; 60(1): 30-45. 9). O ponto final primário foi a taxa de eficácia no final da administração ou descontinuação do novo medicamento experimental A.

[00075] O final da administração aqui significa a data de avaliação no dia após a administração do novo medicamento experimental A sendo completada. Além disso, o tempo de descontinuação significa a data na qual a avaliação foi realizada dentro de 3 dias da última data da administração ou a data da avaliação da descontinuação do novo medicamento experimental A. Além disso, “o final da administração ou o tempo de descontinuação” é expressada como o Final do Tratamento (EOT). Em adição, CRP é a abreviação da proteína reativa-C, e sendo um dos reagentes produzidos em um curto tempo em resposta à várias inflamações. É um índice adequado para a observação dos efeitos terapêuticos uma vez que ele aumenta em poucas horas nas infecções bacterianas como pneumonia e diminui rapidamente quando a inflamação diminui.

[00076] - Avaliação da eficácia precoce do medicamento e Final do Tratamento (EOT).

[00077] A avaliação da eficácia precoce do medicamento foi determinada de acordo com a Tabela 1, 3 dias após a administração, em três estágios: “Efeito precoce terapêutico” “Nenhum efeito precoce terapêutico” e “Indeterminado”.

[00078] “Efeito precoce terapêutico” foi definido como um caso no qual significante melhora for observada em 3 dias após a administração (independentemente se a administração foi completada ou continuada após 4 dias). Em adição, em casos onde valores CRP e raios-X do tórax não melhoraram em 3 dias após a administração comparado a antes do início da administração, mesmo se os valores CRP ou raio-X estivessem imutáveis ou agravados, se os sintomas clínicos e a temperatura do corpo tivessem melhorados, foi analisado como “Efeito terapêutico precoce”.

[00079] Se o CRP ou raio-X do tórax não alteraram ou se agravaram, e os sintomas clínicos e a temperatura do corpo não se alterou ou melhorou, foi determinado como “Nenhum efeito terapêutico precoce”, e completamente considerando o bem estar da pessoa, o experimento feito uma apropriada decisão, como a tentativa de descontínuo clínico e a mudança para outros medicamentos antibacterianos. Amostras da avaliação microbiológica foram coletadas antes do início de um apropriado tratamento antibacteriano alternativo.

[00080] Em adição, se a data da descontinuação for a data inicial da administração (0 dia) ou o segundo dia da administração (1 dia), a determinação da eficácia precoce do medicamento foi relacionada como desnecessária. No caso do terceiro dia de administração (2 dias) ou após, sendo determinado o uso dos resultados dos testes durante a descontinuação.

[00081] No final do tratamento (EOT), a eficácia clínica no final da administração ou durante a descontinuação foi determinada de acordo com a Tabela 1 em três estágios: “Efetivo”, “Inefetivo” e “Indeterminável”. Quando o tratamento foi descontinuado após o próximo dia após o final da administração, a eficácia clínica no final da administração foi determinada, e a determinação da eficácia clínica durante a descontinuação não foi requerida.

[00082] Em adição, foi considerada como “Inefetivo” quando o tratamento foi descontinuado ou quando ele foi alterado à um tratamento antibacteriano alternativo após o final da administração do novo medicamento experimental. Entretanto, isto não se aplica à casos onde ele foi considerado “Efetivo” de acordo com o critério na Tabela 1 no final do tratamento (EOT), mesmo se ele tenha sido alterado para um tratamento antibacteriano alternativo, em princípio, testes prescritos, exames e considerações no final do tratamento que tenha sido feitos antes da alteração. [Tabela 1] Tabela 1. Avaliação precoce da eficácia do medicamento e final do critério do tratamento

[00083] As Tabelas 2 e 3 mostram resultados da avaliação precoce do medicamento e o final do tratamento nos Exemplos de Teste 1 e 2. [Tabela 2] Tabela 2. Avaliação precoce da eficácia do medicamento

[Tabela 3]

Tabela 3. Final do tratamento

[00084] A taxa de eficácia é o valor obtido pela seguinte fórmula.

[00085] Taxa de eficácia = (número de pessoas avaliadas como “Efetivas” + número de pessoas avaliadas como “Efetivas” ou “Inefetivas”) x 100 (%)

[00086] A Tabela 2 e a Tabela 3 mostram que 7-[(3S,4S)-3-[(ciclopropilamino) metila]-4-fluoropirolidina-1-il]-6-fluor-1-(2-fluoroetil)-8-metoxi-4-oxo-1,4- dihiroquinilino-3- ácido carboxílico ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo tem alto efeito terapêutico na pneumonia aspiratória, supuração pulmonar ou abcesso pulmonar. Em particular, a taxa de eficácia no final do tratamento foi extremamente alta, com 100% para pneumonia aspiratória, e 91% para supuração pulmonar ou abcesso pulmonar.

[00087] A Tabela 4 e a Tabela 5 mostram a eficácia microbiológica dos Exemplos de Testes 1 e 2 de acordo com a bactéria causadora. [Tabela 4] Tabela 4. Eficácia microbiológica de acordo com a bactéria causadora (Pneumonia aspiratória)

[Tabela 5] Tabela 5. Eficácia microbiológica de acordo com a bactéria causadora (Supuração pulmonar/ abcesso pulmonar)

[00088] As Tabela 4 e a Tabela 4 mostram que 7-[(3S,4S)-3- [(ciclopropilamino) metila]-4-fluoropirolidina-1-il]-6-fluor-1-(2-fluoroetil)-8- metoxi-4-oxo-1,4-dihiroquinilino-3- ácido carboxílico ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo tem um alto efeito antibacteriano na bactéria causadora da pneumonia aspiratória, supuração pulmonar ou abcesso pulmonar. Aplicabilidade Industrial

[00089] De acordo com a presente configuração, será possível prover um agente terapêutico para pneumonia aspiratória, supuração pulmonar ou abcesso pulmonar, que seja adequado industrialmente.

Claims

REIVINDICAÇÕES

1. “AGENTE TERAPÊUTICO PARA PNEUMONIA ASPIRATÓRIA, SUPURAÇÃO PULMONAR OU ABCESSO PULMONAR”, caracterizado por compreender 7-[(3S,4S)-3-[(ciclopropilamino) metila]-4-fluoropirolidina-1-il]-6- fluor-1-(2-fluoroetil)-8-metoxi-4-oxo-1,4-dihiroquinilino-3- ácido carboxílico ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo como um ingrediente ativo.

2. “AGENTE TERAPÊUTICO PARA PNEUMONIA ASPIRATÓRIA”, caracterizado por compreender 7-[(3S,4S)-3-[(ciclopropilamino) metila]-4- fluoropirolidina-1-il]-6-fluor-1-(2-fluoroetil)-8-metoxi-4-oxo-1,4-dihiroquinilino- 3- ácido carboxílico ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo como um ingrediente ativo.

3. “AGENTE TERAPÊUTICO PARA SUPURAÇÃO PULMONAR OU ABCESSO PULMONAR”, caracterizado por compreender 7-[(3S,4S)-3- [(ciclopropilamino) metila]-4-fluoropirolidina-1-il]-6-fluor-1-(2-fluoroetil)-8- metoxi-4-oxo-1,4-dihiroquinilino-3- ácido carboxílico ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo como um ingrediente ativo.

4. “AGENTE TERAPÊUTICO”, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por a bactéria causadora da pneumonia aspiratória, supuração pulmonar ou abcesso pulmonar ser uma ou mais bactérias selecionadas do grupo consistindo de bactérias pertencentes ao genus Pervotella, bactérias pertencentes ao genus Peptostreptococcus, bactérias pertencentes ao genus Parvimonas, bactérias pertencentes ao genus Peptoniphilus, bactérias pertencentes ao genus Finegoldia e bactérias pertencentes ao genus Fusobacterium.

5. “AGENTE TERAPÊUTICO”, de acordo com a reivindicação 2, caracterizado por a bactéria causadoras da pneumonia aspiratória ser uma ou mais bactérias selecionados do grupo consistindo de bactérias pertencentes ao genus Prevotella, bactérias pertencentes ao genus Peptostreptococcus, bactérias pertencentes ao genus Parvimonas, bactérias pertencentes ao genus Peptoniphilus, bactérias pertencentes ao genus Finegoldia e bactérias pertencentes ao genus Fusobacterium.

6. “AGENTE TERAPÊUTICO”, de acordo com a reivindicação 3, caracterizado por a bactéria causadora da supuração pulmonar ou abcesso pulmonar ser uma ou mais bactérias selecionadas do grupo consistindo de bactérias pertencentes ao genus Prevotella, de bactérias pertencentes ao genus Peptostreptococcus, bactérias pertencentes ao genus Parvimonas, bactérias pertencentes ao genus Peptoniphilus, bactérias pertencentes ao genus Finegoldia e bactérias pertencentes ao genus Fusobacterium.

7. “AGENTE TERAPÊUTICO”, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por a bactéria causadora da pneumonia aspiratória, supuração pulmonar ou abcesso pulmonar ser uma ou mais bactérias selecionadas do grupo consistindo de bactérias pertencentes ao genus Bacteroides, bactérias pertencentes ao genus Prevotella, bactérias pertencentes ao genus Porphyromonas, bactérias pertencentes ao genus Fusobacterium, bactérias pertencentes ao genus Leptotrichia, bactérias pertencentes ao genus Peptostreptococcus, bactérias pertencentes ao genus Parvimonas, bactérias pertencentes ao genus Veillonella, bactérias pertencentes ao genus Tissierella, grupo anginoso Streptococcus, e bactérias pertencentes ao genus Actinomyces.

8. “AGENTE TERAPÊUTICO”, de acordo com a reivindicação 2, caracterizado por a bactéria causadora da pneumonia aspiratória ser uma ou mais bactérias selecionadas do grupo consistindo de bactérias pertencentes ao genus Bacteroides, bactérias pertencentes ao genus Parvimonas, bactérias pertencentes ao genus Veillonella e bactérias pertencentes ao genus Actinomyces.

9. “AGENTE TERAPÊUTICO”, de acordo com a reivindicação 3, caracterizado por a bactéria causadora da supuração pulmonar ou abcesso pulmonar ser uma ou mais bactérias selecionadas do grupo selecionado do grupo consistindo de bactérias pertencentes ao genus Bacteroides, bactéria pertencente ao genus Prevotella, bactérias pertencentes ao genus Porphyromonas, bactérias pertencentes ao genus Fusobacterium, bactérias pertencentes ao genus Leptotrichia, bactérias pertencentes ao genus Peptostreptococcus, bactérias pertencentes ao genus Parvimonas, bactérias pertencentes ao genus Veillonella, bactérias pertencentes ao genus Tissierella, e grupo anginoso Streptococcus.

10. “AGENTE TERAPÊUTICO”, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por uma dose diária de 7-[(3S,4S)-3-[(ciclopropilamino) metila]- 4-fluoropirolidina-1-il]-6-fluor-1-(2-fluoroetil)-8-metoxi-4-oxo-1,4- dihiroquinilino-3- ácido carboxílico ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo ser de 300 mg na data inicial da administração, nos termos do 7- [(3S,4S)-3-[(ciclopropilamino) metila]-4-fluoropirolidina-1-il]-6-fluor-1-(2- fluoroetil)-8-metoxi-4-oxo-1,4-dihiroquinilino-3- ácido carboxílico.

11. “AGENTE TERAPÊUTICO”, de acordo com a reivindicação 2, caracterizado por uma dose diária de 7-[(3S,4S)-3-[(ciclopropilamino) metila]- 4-fluoropirolidina-1-il]-6-fluor-1-(2-fluoroetil)-8-metoxi-4-oxo-1,4- dihiroquinilino-3- ácido carboxílico ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo ser de 300 mg na data inicial da administração e de 150 mg no e após o segundo dia de administração, nos termos de 7-[(3S,4S)-3- [(ciclopropilamino) metila]-4-fluoropirolidina-1-il]-6-fluor-1-(2-fluoroetil)-8- metoxi-4-oxo-1,4-dihiroquinilino-3- ácido carboxílico.

12. “AGENTE TERAPÊUTICO”, de acordo com a reivindicação 3, caracterizado por uma dose diária de 7-[(3S,4S)-3-[(ciclopropilamino) metila]- 4-fluoropirolidina-1-il]-6-fluor-1-(2-fluoroetil)-8-metoxi-4-oxo-1,4- dihiroquinilino-3- ácido carboxílico ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo ser de 300 mg na data inicial da administração e de 150 mg no e após o segundo dia de administração, nos termos de 7-[(3S,4S)-3-

[(ciclopropilamino) metila]-4-fluoropirolidina-1-il]-6-fluor-1-(2-fluoroetil)-8- metoxi-4-oxo-1,4-dihiroquinilino-3- ácido carboxílico.