KR20200016960A - 흡인성 폐렴, 폐화농증 또는 폐농양의 치료제 - Google Patents
흡인성 폐렴, 폐화농증 또는 폐농양의 치료제 Download PDFInfo
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Abstract
[과제] 유효성 및 안전성이 보다 높은 호흡기 감염증 치료제에 관한 것이다.
[해결 수단] 7-[(3S,4S)-3-{(사이클로프로필아미노)메틸}-4-플루오로피롤리딘-1-일]-6-플루오로-1-(2-플루오로에틸)-8-메톡시-4-옥소-1,4-다이하이드로퀴놀린-3-카복시산 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 유효성분으로서 함유하는 흡인성 폐렴, 폐화농증 또는 폐농양의 치료제.
[해결 수단] 7-[(3S,4S)-3-{(사이클로프로필아미노)메틸}-4-플루오로피롤리딘-1-일]-6-플루오로-1-(2-플루오로에틸)-8-메톡시-4-옥소-1,4-다이하이드로퀴놀린-3-카복시산 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 유효성분으로서 함유하는 흡인성 폐렴, 폐화농증 또는 폐농양의 치료제.
Description
본 발명은 오연성, 즉, 흡인성 폐렴(aspiration pneumonia), 폐화농증 또는 폐농양의 치료제에 관한 것이다.
노르플록사신의 개발하에, 뉴 퀴놀론(new quinolone)이라 불리는 퀴놀론 카복실산계 항균제의 개발이 전세계에서 행해져서, 현재에는, 많은 뉴 퀴놀론계 항균제가 감염증 치료약으로서 범용되고 있다. 또, 출원인에 의해, 일반식 (1)로 표시되는 퀴놀론 카복실산 유도체가 개시되어 있다(특허문헌 1).
식 (1) 중, R1은 할로겐 원자로 1 또는 2 이상 치환되어 있어도 되는 탄소수 1로부터 6의 알킬기, 할로겐 원자로 1 또는 2 이상 치환되어 있어도 되는 탄소수 3로부터 6의 사이클로 알킬기, 또는 할로겐 원자 및 아미노기로부터 선택되는 동일 또는 다른 치환기로 1 또는 2 이상 치환되어 있어도 되는 아릴기 혹은 헤테로아릴기를, R2는 수소원자, 탄소수 1로부터 3의 알킬기, 의약적으로 허용되는 양이온을, R3은 수소원자, 할로겐 원자, 수산기, 아미노기 또는 탄소수 1로부터 3의 알킬기를, R4는 수소원자 또는 할로겐 원자를, R5는 불소원자를, R6은 수소원자 또는 불소원자를, A는 질소원자 또는 =C-X(X는 수소원자, 할로겐 원자, 아미노기, 사이아노기, 할로겐 원자로 1 또는 2 이상 치환되어 있어도 되는 탄소수 1로부터 3의 알킬기 또는 탄소수 1로부터 3의 알콕시기를 나타냄)을 나타낸다.
또, 특허문헌 1에는, 전술한 퀴놀론 카복실산 유도체의 하나로서, 7-[(3S,4S)-3-{(사이클로프로필아미노)메틸}-4-플루오로피롤리딘-1-일]-6-플루오로-1-(2-플루오로에틸)-8-메톡시-4-옥소-1,4-다이하이드로퀴놀린-3-카복시산이 개시되어 있다. 또한, 그 염산염이 특허문헌 2에 개시되어 있다.
또, 호흡기 감염증의 하나로 흡인성 폐렴을 들 수 있다. 흡인성 폐렴은 고령자의 폐렴의 대부분을 차지하는 질환이며 난치성이면서도 재발성으로 치사율도 높은 중증의 질환이다(비특허문헌 1). 흡인성 폐렴의 기인균으로서, 혐기성 균, 황색 포도상 구균, 장내 세균을 들 수 있지만(비특허문헌 1), 현재까지 흡인성 폐렴을 유효하게 치료하는 바와 같은 방법은 확립되어 있지 않다. 현재 시판되고 있는 퀴놀론 제제에는, 레보플록사신, 시프로플록사신, 파주플록사신, 목시플록사신, 시타플록사신 및 가레녹사신 등이 있다. 중증도가 높은 질환인 흡인성 폐렴에 대해서는, 초기 치료에서는 대부분은 주사용 제제가 사용되지만, 전술한 퀴놀론 제제 중, 주사용 제제가 존재하는 레보플록사신, 시프로플록사신 및 파주플록사신은 혐기성 균에 대한 항균력이 불충분하고, 흡인성 폐렴을 의심하는 환자에의 사용은 권장되고 있지 않다(비특허문헌 2). 경구제에서는, 시타플록사신, 목시플록사신 및 가레녹사신에 대해서는, 혐기성 균감염증에 대하여 효과를 발휘할 가능성이 있지만(비특허문헌 3 내지 5), 흡인성 폐렴을 대상으로 하는 높은 증거를 가지는 논문의 보고는 없고, 현재까지 유효한 치료 방법으로서 확립되어 있지 않다.
흡인성 폐렴과 마찬가지로 주로 혐기성 균을 기인균으로 하는 호흡기 감염증의 예로서 폐농양을 들 수 있다(비특허문헌 6). 목시플록사신이나 파주플록사신에 대해서 치료 효과가 확인되어 있는 보고도 있지만(비특허문헌 3 내지 4 및 비특허문헌 7), 현재까지 유효한 치료 방법으로서 확립되어 있지 않다.
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본 발명은 신규한 호흡기 감염증 치료제를 제공하는 것을 목적으로 한다.
본 발명자는, 유효성 및 안정성이 높은 호흡기 감염증 치료제에 대해서 연구를 행했다. 본 발명자들은, 상기 과제에 대해서 예의 검토를 행하고, 7-[(3S,4S)-3-{(사이클로프로필아미노)메틸}-4-플루오로피롤리딘-1-일]-6-플루오로-1-(2-플루오로에틸)-8-메톡시-4-옥소-1,4-다이하이드로퀴놀린-3-카복시산이 흡인성 폐렴, 폐화농증 또는 폐농양의 치료제로서 매우 유효한 것을 찾아내고, 본 발명에 도달했다.
본 발명의 요지는 이하와 같다.
[1] 7-[(3S,4S)-3-{(사이클로프로필아미노)메틸}-4-플루오로피롤리딘-1-일]-6-플루오로-1-(2-플루오로에틸)-8-메톡시-4-옥소-1,4-다이하이드로퀴놀린-3-카복시산 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 유효성분으로서 함유하는 흡인성 폐렴, 폐화농증 또는 폐농양의 치료제.
[2] 7-[(3S,4S)-3-{(사이클로프로필아미노)메틸}-4-플루오로피롤리딘-1-일]-6-플루오로-1-(2-플루오로에틸)-8-메톡시-4-옥소-1,4-다이하이드로퀴놀린-3-카복시산 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 유효성분으로서 함유하는 흡인성 폐렴의 치료제.
[3] 7-[(3S,4S)-3-{(사이클로프로필아미노)메틸}-4-플루오로피롤리딘-1-일]-6-플루오로-1-(2-플루오로에틸)-8-메톡시-4-옥소-1,4-다이하이드로퀴놀린-3-카복시산 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 유효성분으로서 함유하는 폐화농증 또는 폐농양의 치료제.
[4] 상기 흡인성 폐렴, 폐화농증 또는 폐농양의 기인균이 프레보텔라(Prevotella)속에 속하는 균, 펩토스트렙토코커스(Peptostreptococcus)속에 속하는 균, 팔비모나스(Parvimonas)속에 속하는 균, 펩토니필루스(Peptoniphilus)속에 속하는 균, 파인골디아(Finegoldia)속에 속하는 균 및 푸소박테륨(Fusobacterium)속에 속하는 균으로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종 또는 2종 이상의 균인, [1]에 기재된 치료제.
[5] 상기 흡인성 폐렴의 기인균이 프레보텔라속에 속하는 균, 펩토스트렙토코커스속에 속하는 균, 팔비모나스속에 속하는 균, 펩토니필루스속에 속하는 균, 파인골디아속에 속하는 균 및 푸소박테륨속에 속하는 균으로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종 또는 2종 이상의 균인, [2]에 기재된 치료제.
[6] 상기 폐화농증 또는 폐농양의 기인균이 프레보텔라속에 속하는 균, 펩토스트렙토코커스속에 속하는 균, 팔비모나스속에 속하는 균, 펩토니필루스속에 속하는 균, 파인골디아속에 속하는 균 및 푸소박테륨속에 속하는 균으로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종 또는 2종 이상의 균인, [3]에 기재된 치료제.
[7] 상기 흡인성 폐렴, 폐화농증 또는 폐농양의 기인균이, 박테로이데스(Bacteroides)속에 속하는 균, 프레보텔라속에 속하는 균, 포르피로모나스(Porphyromonas)속에 속하는 균, 푸소박테륨속에 속하는 균, 렙토트리키아(Leptotrichia)속에 속하는 균, 펩토스트렙토코커스속에 속하는 균, 팔비모나스속에 속하는 균, 베일로넬라(Veillonella)속에 속하는 균, 티시에렐라(Tissierella)속에 속하는 균, 스트렙토코커스 안지노수스(Streptococcus anginosus), 및 악티노마이세스(Actinomyces)속에 속하는 균으로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종 또는 2종 이상의 균인, [1]에 기재된 치료제.
[8] 상기 흡인성 폐렴의 기인균이 박테로이데스속에 속하는 균, 프레보텔라속에 속하는 균, 팔비모나스속에 속하는 균, 베일로넬라속에 속하는 균 및 악티노마이세스속으로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종 또는 2종 이상의 균인, [2]에 기재된 치료제.
[9] 상기 폐화농증 또는 폐농양의 기인균이 박테로이데스속에 속하는 균, 프레보텔라속에 속하는 균, 포르피로모나스속에 속하는 균, 푸소박테륨속에 속하는 균, 렙토트리키아속에 속하는 균, 펩토스트렙토코커스속에 속하는 균, 팔비모나스속에 속하는 균, 베일로넬라속에 속하는 균, 티시에렐라속에 속하는 균 및 스트렙토코커스 안지노수스로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종 또는 2종 이상의 균인, [3]에 기재된 치료제.
[10] 7-[(3S,4S)-3-{(사이클로프로필아미노)메틸}-4-플루오로피롤리딘-1-일]-6-플루오로-1-(2-플루오로에틸)-8-메톡시-4-옥소-1,4-다이하이드로퀴놀린-3-카복시산 또는 이의 약학적으로 허용되는 염의 1일당의 투여량이, 7-[(3S,4S)-3-{(사이클로프로필아미노)메틸}-4-플루오로피롤리딘-1-일]-6-플루오로-1-(2-플루오로에틸)-8-메톡시-4-옥소-1,4-다이하이드로퀴놀린-3-카복시산으로 환산해서, 투여 개시일이 300㎎이며, 투여 2일째 이후에는 150㎎인, [1]에 기재된 치료제.
[11] 7-[(3S,4S)-3-{(사이클로프로필아미노)메틸}-4-플루오로피롤리딘-1-일]-6-플루오로-1-(2-플루오로에틸)-8-메톡시-4-옥소-1,4-다이하이드로퀴놀린-3-카복시산 또는 이의 약학적으로 허용되는 염의 1일당의 투여량이, 7-[(3S,4S)-3-{(사이클로프로필아미노)메틸}-4-플루오로피롤리딘-1-일]-6-플루오로-1-(2-플루오로에틸)-8-메톡시-4-옥소-1,4-다이하이드로퀴놀린-3-카복시산으로 환산해서, 투여 개시일이 300㎎이며, 투여 2일째 이후에는 150㎎인, [2]에 기재된 치료제.
[12] 7-[(3S,4S)-3-{(사이클로프로필아미노)메틸}-4-플루오로피롤리딘-1-일]-6-플루오로-1-(2-플루오로에틸)-8-메톡시-4-옥소-1,4-다이하이드로퀴놀린-3-카복시산 또는 이의 약학적으로 허용되는 염의 1일당의 투여량이, 7-[(3S,4S)-3-{(사이클로프로필아미노)메틸}-4-플루오로피롤리딘-1-일]-6-플루오로-1-(2-플루오로에틸)-8-메톡시-4-옥소-1,4-다이하이드로퀴놀린-3-카복시산으로 환산해서, 투여 개시일이 300㎎이며, 투여 2일째 이후에는 150㎎인, [3]에 기재된 치료제.
본 발명에 따르면, 7-[(3S,4S)-3-{(사이클로프로필아미노)메틸}-4-플루오로피롤리딘-1-일]-6-플루오로-1-(2-플루오로에틸)-8-메톡시-4-옥소-1,4-다이하이드로퀴놀린-3-카복시산 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 흡인성 폐렴, 폐화농증 또는 폐농양의 치료제를 제공할 수 있다.
이하, 본 발명의 실시형태의 하나에 대해서 상세히 설명한다.
본 실시형태의 치료제는, 호흡기 질환의 치료제에 관한 것이지만, 특히 호흡기 감염증의 치료제에 관한 것이다. 보다 구체적으로는, 본 실시형태의 치료제는, 7-[(3S,4S)-3-{(사이클로프로필아미노)메틸}-4-플루오로피롤리딘-1-일]-6-플루오로-1-(2-플루오로에틸)-8-메톡시-4-옥소-1,4-다이하이드로퀴놀린-3-카복시산 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을, 인간을 포함하는 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 흡인성 폐렴, 폐화농증 또는 폐농양의 치료제에 관한 것이다.
호흡기 감염증이란 호흡기에 있어서의 어느 하나의 부위에 있어서 일어나는 감염증을 지칭한다. 또, 호흡기란, 호흡에 관한 기관의 총칭이며, 비전정으로부터, 비강, 인두, 후두, 기관, 기관지, 세기관지를 거친 폐포까지의 기관을 지칭한다. 본 명세서에 있어서의, "흡인성 폐렴"이란, 폐나 대기도의 부종이나 감염을 포함하는 호흡 상태이며, 유해물질을 흡임함으로써 야기되는 것으로 여겨지고 있다. 흡인성 폐렴에 감염된 환자에게는, 기침이나 호흡 곤란이라는 증상이 일어나는 일이 있다. 본 명세서에 있어서, 흡인성 폐렴 환자란, 하기의 기준을 충족시키는 자를 의미한다.
또, 흡인성 폐렴에 특징적인 증상, 염증 소견이란, 기침, 고름성 담, 습성 라음(wet rale), 호흡 곤란, 발열, CRP 양성, 백혈구 증가, 저산소혈증 등이다.
본 명세서에 있어서의, "폐화농증"이란, 폐농양이라고도 지칭되고, 구강이나 목의 세균이 폐에 흡입됨으로써 야기되는 것으로 여겨지고 있는, 괴사성의 폐감염증이다. 폐화농증에 감염된 환자에게는, 피로, 식욕부진, 식은땀, 발열, 체중감소, 담을 수반하는 기침이라는 증상이 생기는 일이 있다. 본 명세서에 있어서, 폐화농증의 환자란, 하기의 기준을 충족시키는 자를 의미한다.
또, 폐화농증 또는 폐농양에 특징적인 증상, 염증 소견이란, 기침, 고름성 담, 습성 라음, 호흡 곤란, 발열, CRP 양성, 백혈구 증가, 저산소혈증 등이다.
혐기성 병원균에 대해서 안전하고 유효한 화합물을 찾는 것은, 흡인성 폐렴, 폐화농증 또는 폐농양과 같은 질환을 효과적으로 치료하기 위해서 중요하다. 출원인은 7-[(3S,4S)-3-{(사이클로프로필아미노)메틸}-4-플루오로피롤리딘-1-일]-6-플루오로-1-(2-플루오로에틸)-8-메톡시-4-옥소-1,4-다이하이드로퀴놀린-3-카복시산 및 이의 약학적으로 허용되는 염이, 그 밖의 퀴놀론 화합물과는 달리, 혐기성 병원균에 대해서 효과적인 것을 발견하였다. 예를 들면, 레보플록사신, 시프로플록사신 또는 파주플록사신 등의 퀴놀론 화합물의 주사제는, 흡인성 폐렴의 치료제로서 적절하지 않은 것으로 여겨지고 있다(비특허문헌 2).
그러나, 출원인은 7-[(3S,4S)-3-{(사이클로프로필아미노)메틸}-4-플루오로피롤리딘-1-일]-6-플루오로-1-(2-플루오로에틸)-8-메톡시-4-옥소-1,4-다이하이드로퀴놀린-3-카복시산 및 이의 약학적으로 허용되는 염이, 혐기성 병원균에 대하여 유효하고, 흡인성 폐렴의 치료에 대해서 효과적인 것을 발견하였다.
또, 7-[(3S,4S)-3-{(사이클로프로필아미노)메틸}-4-플루오로피롤리딘-1-일]-6-플루오로-1-(2-플루오로에틸)-8-메톡시-4-옥소-1,4-다이하이드로퀴놀린-3-카복시산 또는 이의 약학적으로 허용되는 염은, 예를 들면 특허문헌 1 또는 2에 기재된 방법에 따라서 제조할 수 있다.
흡인성 폐렴, 폐화농증 또는 폐농양의 기인균이 되는 편성 혐기성 균으로서, 박테로이데스속에 속하는 균, 프레보텔라속에 속하는 균, 포르피로모나스속에 속하는 균, 푸소박테륨속에 속하는 균, 렙토트리키아속에 속하는 균, 펩토스트렙토코커스속에 속하는 균, 팔비모나스속에 속하는 균 등, 베일로넬라속에 속하는 균, 티시에렐라속에 속하는 균, 펩토니필루스속에 속하는 균, 및 파인골디아속에 속하는 균, 통성 혐기성 균으로서 스트렙토코커스속에 포함되는 스트렙토코커스 안지노수스, 악티노마이세스속에 속하는 균 등을 들 수 있다. 7-[(3S,4S)-3-{(사이클로프로필아미노)메틸}-4-플루오로피롤리딘-1-일]-6-플루오로-1-(2-플루오로에틸)-8-메톡시-4-옥소-1,4-다이하이드로퀴놀린-3-카복시산은, 전술한 혐기성 균에 대해서 높은 항균력을 발휘하고, 흡인성 폐렴, 폐화농증 또는 폐농양에 대해서, 높은 치료 효과를 나타낸다.
흡인성 폐렴의 기인균으로서, 예를 들어, 프레보텔라속에 속하는 균, 펩토스트렙토코커스속에 속하는 균, 팔비모나스속에 속하는 균, 펩토니필루스속에 속하는 균, 파인골디아속에 속하는 균, 푸소박테륨속에 속하는 균, 박테로이데스속에 속하는 균, 스트렙토코커스속에 포함되는 균 등을 들 수 있다. 흡인성 폐렴의 치료에 관해서는, 특히, 흡인성 폐렴의 기인균이, 박테로이데스속에 속하는 균, 프레보텔라속에 속하는 균, 팔비모나스속에 속하는 균, 베일로넬라속에 속하는 균, 또는 악티노마이세스속에 속하는 균일 경우, 7-[(3S,4S)-3-{(사이클로프로필아미노)메틸}-4-플루오로피롤리딘-1-일]-6-플루오로-1-(2-플루오로에틸)-8-메톡시-4-옥소-1,4-다이하이드로퀴놀린-3-카복시산의 높은 치료 효과가 발휘된다.
폐화농증 또는 폐농양의 기인균으로서, 예를 들어, 프레보텔라속에 속하는 균, 펩토스트렙토코커스속에 속하는 균, 팔비모나스속에 속하는 균, 펩토니필루스속에 속하는 균, 파인골디아속에 속하는 균, 푸소박테륨속에 속하는 균, 박테로이데스속에 속하는 균, 스트렙토코커스속에 포함되는 균 등을 들 수 있다.
폐화농증 또는 폐농양의 치료에 관해서는, 특히, 폐화농증 또는 폐농양의 기인균이, 프레보텔라속에 속하는 균, 포르피노모나스속에 속하는 균, 푸소박테륨속에 속하는 균, 렙토트리키아속에 속하는 균, 펩토스트렙토코커스속에 속하는 균, 팔비모나스속에 속하는, 베일로넬라속에 속하는 균, 티시에렐라속에 속하는 균 또는 스트렙토코커스 안지노수스일 경우, 7-[(3S,4S)-3-{(사이클로프로필아미노)메틸}-4-플루오로피롤리딘-1-일]-6-플루오로-1-(2-플루오로에틸)-8-메톡시-4-옥소-1,4-다이하이드로퀴놀린-3-카복시산의 높은 치료 효과가 발휘된다.
프레보텔라속에 속하는 균으로서, 예를 들어, 피. 덴티콜라(P. denticola), 피. 로에세이(P. loescheii), 피. 멜라니노게니카(P. melaninogenica), 피. 인터메디아(P. intermedia), 피. 니그레센스(P. nigrescens), 피. 팔렌스(P. pallens), 피. 부카애(P. buccae), 피. 오리스(P. oris), 피. 부칼리스(P. buccalis), 피. 오랄리스(P. oralis), 피. 비비아(P. bivia), 피. 디시엔스(P. disiens), 피. 플레우리티디스(P. pleuritidis), 피. 베르겐시스(P. bergensis), 피. 티모넨시스(P. timonensis), 또는 피. 난세이엔시스(P. nanceiencis)속을 들 수 있다. 7-[(3S,4S)-3-{(사이클로프로필아미노)메틸}-4-플루오로피롤리딘-1-일]-6-플루오로-1-(2-플루오로에틸)-8-메톡시-4-옥소-1,4-다이하이드로퀴놀린-3-카복시산의 치료 효과라는 관점에서, 보다 바람직하게는, 흡인성 폐렴의 기인균이, 피. 멜라니노게니카, 피. 인터메디아 또는 피. 부카애일 경우, 폐화농증 또는 폐농양의 기인균이, 피. 멜라니노게니카, 피. 인터메디아 또는 피. 오랄리스일 경우를 들 수 있다. 펩토스트렙토코커스속에 속하는 균으로서, 예를 들어, P.anaerobius 또는 P.stomatis를 들 수 있다.
팔비모나스속에 속하는 균으로서, 예를 들어, 피. 미크라(P. micra)를 들 수 있다. 7-[(3S,4S)-3-{(사이클로프로필아미노)메틸}-4-플루오로피롤리딘-1-일]-6-플루오로-1-(2-플루오로에틸)-8-메톡시-4-옥소-1,4-다이하이드로퀴놀린-3-카복시산의 치료 효과라는 관점에서, 보다 바람직하게는, 흡인성 폐렴, 폐화농증 또는 폐농양의 기인균이, 피. 미크라일 경우를 들 수 있다. 펩토니필루스속에 속하는 균으로서, 예를 들어, 펩토니필루스 아사카롤리티쿠스(Peptoniphilus asaccharolyticus), 펩토니필루스 이보리이(Peptoniphilus ivorii), 펩토니필루스 라크리말리스(Peptoniphilus lacrimalis) 또는 펩토니필루스 하레이(Peptoniphilus harei)를 들 수 있다. 7-[(3S,4S)-3-{(사이클로프로필아미노)메틸}-4-플루오로피롤리딘-1-일]-6-플루오로-1-(2-플루오로에틸)-8-메톡시-4-옥소-1,4-다이하이드로퀴놀린-3-카복시산의 치료 효과라는 관점에서, 보다 바람직하게는, 흡인성 폐렴, 폐화농증 또는 폐농양의 기인균이, 펩토니필루스 아사카롤리티쿠스일 경우를 들 수 있다.
피네골디아(Finegoldia)속에 속하는 균으로서, 예를 들어, 피네골디아 마그나(Finegoldia magna)를 들 수 있다. 7-[(3S,4S)-3-{(사이클로프로필아미노)메틸}-4-플루오로피롤리딘-1-일]-6-플루오로-1-(2-플루오로에틸)-8-메톡시-4-옥소-1,4-다이하이드로퀴놀린-3-카복시산의 치료 효과라는 관점에서, 보다 바람직하게는, 흡인성 폐렴, 폐화농증 또는 폐농양의 기인균이, 피네골디아 마그나일 경우를 들 수 있다.
푸소박테륨속에 속하는 균으로서, 예를 들어, 에프. 네크로포룸(F. necrophorum), 에프. 누클레아툼(F. nucleatum), 에프. 모르티페룸(F. mortiferum) 또는 에프. 바리움(F. varium)을 들 수 있다. 7-[(3S,4S)-3-{(사이클로프로필아미노)메틸}-4-플루오로피롤리딘-1-일]-6-플루오로-1-(2-플루오로에틸)-8-메톡시-4-옥소-1,4-다이하이드로퀴놀린-3-카복시산의 치료 효과라는 관점에서, 보다 바람직하게는, 폐화농증 또는 폐농양의 기인균이, 에프. 누클레아툼 또는 에프. 네크로포룸일 경우를 들 수 있다. 박테로이데스속에 속하는 균으로서, 예를 들어, 비. 프라길리스(B. fragilis), 비. 테타이오타오미크론(B. thetaiotaomicron), 비. 불가투스(B. vulgatus), 비. 오바투스(B. ovatus), 비. 유니포르미스(B. uniformis), 비. 에게르티이(B. eggerthii), 비. 노르디이(B. nordii), 비. 살리에르새(B. salyersae), 또는 비. 마실리엔시스(B. massiliensis)를 들 수 있다. 7-[(3S,4S)-3-{(사이클로프로필아미노)메틸}-4-플루오로피롤리딘-1-일]-6-플루오로-1-(2-플루오로에틸)-8-메톡시-4-옥소-1,4-다이하이드로퀴놀린-3-카복시산의 치료 효과라는 관점에서, 보다 바람직하게는, 폐화농증 또는 폐농양의 기인균이 비. 프라길리스일 경우를 들 수 있다.
포르피로모나스속에 속하는 균으로서, 예를 들어, 피. 진지발리스(P. gingivalis), 피. 엔도돈탈리스(P. endodontalis), 피. 아사카롤리티카(P. asaccharolytica), 피. 레비이(P. levii) 또는 피. 우에노니스(P. uenonis)를 들 수 있다. 7-[(3S,4S)-3-{(사이클로프로필아미노)메틸}-4-플루오로피롤리딘-1-일]-6-플루오로-1-(2-플루오로에틸)-8-메톡시-4-옥소-1,4-다이하이드로퀴놀린-3-카복시산의 치료 효과라는 관점에서, 보다 바람직하게는, 폐화농증 또는 폐농양의 기인균이, 피. 진지발리스 또는 피. 엔도돈탈리스일 경우를 들 수 있다.
렙토트리키아속에 속하는 균으로서, 예를 들어, 엘. 부칼리스(L. buccalis), 엘. 호프스타디이(L. hofstadii), 엘. 홍콩엔시스(L. hongkongensis), 엘. 샤히이(L. shahii), 엘. 굳펠로위이(L. goodfellowii), 엘. 트레비사니이(L. trevisanii) 또는 엘. 바데이(L. wadei)를 들 수 있다. 7-[(3S,4S)-3-{(사이클로프로필아미노)메틸}-4-플루오로피롤리딘-1-일]-6-플루오로-1-(2-플루오로에틸)-8-메톡시-4-옥소-1,4-다이하이드로퀴놀린-3-카복시산의 치료 효과라는 관점에서, 보다 바람직하게는, 폐화농증 또는 폐농양의 기인균이, 엘. 부칼리스일 경우를 들 수 있다. 베일로넬라속에 속하는 균으로서, 예를 들어, 브이. 파불라(V. parvula), 브이. 아타이피카(V. atypica) 또는 브이. 몬트펠리엔시스(V. montpelliensis)를 들 수 있다.
티시에렐라속에 속하는 균으로서, 예를 들어, 티. 크레아티니니(T. creatinini), 티. 크레아티노필라(T. creatinophila), 또는 티. 프래아쿠타(T. praeacuta)를 들 수 있다. 7-[(3S,4S)-3-{(사이클로프로필아미노)메틸}-4-플루오로피롤리딘-1-일]-6-플루오로-1-(2-플루오로에틸)-8-메톡시-4-옥소-1,4-다이하이드로퀴놀린-3-카복시산의 치료 효과라는 관점에서, 보다 바람직하게는, 폐화농증 또는 폐농양의 기인균이, 티. 크레아티니니일 경우를 들 수 있다.
스트렙토코커스 안지노수스에 속하는 균으로서, 예를 들어, 에스. 인터메디우스(S. intermedius) 또는 에스. 콘스텔라투스(S. constellatus)를 들 수 있다. 7-[(3S,4S)-3-{(사이클로프로필아미노)메틸}-4-플루오로피롤리딘-1-일]-6-플루오로-1-(2-플루오로에틸)-8-메톡시-4-옥소-1,4-다이하이드로퀴놀린-3-카복시산의 치료 효과라는 관점에서, 보다 바람직하게는, 폐화농증 또는 폐농양의 기인균이, 에스. 인터메디우스 또는 에스. 콘스텔라투스일 경우를 들 수 있다.
악티노마이세스속에 속하는 균으로서, 예를 들어, 에이. 유로패우스(A. europaeus), 에이. 게오르기애(A. georgiae), 에이. 게렌스세리애(A. gerencseriae), 에이. 그래베니트지이(A. graevenitzii), 에이. 이스라엘리이(A. israelii), 에이. 메이에리(A. meyeri), 에이. 내슬룬디이(A. naeslundii), 에이. 네우이이(A. neuii), 에이. 오돈토라이티쿠스(A. odontolyticus), 에이. 라디시덴티스(A. radicidentis), 에이. 라딘개(A. radingae), 에이. 투리센시스(A. turicensis), 에이. 우로게니탈리스(A. urogenitalis), 에이. 비스코커스(A. viscocus) 또는 악티노마이세스종(Actinomyces sp.)을 들 수 있다. 7-[(3S,4S)-3-{(사이클로프로필아미노)메틸}-4-플루오로피롤리딘-1-일]-6-플루오로-1-(2-플루오로에틸)-8-메톡시-4-옥소-1,4-다이하이드로퀴놀린-3-카복시산의 치료 효과라는 관점에서, 보다 바람직하게는, 흡인성 폐렴의 기인균이 에이. 오돈토라이티쿠스일 경우를 들 수 있다.
본 명세서에 있어서의, 기인균이란, 약제 내성을 획득한 균도 포함되는 개념이다. 약제내성이란, 생물이 약제에 대해서 저항성을 가지고, 약제가 듣지 않는 또는 듣기 어려워지는 현상을 의미한다. 약제내성의 예로서, 페니실린 내성, 세팔로스포린 내성, 카바페넴 내성, 아미노글리코사이드 내성, 매크로라이드 내성, 린코마이신 내성, 트라이메토프림-설파메톡사졸 내성, 테트라사이클린 내성, 메트로니다졸 내성, 글리코펩타이드 내성, 옥사졸리디논 내성, 답토마이신 내성 또는 퀴놀론 내성을 들 수 있다.
전술한 의약조성물에 있어서 7-[(3S,4S)-3-{(사이클로프로필아미노)메틸}-4-플루오로피롤리딘-1-일]-6-플루오로-1-(2-플루오로에틸)-8-메톡시-4-옥소-1,4-다이하이드로퀴놀린-3-카복시산과 함께 함유되는 약학적으로 허용되는 첨가제로서는, 예를 들어, 부형제, 활택제, 결합제, 붕괴제, 안정제, 착향료(flavoring agent), 희석제를 들 수 있다. 이들 첨가제로서는, 의약품 제제의 제조에 사용 가능한 것이면 특별히 한정은 없고, 예를 들어, 문헌[Pharmaceutical Additives Dictionary "International Pharmaceutical Excipients Council Japan, Yakuji Nippo (2007)"]에 기재되어 있는 것을 적당히 사용할 수 있다.
본 실시형태의 치료제는, 종래 약학적으로 잘 알려진 형태 및 투여 경로를 적용해서 인간 등의 대상에 투여할 수 있고, 예를 들어, 산제, 정제, 캡슐제, 미립제, 과립제, 시럽제, 주사제, 안과용 액제, 수성 점비제, 수성 점이제, 흡입 액제 등의 제제로서 경구적 또는 비경구적으로 투여할 수 있다. 즉, 본 실시형태의 치료제는, 유효성분을 생리학적으로 허용될 수 있는 담체, 부형제, 결합제, 희석제 등과 혼합하고, 예를 들어, 이상에 예시한 것과 같은 제형으로 제조할 수 있다.
본 실시형태의 치료제에 있어서는, 부작용의 저감, 복용 용이한 소형의 제제화, 내성균 출현의 저지라는 점에서, 7-[(3S,4S)-3-{(사이클로프로필아미노)메틸}-4-플루오로피롤리딘-1-일]-6-플루오로-1-(2-플루오로에틸)-8-메톡시-4-옥소-1,4-다이하이드로퀴놀린-3-카복시산 또는 이의 약학적으로 허용되는 염의 1일당의 투여량의 최소량으로서, 바람직하게는 10㎎ 이상, 20㎎ 이상, 50㎎ 이상, 100㎎ 이상, 125㎎ 이상 또는 150㎎ 이상을 들 수 있다. 또한, 1일당의 투여량의 최대량으로서, 바람직하게는 300㎎ 이하, 250㎎ 이하, 200㎎ 이하 또는 175㎎ 이하를 들 수 있다. 7-[(3S,4S)-3-{(사이클로프로필아미노)메틸}-4-플루오로피롤리딘-1-일]-6-플루오로-1-(2-플루오로에틸)-8-메톡시-4-옥소-1,4-다이하이드로퀴놀린-3-카복시산 또는 이의 약학적으로 허용되는 염의 1일당의 투여량으로서, 예를 들어, 10㎎ 이상 300㎎ 이하를 들 수 있고, 보다 바람직하게는 20㎎ 이상 250㎎ 이하, 보다 바람직하게는 50㎎ 이상 200㎎ 이하, 또한 보다 바람직하게는 100㎎ 이상 200㎎ 이하, 또한 보다 바람직하게는 125㎎ 이상 175㎎ 이하, 특히 바람직하게는 150㎎을 들 수 있다. 또, 상기 1일당의 투여량은, 7-[(3S,4S)-3-{(사이클로프로필아미노)메틸}-4-플루오로피롤리딘-1-일]-6-플루오로-1-(2-플루오로에틸)-8-메톡시-4-옥소-1,4-다이하이드로퀴놀린-3-카복시산의 약학적으로 허용되는 염을 이용할 경우에는, 유리체로 환산한 값을 이용한다. 1일분의 투여량은, 1회로 투여해도, 2 내지 3회로 나누어서 투여해도 되지만, 1일 1회 투여가 바람직하다. 또한, 효과가 불충분할 경우에는 1일당의 투여량의 2배량을 이용해도 된다.
또한, 조속하게 목적으로 하는 혈중 농도에 도달시키기 위해서, 부하 투여(loading administration)를 행하는 것이 바람직하다. 부하 투여란, 투여 초기에 있어서 1일 투여량의 증량이나 1일 투여 횟수를 증가시킴으로써, 조기에 목적으로 하는 혈중 농도에 도달시키기 위한 투여 설계를 의미한다. 투여 초기란 투여 개시 1일째 내지 3일째를 의미하고, 바람직하게는 투여 개시 1일째 내지 2일째, 보다 바람직하게는 투여 개시 1일째를 의미한다. 또한, 1일 투여량의 증량으로서, 바람직하게는 1일당의 투여량의 2배량을 이용한다.
부하 투여를 행할 경우에는, 투여 개시 1일째에 1일당의 투여량의 2배량을 이용하는 것이 바람직하다. 보다 바람직한, 7-[(3S,4S)-3-{(사이클로프로필아미노)메틸}-4-플루오로피롤리딘-1-일]-6-플루오로-1-(2-플루오로에틸)-8-메톡시-4-옥소-1,4-다이하이드로퀴놀린-3-카복시산 또는 이의 약학적으로 허용되는 염의 1일당의 투여량은, 유리체로 환산해서, 투여 개시일은 300㎎이며, 투여 2일째 이후에는 150㎎이다.
7-[(3S,4S)-3-{(사이클로프로필아미노)메틸}-4-플루오로피롤리딘-1-일]-6-플루오로-1-(2-플루오로에틸)-8-메톡시-4-옥소-1,4-다이하이드로퀴놀린-3-카복시산염의 투여량으로서, 바람직하게는, 투여 개시일은 300㎎이며, 투여 2일째 이후에는 150㎎이다. 여기에서, 해당 투여량은, 7-[(3S,4S)-3-{(사이클로프로필아미노)메틸}-4-플루오로피롤리딘-1-일]-6-플루오로-1-(2-플루오로에틸)-8-메톡시-4-옥소-1,4-다이하이드로퀴놀린-3-카복시산염을, 유리체로 환산한 값을 의미한다.
7-[(3S,4S)-3-{(사이클로프로필아미노)메틸}-4-플루오로피롤리딘-1-일]-6-플루오로-1-(2-플루오로에틸)-8-메톡시-4-옥소-1,4-다이하이드로퀴놀린-3-카복시산의 약학적으로 허용되는 염이란, 약학상 허용되는 염을 사용할 수 있다. 약학상 허용되는 염으로서는, 예를 들어, 염산, 브로민화수소산, 황산, 인산 등의 무기산과의 염; 말레산, 푸마르산, 석신산, 말산, 말론산, 메탄설폰산, 톨루엔설폰산, 벤젠설폰산, 락트산, 옥살산, 아세트산, 트라이플루오로아세트산, 주석산 등의 유기산과의 염; 또는 나트륨, 칼륨, 마그네슘, 칼슘, 알루미늄, 세슘, 크롬, 코발트, 구리, 철, 아연, 백금, 은 등의 금속과의 염을 들 수 있다. 이 중, 특히 바람직하게는 염산염을 들 수 있다.
또, "유리체"란, 염, 공결정 및 수화물의 어느 쪽의 형태도 아닌, 7-[(3S,4S)-3-{(사이클로프로필아미노)메틸}-4-플루오로피롤리딘-1-일]-6-플루오로-1-(2-플루오로에틸)-8-메톡시-4-옥소-1,4-다이하이드로퀴놀린-3-카복시산을 의미하고, 분자식은 C21H24F3N3O4, 분자량은 439.44의 화합물이다.
본 실시형태의 치료제는, 7-[(3S,4S)-3-{(사이클로프로필아미노)메틸}-4-플루오로피롤리딘-1-일]-6-플루오로-1-(2-플루오로에틸)-8-메톡시-4-옥소-1,4-다이하이드로퀴놀린-3-카복시산 또는 이의 약학적으로 허용되는 염이 유효성분으로서 단독으로 구성되도록 해도 된다. 또는, 본 실시형태의 치료제는, 7-[(3S,4S)-3-{(사이클로프로필아미노)메틸}-4-플루오로피롤리딘-1-일]-6-플루오로-1-(2-플루오로에틸)-8-메톡시-4-옥소-1,4-다이하이드로퀴놀린-3-카복시산 또는 이의 약학적으로 허용되는 염과, 유효성분으로서 작용하는 다른 화합물 및/또는 약학적으로 허용되는 첨가제를 함유하는 의약조성물로서 구성되도록 해도 된다.
해당 의약조성물은, 유효성분으로서 작용하는 다른 화합물 및/또는 약학적으로 허용되는 첨가제로서, 1종 또는 복수의 화합물을 함유할 수 있다. 해당 의약조성물은, 예를 들어, 7-[(3S,4S)-3-{(사이클로프로필아미노)메틸}-4-플루오로피롤리딘-1-일]-6-플루오로-1-(2-플루오로에틸)-8-메톡시-4-옥소-1,4-다이하이드로퀴놀린-3-카복시산 또는 이의 약학적으로 허용되는 염과, 유효성분으로서 작용하는 다른 화합물 및 첨가제 중 1종 이상을 혼화시킴으로써 조제된다.
이상, 본 실시형태에 따르면, 흡인성 폐렴, 폐화농증 또는 폐농양에 대하여, 높은 치료 효과와 안전성을 지니는 치료제에 관한 기술을 제공할 수 있다. 본건 명세서에 기재된 적절한 조성물을 이용함으로써, 적은 투여량을 이용한 경우더라도, 부작용을 저감시키고, 내성균의 출현 빈도를 감소시키면서도, 충분한 치료 효과를 얻는 것이 가능하다.
(실시예)
이하에 실시예를 나타내어 본 발명을 더욱 상세히 설명하지만, 이들 실시예에 의해 본 발명의 범위가 한정되는 것은 아니다.
국제공개 제2016/195014호에 개시되어 있는 방법에 준해서, 7-[(3S,4S)-3-{(사이클로프로필아미노)메틸}-4-플루오로피롤리딘-1-일]-6-플루오로-1-(2-플루오로에틸)-8-메톡시-4-옥소-1,4-다이하이드로퀴놀린-3-카복시산의 150㎎ 주사제(이하, 시험용 신약 A라고도 기재함)를 제조했다.
또, 150㎎ 주사제의 "150㎎"이란 7-[(3S,4S)-3-{(사이클로프로필아미노)메틸}-4-플루오로피롤리딘-1-일]-6-플루오로-1-(2-플루오로에틸)-8-메톡시-4-옥소-1,4-다이하이드로퀴놀린-3-카복시산염을 유리체 환산한 경우의 중량을 나타내고 있다. 주사제의 제조 시에는 7-[(3S,4S)-3-{(사이클로프로필아미노)메틸}-4-플루오로피롤리딘-1-일]-6-플루오로-1-(2-플루오로에틸)-8-메톡시-4-옥소-1,4-다이하이드로퀴놀린-3-카복시산염 162.5㎎(유리체 환산: 150㎎)을 사용하고 있다.
(시험예 1) 흡인성 폐렴
시험용 신약 A를, 하기 기준을 충족시키는 흡인성 폐렴이 의심되는 피험자 13예에 대해서, 7일간 내지 14일간 점적정맥내 투여했다.
투여 개시 1일째는 시험용 신약 A를 2개(300㎎/일), 투여 2일째는 시험용 신약 A를 1개(150㎎/일) 이용하고, 그 후 동일 투여량(150㎎/일)을 유지했다. 주사제의 투여는 1개당 약 1시간에 걸쳐서 점적정맥내 투여를 행했다.
(시험예 2) 폐화농증 또는 폐농양
시험용 신약 A를, 하기의 기준을 충족시키는 폐화농증 또는 폐농양이 의심되는 피험자 11예에 대해서, 7일간 내지 14일간 점적정맥내 투여했다.
투여 개시 1일째는 시험용 신약 A를 2개(300㎎/일), 투여 2일째는 시험용 신약 A를 1개(150㎎/일) 이용하고, 그 후 동일 투여량(150㎎/일)을 유지했다. 주사제의 투여는 1개당 약 1시간에 걸쳐서 점적정맥내 투여를 행했다. 시험예 1, 2의 임상효과는, 문헌[Clinical evaluation method of new antibacterial drugs in respiratory infections (2nd edition), Japanese Journal of Chemotherapy. 2012; 60(1): 30-45. 9)]에 기재된 폐렴의 임상효과 판정기준을 기초로, 하기의 기준을 설정하고, 판정을 행했다. 또, 주요 평가 항목은, 시험용 신약 A의 투여 종료 시 또는 중지 시의 유효율로 하였다.
본 명세서에 있어서, 투여 종료 시란, 시험용 신약 A의 투여가 완료된 날의 다음날의 평가일을 의미한다. 또, 중지 시란, 시험용 신약 A의 최종 투여일 또는 중지 판단일부터 3일 이내에 실시한 평가일을 의미한다. 또한, "투여 종료 시 또는 중지 시"를 치료 종료 시(End of Treatment: EOT)로 표현한다. 또한, CRP란, C-reactive protein의 약칭이며, 각종 염증에 반응해서 단시간에 생산되는 급성상 반 응물질의 하나이다. 폐렴 등의 세균감염증에서는 몇 시간에 상승하고, 염증의 침정화에 따라 신속하게 감소되므로, 치료 효과의 관찰에 도움이 되는 지표이다.
조기 약효 평가는, 투여 3일 후에 표 1에 따라서, "조기 치료 효과 있음", "조기 치료 효과 없음", "판정 불능"의 3단계로 판정했다.
"조기 치료 효과 있음"의 정의는, 투여 3일 후에 현저한 개선을 확인한 증례(4일 후 이후의 투여 종료·계속과는 무관계)로 하였다. 또, 투여 개시 전에 비해서, 투여 3일 후의 CRP값이나 흉부 X선이 개선되어 있지 않은 증례에 대해서는, CRP나 흉부 X선 소견이 불변 또는 악화인데도 불구하고, 임상증상 및 체온의 개선이 있을 경우에는 "조기 치료 효과 있음"으로 판단했다.
CRP나 흉부 X선 소견이 불변 또는 악화되어, 임상증상 및 체온이 불변 또는 개선이 없을 경우에는, "조기 치료 효과 없음"으로 판정하고, 피험자의 안전을 충분히 고려하여, 임상시험을 중지하고 다른 항균약 투여로 대체하는 등 임상시험 책임 의사 등이 적절하게 판단했다. 또, 적절한 대체의 항균약 치료를 개시하기 전에, 미생물학적 평가를 위한 검체를 채취했다.
또한, 중지일이 투여 개시일(0일) 또는 투여 2일째(1일)인 경우, 조기 약효 평가의 판정은 불필요로 하였다. 투여 3일째(2일) 이후의 경우에는, 중지 시의 검사 결과를 이용해서 판정했다.
치료 종료 시(EOT)에는, 투여 종료 시 또는 중지 시의 임상효과에 대해서, 표 1에 따라서, "유효", "무효", "판정 불능"의 3단계로 판정했다. 투여 종료 시 다음날 이후에 중지한 경우에는, 투여 종료 시의 임상효과에 대해서 판정하고, 중지 시의 임상효과는 판정 불필요로 하였다.
또한, 중지한 경우 또는 시험용 신약 투여 종료 후에 대체의 항균약 치료로 변경한 경우에는 "무효"라 판단했다. 단, 치료 종료 시(EOT)에 표 1의 판정 기준에 따라서 "유효"라 판단되었을 경우에는, 대체의 항균약 치료로 변경한 경우더라도, 그러하지 아니한다. 또, 대체의 항균약 치료로 변경할 경우에는, 원칙변경 전에 규정의 검사, 진찰 및 치료 종료 시의 판정을 실시했다.
| 조기 약효 평가 및 치료 종료 시 판정 기준 | |
| 조기치료 효과 있음/유효 |
이하의 a.가 충족되고, b. 또는 c.가 충족되고, 나머지 항목에 악화가 없는 경우 a. 원질환의 증상, 소견의 소실 혹은 개선     b. 흉부화상에 있어서의 모든 이상소견이 소실 혹은 최악 시로부터의 개선  c. 염증 소견의 소실 혹은 개선  |
| 조기치료효과 없음/무효 |
상기 "조기치료 효과 있음" 또는 "유효"의 조건을 보이지 않는 경우 |
| 판정 불능 |
이하의 기준 중 어느 것인가에 해당하는 경우 a. 투여종료 시에 내원이 없는 것, 병상·소견의 정보가 결여되어 있는 경우 b. 체온, 백혈구, CRP의 악화의 원인이 원질환 이외에 명확한 이유가 있는 경우 |
시험예 1 및 2의, 조기 약효 평가 및 치료 종료 시의 결과를 표 2 및 표 3에 나타낸다.
| 조기 약효 평가 | ||||
| 임상효과 | 유효율 | |||
| 유효 | 무효 | 판정불능 | ||
| 시험예 1 | 12 | 1 | 0 | 92% |
| 시험예 2 | 9 | 2 | 0 | 82% |
| 치료 종료 시 | ||||
| 임상효과 | 유효율 | |||
| 유효 | 무효 | 판정불능 | ||
| 시험예 1 | 12 | 0 | 1 | 100% |
| 시험예 2 | 10 | 1 | 0 | 91% |
한편, 유효율이란 이하의 식으로 구한 값이다.
유효율 = ("유효"로 판정된 피험자수÷"유효" 또는 "무효"로 판정된 피험자수)×100(%)
표 2 및 표 3으로부터, 7-[(3S,4S)-3-{(사이클로프로필아미노)메틸}-4-플루오로피롤리딘-1-일]-6-플루오로-1-(2-플루오로에틸)-8-메톡시-4-옥소-1,4-다이하이드로퀴놀린-3-카복시산이 또는 이의 약학적으로 허용되는 염이 흡인성 폐렴, 폐화농증 또는 폐농양에 대해서, 높은 치료 효과를 발휘하는 것을 알 수 있다. 특히 치료 종료 시의 유효율은, 흡인성 폐렴에 대해서는 100%, 폐화농증 또는 폐농양에 대해서는 91%로 현저하게 높다.
시험예 1 및 2의, 기인균별의 미생물학적 효과를 표 4 및 표 5에 나타낸다.
| 기인균별의 미생물학적 효과(흡인성 폐렴) | ||||
| 기인균 |
사례의 수 |
결과 | ||
| 소실 | 존속 | |||
| 혐기성 균 | 19 | 17 | 2 | |
| 악티노마이세스속 | 에이. 오돈토라이티쿠스 | 1 | 1 | 0 |
| 팔비모나스속 | 피. 미크라 | 1 | 1 | 0 |
| 베일로넬라속 | 베일로넬라종 | 7 | 5 | 2 |
| 박테로이데스속 | 박테로이데스종 | 2 | 2 | 0 |
| 프레보텔라속 |
프레보텔라종 | 6 | 6 | 0 |
| 피. 부카애 | 1 | 1 | 0 | |
| 피. 인터메디아 | 1 | 1 | 0 | |
| 기인균별의 미생물학적 효과(폐화농증·폐농양) | ||||
| 기인균 |
사례의 수 |
결과 | ||
| 소실 | 존속 | |||
| 혐기성 균 | 16 | 15 | 1 | |
| 팔비모나스속 | 피. 미크라 | 2 | 2 | 0 |
| 베일로넬라속 | 베일로넬라종 | 2 | 2 | 0 |
| 박테로이데스속 | 비. 프라길리스 | 1 | 1 | 0 |
| 푸소박테륨속 | 에프. 네크로포룸 | 1 | 1 | 0 |
| 에프. 누클레아툼 | 4 | 4 | 0 | |
| 렙토트리키아속 | 렙토트리키아 부칼리스 | 1 | 1 | 0 |
| 포르피로모나스속 | 피. 진지발리스 | 1 | 1 | 0 |
| 프레보텔라속 |
프레보텔라종 | 1 | 1 | 0 |
| 피. 인터메디아 | 1 | 0 | 1 | |
| 피. 멜라니노게니카 | 1 | 1 | 0 | |
| 피. 오랄리스 | 1 | 1 | 0 | |
표 4 및 표 5로부터, 7-[(3S,4S)-3-{(사이클로프로필아미노)메틸}-4-플루오로피롤리딘-1-일]-6-플루오로-1-(2-플루오로에틸)-8-메톡시-4-옥소-1,4-다이하이드로퀴놀린-3-카복시산이 또는 이의 약학적으로 허용되는 염이 흡인성 폐렴, 폐화농증 또는 폐농양의 기인균에 대해서, 높은 항균효과를 발휘하는 것을 알 수 있다.
본 실시형태에 따르면, 흡인성 폐렴, 폐화농증 또는 폐농양의 치료제를 제공하는 것이 가능하여, 산업상 유용하다.
Claims (12)
- 7-[(3S,4S)-3-{(사이클로프로필아미노)메틸}-4-플루오로피롤리딘-1-일]-6-플루오로-1-(2-플루오로에틸)-8-메톡시-4-옥소-1,4-다이하이드로퀴놀린-3-카복시산 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 유효성분으로서 함유하는 흡인성 폐렴, 폐화농증 또는 폐농양의 치료제.
- 7-[(3S,4S)-3-{(사이클로프로필아미노)메틸}-4-플루오로피롤리딘-1-일]-6-플루오로-1-(2-플루오로에틸)-8-메톡시-4-옥소-1,4-다이하이드로퀴놀린-3-카복시산 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 유효성분으로서 함유하는 흡인성 폐렴의 치료제.
- 7-[(3S,4S)-3-{(사이클로프로필아미노)메틸}-4-플루오로피롤리딘-1-일]-6-플루오로-1-(2-플루오로에틸)-8-메톡시-4-옥소-1,4-다이하이드로퀴놀린-3-카복시산 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 유효성분으로서 함유하는 폐화농증 또는 폐농양의 치료제.
- 제1항에 있어서, 상기 흡인성 폐렴, 폐화농증 또는 폐농양의 기인균이 프레보텔라(Prevotella)속에 속하는 균, 펩토스트렙토코커스(Peptostreptococcus)속에 속하는 균, 팔비모나스(Parvimonas)속에 속하는 균, 펩토니필루스(Peptoniphilus)속에 속하는 균, 파인골디아(Finegoldia)속에 속하는 균 및 푸소박테륨(Fusobacterium)속에 속하는 균으로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종 또는 2종 이상의 균인, 치료제.
- 제2항에 있어서, 상기 흡인성 폐렴의 기인균이 프레보텔라속에 속하는 균, 펩토스트렙토코커스속에 속하는 균, 팔비모나스속에 속하는 균, 펩토니필루스속에 속하는 균, 파인골디아속에 속하는 균 및 푸소박테륨속에 속하는 균으로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종 또는 2종 이상의 균인, 치료제.
- 제3항에 있어서, 상기 폐화농증 또는 폐농양의 기인균이 프레보텔라속에 속하는 균, 펩토스트렙토코커스속에 속하는 균, 팔비모나스속에 속하는 균, 펩토니필루스속에 속하는 균, 파인골디아속에 속하는 균 및 푸소박테륨속에 속하는 균으로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종 또는 2종 이상의 균인, 치료제.
- 제1항에 있어서, 상기 흡인성 폐렴, 폐화농증 또는 폐농양의 기인균이 박테로이데스(Bacteroides)속에 속하는 균, 프레보텔라속에 속하는 균, 포르피로모나스(Porphyromonas)속에 속하는 균, 푸소박테륨속에 속하는 균, 렙토트리키아(Leptotrichia)속에 속하는 균, 펩토스트렙토코커스속에 속하는 균, 팔비모나스속에 속하는 균, 베일로넬라(Veillonella)속에 속하는 균, 티시에렐라(Tissierella)속에 속하는 균, 스트렙토코커스 안지노수스(Streptococcus anginosus), 및 악티노마이세스(Actinomyces)속에 속하는 균으로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종 또는 2종 이상의 균인, 치료제.
- 제2항에 있어서, 상기 흡인성 폐렴의 기인균이, 박테로이데스속에 속하는 균, 프레보텔라속에 속하는 균, 팔비모나스속에 속하는 균, 베일로넬라속에 속하는 균 및 악티노마이세스속으로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종 또는 2종 이상의 균인, 치료제.
- 제3항에 있어서, 상기 폐화농증 또는 폐농양의 기인균이, 박테로이데스속에 속하는 균, 프레보텔라속에 속하는 균, 포르피로모나스속에 속하는 균, 푸소박테륨속에 속하는 균, 렙토트리키아속에 속하는 균, 펩토스트렙토코커스속에 속하는 균, 팔비모나스속에 속하는 균, 베일로넬라속에 속하는 균, 티시에렐라속에 속하는 균 및 스트렙토코커스 안지노수스로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종 또는 2종 이상의 균인, 치료제.
- 제1항에 있어서, 7-[(3S,4S)-3-{(사이클로프로필아미노)메틸}-4-플루오로피롤리딘-1-일]-6-플루오로-1-(2-플루오로에틸)-8-메톡시-4-옥소-1,4-다이하이드로퀴놀린-3-카복시산 또는 이의 약학적으로 허용되는 염의 1일당의 투여량이, 7-[(3S,4S)-3-{(사이클로프로필아미노)메틸}-4-플루오로피롤리딘-1-일]-6-플루오로-1-(2-플루오로에틸)-8-메톡시-4-옥소-1,4-다이하이드로퀴놀린-3-카복시산으로 환산해서, 투여 개시일이 300㎎이며, 투여 2일째 이후에는 150㎎인, 치료제.
- 제2항에 있어서, 7-[(3S,4S)-3-{(사이클로프로필아미노)메틸}-4-플루오로피롤리딘-1-일]-6-플루오로-1-(2-플루오로에틸)-8-메톡시-4-옥소-1,4-다이하이드로퀴놀린-3-카복시산 또는 이의 약학적으로 허용되는 염의 1일당의 투여량이, 7-[(3S,4S)-3-{(사이클로프로필아미노)메틸}-4-플루오로피롤리딘-1-일]-6-플루오로-1-(2-플루오로에틸)-8-메톡시-4-옥소-1,4-다이하이드로퀴놀린-3-카복시산으로 환산해서, 투여 개시일이 300㎎이며, 투여 2일째 이후에는 150㎎인, 치료제.
- 제3항에 있어서, 7-[(3S,4S)-3-{(사이클로프로필아미노)메틸}-4-플루오로피롤리딘-1-일]-6-플루오로-1-(2-플루오로에틸)-8-메톡시-4-옥소-1,4-다이하이드로퀴놀린-3-카복시산 또는 이의 약학적으로 허용되는 염의 1일당의 투여량이, 7-[(3S,4S)-3-{(사이클로프로필아미노)메틸}-4-플루오로피롤리딘-1-일]-6-플루오로-1-(2-플루오로에틸)-8-메톡시-4-옥소-1,4-다이하이드로퀴놀린-3-카복시산으로 환산해서, 투여 개시일이 300㎎이며, 투여 2일째 이후에는 150㎎인, 치료제.
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