WO2014174848A1 - 錠剤 - Google Patents

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WO2014174848A1
WO2014174848A1 PCT/JP2014/002310 JP2014002310W WO2014174848A1 WO 2014174848 A1 WO2014174848 A1 WO 2014174848A1 JP 2014002310 W JP2014002310 W JP 2014002310W WO 2014174848 A1 WO2014174848 A1 WO 2014174848A1
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WO
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tablet
tablet according
acid
less
acidic substance
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PCT/JP2014/002310
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English (en)
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Inventor
真隆 花田
内田　浩
Original Assignee
杏林製薬株式会社
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Publication date
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    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/4709—Non-condensed quinolines and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
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    • A61K9/2013—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
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    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/28—Dragees; Coated pills or tablets, e.g. with film or compression coating
    • A61K9/2806—Coating materials
    • A61K9/2833—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/2853—Organic macromolecular compounds obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyethylene glycol, polyethylene oxide, poloxamers, poly(lactide-co-glycolide)

Definitions

  • the present invention relates to a tablet containing a compound represented by formula (1) or a salt thereof. .
  • R 1 represents an alkyl group having 1 to 3 carbon atoms which may be substituted with one or more halogen atoms, amino groups or cyano groups
  • R 2 represents an alkyl group having 1 to 3 carbon atoms.
  • R 3 represents a hydrogen atom or a halogen atom
  • R 4 represents a hydrogen atom or a fluorine atom
  • X represents a halogen atom.
  • Patent Documents 1 to 7 there are those in which the degradation of the active pharmaceutical ingredients of the drugs proceeds.
  • Conventional techniques for solving such problems include a method of adding a low melting point oily substance (Patent Document 1), a method of adjusting the density and hardness of uncoated tablets to a specific range (Patent Document 2), and hydrophilic properties such as carrageenan.
  • Patent Document 3 A method of adding substances (Patent Document 3), a method using wet granules (Patent Document 4), a method of adding saturated higher fatty acids and / or saturated higher alcohols (Patent Documents 5 to 6), and adding sucrose fatty acid esters
  • Patent Document 7 A method of adding gelatin microspheres and / or gelatin foam (Patent Document 8), and a method using monosaccharide alcohol (Patent Documents 9 to 10) are known.
  • Patent Documents 11 to 17, Non-Patent Documents 1 and 2 Some active pharmaceutical ingredients are known to gel when subjected to certain conditions.
  • Patent Documents 11 to 17, Non-Patent Documents 1 and 2 an oral composition to which an acidic additive is added (Patent Document 18), and an injection preparation to which an acidic additive is similarly added (Patent Document 18)
  • Patent documents 19 to 20 are known.
  • coating agents are known as coating agents for coating tablets.
  • a coating agent having a low viscosity such as polyvinyl alcohol / polyethylene glycol graft copolymer, the dissolution property of the main agent and the storage stability are improved.
  • a compound represented by the general formula (1) hereinafter, a compound of the formula (1) or a salt thereof, and an acidic substance.
  • R 1 represents an alkyl group having 1 to 3 carbon atoms which may be substituted with one or more halogen atoms, amino groups, or cyano groups
  • R 2 represents an alkyl group having 1 to 3 carbon atoms, hydrogen An atom, a halogen atom, a hydroxyl group or an amino group
  • R 3 represents a hydrogen atom or a halogen atom
  • R 4 represents a hydrogen atom or a fluorine atom
  • X represents a halogen atom.
  • the present inventors have studied solid pharmaceutical compositions such as tablets containing the compound of formula (1) or a salt thereof, and the compound of formula (1) is decomposed through a pressurizing step such as compression molding. It was found that a compound represented by the following formula (2) was produced in which the cyclopropyl group was eliminated. As a result of research, the present inventors have found that decomposition of the compound of formula (1) or a salt thereof can be suppressed by containing an acidic substance having a pH of 4.0 or less in the solid pharmaceutical composition.
  • R 1 , R 2 , R 3 and X are the same as defined above.
  • the solid pharmaceutical composition is a film-coated tablet or the like
  • an acidic substance such as an acidic substance having a pH of 4.0 or less
  • the coating solution The acidic substance existing in the vicinity of the surface of the uncoated tablet may be dissolved by the moisture derived from it.
  • spots may occur on the tablet surface. Such spots are not preferable because they look bad and may reduce patient compliance.
  • the inventors of the present invention have found that spots are generated on the tablet surface by using a coating agent containing a polymer compound having a predetermined viscosity in coating on a plain tablet containing the compound of formula (1) or a salt thereof and an acidic substance.
  • the present invention has been completed by finding that it can be suppressed.
  • the gist of the present invention is as follows. [1] General formula (1): (Wherein R 1 represents an alkyl group having 1 to 3 carbon atoms which may be substituted with one or more halogen atoms, amino groups, or cyano groups, and R 2 represents an alkyl group having 1 to 3 carbon atoms, A hydrogen atom, a halogen atom, a hydroxyl group or an amino group, R 3 represents a hydrogen atom or a halogen atom, R 4 represents a hydrogen atom or a fluorine atom, and X represents a halogen atom) or a salt thereof And an uncoated tablet containing an acidic substance, and a coating agent containing a high molecular compound having a viscosity at 23 ° C.
  • the uncoated tablet granulates a mixture containing the compound represented by the general formula (1) or a salt thereof and an acidic substance by a dry granulation method, and tablets the obtained granulated product.
  • the present invention it is possible to provide a technique capable of suppressing the occurrence of spots on the tablet surface in a tablet containing the compound of formula (1) or a salt thereof and an acidic substance.
  • the present embodiment is a high molecular compound having a viscosity of 1000 mPa ⁇ s or less at 23 ° C. of a 20% w / w solution covering an uncoated tablet containing the compound of formula (1) or a salt thereof and an acidic substance, and the uncoated tablet And a coating agent comprising:
  • R 1 represents an alkyl group having 1 to 3 carbon atoms
  • R 2 represents an alkyl group having 1 to 3 carbon atoms, a hydrogen atom, a halogen atom, a hydroxyl group or an amino group
  • R 3 represents a hydrogen atom.
  • R 4 represents a hydrogen atom or a fluorine atom
  • X represents a halogen atom.
  • the alkyl group having 1 to 3 carbon atoms represented as R 1 may be substituted with one or more halogen atoms, amino groups, or cyano groups.
  • halogen atom described in the present specification represents a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom or an iodine atom.
  • the halogen atom is preferably a fluorine atom.
  • the “alkyl group having 1 to 3 carbon atoms” described in the present specification represents a methyl group, an ethyl group, a propyl group or a 2-propyl group.
  • the uncoated tablet containing the compound of formula (1) or a salt thereof will be described.
  • the compound of formula (1) or a salt thereof contained in the uncoated tablet according to this embodiment can be produced, for example, by the method described in International Publication No. 2005/026147 pamphlet.
  • 7- [3- ⁇ (cyclopropylamino) methyl ⁇ -4-fluoropyrrolidin-1-yl] -6-fluoro-1- (2 -Fluoroethyl) -8-methoxy-4-oxo-1,4-dihydroquinoline-3-carboxylic acid is preferred, more preferably 7-[(3S, 4S) -3- ⁇ (cyclopropylamino) methyl ⁇ - 4-fluoropyrrolidin-1-yl] -6-fluoro-1- (2-fluoroethyl) -8-methoxy-4-oxo-1,4-dihydroquinoline-3-carboxylic acid.
  • the salt of a compound of Formula (1) contains from the point of the improvement of the solubility to water.
  • the salt of the compound of formula (1) that can be contained in the tablet of this embodiment is not particularly limited as long as it is a pharmacologically acceptable salt.
  • Examples of the salt of the compound of formula (1) include salts with inorganic acids such as hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid, phosphoric acid, maleic acid, fumaric acid, succinic acid, malic acid, malonic acid, methanesulfonic acid, toluenesulfone.
  • hydrochloride is particularly preferable from the viewpoint of stability.
  • the hydrochloride of the compound of formula (1) is not easily decomposed by light irradiation as compared with the free form of the compound of formula (1) and other salts of the compound of formula (1), the compound is stored under accelerated test conditions. Also, it is excellent in that there is little chemical decomposition.
  • a preferable content of the compound of formula (1) or a salt thereof is 10% by mass or more and 70% by mass or less in the total mass of the uncoated tablet. More preferably, it is 20 mass% or more and 60 mass% or less, Most preferably, it is 30 mass% or more and 50 mass% or less, More preferably, it is 35 mass% or more and 45 mass% or less, for example, 43 mass%.
  • “Uncoated tablet” described in the present specification is a tablet obtained by compressing a raw material and means a tablet before coating.
  • an acidic substance is contained with a formula (1) compound or its salt.
  • the “acidic substance” described in the present specification is a substance that generates hydrogen ions when dissolved in water, and examples thereof include polyvalent carboxylic acids.
  • Examples of the acidic substance contained in the uncoated tablet in the present embodiment include an acidic substance having a pH of 4.0 or less that can suppress the decomposition of the compound of formula (1).
  • an inorganic acid salt of an amino polycarboxylic acid such as glutamic acid hydrochloride, a hydroxy polyvalent carboxylic acid such as tartaric acid, citric acid or malic acid, adipic acid or succinic acid, etc.
  • saturated polyvalent carboxylic acids unsaturated polyvalent carboxylic acids such as fumaric acid, amino polyvalent carboxylic acids such as glutamic acid or aspartic acid, acidic polysaccharides such as alginic acid, hydroxy polyvalent carboxylic acids such as sodium dihydrogen citrate, etc.
  • High molecular polyvalent carboxylic acid such as alkali metal salt or methacrylic acid copolymer L may be mentioned.
  • one or more of these acidic substances are contained in the uncoated tablet.
  • an acidic substance having a pH of less than 2.2 when an acidic substance having a pH of less than 2.2 is contained in an uncoated tablet, spots on the surface of the tablet often appear prominently, so it is preferable to use the technique according to this embodiment.
  • acids below pH 2.2 include glutamate hydrochloride, tartaric acid, citric acid, malic acid.
  • the technique according to this embodiment is preferably used particularly when tartaric acid is contained in the uncoated tablet.
  • PH described in the present specification is a value obtained by measuring the pH of a solution (2.5% concentration) in which 50 mg of a target substance is weighed and dissolved or suspended in 1950 ⁇ L of water with a pH meter. .
  • solubility in water refers to a value obtained by calculation using the following equation (A) based on the mass (g) at which solute dissolves in 100 g of water.
  • MW represents the solubility (%) in water
  • w represents the mass (g) at which the solute dissolves in 100 g of water.
  • an acidic substance having a pH of 4.0 or less is contained for the purpose of inhibiting decomposition of the compound of formula (1) or a salt thereof.
  • an appropriate amount is preferably contained in the uncoated tablet.
  • an acidic substance having a pH of 4.0 or less is blended, an acidic substance having a pH of 4.0 or less (the total amount when two or more kinds of acidic substances are used) is represented by the formula (1) compound or salt thereof: It is preferable to contain in 0.02 mass part or more and 0.50 mass part or less.
  • the acidic substance having a pH of 4.0 or less is 0.04 parts by mass or more and 0.40 parts by mass or less, more preferably 0.05 parts by mass or more and 0.30 parts by mass with respect to the compound of formula (1) or a salt thereof. It is contained in the uncoated tablet in a proportion of less than the part.
  • an acidic substance having a pH of 4.0 or less when an acidic substance having a solubility in water at 20 ° C. of more than 30% is contained in the uncoated tablet, spots on the tablet surface tend to appear remarkably. Therefore, an acidic substance having a pH of 4.0 or less and a solubility in water at 20 ° C. of more than 30% is 0.05 parts by mass or more and 0.10 parts by mass or less with respect to the compound of formula (1) or a salt thereof. It is preferable to contain in the uncoated tablet in the ratio. In this case, in addition to an acidic substance having a solubility in water at 20 ° C. of more than 30%, an acidic substance having a solubility in water at 20 ° C. of 30% or less may be used.
  • the content of acidic substances having a pH of 4.0 or less is low in terms of suppressing the phenomenon that spots are observed on the surface of the tablet. 5% by mass or more and 20% by mass or less, more preferably 7% by mass or more and 15% by mass or less, and particularly preferably 9% by mass or more and 12% by mass or less in the total mass of the tablet.
  • the uncoated tablet according to the present embodiment in addition to the compound of formula (1) or a salt thereof and an acidic substance, other components are contained in such an amount that the total mass of the uncoated tablet is 100%.
  • the other components include excipients.
  • a cellulose-based excipient is contained in the uncoated tablet.
  • the “cellulosic excipient” described in the present specification is an excipient containing cellulose or a derivative thereof as a constituent component.
  • Cellulose excipients include, for example, crystalline cellulose, carmellose, carmellose calcium, carmellose sodium, croscarmellose sodium, carboxymethylcellulose calcium, low-substituted hydroxypropylcellulose, and high hardness when formed into tablets In this respect, crystalline cellulose is preferable.
  • filler 10 to 70 mass% is mentioned in the whole mass of an uncoated tablet. More preferably, it is 20 mass% or more and 60 mass% or less, Most preferably, it is 25 mass% or more and 50 mass% or less, More preferably, it is 30 mass% or more and 40 mass% or less, for example, 37%.
  • the uncoated tablet of this embodiment may contain a binder, a disintegrant, a lubricant, a fluidizing agent, a wetting agent, and the like as the other components described above.
  • the tablet of this embodiment is provided with a coating agent that covers an uncoated tablet containing the compound of formula (1) or a salt thereof and an acidic substance.
  • the coating agent is a polymer compound having a viscosity of 1000 mPa ⁇ s or less at 23 ° C. in a 20% w / w solution (hereinafter also simply referred to as a low viscosity polymer) as a coating base. contains.
  • the polymer compound refers to a polymer having a repeating structure of one or more monomers.
  • a viscosity means the value when the viscosity of a 20% w / w solution is measured at a shearing force of 100 rpm at 23 ° C. according to EN ISO 2555.
  • the low-viscosity polymer that can be contained in the coating agent according to the present embodiment include, for example, polyvinyl alcohol / polyethylene glycol / graft copolymer (PVA-PEG copolymer), hydroxypropylcellulose (grade: SSL), and hydroxypropylmethylcellulose (grade: E).
  • polyvinylpyrrolidone K25 (trade name of BASF, Kollidon 25), polyvinylpyrrolidone K30 (trade name of BASF, Kollidon 30), polyvinylpyrrolidone K17 (trade name of BASF, Kollidon 17PF), polyvinylpyrrolidone K12 (BASF) Trade name, Kollidon 12PF) and polyvinyl alcohol (trade names of KURARAY, Kuraray Poval PVA-203, PVA-205).
  • these polymer compounds may be contained in the coating agent. From the viewpoint of further suppressing spots on the tablet surface, the viscosity at 23 ° C.
  • the lower limit of the viscosity of the low viscosity polymer is not particularly limited, but is preferably 2 mPa ⁇ s or more. More preferably, it is 6 mPa * s or more, More preferably, it is 50 mPa * s or more. Therefore, in consideration of the lower limit, the viscosity at 23 ° C.
  • the coating agent according to this embodiment is preferably 2 mPa ⁇ s or more and 1000 mPa ⁇ s or less, more preferably It is 6 mPa ⁇ s or more and 500 mPa ⁇ s or less, even more preferably 50 mPa ⁇ s or more and 300 mPa ⁇ s or less, and most preferably 50 mPa ⁇ s or more and 150 mPa ⁇ s or less.
  • a PVA-PEG copolymer is preferable.
  • the PVA-PEG copolymer that can be contained in the coating agent according to this embodiment preferably has a molecular weight of about 10,000 to 100,000, particularly about 30,000 to 70,000. More preferably, the PVA-PEG copolymer that can be contained in the coating agent according to this embodiment has a molecular weight of about 40,000 to 50,000.
  • the PVA-PEG copolymer that can be contained in the coating agent according to this embodiment preferably has a mass ratio of polyethylene glycol part to polyvinyl alcohol part of 1: 0.1 to 10.
  • the PVA-PEG copolymer that can be contained in the coating agent according to this embodiment is more preferably one having a mass ratio of polyethylene glycol part to polyvinyl alcohol part of 1: 1 to 5, particularly preferably 1: 2 to 4. Things.
  • Kollicoat IR (trade name) is commercially available from BASF.
  • the tablet of this embodiment it can be comprised so that the said coricoat IR may be contained in a coating agent, but you may make it contain other products in a coating agent.
  • the low-viscosity polymer according to the tablet of the present embodiment may be used by being dissolved in a dispersion liquid such as water or may be used in a suspended state when coated on a plain tablet. It is preferable to use it by dissolving in terms of coating the uncoated tablet with the agent.
  • PVA-PEG copolymer hydroxypropylcellulose (grade: SSL), hydroxypropylmethylcellulose (grade: E), polyvinylpyrrolidone K25 (trade name of BASF, Kollidon 25), polyvinylpyrrolidone K30 (tradename of BASF, Kollidon 30), polyvinylpyrrolidone K17 (trade name of BASF, Kollidon 17PF), polyvinylpyrrolidone K12 (trade name of BASF, Kollidon 12PF) and polyvinyl alcohol (trade name of KURARAY, Kuraray Povar PVA-203, PVA-205) ) Is used as a low-viscosity polymer according to the present embodiment.
  • a solution (coating solution) obtained by dissolving one or more of these polymer compounds in a solvent such as water may be prepared to have a predetermined mass percent concentration and used for coating uncoated tablets. preferable. Thereby, the coating process time can be shortened.
  • PVA-PEG copolymer hydroxypropylcellulose (grade: SSL) hydroxypropylmethylcellulose (grade: E), polyvinylpyrrolidone K25 (trade name of BASF, Kollidon 25), polyvinylpyrrolidone K30 (tradename of BASF) , Kollidon 30), polyvinylpyrrolidone K17 (trade name of BASF, Kollidon 17PF), polyvinylpyrrolidone K12 (trade name of BASF, Kollidon 12PF) and polyvinyl alcohol (trade name of KURARAY, Kuraray Poval PVA-203, PVA-
  • the one or more polymer compounds selected from the group consisting of 205) have a mass percent concentration of 7% w / w or more, more preferably 7% w / w or more and 20% w / w or less, particularly preferably. 7% w / w or more It is preferable to use it by dissolving in a solvent such as water so that the concentration is
  • C represents the mass percent concentration (% w / w)
  • X represents the mass (g) of the coating agent
  • Y represents the mass (g) of water.
  • the uncoated tablet may be covered only with the low viscosity polymer.
  • the coating agent may be configured as a mixture (coating mixture) containing other compounds in addition to the low-viscosity polymer, and the uncoated tablets may be covered with the coating mixture.
  • Other compounds that may be included in the coating mixture include titanium oxide, copolyvidone, kaolin, sodium lauryl sulfate, ferric oxide, yellow ferric oxide, polyoxyethylene monooleate, and the like, for example, one or two of these More than one species can be included in the coating mixture along with the low viscosity polymer.
  • the proportion of the low-viscosity polymer is, for example, 30% by mass or more, more preferably 40% by mass or more, based on the total mass of the coating mixture. be able to.
  • the tablet of this embodiment can be manufactured in accordance with a normal method, and a manufacturing method can be suitably selected by those skilled in the art.
  • a manufacturing method can be suitably selected by those skilled in the art.
  • the granulation is performed by a dry granulation method.
  • the “dry granulation method” described in the present specification is a method of crushing and classifying raw material powder into particles of an appropriate size after compression molding. According to the dry granulation method, since granulation is possible without using water, gelation of the compound of formula (1) or a salt thereof due to the influence of water can be suppressed.
  • An example of a production method in the case of producing the solid pharmaceutical composition of the present embodiment as a tablet will be shown below, and the contents of the solid pharmaceutical composition of the present embodiment will be described in more detail. It is not limited.
  • Lubricants such as stearic acid, stearates (metal salts such as aluminum, potassium, sodium, calcium, and magnesium) and sodium lauryl sulfate may be further added to the powder obtained by mixing.
  • Component A Compound represented by formula (1) or salt thereof
  • Component B Inorganic acid salt of amino polyvalent carboxylic acid such as glutamic acid hydrochloride, hydroxy polyvalent carboxylic acid such as tartaric acid, citric acid or malic acid, adipic acid Or a saturated polyvalent carboxylic acid such as succinic acid, an unsaturated polyvalent carboxylic acid such as fumaric acid, an amino polyvalent carboxylic acid such as glutamic acid or aspartic acid, an acidic polysaccharide such as alginic acid, or a hydroxy polyvalent such as sodium dihydrogen citrate.
  • amino polyvalent carboxylic acid such as glutamic acid hydrochloride
  • hydroxy polyvalent carboxylic acid such as tartaric acid, citric acid or malic acid
  • adipic acid a saturated polyvalent carboxylic acid
  • succinic acid an unsaturated polyvalent carboxylic acid such as fumaric acid
  • an amino polyvalent carboxylic acid such as glutamic acid or as
  • One or more acidic substances selected from the group consisting of polyvalent carboxylic acids such as alkali metal salts of polyvalent carboxylic acids and methacrylic acid copolymer L
  • Component C crystalline cellulose, carmellose, carmellose calcium, carmellose sodium Croscarmellose sodium, carboxymethylcellulose calcium, and
  • One or more cellulosic excipients selected from the group consisting of substituted hydroxypropylcellulose
  • granulation is performed based on the dry granulation method.
  • the obtained mixture is compression-molded with a compression molding machine such as a roller compactor or tableting machine (slag machine), and then pulverized and sized using a granulator such as a roll granulator or sieve.
  • a compression molding machine such as a roller compactor or tableting machine (slag machine)
  • pulverized and sized using a granulator such as a roll granulator or sieve.
  • a granulated product Cellulose excipients such as crystalline cellulose, carmellose, carmellose calcium, carmellose sodium, croscarmellose sodium, carboxymethylcellulose calcium, and low-substituted hydroxypropylcellulose should be added to the resulting granulated product.
  • Low-substituted hydroxypropylcellulose, crystalline cellulose, hydroxypropyl starch, carmellose, carmellose calcium, carmellose sodium, potato starch, corn starch, low-substituted hydroxypropylcellulose, crospovidone, croscarmellose sodium, carboxy Disintegrants such as sodium methyl starch can also be added.
  • lubricants such as stearic acid, stearates (metal salts such as aluminum, potassium, sodium, calcium, and magnesium) and sodium lauryl sulfate can be added to the obtained granulated product.
  • Tablets are obtained by tableting the obtained granulated product or a mixture of the granulated product and additives using a tableting machine. After tableting, the resulting uncoated tablet is coated with a low viscosity polymer or a coating mixture comprising a low viscosity polymer and other compounds.
  • NMR spectra were measured using a JEOL JNM-EX400 nuclear magnetic resonance apparatus and using tetramethylsilane (TMS) as an internal standard.
  • MS spectra were measured by JEOL JMS-T100LP and JMS-SX102A mass spectrometers. Elemental analysis was carried out with Yanaco analysis CHN CORDER MT-6 elemental analyzer.
  • the precipitated crystals were collected by filtration and washed with 6.93 L of acetone and 13.9 L of diisopropyl ether to obtain 7.41 kg of wet crystals.
  • the obtained wet crystals were dried under reduced pressure at a preset temperature of 65.0 ° C. for about 20 hours, and bis (acetato-O)-[6,7-difluoro-1- (2-fluoroethyl) -8-methoxy-4- 6.47 kg of oxo-1,4-dihydroquinoline-3-carboxylato-O 3 , O 4 ] boron was obtained (yield 90.3%).
  • the mixture was mixed with bis (acetato-O) [6,7-difluoro-1- (2-fluoroethyl) -8-methoxy-4-oxo-1,4-dihydroquinoline-3 at 23.0 to 26.3 ° C. -Carboxylato-O 3 , O 4 ] boron (6.00 kg, 14.0 mol) was added to prepare a reaction solution. The reaction was stirred at 23.7-26.3 ° C for 2 hours. After adding 120 L of ethyl acetate to the reaction solution and further adding 120 L of normal water, a solution of 960 g of sodium hydroxide (amount to be 2 mol / L) and 12.0 L of normal water was added and stirred for 5 minutes.
  • This solution was filtered by passing through a filter, and washed with a mixed solution of 24.0 L of ethanol and 1.20 L of purified water. After confirming dissolution, 96.0 L of heated ethanol (99.5) was added at 71.2 to 72.6 ° C. The solution was cooled (warm water set temperature 60.0 ° C.), and after confirmation of crystallization (crystallization temperature 61.5 ° C.), the solution was stirred at 59.4 to 61.5 ° C. for 30 minutes.
  • Cooling stepwise (warm water set temperature 40.0 ° C to 50.0 ° C, warm water set temperature 30.0 ° C to 40.0 ° C, hot water set temperature 20.0 ° C to 30.0 ° C Set temperature 7.0 ° C up to 20.0 ° C, set temperature -10.0 ° C up to 15.0 ° C, stored thereafter) and stirred at 4.8-10.0 ° C for 1 hour .
  • Example 1 According to the formulation shown in Table 1, Compound 1, sodium dihydrogen citrate sieved using a sieve having an opening of 212 ⁇ m, and crystalline cellulose were mixed in a polyethylene bag for 3 minutes. Further, magnesium stearate was added to the mixture and mixed in a polyethylene bag for 1 minute. The mixture was compression-molded using a roller compactor (TF-MINI, manufactured by Freund Sangyo Co., Ltd., roll pressure: 70 kgf, roll rotation speed: 3 min ⁇ 1 ), and then rolled granulator (GRN-T-54-S, Japan).
  • TF-MINI roller compactor
  • Granulated product was obtained using a granulator (4 types of rolls having a pitch width of 6 mm, 2 mm, 1.2 mm, and 0.6 mm were used). The obtained granulated product was sieved using a sieve having an opening of 850 ⁇ m, and the obtained sieved product was used as a main drug granule. Next, the main drug granules, crystalline cellulose, low-substituted hydroxypropyl cellulose and tartaric acid sieved using a sieve having an opening of 212 ⁇ m were mixed in a polyethylene bag for 3 minutes. Further, magnesium stearate was added to the mixture and mixed in a polyethylene bag for 1 minute.
  • Example 1 Uncoated tablets were obtained in the same manner as Example 1. Hypromellose (HPMC 2910 Type 6 mPas), titanium oxide and polyethylene glycol were dissolved in water to prepare a coating solution having a hypromellose (HPMC 2910 Type 6 mPas) mass percentage concentration of 5.2% w / w. The resulting coating solution was sprayed onto the uncoated tablet to carry out coating. Coating was performed using a high coater (HCT-MINI, manufactured by Freund Corporation). The coating time took 90 minutes.
  • HCT-MINI high coater
  • Example 1 Each tablet of Example 1 and Comparative Example 1 was photographed with a digital camera. Table 2 shows the viscosity of the polymer compound contained in the coating agent and the tablet appearance results. Although the surface was a tablet with a smooth surface at the uncoated tablet stage, the surface of the tablet finally obtained by coating the uncoated tablet with a coating agent containing HPMC2910 Type 6 mPas (Comparative Example 1) had crater-like irregularities ( Spots) were observed. This is presumably because water remaining in the coating mixture covering the surface of the uncoated tablet dissolves the acidic substance on the surface of the uncoated tablet when the uncoated tablet is coated.
  • Example 1 in which the uncoated tablet was coated with a coating agent containing a PVA-PEG copolymer, it was possible to suppress the occurrence of crater-like irregularities (spots) on the tablet surface.
  • the difference in the results between the tablet of Example 1 and the tablet of Comparative Example 1 is due to the difference in the viscosity of the polymer compound contacting the uncoated tablet surface between the tablet of Example 1 and the tablet of Comparative Example 1. It is believed that there is.
  • the PVA-PEG copolymer according to Example 1 having a lower viscosity does not incorporate water into the coating mixture that covers the surface of the uncoated tablet than the HPMC2910 Type 6 mPas according to Comparative Example 1, and suppresses the formation of unevenness due to the high transpiration action of water. It is thought that it contributed to. Furthermore, since the PVA-PEG copolymer according to Example 1 having a lower viscosity has better spreadability than the HPMC2910 Type 6 mPas according to Comparative Example 1, it is possible to spread evenly on the surface of the uncoated tablet and to generate unevenness. It is thought that it contributed to suppression. A photograph of the tablet obtained in Example 1 is shown in FIG.
  • Example 2 a photograph of the tablet obtained in Comparative Example 1 is shown in FIG. Further, the mass percent concentration of the PVA-PEG copolymer in the coating solution of Example 1 (hereinafter referred to as the coating agent concentration) was adjusted to about twice the concentration of HPMC2910 Type 6 mPas of Comparative Example 1 (Example 1: 9.3% w / w, Comparative Example 1: 5.2% w / w). Increasing the concentration of the polymer compound contained increases the viscosity of the coating solution and increases the risk of spotting. However, on the other hand, since the coating component can be efficiently coated on the uncoated tablet, the coating time can be shortened.
  • Example 1 where the concentration of the PVA-PEG copolymer is high, the coating time is significantly shortened (Example 1: 50 minutes, Comparative Example 1: 90 minutes).
  • Example 1 50 minutes
  • Comparative Example 1 90 minutes.
  • a coating agent containing a low-viscosity polymer by using a coating agent containing a low-viscosity polymer, crater-like irregularities (spots) on the tablet surface can be improved and the coating time can be shortened, which is very useful industrially.

Abstract

【課題】　一般式（１）で表される化合物またはその塩、及び酸性物質を含有する錠剤において、錠剤表面に斑点が生じるのを抑制できる技術を提供する。 【解決手段】　一般式（１）で表される化合物の塩またはその塩及び酸性物質を含有する素錠と、素錠を被覆する、２０％ｗ／ｗ溶液の２３℃における粘度が１０００ｍＰａ・ｓ以下の高分子化合物を含有するコーティング剤とを備える錠剤。

Description

錠剤
　本発明は、式（１）で表される化合物またはその塩を含む錠剤に関する。　　　　　
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000001
　式（１）中、Ｒ１はハロゲン原子、アミノ基またはシアノ基で１または２以上置換されていてもよい炭素数１から３のアルキル基を示し、Ｒ２は炭素数１から３のアルキル基、水素原子、ハロゲン原子、水酸基またはアミノ基を示し、Ｒ３は水素原子またはハロゲン原子を示し、Ｒ４は水素原子またはフッ素原子を示し、Ｘはハロゲン原子を示す。
　医薬有効成分の中には、単独の固体状態では安定であっても、製剤化のため加圧成形を行うと、医薬有効成分の結晶に歪み等の変化が起き、得られた医薬組成物中の医薬有効成分の分解が進行するものがあることが知られている（特許文献１～７）。このような課題を解決する従来技術として、低融点油脂状物質を添加する方法（特許文献１）、素錠の密度や硬度を特定の範囲に調整する方法（特許文献２）、カラギーナン等の親水物質を添加する方法（特許文献３）、湿潤顆粒を用いる方法（特許文献４）、飽和高級脂肪酸及び／又は飽和高級アルコールを添加する方法（特許文献５～６）、ショ糖脂肪酸エステルを添加する方法（特許文献７）、ゼラチン微小球及び／又はゼラチン発泡体を添加する方法（特許文献８）、単糖アルコールを使用する方法（特許文献９～１０）が知られている。
　また、医薬有効成分の中には、一定の条件に賦されるとゲル化するものが知られている（特許文献１１～１７、非特許文献１～２）。また、キノロンカルボン酸抗菌剤を含有する製剤において、主薬が安定化された製剤として、酸性添加物を加えた経口用組成物や（特許文献１８）、同じく酸性添加物を加えた注射用製剤（特許文献１９～２０）が知られている。
　また、錠剤を被覆するコーティング剤として、種々のコーティング剤が知られている。例えば、ポリビニルアルコール／ポリエチレングリコールグラフトコポリマーのように粘度の低いコーティング剤を使用することで、主薬の溶出性や、保存安定性が向上することが知られている。（特許文献２１）
特開平０５－１９４２１８号公報 特開２００６－１１１６３９号公報 特開２００８－５２８４５６号公報 特開平１０－２４５３３５号公報 特開昭６２－２５２７２３号公報 特開昭６３－２７０６２４号公報 特開平０８－１７５９９６号公報 国際公開第１９９０／００７３２７号パンフレット 国際公開第２００２／０８００１３号パンフレット 特開平１１－１３０６７４号公報 特開２００６－２９８８１１号公報 国際公開第２００６／０３０８２６号公報 特表２００２－５０５２９０号 特表２００４－５２２７８２号 特開昭６２－１２３１１８号公報 国際公開第２００６／０５９７１６号 特表２００２－５３０３３８号 特開２００４－３３９１９８号公報 特表２００４－５０９９２１号 国際公開第２００６／００４０２８号 特開２００５－２２００２４号公報
薬剤学　Ｖｏｌ．５５，Ｎｏ．３（１９９５），１７５－１８２． Ｐｈａｒｍ　Ｔｅｃｈ　Ｊａｐａｎ，ｖｏｌ．１７，Ｎｏ４（２００１）８７－１００（６１９－６３２）．
　一般式（１）で表される化合物（以下式（１）化合物）またはその塩、及び酸性物質を含有する錠剤において錠剤表面に斑点が生じるのを抑制可能な技術を提供する。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000002
　式中、Ｒ１はハロゲン原子、アミノ基、またはシアノ基で１または２以上置換されていてもよい炭素数１から３のアルキル基を示し、Ｒ２は炭素数１から３のアルキル基、水素原子、ハロゲン原子、水酸基またはアミノ基を示し、Ｒ３は水素原子またはハロゲン原子を示し、Ｒ４は水素原子またはフッ素原子を示し、Ｘはハロゲン原子を示す。
　本発明者らは、式（１）化合物またはその塩を含む錠剤などの固形医薬組成物について研究を行ったところ、例えば圧縮成形などの加圧工程を経ることによって式（１）化合物が分解され、シクロプロピル基が脱離した、以下の式（２）で表される化合物が生じることが判明した。研究の結果、本発明者らはｐＨが４．０以下である酸性物質を固形医薬組成物中に含有させることにより、式（１）化合物またはその塩の分解を抑制できることを見出した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000003
　式（２）中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＸは、上記定義と同じである。
　一方で、固形医薬組成物の剤形がフィルムコーティング錠剤等である場合に、上述のｐＨが４．０以下の酸性物質のような酸性物質が錠剤の素錠中に含有されると、コーティング溶液由来の水分により素錠表面付近に存在する酸性物質が溶解することがある。そして、このように素錠表面付近の酸性物質が溶解すると、錠剤表面において斑点（凹凸）が生じてしまう場合がある。当該斑点は見た目が悪く、患者の服用コンプライアンスを低下させる恐れがあるため好ましくない。
　本発明者らは、式（１）化合物またはその塩、及び酸性物質を含有する素錠に対するコーティングにおいて所定の粘度の高分子化合物を含有するコーティング剤を用いることにより錠剤表面に斑点が生じるのを抑制可能であることを見出し、本発明を完成させた。
　本発明の要旨は以下の通りである。
〔１〕一般式（１）: 
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000004
  （式中、Ｒ１はハロゲン原子、アミノ基、またはシアノ基で１または２以上置換されていてもよい炭素数１から３のアルキル基を示し、Ｒ２は炭素数１から３のアルキル基、水素原子、ハロゲン原子、水酸基またはアミノ基を示し、Ｒ３は水素原子またはハロゲン原子を示し、Ｒ４は水素原子またはフッ素原子を示し、Ｘはハロゲン原子を示す）で表される化合物またはその塩、及び酸性物質を含有する素錠と、前記素錠を被覆する、２０％ｗ／ｗ溶液の２３℃における粘度が１０００ｍＰａ・ｓ以下の高分子化合物を含有するコーティング剤とを備える錠剤。
〔２〕前記高分子化合物の２０％ｗ／ｗ溶液の２３℃における粘度が５００ｍＰａ・ｓ以下である、〔１〕に記載の錠剤。
〔３〕前記高分子化合物の２０％ｗ／ｗ溶液の２３℃における粘度が３００ｍＰａ・ｓ以下である、〔１〕に記載の錠剤。
〔４〕前記高分子化合物として、ポリビニルアルコール・ポリエチレングリコール・グラフトコポリマーを前記コーティング剤中に含有する〔１〕に記載の錠剤。
〔５〕前記高分子化合物として、コリコートＩＲ（商品名）を前記コーティング剤中に含有する〔１〕に記載の錠剤。
〔６〕前記素錠中にセルロース系賦形剤をさらに含有する〔１〕乃至〔５〕に記載の錠剤。
〔１０〕前記セルロース系賦形剤として、結晶セルロースを含有する〔６〕に記載の錠剤。
〔１１〕前記一般式（１）で表される化合物またはその塩として、前記一般式（１）で表される化合物の塩酸塩を含有する〔１〕乃至〔１０〕のいずれか１項に記載の錠剤。
〔１２〕前記素錠が、前記一般式（１）で表される化合物またはその塩及び酸性物質を含有する混合物を乾式造粒法により造粒し、得られた造粒物を打錠することを含む方法により作成されている、〔１〕乃至〔１１〕のいずれか１項に記載の錠剤。
〔１３〕前記高分子化合物の２０％ｗ／ｗ溶液の２３℃における粘度が５０ｍＰａ・ｓ以上である、〔１〕に記載の錠剤。
　本発明によれば、式（１）化合物またはその塩、及び酸性物質を含有する錠剤において錠剤表面に斑点が生じるのを抑制可能な技術を提供することが可能である。
７－［（３Ｓ，４Ｓ）－３－｛（シクロプロピルアミノ）メチル｝－４－フルオロピロリジン－１－イル｝－６－フルオロ－１－（２－フルオロエチル）－８－メトキシ－４－オキソ－１、４－ジヒドロキノリン－３－カルボン酸塩酸塩Ａ形結晶の粉末Ｘ線回折パターンである。 実施例１で得られた錠剤の写真である。 比較例１で得られた錠剤の写真である。
　以下、本発明の実施形態の１つについて詳細に説明する。
　本実施形態は、式（１）化合物またはその塩及び酸性物質を含有する素錠と、当該素錠を被覆する、２０％ｗ／ｗ溶液の２３℃における粘度が１０００ｍＰａ・ｓ以下の高分子化合物を含むコーティング剤とを備える錠剤に関する。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000005
　式（１）中、Ｒ１は炭素数１から３のアルキル基を示し、Ｒ２は炭素数１から３のアルキル基、水素原子、ハロゲン原子、水酸基またはアミノ基を示し、Ｒ３は水素原子またはハロゲン原子を示し、Ｒ４は水素原子またはフッ素原子を示し、Ｘはハロゲン原子を示す。Ｒ１として表される炭素数１から３のアルキル基は、ハロゲン原子、アミノ基またはシアノ基により１または２以上置換されていてもよい。
　本明細書中に記載されている「ハロゲン原子」とは、フッ素原子、塩素原子、臭素原子またはヨウ素原子を示す。一般式（１）において、ハロゲン原子は、フッ素原子が好ましい。本明細書中に記載されている「炭素数１から３のアルキル基」とは、メチル基、エチル基、プロピル基または２－プロピル基を示す。
　まず、式（１）化合物またはその塩を含有する素錠について説明する。
　本実施形態に係る素錠に含有される式（１）化合物またはその塩は、例えば国際公開第２００５／０２６１４７号パンフレットに記載の方法により製造することができる。本実施形態に係る素錠に含有され得る式（１）化合物として、７－［３－｛（シクロプロピルアミノ）メチル｝－４－フルオロピロリジン－１－イル］－６－フルオロ－１－（２－フルオロエチル）－８－メトキシ－４－オキソ－１，４－ジヒドロキノリン－３－カルボン酸が好ましく、さらに好ましくは７－［（３Ｓ，４Ｓ）－３－｛（シクロプロピルアミノ）メチル｝－４－フルオロピロリジン－１－イル］－６－フルオロ－１－（２－フルオロエチル）－８－メトキシ－４－オキソ－１，４－ジヒドロキノリン－３－カルボン酸である。
　本実施形態の錠剤においては、水への溶解度の向上という点で、式（１）化合物の塩が含有されることが好ましい。
　本実施形態の錠剤において含有され得る式（１）化合物の塩としては薬理学的に許容される塩である限り、特に限定されない。式（１）化合物の塩として、例えば塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸等の無機酸との塩、マレイン酸、フマル酸、コハク酸、リンゴ酸、マロン酸、メタンスルホン酸、トルエンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、乳酸、シュウ酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、酒石酸等の有機酸との塩、またはナトリウム、カリウム、マグネシウム、カルシウム、アルミニウム、セシウム、クロム、コバルト、銅、鉄、亜鉛、白金、銀等の金属との塩が挙げられる。このうち、安定性の観点から特に好ましくは塩酸塩が挙げられる。式（１）化合物の塩酸塩は、遊離型の式（１）化合物や他の式（１）化合物の塩と比較して光照射による当該化合物の分解が進みにくく、加速試験条件下保存した場合にも化学的な分解が少ない点で、優れている。本実施形態の錠剤において含有され得る式（１）化合物の塩として、より好ましくは７－［３－｛（シクロプロピルアミノ）メチル｝－４－フルオロピロリジン－１－イル］－６－フルオロ－１－（２－フルオロエチル）－８－メトキシ－４－オキソ－１，４－ジヒドロキノリン－３－カルボン酸塩酸塩であり、さらにより好ましくは７－［（３Ｓ，４Ｓ）－３－｛（シクロプロピルアミノ）メチル｝－４－フルオロピロリジン－１－イル］－６－フルオロ－１－（２－フルオロエチル）－８－メトキシ－４－オキソ－１，４－ジヒドロキノリン－３－カルボン酸塩酸塩である。
　式（１）化合物またはその塩の好ましい含有量としては、素錠の全体質量中１０質量％以上７０質量％以下が挙げられる。さらに好ましくは２０質量％以上６０質量％以下、特に好ましくは３０質量％以上５０質量％以下、より一層好ましくは３５質量％以上４５質量％以下、例えば４３質量％が挙げられる。
　本明細書中に記載されている「素錠」とは、原料を打錠したものであり、コーティングを施す前の錠剤を意味する。
　本実施形態に係る素錠においては、式（１）化合物またはその塩とともに酸性物質が含有される。
　本明細書中に記載されている「酸性物質」とは、水に溶解した際に、水素イオンを発生させる物質であり、例えば多価カルボン酸などが挙げられる。
　本実施形態において素錠に含有される酸性物質としては、例えば式（１）化合物の分解を抑制可能であるｐＨ４．０以下である酸性物質が挙げられる。例えば、素錠中に含有される酸性物質として、グルタミン酸塩酸塩等のアミノ多価カルボン酸の無機酸塩、酒石酸、クエン酸若しくはリンゴ酸等のヒドロキシ多価カルボン酸、アジピン酸若しくはコハク酸等の飽和多価カルボン酸、フマル酸等の不飽和多価カルボン酸、グルタミン酸若しくはアスパラギン酸等のアミノ多価カルボン酸、アルギン酸等の酸性多糖類、クエン酸二水素ナトリウム等の、ヒドロキシ多価カルボン酸のアルカリ金属塩またはメタクリル酸コポリマーＬ等の高分子多価カルボン酸が挙げられる。本実施形態に係る素錠においては、例えばこれら酸性物質のうち１種または２種以上が素錠中に含有される。
　特にｐＨ２．２未満の酸性物質が素錠中に含有される場合には、錠剤表面の斑点が顕著に出現することが多いため、本実施形態に係る技術を用いることが好適である。ｐＨ２．２未満の酸の例として、グルタミン酸塩酸塩、酒石酸、クエン酸、リンゴ酸が挙げられる。そのうち特に酒石酸が素錠中に含有される際に本実施形態に係る技術が好適に用いられる。
　本明細書中に記載されている「ｐＨ」とは、対象物質を５０ｍｇ秤量し、水１９５０μＬに溶解又は懸濁させた液（２．５％濃度）のｐＨをｐＨメーターで測定した値である。
　また別に、２０℃における水への溶解度が３０％より大きい酸性物質が含有される場合にも、錠剤表面の斑点が顕著に出現しやすくなる。そのため、この場合にも本実施形態に係る技術を用いることが好適である。２０℃における水への溶解度が３０％より大きい酸性物質、例えば、酒石酸、クエン酸、リンゴ酸のうち１種または２種以上が素錠中に含有される場合、本実施形態に係る技術を用いることが好適である。
　本明細書において、「水への溶解度」とは、水１００ｇに対し溶質が溶解する質量（ｇ）に基づき、以下の式（Ａ）を用いた計算によって得られる値をいう。
 
ＭＷ＝｛ｗ／（１００＋ｗ）｝×１００　　（Ａ）
 
　式（Ａ）中、ＭＷは水への溶解度（％）を、ｗは水１００ｇに対し溶質が溶解する質量（ｇ）を示す。
　本実施形態の錠剤においては、例えば、ｐＨ４．０以下の酸性物質が、式（１）化合物またはその塩の分解抑制のためなどに含有される。その一方で、ｐＨ４．０以下の酸性物質の配合量が多すぎると錠剤表面の斑点が増加する傾向にあるので、適当な量が素錠中に含有されることが好ましい。ｐＨ４．０以下の酸性物質が配合される場合、ｐＨ４．０以下の酸性物質（２種類以上の酸性物質を使用している場合はその総量）は、式（１）化合物またはその塩に対し、０．０２質量部以上０．５０質量部以下の範囲で含有されることが好ましい。より好ましくは、ｐＨ４．０以下の酸性物質は、式（１）化合物またはその塩に対し、０．０４質量部以上０．４０質量部以下、さらに好ましくは０．０５質量部以上０．３０質量部以下の割合で素錠中に含有される。
　また、ｐＨ４．０以下の酸性物質の中でも、２０℃における水への溶解度が３０％より大きい酸性物質が素錠中に含有される場合、錠剤表面の斑点が顕著に出現しやすい。このことから、ｐＨ４．０以下であり、２０℃における水への溶解度が３０％より大きい酸性物質は、式（１）化合物またはその塩に対し、０．０５質量部以上０．１０質量部以下の割合で素錠中に含有されることが好ましい。この場合、２０℃における水への溶解度が３０％より大きい酸性物質の他に、２０℃における水への溶解度が３０％以下である酸性物質を使用してもよい。
　さらに、錠剤の表面に斑点が観察される現象を抑えるという点で、ｐＨ４．０以下の酸性物質の含有量（２種類以上の酸性物質を使用している場合はその総含有量）は、素錠の全体質量中５質量％以上２０質量％以下、さらに好ましくは７質量%以上１５質量％以下、特に好ましくは９質量%以上１２質量％以下が挙げられる。
　本実施形態に係る素錠においては、式（１）化合物またはその塩及び酸性物質に加えて、素錠全体質量を１００％とする量の他の成分が含有される。当該他の成分としては例えば賦形剤が挙げられ、本実施形態においては素錠中にセルロース系賦形剤が含有されることが好ましい。
　本明細書中に記載されている「セルロース系賦形剤」とは、セルロースまたはその誘導体を構成成分とする賦形剤である。セルロース系賦形剤として、例えば結晶セルロース、カルメロース、カルメロースカルシウム、カルメロースナトリウム、クロスカルメロースナトリウム、カルボキシメチルセルロースカルシウム、低置換度ヒドロキシプロピルセルロースなどであり、錠剤に成形した際に高い硬度が出せるという点で、結晶セルロースが好ましい。セルロース系賦形剤の含有量としては、素錠の全体質量中１０質量％以上７０質量％以下が挙げられる。さらに好ましくは２０質量％以上６０質量％以下、特に好ましくは２５質量％以上５０質量％以下、より一層好ましくは３０質量％以上４０質量％以下、例えば３７％が挙げられる。
　本実施形態の素錠においては、このほか、上述の他の成分として、結合剤、崩壊剤、滑沢剤、流動化剤、湿潤剤などが含有されるようにしてもよい。
　本実施形態の錠剤は、式（１）化合物またはその塩、及び酸性物質を含有する素錠を被覆する、コーティング剤を備える。ここで本実施形態において、当該コーティング剤は、コーティング基剤として、２０％ｗ／ｗ溶液の２３℃における粘度が１０００ｍＰａ・ｓ以下である高分子化合物（以下、単に低粘度高分子ともいう）を含有する。なお、本明細書において、高分子化合物とは、１種または２種以上の単量体による繰り返し構造を有する重合体をいう。また、本明細書において、粘度とは、ＥＮ　ＩＳＯ　２５５５に従って２０％ｗ／ｗ溶液の粘性を２３℃における剪断力１００ｒｐｍで測定したときの値をいう。
　本実施形態に係るコーティング剤に含有され得る低粘度高分子として、例えば、ポリビニルアルコール・ポリエチレングリコール・グラフトコポリマー（ＰＶＡ－ＰＥＧコポリマー）、ヒドロキシプロピルセルロース（グレード：ＳＳＬ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（グレード：Ｅ）、ポリビニルピロリドンＫ２５（ＢＡＳＦ社の商品名、コリドン２５）、ポリビニルピロリドンＫ３０（ＢＡＳＦ社の商品名、コリドン３０）、ポリビニルピロリドンＫ１７（ＢＡＳＦ社の商品名、コリドン１７ＰＦ）、ポリビニルピロリドンＫ１２（ＢＡＳＦ社の商品名、コリドン１２ＰＦ）、ポリビニルアルコール（ＫＵＲＡＲＡＹ社の商品名、クラレポバール　ＰＶＡ－２０３、ＰＶＡ－２０５）が挙げられる。本実施形態の錠剤においては例えばこれら高分子化合物のうち１種または２種以上がコーティング剤中に含有されるようにしてもよい。錠剤表面の斑点をより抑制するという観点で、本実施形態の錠剤に含有される低粘度高分子の２０％ｗ／ｗ溶液の２３℃における粘度は５００ｍＰａ・ｓ以下が好ましく、特に好ましくは３００ｍＰａ・ｓ以下、より一層好ましくは１５０ｍＰａ・ｓ以下である。
　なお、本実施形態において、低粘度高分子の粘度の下限値は特に限定されないが、２ｍＰａ・ｓ以上であることが好ましい。より好ましくは６ｍＰａ・ｓ以上、さらに好ましくは５０ｍＰａ・ｓ以上が挙げられる。よって、当該下限値も考慮すると、本実施形態に係るコーティング剤に含有され得る低粘度分子の２０％ｗ／ｗ溶液の２３℃における粘度は２ｍＰａ・ｓ以上１０００ｍＰａ・ｓ以下が好ましく、より好ましくは６ｍＰａ・ｓ以上５００ｍＰａ・ｓ以下、さらにより好ましくは５０ｍＰａ・ｓ以上３００ｍＰａ・ｓ以下、最も好ましくは５０ｍＰａ・ｓ以上１５０ｍＰａ・ｓ以下である。
　本実施形態に係るコーティング剤中に含有され得る低粘度高分子として、ＰＶＡ－ＰＥＧコポリマーが好ましい。この本実施形態に係るコーティング剤中に含有され得るＰＶＡ－ＰＥＧコポリマーとしては、その分子量が１０，０００乃至１００，０００程度のもの、特に３０，０００乃至７０，０００程度のものが好ましい。本実施形態に係るコーティング剤中に含有され得るＰＶＡ－ＰＥＧコポリマーとしてさらに好ましくは分子量４０，０００乃至５０，０００程度のものが挙げられる。
　また、本実施形態に係るコーティング剤中に含有され得るＰＶＡ－ＰＥＧコポリマーは、ポリエチレングリコール部分とポリビニルアルコール部分の質量比が、１：０．１乃至１０のものが好ましい。本実施形態に係るコーティング剤中に含有され得るＰＶＡ－ＰＥＧコポリマーとして、さらに好ましくは、ポリエチレングリコール部分とポリビニルアルコール部分の質量比が１：１乃至５のもの、特に好ましくは１：２乃至４のものが挙げられる。
　このＰＶＡ－ＰＥＧコポリマーとしては、例えば、ＢＡＳＦ社製からコリコートＩＲ（商品名）が市販されている。本実施形態の錠剤においては当該コリコートＩＲがコーティング剤中に含有されるように構成することができるが、その他の製品がコーティング剤中に含有されるようにしてもよい。
　本実施形態の錠剤に係る低粘度高分子は、素錠に被覆されるにあたり、水等の分散液に溶解して用いられてもよいし、懸濁して用いられてもよいが、均一にコーティング剤を素錠に被覆するという点で、溶解して用いられることが好ましい。ここで、ＰＶＡ－ＰＥＧコポリマー、ヒドロキシプロピルセルロース（グレード：ＳＳＬ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（グレード：Ｅ）、ポリビニルピロリドンＫ２５（ＢＡＳＦ社の商品名、コリドン２５）、ポリビニルピロリドンＫ３０（ＢＡＳＦ社の商品名、コリドン３０）、ポリビニルピロリドンＫ１７（ＢＡＳＦ社の商品名、コリドン１７ＰＦ）、ポリビニルピロリドンＫ１２（ＢＡＳＦ社の商品名、コリドン１２ＰＦ）及びポリビニルアルコール（ＫＵＲＡＲＡＹ社の商品名、クラレポバール　ＰＶＡ－２０３、ＰＶＡ－２０５）のうち１種または２種以上が本実施形態に係る低粘度高分子として用いられる場合を想定する。このとき、これら高分子化合物のうち１種または２種以上を水等の溶媒に溶解した溶液（コーティング溶液）は所定の質量パーセント濃度を有するように調製されて素錠の被覆に用いられることが好ましい。これによりコーティング工程時間を短縮することができる。具体的には、ＰＶＡ－ＰＥＧコポリマー、ヒドロキシプロピルセルロース（グレード：ＳＳＬ）ヒドロキシプロピルメチルセルロース（グレード：Ｅ）、ポリビニルピロリドンＫ２５（ＢＡＳＦ社の商品名、コリドン２５）、ポリビニルピロリドンＫ３０（ＢＡＳＦ社の商品名、コリドン３０）、ポリビニルピロリドンＫ１７（ＢＡＳＦ社の商品名、コリドン１７ＰＦ）、ポリビニルピロリドンＫ１２（ＢＡＳＦ社の商品名、コリドン１２ＰＦ）及びポリビニルアルコール（ＫＵＲＡＲＡＹ社の商品名、クラレポバール　ＰＶＡ－２０３、ＰＶＡ－２０５）からなる群から選ばれる１種または２種類以上の高分子化合物は、質量パーセント濃度が７％ｗ／ｗ以上、より好ましくは７％ｗ／ｗ以上２０％ｗ／ｗ以下、特に好ましくは７％ｗ／ｗ以上１５％ｗ／ｗ以下の濃度になるように、水等の溶媒に溶解して、使用することが好ましい。
　質量パーセント濃度とは、以下の式（Ｂ）を用いた計算によって得られる値をいう。
 
Ｃ＝｛Ｘ／（Ｙ＋Ｘ）｝×１００　　（Ｂ）
 
　式（Ｂ）中、Ｃは質量パーセント濃度（％ｗ／ｗ）を、Ｘはコーティング剤の質量（ｇ）を、Ｙは水の質量（ｇ）を示す。
　本実施形態においては、低粘度高分子のみによって素錠が被覆されるようにしてもよい。また、本実施形態においては、コーティング剤が、低粘度高分子に加えて他の化合物を含有する混合物（コーティング混合物）として構成され、当該コーティング混合物によって素錠が被覆されるようにすることもできる。コーティング混合物に含有され得る他の化合物としては、酸化チタン、コポリビドン、カオリン、ラウリル硫酸ナトリウム、三二酸化鉄、黄色三二酸化鉄、ポリオキシエチレンモノオレートなどが挙げられ、例えばこれらのうち１種または２種以上が低粘度高分子とともにコーティング混合物に含まれるようにすることができる。
　低粘度高分子および他の化合物を含むコーティング混合物により素錠が被覆される場合、低粘度高分子の割合は、例えば、コーティング混合物全体質量中３０質量％以上、より好ましくは４０質量％以上とすることができる。
　本実施形態の錠剤は、通常の方法に従って製造することができ、製造方法は当業者が適宜選択することができる。
　ここで、本実施形態の錠剤が造粒される工程を経て製造される場合、当該造粒は乾式造粒法により行われることが好ましい。本明細書中に記載されている「乾式造粒法」とは、原料粉体を圧縮成形した後に適当な大きさの粒子に破砕分級する方法である。乾式造粒法によれば、水を使用せずに造粒が可能なため、水の影響による式（１）化合物またはその塩のゲル化を抑制することができる。
　以下に本実施形態の固形医薬組成物を錠剤として製造する場合の製造方法の一例を示して、本実施形態の固形医薬組成物の内容を更に詳細に説明するが、これらにより本発明の範囲を限定するものではない。
（一般的製造方法）
１．　以下に示すＡ及びＢ成分を混合する。なお、Ａ、Ｂ成分に加えてＣ成分が混合されるようにしてもよい。混合により得られた粉末には、さらにステアリン酸、ステアリン酸塩（アルミニウム、カリウム、ナトリウム、カルシウム、マグネシウム等の金属塩）、ラウリル硫酸ナトリウム等の滑沢剤を加えてもよい。
Ａ成分：式（１）で表される化合物またはその塩
Ｂ成分：グルタミン酸塩酸塩等のアミノ多価カルボン酸の無機酸塩、酒石酸、クエン酸若しくはリンゴ酸等のヒドロキシ多価カルボン酸、アジピン酸若しくはコハク酸等の飽和多価カルボン酸、フマル酸等の不飽和多価カルボン酸、グルタミン酸若しくはアスパラギン酸等のアミノ多価カルボン酸、アルギン酸等の酸性多糖類、クエン酸二水素ナトリウム等のヒドロキシ多価カルボン酸のアルカリ金属塩及びメタクリル酸コポリマーＬ等の高分子多価カルボン酸からなる群から選ばれる１種または２種以上の酸性物質
Ｃ成分：結晶セルロース、カルメロース、カルメロースカルシウム、カルメロースナトリウム、クロスカルメロースナトリウム、カルボキシメチルセルロースカルシウム、及び低置換度ヒドロキシプロピルセルロースからなる群から選ばれる１種または２種以上のセルロース系賦形剤
２．　例えば乾式造粒法に基づき造粒を行う。具体的には、得られた混合物を、ローラーコンパクターまたは打錠機（スラッグマシン）等の圧縮成形機で圧縮成形した後、ロールグラニュレーターまたは篩等の整粒装置を用いて粉砕、整粒し、造粒物を得る。得られた造粒物には、さらに、結晶セルロース、カルメロース、カルメロースカルシウム、カルメロースナトリウム、クロスカルメロースナトリウム、カルボキシメチルセルロースカルシウム、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース等のセルロース系賦形剤を添加することもできるし、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、結晶セルロース、ヒドロキシプロピルスターチ、カルメロース、カルメロースカルシウム、カルメロースナトリウム、バレイショデンプン、トウモロコシデンプン、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、クロスポピドン、クロスカルメロースナトリウム、カルボキシメチルスターチナトリウム等の崩壊剤を添加することもできる。さらに、ステアリン酸、ステアリン酸塩（アルミニウム、カリウム、ナトリウム、カルシウム、マグネシウム等の金属塩）、ラウリル硫酸ナトリウム等の滑沢剤を得られた造粒物に添加することもできる。
３．　得られた造粒物または造粒物と添加剤の混合物を、打錠機を用いて打錠することにより、錠剤（素錠）を得る。打錠後、得られた素錠を、低粘度高分子、または低粘度高分子及び他の化合物を含むコーティング混合物で被覆する。
　以下に実施例を示して本発明を更に詳細に説明するが、本発明はこれら実施例によって本発明の範囲を限定するものではない。
　以下の実施例において、ＮＭＲスペクトルは、日本電子ＪＮＭ－ＥＸ４００型核磁気共鳴装置を使用し、内部標準としてテトラメチルシラン（ＴＭＳ）を使用して測定した。ＭＳスペクトルは日本電子ＪＭＳ－Ｔ１００ＬＰ型及びＪＭＳ－ＳＸ１０２Ａ型質量分析計で測定した。元素分析はヤナコ分析ＣＨＮ　ＣＯＲＤＥＲ　ＭＴ－６元素分析装置で行った。
（参考例１）
ビス（アセタト－Ｏ）－〔６，７－ジフルオロ－１－（２－フルオロエチル）－８－メトキシ－４－オキソ－１，４－ジヒドロキノリン－３－カルボキシラト－Ｏ ３ ，Ｏ ４ 〕ボロン
　窒素雰囲気下、無水酢酸２１．４Ｌ（２２５ｍｏｌ）に、ホウ酸（触媒作成用）１０３ｇ（１．６７ｍｏｌ）を加え、７０．０～７６．９°Ｃで３０分間加熱撹拌した（撹拌速度６９．５ｒｐｍ）。内温２４．６°Ｃまで冷却した後、１回目のホウ酸１．０１ｋｇ（１６．３ｍｏｌ）を加え、２４．６～２７．４°Ｃで３０分撹拌した。２回目のホウ酸１．０１ｋｇ（１６．３ｍｏｌ）を加え、２４．７～２７．５°Ｃで３０分撹拌した。３回目のホウ酸１．０１ｋｇ（１６．３ｍｏｌ）を加え、２４．７～２７．７°Ｃで３０分撹拌した。４回目のホウ酸１．０１ｋｇ（１６．３ｍｏｌ）を加え、２５．４～２９．４°Ｃで３０分撹拌した。さらに、５０．０～５６．９°Ｃで３０分撹拌し、ホウ酸トリアセテート調整液とした。当該調整液に、６，７－ジフルオロ－１－（２－フルオロエチル）－８－メトキシ－４－オキソ－１，４－ジヒドロキノリン－３－カルボン酸エチルエステル５．５０ｋｇ（１６．７ｍｏｌ）を加え、得られた混液を５４．７～５６．９°Ｃで３時間撹拌した。当該混液を３０．０°Ｃまで冷却し、室温で一夜放置した。混液を５８．６°Ｃまで加熱し析出した化合物を溶解させ、アセトン１６．５　Ｌを混液に加え、反応液(a)とした。
　窒素雰囲下、常水１９３Ｌ及びアンモニア水（２８％）３３．７　Ｌ（５５５ｍｏｌ）の混合液を、－０．６°Ｃまで冷却した。当該混合液に、前述の反応液(a)を添加し、アセトン１１．０Ｌで洗い込んだ。１５．０°Ｃまで冷却後、４．３～１５．０°Ｃで１時間撹拌した。析出した結晶をろ取し、常水５５．０Ｌで洗浄し、湿潤粗結晶を１４．１ｋｇ得た。設定温度６５．０°Ｃで約２２時間減圧乾燥し、粗結晶を６．９３ｋｇ得た（収率９６．７％）。
　得られた粗結晶に、窒素雰囲下、アセトン３４．７Ｌを加え、加熱溶解した（温水設定温度５７．０°Ｃ）。加熱時、ジイソプロピルエーテル６９．３Ｌを晶析するまで滴下した（滴下量１２．０　Ｌ）。晶析確認後、４８．３～５１．７°Ｃで１５分撹拌し、残りのジイソプロピルエーテルを滴下し、４５．８～４９．７°Ｃで１５分撹拌した。１５°Ｃまで冷却後、６．５～１５．０°Ｃで３０分撹拌した。析出した結晶をろ取し、アセトン６．９３Ｌ及びジイソプロピルエーテル１３．９Ｌで洗浄し、湿潤結晶を７．４１ｋｇ得た。得られた湿潤結晶を設定温度６５．０°Ｃで約２０時間減圧乾燥し、ビス（アセタト－Ｏ）－〔６，７－ジフルオロ－１－（２－フルオロエチル）－８－メトキシ－４－オキソ－１，４－ジヒドロキノリン－３－カルボキシラト－Ｏ３，Ｏ４〕ボロンを　６．４７ｋｇ得た（収率９０．３％）。
元素分析（％）：Ｃ１７Ｈ１５ＢＦ３ＮＯ８として
計算値：Ｃ，４７．５８；Ｈ，３．５２；Ｎ，３．２６．
実測値：Ｃ，４７．４１；Ｈ，３．４１；Ｎ，３．２０．
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００　ＭＨｚ）δ：２．０４（６Ｈ，ｓ），４．２１（３Ｈ，　ｄ，Ｊ＝２．９Ｈｚ），４．８８（２Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝４７．０，４．４Ｈｚ），５．２１（２Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝２４．９，３．９Ｈｚ），８．１７（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），９．１０（１Ｈ，ｓ）．
ＥＳＩ　ＭＳ（ｐｏｓｉｔｉｖｅ）　ｍ／ｚ：４３０（Ｍ＋Ｈ）＋．
（参考例２）
７－［（３Ｓ，４Ｓ）－３－{（シクロプロピルアミノ）メチル}－４－フルオロピロリジン－１－イル］－６－フルオロ－１－（２－フルオロエチル）－８－メトキシ－４－オキソ－１，４－ジヒドロキノリン－３－カルボン酸塩酸塩の製造
　窒素雰囲気下、（３Ｒ，４Ｓ）－３－シクロプロピルアミノメチル－４－フルオロピロリジン３．５６ｋｇ（１５．４ｍｏｌ）、トリエチルアミン１１．７　Ｌ（８４．２ｍｏｌ）及びジメチルスルホキシド３０．０Ｌの混液を、２３．０～２６．３°Ｃで１５分撹拌した。混液に２３．０～２６．３°Ｃでビス（アセタト－Ｏ）［６，７－ジフルオロ－１－（２－フルオロエチル）－８－メトキシ－４－オキソ－１，４－ジヒドロキノリン－３－カルボキシラト－Ｏ３，Ｏ４］ボロン６．００ｋｇ（１４．０ｍｏｌ）を加え、反応液とした。反応液を２３．７～２６．３°Ｃで２時間撹拌した。反応液に酢酸エチル１２０Ｌを加え、さらに常水１２０Ｌを加えた後、水酸化ナトリウム９６０ｇ（２ｍｏｌ／Ｌとする量）及び常水１２．０Ｌの溶液を加え、５分間撹拌後、水層を分取した。水層に、酢酸エチル１２０Ｌを加え、５分間撹拌後、酢酸エチル層を分取した。酢酸エチル層を合わせて、常水１２０Ｌを加え、５分間撹拌後、静置し、水層を廃棄した。酢酸エチル層を減圧留去した。得られた残留物を、２－プロパノール６０．０Ｌに溶解させ、室温で一夜放置した。溶液に塩酸５．２４Ｌ（６２．９ｍｏｌ）及び常水２６．２Ｌ（２ｍｏｌ／Ｌとする量）の溶液を加え、２８．２～３０．０°Ｃで３０分撹拌した。外温５５．０°Ｃで加熱し、溶解後（４７．１°Ｃで溶解確認）、冷却し晶析させた。３９．９～４１．０°Ｃで３０分撹拌し、冷却後（目安：２０．０°Ｃまでは設定温度７．０°Ｃ、それ以下は－１０．０°Ｃ）、２．２～１０．０°Ｃで１時間撹拌した。析出した結晶をろ取、２－プロパノール６０Ｌで洗浄し、７－｛（３Ｓ，４Ｓ）－３－［（シクロプロピルアミノ）メチル］－４－フルオロピロリジン－１－イル｝－６－フルオロ－１－（２－フルオロエチル）－８－メトキシ－４－オキソ－１，４－ジヒドロキノリン－３－カルボン酸塩酸塩の湿潤粗結晶を９．５７ｋｇ得た。
（参考例３）
７－［（３Ｓ，４Ｓ）－３－{（シクロプロピルアミノ）メチル}－４－フルオロピロリジン－１－イル］－６－フルオロ－１－（２－フルオロエチル）－８－メトキシ－４－オキソ－１，４－ジヒドロキノリン－３－カルボン酸塩酸塩Ａ形結晶（化合物１）の製造方法
　７－｛（３Ｓ，４Ｓ）－３－［（シクロプロピルアミノ）メチル］－４－フルオロピロリジン－１－イル｝－６－フルオロ－１－（２－フルオロエチル）－８－メトキシ－４－オキソ－１，４－ジヒドロキノリン－３－カルボン酸塩酸塩の湿潤粗結晶９．５７ｋｇをエタノール６０Ｌ、精製水１０．８Ｌの混液に添加し、加熱溶解した。この溶解液を、フィルターを通すことによりろ過し、エタノール２４．０Ｌ及び精製水１．２０Ｌの混液で洗い込んだ。溶解を確認し、加熱したエタノール（９９．５）９６．０Ｌを７１．２～７２．６°Ｃで添加した。その溶解液を冷却し（温水設定温度６０．０°Ｃ）晶析確認後（晶析温度６１．５°Ｃ）、５９．４～６１．５°Ｃで３０分撹拌した。段階的に冷却させ（５０．０°Ｃまで温水設定温度４０．０°Ｃ、４０．０°Ｃまで温水設定温度３０．０°Ｃ、３０．０°Ｃまで温水設定温度２０．０°Ｃ、２０．０°Ｃまで設定温度７．０°Ｃ、１５．０°Ｃまで設定温度－１０．０°Ｃ、これ以降溜置き）、４．８～１０．０°Ｃで１時間撹拌した。析出した結晶をろ取し、エタノール３０．０Ｌで洗浄し、７－｛（３Ｓ，４Ｓ）－３－［（シクロプロピルアミノ）メチル］－４－フルオロピロリジン－１－イル｝－６－フルオロ－１－（２－フルオロエチル）－８－メトキシ－４－オキソ－１，４－ジヒドロキノリン－３－カルボン酸塩酸塩の湿潤結晶を５．２５ｋｇ得た。得られた湿潤結晶を設定温度５０．０°Ｃで約１３時間減圧乾燥し、化合物１を４．８３ｋｇ得た（収率７２．６％）。
　国際公開第２０１３／０６９２９７号に基づく化合物１の粉末Ｘ線回折の結果を図１に示す。図１から理解できるように４．９度、１０．８度、１２．９度、１８．２度、２１．７度、２４．７度および２６．４度にピークが見られ、１０．８度、１２．９度、および２４．７度に特徴的なピークが確認できる。
元素分析値（％）：Ｃ２１Ｈ２４Ｆ３Ｎ３Ｏ４ＨＣｌとして
計算値：Ｃ，５３．００；Ｈ，５．３０；Ｎ，８．８３．
実測値：Ｃ，５３．０４；Ｈ，５．１８；Ｎ，８．８３．
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６，４００ＭＨｚ）δ（ｐｐｍ）：０．７７－０．８１（２Ｈ，ｍ），０．９５－１．０６（２Ｈ，ｍ），２．８０－２．９０（２Ｈ，ｍ），３．２１－３．２４（１Ｈ，ｍ），３．３５－３．３９（１Ｈ，ｍ），３．５７（３Ｈ，ｓ），３．６５－３．７８（３Ｈ，ｍ），４．１３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４１．８，１３．１Ｈｚ），４．６４－４．９７（３Ｈ，ｍ），５．１４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝３２．７，１５．６Ｈｚ），　５．５０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５３．７Ｈｚ），７．８０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３．７Ｈｚ），　８．８６（１Ｈ，ｓ），９．４４（２Ｈ，ｂｒｓ），１５．１１（１Ｈ，ｂｒｓ）．
ＥＳＩ　ＭＳ（ｐｏｓｉｔｉｖｅ）　ｍ／ｚ：４４０（Ｍ＋Ｈ）＋．
（実施例１）
　表１記載の処方に従い、化合物１、目開き２１２μｍ篩を用いて篩過したクエン酸二水素ナトリウム、及び結晶セルロースをポリエチレン袋中で３分間混合した。さらに、当該混合品にステアリン酸マグネシウムを加え、ポリエチレン袋中で１分間混合した。当該混合品をローラーコンパクター（ＴＦ－ＭＩＮＩ、フロイント産業社製、ロール圧力:７０ｋｇｆ、ロール回転数:３ｍｉｎ－１）を用いて圧縮成形した後、ロールグラニュレーター（ＧＲＮ－Ｔ－５４－Ｓ、日本グラニュレーター社製）を用いて整粒し造粒物を得た（ピッチ幅６ｍｍ、２ｍｍ、１．２ｍｍ、０．６ｍｍの４種類のロールを使用した。）。得られた造粒物を目開き８５０μｍ篩を用いて篩過し、得られた篩過品を主薬顆粒とした。次に主薬顆粒、結晶セルロース、低置換度ヒドロキシプロピルセルロースと目開き２１２μｍ篩を用いて篩過した酒石酸をポリエチレン袋中で３分間混合した。さらに、当該混合品にステアリン酸マグネシウムを加え、ポリエチレン袋中で１分間混合した。当該混合品を打錠機（ＨＴ―ＡＰ―１８ＳＳ－II、畑鉄工所、直径８．５ｍｍの臼、曲率半径１０ｍｍのＲ面杵）を用いて質量２５０ｍｇ、錠厚４．２ｍｍとなるように打錠し、素錠を得た。
　ポリビニルアルコール・ポリエチレングリコール・グラフトコポリマー（ＰＶＡ-ＰＥＧコポリマー、コリコートＩＲ（商品名））、コポリビドン、酸化チタン、カオリン及びラウリル硫酸ナトリウムを水に溶解し、ＰＶＡ-ＰＥＧコポリマーの質量パーセント濃度が９．３％ｗ／ｗのコーティング溶液を調製した。素錠に対し、得られたコーティング溶液を吹きつけ、コーティングを行った。コーティングは、ハイコーター（ＨＣＴ－ＭＩＮＩ、フロイント産業社製）を用いて行った。コーティング時間は５０分を要した。
（比較例１）
　実施例１と同様にして素錠を得た。ヒプロメロース(ＨＰＭＣ２９１０　Ｔｙｐｅ６ｍＰａｓ）、酸化チタン及びポリエチレングリコールを水に溶解し、ヒプロメロース(ＨＰＭＣ２９１０　Ｔｙｐｅ６ｍＰａｓ）の質量パーセント濃度が５．２％ｗ／ｗのコーティング溶液を調製した。素錠に対し、得られたコーティング溶液を吹きつけ、コーティングを行った。コーティングは、ハイコーター（ＨＣＴ－ＭＩＮＩ、フロイント産業社製）を用いて行った。コーティング時間は９０分を要した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000001
（試験例１）
　実施例１、比較例１の各錠剤をデジタルカメラで撮影した。
　コーティング剤に含まれる高分子化合物の粘度と錠剤外観結果を表２に示す。素錠の段階では表面が滑らかな錠剤であったが、素錠をＨＰＭＣ２９１０　Ｔｙｐｅ６ｍＰａｓを含むコーティング剤で被覆して最終的に得られた錠剤（比較例１）の表面には、クレーター様の凹凸（斑点）を認めた。これは、素錠を被覆する際に、素錠表面を覆うコーティング混合物中に残存する水が、素錠表面の酸性物質を溶解することが原因と考えられる。一方、ＰＶＡ-ＰＥＧコポリマーを含有するコーティング剤で素錠を被覆した実施例１においては錠剤表面のクレーター様の凹凸（斑点）が生じるのを抑制できた。
　実施例１の錠剤と比較例１の錠剤との結果の違いは、実施例１の錠剤と比較例１の錠剤との間で素錠表面と接触する高分子化合物の粘度が異なることが原因であると考えられる。より粘度の低い実施例１に係るＰＶＡ-ＰＥＧコポリマーは、比較例１に係るＨＰＭＣ２９１０　Ｔｙｐｅ６ｍＰａｓよりも素錠表面を覆うコーティング混合物中に水を取り込まず、水の蒸散作用が高いことが凹凸の生成抑制に寄与したと考えられる。さらに、より粘度の低い実施例１に係るＰＶＡ-ＰＥＧコポリマーは、比較例１に係るＨＰＭＣ２９１０　Ｔｙｐｅ６ｍＰａｓよりも展延性がよいため、素錠表面に満遍なく広がることができ凹凸を生じにくいことも凹凸の生成抑制に寄与したと考えられる。実施例１で得られた錠剤の写真を図２に、比較例１で得られた錠剤の写真を図３に示す。
　また、実施例１のコーティング溶液におけるＰＶＡ-ＰＥＧコポリマーの質量パーセント濃度（以下、コーティング剤の濃度と記載する）は、比較例１のＨＰＭＣ２９１０　Ｔｙｐｅ６ｍＰａｓの濃度の約２倍に調整した（実施例１：９．３％ｗ／ｗ、比較例１：５．２％ｗ／ｗ）。含有される高分子化合物の濃度を上げると、その分コーティング溶液の粘度が上がり、斑点が生じるリスクが高まる。しかしその一方で、素錠上に効率的にコーティング成分を被覆することができるため、コーティング時間の短縮が可能となる。表２から分かる通り、ＰＶＡ-ＰＥＧコポリマーの濃度の高い実施例１では、コーティング時間が顕著に短縮されている（実施例１：５０分、比較例１：９０分）。
　以上の通り、低粘度高分子を含むコーティング剤を用いることにより、錠剤表面のクレーター様の凹凸（斑点）の改善と共に、コーティング時間の短縮が可能になり、産業上非常に有用である。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000002
　式（１）化合物またはその塩、及び酸性物質を含有する錠剤において錠剤表面に斑点が生じるのを抑制可能な技術を提供することができる。

Claims (13)

  1. 　一般式（１）：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000006
     （式中、Ｒ１はハロゲン原子、アミノ基、またはシアノ基で１または２以上置換されていてもよい炭素数１から３のアルキル基を示し、Ｒ２は炭素数１から３のアルキル基、水素原子、ハロゲン原子、水酸基またはアミノ基を示し、Ｒ３は水素原子またはハロゲン原子を示し、Ｒ４は水素原子またはフッ素原子を示し、Ｘはハロゲン原子を示す）で表される化合物またはその塩、及び酸性物質を含有する素錠と、
    　当該素錠を被覆する、２０％ｗ／ｗ溶液の２３℃における粘度が１０００ｍＰａ・ｓ以下の高分子化合物を含むコーティング剤とを備える錠剤。
  2. 　前記高分子化合物の２０％ｗ／ｗ溶液の２３℃における粘度が５００ｍＰａ・ｓ以下である、請求項１に記載の錠剤。
  3. 　前記高分子化合物の２０％ｗ／ｗ溶液の２３℃における粘度が３００ｍＰａ・ｓ以下である、請求項１に記載の錠剤。
  4. 　前記高分子化合物として、ポリビニルアルコール・ポリエチレングリコール・グラフトコポリマーを前記コーティング剤中に含有する請求項１に記載の錠剤。
  5. 　前記高分子化合物として、コリコートＩＲ（商品名）を前記コーティング剤中に含有する請求項１に記載の錠剤。
  6. 　前記素錠中にセルロース系賦形剤をさらに含有する請求項１乃至５に記載の錠剤。
  7.  前記酸性物質のｐＨが２．２未満である請求項１乃至６に記載の錠剤。
  8.  前記酸性物質の２０℃における水への溶解度が３０％より大きい請求項１乃至６に記載の錠剤。
  9.  前記酸性物質として、酒石酸、クエン酸及びリンゴ酸からなる群より選ばれる１種又は２種以上の化合物を含有する、請求項１乃至６に記載の錠剤。
  10. 　前記セルロース系賦形剤として、結晶セルロースを含有する請求項６に記載の錠剤。
  11. 　前記一般式（１）で表される化合物またはその塩として、前記一般式（１）で表される化合物の塩酸塩を含有する請求項１乃至１０のいずれか１項に記載の錠剤。
  12. 　前記素錠が、前記一般式（１）で表される化合物またはその塩及び酸性物質を含有する混合物を乾式造粒法により造粒し、得られた造粒物を打錠することを含む方法により作成されている、請求項１乃至１１のいずれか１項に記載の錠剤。　
  13. 　前記高分子化合物の２０％ｗ／ｗ溶液の２３℃における粘度が５０ｍＰａ・ｓ以上である、請求項１に記載の錠剤。
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