JP5154402B2 - 3,4−ジ置換ピロリジン誘導体の製造方法及び製造中間体 - Google Patents
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Classifications
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-
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- C07D207/16—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
Description
1)一般式(I)
で示される1-保護-4-オキソ-3-ピロリジンカルボン酸エステル誘導体を、遷移金属触媒を用いて不斉水素化することにより一般式(II)
で示される光学活性な4-ヒドロキシ-3-ピロリジンカルボン酸エステル誘導体又はその鏡像異性体を得、ついで一般式(II)の化合物のエステル基を加水分解することにより一般式(III)
で示される光学活性な4-ヒドロキシ-3-ピロリジンカルボン酸又はその鏡像異性体を得、ついで一般式(III)の化合物とシクロプロピルアミン(IV)
で示される光学活性なN-シクロプロピル-4-ヒドロキシ-3-ピロリジンカルボン酸アミド誘導体又はその鏡像異性体を得、ついで一般式(V)の化合物のアミド基を還元することにより一般式(VI)
で示される光学活性な4-ヒドロキシ-3-シクロプロピルアミノピロリジン誘導体又はその鏡像異性体を得、ついで一般式(VII)の化合物の4位のヒドロキシ基をフッ素化して一般式(VIII)
で示される光学活性な3-シクロプロピルアミノメチル-4-フルオロピロリジン誘導体又はその鏡像異性体を得、ついで一般式(VIII)の化合物のアミノ基の保護基R1及び保護基R3を除去することを特徴とする化学式(IX)
で表されるN-シクロプロピル-4-ヒドロキシ-3-ピロリジンカルボン酸アミド誘導体又はその鏡像異性体、
(3R,4S)-3-(N-シクロプロピル)カルバモイル-4-ヒドロキシピロリジン-1-カルボン酸ベンジルエステル、
(3S,4R)-3-(N-シクロプロピル)カルバモイル-4-ヒドロキシピロリジン-1-カルボン酸ベンジルエステル、
(3R,4S)-3-(N-シクロプロピル)カルバモイル-4-ヒドロキシピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル、
(3S,4R)-3-(N-シクロプロピル)カルバモイル-4-ヒドロキシピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル、
(3R,4S)-1-ベンジル-N-シクロプロピル-4-ヒドロキシ-3-ピロリジンカルボキサミド又は
(3S,4R)-1-ベンジル-N-シクロプロピル-4-ヒドロキシ-3-ピロリジンカルボキサミドである上記3)に記載のN-シクロプロピル-4-ヒドロキシ-3-ピロリジンカルボン酸アミド誘導体又はその鏡像異性体、
に関するものである。
スキーム
Rackらの報告(Bioorganic & Medicinal Chemistry Letter (2004), 14(5), 1273-1277.)に準じて、製造することができる。例えば1-ベンジルオキシカルボニル-4-エトキシカルボニル-3-オキソピロリジンの場合は、グリシンエチルエステル塩酸塩とアクリル酸エチルをマイケル付加させ、生じた2級アミノ基をベンジルクロロホルメート等でベンジルオキシカルボニル基で保護した後、続いて塩基にナトリウムエトキシド等を用いて分子内閉環することにより製造することができる。またその他誘導体も同様に製造することができる。
本工程は不斉水素化の工程である。この不斉水素化反応は、光学活性触媒の存在下、水素源を作用させることにより行うことが出来る。この際に使用する光学活性触媒は、不斉配位子を有する遷移金属錯体である。遷移金属としては、例えばルテニウム、ロジウム、イリジウム、ニッケル、パラジウム、白金等が挙げられ、入手容易さ等から、好ましくはルテニウム等が挙げられる。使用する不斉配位子としては、通常使用されている不斉配位子を用いることができるが、例えば、カタリティク
アシメトリック シンセシス 第2版、2000年、第2〜6項(CATALYTIC ASYMMETRIC SYNTHESIS
Second Edition, 2000,WILEY-VCH, p2〜6)に記載されている配位子を挙げることができる。
、(S)-Ph,Cp-isoAlaNOP、(S)-Cp,Cp-isoAlaNOP、(S)-Ph,Cp-methyllactamide、(S)-Ph,Ph-oxoProNOP、(S)-Cp,Cp-oxoProNOP、(S)-Cy,Cy-oxoProNOP、(R)-PINDOPHOS、(S,S)-PNNP、(S)-PROLOPHOS等のアミドホスフィンおよびアミノホスフィン類およびこれらの鏡像異性体を挙げることができ、入手の容易さ等から、好ましくは(S)-BINAP等を挙げることができる。
本工程はエステル基の加水分解の工程である。エステル加水分解反応は一般的に用いられている条件で行うことが出来る。例えば、水酸化ナトリウム等のアルカリ試薬存在下、あるいは塩酸などの無機酸、またはトリフルオロ酢酸などの有機酸存在下、メタノール、エタノール、プロパノールなどのアルコール類、テトラヒドロフラン、t-ブチルメチルエーテル、シクロペンチルメチルエーテルなどの溶媒中で行うことが出来る。反応温度は-20℃から使用する溶媒の沸点の範囲があげられるが、好ましくは0℃から室温の範囲が挙げられる。
本工程はピロリジンカルボン酸誘導体(III)とシクロプロピルアミンとアミド化する工程である。アミド化反応は一般的に用いられる縮合条件を用いることが出来る。
本工程はアミド基の還元工程である。還元剤としては、例えばBH3-THF、BH3-SMe2、LiAlH(OMe)3、LiAlH4、AlH3、LiBEt3H、
(i-Bu)2AlH、NaAlEt2H2、NaBH4-ZnCl2、NaBH4-BF3OEt2、NaBH4-TMSCl、NaBH4-LiCl、NaBH4-AlCl3、NaBH4-CoCl2などが挙げられ、好ましくはBH3-THFが挙げられる。
本工程はアミノ基に保護基R3を導入する工程である。R3が表すアミノ基の保護基としては、アミノ基の保護基として通常知られている保護基であれば特に制限はなく、例えばベンジル基、パラメトキシベンジル基などのアラルキル基;メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、プロピルオキシカルボニル基、イソプロピルオキシカルボニル基、ブチルオキシカルボニル基、イソブチルオキシカルボニル基、t-ブチルオキシカルボニル基、ベンジルオキシカルボニル基などのアルコキシカルボニル基;メトキシメチル基、メトキシエトキシメチル基、1−(エトキシ)エチル基、メトキシイソプロピル基などの1−(アルコキシ)アルキル基;アセチル基、トリフルオロアセチル基、プロピオニル基、ブチリル基、ピバロイル基、ベンゾイル基、メチルベンゾイル基などのアシル基等が挙げられ、中間体としての使い勝手の点からアラルキル基及びアルコキシカルボニル基等が好ましく、更に好適には、ベンジル基、ベンジルオキシカルボニル基、tert-ブトキシカルボニル基が好ましい。これら保護基の導入は文献記載の方法を適宜採用して行うことができる(Green,
T.W.; Wuts,P.G.M. “Protective Groups in Organic Synthesis”, 2nd Ed., Wiley
Interscience Publication, John-Weiley&Sons, New York, 1991, p309-p348)。
t-ブトキシド、カリウムメトキシド、カリウムエトキシド及びカリウム t-ブトキシドのようなアルカリ金属アルコキシド類等を挙げることができる。
本工程は水酸基をフッ素基に変換する工程である。フッ素化反応は一般的に用いられる条件で行うことが出来る。例えば、ペルフルオロ−1−ブタンスルホニルフルオリド、1−オクタンスルホニルフルオリドなどのペルフルオロアルキルスルホニルフルオリド類、ジエチルアミノ硫黄トリフルオリド、モルホリノ硫黄トリフルオリド、ビス(2−メトキシエチル)アミノ硫黄トリフルオリドなどのジアルキルアミノ硫黄トリフルオリド類を適当な溶媒中、必要に応じて塩基存在下で作用させることによりできる。
本工程はアミノ基の保護基を除去する工程である。これら保護基の導入および除去は文献記載の方法を適宜採用して行うことができる(Green, T.W.; Wuts,P.G.M. “Protective Groups in Organic Synthesis”,
2nd Ed., Wiley Interscience Publication, John-Weiley&Sons, New York, 1991,
p309-p348)。例えば、一般式(VII)の化合物のR1及びR3がベンジルオキシカルボニル基などのアラルキシオキシ基やベンジル基、パラメトキシベンジル基などのアラルキル基の場合、触媒存在下で、接触水素添加することにより、同時に保護基を除去できる。例えば、化合物(VII)のR1及びR3が共にt-ブトキシカルボニル基の場合、有機酸または無機酸により同時に除去できる。
挙げられる。反応圧力は通常、常圧から10Mpaが挙げられ、好ましくは常圧から1Mpaが挙げられる。
[参考例1]
3-(エトキシカルボニルメチルアミノ)プロピオン酸エチルエステルの合成
mL(1.02 mol)を加えた後、内温20〜21℃でトリエチルアミン150 mL(1.08 mol)を5分間かけて滴下し、その後内温23〜27℃で8.5時間撹拌した後、一晩放置した。不溶物をろ別し、ろ液を減圧留去した。残渣に酢酸エチル300mLを加え、不溶物をろ別し、酢酸エチル50
mLで洗浄した。ろ液及び洗液を合一し、減圧濃縮した。得られた残留物を減圧蒸留し(533Pa、130℃)、無色油状の標記化合物を138 g(収率67%)得た。
1H-NMR(CDCl3, 400Mz)δ:1.27(3H,t,J = 7.1 Hz), 1.28(3H,t,J =
7.3 Hz), 2.51(2H,t, J= 6.6 Hz), 2.90(2H,t,J = 6.6 Hz), 3.42(2H,s), 4.15(2H,q,J
= 7.1 Hz), 4.19(2H,q,J = 7.1 Hz).
FAB-MS(positive) : 204[M+H]+
3-ベンジルオキシカルボニル-3-(エトキシカルボニルメチルアミノ)プロピオン酸エチルエステルの合成
ESI-MS(positive) : m/z 338[M+H]+
4-オキソピロリジン-1,3-ジカルボン酸1-ベンジル3-エチルエステルの合成
4.78)、10分間撹拌した(pH 4.78→4.76)。減圧下、テトラヒドロフランを留去した(約12L)。残留物に酢酸エチル7.89Lを加え、5分間撹拌した。静置後、有機層(上層)を分取し、水3.95Lを加え、5分間撹拌した。静置後、有機層(上層)を分取し、28%食塩水3.95Lを加え、5分間撹拌した。静置後、有機層(上層)を分取し、無水硫酸ナトリウム0.39kgを加え、1時間撹拌した。固体をろ別し、酢酸エチル1.58Lで洗浄した。ろ液及び洗液を合一し、減圧濃縮した後、外温40℃で30分間減圧乾燥した。得られた淡渇色油状物(1.52kg)にジイソプロピルエーテル9.47Lを加え溶かし、内温25℃で撹拌した。晶析後(内温25℃)、内温25〜28℃で15分間撹拌した。次いで氷水冷却撹拌し、内温10℃以下で30分間撹拌した。内温7℃で結晶をろ取し、冷却したジイソプロピルエーテル/ヘキサン(4:1)混液(3.95L,
内温3℃)で洗浄した。15分間脱液した後、一夜風乾した。40℃で9時間減圧乾燥し、微黄白色粉末の標記化合物1.03kg(2工程収率75%)を得た。
融点:56.6〜59.7℃
EI-MS : m/z 91(base peak), 291(M)+
1H-NMR(CDCl3, 400Mz)δ: 1.27(3H, t, J=7.1 Hz),
2.31-2.40(1H, m), 2.96-3.10(1H,m), 3.36(1H, ddd, J=12.0, 5.4, 2.7Hz), 3.66(1H,
dd, J-11.2, 7.1Hz), 3.76-3.87(2H,m), 4.19(2H, q, J=7.1 Hz), 4.56-4.59(1H, m),
5.14(2H, s), 7.29-7.37(5H, m).
CI-MS(positive) : m/z 294[M+H]+
12.8→1.5)、混合物に酢酸エチル4.83L及び食塩1.21kgを加え、5分間撹拌した。静置後、有機層(上層)を分取した。有機層に28%食塩水3.02Lを加え5分間撹拌した。静置後、有機層(上層)を分取した。有機層に無水硫酸ナトリウム302gを加え、1時間撹拌した。固体をろ別し、酢酸エチル0.90Lで洗浄した。ろ液及び洗液を合一し、減圧濃縮し、淡渇色固体の標記化合物粗体を620g得た。これ以上精製せずに次工程に用いた。
3.54-3.86(3H, m), 4.60(1H, q, J=5.5Hz), 5.13(2H, s), 7.30-7.36(5H, m).
CI-MS(positive) : m/z 266[M+H]+
融点:134.5〜135.2℃
1H-NMR(CDCl3, 400Mz)δ:
0.44(2H, m), 0.71-0.81(2H, m), 2.66-2.79(2H, m), 3.25(1H, dd, J=10.9, 6.9 Hz),
3.37-3.62(2H, m), 3.70-3.86(2H, m), 4.38-4.51(1H, m), 5.12(2H, s), 6.29(1H, br
s), 7.28-7.38(5H, m).
CI-MS(positive) : m/z 305[M+H]+
[α]D 24 25.0(c=0.30,
メタノール)
光学純度:99.9%ee
(HPLC条件)
カラム:ダイセル社製 キラルセルAD-RH(4.6φ×150mm)、プレカラム:ジーエルサイエンス社製イナートシルODS-3(4.0φ×10mm)、測定波長:210nm、流速:1.0mL/min、移動相:薄めたりん酸(1→1000):アセトニトリル=75:25、RT:14.05min。
12になるまで2mol/L水酸化ナトリウム溶液(1.67L)を加えた。混合物を酢酸エチル2.55Lで抽出した後、有機層を28%食塩水1.82Lで洗浄し、無水硫酸ナトリウム255gを加え、1時間撹拌した。固体をろ別し、酢酸エチル0.55Lで洗浄した。ろ液及び洗液を合一し減圧濃縮し、微黄色油状物の標記化合物粗体を345g得た。これ以上精製せずに次工程に用いた。
0.26-0.53(4H, m), 2.06-2.21(2H, m), 2.66(1H, t, J=11.3Hz), 2.95-3.09(2H, m),
3.20(1H, ddd, J=31.0, 15.5, 7.8Hz), 3.65(1H, ddd, J= 16.2, 8.3, 5.3Hz),
3.75-3.81(1H, m), 4.10(1H, q, J=7.3Hz), 5.09-5.15(2H, m), 7.28-7.43(5H, m).
CI-MS(positive) : m/z 291[M+H]+
融点:153.6〜155.4℃
1H-NMR(DMSO-d6,400Mz) δ: 0.68-0.94(4H, m), 2.29-2.45(1H,
m), 2.63-2.77(1H, m), 2.91-3.05(1H, m), 3.07-3.26(3H, m), 3.52-3.66(2H, m),
4.06(1H, br s), 5.07(2H,dd, J=14.2, 12.0Hz), 5.47(1H, br s), 7.29-7.40(5H, m),
8.57(2H, brs).
CI-MS(positive) : m/z 291[M+H]+
[α]D 24 36.7(c=0.30,
メタノール)
2.33-2.43(1H, m), 2.54-2.72(2H, m), 2.90-2.95(1H, m), 3.18(1H, ddd, J=16.4,
9.5, 5.6Hz), 3.53-3.67(3H, m), 3.85-3.90(2H, m), 5.11(2H, s), 7.24-7.40(10H,
m).
ESI-MS(positive) : m/z 381[M+H]+
流出溶媒;ヘキサン:酢酸エチル=6:1→3:1]に付し、目的物を含む分画を集め減圧濃縮し、黄色油状の標記化合物を290g(2工程収率79%)得た。
2.38-2.54(1H, m), 2.61-2.70(1H, m), 2.85(1H, dd, J=12.5, 6.8Hz), 3.06(1H, dt, J=20.2,
8.5Hz), 3.42-3.82(5H, m), 4.92-5.17(3H, m), 7.21-7.37(10H, m).
ESI-MS(positive) : m/z 383[M+H]+
融点:199.9〜202.1℃
1H-NMR(DMSO-d6,400Mz) δ: 0.72-0.80(2H, m), 0.90-1.07(2H,
m), 2.69-2.88(2H, m), 3.02-3.16(2H, m), 3.29-3.32(2H, m), 3.41-3.64(3H, m),
5.37-5.55(1H, m), 9.63(4H,br s).
CI-MS(positive) : m/z 199[M+H]+
[α]D 24 -20.0(c=0.30,
蒸留水)
mmol)に無水N,N-ジメチルホルムアミド(43mL)を加え、外温95〜105℃の油浴上で10分撹拌した。室温に戻し、外温50〜70℃の油浴上で揮発性物質を減圧留去(真空ポンプ)し、触媒を調整した。オートクレーブに4-オキソピロリジン-1,3-ジカルボン酸1-ベンジル3-エチルエステル33.5g(115mmol)、脱水ジクロロメタン68
mLを加えアルゴン置換した。次いで、先に調整した触媒を脱水ジクロロメタン100 mLに溶解させて加え水素ガスで3回置換した後、高圧水素下(8.83 MPa)、外温50〜60℃で4時間撹拌した。加熱撹拌を止め一晩放置後、水素ガスを解放した。容器を移し、脱水ジクロロメタン30
mLで洗い込んだ。減圧濃縮した後、室温で30分真空乾燥することで暗褐色油状物の標記化合物
粗体を42.3 g得た。これ以上精製せず次工程に用いた。
brs), 2.96-3.07(1H, m),3.33-3.40(1H, m), 3.62-3.87(3H, m), 4.19(2H, q, J=7.3
Hz), 4.56-4.60(1H, m), 5.14(2H, s), 7.31-7.37(5H, m).
EI-MS: m/z 293(M)+
mLに懸濁させ、水330mLを加えて氷冷した。撹拌下、内温5〜10℃で水酸化ナトリウム6.84g(171mmol)を水330mLに溶解した溶液を滴下し、その後1時間撹拌した。反応液に活性炭6.60gを加え室温で30分撹拌した後、不溶物をセライトでろ別し水110mLで洗い込んだ。ろ液と洗液を合一し、減圧下エタノール分(約330mL)を留去した。残液をジイソプロピルエーテル200mLで2回洗浄し、水層をセライトろ過した。ろ液に6mol/L塩酸30.0mLを加え10分撹拌した後、酢酸エチル300mL、塩化ナトリウム200gを加え30分撹拌した。有機層を分取し、28%食塩水300mLで洗浄した後、無水硫酸ナトリウム30.1gを加え30分撹拌した。綿栓ろ過し、酢酸エチル50mLで洗い込み、ろ液と洗液を合一した後、減圧濃縮した。得られた残留物を室温4時間真空乾燥することで暗褐色アモルファスの標記化合物粗体を26.5g得た。これ以上精製せず次工程に用いた。
3.58-3.83(3H, m), 4.55-4.59(1H, m), 5.12(2H, d, J=1.5 Hz), 7.27-7.35(5H, m).
EI-MS : m/z 265(M)+
g(117 mmol)、シクロプロピルアミン16.9mL(244 mmol)、1-エチル-3-(3
’-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩22.4 g(117
mmol)を順次加え、室温で5時間撹拌した。反応液を減圧濃縮し、酢酸エチル130mL、1mol/L塩酸260mLを加え30分撹拌した後、析出晶をろ別し、酢酸エチル26
mLで洗い込んだ。有機層を分取し、10%炭酸水素ナトリウム水溶液130 mL、28%食塩水130 mLで洗浄後、無水硫酸ナトリウム39.0gを加え1時間撹拌した。不溶物をろ別し、酢酸エチル52
mLで洗い込み、ろ液を減圧濃縮した。残渣にジイソプロピルエーテル156 mLを加えトリチュレートした後、析出粉末をろ取し、ジイソプロピルエーテル39 mLで洗浄後、室温で30分送風乾燥した。得られた結晶25.6
gを酢酸エチル308 mLに加え、外温80℃で25分加熱撹拌した後、40分空冷撹拌し、内温40℃で5分間水冷撹拌し、内温25℃で5分室温撹拌した。析出粉末をろ取し、ジイソプロピルエーテル52
mLで洗浄後、1時間送風乾燥し、60℃で16時間送風乾燥することで無色綿状晶の標記化合物を14.5 g(3工程収率43%)得た。
融点:132.0〜133.4℃
1H-NMR(CDCl3, 400Mz)δ: 0.51(2H, brs), 0.76-0.81(2H, m),
2.70-2.79(3H, m), 3.26(1H, dd, J=7.1, 11.0 Hz), 3.52-3.62(1H, m), 3.72-3.90(2H,
m), 4.46-4.51(1H, m),5.12(2H, s), 6.04(1H, d, J=16.1 Hz), 7.30-7.36(5H, m).
CI-MS(positive) : m/z 305[M+H]+
[α]D 24 -24.0(c=0.40,
メタノール)
光学純度:99.9%ee
(HPLC条件)
カラム:ダイセル社製 キラルセルAD-RH(4.6φ×150mm)、プレカラム:ジーエルサイエンス社製イナートシルODS-3(4.0φ×10mm)、測定波長:210nm、流速:1.0mL/min、移動相:薄めたりん酸(1→1000):アセトニトリル=75:25、RT:8.33min。
g(47.6 mmol)の脱水テトラヒドロフラン116 mL溶液に、内温40〜44℃でボラン-テトラヒドロフラン錯体テトラヒドロフラン溶液122 mL(1.17
mol/L、143 mmol)を20分かけて滴下し同温で7時間撹拌した。反応液を内温25℃以下に冷却し、内温15〜25℃で水14.5 mLを滴下し20分撹拌した。内温10〜18℃でトリエチルアミン39.8
mL(286 mmol)を滴下し5分撹拌した後、15時間加熱還流した。放冷後、反応液を減圧濃縮し、残渣
に水44 mLを加え、酢酸エチル102 mLで抽出した。有機層を水73
mLで洗浄し、2 mol/L塩酸60 mLで抽出した。水層を水冷撹拌下、内温20〜28℃で2 mol/L水酸化ナトリウム溶液60mLを加えpH約12とした後、酢酸エチル102
mLで抽出した。有機層を28%食塩水73 mLで洗浄し、無水硫酸ナトリウム20.2 gを加え1時間撹拌した。綿栓ろ過し、酢酸エチル22 mLで洗い込み、ろ液及び洗液を合一した後、減圧濃縮し、室温1時間減圧乾燥することで淡黄色油状物の標記化合物粗体を14.3
g得た。これ以上精製せずに次工程に用いた。
2.63-2.70(1H, m), 2.93-3.07(2H, m), 3.17-3.25(1H, m), 3.61-3.69(1H, m),
3.74-3.81(1H, m), 4.04-4.09(1H, m), 5.12(2H, d, J=2.0 Hz), 7.30-7.37(5H, m).
CI-MS(positive) : m/z 291[M+H]+
g(46.4 mmol相当)の酢酸エチル195 mL溶液に10%塩酸-メタノール溶液42.0 mLを滴下した(滴下中に晶析)。晶析後、内温20〜22℃で15分間撹拌した後、ジイソプロピルエーテル390
mLを滴下し、その後30分間撹拌した。析出晶をろ取し、ジイソプロピルエーテル28 mLで洗浄後、30分間送風乾燥し、60℃で2時間減圧乾燥することで無色結晶性粉末の標記化合物を13.5
g(2工程収率92%)得た。
1H-NMR(DMSO-d6,400Mz) δ: 0.73(2H, brs), 0.86(2H, brs),
2.38(1H, brs), 2.67-2.73(1H, m), 2.95-3.01(1H, m), 3.08-3.26(3H, m),
3.52-3.66(2H, m), 4.03-4.08(1H, m), 5.07(2H, d, J=2.9 Hz), 5.47(1H, d, J=3.9
Hz), 7.30-7.40(5H, m), 8.97(2H, brs).
[α]D 24 -34.1(c=0.40,
メタノール)
g(41.2 mmol)にエタノール40 mL及び水40 mLを加え溶解し、炭酸水素ナトリウム7.62 g(90.7 mmol)、ベンジルブロミド8.46
g(49.5 mmol)を加え、内温40〜45℃で3時間撹拌した。減圧下エタノール分(約40 ml)を減圧留去し、得られた残渣に酢酸エチル65 mLを加え28%食塩水65
mLで2回洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウム15.0 gで乾燥した後、減圧濃縮して得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(シ
リカゲル60N(球状、中性)400 g、ヘキサン:酢酸エチル=2:1→1:1)に付し、目的物を含む分画を集め減圧濃縮し、無色アモルファスの標記化合物を16.8
g(quant.)得た。
2.31-2.45(1H, m), 2.54-2.73(2H, m), 2.89-2.95(1H, m), 3.18(1H, ddd, J=7.1,
10.7, 15.4 Hz), 3.26-3.37(1H, m), 3.53-3.68(3H, m), 3.84-3.91(2H, m), 5.10(2H,
d, J=2.4 Hz), 7.24-7.36(10H, m).
ESI-MS(positive) : m/z 381[M+H]+
g(40.8 mmol)のトルエン167 mL溶液に1,8-ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ-7-エン9.16 mL(61.2 mmol)を加え、氷冷撹拌下、パーフルオロ-1-オクタンスルホニルフルオリド16.9
mL(61.2 mmol)を滴下し、内温3〜5℃で1時間撹拌した。上層を分取し、下層をトルエン50 mLで2回抽出した。トルエン層を合わせ減圧濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(シリカゲル60N(球状、中性)500
g、ヘキサン:酢酸エチル=4:1)に付し、目的物を含む分画を集め減圧濃縮し、淡黄色油状物の標記化合物を12.7 g(82%)得た。
2.37-2.56(1H, m), 2.60-2.70(1H, m), 2.84(1H, dd, J=7.1, 12.5 Hz), 3.06(1H, dt,
J=10.9, 16.9 Hz), 3.50(1H, ddt, J=3.8, 13.3, 40.1 Hz), 3.59-3.82(4H, m), 4.92-5.08(1H,
m), 5.09-5.17(2H, m), 7.21-7.40(10H, m).
ESI-MS(positive) : m/z 383[M+H]+
g(32.7 mmol)のエタノール100 mL溶液に10%パラジウム炭素担体1.25 gのエタノール25 mL懸濁液を加え、アルゴン置換後、水素ガスで置換した。水素ガス(常圧)雰囲気下、外温27℃で16時間撹拌した。反応液をアルゴン置換後、10%パラジウム炭素触媒1.41
gを追加し、水素ガスで置換した。水素ガス(常圧)雰囲気下、外温30℃で3時間撹拌した。反応液をアルゴン置換後、粉末セルロースでろ過しエタノール125 mLで洗い込んだ。ろ液及び洗液を合一し、減圧濃縮した後、減圧乾燥することで淡黄色油状物の標記化合物粗体を4.87
g(収率94%)得た。
2.12-2.17(1H, m), 2.19-2.36(1H, m), 2.76-2.82(2H, m), 2.96-3.13(3H, m),
3.24(1H, dd, J=13.7, 24.9 Hz),5.10(1H, dt, J=3.9, 54.7 Hz).
CI-MS(positive) : m/z 159[M+H]+
g(30.0 mmol)のメタノール15 mL溶液に、室温撹拌下、10%塩酸-メタノール溶液60.0 mLを10分間で滴下し、その後5分間撹拌した。次に酢酸エチル75
mLを10分間で滴下し、その後10分間撹拌した後、酢酸エチル50 mLを更に10分間で滴下し、その後30分間撹拌した。析出した結晶をろ取し、酢酸エチル100
mLで洗浄後、50℃で4時間減圧乾燥することで微褐色結晶性粉末の標記化合物を4.98 g(収率72%)得た。
1H-NMR(DMSO-d6, 400Mz)δ: 0.71-0.78(2H, m), 0.88-0.99(2H,
m), 2.67-2.88(2H, m), 3.04(1H, t, J=11.7 Hz), 3.14(1H, dd, J=7.3, 13.2 Hz),
3.30(1H, dd, J=6.3, 13.2Hz), 3.47-3.63(3H, m), 5.47(1H, dt, J=2.9, 52.7 Hz),
9.63(4H, brs).
[α]D 24 20.8(c=1.00,
精製水)
mg(2.00 mmol)のエタノール2 mL、水2 mL溶液に炭酸水素ナトリウム504 mg(6.00 mmol)、クロロギ酸ベンジル512 mg(3.00
mmol)を加え室温で8時間撹拌した。反応液を減圧濃縮し、残渣に酢酸エチル20 mLを加え水20 mL、28%食塩水20 mLで洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(シリカゲル60N(球状、中性)50.2
g、ヘキサン:酢酸エチル=1:2)に付し、目的物を含む分画を集め減圧濃縮し、無色アモルファスの標記化合物を841 mg(収率99%)得た。
0.61-0.81(4H, m), 2.32-2.39(1H, m), 2.59-2.66(1H, m), 3.14-3.31(3H, m),
3.38-3.48(1H, m), 3.64-3.74(2H, m), 4.10(1H, brs), 5.09-5.19(4H, m),
7.30-7.40(10H, m).
ESI-MS(positive) : m/z 425[M+H]+
mg(1.96 mmol)のトルエン10 mL溶液に、氷冷撹拌下、1,8-ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ-7-エン448 mg(2.94 mmol)、パーフルオロ-1-オクタンスルホニルフルオリド1.48
g(2.94 mmol)を滴下し、外温0〜10℃で1時間撹拌した。反応液を減圧濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(シリカゲル60N(球状、中性)85.0
g、ヘキサン:酢酸エチル=2:1)に付し、目的物を含む分画を集め減圧濃縮し、淡黄色ビスカスオイルの標記化合物を266 mg(収率32%)得た。
0.63-0.71(2H, m), 0.80-0.83(2H, m), 2.56-2.66(2H, m), 3.21-3.31(1H, m), 3.39-3.54(2H,
m), 3.57-3.62(1H, m), 3.68-3.87(2H, m), 4.99-5.18(5H, m), 7.30-7.38(10H, m).
ESI-MS(positive) : m/z 427[M+H]+
mg(2.00 mmol)のエタノール2 mL、水2 mL溶液に炭酸水素ナトリウム504 mg(6.00 mmol)、ジ炭酸-ジ-t-ブチル655 mg(3.00
mmol)を加え室温で8時間撹拌した。反応液を減圧濃縮し、残渣に酢酸エチル20 mLを加え、水20 mL、28%食塩水20 mLで洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(シリカゲル60N(球状、中性)51.1
g、ヘキサン:酢酸エチル=1:2)に付し、目的物を含む分画を集め減圧濃縮し、無色アモルファスの標記化合物を757 mg(収率97%)得た。
0.56-0.79(4H, m), 1.46(9H, d, J=4.4 Hz), 2.27-2.34(1H, m), 2.51-2.55(1H, m),
3.15-3.41(4H, m), 3.64-3.81(2H, m), 4.08-4.12(1H, m), 5.13(2H, d, J=2.9 Hz),
7.29-7.38(5H, m).
ESI-MS(positive) : m/z 391[M+H]+
mg(1.91 mmol)のトルエン10 mL溶液に、氷冷撹拌下、1,8-ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ-7-エン436 mg(2.87 mmol)、パーフルオロ-1-オクタンスルホニルフルオリド1.44
g(2.87 mmol)を滴下し、外温0〜10℃で1時間撹拌した。反応液を減圧濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(シリカゲル60N(球状、中性)80.1
g、ヘキサン:酢酸エチル=2:1)に付し、目的物を含む分画を集め減圧濃縮し、淡黄色ビスカスオイルの標記化合物を99.5 mg(収率13%)得た。
0.61-0.62(2H, m), 0.76-0.78(2H, m), 1.46(9H, d, J=2.9 Hz), 2.49-2.64(2H, m),
3.24-3.88(6H, m), 5.01-5.18(3H, m), 7.32-7.37(5H, m).
ESI-MS(positive) : m/z 393[M+H]+
工業的有利に製造できることにより、安全で、強力な抗菌作用有し、従来の抗菌剤が効力を示しにくい耐性菌に有効な新規抗菌剤10-(3-シクロプロピルアミノメチル-4-フルオロ
ピロリジニル)ピリドベンズオキザジンカルボン酸誘導体を工業的に有利に製造すること
ができ、高品質の医薬品を提供することが可能である。
Claims (7)
- 一般式(I)
で示される1-保護-4-オキソ-3-ピロリジンカルボン酸エステル誘導体を、遷移金属触媒を用いて不斉水素化することにより一般式(II)
で示される光学活性な4-ヒドロキシ-3-ピロリジンカルボン酸エステル誘導体又はその鏡像異性体を得、ついで一般式(II)の化合物のエステル基を加水分解することにより一般式(III)
で示される光学活性な4-ヒドロキシ-3-ピロリジンカルボン酸又はその鏡像異性体を得、ついで一般式(III)の化合物とシクロプロピルアミン(IV)
で示される光学活性なN-シクロプロピル-4-ヒドロキシ-3-ピロリジンカルボン酸アミド誘導体又はその鏡像異性体を製造する方法。 - R1で表されるアミノ基の保護基がベンジル基、パラメトキシベンジル基、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、プロピルオキシカルボニル基、イソプロピルオキシカルボニル基、ブチルオキシカルボニル基、イソブチルオキシカルボニル基、tert-ブチルオキシカルボニル基、又はベンジルオキシカルボニル基である請求項1記載の光学活性なN-シクロプロピル-4-ヒドロキシ-3-ピロリジンカルボン酸アミド誘導体又はその鏡像異性体を製造する方法。
- 一般式(I)
で示される1-保護-4-オキソ-3-ピロリジンカルボン酸エステル誘導体を、遷移金属触媒を用いて不斉水素化することにより一般式(II)
で示される光学活性な4-ヒドロキシ-3-ピロリジンカルボン酸エステル誘導体又はその鏡像異性体を得、ついで一般式(II)の化合物のエステル基を加水分解することにより一般式(III)
で示される光学活性な4-ヒドロキシ-3-ピロリジンカルボン酸又はその鏡像異性体を得、ついで一般式(III)の化合物とシクロプロピルアミン(IV)
で示される光学活性なN-シクロプロピル-4-ヒドロキシ-3-ピロリジンカルボン酸アミド誘導体又はその鏡像異性体を得、ついで一般式(V)の化合物のアミド基を還元することにより一般式(VI)
で示される光学活性な4-ヒドロキシ-3-シクロプロピルアミノピロリジン誘導体又はその鏡像異性体を得、ついで一般式(VI)の化合物のアミノ基を保護して一般式(VII)
で示される光学活性な4-ヒドロキシ-3-シクロプロピルアミノピロリジン誘導体又はその鏡像異性体を得、ついで一般式(VII)の化合物の4位のヒドロキシ基をフッ素化して一般式(VIII)
で示される光学活性な3-シクロプロピルアミノメチル-4-フルオロピロリジン誘導体又はその鏡像異性体を得、ついで一般式(VIII)の化合物のアミノ基の保護基R1及び保護基R3を除去することを特徴とする化学式(IX)
- R1及びR3で表されるアミノ基の保護基がベンジル基、パラメトキシベンジル基、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、プロピルオキシカルボニル基、イソプロピルオキシカルボニル基、ブチルオキシカルボニル基、イソブチルオキシカルボニル基、tert-ブチルオキシカルボニル基、又はベンジルオキシカルボニル基である請求項3記載の光学活性な3-シクロプロピルアミノメチル-4-フルオロピロリジン、その鏡像異性体若しくはそれらの塩、又はそれらの水和物の製造方法。
- R1で示されるアミノ基の保護基がベンジル基、パラメトキシベンジル基、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、プロピルオキシカルボニル基、イソプロピルオキシカルボニル基、ブチルオキシカルボニル基、イソブチルオキシカルボニル基、tert-ブチルオキシカルボニル基、又はベンジルオキシカルボニル基である請求項5記載の光学活性なN-シクロプロピル-4-ヒドロキシ-3-ピロリジンカルボン酸アミド誘導体又はその鏡像異性体。
- 前記一般式(V)で表される化合物が、
(3R,4S)-3-(N-シクロプロピル)カルバモイル-4-ヒドロキシピロリジン-1-カルボン酸ベンジルエステル、
(3S,4R)-3-(N-シクロプロピル)カルバモイル-4-ヒドロキシピロリジン-1-カルボン酸ベンジルエステル、
(3R,4S)-3-(N-シクロプロピル)カルバモイル-4-ヒドロキシピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル、
(3S,4R)-3-(N-シクロプロピル)カルバモイル-4-ヒドロキシピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル、
(3R,4S)-1-ベンジル-N-シクロプロピル-4-ヒドロキシ-3-ピロリジンカルボキサミド又は
(3S,4R)-1-ベンジル-N-シクロプロピル-4-ヒドロキシ-3-ピロリジンカルボキサミドである請求項6記載の光学活性なN-シクロプロピル-4-ヒドロキシ-3-ピロリジンカルボン酸アミド誘導体又はその鏡像異性体。
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