JP5844739B2 - 3,4−二置換ピロリジン誘導体の製造方法 - Google Patents
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Description
[1](工程A)一般式(I)で示される4−オキソピロリジン−3−カルボン酸アミド誘導体を、光学活性触媒を用いて不斉水素化することにより一般式(II)で示される光学活性なanti−4−ヒドロキシピロリジン−3−カルボン酸アミド誘導体またはその鏡像異性体を製造する方法。
[2]以下の工程Bおよび工程Aを含む一般式(II)で示される光学活性なanti−4−ヒドロキシピロリジン−3−カルボン酸アミド誘導体またはその鏡像異性体の製造方法。
(工程B)一般式(III)で示される化合物を、アルカリ金属の炭酸塩、アルカリ金属アミド、アルカリ金属の水素化物およびアルカリ金属アルコキシドから選ばれる少なくとも1種の塩基で処理することにより、一般式(I)で示される4−オキソピロリジン−3−カルボン酸アミド誘導体を得る工程
(工程A)工程Bで得られた一般式(I)で示される化合物を、光学活性触媒を用いて不斉水素化することにより一般式(II)で示される化合物またはその鏡像異性体を得る工程
[3]以下の工程D〜Aを含む、一般式(II)で示される光学活性なanti−4−ヒドロキシピロリジン−3−カルボン酸アミド誘導体またはその鏡像異性体の製造方法。
(工程D)一般式(IV)で示される化合物を、酸で処理することにより、一般式(V)で示される化合物を得る工程
(工程C)工程Dで得られた一般式(V)で示される化合物と、一般式(VI)で示されるアミンを縮合することにより一般式(III)で示される化合物を得る工程
(工程B)工程Cで得られた一般式(III)で示される化合物を、アルカリ金属の炭酸塩、アルカリ金属アミド、アルカリ金属の水素化物およびアルカリ金属アルコキシドから選ばれる少なくとも1種の塩基で処理することにより、一般式(I)で示される4−オキソピロリジン−3−カルボン酸アミド誘導体を得る工程
(工程A)工程Bで得られた一般式(I)で示される化合物を、光学活性触媒を用いて不斉水素化することにより一般式(II)で示される化合物またはその鏡像異性体を得る工程
[4]工程Aにおいて、光学活性触媒が不斉配位子を有する光学活性ルテニウム触媒である、[1]〜[3]のいずれか1に記載の製造方法。
[5]工程Aにおいて、光学活性触媒における不斉配位子が、光学活性な2,2’−ビス(ジフェニルホスフィノ)−1,1’−ビナフチル(BINAP)若しくはその類縁体、5,5’−ビス(ジフェニルホスフィノ)−4,4’−ビ−1,3−ベンゾジオキソール(SEGPHOS)若しくはその類縁体、または(2,2’−ビスジフェニルフォスフィノ)−6,6’−ジメトキシ−1,1’−ビフェニル(MeO−BIPHEP)若しくはその類縁体である、[1]〜[4]のいずれか1に記載の製造方法。
[6]工程Aにおいて、光学活性触媒における不斉配位子が2,2’−ビス(ジフェニルホスフィノ)−1,1’−ビナフチル(BINAP)または5,5’−ビス(ジフェニルホスフィノ)−4,4’−ビ−1,3−ベンゾジオキソール(SEGPHOS)である、[1]〜[5]のいずれか1に記載の製造方法。
[7]PG1で示されるアミノ基の保護基がアラルコキシカルボニル基またはアルコキシカルボニル基である[1]〜[6]のいずれか1に記載の製造方法。
[8]PG1で示されるアミノ基の保護基がアラルコキシカルボニル基である[1]〜[7]のいずれか1に記載の製造方法。
[9]PG1で示されるアミノ基の保護基がベンジルオキシカルボニル基である[1]〜[8]のいずれか1に記載の製造方法。
[10]R1がシクロプロピル基である、[1]〜[9]のいずれか1に記載の製造方法。
[11]工程Aにおいて、水素圧が常圧〜1MPa未満の条件下で反応を行うことを特徴とする[1]〜[10]のいずれか1に記載の製造方法。
[12]工程Aにおいて、一般式(I)に対し、光学活性触媒を0.01〜2mol%用いることを特徴とする、[1]〜[11]のいずれか1に記載の製造方法。
[13]工程Aにおいて、一般式(I)に対し、光学活性触媒を0.01〜1mol%用いることを特徴とする、[1]〜[12]のいずれか1に記載の製造方法。
[14]光学活性触媒を用いて不斉水素化するための一般式(I)で示される化合物の製造方法であり、
(工程B)一般式(III)で示される化合物を、アルカリ金属の炭酸塩、アルカリ金属アミド、アルカリ金属の水素化物およびアルカリ金属アルコキシドから選ばれる塩基で処理することにより、一般式(I)で示される4−オキソピロリジン−3−カルボン酸アミド誘導体を製造する方法。
[15]工程Bにおいて、塩基がアルカリ金属アルコキシドであることを特徴とする[2]〜[14]のいずれか1に記載の製造方法。
[16]工程Bにおいて、塩基がカリウムtert−ペントキシドであることを特徴とする[2]〜[15]のいずれか1に記載の製造方法。
[17]工程Bにおいて、一般式(III)で示される化合物に対し、塩基を1〜1.5当量用いることをと特徴とする[2]〜[16]のいずれか1に記載の製造方法。
[18]PG1で示されるアミノ基の保護基がアラルコキシカルボニル基であり、R1がシクロプロピル基である、[1]〜[17]のいずれか1に記載の製造方法。
[19](工程D)一般式(IV)で示される化合物を、酸で処理することにより、一般式(V)で示される化合物を得る製造方法。
[20]工程Dにおいて、酸がトリフルオロ酢酸またはギ酸であることを特徴とする[3]〜[13]および[19]のいずれか1に記載の製造方法。
[21]工程Dにおいて、酸がギ酸であることを特徴とする[3]〜[13]および[19]〜[20]のいずれか1に記載の製造方法。
[22]PG1で示されるアミノ基の保護基がアラルコキシカルボニル基であり、R2がC1〜C4の低級アルキル基である、[2]〜[21]のいずれか1に記載の製造方法。
工程Dは一般式(IV)で示されるジエステル化合物の片方のエステル基(tert−ブチルエステル基)を、酸を加えることによりエステル開裂を行い、モノカルボン酸化合物(V)を得る工程である。
工程Cは一般式(V)で示されるモノカルボン酸化合物に、一般式(VI)で示されるアミンを縮合し、一般式(III)で示されるアミド化合物を得る工程である。縮合反応は一般的に用いられる縮合条件を用いることができる。
工程Bは、一般式(III)で示されるアミド化合物を、塩基で処理することにより、一般式(I)で示される4−オキソピロリジン−3−カルボン酸アミド誘導体を得る工程である。
工程Aは、4−オキソピロリジン−3−カルボン酸アミド誘導体のラセミ体(I)を、光学活性触媒を用いて不斉水素化することにより、anti−(3S,4R)−4−ヒドロキシピロリジン−3−カルボン酸アミド誘導体の光学活性体(II)またはその鏡像異性体を得る工程である。
3−{N−ベンジルオキシカルボニル−N−(エトキシカルボニルメチル)アミノ}プロピオン酸tert−ブチル
グリシンエチルエステル塩酸塩(163g,1.17mol)に、2−プロパノールと水の3:1混合溶媒(600mL)を投入した後加温し、内温59℃でトリエチルアミン(174mL,1.25mol)を加えた。混合液にアクリル酸tert−ブチル(50.0g,0.390mol)を内温60℃〜62℃で滴下し、内温60℃〜62℃で2時間撹拌した。さらに、混合液にアクリル酸tert−ブチル(50.0g,0.390mol)を内温62℃〜63℃で滴下し、内温60℃〜62℃で5時間撹拌した。
カラム;化学物質評価研究機構 CERI L−column2 ODS,4.6φ×150mm、3μm)、プレカラム:化学物質評価研究機構 CERI L−column2 ODS,4.0φ×10mm、移動相:A液 メタノール、B液 リン酸塩緩衝液(pH6.9)、0〜5分;A:B=53:47(アイソクラティック)、5〜15分;A:B=53:47→75:25(リニアグラジエント)、15〜40分;A:B=75:25(アイソクラティック)、測定波長:210nm、カラム温度:40℃、流量:0.80mL/min.
保持時間:基質;32分付近、目的物;6分付近
カラム;ジーエルサイエンス Inertsil ODS−3(4.6φ×150mm)、プレカラム;ジーエルサイエンス Inertsil ODS−3(4.0φ×10mm)、移動相;A液 アセトニトリル、B液 薄めたリン酸(1→1000)溶液、0〜25分;A:B=60:40(アイソクラティック)、測定波長:210nm、カラム温度:40℃、流量:1.0mL/min.
保持時間:基質;3分付近、目的物;14分付近
3−{N−ベンジルオキシカルボニル−N−(エトキシカルボニルメチル)アミノ}プロピオン酸
3−{N−ベンジルオキシカルボニル−N−(エトキシカルボニルメチル)アミノ}プロピオン酸tert−ブチル(500mg,1.37mmol)にギ酸(2.5mL,66.3mmol)を加え、外温設定40℃で3時間撹拌した。放冷後、反応液に酢酸エチル(10mL)および水(10mL)を加え、有機層を分取した。水層に酢酸エチル(10mL)を加え有機層を分取後、有機層を合一し、飽和食塩水(10mL)で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。得られた濃縮残渣を減圧下、室温で乾燥することで無色油状物の表題化合物を421mg(収率99%)得た。
3−{N−ベンジルオキシカルボニル−N−(エトキシカルボニルメチル)アミノ}プロピオン酸tert−ブチルを用いて、表1に記載の条件で反応を実施し、この反応液のHPLC測定を行った。その結果を表1に示す。
カラム;ジーエルサイエンス Inertsil ODS−3(4.6φ×150mm)、プレカラム;ジーエルサイエンス Inertsil ODS−3(4.0φ×10mm)、移動相;A液 アセトニトリル、B液 薄めたリン酸(1→1000)溶液、0〜25分; A:B=60:40(アイソクラティック)、測定波長:210nm、カラム温度:40℃、流量:1.0mL/min.
保持時間:基質;22分付近、目的物;25分付近
N−ベンジルオキシカルボニル−N−{(2−シクロプロピルアミノカルボニル)エチル}アミノ酢酸エチル
3−{N−ベンジルオキシカルボニル−N−(エトキシカルボニルメチル)アミノ}プロピオン酸(866mg,2.83mmol相当)にTHF(17mL)を加えて溶解した。HOBt・H2O(521mg,3.40mmol)、シクロプロピルアミン(0.49mL,7.08mmol)およびEDCI・HCl(652mg,3.40mmol)を順次加え、室温で1時間撹拌した。
実施例8と同様の方法で、表2に示す量のシクロプロピルアミン(1.1〜2.5当量)、HOBt・H2O(0〜1.2当量)、反応溶媒はTHF/DMFまたは2−MeTHF/DMFの2:1混合溶媒(20倍量)を使用して反応を室温で行った。
3−{N−ベンジルオキシカルボニル−N−(エトキシカルボニルメチル)アミノ}プロピオン酸(100mg,0.311mmol相当)にTHF(0.5mL)を加えて溶解した。HOBt・H2O(2.39mg,0.0156mmol)、表3に示す塩基(1.1当量)、シクロプロピルアミン(23.7μL,0.342mmol)およびEDCI・HCl(71.5mg,0.373mmol)を順次加え、外温設定40℃で1時間撹拌した。次いで、この反応液のHPLC測定を行った。その結果を表3に示す。
3−{N−ベンジルオキシカルボニル−N−(エトキシカルボニルメチル)アミノ}プロピオン酸(100mg,0.311mmol相当)に表4に示す溶媒(0.5mL)を加えて溶解した。HOBt・H2O(2.39mg,0.0156mmol)、トリエチルアミン(47.4μL,0.342mmol)、シクロプロピルアミン(23.7μL,0.342mmol)およびEDCI・HCl(71.5mg,0.373mmol)を順次加え、外温設定40℃で1〜4.5時間撹拌した。この反応液のHPLC測定を行った。その結果を表4に示す。
カラム;ジーエルサイエンス Inertsil ODS−3(4.6φ×150mm)、プレカラム;ジーエルサイエンス Inertsil ODS−3(4.0φ×10mm)、移動相;A液 アセトニトリル、B液 薄めたリン酸(1→1000)溶液、0〜25分; A:B=38:62(アイソクラティック)、測定波長:210nm、カラム温度:40℃、流量:1.0mL/min.
保持時間:基質;21分付近、目的物;13分付近、加水分解体;6分付近
3−(シクロプロピルカルバモイル)−4−オキソピロリジン−1−カルボン酸ベンジル
N−ベンジルオキシカルボニル−N−{(2−シクロプロピルアミノカルボニル)エチル}アミノ酢酸エチル(200mg,0.574mmol)のトルエン(2.0mL)溶液に、外温設定40℃で、塩基としてカリウムtert−ブトキシド(136mg,1.21mmol)を加え2時間撹拌した。次いで、この反応液のHPLC測定を行った。その結果を表5に示す。
実施例30と同様の方法で、表5に記載の塩基(2.1当量)、溶媒(10倍量)を使用して外温設定40℃で0.5〜7時間撹拌した。次いで、この反応液のHPLC測定を行った。その結果を表5に示す。
3−(シクロプロピルカルバモイル)−4−オキソピロリジン−1−カルボン酸ベンジル
N−ベンジルオキシカルボニル−N−{(2−シクロプロピルアミノカルボニル)エチル}アミノ酢酸エチル(500mg,1.44mmol)のトルエン(5.0mL)溶液に、外温設定40℃でカリウムtert−ペントキシドの1.7mol/Lトルエン溶液(2.6mL,4.46mmol)を加え2時間撹拌した。
実施例41と同様の方法で,表6に記載のカリウムtert−ペントキシドの当量(1.1〜3.1当量)、反応温度(30℃〜60℃)で0.5〜1時間反応を行い、HPLCを用いて反応評価を行った。その結果を表6に示す。
カラム;ジーエルサイエンス Inertsil ODS−3(4.6φ×150mm、3μm)、プレカラム;ジーエルサイエンス Inertsil ODS−3(4.0φ×10mm)、移動相;A液 メタノール、B液 5mmol 1−オクタンスルホン酸ナトリウム含有薄めたリン酸(1→1000)溶液、0〜30分; A:B=42:58(アイソクラティック)、測定波長:215nm、カラム温度:40℃、流量:0.80mL/min.
保持時間:基質;22分付近、syn体;15分付近、anti体;16分付近.
カラム;ダイセル化学工業 Chiralpak AD−RH(4.6φ×150mm)およびダイセル化学工業 Chiralpak AD−3R(4.6φ×150mm)を連結、プレカラム;ジーエルサイエンス Inertsil ODS−3(4.0φ×10mm)、移動相;A液 アセトニトリル、B液 薄めたリン酸(1→1000)溶液、0〜30分;A:B=25:75(アイソクラティック)、測定波長:215nm、カラム温度:40℃、流量:1.0mL/min.
保持時間:(3R,4S)体;12分付近、(3S,4S)体;16分付近、(3R,4R)体;20分付近、(3S,4R)体;20分付近.
3−(シクロプロピルカルバモイル)−4−オキソピロリジン−1−カルボン酸ベンジルに触媒(ジクロロベンゼンルテニウム(II)ダイマー、0.5mol%)、不斉配位子[(S)−(−)−BINAP、1.0mol%]および溶媒(ジクロロメタン、7.5倍量)を加えた。混合物を水素置換し、水素圧(0.5−0.6MPa)を加え、外温60℃付近で8時間撹拌した。この反応液のHPLC測定を行った。その結果を表7に示す。
実施例46と同様の方法で、表7に記載の溶媒(7.5倍量)を使用して反応を6〜10時間行った。その結果を表7に示す。
実施例46と同様の方法で、表8に記載の水素圧および触媒量で反応を6〜10時間行った。その結果を表8に示す。
実施例46と同様の方法で、表9に記載の不斉配位子を用いて反応を6〜10時間行った。その結果を表9に示す。
3−(シクロプロピルカルバモイル)−4−オキソピロリジン−1−カルボン酸ベンジルに触媒(ジクロロベンゼンルテニウム(II)ダイマー、0.5mol%)、不斉配位子[(S)−(−)−BINAP、1.0mol%]および溶媒(トルエン、7.5倍量)を加えた。混合物を水素置換し、水素圧(0.5−0.6MPa)を加え、外温55℃付近で8時間撹拌した。この反応液のHPLC測定を行った。その結果を表10に示す。
実施例68と同様の方法で、表10に記載の温度で反応を6〜10時間行った。その結果を表10に示す。
3−{N−ベンジルオキシカルボニル−N−(エトキシカルボニルメチル)アミノ}プロピオン酸tert−ブチル
3−{N−ベンジルオキシカルボニル−N−(エトキシカルボニルメチル)アミノ}プロピオン酸
N−ベンジルオキシカルボニル−N−{(2−シクロプロピルアミノカルボニル)エチル}アミノ酢酸エチル
3−(シクロプロピルカルバモイル)−4−オキソピロリジン−1−カルボン酸ベンジル
(3S,4R)−3−(シクロプロピルカルバモイル)−4−ヒドロキシピロリジン−1−カルボン酸ベンジル
1H NMR(CDCl3,400MHz) δ: 0.45−0.77(2H,m),0.69−0.77(2H,m),2.63−2.82(2H,m),3.19−3.29(1H,m),3.49−3.85(3H,m),3.91−4.15(1H,m),4.35−4.49(1H,m),5.10(2H,s),6.57(1H,d,J=15.9Hz),7.26−7.37(5H,m).
カラム;ジーエルサイエンス Inertsil ODS−3(4.6 φ×150mm)、プレカラム;ジーエルサイエンス Inertsil ODS−3(4.0φ×10mm)、移動相;A液 薄めたリン酸(1→1000)溶液、B液 アセトニトリル、0〜30分;A:B=50:50(アイソクラティック)、測定波長:210nm、カラム温度:30℃、流量:1.0mL/min.保持時間:目的物;4分付近、原料;7分付近
カラム;ダイセル化学工業 Chiralcel AD−RH(4.6 φ×150mm)、プレカラム;ジーエルサイエンス Inertsil ODS−3(4.0φ×10mm)、移動相;A液 薄めたリン酸(1→1000)溶液、B液 アセトニトリル、0〜30分;A:B=80:20(アイソクラティック)、測定波長:210nm、カラム温度:50℃、流量:1.0mL/min.保持時間:目的物;23分付近、鏡像体;18分付近,ジアステレオマー;23分および28分付近.
ジクロロベンゼンルテニウム(II)ダイマー(172mg,0.34mmol)、(S)−(−)−BINAP(428mg,0.69mmol)およびジクロロメタン(3.7mL)を加え、外温60℃〜65℃で0.5時間撹拌し、その後室温付近の温度まで冷却した。
ジクロロベンゼンルテニウム(II)ダイマー、(S)−(−)−BINAPおよびジクロロメタン(3.7mL)を加え、外温60℃〜65℃で0.5時間撹拌し、その後室温付近の温度まで冷却した。混合物に、4−オキソピロリジン−1,3−ジカルボン酸−1−ベンジル−3−エチルエステル(5.0g,17.2mmol)およびジクロロメタン(15mL)をアルゴン雰囲気下で加え、2.0−2.5MPaの水素加圧下、内温60℃〜65℃で8時間撹拌した。この反応液のHPLC測定を行った。その結果を表12に示す。
本出願は、2010年10月25日出願の日本特許出願2010−238077に基づくものであり、その内容はここに参照として取り込まれる。
Claims (21)
- (工程A)一般式(I)で示される4−オキソピロリジン−3−カルボン酸アミド誘導体を、光学活性触媒として不斉配位子を有する光学活性ルテニウム触媒を用いて不斉水素化することにより一般式(II)で示される光学活性なanti−4−ヒドロキシピロリジン−3−カルボン酸アミド誘導体またはその鏡像異性体を製造する方法。
[式(I)中、PG1はアミノ基の保護基を示し、R1は水素、置換されてもよいC1〜C6のアルキル基または置換されていてもよいC3〜C8のシクロアルキル基を表す。]
[式(II)中、PG1およびR1は前述したものと同意義を示す。] - 以下の工程Bおよび工程Aを含む一般式(II)で示される光学活性なanti−4−ヒドロキシピロリジン−3−カルボン酸アミド誘導体またはその鏡像異性体の製造方法。
(工程B)一般式(III)で示される化合物を、リチウムヘキサメチルジシラジド(LHMDS)、ナトリウムヘキサメチルジシラジド(NaHMDS)またはカリウムヘキサメチルジシラジド(KHMDS)のいずれかであるアルカリ金属アミド、アルカリ金属の水素化物およびアルカリ金属アルコキシドから選ばれる少なくとも1種の塩基で処理することにより、一般式(I)で示される4−オキソピロリジン−3−カルボン酸アミド誘導体を得る工程
(工程A)工程Bで得られた一般式(I)で示される化合物を、不斉配位子を有する光学活性ルテニウム触媒を用いて不斉水素化することにより一般式(II)で示される化合物またはその鏡像異性体を得る工程
[式(III)中、PG1はアミノ基の保護基を示し、R1は、水素、置換されてもよいC1〜C6のアルキル基または置換されていてもよいC3〜C8のシクロアルキル基を表し、R2は、C1〜C6のアルキル基を表す。]
[式(I)中、PG1およびR1は前述したものと同意義を示す。]
[式(II)中、PG1およびR1は前述したものと同意義を示す。] - 以下の工程D〜Aを含む、一般式(II)で示される光学活性なanti−4−ヒドロキシピロリジン−3−カルボン酸アミド誘導体またはその鏡像異性体の製造方法。
(工程D)一般式(IV)で示される化合物を、酸で処理することにより、一般式(V)で示される化合物を得る工程
(工程C)工程Dで得られた一般式(V)で示される化合物と、一般式(VI)で示されるアミンを縮合することにより一般式(III)で示される化合物を得る工程
(工程B)工程Cで得られた一般式(III)で示される化合物を、リチウムヘキサメチルジシラジド(LHMDS)、ナトリウムヘキサメチルジシラジド(NaHMDS)またはカリウムヘキサメチルジシラジド(KHMDS)のいずれかであるアルカリ金属アミド、アルカリ金属の水素化物およびアルカリ金属アルコキシドから選ばれる少なくとも1種の塩基で処理することにより、一般式(I)で示される4−オキソピロリジン−3−カルボン酸アミド誘導体を得る工程
(工程A)工程Bで得られた一般式(I)で示される化合物を、不斉配位子を有する光学活性ルテニウム触媒を用いて不斉水素化することにより一般式(II)で示される化合物またはその鏡像異性体を得る工程
[式(IV)中、PG1はアミノ基の保護基を示し、R2は、C1〜C6のアルキル基を表す。]
[式(V)中、PG1およびR2は、前述したものと同意義を示す。]
[式(VI)中、R1は水素、置換されてもよいC1〜C6のアルキル基または置換されていてもよいC3〜C8のシクロアルキル基を表す。]
[式(III)中、PG1、R1およびR2は、前述したものと同意義を示す。]
[式(I)中、PG1およびR1は前述したものと同意義を示す。]
[式(II)中、PG1およびR1は前述したものと同意義を示す。] - 工程Aにおいて、光学活性触媒における不斉配位子が、光学活性な2,2’−ビス(ジフェニルホスフィノ)−1,1’−ビナフチル(BINAP)、BINAPのリン原子上にある4個のベンゼン環に、それぞれアルキル基等の置換基を1ないし5個有する類縁体、BINAPのナフチル環にアルキル基やアリール基等の置換基を有する類縁体、若しくはナフチル環が部分的に水素化されたBINAP類縁体、5,5’−ビス(ジフェニルホスフィノ)−4,4’−ビ−1,3−ベンゾジオキソール(SEGPHOS)若しくはSEGHOPSのリン原子上にある4個のベンゼン環に、それぞれアルキル基やアルコキシ基等の置換基を1ないし5個有する類縁体、または(2,2’−ビスジフェニルフォスフィノ)−6,6’−ジメトキシ−1,1’−ビフェニル(MeO−BIPHEP)若しくはMeO−BIPHEPのリン原子上にある4個のベンゼン環に、それぞれアルキル基等の置換基を1ないし5個有する類縁体である、請求項1〜3のいずれか一項に記載の製造方法。
- 工程Aにおいて、光学活性触媒における不斉配位子が2,2’−ビス(ジフェニルホスフィノ)−1,1’−ビナフチル(BINAP)または5,5’−ビス(ジフェニルホスフィノ)−4,4’−ビ−1,3−ベンゾジオキソール(SEGPHOS)である、請求項1〜4のいずれか一項に記載の製造方法。
- PG1で示されるアミノ基の保護基がアラルコキシカルボニル基またはアルコキシカルボニル基である請求項1〜5のいずれか一項に記載の製造方法。
- PG1で示されるアミノ基の保護基がアラルコキシカルボニル基である請求項1〜6のいずれか一項に記載の製造方法。
- PG1で示されるアミノ基の保護基がベンジルオキシカルボニル基である請求項1〜7のいずれか一項に記載の製造方法。
- R1がシクロプロピル基である、請求項1〜8のいずれか一項に記載の製造方法。
- 工程Aにおいて、水素圧が常圧〜1MPa未満の条件下で反応を行うことを特徴とする請求項1〜9のいずれか一項に記載の製造方法。
- 工程Aにおいて、一般式(I)で示される化合物に対し、光学活性触媒を0.01〜2mol%用いることを特徴とする、請求項1〜10のいずれか一項に記載の製造方法。
- 工程Aにおいて、一般式(I)で示される化合物に対し、光学活性触媒を0.01〜1mol%用いることを特徴とする、請求項1〜11のいずれか一項に記載の製造方法。
- 一般式(I)で示される化合物の製造方法であり、
(工程B)一般式(III)で示される化合物を、リチウムヘキサメチルジシラジド(LHMDS)、ナトリウムヘキサメチルジシラジド(NaHMDS)またはカリウムヘキサメチルジシラジド(KHMDS)のいずれかであるアルカリ金属アミド、アルカリ金属の水素化物およびアルカリ金属アルコキシドから選ばれる塩基で処理することにより、一般式(I)で示される4−オキソピロリジン−3−カルボン酸アミド誘導体を製造する方法。
[式(III)中、PG1はアミノ基の保護基を示し、R1は、水素、置換されてもよいC1〜C6のアルキル基または置換されていてもよいC3〜C8のシクロアルキル基を表し、R2は、C1〜C6のアルキル基を表す。]
[式(I)中、PG1およびR1は前述したものと同意義を示す。] - 工程Bにおいて、塩基がアルカリ金属アルコキシドであることを特徴とする請求項2、3及び13のいずれか一項に記載の製造方法。
- 工程Bにおいて、塩基がカリウムtert−ペントキシドであることを特徴とする請求項2、3、13及び14のいずれか一項に記載の製造方法。
- 工程Bにおいて、一般式(III)で示される化合物に対し、塩基を1〜1.5当量用いることを特徴とする請求項2、3及び13〜15のいずれか一項に記載の製造方法。
- PG1で示されるアミノ基の保護基がアラルコキシカルボニル基であり、R1がシクロプロピル基である、請求項1〜16のいずれか一項に記載の製造方法。
- (工程D)一般式(IV)で示される化合物を、酸で処理することにより、一般式(V)で示される化合物を得る製造方法。
[式(IV)中、PG1はアミノ基の保護基を示し、R2は、C1〜C6のアルキル基を表す。]
[式(V)中、PG1およびR2は、前述したものと同意義を示す。] - 工程Dにおいて、酸がトリフルオロ酢酸またはギ酸であることを特徴とする請求項3又は18に記載の製造方法。
- 工程Dにおいて、酸がギ酸であることを特徴とする請求項3、18及び19のいずれか一項に記載の製造方法。
- PG1で示されるアミノ基の保護基がアラルコキシカルボニル基であり、R2がC1〜C4の低級アルキル基である、請求項2、3、13〜16及び18〜20のいずれか一項に記載の製造方法。
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