JP5844739B2 - ３，４−二置換ピロリジン誘導体の製造方法 - Google Patents

Description

本発明は、耐性菌に対しても有効な抗菌剤の製造中間体である、３，４−二置換ピロリジン誘導体の新規な製造方法に関する。

特許文献１および２には、耐性菌に優れた抗菌活性を示し、安全性が高い抗菌剤として、１０−（３−シクロプロピルアミノメチル−４−置換−１−ピロリジニル）ピリドベンズオキサジンカルボン酸誘導体、７−（３−シクロプロピルアミノメチル−４−置換−１−ピロリジニル）キノロンカルボン酸誘導体が開示されている。

しかしながら、特許文献１および２に記載の化合物は、７位に、（３Ｒ，４Ｓ）−３−アルキルアミノメチル−４−フルオロピロリジル基を有するが、その合成原料となる（３Ｒ，４Ｓ）−３−アルキルアミノメチル−４−フルオロピロリジンを合成するためには、工程数が多い（特許文献１および２）、精製が容易でない（特許文献３）などの問題があった。

そこで、特許文献４には、α−置換−β−ケトエステル誘導体の不斉水素化反応を利用した、改良製造方法について開示されている。すなわち、３−アルコキシカルボニル−４−オキソピロリジン誘導体のラセミ体に対し、光学活性触媒を用いた不斉水素化を行うことにより、ａｎｔｉ−（３Ｓ，４Ｒ）−３−アルコキシカルボニル−４−ヒドロキシピロリジン誘導体の光学活性体またはその鏡像異性体を、高立体選択的に得ることができることが開示されている。

さらに、得られたａｎｔｉ−（３Ｓ，４Ｒ）−３−アルコキシカルボニル−４−ヒドロキシピロリジン誘導体の光学活性体のエステル基部分をアルキルアミド基に変換することにより、ａｎｔｉ−（３Ｓ，４Ｒ）−３−アルキルカルバモイル−４−ヒドロキシピロリジン誘導体の光学活性体が得られることが開示されている。

前記化合物は、結晶性が非常に良好であり、不斉水素化工程でわずかに生成してくる目的物の鏡像異性体［（３Ｒ，４Ｓ）−体］およびそのジアステレオマーを再結晶等により除去することができる。その後、ヒドロキシ基のフッ素化等の工程を経て、（３Ｒ，４Ｓ）−３−アルキルアミノメチル−４−フルオロピロリジンの光学活性体へと導くことができる（特許文献４）。

また、ａｎｔｉ−（３Ｒ，４Ｓ）−３−アルコキシカルボニル−４−ヒドロキシピロリジン誘導体の光学活性体を用いた場合も、同様に、（３Ｓ，４Ｒ）−３−アルキルアミノメチル−４−フルオロピロリジンの光学活性体へと導くことができる（特許文献４）。

一方、α−置換−β−ケトアミド誘導体を利用した、触媒的不斉水素化反応の例は少ない。非特許文献１には、α−アルキル−β−ケトアミドを用いた、触媒的不斉水素化の例が記載されている。

国際公開第２００３／０７８４３９号 国際公開第２００５／０２６１４７号 日本国特開２００５−２３９６１７号公報 国際公開第２００７／１０２５６７号

Ｏｒｇａｎｉｃ Ｌｅｔｔｅｒｓ，２０１０，１２（３），５１２−５１５．

国際公開第２００７／１０２５６７号（特許文献４）に記載の製法は、工程数が短く、精製が容易であるという点で、非常に有用であるが、不斉水素化反応を行う際に、高圧条件が必要である、使用する触媒量が多い、という課題があった。また、Ｏｒｇａｎｉｃ Ｌｅｔｔｅｒｓ，２０１０，１２（３），５１２−５１５．（非特許文献１）において目的物として得られてくる主生成物は、ｓｙｎ−β−ヒドロキシアミド体であり、ａｎｔｉ−体を主生成物として与えるものではなかった。

したがって、本発明は、医薬品製造中間体として有用な高品質の（３Ｒ，４Ｓ）−３−アルキルアミノメチル−４−フルオロピロリジンの光学活性体またはその鏡像異性体を製造するための鍵中間体である、ａｎｔｉ−（３Ｓ，４Ｒ）−３−アルキルカルバモイル−４−ヒドロキシピロリジン誘導体の光学活性体またはその鏡像異性体の、安価で、工業的に有利な製造方法を提供する。

本発明者らは、上記課題を解決するため、鋭意研究を行った結果、４−オキソピロリジン−３−カルボン酸アミド誘導体のラセミ体を用いて、触媒的不斉水素化を行うことにより、ａｎｔｉ−（３Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシピロリジン−３−カルボン酸アミド誘導体またはその鏡像異性体が高い光学純度で得られることを見出し、本発明を完成させた（Ａ工程）。

また、不斉水素化の反応原料となる、４−オキソピロリジン−３−カルボン酸アミド誘導体は、３−［（アルコキシカルボニルメチル）アミノ］プロピオン酸エステル誘導体を出発原料とし、一方のエステル基を選択的にカルボン酸に変換する工程（Ｄ工程）、得られたモノカルボン酸誘導体にアミド化を行う工程（Ｃ工程）、続いてＤｉｅｃｋｍａｎｎ環化を行う工程（Ｂ工程）により、効率的に合成が可能であることを見出し、本発明を完成させた。

すなわち本発明は、以下の発明を含有する。
［１］（工程Ａ）一般式（Ｉ）で示される４−オキソピロリジン−３−カルボン酸アミド誘導体を、光学活性触媒を用いて不斉水素化することにより一般式（ＩＩ）で示される光学活性なａｎｔｉ−４−ヒドロキシピロリジン−３−カルボン酸アミド誘導体またはその鏡像異性体を製造する方法。

［式（Ｉ）中、ＰＧ^１はアミノ基の保護基を示し、Ｒ^１は水素、置換されてもよいＣ１〜Ｃ６のアルキル基または置換されていてもよいＣ３〜Ｃ８のシクロアルキル基を表す。］

［式（ＩＩ）中、ＰＧ^１およびＲ^１は前述したものと同意義を示す。］
［２］以下の工程Ｂおよび工程Ａを含む一般式（ＩＩ）で示される光学活性なａｎｔｉ−４−ヒドロキシピロリジン−３−カルボン酸アミド誘導体またはその鏡像異性体の製造方法。
（工程Ｂ）一般式（ＩＩＩ）で示される化合物を、アルカリ金属の炭酸塩、アルカリ金属アミド、アルカリ金属の水素化物およびアルカリ金属アルコキシドから選ばれる少なくとも１種の塩基で処理することにより、一般式（Ｉ）で示される４−オキソピロリジン−３−カルボン酸アミド誘導体を得る工程
（工程Ａ）工程Ｂで得られた一般式（Ｉ）で示される化合物を、光学活性触媒を用いて不斉水素化することにより一般式（ＩＩ）で示される化合物またはその鏡像異性体を得る工程

［式（ＩＩＩ）中、ＰＧ^１はアミノ基の保護基を示し、Ｒ^１は、水素、置換されてもよいＣ１〜Ｃ６のアルキル基または置換されていてもよいＣ３〜Ｃ８のシクロアルキル基を表し、Ｒ^２は、Ｃ１〜Ｃ６のアルキル基を表す。］

［式（Ｉ）中、ＰＧ^１およびＲ^１は前述したものと同意義を示す。］

［式（ＩＩ）中、ＰＧ^１およびＲ^１は前述したものと同意義を示す。］
［３］以下の工程Ｄ〜Ａを含む、一般式（ＩＩ）で示される光学活性なａｎｔｉ−４−ヒドロキシピロリジン−３−カルボン酸アミド誘導体またはその鏡像異性体の製造方法。
（工程Ｄ）一般式（ＩＶ）で示される化合物を、酸で処理することにより、一般式（Ｖ）で示される化合物を得る工程
（工程Ｃ）工程Ｄで得られた一般式（Ｖ）で示される化合物と、一般式（ＶＩ）で示されるアミンを縮合することにより一般式（ＩＩＩ）で示される化合物を得る工程
（工程Ｂ）工程Ｃで得られた一般式（ＩＩＩ）で示される化合物を、アルカリ金属の炭酸塩、アルカリ金属アミド、アルカリ金属の水素化物およびアルカリ金属アルコキシドから選ばれる少なくとも１種の塩基で処理することにより、一般式（Ｉ）で示される４−オキソピロリジン−３−カルボン酸アミド誘導体を得る工程
（工程Ａ）工程Ｂで得られた一般式（Ｉ）で示される化合物を、光学活性触媒を用いて不斉水素化することにより一般式（ＩＩ）で示される化合物またはその鏡像異性体を得る工程

［式（ＩＶ）中、ＰＧ^１はアミノ基の保護基を示し、Ｒ^２は、Ｃ１〜Ｃ６のアルキル基を表す。］

［式（Ｖ）中、ＰＧ^１およびＲ^２は、前述したものと同意義を示す。］

［式（ＶＩ）中、Ｒ^１は水素、置換されてもよいＣ１〜Ｃ６のアルキル基または置換されていてもよいＣ３〜Ｃ８のシクロアルキル基を表す。］

［式（ＩＩＩ）中、ＰＧ^１、Ｒ^１およびＲ^２は、前述したものと同意義を示す。］

［式（Ｉ）中、ＰＧ^１およびＲ^１は前述したものと同意義を示す。］

［式（ＩＩ）中、ＰＧ^１およびＲ^１は前述したものと同意義を示す。］
［４］工程Ａにおいて、光学活性触媒が不斉配位子を有する光学活性ルテニウム触媒である、［１］〜［３］のいずれか１に記載の製造方法。
［５］工程Ａにおいて、光学活性触媒における不斉配位子が、光学活性な２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル（ＢＩＮＡＰ）若しくはその類縁体、５，５’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−４，４’−ビ−１，３−ベンゾジオキソール（ＳＥＧＰＨＯＳ）若しくはその類縁体、または（２，２’−ビスジフェニルフォスフィノ）−６，６’−ジメトキシ−１，１’−ビフェニル（ＭｅＯ−ＢＩＰＨＥＰ）若しくはその類縁体である、［１］〜［４］のいずれか１に記載の製造方法。
［６］工程Ａにおいて、光学活性触媒における不斉配位子が２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル（ＢＩＮＡＰ）または５，５’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−４，４’−ビ−１，３−ベンゾジオキソール（ＳＥＧＰＨＯＳ）である、［１］〜［５］のいずれか１に記載の製造方法。
［７］ＰＧ^１で示されるアミノ基の保護基がアラルコキシカルボニル基またはアルコキシカルボニル基である［１］〜［６］のいずれか１に記載の製造方法。
［８］ＰＧ^１で示されるアミノ基の保護基がアラルコキシカルボニル基である［１］〜［７］のいずれか１に記載の製造方法。
［９］ＰＧ^１で示されるアミノ基の保護基がベンジルオキシカルボニル基である［１］〜［８］のいずれか１に記載の製造方法。
［１０］Ｒ^１がシクロプロピル基である、［１］〜［９］のいずれか１に記載の製造方法。
［１１］工程Ａにおいて、水素圧が常圧〜１ＭＰａ未満の条件下で反応を行うことを特徴とする［１］〜［１０］のいずれか１に記載の製造方法。
［１２］工程Ａにおいて、一般式（Ｉ）に対し、光学活性触媒を０．０１〜２ｍｏｌ％用いることを特徴とする、［１］〜［１１］のいずれか１に記載の製造方法。
［１３］工程Ａにおいて、一般式（Ｉ）に対し、光学活性触媒を０．０１〜１ｍｏｌ％用いることを特徴とする、［１］〜［１２］のいずれか１に記載の製造方法。
［１４］光学活性触媒を用いて不斉水素化するための一般式（Ｉ）で示される化合物の製造方法であり、
（工程Ｂ）一般式（ＩＩＩ）で示される化合物を、アルカリ金属の炭酸塩、アルカリ金属アミド、アルカリ金属の水素化物およびアルカリ金属アルコキシドから選ばれる塩基で処理することにより、一般式（Ｉ）で示される４−オキソピロリジン−３−カルボン酸アミド誘導体を製造する方法。

［式（ＩＩＩ）中、ＰＧ^１はアミノ基の保護基を示し、Ｒ^１は、水素、置換されてもよいＣ１〜Ｃ６のアルキル基または置換されていてもよいＣ３〜Ｃ８のシクロアルキル基を表し、Ｒ^２は、Ｃ１〜Ｃ６のアルキル基を表す。］

［式（Ｉ）中、ＰＧ^１およびＲ^１は前述したものと同意義を示す。］
［１５］工程Ｂにおいて、塩基がアルカリ金属アルコキシドであることを特徴とする［２］〜［１４］のいずれか１に記載の製造方法。
［１６］工程Ｂにおいて、塩基がカリウムｔｅｒｔ−ペントキシドであることを特徴とする［２］〜［１５］のいずれか１に記載の製造方法。
［１７］工程Ｂにおいて、一般式（ＩＩＩ）で示される化合物に対し、塩基を１〜１．５当量用いることをと特徴とする［２］〜［１６］のいずれか１に記載の製造方法。
［１８］ＰＧ^１で示されるアミノ基の保護基がアラルコキシカルボニル基であり、Ｒ^１がシクロプロピル基である、［１］〜［１７］のいずれか１に記載の製造方法。
［１９］（工程Ｄ）一般式（ＩＶ）で示される化合物を、酸で処理することにより、一般式（Ｖ）で示される化合物を得る製造方法。

［式（ＩＶ）中、ＰＧ^１はアミノ基の保護基を示し、Ｒ^２は、Ｃ１〜Ｃ６のアルキル基を表す。］

［式（Ｖ）中、ＰＧ^１およびＲ^２は、前述したものと同意義を示す。］
［２０］工程Ｄにおいて、酸がトリフルオロ酢酸またはギ酸であることを特徴とする［３］〜［１３］および［１９］のいずれか１に記載の製造方法。
［２１］工程Ｄにおいて、酸がギ酸であることを特徴とする［３］〜［１３］および［１９］〜［２０］のいずれか１に記載の製造方法。
［２２］ＰＧ^１で示されるアミノ基の保護基がアラルコキシカルボニル基であり、Ｒ^２がＣ１〜Ｃ４の低級アルキル基である、［２］〜［２１］のいずれか１に記載の製造方法。

本発明によれば、一般式（Ｉ）で表される４−オキソピロリジン−３−カルボン酸アミド誘導体のラセミ体を収率よく得ることができる。

さらに、本発明によれば、４−オキソピロリジン−３−カルボン酸アミド誘導体のラセミ体を、光学活性触媒を用いて不斉水素化を行うことにより、ａｎｔｉ−（３Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシピロリジン−３−カルボン酸アミド誘導体の光学活性体またはその鏡像異性体を高い光学純度で得ることができる。

本発明の方法により得られるａｎｔｉ−（３Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシピロリジン−３−カルボン酸アミド誘導体の光学活性体またはその鏡像異性体は、公知の方法（国際公開第２００７／１０２５６７号）により、医薬品製造中間体として有用な（３Ｒ，４Ｓ）−３−アルキルアミノメチル−４−フルオロピロリジンの光学活性体またはその鏡像異性体に変換できる。

したがって、本発明により、（３Ｒ，４Ｓ）−３−アルキルアミノメチル−４−フルオロピロリジンの光学活性体またはその鏡像異性体の工業的な製造方法が提供されることになる。

以下、本発明を詳細に説明する。

本発明の製造方法をスキーム１に示す。

式（Ｉ）〜（ＩＶ）中、ＰＧ^１は、アミノ基の保護基を示す。式（Ｉ）〜（ＩＩＩ）中、Ｒ^１は、水素、置換されてもよいＣ１〜Ｃ６のアルキル基または置換されていてもよいＣ３〜Ｃ８のシクロアルキル基を表す。式（Ｉ）〜（ＩＩＩ）中、Ｒ^２は、Ｃ１〜Ｃ６のアルキル基を表し、Ｃ１〜Ｃ４の低級アルキル基であることが好ましい。

本明細書中に示される「アミノ基の保護基」とは、アミノ基の保護基として通常知られている保護基であれば特に制限はなく、例えば、ベンジル基若しくはパラメトキシベンジル基などのアラルキル基、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、プロピルオキシカルボニル基、イソプロピルオキシカルボニル基、ブチルオキシカルボニル基、イソブチルオキシカルボニル基若しくはｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル基などのアルコキシカルボニル基、ベンジルオキシカルボニル基、ｐ−メトキシベンジルオキシカルボニル基若しくはｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル基などのアラルコキシカルボニル基、またはメトキシメチル基、メトキシエトキシメチル基、１−（エトキシ）エチル基、メトキシイソプロピル基などの１−（アルコキシ）アルキル基、アセチル基、トリフルオロアセチル基、プロピオニル基、ブチリル基、ピバロイル基、ベンゾイル基若しくはメチルベンゾイル基などのアシル基等が挙げられる。

これらの中でも、アラルコキシカルボニル基またはアルコキシカルボニル基が好ましく、アラルコキシカルボニル基がより好ましく、ベンジルオキシカルボニル基が更に好ましい。

本明細書中に示される「置換されてもよいＣ１〜Ｃ６のアルキル基」とは、ハロゲン原子、ヒドロキシル基、シアノ基、Ｃ１〜Ｃ６のアルコキシ基、置換されていてもよいアリールオキシ基、Ｃ１〜Ｃ６のアルキルカルボニル基、Ｃ１〜Ｃ６のアルコキシカルボニル基、Ｃ１〜Ｃ６のアルキルチオ基、アミノ基、モノまたはジ置換のＣ１〜Ｃ６のアルキルアミノ基、１〜３個のヘテロ原子を含んでいてもよいＣ４〜Ｃ９の環状アミノ基、ホルミルアミノ基、Ｃ１〜Ｃ６のアルキルカルボニルアミノ基、Ｃ１〜Ｃ６のアルコキシカルボニルアミノ基、Ｃ１〜Ｃ６のアルキルスルホニルアミノ基および置換されていてもよいアリールスルホニルアミノ基からなる群から選ばれる１〜５個の置換基を有していてもよいＣ１〜Ｃ６のアルキル基を意味する。

前記「Ｃ１〜Ｃ６のアルキル基」とは、直鎖または分岐したアルキル基を意味する。Ｃ１〜Ｃ６のアルキル基としては、例えば、メチル基、エチル基、プロピル基、１−メチルエチル基、１−メチルプロピル基、２−メチルプロパン−１−イル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、１−エチルプロピル基、２−エチルプロピル基、ブチル基、またはヘキシル基などを挙げることができる。これらの中でも、エチル基またはｔｅｒｔ−ブチル基が好ましい。

本明細書中に示される「置換されていてもよいＣ３〜Ｃ８のシクロアルキル基」とは、ハロゲン原子、ヒドロキシル基、シアノ基、Ｃ１〜Ｃ６のアルコキシ基、置換されていてもよいアリールオキシ基、Ｃ１〜Ｃ６のアルキルカルボニル基、Ｃ１〜Ｃ６のアルコキシカルボニル基、Ｃ１〜Ｃ６のアルキルチオ基、アミノ基、モノまたはジ置換のＣ１〜Ｃ６のアルキルアミノ基、１〜３個のヘテロ原子を含んでいてもよいＣ４〜Ｃ９の環状アミノ基、ホルミルアミノ基、Ｃ１〜Ｃ６のアルキルカルボニルアミノ基、Ｃ１〜Ｃ６のアルコキシカルボニルアミノ基、Ｃ１〜Ｃ６のアルキルスルホニルアミノ基および置換されていてもよいアリールスルホニルアミノ基からなる群から選ばれる１〜５個の置換基を有していてもよいＣ３〜Ｃ８のシクロアルキル基を意味する。

前記「Ｃ３〜Ｃ８のシクロアルキル基」とは、シクロアルキル環を有するアルキル基を意味する。Ｃ３〜Ｃ８のシクロアルキル基としては、例えば、シクロプロピル基、シクロプロピルメチル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、シクロヘプチル基またはシクロオクチル基などを挙げることができ、好ましくはシクロプロピル基である。

前記「Ｃ１〜Ｃ６のアルコキシ基」としては、例えば、メトキシ基、エトキシ基、ブトキシ基またはヘキシロキシ基などを挙げることができる。

前記「置換されていてもよいアリールオキシ基」とは、ハロゲン原子、ヒドロキシル基、シアノ基、ニトロ基、Ｃ１〜Ｃ６のアルキル基、Ｃ１〜Ｃ６のアルコキシ基およびＣ１〜Ｃ６のアルキルチオ基からなる群から選ばれる１〜５個の置換基を有していてもよいアリールオキシ基を意味する。

前記「アリールオキシ基」としては、例えば、フェノキシ基またはナフチルオキシ基などを挙げることができる。

前記「Ｃ１〜Ｃ６のアルキルカルボニル基」としては、例えば、アセチル基、プロピオニル基、ブチリル基、イソブチリル基、バレリル基、イソバレリル基またはヘキサノイル基などを挙げることができる。

前記「Ｃ１〜Ｃ６のアルコキシカルボニル基」としては、例えば、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基またはｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基などを挙げることができる。

前記「Ｃ１〜Ｃ６のアルキルチオ基」としては、例えば、メチルチオ基、エチルチオ基、プロピルチオ基またはイソプロピルチオ基などを挙げることができる。

前記「モノまたはジ置換のＣ１〜Ｃ６のアルキルアミノ基」とは、ハロゲン原子、ヒドロキシル基、シアノ基、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ基、Ｃ１〜Ｃ６のアルキルチオ基、アミノ基、１〜３個のヘテロ原子を含んでいてもよいＣ４〜Ｃ９の環状アミノ基、ホルミルアミノ基、Ｃ１〜Ｃ６のアルキルカルボニルアミノ基、Ｃ１〜Ｃ６のアルキルスルホニルアミノ基および置換されていてもよいアリールスルホニルアミノ基などからなる群から選ばれる１〜２個の置換基を有していてもよいＣ１〜Ｃ６のアルキルアミノ基を意味する。

前記「Ｃ１〜Ｃ６のアルキルアミノ基」としては、例えば、メチルアミノ基、エチルアミノ基、ｎ−プロピルアミノ基、ｎ−ブチルアミノ基、ｓｅｃ−ブチルアミノ基、ｎ−ペンチルアミノ基またはｎ−ヘキシルアミノ基などが挙げられる。

前記「Ｃ４〜Ｃ９の環状アミノ基」とは、環内に一以上の窒素原子を含有し、また環内に酸素原子、硫黄原子が存在していてもよい環状アミノ基を意味する。Ｃ４〜Ｃ９の環状アミノ基としては、例えば、アジリジル基、ピロリジル基、ピペリジル基、モルホリル基、オキサゾリル基、アザビシクロヘプチル基またはアザビシクロオクチル基などを挙げることができる。

前記「Ｃ１〜Ｃ６のアルキルカルボニルアミノ基」としては、例えば、アセチルアミノ基、プロピオニルアミノ基またはブチリルアミノ基などが挙げられる。

前記「Ｃ１〜Ｃ６のアルコキシカルボニルアミノ基」としては、例えば、メトキシカルボニルアミノ基、エトキシカルボニルアミノ基、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ基またはヘキシルオキシカルボニルアミノ基などが挙げられる。

前記「Ｃ１〜Ｃ６のアルキルスルホニルアミノ基」としては、例えば、メチルスルホニルアミノ基またはエチルスルホニルアミノ基などが挙げられる。

前記「置換されていてもよいアリールスルホニルアミノ基」とは、ハロゲン原子、ヒドロキシル基、シアノ基、ニトロ基、Ｃ１〜Ｃ６のアルキル基、Ｃ１〜Ｃ６のアルコキシ基およびＣ１〜Ｃ６のアルキルチオ基からなる群から選ばれる１〜５個の置換基を有していてもよいアリールスルホニルアミノ基を意味する。

前記「アリールスルホニルアミノ基」としては、例えば、フェニルスルホニルアミノ基、４ーメチルフェニルスルホニルアミノ基またはナフチルスルホニルアミノ基などが挙げられる。

本明細書中に示される「Ｃ１〜Ｃ４の低級アルキル基」とは、直鎖または分岐したアルキル基を意味する。「Ｃ１〜Ｃ４の低級アルキル基」としては、例えば、メチル基、エチル基、プロピル基、１−メチルエチル基、１−メチルプロピル基、２−メチルプロパン−１−イル基、ｔｅｒｔ−ブチル基またはブチル基などが挙げられる。これらの中でも、メチル基またはエチル基が好ましく、より好ましくはエチル基である。

本明細書中に示される「アルカリ金属」としては、例えば、リチウム、ナトリウムまたはカリウムなどが挙げられる。

（工程Ｄ）
工程Ｄは一般式（ＩＶ）で示されるジエステル化合物の片方のエステル基（ｔｅｒｔ−ブチルエステル基）を、酸を加えることによりエステル開裂を行い、モノカルボン酸化合物（Ｖ）を得る工程である。

工程Ｄの反応で、用いられる「酸」とは、有機酸または無機酸を意味し、有機酸が好ましい。

工程Ｄの反応で、用いられる「有機酸」とは、カルボン酸、スルホン酸、スルフィン酸、フェノールなどの酸性官能基を有する有機化合物を意味する。有機酸としては、例えば、ギ酸、酢酸、トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）、ｐ−トルエンスルホン酸（ｐ−ＴｓＯＨ）、メタンスルホン酸が挙げられる。

これらの中でも、収率の観点からトリフルオロ酢酸またはギ酸が好ましく、より好ましくはギ酸である。ギ酸を使用した場合、発熱量のコントロール、または単離が容易であるという、利点がある。

工程Ｄの反応で、用いられる「無機酸」とは、無機化合物の化学反応で得られる酸を意味する。無機酸としては、例えば、塩酸、硝酸、リン酸、硫酸、フッ化水素酸、ホウ酸または塩化水素等が挙げられる。これらの中でも、塩酸が好ましい。

有機酸として、トリフルオロ酢酸またはギ酸を使用する場合、一般式（ＩＶ）で示される化合物に対するトリフルオロ酢酸またはギ酸の使用量は、通常１０〜１００当量が好ましく、より好ましくは１０〜６０当量である。また、有機酸としてｐ−トルエンスルホン酸を使用する場合、一般式（ＩＶ）で示される化合物に対するｐ−トルエンスルホン酸の使用量は、好ましくは０．１〜２当量であり、より好ましくは０．１〜０．５当量である。

無機酸として、塩酸を使用する場合、一般式（ＩＶ）で示される化合物に対する塩酸の使用量は、通常１〜１００当量が好ましく、より好ましくは５０〜６０当量である。また，無機酸として塩化水素／酢酸エチル溶液を使用する場合、一般式（ＩＶ）で示される化合物に対する塩化水素／酢酸エチル溶液の使用量は、通常１〜５当量が好ましく、より好ましくは１．５〜２．５当量である。

工程Ｄの反応温度は通常０℃〜溶媒の沸点の範囲であることが好ましく、より好ましくは２５℃〜溶媒の沸点であり、更に好ましくは４０〜５０℃である。

工程Ｄの反応溶媒としては、無溶媒、または当該反応条件下において安定であり、かつ不活性で反応を妨げない溶媒であれば特に制限されない。かかる溶媒としては、例えば、ヘキサン、シクロヘキサン若しくはヘプタンなどの炭化水素類、ベンゼン、トルエン若しくはキシレン等の芳香族炭化水素類、１，２−ジメトキシエタン（ＤＭＥ）、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、ジイソプロピルエーテル、２−メチルテトラヒドロフラン、テトラヒドロピラン、ジグライム若しくはシクロペンチルメチルエーテルなどのエーテル類、酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸イソプロピル若しくは酢酸ブチルなどのエステル類、アセトニトリル、プロピオニトリルなどのニトリル類、メタノール、エタノール、２−プロパノール、ｔｅｒｔ−ブチルアルコール、２−メトキシエタノール，エチレングリコール若しくはジエチレングリコールなどのアルコール類、ジクロロメタン、クロロホルム、１，２−ジクロロエタン若しくは１，１，１，３，３−ペンタフルオロブタンなどのハロゲン化炭化水素類、またはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）またはＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド若しくはＮ−メチルピロリドンなどのアミド類が挙げられる。

これらの溶媒は反応の起こりやすさに従って適宜選択され、単一または混合して用いられる。また場合によっては適当な脱水剤や乾燥剤を用いて非水溶媒として用いられる。

工程Ｄにおいて、酸としてギ酸を用いる場合は、無溶媒で反応を行うことが好ましい。一方、その他の有機酸を用いる場合は、溶媒はアセトニトリルまたはトルエンであることが好ましく、トルエンであることがより好ましい。

（工程Ｃ）
工程Ｃは一般式（Ｖ）で示されるモノカルボン酸化合物に、一般式（ＶＩ）で示されるアミンを縮合し、一般式（ＩＩＩ）で示されるアミド化合物を得る工程である。縮合反応は一般的に用いられる縮合条件を用いることができる。

式（ＶＩ）中、Ｒ^１は、前述したものと同意義を示す。

一般式（ＶＩ）で示されるアミンの使用量としては、特に限定されないが、一般式（Ｖ）で示される化合物に対し、通常１〜３当量が好ましく、より好ましくは１．０〜１．５当量である。

工程Ｃの反応においては、縮合剤を使用することが好ましい。縮合剤は、カルボン酸とアミンからアミド結合を製造できるものなら特に限定されない。

縮合剤としては、例えば、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド（ＥＤＣＩ）若しくはその塩酸塩、ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、ジイソプロピルカルボジイミド（ＤＩＰＣ）、ジフェニルホスホリルアジド（ＤＰＰＡ）、シアノリン酸ジエチル（ＤＥＰＣ）、ベンゾトリアゾール−１−イル−オキシトリスジメチルアミノホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（ＢＯＰ）、２−（１−ヒドロベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＢＴＵ）、２−（１−ヒドロベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウム テトラフルオロボレート（ＴＢＴＵ）、２−クロロ−Ｎ，Ｎ，２−トリメチルプロペニルアミン、２−クロロ−４，６−ジメトキシ−１，３，５−トリアジン（ＣＤＭＴ）、４−（５，６−ジメトキシ−１，３，５−トリアジン−２−イル）−４−メチルモルホリン塩酸塩（ＤＭＴＭＭ）または２−クロロ−１−メチルピリジウムヨージド（ＣＭＰＩ）などが挙げられる。

これらの中でも、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド（ＥＤＣＩ）またはその塩酸塩が好ましく、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣＩ・ＨＣｌ）がより好ましい。

縮合剤の使用量としては、特に限定されないが、一般式（Ｖ）で示される化合物に対し、通常１〜５当量が好ましく、より好ましくは１．０〜１．５当量である。

工程Ｃの反応においては、縮合剤とともに添加剤を使用することにより、反応収率が向上するため、添加剤を使用することが好ましい。

添加剤としては、例えば、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ）、１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール（ＨＯＡｔ）、１−ヒドロキシスクシンイミド（ＨＯＳｕ）または３，４−ジヒドロ−３−ヒドロキシ−４−オキソ−ベンゾトリアジン（ＨＯＯＢｔ）が挙げられる。これらの中でも、１−ヒドロキシスクシンイミド（ＨＯＳｕ）または１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ）が好ましく、より好ましくは１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ）である。

添加剤の使用量は、特に限定されないが、一般式（Ｖ）で示される化合物に対し、０．０１当量まで低減した場合でも、反応収率を維持できる。添加剤の使用量は、０．０１〜５当量であることが好ましく、より好ましくは、０．０１〜１．２当量である。

工程Ｃにおいては、塩基を使用しなくても反応は進行するが、縮合剤とともに塩基を使用することにより、反応転換率が向上するため好ましい。

塩基としては、反応を阻害しないものであればよく、例えば、トリエチルアミン、トリメチルアミン、トリプロピルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、ジメチルアニリン、Ｎ−メチルモルホリン、Ｎ−メチルピロリジン、または４−ジメチルアミノピリジンのような有機塩基が挙げられる。

これらの中でも、Ｎ−メチルモルホリン、Ｎ−メチルピロリジンまたはトリエチルアミンが好ましく、トリエチルアミンがより好ましい。

工程Ｃの反応は、通常溶媒を用いることが好ましい。溶媒としては、例えば、酢酸エチル、酢酸ブチル若しくは酢酸イソプロピルなどのエステル類、ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族化合物類、ヘキサン、ヘプタン若しくはシクロヘキサン等の炭化水素類、ジオキサン、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、２−メチルテトラヒドロフラン（２−ＭｅＴＨＦ）、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル（ＴＢＭＥ）、ジメトキシエタン（ＤＭＥ）若しくはジグライム等のエーテル類、ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素若しくは１，２−ジクロロエタン等のハロゲン化炭化水素類、アセトニトリル等のニトリル類、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド若しくはＮ−メチルピロリドン等のアミド類、水、またはこれらの混合物が挙げられる。

これらの中でも、テトラヒドロフラン、テトラヒドロフランとＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドとの混合溶媒、または２−メチルテトラヒドロフランとＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドとの混合溶媒が好ましく、より好ましくはテトラヒドロフランである。

工程Ｃの反応温度は、通常−２０℃から使用する溶媒の沸点の範囲であることが好ましく、より好ましくは０℃〜溶媒の沸点の範囲であり、更に好ましくは３０〜５０℃である。

（工程Ｂ）
工程Ｂは、一般式（ＩＩＩ）で示されるアミド化合物を、塩基で処理することにより、一般式（Ｉ）で示される４−オキソピロリジン−３−カルボン酸アミド誘導体を得る工程である。

塩基としては、例えば、アルカリ金属の炭酸塩、アルカリ金属アミド、アルカリ金属アルコキシドまたはアルカリ金属の水素化物が挙げられる。これらの中でも、アルカリ金属アルコキシドが好ましい。

「アルカリ金属の炭酸塩」とは、アルカリ金属の炭酸塩を意味する。アルカリ金属の炭酸塩としては、例えば、炭酸リチウム、炭酸ナトリウムまたは炭酸カリウムが挙げられ、炭酸カリウムが好ましい。

「アルカリ金属アミド」とは、アミン類の水素原子を金属原子に置き換えた化合物である。アルカリ金属アミドとしては、例えば、リチウムアミド、ナトリウムアミド、カリウムアミド、リチウムジエチルアミド、リチウムジイソプロピルアミド、リチウムシクロヘキシルイソプロピルアミド、リチウムテトラメチルピペリジド、リチウムヘキサメチルジシラジド（ＬＨＭＤＳ）、ナトリウムヘキサメチルジシラジド（ＮａＨＭＤＳ）またはカリウムヘキサメチルジシラジド（ＫＨＭＤＳ）が挙げられる。これらの中でも、カリウムヘキサメチルジシラジドが好ましい。

「アルカリ金属アルコキシド」とは、アルコール類の水酸基をアルカリ金属で置換した化合物である。アルカリ金属アルコキシドとしては、例えば、ナトリウムメトキシド（ＮａＯＭｅ）、ナトリウムエトキシド（ＮａＯＥｔ）、カリウムエトキシド（ＫＯＥｔ）、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（ｔＢｕＯＮａ）、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（ｔＢｕＯＫ）、リチウムｔｅｒｔ−ブトキシド（ｔＢｕＯＬｉ）、ナトリウムｔｅｒｔ−ペントキシド（Ｃ_２Ｈ_５Ｃ（ＣＨ_３）_２ＯＮａ）またはカリウムｔｅｒｔ−ペントキシド（Ｃ_２Ｈ_５Ｃ（ＣＨ_３）_２ＯＫ）などが挙げられる。

これらの中でも、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、ナトリウムｔｅｒｔ−ペントキシドまたはカリウムｔｅｒｔ−ペントキシドが好ましく、より好ましくはカリウムｔｅｒｔ−ペントキシドである。

「アルカリ金属の水素化物」としては、例えば、水素化リチウム、水素化ナトリウムまたは水素化カリウムなどが挙げられる。

塩基の使用量としては、特に限定されないが、一般式（ＩＩＩ）で示される化合物に対し、通常１〜４当量であることが好ましく、一般式（ＶＩＩ）で表される副生成物の生成を抑制するという観点から、より好ましくは１〜１．５当量である。

式（ＶＩＩ）中、ＰＧ^１、Ｒ^１は前述したものと同意義を示す。

工程Ｂの反応温度は通常−２０〜１００℃の範囲であることが好ましく、一般式（ＶＩＩ）の副生成物の生成を抑えるという点で、より好ましくは３５〜５５℃であり、更に好ましくは４０〜５０℃である。

工程Ｂの反応は通常溶媒を用いることが好ましい。溶媒としては、例えば、メタノール、エタノール、２−プロパノール、ｔｅｒｔ−ブチルアルコール、２−メトキシエタノール、エチレングリコール若しくはジエチレングリコールなどのアルコール類、酢酸エチル、酢酸ブチルなどのエステル類、ベンゼン、トルエン若しくはキシレン等の芳香族化合物類、ヘキサン、ヘプタン若しくはシクロヘキサン等の炭化水素類、ジオキサン、テトラヒドロフラン、２−メチルテトラヒドロフラン、ジメトキシエタン若しくはジグライム等のエーテル類、ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素若しくは１，２−ジクロロエタン等のハロゲン化炭化水素類、アセトニトリル等の二トリル類、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）またはＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド若しくはＮ−メチルピロリドン等のアミド類あるいはこれらの混合物が挙げられる。

これらの中でも、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフランまたはトルエンが好ましく、より好ましくはトルエンである。

（工程Ａ）
工程Ａは、４−オキソピロリジン−３−カルボン酸アミド誘導体のラセミ体（Ｉ）を、光学活性触媒を用いて不斉水素化することにより、ａｎｔｉ−（３Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシピロリジン−３−カルボン酸アミド誘導体の光学活性体（ＩＩ）またはその鏡像異性体を得る工程である。

「光学活性触媒」とは、遷移金属化合物と光学活性な不斉配位子とを有機溶媒中で混合させて得られる光学活性遷移金属化合物である。

遷移金属化合物としては、例えば、ルテニウム化合物、ロジウム化合物、イリジウム化合物、ニッケル化合物、パラジウム化合物または白金化合物等が挙げられ、ルテニウム化合物が好ましい。

ルテニウム化合物としては、例えば、ジクロロ（ｐ−シメン）ルテニウム（ＩＩ）ダイマー、ジブロモ（ｐ−シメン）ルテニウム（ＩＩ）ダイマーまたはジヨード（ｐ−シメン）ルテニウム（ＩＩ）ダイマー、ジクロロ（１，５−シクロオクタジエン）ルテニウム（ＩＩ）ポリマー、ジクロロベンゼンルテニウム（ＩＩ）ダイマー、ジブロモベンゼンルテニウム（ＩＩ）ダイマーまたはジヨードベンゼンルテニウム（ＩＩ）ダイマー等が挙げられる。これらの中でもジクロロベンゼンルテニウム（ＩＩ）ダイマーが好ましい。

不斉配位子としては、通常使用されている不斉配位子を用いることができる。例えば、カタリティク アシメトリック シンセシス 第２版、２０００年、第２〜６項（ＣＡＴＡＬＹＴＩＣ ＡＳＹＭＭＥＴＲＩＣ ＳＹＮＴＨＥＳＩＳ Ｓｅｃｏｎｄ Ｅｄｉｔｉｏｎ，２０００，ＷＩＬＥＹ−ＶＣＨ，ｐ２〜６）に記載されている配位子を挙げることができる。

前記不斉配位子としては、例えば、（Ｓ）−ＢＩＮＡＰ、（Ｓ）−ＴｏｌＢＩＮＡＰ、（Ｓ）−ＸｙｌＢＩＮＡＰ、（Ｓ）−Ｃｙ−ＢＩＮＡＰ、（Ｓ）−Ｈ８−ＢＩＮＡＰ、（Ｓ）−ＭｅＯ−ＢＩＰＨＥＰ、（Ｓ）−ｐ−Ｔｏｌ−ＭｅＯ−ＢＩＰＨＥＰ、ｄｉ−ｔ−Ｂｕ−ＭｅＯ−ＢＩＰＨＥＰ、（Ｓ）−ＳＥＧＰＨＯＳ、（Ｓ）−ＤＭ−ＳＥＧＰＨＯＳ、（Ｓ）−ＤＴＢＭ−ＳＥＧＰＨＯＳ、（Ｓ）−ＱＵＩＮＡＰ、（Ｓ，Ｓ）−ＢＤＰＰ、（Ｓ）−ＢＩＰＨＥＭＰ、（Ｓ）−Ｍｅ−ＢＰＥ、（Ｓ，Ｓ）−ＤＩＯＰ、（Ｓ，Ｓ）−ＤＩＯＰ−ＯＨ、（Ｓ，Ｓ）−ＤＩＰＡＭＰ、（Ｓ）−ＳＹＮＰＨＯＳ、（Ｓ，Ｓ）−ＣＨＩＲＡＰＨＯＳ若しくは（Ｓ，Ｓ）−Ｍｅ−ＤｕＰＨＯＳ等のＣ２−キラルジホスフィン類またはこれらの鏡像異性体、あるいは（Ｒ）−（Ｓ）−ＢＰＰＦＡ、（Ｒ）−（Ｓ）−ＢＰＰＦＯＨ、（２Ｓ，４Ｓ）−ＢＰＰＭ、（Ｒ）−（Ｓ）−ＪＯＳＩＰＨＯＳ、（Ｒ）−（Ｓ）−ＸＹＬＩＰＨＯＳ、（Ｒ）−ＰＲＯＰＨＯＳ若しくは（Ｒ）−ＭｅＯ−ＭＯＰ等の非Ｃ２−キラルジホスフィン類またはこれらの鏡像異性体が挙げられる。

これらの中でも、（Ｓ）−ＢＩＮＡＰ、（Ｓ）−ＴｏｌＢＩＮＡＰ、（Ｓ）−ＭｅＯ−ＢＩＰＨＥＰ、（Ｓ）−ＳＥＧＰＨＯＳ若しくは（Ｓ）−ＤＭ−ＳＥＧＰＨＯＳまたはこれらの鏡像異性体が好ましく、（Ｓ）−ＢＩＮＡＰまたはその鏡像異性体が好ましい。

ＢＩＮＡＰとは、２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチルを意味する。

ＳＥＧＰＨＯＳとは、５，５’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−４，４’−ビ−１，３−ベンゾジオキソールを意味する。

ＤＭ−ＳＥＧＰＨＯＳとは、５，５’−ビス（ジ（３，５−キシリル）ホスフィノ）−４，４’−ビ−１，３−ベンゾジオキソールを意味する。

ＴｏｌＢＩＮＡＰとは、２，２’−ビス（ジ−ｐ−トリルホスフィノ）−１，１’−ビナフチルを意味する。

ＭｅＯ−ＢＩＰＨＥＰとは、（６，６’−ジメトキシビフェニル−２，２’−ジイル）ビス（ジフェニルホスフィン）を意味する。

ＢＩＮＡＰ類縁体とは、ＢＩＮＡＰのリン原子上にある４個のベンゼン環に、それぞれアルキル基等の置換基を１ないし５個有する化合物、ＢＩＮＡＰのナフチル環にアルキル基やアリール基等の置換基を有する化合物、またはナフチル環が部分的に水素化された化合物などを意味する。ＢＩＮＡＰ類縁体としては、例えば、（Ｓ）−ＴｏｌＢＩＮＡＰ、（Ｓ）−ＸｙｌＢＩＮＡＰ、（Ｓ）−Ｃｙ−ＢＩＮＡＰまたは（Ｓ）−Ｈ８−ＢＩＮＡＰ等が挙げられる。

ＳＥＧＨＯＰＳ類縁体とは、ＳＥＧＨＯＰＳのリン原子上にある４個のベンゼン環に、それぞれアルキル基やアルコキシ基等の置換基を１ないし５個有する化合物を意味する。ＳＥＧＨＯＰＳ類縁体としては、例えば、（Ｓ）−ＤＭ−ＳＥＧＰＨＯＳまたは（Ｓ）−ＤＴＢＭ−ＳＥＧＰＨＯＳ等が挙げられる。

ＭｅＯ−ＢＩＰＨＥＰ類縁体とは、ＭｅＯ−ＢＩＰＨＥＰのリン原子上にある４個のベンゼン環に、それぞれアルキル基等の置換基を１ないし５個有する化合物を意味する。ＭｅＯ−ＢＩＰＨＥＰ類縁体としては、例えば、（Ｓ）−ｐ−Ｔｏｌ−ＭｅＯ−ＢＩＰＨＥＰまたはｄｉ−ｔｅｒｔ−Ｂｕ−ＭｅＯ−ＢＩＰＨＥＰ等が挙げられる。

光学活性触媒は、遷移金属化合物と光学活性な不斉配位子とを有機溶媒中で混合させて得られる光学活性遷移金属化合物であればよい。光学活性触媒としては、例えば、ルテニウム化合物と（Ｓ）−ＢＩＮＡＰとから調製されるルテニウム−（Ｓ）−ＢＩＮＡＰ触媒、ルテニウム化合物と（Ｓ）−ＳＥＧＰＨＯＳとから調製されるルテニウム−（Ｓ）−ＳＥＧＰＨＯＳ触媒、ルテニウム化合物と（Ｓ）−ＭｅＯ−ＢＩＰＨＥＰとから調製されるルテニウム−（Ｓ）−ＭｅＯ−ＢＩＰＨＥＰ触媒、またはルテニウム化合物と（Ｓ）−ＤＭ−ＳＥＧＰＨＯＳとから調製されるルテニウム−（Ｓ）−ＤＭ−ＳＥＧＰＨＯＳ触媒が挙げられる。これらの中でも、ルテニウム−（Ｓ）−ＢＩＮＡＰ触媒が好ましい。

光学活性触媒の使用量としては、特に限定されないが、通常一般式（Ｉ）で示される化合物に対して、０．０１〜２０ｍｏｌ％であることが好ましく、より好ましくは０．０１〜２ｍｏｌ％であり、更に好ましくは０．０１〜１ｍｏｌ％である。工程Ａの反応においては、使用する光学活性触媒量を、０．１ｍｏｌ％にまで減量した場合でも、収率や、目的物の立体選択性に影響することなく反応は進行する。

光学活性触媒の使用量が多い場合、目的物である一般式（ＩＩ）で示される化合物に遷移金属化合物等が残存し、精製が容易でない点、また、光学活性触媒が高価である点から、光学活性触媒の使用量は、少ない方が好ましい。

水素源としては、例えば、水素若しくはギ酸／トリエチルアミン系、ギ酸／α−フェネチルアミン系、ギ酸／トリフェニルアミン系、ギ酸アンモニウム、シクロヘキセン類または２−プロパノール等が挙げられ、水素が好ましい。

工程Ａの反応は通常溶媒を用いることが好ましい。溶媒としては、例えば、水、ギ酸若しくは酢酸などの有機酸類、酢酸エチル若しくは酢酸ブチルなどのエステル類、ベンゼン、トルエン、クロロベンゼン若しくはキシレン等の芳香族化合物類、ヘキサン、ヘプタン若しくはシクロヘキサン等の炭化水素類、メタノール、エタノール、２，２，２−トリフルオロエタノール（ＣＦ_３ＣＨ_２ＯＨ）、２−プロパノール（２−ＰｒＯＨ）、ｔｅｒｔ−ブチルアルコール、エチレングリコール若しくはジエチレングリコールなどのアルコール類、ジオキサン、テトラヒドロフラン、ジメトキシエタン若しくはジグライム等のエーテル類、ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素若しくは１，２−ジクロロエタン等のハロゲン化炭化水素類、またはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド若しくはＮ−メチルピロリドンのようなアミド類あるいはこれらの混合物が挙げられる。

これらの中でも、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン、酢酸エチル、トルエン、キシレンまたはクロロベンゼンが好ましく、ジクロロメタンまたはクロロベンゼンがより好ましい。

反応温度は、通常−２０℃〜２００℃の範囲が好ましく、より好ましくは２５℃〜１２０℃の範囲であり、更に好ましくは６０℃〜１００℃の範囲であり、特に好ましくは６０〜８０℃の範囲である。

反応圧力は特に限定されないが、通常、常圧から１０ＭＰａの条件下で行うことができる。工程Ａの反応においては、０．１〜１ＭＰａという低圧条件下で行った場合でも、収率または目的物の立体選択性に影響することなく反応は進行する。高圧条件の反応は、工業的に不向きであり、爆発の危険性も高くなることから、反応圧力は低い方が好ましい。本反応において、好ましい反応圧力は、０．１〜１ＭＰａである。

工程Ａの反応終了後、所望により通常の分離手段（例えば、抽出、再結晶またはクロマトグラフィー等）を用いることにより精製し、一般式（ＩＩ）の化合物を単離することができる。

特に再結晶を行うことにより、工程Ａの反応中、わずかに生成してくる目的物の鏡像異性体および、ジアステレオマー（ｓｙｎ体）を除去することが可能であり、光学的に純粋なａｎｔｉ−４−ヒドロキシピロリジン−３−カルボン酸アミド誘導体を得ることができる。また、光学活性触媒の使用量が、０．１ｍｏｌ％以下であった場合は、残留金属の除去に再結晶操作以外の精製操作は不要である。

工程Ａの反応は、α−置換−β−ケトエステル誘導体の不斉水素化反応を利用した従来法（国際公開第２００７／１０２５６７号）に比べ、低圧条件での反応が可能である点、高価な光学活性触媒の使用量を低減できた点、光学活性触媒の使用量を抑えたことにより、精製が容易となった点において、優れた製法である。

また、工程Ａの反応は、α−置換−β−ケトアミド誘導体を基質とした触媒的不斉水素化の例であるが、目的物としてａｎｔｉ−β−ヒドロキシアミド誘導体が主生成物として得られてくる。Ｏｒｇａｎｉｃ Ｌｅｔｔｅｒｓ，２０１０，１２（３），５１２−５１５．にも、α−置換−β−ケトアミドを用いた、触媒的不斉水素化の例があるが、主生成物として、ｓｙｎ−β−ヒドロキシアミド体を与えており、ａｎｔｉ−β−ヒドロキシアミド体を主生成物として与える本反応とは全く異なる。

次に、本発明を実施例により説明するが、本発明はこれら実施例に限定されるものではない。

実施例、参考例および比較例において、「倍量」とは基質の質量（ｇ）に対する溶媒の分量（ｍＬ）を意味する。

（参考例１）
３−｛Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｎ−（エトキシカルボニルメチル）アミノ｝プロピオン酸ｔｅｒｔ−ブチル
グリシンエチルエステル塩酸塩（１６３ｇ，１．１７ｍｏｌ）に、２−プロパノールと水の３：１混合溶媒（６００ｍＬ）を投入した後加温し、内温５９℃でトリエチルアミン（１７４ｍＬ，１．２５ｍｏｌ）を加えた。混合液にアクリル酸ｔｅｒｔ−ブチル（５０．０ｇ，０．３９０ｍｏｌ）を内温６０℃〜６２℃で滴下し、内温６０℃〜６２℃で２時間撹拌した。さらに、混合液にアクリル酸ｔｅｒｔ−ブチル（５０．０ｇ，０．３９０ｍｏｌ）を内温６２℃〜６３℃で滴下し、内温６０℃〜６２℃で５時間撹拌した。

反応液を室温まで冷却し、一晩静置した。反応液に酢酸エチル（１Ｌ）を加えて希釈し、３％炭酸水素ナトリウム（１Ｌ）を加えて抽出した。有機層を分取し、３−（エトキシカルボニルメチルアミノ）プロピオン酸ｔｅｒｔ−ブチルの酢酸エチル溶液を得た。一部濃縮して^１Ｈ ＮＭＲを測定した。

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ：１．２８（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），１．４５（９Ｈ，ｓ），２．４４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），２．８７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），３．４１（２Ｈ，ｓ），４．２０（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ）．

３−（エトキシカルボニルメチルアミノ）プロピオン酸ｔｅｒｔ−ブチルの酢酸エチル溶液全量に炭酸水素ナトリウム溶液（炭酸水素ナトリウム７２．１ｇ（０．８６０ｍｏｌ）を水１．３Ｌに溶解したもの）を室温付近で加え、クロロギ酸ベンジル（１３３ｇ，０．７８０ｍｏｌ）を内温２６℃〜３３℃で滴下し、内温２８℃〜３３℃で２時間撹拌した。

反応液を室温まで冷却して一晩静置した後、抽出した。有機層を分取し、有機層を０．５ｍｏｌ／Ｌ塩酸（０．５Ｌ）、５％食塩水（０．５Ｌ）で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。不溶物をろ別し、ろ液を減圧濃縮することにより、黄色油状物の表題化合物を２６５ｇ得た。

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ：１．２３（３Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝２９．３，７．３Ｈｚ），１．４３（９Ｈ，ｓ），２．５６（２Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝２２．５，６．４Ｈｚ），３．５６−３．６４（２Ｈ，ｍ），４．０５−４．２１（４Ｈ，ｍ），５．１１−５．１７（２Ｈ，ｍ），７．２９−７．３８（５Ｈ，ｍ）．

表１の実施例１〜３において、反応転換率は、以下の測定条件Ａを用いてＨＰＬＣ測定を行い、得られた、基質および目的物の面積百分率（％）を合計１００％として、以下のようにして計算した値である。

反応転換率（％）＝目的物／（基質＋目的物）×１００

基質とは３−｛Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｎ−（エトキシカルボニルメチル）アミノ｝プロピオン酸ｔｅｒｔ−ブチルを、目的物とは３−｛Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｎ−（エトキシカルボニルメチル）アミノ｝プロピオン酸をそれぞれ指す。

測定条件Ａ
カラム；化学物質評価研究機構 ＣＥＲＩ Ｌ−ｃｏｌｕｍｎ２ ＯＤＳ，４．６φ×１５０ｍｍ、３μｍ）、プレカラム：化学物質評価研究機構 ＣＥＲＩ Ｌ−ｃｏｌｕｍｎ２ ＯＤＳ，４．０φ×１０ｍｍ、移動相：Ａ液 メタノール、Ｂ液 リン酸塩緩衝液（ｐＨ６．９）、０〜５分；Ａ：Ｂ＝５３：４７（アイソクラティック）、５〜１５分；Ａ：Ｂ＝５３：４７→７５：２５（リニアグラジエント）、１５〜４０分；Ａ：Ｂ＝７５：２５（アイソクラティック）、測定波長：２１０ｎｍ、カラム温度：４０℃、流量：０．８０ｍＬ／ｍｉｎ．
保持時間：基質；３２分付近、目的物；６分付近

表１の実施例４〜７において、反応転換率は、以下の測定条件Ｂを用いてＨＰＬＣ測定を行い、得られた、基質および目的物の面積百分率（％）を合計１００％として、以下のようにして計算した値である。

反応転換率（％）＝目的物／（基質＋目的物）×１００

基質とは３−｛Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｎ−（エトキシカルボニルメチル）アミノ｝プロピオン酸ｔｅｒｔ−ブチルを、目的物とは３−｛Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｎ−（エトキシカルボニルメチル）アミノ｝プロピオン酸をそれぞれ指す。

測定条件Ｂ
カラム；ジーエルサイエンス Ｉｎｅｒｔｓｉｌ ＯＤＳ−３（４．６φ×１５０ｍｍ）、プレカラム；ジーエルサイエンス Ｉｎｅｒｔｓｉｌ ＯＤＳ−３（４．０φ×１０ｍｍ）、移動相；Ａ液 アセトニトリル、Ｂ液 薄めたリン酸（１→１０００）溶液、０〜２５分；Ａ：Ｂ＝６０：４０（アイソクラティック）、測定波長：２１０ｎｍ、カラム温度：４０℃、流量：１．０ｍＬ／ｍｉｎ．
保持時間：基質；３分付近、目的物；１４分付近

（実施例１）
３−｛Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｎ−（エトキシカルボニルメチル）アミノ｝プロピオン酸
３−｛Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｎ−（エトキシカルボニルメチル）アミノ｝プロピオン酸ｔｅｒｔ−ブチル（５００ｍｇ，１．３７ｍｍｏｌ）にギ酸（２．５ｍＬ，６６．３ｍｍｏｌ）を加え、外温設定４０℃で３時間撹拌した。放冷後、反応液に酢酸エチル（１０ｍＬ）および水（１０ｍＬ）を加え、有機層を分取した。水層に酢酸エチル（１０ｍＬ）を加え有機層を分取後、有機層を合一し、飽和食塩水（１０ｍＬ）で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。得られた濃縮残渣を減圧下、室温で乾燥することで無色油状物の表題化合物を４２１ｍｇ（収率９９％）得た。

（実施例２〜７）
３−｛Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｎ−（エトキシカルボニルメチル）アミノ｝プロピオン酸ｔｅｒｔ−ブチルを用いて、表１に記載の条件で反応を実施し、この反応液のＨＰＬＣ測定を行った。その結果を表１に示す。

表１に示す反応条件においていずれの場合も工程Ｄの反応が進行し、目的物が得られた（実施例１〜７）。特に、酸としてギ酸およびトリフルオロ酢酸を用いた場合、工程Ｄの反応は円滑に進行し、高収率で目的物を得ることができた（実施例１、２）。

表２〜４において、反応転換率は、以下の測定条件Ｃを用いてＨＰＬＣ測定を行い、得られた、基質および目的物の面積百分率（％）を合計１００％として、以下のようにして計算した値である。

反応転換率（％）＝目的物／（基質＋目的物）×１００

基質とは３−｛Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｎ−（エトキシカルボニルメチル）アミノ｝プロピオン酸を、目的物とはＮ−ベンジルオキシカルボニル−Ｎ−｛（２−シクロプロピルアミノカルボニル）エチル｝アミノ酢酸エチルをそれぞれ指す。

測定条件Ｃ
カラム；ジーエルサイエンス Ｉｎｅｒｔｓｉｌ ＯＤＳ−３（４．６φ×１５０ｍｍ）、プレカラム；ジーエルサイエンス Ｉｎｅｒｔｓｉｌ ＯＤＳ−３（４．０φ×１０ｍｍ）、移動相；Ａ液 アセトニトリル、Ｂ液 薄めたリン酸（１→１０００）溶液、０〜２５分； Ａ：Ｂ＝６０：４０（アイソクラティック）、測定波長：２１０ｎｍ、カラム温度：４０℃、流量：１．０ｍＬ／ｍｉｎ．
保持時間：基質；２２分付近、目的物；２５分付近

（実施例８）
Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｎ−｛（２−シクロプロピルアミノカルボニル）エチル｝アミノ酢酸エチル
３−｛Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｎ−（エトキシカルボニルメチル）アミノ｝プロピオン酸（８６６ｍｇ，２．８３ｍｍｏｌ相当）にＴＨＦ（１７ｍＬ）を加えて溶解した。ＨＯＢｔ・Ｈ_２Ｏ（５２１ｍｇ，３．４０ｍｍｏｌ）、シクロプロピルアミン（０．４９ｍＬ，７．０８ｍｍｏｌ）およびＥＤＣＩ・ＨＣｌ（６５２ｍｇ，３．４０ｍｍｏｌ）を順次加え、室温で１時間撹拌した。

一晩室温で静置後、反応液に２ｍｏｌ／Ｌ塩酸（１０ｍＬ）、酢酸エチル（２０ｍＬ）を加え、有機層を分取した。水層に酢酸エチル（２０ｍＬ）を加え、有機層を分取後、有機層を合一し、水（２０ｍＬ）、飽和炭酸水素ナトリウム（２０ｍＬ）、水（２０ｍＬ）および飽和食塩水（２０ｍＬ）で順次洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。

減圧濃縮後、濃縮残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し（関東化学 Ｓｉ６０（球状）、溶離液：酢酸エチル）、減圧下、室温で乾燥することで、白色固体の表題化合物を７１２ｍｇ（収率７２％）得た。

（実施例９〜実施例１６）
実施例８と同様の方法で、表２に示す量のシクロプロピルアミン（１．１〜２．５当量）、ＨＯＢｔ・Ｈ_２Ｏ（０〜１．２当量）、反応溶媒はＴＨＦ／ＤＭＦまたは２−ＭｅＴＨＦ／ＤＭＦの２：１混合溶媒（２０倍量）を使用して反応を室温で行った。

次いで、反応液のＨＰＬＣ測定を行い、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで目的物を精製し、単離した。その結果を表２に示す。

表２に示すいずれの反応条件においても工程Ｃの反応は円滑に進行した（実施例８〜１６）。添加剤であるＨＯＢｔ・Ｈ_２Ｏは、無添加でも工程Ｃの反応は進行するが（実施例１４）、０．０１〜０．１当量添加した場合、良好な収率で目的物が得られた（実施例１１〜１３）。また、アミンであるシクロプロピルアミンの当量は、１．１当量まで減量できることが明らかとなった（実施例１６）。

（実施例１７〜実施例２０）
３−｛Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｎ−（エトキシカルボニルメチル）アミノ｝プロピオン酸（１００ｍｇ，０．３１１ｍｍｏｌ相当）にＴＨＦ（０．５ｍＬ）を加えて溶解した。ＨＯＢｔ・Ｈ_２Ｏ（２．３９ｍｇ，０．０１５６ｍｍｏｌ）、表３に示す塩基（１．１当量）、シクロプロピルアミン（２３．７μＬ，０．３４２ｍｍｏｌ）およびＥＤＣＩ・ＨＣｌ（７１．５ｍｇ，０．３７３ｍｍｏｌ）を順次加え、外温設定４０℃で１時間撹拌した。次いで、この反応液のＨＰＬＣ測定を行った。その結果を表３に示す。

表３に示すいずれの反応条件においても、工程Ｃの反応は進行した（実施例１７〜２０）。塩基が無添加であっても工程Ｃの反応は進行するが（実施例２０）、塩基を添加した場合、反応転換率が向上した（実施例１７〜１９）。特に、塩基としてトリエチルアミンを用いた場合、最も反応転換率が高かった（実施例１７）。

（実施例２１〜実施例２９）
３−｛Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｎ−（エトキシカルボニルメチル）アミノ｝プロピオン酸（１００ｍｇ，０．３１１ｍｍｏｌ相当）に表４に示す溶媒（０．５ｍＬ）を加えて溶解した。ＨＯＢｔ・Ｈ_２Ｏ（２．３９ｍｇ，０．０１５６ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（４７．４μＬ，０．３４２ｍｍｏｌ）、シクロプロピルアミン（２３．７μＬ，０．３４２ｍｍｏｌ）およびＥＤＣＩ・ＨＣｌ（７１．５ｍｇ，０．３７３ｍｍｏｌ）を順次加え、外温設定４０℃で１〜４．５時間撹拌した。この反応液のＨＰＬＣ測定を行った。その結果を表４に示す。

表４に示すいずれの反応条件においても、工程Ｃの反応は進行した（実施例１７、２１〜２９）。特に、溶媒としてＴＨＦを用いた場合、最も反応転換率が高かった（実施例１７）。

表５〜６において、ＨＰＬＣ（％）とは、以下の測定条件Ｄを用いてＨＰＬＣ測定を行い、得られた、基質、目的物および加水分解体の面積百分率（％）を合計１００％として、以下のようにして計算した値である。

各成分の面積百分率（％）＝（各成分の面積値）／（各成分の合計面積値）×１００

基質とはＮ−ベンジルオキシカルボニル−Ｎ−｛（２−シクロプロピルアミノカルボニル）エチル｝アミノ酢酸エチル、目的物とは３−（シクロプロピルカルバモイル）−４−オキソピロリジン−１−カルボン酸ベンジル、加水分解体とはＮ−ベンジルオキシカルボニル−Ｎ−｛（２−シクロプロピルアミノカルボニル）エチル｝アミノ酢酸をそれぞれ指す。

測定条件Ｄ
カラム；ジーエルサイエンス Ｉｎｅｒｔｓｉｌ ＯＤＳ−３（４．６φ×１５０ｍｍ）、プレカラム；ジーエルサイエンス Ｉｎｅｒｔｓｉｌ ＯＤＳ−３（４．０φ×１０ｍｍ）、移動相；Ａ液 アセトニトリル、Ｂ液 薄めたリン酸（１→１０００）溶液、０〜２５分； Ａ：Ｂ＝３８：６２（アイソクラティック）、測定波長：２１０ｎｍ、カラム温度：４０℃、流量：１．０ｍＬ／ｍｉｎ．
保持時間：基質；２１分付近、目的物；１３分付近、加水分解体；６分付近

（実施例３０）
３−（シクロプロピルカルバモイル）−４−オキソピロリジン−１−カルボン酸ベンジル
Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｎ−｛（２−シクロプロピルアミノカルボニル）エチル｝アミノ酢酸エチル（２００ｍｇ，０．５７４ｍｍｏｌ）のトルエン（２．０ｍＬ）溶液に、外温設定４０℃で、塩基としてカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（１３６ｍｇ，１．２１ｍｍｏｌ）を加え２時間撹拌した。次いで、この反応液のＨＰＬＣ測定を行った。その結果を表５に示す。

（実施例３１〜実施例４０）
実施例３０と同様の方法で、表５に記載の塩基（２．１当量）、溶媒（１０倍量）を使用して外温設定４０℃で０．５〜７時間撹拌した。次いで、この反応液のＨＰＬＣ測定を行った。その結果を表５に示す。

表５に示したいずれの反応条件でも、工程Ｂの反応により目的物を得ることができた（実施例３０〜４０）。特に、塩基としてカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、カリウムヘキサメチルジシラジド、ナトリウムヘキサメチルジシラジド、リチウムヘキサメチルジシラジド、水素化ナトリウムまたはナトリウムｔｅｒｔ−ペントキシドを用いた場合、加水分解体が副生したが、反応を完結することができた（実施例３０、３１、３３〜３６、４０）。

さらに、塩基としてカリウムｔｅｒｔ−ペントキシドを用いた場合、加水分解体の副生を１０％未満に抑えることができ、なおかつ反応を完結することができた（実施例３９）。

（実施例４１）
３−（シクロプロピルカルバモイル）−４−オキソピロリジン−１−カルボン酸ベンジル
Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｎ−｛（２−シクロプロピルアミノカルボニル）エチル｝アミノ酢酸エチル（５００ｍｇ，１．４４ｍｍｏｌ）のトルエン（５．０ｍＬ）溶液に、外温設定４０℃でカリウムｔｅｒｔ−ペントキシドの１．７ｍｏｌ／Ｌトルエン溶液（２．６ｍＬ，４．４６ｍｍｏｌ）を加え２時間撹拌した。

反応液を氷冷し２ｍｏｌ／Ｌ塩酸（１０ｍＬ）、酢酸エチル（２０ｍＬ）を加え有機層を分取した。水層に酢酸エチル（２０ｍＬ）を加え有機層を分取後、有機層を合一し、飽和食塩水（２０ｍＬ）で洗浄した。

無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。濃縮残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し（関東化学 Ｓｉ６０（球状）、溶離液：ヘキサン／酢酸エチル＝１／５）、減圧下室温で乾燥することで、赤褐色固体の表題化合物を３３７ｍｇ（収率７７％）得た。

（実施例４２〜実施例４５）
実施例４１と同様の方法で，表６に記載のカリウムｔｅｒｔ−ペントキシドの当量（１．１〜３．１当量）、反応温度（３０℃〜６０℃）で０．５〜１時間反応を行い、ＨＰＬＣを用いて反応評価を行った。その結果を表６に示す。

表６に示したいずれの反応条件においても、工程Ｂの反応により加水分解体の副生を１０％未満に抑制することができた（実施例３９、４１〜４５）。特に、カリウムｔｅｒｔ−ペントキシドの当量を検討したところ、反応温度４０℃で２．１当量から１．１当量へ減量すると加水分解体の副生を３％未満に抑えることができた（実施例３９、４２）、さらに、反応温度を検討したところ、４０℃〜５０℃が好適であることが判明した（実施例４２、４４）。

表７〜表１０において、反応転換率およびジアステレオマー過剰率（ｄｅ）は、測定条件Ｅを用いてＨＰＬＣ測定を行い、得られた、基質、ｓｙｎ体およびａｎｔｉ体の面積百分率（％）を合計１００％として、以下のようにして計算した値である。

反応転換率（％）＝ｓｙｎ体＋ａｎｔｉ体／（基質＋ｓｙｎ体＋ａｎｔｉ体）×１００

ｄｅ（％）＝（ａｎｔｉ体−ｓｙｎ体）／（ｓｙｎ体＋ａｎｔｉ体）×１００

基質とは３−（シクロプロピルカルバモイル）−４−オキソピロリジン−１−カルボン酸ベンジル、ｓｙｎ体とは（３Ｒ，４Ｒ）−３−（シクロプロピルカルバモイル）−４−ヒドロキシピロリジン−１−カルボン酸ベンジル、その鏡像異性体およびそれらの混合物、ａｎｔｉ体とは（３Ｓ，４Ｒ）−３−（シクロプロピルカルバモイル）−４−ヒドロキシピロリジン−１−カルボン酸ベンジル、その鏡像異性体およびそれらの混合物をそれぞれ指す。

測定条件Ｅ
カラム；ジーエルサイエンス Ｉｎｅｒｔｓｉｌ ＯＤＳ−３（４．６φ×１５０ｍｍ、３μｍ）、プレカラム；ジーエルサイエンス Ｉｎｅｒｔｓｉｌ ＯＤＳ−３（４．０φ×１０ｍｍ）、移動相；Ａ液 メタノール、Ｂ液 ５ｍｍｏｌ １−オクタンスルホン酸ナトリウム含有薄めたリン酸（１→１０００）溶液、０〜３０分； Ａ：Ｂ＝４２：５８（アイソクラティック）、測定波長：２１５ｎｍ、カラム温度：４０℃、流量：０．８０ｍＬ／ｍｉｎ．
保持時間：基質；２２分付近、ｓｙｎ体；１５分付近、ａｎｔｉ体；１６分付近．

表７〜表１０において、鏡像体過剰率（ｅｅ）は、測定条件Ｆを用いてＨＰＬＣ測定を行い、得られた（３Ｒ，４Ｓ）体、（３Ｓ，４Ｓ）体、（３Ｒ，４Ｒ）体および（３Ｓ，４Ｒ）体の面積百分率（％）を合計１００％として、以下のようにして計算した値である。

ｅｅ（％）＝［（３Ｓ，４Ｒ）体−（３Ｒ，４Ｓ）体］／［（３Ｓ，４Ｒ）体＋（３Ｒ，４Ｓ）体］×１００

（３Ｒ，４Ｓ）体とは（３Ｒ，４Ｓ）−３−（シクロプロピルカルバモイル）−４−ヒドロキシピロリジン−１−カルボン酸ベンジル、（３Ｒ，４Ｒ）体とは（３Ｒ，４Ｒ）−３−（シクロプロピルカルバモイル）−４−ヒドロキシピロリジン−１−カルボン酸ベンジル、（３Ｓ，４Ｓ）体とは（３Ｓ，４Ｓ）−３−（シクロプロピルカルバモイル）−４−ヒドロキシピロリジン−１−カルボン酸ベンジル、（３Ｓ，４Ｒ）体とは（３Ｓ，４Ｒ）−３−（シクロプロピルカルバモイル）−４−ヒドロキシピロリジン−１−カルボン酸ベンジルをそれぞれ指す。（３Ｒ，４Ｒ）体および（３Ｓ，４Ｒ）体のピークが完全分離でないピーク混合物として観測された場合には、上記のｄｅよりそれぞれの存在比を算出して用いる。

測定条件Ｆ
カラム；ダイセル化学工業 Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ−ＲＨ（４．６φ×１５０ｍｍ）およびダイセル化学工業 Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ−３Ｒ（４．６φ×１５０ｍｍ）を連結、プレカラム；ジーエルサイエンス Ｉｎｅｒｔｓｉｌ ＯＤＳ−３（４．０φ×１０ｍｍ）、移動相；Ａ液 アセトニトリル、Ｂ液 薄めたリン酸（１→１０００）溶液、０〜３０分；Ａ：Ｂ＝２５：７５（アイソクラティック）、測定波長：２１５ｎｍ、カラム温度：４０℃、流量：１．０ｍＬ／ｍｉｎ．
保持時間：（３Ｒ，４Ｓ）体；１２分付近、（３Ｓ，４Ｓ）体；１６分付近、（３Ｒ，４Ｒ）体；２０分付近、（３Ｓ，４Ｒ）体；２０分付近．

（実施例４６）
３−（シクロプロピルカルバモイル）−４−オキソピロリジン−１−カルボン酸ベンジルに触媒（ジクロロベンゼンルテニウム（ＩＩ）ダイマー、０．５ｍｏｌ％）、不斉配位子［（Ｓ）−（−）−ＢＩＮＡＰ、１．０ｍｏｌ％］および溶媒（ジクロロメタン、７．５倍量）を加えた。混合物を水素置換し、水素圧（０．５−０．６ＭＰａ）を加え、外温６０℃付近で８時間撹拌した。この反応液のＨＰＬＣ測定を行った。その結果を表７に示す。

（実施例４７〜実施例５５、比較例１〜２）
実施例４６と同様の方法で、表７に記載の溶媒（７．５倍量）を使用して反応を６〜１０時間行った。その結果を表７に示す。

溶媒として、ジクロロメタンを用いた場合（実施例４６）には、良好な選択性で工程Ａの反応は進行した。メタノール（実施例４７）、２−プロパノール（実施例４８）、２，２，２−トリフルオロエタノール（実施例４９）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（実施例５０）、酢酸エチル（実施例５１）またはテトラヒドロフラン（実施例５２）を用いた場合は、ジクロロメタンに比べて選択性は劣るものの、良好に工程Ａの反応は進行した。

また、芳香族系溶媒であるトルエン（実施例５３）、クロロベンゼン（実施例５４）およびキシレン（実施例５５）を用いた場合には、良好な選択性で工程Ａの反応は進行した。一方で、アセトニトリル（比較例１）またはＳｏｌｋａｎｅ（登録商標）３６５ｍｆｃ（比較例２）を用いた場合には、ほぼ工程Ａの反応は進行しなかった。

（実施例５６〜６２）
実施例４６と同様の方法で、表８に記載の水素圧および触媒量で反応を６〜１０時間行った。その結果を表８に示す。

表８に示す範囲で圧力を変更した場合（実施例５６〜６０）は、いずれも良好な選択性で工程Ａの反応は進行し、０．１−０．２ＭＰａ（実施例６０）まで圧力を減らすことができた。また、触媒量を変更した場合（実施例６１、６２）も同様に、いずれも良好な選択性で工程Ａの反応は進行し、０．１ｍｏｌ％（実施例６２）まで触媒量を減らすことができた。

（実施例６３〜６６）
実施例４６と同様の方法で、表９に記載の不斉配位子を用いて反応を６〜１０時間行った。その結果を表９に示す。

表９に示す不斉配位子（実施例６３〜６６）を用いても、良好な選択性を維持したまま工程Ａの反応は進行した。特に、（Ｓ）−ＳＥＧＰＨＯＳ（実施例６４）や（Ｓ）−ＤＭ−ＳＥＧＰＨＯＳ（実施例６５）、（Ｓ）−ＭｅＯ−ＢＩＰＨＥＰ（実施例６６）を用いた場合には、いずれも（Ｓ）−ＢＩＮＡＰの場合に比べて光学純度（ｅｅ）の向上が認められた。

（実施例６７）
３−（シクロプロピルカルバモイル）−４−オキソピロリジン−１−カルボン酸ベンジルに触媒（ジクロロベンゼンルテニウム（ＩＩ）ダイマー、０．５ｍｏｌ％）、不斉配位子［（Ｓ）−（−）−ＢＩＮＡＰ、１．０ｍｏｌ％］および溶媒（トルエン、７．５倍量）を加えた。混合物を水素置換し、水素圧（０．５−０．６ＭＰａ）を加え、外温５５℃付近で８時間撹拌した。この反応液のＨＰＬＣ測定を行った。その結果を表１０に示す。

（実施例６８〜７０）
実施例６８と同様の方法で、表１０に記載の温度で反応を６〜１０時間行った。その結果を表１０に示す。

溶媒としてトルエンを用い、表１０に示す範囲で温度を変更した場合（実施例６７〜７０）、いずれも良好な選択性で工程Ａの反応は進行した。温度を変更した場合は、６０℃のときに比べ、温度を下げると反応転換率の低下が認められ（実施例６７）、逆に温度を上げると若干選択性の低下が認められた（実施例６８〜７０）。

（参考例２）
３−｛Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｎ−（エトキシカルボニルメチル）アミノ｝プロピオン酸ｔｅｒｔ−ブチル

グリシンエチルエステル塩酸塩（８１７ｇ，５．８５ｍｏｌ）に水（７５０ｍＬ）および２−プロパノール（２．３Ｌ）を加えた後加温し、内温５５℃〜５７℃でトリエチルアミン（８７０ｍＬ，６．２４ｍｏｌ）を加えた。混合液にアクリル酸ｔｅｒｔ−ブチル（２５０ｇ，１．９５ｍｏｌ）を内温６０℃〜６２℃で滴下し、内温６０℃〜６２℃で２時間撹拌した。

さらに、混合液にアクリル酸ｔｅｒｔ−ブチル（２５０ｇ，１．９５ｍｏｌ）を内温６３℃〜６４℃で滴下し、内温６３℃〜６４℃で１時間撹拌した。混合液を内温３０℃まで冷却し、一晩静置した。混合液を再加温し、内温５５℃〜６４℃で２時間撹拌した。混合液を内温３０℃まで冷却後、３％炭酸水素ナトリウム（５Ｌ）を加え、酢酸エチル（５Ｌ）で抽出し、有機層を分取した。

この酢酸エチル溶液に炭酸水素ナトリウム溶液（炭酸水素ナトリウム ３２８ｇ（３．９０ｍｏｌ）を水６．５Ｌに溶解したもの）を内温２５℃〜３０℃で加え、クロロギ酸ベンジル（５５７ｍＬ，３．９０ｍｏｌ）を内温２９℃〜３６℃で滴下し、内温３０℃〜３３℃で２時間撹拌した。反応液を内温２４℃に冷却し、有機層を分取した。有機層を０．５ｍｏｌ／Ｌ塩酸（２．５Ｌ）、５％食塩水（２．５Ｌ）で順次洗浄し、減圧濃縮して、赤褐色油状物の表題化合物を１３２９ｇ得た。

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ：１．２３（３Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝２９．３，７．３Ｈｚ），１．４３（９Ｈ，ｓ），２．５６（２Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝２２．０，６．４Ｈｚ），３．５６−３．６１（２Ｈ，ｍ），４．０５−４．２１（４Ｈ，ｍ），５．１１−５．１７（２Ｈ，ｍ），７．３０−７．３８（５Ｈ，ｍ）．

（実施例７１）
３−｛Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｎ−（エトキシカルボニルメチル）アミノ｝プロピオン酸

参考例２の方法により合成した３−｛Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｎ−（エトキシカルボニルメチル）アミノ｝プロピオン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１３２９ｇ，３．９０ｍｏｌ相当）にギ酸（４Ｌ，１０６ｍｏｌ）を内温３５℃〜４０℃で加え、その後内温４０℃〜５０℃で３．５時間撹拌した。

反応液を冷却し、５％食塩水（１０Ｌ）を投入した後、トルエン／ＤＭＥ（４：１）混液（１０Ｌ）を加えて抽出した。有機層に２０％炭酸水素カリウム（５Ｌ）を加え、水層を分取した。水層に内温１０℃〜１１℃で６ｍｏｌ／Ｌ塩酸（２Ｌ）を加えｐＨ１付近に調整し、トルエン／ＤＭＥ（４：１）混液（７Ｌ）で抽出した。有機層を分取し、水（３．５Ｌ）で洗浄し、減圧濃縮した。濃縮残渣にトルエン（１．５Ｌ）を加え、減圧濃縮し、褐色油状物の表題化合物を７９６ｇ得た。

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ：１．２２（３Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝３１．４，７．０Ｈｚ），２．７１（２Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝３０．０，６．４Ｈｚ），３．６０−３．６４（２Ｈ，ｍ），４．０５−４．２１（４Ｈ，ｍ），５．１２−５．１７（２Ｈ，ｍ），７．２８−７．３６（５Ｈ，ｍ）．

（実施例７２）
Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｎ−｛（２−シクロプロピルアミノカルボニル）エチル｝アミノ酢酸エチル

実施例７１の方法により合成した３−｛Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｎ−（エトキシカルボニルメチル）アミノ｝プロピオン酸（７９６ｇ，２．５７ｍｏｌ相当）にＴＨＦ（４．３Ｌ）を加えた。混合液にＨＯＢｔ・Ｈ_２Ｏ（２１．５ｇ，０．１４０ｍｏｌ）、トリエチルアミン（４３５ｍＬ，３．１２ｍｏｌ）、シクロプロピルアミン（２１６ｍＬ，３．１２ｍｏｌ）およびＥＤＣＩ・ＨＣｌ（６２７ｇ，４．１０ｍｏｌ）を順次加え、内温３５℃〜４９℃で２時間撹拌した。

反応液を内温１７℃まで冷却し、水（８Ｌ）およびトルエン（８Ｌ）を加えて撹拌して抽出し、有機層を分取した。有機層を１ｍｏｌ／Ｌ塩酸（４Ｌ）、水（２Ｌ）で順次洗浄し、減圧濃縮した。濃縮残渣にトルエン（１．５Ｌ）を加え、減圧濃縮した。濃縮残渣にアセトン（０．５Ｌ）およびジイソプロピルエーテル（１４．５Ｌ）を加えて加温し、内温３５℃で晶析後、内温３０℃〜３３℃で０．５時間撹拌した。

混合液を徐々に冷却した後、内温５℃〜９℃で０．５時間撹拌した。析出した結晶をろ取し、ジイソプロピルエーテル（２．５Ｌ）で洗浄した。湿潤晶を４０℃で一晩減圧乾燥し、微帯黄白色結晶の表題化合物を６８９ｇ（収率５１％，４工程）得た。

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ：０．４２−０．４８（２Ｈ，ｍ），０．６９−０．７５（２Ｈ，ｍ），１．２３（３Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝２６．２，７．０Ｈｚ），２．３４−２．６８（３Ｈ，ｍ），３．６２−３．６８（２Ｈ，ｍ），４．０３−４．２３（４Ｈ，ｍ）， ５．１０−５．１９（２Ｈ，ｍ），６．２０（１Ｈ，ｂｒ ｓ），７．２６−７．３８（５Ｈ，ｍ）．

（実施例７３）
３−（シクロプロピルカルバモイル）−４−オキソピロリジン−１−カルボン酸ベンジル

実施例７２の方法により合成したＮ−ベンジルオキシカルボニル−Ｎ−｛（２−シクロプロピルアミノカルボニル）エチル｝アミノ酢酸エチル（６００ｇ，１．７２ｍｏｌ）にトルエン（６Ｌ）を加えた後、混合液に内温４６℃〜４８℃でカリウムｔｅｒｔ−ペントキシドの１．７ｍｏｌ／Ｌトルエン溶液（１．１１Ｌ，１．８９ｍｏｌ）を滴下し、内温４８℃〜４９℃で２時間撹拌した。反応液を冷却した後、１ｍｏｌ／Ｌ塩酸（２．１Ｌ）を内温４℃〜７℃で滴下し、ｐＨ１．２（ｐＨメーター）とした。

混合物を酢酸エチル（６Ｌ）で抽出し、水（３Ｌ）で洗浄した後、減圧濃縮した。濃縮残渣に２−プロパノール（２．１Ｌ）を加え加熱溶解後、内温６４℃〜６８℃で水（３．９Ｌ）を滴下し、内温５５℃まで冷却した。内温３５℃まで冷却して晶析させた後、混合液を内温４５℃まで加温した。

内温４５℃〜４６℃でさらに水（２．４Ｌ）を加えた後、内温４５℃〜４６℃で０．５時間撹拌した。内温２５℃まで冷却し、内温２０℃〜２５℃で０．５時間撹拌した。析出した結晶をろ取し、２−プロパノール水（１：３）混液（３Ｌ）で洗浄した。湿潤晶を５０℃で一晩減圧乾燥し、淡褐色結晶の表題化合物を４４８ｇ（収率８６％）得た。

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ：０．５０−０．５８（２Ｈ，ｍ），０．７５−０．８５（２Ｈ，ｍ），２．６９−２．７７（１Ｈ，ｍ），３．４１（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），３．８６−４．０７（２Ｈ，ｍ），４．２０−４．２７（２Ｈ，ｍ），５．１５−５．２３（２Ｈ，ｍ），６．６０−６．８０（１Ｈ，ｍ），７．３０−７．４４（５Ｈ，ｍ）．

（実施例７４）
（３Ｓ，４Ｒ）−３−（シクロプロピルカルバモイル）−４−ヒドロキシピロリジン−１−カルボン酸ベンジル

実施例７３の方法により合成した３−（シクロプロピルカルバモイル）−４−オキソピロリジン−１−カルボン酸ベンジル（２６．０ｇ，８６．０ｍｍｏｌ）にジクロロベンゼンルテニウム（ＩＩ）ダイマー（２１．５ｍｇ，４３．０μｍｏｌ）、（Ｓ）−２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１−ビナフチル［（Ｓ）−（−）−ＢＩＮＡＰ］（５３．６ｍｇ，８６．０μｍｏｌ）およびジクロロメタン（１９６ｍＬ）を加えた。混合物を水素置換し、初期水素圧を１．０ＭＰａとした後、外温６０℃付近で１０時間撹拌した。

水素を開放した後、反応液を減圧濃縮した。残留物に酢酸エチル（３６４ｍＬ）を加え、内温７４℃付近まで加熱して溶解させた後、徐々に内温１８℃まで冷却した。析出固体をろ取し、酢酸エチル（１１９ｍＬ）で洗浄した。５０℃で２時間減圧乾燥し、白色綿状結晶の表題化合物を２１．３ｇ（収率８１％）得た。

融点（熱板法）：１３４．４ 〜 １３５．０℃
^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，４００ＭＨｚ） δ： ０．４５−０．７７（２Ｈ，ｍ），０．６９−０．７７（２Ｈ，ｍ），２．６３−２．８２（２Ｈ，ｍ），３．１９−３．２９（１Ｈ，ｍ），３．４９−３．８５（３Ｈ，ｍ），３．９１−４．１５（１Ｈ，ｍ），４．３５−４．４９（１Ｈ，ｍ），５．１０（２Ｈ，ｓ），６．５７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．９Ｈｚ），７．２６−７．３７（５Ｈ，ｍ）．

化学純度：９８．３％（９９．６％ｄｅ，保持時間：１７．０分）、カラム；ジーエルサイエンス Ｉｎｅｒｔｓｉｌ ＯＤＳ−３（４．６φ×１５０ｍｍ、３μｍ）、プレカラム；ジーエルサイエンス Ｉｎｅｒｔｓｉｌ ＯＤＳ−３（４．０φ×１０ｍｍ）、移動相；Ａ液 メタノール、Ｂ液 ５ｍｍｏｌ １−オクタンスルホン酸ナトリウム含有薄めたリン酸（１→１０００）溶液、０〜３０分； Ａ：Ｂ＝４２：５８（アイソクラティック）、測定波長：２１５ｎｍ、カラム温度：４０℃、流量：０．８０ｍＬ／ｍｉｎ．

光学純度：１００％ｅｅ（保持時間：１６．４分）、カラム；ダイセル化学工業 Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ−ＲＨ（４．６φ×１５０ｍｍ）＋ダイセル化学工業 Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ−３Ｒ（４．６φ×１５０ｍｍ）、プレカラム；ジーエルサイエンス Ｉｎｅｒｔｓｉｌ ＯＤＳ−３（４．０φ×１０ｍｍ）、移動相；Ａ液 アセトニトリル、Ｂ液 薄めたリン酸（１→１０００）溶液、０〜３０分；Ａ：Ｂ＝２５：７５（アイソクラティック）、測定波長：２１５ｎｍ、カラム温度：４０℃、流量：１．０ｍＬ／ｍｉｎ

表１１〜１２において、反応転換率は、以下の測定条件Ｇを用いてＨＰＬＣ測定を行い、得られた、基質、ｓｙｎ体およびａｎｔｉ体の面積百分率（％）を合計１００％として、以下のようにして計算した値である。

反応転換率（％）＝ｓｙｎ体＋ａｎｔｉ体／（基質＋ｓｙｎ体＋ａｎｔｉ体）×１００

基質とは４−オキソピロリジン−１，３−ジカルボン酸−１−ベンジル−３−エチルエステルを、目的物とはａｎｔｉ−（３Ｒ，４Ｓ）−４−ヒドロキシピロリジン−１，３−ジカルボン酸−１−ベンジル−３−エチルエステルをそれぞれ指す。

測定条件Ｇ
カラム；ジーエルサイエンス Ｉｎｅｒｔｓｉｌ ＯＤＳ−３（４．６ φ×１５０ｍｍ）、プレカラム；ジーエルサイエンス Ｉｎｅｒｔｓｉｌ ＯＤＳ−３（４．０φ×１０ｍｍ）、移動相；Ａ液 薄めたリン酸（１→１０００）溶液、Ｂ液 アセトニトリル、０〜３０分；Ａ：Ｂ＝５０：５０（アイソクラティック）、測定波長：２１０ｎｍ、カラム温度：３０℃、流量：１．０ｍＬ／ｍｉｎ．保持時間：目的物；４分付近、原料；７分付近

表１１〜１２においてｄｅは、測定条件Ｈを用いてＨＰＬＣ測定を行い、得られた、基質、ｓｙｎ体およびａｎｔｉ体の面積百分率（％）を合計１００％として、以下のようにして計算した値である。

ｄｅ（％）＝（ａｎｔｉ体−ｓｙｎ体）／（ｓｙｎ体＋ａｎｔｉ体）×１００

表１１〜１２においてｅｅは、測定条件Ｈを用いてＨＰＬＣ測定を行い、得られた（３Ｒ，４Ｓ）体、（３Ｓ，４Ｓ）体、（３Ｒ，４Ｒ）体および（３Ｓ，４Ｒ）体の面積百分率（％）を合計１００％として、以下のようにして計算した値である。

ｅｅ（％）＝［（３Ｒ，４Ｓ）体−（３Ｓ，４Ｒ）体］／［（３Ｒ，４Ｓ）体＋（３Ｓ，４Ｒ）体］×１００

（３Ｒ，４Ｓ）体とは（３Ｒ，４Ｓ）−４−ヒドロキシピロリジン−１，３−ジカルボン酸−１−ベンジル−３−エチルエステル、（３Ｒ，４Ｒ）体とは（３Ｒ，４Ｒ）−４−ヒドロキシピロリジン−１，３−ジカルボン酸−１−ベンジル−３−エチルエステル、（３Ｓ，４Ｓ）体とは（３Ｓ，４Ｓ）−４−ヒドロキシピロリジン−１，３−ジカルボン酸−１−ベンジル−３−エチルエステル、（３Ｒ，４Ｓ）体とは（３Ｒ，４Ｓ）−４−ヒドロキシピロリジン−１，３−ジカルボン酸−１−ベンジル−３−エチルエステルをそれぞれ指す。

測定条件Ｈ
カラム；ダイセル化学工業 Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ ＡＤ−ＲＨ（４．６ φ×１５０ｍｍ）、プレカラム；ジーエルサイエンス Ｉｎｅｒｔｓｉｌ ＯＤＳ−３（４．０φ×１０ｍｍ）、移動相；Ａ液 薄めたリン酸（１→１０００）溶液、Ｂ液 アセトニトリル、０〜３０分；Ａ：Ｂ＝８０：２０（アイソクラティック）、測定波長：２１０ｎｍ、カラム温度：５０℃、流量：１．０ｍＬ／ｍｉｎ．保持時間：目的物；２３分付近、鏡像体；１８分付近，ジアステレオマー；２３分および２８分付近．

（参考例３〜７）
ジクロロベンゼンルテニウム（ＩＩ）ダイマー（１７２ｍｇ，０．３４ｍｍｏｌ）、（Ｓ）−（−）−ＢＩＮＡＰ（４２８ｍｇ，０．６９ｍｍｏｌ）およびジクロロメタン（３．７ｍＬ）を加え、外温６０℃〜６５℃で０．５時間撹拌し、その後室温付近の温度まで冷却した。

混合物に、４−オキソピロリジン−１，３−ジカルボン酸−１−ベンジル−３−エチルエステル（５．０ｇ，１７．２ｍｍｏｌ）およびジクロロメタン（１５ｍＬ）をアルゴン雰囲気下で加え、水素加圧下、内温６０℃〜６５℃で８時間撹拌した。この反応液のＨＰＬＣ測定を行った。その結果を表１１に示す。

参考例３〜７は、国際公開第２００７／１０２５６７号に記載の従来技術であり、４−オキソピロリジン−１，３−ジカルボン酸−１−ベンジル−３−エチルエステルの不斉水素化反応である。水素圧を０．５〜０．６ＭＰａまで下げてしまうと、反応転換率が低下していることがわかる（参考例３）。

一方、本件発明に関しては、実施例４６〜５５および５８〜７０に示したとおり、０．５〜０．６ＭＰａまたは、それより低圧でも、反応転換率が低下することなく、反応が進行している。高圧条件の反応は、工業的に不向きであり、爆発の危険性も高くなることから、本件発明は従来の技術よりも有用といえる。

（参考例８〜１０）
ジクロロベンゼンルテニウム（ＩＩ）ダイマー、（Ｓ）−（−）−ＢＩＮＡＰおよびジクロロメタン（３．７ｍＬ）を加え、外温６０℃〜６５℃で０．５時間撹拌し、その後室温付近の温度まで冷却した。混合物に、４−オキソピロリジン−１，３−ジカルボン酸−１−ベンジル−３−エチルエステル（５．０ｇ，１７．２ｍｍｏｌ）およびジクロロメタン（１５ｍＬ）をアルゴン雰囲気下で加え、２．０−２．５ＭＰａの水素加圧下、内温６０℃〜６５℃で８時間撹拌した。この反応液のＨＰＬＣ測定を行った。その結果を表１２に示す。

参考例８〜参考例１０は、国際公開第２００７／１０２５６７号に記載の従来技術であり、４−オキソピロリジン−１，３−ジカルボン酸１−ベンジル３−エチルエステルの不斉水素化反応である。触媒量を１ｍｏｌ％まで下げてしまうと、反応転換率が低下していることがわかる（参考例１０）。

一方、本件発明に関しては、実施例４６〜５５、６１〜６６、６８〜７０および７４に示したとおり、触媒量が１ｍｏｌ％以下または、それより少量でも、反応転換率が低下することなく、反応が進行している。光学活性触媒が高価であることから、少ない触媒量で反応が進行する本件発明は、工業的に優れているといえる。

本発明を詳細にまた特定の実施態様を参照して説明したが、本発明の精神と範囲を逸脱することなく様々な変更や修正を加えることができることは当業者にとって明らかである。
本出願は、２０１０年１０月２５日出願の日本特許出願２０１０−２３８０７７に基づくものであり、その内容はここに参照として取り込まれる。

本発明は、医薬品製造中間体として有用な高品質の（３Ｒ，４Ｓ）−３−アルキルアミノメチル−４−フルオロピロリジンの光学活性体またはその鏡像異性体を製造するための鍵中間体である、ａｎｔｉ−（３Ｓ，４Ｒ）−３−アルキルカルバモイル−４−ヒドロキシピロリジン誘導体の光学活性体またはその鏡像異性体を工業的に有利に製造することができ、有用である。

Claims (21)

1. （工程Ａ）一般式（Ｉ）で示される４−オキソピロリジン−３−カルボン酸アミド誘導体を、光学活性触媒として不斉配位子を有する光学活性ルテニウム触媒を用いて不斉水素化することにより一般式（ＩＩ）で示される光学活性なａｎｔｉ−４−ヒドロキシピロリジン−３−カルボン酸アミド誘導体またはその鏡像異性体を製造する方法。
   
   
   ［式（Ｉ）中、ＰＧ^１はアミノ基の保護基を示し、Ｒ^１は水素、置換されてもよいＣ１〜Ｃ６のアルキル基または置換されていてもよいＣ３〜Ｃ８のシクロアルキル基を表す。］
   
   
   ［式（ＩＩ）中、ＰＧ^１およびＲ^１は前述したものと同意義を示す。］
2. 以下の工程Ｂおよび工程Ａを含む一般式（ＩＩ）で示される光学活性なａｎｔｉ−４−ヒドロキシピロリジン−３−カルボン酸アミド誘導体またはその鏡像異性体の製造方法。
   （工程Ｂ）一般式（ＩＩＩ）で示される化合物を、リチウムヘキサメチルジシラジド（ＬＨＭＤＳ）、ナトリウムヘキサメチルジシラジド（ＮａＨＭＤＳ）またはカリウムヘキサメチルジシラジド（ＫＨＭＤＳ）のいずれかであるアルカリ金属アミド、アルカリ金属の水素化物およびアルカリ金属アルコキシドから選ばれる少なくとも１種の塩基で処理することにより、一般式（Ｉ）で示される４−オキソピロリジン−３−カルボン酸アミド誘導体を得る工程
   （工程Ａ）工程Ｂで得られた一般式（Ｉ）で示される化合物を、不斉配位子を有する光学活性ルテニウム触媒を用いて不斉水素化することにより一般式（ＩＩ）で示される化合物またはその鏡像異性体を得る工程
   
   
   ［式（ＩＩＩ）中、ＰＧ^１はアミノ基の保護基を示し、Ｒ^１は、水素、置換されてもよいＣ１〜Ｃ６のアルキル基または置換されていてもよいＣ３〜Ｃ８のシクロアルキル基を表し、Ｒ^２は、Ｃ１〜Ｃ６のアルキル基を表す。］
   
   
   ［式（Ｉ）中、ＰＧ^１およびＲ^１は前述したものと同意義を示す。］
   
   
   ［式（ＩＩ）中、ＰＧ^１およびＲ^１は前述したものと同意義を示す。］
3. 以下の工程Ｄ〜Ａを含む、一般式（ＩＩ）で示される光学活性なａｎｔｉ−４−ヒドロキシピロリジン−３−カルボン酸アミド誘導体またはその鏡像異性体の製造方法。
   （工程Ｄ）一般式（ＩＶ）で示される化合物を、酸で処理することにより、一般式（Ｖ）で示される化合物を得る工程
   （工程Ｃ）工程Ｄで得られた一般式（Ｖ）で示される化合物と、一般式（ＶＩ）で示されるアミンを縮合することにより一般式（ＩＩＩ）で示される化合物を得る工程
   （工程Ｂ）工程Ｃで得られた一般式（ＩＩＩ）で示される化合物を、リチウムヘキサメチルジシラジド（ＬＨＭＤＳ）、ナトリウムヘキサメチルジシラジド（ＮａＨＭＤＳ）またはカリウムヘキサメチルジシラジド（ＫＨＭＤＳ）のいずれかであるアルカリ金属アミド、アルカリ金属の水素化物およびアルカリ金属アルコキシドから選ばれる少なくとも１種の塩基で処理することにより、一般式（Ｉ）で示される４−オキソピロリジン−３−カルボン酸アミド誘導体を得る工程
   （工程Ａ）工程Ｂで得られた一般式（Ｉ）で示される化合物を、不斉配位子を有する光学活性ルテニウム触媒を用いて不斉水素化することにより一般式（ＩＩ）で示される化合物またはその鏡像異性体を得る工程
   
   
   ［式（ＩＶ）中、ＰＧ^１はアミノ基の保護基を示し、Ｒ^２は、Ｃ１〜Ｃ６のアルキル基を表す。］
   
   
   ［式（Ｖ）中、ＰＧ^１およびＲ^２は、前述したものと同意義を示す。］
   
   
   ［式（ＶＩ）中、Ｒ^１は水素、置換されてもよいＣ１〜Ｃ６のアルキル基または置換されていてもよいＣ３〜Ｃ８のシクロアルキル基を表す。］
   
   
   ［式（ＩＩＩ）中、ＰＧ^１、Ｒ^１およびＲ^２は、前述したものと同意義を示す。］
   
   
   ［式（Ｉ）中、ＰＧ^１およびＲ^１は前述したものと同意義を示す。］
   
   
   ［式（ＩＩ）中、ＰＧ^１およびＲ^１は前述したものと同意義を示す。］
4. 工程Ａにおいて、光学活性触媒における不斉配位子が、光学活性な２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル（ＢＩＮＡＰ）、ＢＩＮＡＰのリン原子上にある４個のベンゼン環に、それぞれアルキル基等の置換基を１ないし５個有する類縁体、ＢＩＮＡＰのナフチル環にアルキル基やアリール基等の置換基を有する類縁体、若しくはナフチル環が部分的に水素化されたＢＩＮＡＰ類縁体、５，５’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−４，４’−ビ−１，３−ベンゾジオキソール（ＳＥＧＰＨＯＳ）若しくはＳＥＧＨＯＰＳのリン原子上にある４個のベンゼン環に、それぞれアルキル基やアルコキシ基等の置換基を１ないし５個有する類縁体、または（２，２’−ビスジフェニルフォスフィノ）−６，６’−ジメトキシ−１，１’−ビフェニル（ＭｅＯ−ＢＩＰＨＥＰ）若しくはＭｅＯ−ＢＩＰＨＥＰのリン原子上にある４個のベンゼン環に、それぞれアルキル基等の置換基を１ないし５個有する類縁体である、請求項１〜３のいずれか一項に記載の製造方法。
5. 工程Ａにおいて、光学活性触媒における不斉配位子が２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル（ＢＩＮＡＰ）または５，５’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−４，４’−ビ−１，３−ベンゾジオキソール（ＳＥＧＰＨＯＳ）である、請求項１〜４のいずれか一項に記載の製造方法。
6. ＰＧ^１で示されるアミノ基の保護基がアラルコキシカルボニル基またはアルコキシカルボニル基である請求項１〜５のいずれか一項に記載の製造方法。
7. ＰＧ^１で示されるアミノ基の保護基がアラルコキシカルボニル基である請求項１〜６のいずれか一項に記載の製造方法。
8. ＰＧ^１で示されるアミノ基の保護基がベンジルオキシカルボニル基である請求項１〜７のいずれか一項に記載の製造方法。
9. Ｒ^１がシクロプロピル基である、請求項１〜８のいずれか一項に記載の製造方法。
10. 工程Ａにおいて、水素圧が常圧〜１ＭＰａ未満の条件下で反応を行うことを特徴とする請求項１〜９のいずれか一項に記載の製造方法。
11. 工程Ａにおいて、一般式（Ｉ）で示される化合物に対し、光学活性触媒を０．０１〜２ｍｏｌ％用いることを特徴とする、請求項１〜１０のいずれか一項に記載の製造方法。
12. 工程Ａにおいて、一般式（Ｉ）で示される化合物に対し、光学活性触媒を０．０１〜１ｍｏｌ％用いることを特徴とする、請求項１〜１１のいずれか一項に記載の製造方法。
13. 一般式（Ｉ）で示される化合物の製造方法であり、
    （工程Ｂ）一般式（ＩＩＩ）で示される化合物を、リチウムヘキサメチルジシラジド（ＬＨＭＤＳ）、ナトリウムヘキサメチルジシラジド（ＮａＨＭＤＳ）またはカリウムヘキサメチルジシラジド（ＫＨＭＤＳ）のいずれかであるアルカリ金属アミド、アルカリ金属の水素化物およびアルカリ金属アルコキシドから選ばれる塩基で処理することにより、一般式（Ｉ）で示される４−オキソピロリジン−３−カルボン酸アミド誘導体を製造する方法。
    
    
    ［式（ＩＩＩ）中、ＰＧ^１はアミノ基の保護基を示し、Ｒ^１は、水素、置換されてもよいＣ１〜Ｃ６のアルキル基または置換されていてもよいＣ３〜Ｃ８のシクロアルキル基を表し、Ｒ^２は、Ｃ１〜Ｃ６のアルキル基を表す。］
    
    
    ［式（Ｉ）中、ＰＧ^１およびＲ^１は前述したものと同意義を示す。］
14. 工程Ｂにおいて、塩基がアルカリ金属アルコキシドであることを特徴とする請求項２、３及び１３のいずれか一項に記載の製造方法。
15. 工程Ｂにおいて、塩基がカリウムｔｅｒｔ−ペントキシドであることを特徴とする請求項２、３、１３及び１４のいずれか一項に記載の製造方法。
16. 工程Ｂにおいて、一般式（ＩＩＩ）で示される化合物に対し、塩基を１〜１．５当量用いることを特徴とする請求項２、３及び１３〜１５のいずれか一項に記載の製造方法。
17. ＰＧ^１で示されるアミノ基の保護基がアラルコキシカルボニル基であり、Ｒ^１がシクロプロピル基である、請求項１〜１６のいずれか一項に記載の製造方法。
18. （工程Ｄ）一般式（ＩＶ）で示される化合物を、酸で処理することにより、一般式（Ｖ）で示される化合物を得る製造方法。
    
    
    ［式（ＩＶ）中、ＰＧ^１はアミノ基の保護基を示し、Ｒ^２は、Ｃ１〜Ｃ６のアルキル基を表す。］
    
    
    ［式（Ｖ）中、ＰＧ^１およびＲ^２は、前述したものと同意義を示す。］
19. 工程Ｄにおいて、酸がトリフルオロ酢酸またはギ酸であることを特徴とする請求項３又は１８に記載の製造方法。
20. 工程Ｄにおいて、酸がギ酸であることを特徴とする請求項３、１８及び１９のいずれか一項に記載の製造方法。
21. ＰＧ^１で示されるアミノ基の保護基がアラルコキシカルボニル基であり、Ｒ^２がＣ１〜Ｃ４の低級アルキル基である、請求項２、３、１３〜１６及び１８〜２０のいずれか一項に記載の製造方法。