JP2000319261A - キノロンカルボン酸類の製造方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 （修正有） 【課題】 優れた生理活性を有するキノロン誘導体を効
率よく製造する方法を提供する。 【解決手段】 式（I）で表わされる化合物と、式（I
I）で表わされる化合物とを、溶媒中、所望により塩基
の共存下、加圧下に反応させ、式（III）で表わされる
化合物を製造する。 ［R¹:アルキル基，アルケニル基，ハロゲノアルキル
基，環状アルキル基，アリール基など；R²：水素原子，
アルキルチオ基；R³：水素原子，アミノ基，チオール
基，ハロゲノメチル基，アルキル基など；R⁴：水素原
子，アミノ基，ハロゲン原子，シアノ基，ハロゲノメチ
ル基など；R¹とR²またはR⁴は、母核の一部を含んで環状
構造を形成するように一体化してもよい；X¹：ハロゲン
原子，水素原子；X²：ハロゲン原子；Y：水素原子，エ
ステル形成基など；R：窒素原子を介してキノロン母核
と結合する、単環式、二環式、または三環式の複素環置
換基］

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本願発明は、優れた医薬および農
薬等として期待されるキノロンカルボン酸系合成抗菌薬
の効率的な製造に方法に関するものである。

【０００２】

【従来の技術】抗菌薬として有用なキノロン系合成抗菌
薬のうち５−アミノ−８−メチルキノロンカルボン酸誘
導体は優れた特性を有することが知られている。このキ
ノロン類の合成は次に示す様に、

【０００３】

【化７】 式（Ｉ）の化合物と式（ＩＩ）の化合物とを反応させて
実施される。例えば、５−アミノ−８−メチルキノロン
カルボン酸のＢＦ_２キレート体（化合物（Ｉ）におい
て、Ｒ^３＝ＮＨ_２，Ｒ^４＝Ｍｅ，Ｙ＝ＢＦ_２である化合
物）と塩基性置換基化合物（置換反応によって塩基性の
置換基を導入できる化合物を意味する。）を適当な極性
溶媒中、適当な塩基を共存させて反応させる方法や、５
−アミノ−８−メチルキノロンカルボン酸（化合物
（Ｉ）において、Ｒ^３＝ＮＨ_２，Ｒ^４＝Ｍｅ，Ｙ＝Ｈで
ある化合物）と塩基性置換基化合物を適当な極性溶媒
中、適当な塩基を共存させ加熱する方法が知られてい
る。

【０００４】前者の例として、下記式の方法が知られて
いる。

【０００５】

【化８】 すなわち、（Ｓ）−７−第三級ブトキシカルボニルアミ
ノ−５−アザスピロ［２，４］ヘプタン（またはその塩
酸塩）をジメチルスルホキシド中で、Ｎ，Ｎ−ジイソプ
ロピルアミン存在下、３０℃で３日間から４日間反応さ
せた後精製し、得られた結晶をトリエチルアミン存在
下、メタノール−１，２−ジクロロエタンの混合溶媒中
で加熱して反応させた後に精製し、５−アミノ−７−
（（Ｓ）−７−第三級ブトキシカルボニルアミノ−５−
アザスピロ［２，４］ヘプト−５−イル）−１−シクロ
プロピル−６，７−ジフルオロ−１，４−ジヒドロ−８
−メチル−４−オキソキノリン−３−カルボン酸を得る
方法である（特開平７−３０９８６４号公報および特開
平８−１９８８１９号公報）。しかしながら、この方法
では目的物の収率が約１０−３０％と低く、工業的に満
足できる方法ではない。

【０００６】さらに後者の例としては、ジメチルスルホ
キシド中、トリエチルアミン存在下で、約１００℃にて
８７時間加熱攪拌させた後処理し、得られた結晶を常法
によりアミノ基の脱保護を行って精製し、５−アミノ−
７−（（３Ｓ，４Ｓ）−３−アミノ−４−エチル−１−
ピロリジニル）−１−シクロプロピル−６，７−ジフル
オロ−１，４−ジヒドロ−８−メチル−４−オキソキノ
リン−３−カルボン酸（特開平８−２５９５６１公報）
を得る方法（下記式）：

【０００７】

【化９】 ５−アミノ−７−（（Ｓ）−７−アミノ−５−アザスピ
ロ［２，４］ヘプト−５−イル）−１−シクロプロピル
−６，７−ジフルオロ−１，４−ジヒドロ−８−メチル
−４−オキソキノリン−３−カルボン酸（Chem. Pharm.
Bull., 44, 1376(1996)）を得る方法（下記式）：

【０００８】

【化１０】 がある。しかしながら、これらの方法でも最終物の収率
は各々３８％、５６％と低く、先の方法よりも若干の収
率の向上は認められるが、やはり工業的に満足できる方
法ではない。この様に、５−アミノ−８−メチルキノロ
ンカルボン酸誘導体の従来の製造方法は、工業的製法と
しては満足し得るものではなかった。

【０００９】このような状況の下、本願発明者らは従来
の方法であるホウ素キレート母核化合物［（５−アミノ
−１−シクロプロピル−６，７−ジフルオロ−１，４−
ジヒドロ−８−メチル−４−オキソキノリン−３−カル
ボン酸−Ｏ^３，Ｏ^４）ジフルオロホウ素］と塩基性置換
基化合物との反応が低収率となる原因を検討した。その
結果、ホウ素キレート母核化合物の反応性自体が低いこ
と、そして加熱によって脱キレート化が起こり易いこと
が判明した。このため、反応促進のために反応温度を上
昇させると、塩基性置換基化合物との反応よりもホウ素
キレート母核化合物での脱キレート化が優先して進行し
（例えば、３０℃から４０℃の昇温であっても）、一方
この脱キレート化によって生じた化合物はこの温度では
塩基性置換基化合物との置換反応がほとんど進行しない
ことを確認した。また、カルボン酸母核化合物［５−ア
ミノ−１−シクロプロピル−６，７−ジフルオロ−１，
４−ジヒドロ−８−メチル−４−オキソキノリン−３−
カルボン酸］とピロリジン誘導体の置換反応では、高温
加熱（１１０℃）条件下、開放系での反応を行ってい
る。この方法では、置換反応と同時に母核化合物自身の
分解反応が競争的に起こり、反応液の着色に加えて反応
系が複雑化することが判明した。すなわち、原料化合物
の分解によって置換体の収量が低下し、さらに反応系の
複雑化と着色によって最終目的物の精製が困難となって
一層の収率低下をきたすと発明者は考えた。

【００１０】一方、芳香族ハロゲン化合物とアミン類と
の置換反応では、適当な溶媒中で超高圧下で反応を行う
ことで反応が飛躍的に進行することが知られている（He
terocycles, 27, 319(1988);Chem. Lett., 1187(1987);
Synthesis, 1147 (1990);Tetrahedron Lett., 3923(199
0);Bull. Chem. Soc. Jpn., 64, 42(1991)参照）。しか
しながら、この様な高圧下における置換反応は、ベンゼ
ン、ピリミジン、ピラジン、チアゾールなどの単環式ハ
ロゲン化合物との反応が主であり、二環式ハロゲン化合
物としてはベンゾキサゾール、ベンゾチアゾールの数例
が知られるのみで、４−キノロン化合物についての報告
はない。

【００１１】

【発明が解決しようとする課題】本願発明の目的は、優
れた抗菌活性、体内動態および安全性を備えるキノロン
化合物、とりわけ７−置換−５−アミノ−８−メチルキ
ノロンカルボン酸誘導体を、効率的に製造できる方法を
提供することにある。

【００１２】

【課題を解決するための手段】本願発明者らは鋭意研究
した結果、５−アミノ−１−置換−６，７−ジフルオロ
−１，４−ジヒドロ−８−メチル−４−オキソキノリン
−３−カルボン酸と塩基性置換基化合物との置換反応を
加圧下で行うことにより、上述のようなキノロン母核原
料化合物の分解反応を抑制し、効率的に５−アミノ−８
−メチルキノロンカルボン酸誘導体を提供できることを
見出し発明を完成した。

【００１３】すなわち、本願発明は式（Ｉ）

【００１４】

【化１１】 ［式中、Ｒ^１は、炭素数１から６のアルキル基、炭素数
２から６のアルケニル基、炭素数１から６のハロゲノア
ルキル基、置換基を有する炭素数３から６の環状アルキ
ル基、置換基を有していてもよいアリール基、置換基を
有していてもよいヘテロアリール基、炭素数１から６の
アルコキシル基、または炭素数１から６のアルキルアミ
ノ基を表わし、Ｒ^２は、水素原子または炭素数１から６
のアルキルチオ基を表わすが、このＲ^２と上記のＲ^１と
は、母核の一部を含んで環状構造を形成するように一体
化してもよいが、この環は、硫黄原子を構成原子として
含んでもよく、さらにこの環は、炭素数１から６のアル
キル基を置換基として有していてもよい。Ｒ^３は、水素
原子、アミノ基、チオール基、ハロゲノメチル基、炭素
数１から６のアルキル基、炭素数２から６のアルケニル
基、炭素数２から６のアルキニル基、または炭素数１か
ら６のアルコキシル基を表わすが、このうちのアミノ基
は、ホルミル基、炭素数１から６のアルキル基および炭
素数２から５のアシル基からなる群の基から選ばれる１
以上の基を置換基として有していてもよい。Ｒ^４は、水
素原子、アミノ基、ハロゲン原子、シアノ基、ハロゲノ
メチル基、ハロゲノメトキシル基、炭素数１から６のア
ルキル基、炭素数２から６のアルケニル基、炭素数２か
ら６のアルキニル基、または炭素数１から６のアルコキ
シル基を表わすが、このうちのアミノ基は、ホルミル
基、炭素数１から６のアルキル基および炭素数２から５
のアシル基からなる群の基から選ばれる１以上の基を置
換基として有していてもよい。

【００１５】さらにこのＲ^４と上記のＲ^１とは、母核の
一部を含んで環状構造を形成するように一体化してもよ
いが、この環は、酸素原子、窒素原子、または硫黄原子
を構成原子として含んでもよく、さらにこの環は、炭素
数１から６のアルキル基を置換基として有していてもよ
い。Ｘ^１は、ハロゲン原子または水素原子を表わし、Ｘ
２は、ハロゲン原子を表わし、Ｙは、水素原子、フェニ
ル基、アセトキシメチル基、ピバロイルオキシメチル
基、エトキシカルボニル基、コリン基、ジメチルアミノ
エチル基、５−インダニル基、フタリジニル基、５−ア
ルキル−２−オキソ−１，３−ジオキソール−４−イル
メチル基、３−アセトキシ−２−オキソブチル基、炭素
数１から６のアルキル基、炭素数２から７のアルコキシ
メチル基、炭素数１から６のアルキレン基とフェニル基
とから構成されるフェニルアルキル基、または式

【００１６】

【化１２】−Ｂ（Ｒ^５）_２ （式中、Ｒ^５は、フッ素原子または炭素数２から７のア
ルキルカルボニルオキシ基を示す。）で表される基を表
わす。］で表わされる化合物と、式（ＩＩ）

【００１７】

【化１３】Ｒ−Ｈ ＩＩ （式中、Ｒは、環内に存在する窒素原子が結合部位であ
る、単環式、二環式、または三環式の含窒素複素環置換
基であり、この含窒素複素環置換基は、飽和または部分
飽和であって、窒素原子、酸素原子および硫黄原子から
選ばれる１以上の異原子をさらに含んでいてもよく、さ
らにこの含窒素複素環置換基は、ハロゲン原子、アミノ
基、水酸基、炭素数１から６のアルキル基、炭素数１か
ら６のハロゲノアルキル基、炭素数１から６のアミノア
ルキル基および炭素数１から６のアルキル基を１もしく
は２有するアルキルアミノ基からなる群の基から選ばれ
る１以上の基を置換基として有していてもよく、これら
のアルキル基、ハロゲノアルキル基、アミノアルキル基
およびアルキルアミノ基のアルキル基部分は環状構造を
有していてもよく、さらにハロゲン原子、炭素数１から
６のアルキル基および炭素数１から６のアルコキシル基
からなる群の基から選ばれる１以上の基を置換基として
有していてもよく、また、アミノ基、アミノアルキル基
およびアルキルアミノ基のアミノ基は保護基によって保
護されていてもよい。）で表わされる化合物とを、所望
により塩基の共存下、加圧下に反応させることを特徴と
する、式（ＩＩＩ）

【００１８】

【化１４】 （式中、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ、Ｘ^１およびＹ
は、先の定義に等しい。）で表される化合物の製造方法
に関する。さらに本願発明は、下記の各々にも関するも
のである。すなわち、一般式（Ｉ）で表される化合物に
おいて、Ｒ^３がアミノ基で、Ｒ^４がメチル基である上記
の製造方法；圧力が、１．１気圧から１５０気圧の範囲
である上記の製造方法；圧力が、１０気圧から１００気
圧の範囲である上記の製造方法；圧力が、６０気圧から
８０気圧の範囲である上記の製造方法；Ｒ^１がハロゲン
原子を有するシクロアルキル基である上記の製造方法；
ハロゲン原子を有するシクロアルキル基がフルオロシク
ロプロピル基である上記の製造方法；フルオロシクロプ
ロピル基が、（１Ｒ，２Ｓ）−２−フルオロシクロプロ
ピル基である上記の製造方法；置換基Ｒが下記式

【００１９】

【化１５】 ［式中、Ｒ^１２およびＲ^１３は、各々独立して、水素原
子、炭素数１から６のアルキル基、炭素数３から６の環
状アルキル基、炭素数１から６のハロゲノアルキル基、
炭素数１から６のヒドロキシアルキル基、またはアミノ
基の保護基を表すか、あるいはＲ^１２およびＲ^１３が一
体化して、炭素数２から６のポリアルキレン鎖を形成し
て、Ｒ^１２およびＲ^１３が結合する窒素原子を含んで環
状構造を形成してもよく、Ｒ^１４およびＲ^１５は、各々
独立して、水素原子、炭素数１から６のアルキル基、炭
素数３から６の環状アルキル基、炭素数１から６のハロ
ゲノアルキル基、または炭素数１から６のヒドロキシア
ルキル基を表すか、あるいはＲ^１４およびＲ^１５が一体
化して、炭素数２から６のポリアルキレン鎖を形成し
て、Ｒ^１４およびＲ^１５が結合する炭素原子を含んで環
状構造を形成してもよく、Ｒ′は、水素原子、ハロゲン
原子、水酸基、炭素数１から６のアルキル基、炭素数３
から６の環状アルキル基、炭素数１から６のハロゲノア
ルキル基、炭素数１から６のヒドロキシアルキル基、ま
たは炭素数２から６のポリアルキレン基（この場合、
Ｒ′が結合する原子を含んで環状構造を形成する。）を
表し、ｍおよびｎは、各々独立に、１から４の整数を表
す。］からなる群の基から選ばれる構造の基である上記
の製造方法；置換基Ｒが下記式

【００２０】

【化１６】 から選ばれる基である上記の製造方法；反応が不活性ガ
スの雰囲気下で実施される反応である上記の製造方法；
不活性ガスが、ヘリウム、窒素、ネオン、アルゴン、ク
リプトンおよびキセノンからなる群から選ばれるガスで
ある上記の製造方法；等にも関するものである。

【００２１】

【発明の実施の形態】本発明の製法は、例えば以下に示
す反応式：

【００２２】

【化１７】 （式中、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ、Ｘ^１、Ｘ^２およ
びＹは、先の定義に等しい。）によって示すことができ
る。先ず、式（Ｉ）または式（ＩＩＩ）で表わされる化
合物の置換基について説明する。

【００２３】置換基Ｒ^１は、炭素数１から６のアルキル
基、炭素数２から６のアルケニル基、炭素数１から６の
ハロゲノアルキル基、置換基を有する炭素数３から６の
環状アルキル基、置換基を有していてもよいアリール
基、置換基を有していてもよいヘテロアリール基、炭素
数１から６のアルコキシル基、または炭素数１から６の
アルキルアミノ基である。ここで、炭素数１から６のア
ルキル基としては、エチル基が特に好ましい。炭素数２
から６のアルケニル基としては、ビニル基または１−イ
ソプロペニル基が好ましい。炭素数１から６のハロゲノ
アルキル基としては、２−フルオロエチル基が好まし
い。置換基を有する環状アルキル基の置換基としてはハ
ロゲン原子がよく、ハロゲン原子としてはフッ素原子が
特に好ましい。置換基を有してもよいアリール基として
は、例えば、フッ素原子、塩素原子、臭素原子等のハロ
ゲン原子、水酸基、アミノ基、ニトロ基、炭素数１から
６のアルキル基、炭素数１から６のアルコキシル基等か
らなる群の基から選ばれる１から３の基を置換基として
有していてもよいフェニル基等が挙げられ、フェニル
基、２−フルオロフェニル基、４−フルオロフェニル
基、２，４−ジフルオロフェニル基、２−フルオロ−４
−ヒドロキシフェニル基、３−アミノ−４，６−ジフル
オロフェニル基および４，６−ジフルオロ−３−メチル
アミノフェニル基が好ましい。ヘテロアリール基は、窒
素原子、酸素原子、硫黄原子から選ばれる１以上の異原
子を含む、５員環または６員環の芳香族複素環化合物か
ら導かれる置換基である。置換基Ｒ^１のヘテロアリール
基としては例えば、ピリジル基、ピリミジル基等を挙げ
ることができる。これらの環上の置換基としては、アル
キル基やハロゲン原子等が好ましい。６−アミノ−３，
５−ジフルオロ−２−ピリジル基が特に好ましい。炭素
数１から６のアルコキシル基としてはメトキシル基が好
ましい。炭素数１から６のアルキルアミノ基としてはメ
チルアミノ基が好ましい。置換基Ｒ^１としては、ハロゲ
ノシクロアルキル基が好ましく、２−ハロゲノシクロプ
ロピル基が好ましい。このハロゲン原子としてはフッ素
原子が好ましい。

【００２４】置換基Ｒ^２は、水素原子または炭素数１か
ら６のアルキルチオ基を表わすか、あるいはＲ^２とＲ^１
とが、母核の一部を含んで炭化水素系の環状構造を形成
するように一体化してもよい。このように形成された環
は、硫黄原子を構成原子として含んでもよく、さらにこ
の環は炭素数１から６のアルキル基を置換基として有し
ていてもよい。ここで形成される環は、４員環から６員
環の大きさのものでよく、さらにこの環は、飽和でも、
部分飽和でもあるいは不飽和のいずれであってもよい。
このようにして形成される縮合環構造としては、次に示
すものを挙げることができる。

【００２５】

【化１８】

【００２６】置換基Ｘ^１は、ハロゲン原子または水素原
子であるが、ハロゲン原子の場合はフッ素原子が好まし
い。これらのうちではフッ素原子または水素原子が置換
基として好ましい。

【００２７】置換基Ｒ^３は、水素原子、アミノ基、チオ
ール基、ハロゲノメチル基、炭素数１から６のアルキル
基、炭素数２から６のアルケニル基、炭素数２から６の
アルキニル基、または炭素数１から６のアルコキシル基
を表わすが、このうちのアミノ基は、ホルミル基、炭素
数１から６のアルキル基および炭素数２から５のアシル
基からなる群の基から選ばれる１以上の基を置換基とし
て有していてもよい。アルキル基としては、炭素数１か
ら６の直鎖状または分枝鎖状のものでよいが、好ましく
はメチル基、エチル基、ノルマルプロピル基およびイソ
プロピル基である。アルケニル基としては、炭素数２か
ら６の直鎖状または分枝鎖状のものでよいが、好ましく
はビニル基である。アルキニル基としては、炭素数２か
ら６の直鎖状または分枝鎖状のものでよいが、好ましく
はエチニル基である。ハロゲノメチル基のハロゲンとし
ては、特にフッ素原子が好ましく、その数は１から３で
よい。アルコキシル基としては、炭素数１から６のもの
でよいが、好ましくはメトキシル基である。置換基Ｒ^３
は、水素原子、アルキル基、またはアミノ基が好まし
く、これらのうちではメチル基または無置換のアミノ基
が好ましい。

【００２８】置換基Ｒ^３が、アミノ基またはチオール基
である場合、これらは通常使用されている保護基によっ
て保護されていてもよい。このような保護基の例として
は、例えば、第三級ブトキシカルボニル基、２，２，２
−トリクロロエトキシカルボニル基等の（置換）アルコ
キシカルボニル基；ベンジルオキシカルボニル基、パラ
メトキシベンジルオキシカルボニル基、パラニトロベン
ジルオキシカルボニル基等の（置換）アラルキルオキシ
カルボニル基；アセチル基、メトキシアセチル基、トリ
フルオロアセチル基、クロロアセチル基、ピバロイル
基、ホルミル基、ベンゾイル基等の（置換）アシル基；
第三級ブチル基、ベンジル基、パラニトロベンジル基、
パラメトキシベンジル基、トリフェニルメチル基等の
（置換）アルキル基または（置換）アラルキル基；メト
キシメチル基、第三級ブトキシメチル基、テトヒドロピ
ラニル基、２，２，２−トリクロロエトキシメチル基等
の（置換）エーテル類；トリメチルシリル基、イソプロ
ピルジメチルシリル基、第三級ブチルジメチルシリル
基、トリベンジルシリル基、第三級ブチルジフェニルシ
リル基等の（アルキルおよび／またはアラルキル）置換
シリル基類を挙げることができる。これらの置換基によ
って保護された置換基を有する化合物は、特に製造中間
体として好ましい（ここで『（置換）』とは、置換基を
有していてもよいとの意味である。）。

【００２９】Ｒ^４は、水素原子、アミノ基、ハロゲン原
子、シアノ基、ハロゲノメチル基、ハロゲノメトキシル
基、炭素数１から６のアルキル基、炭素数２から６のア
ルケニル基、炭素数２から６のアルキニル基、または炭
素数１から６のアルコキシル基を表わすが、このうちの
アミノ基は、ホルミル基、炭素数１から６のアルキル基
および炭素数２から５のアシル基からなる群の基から選
ばれる１以上の基を置換基として有していてもよい。ア
ルキル基としては、炭素数１から６の直鎖状または分枝
鎖状のものでよいが、好ましくは、メチル基、エチル
基、ノルマルプロピル基およびイソプロピル基である。
アルケニル基としては、炭素数２から６の直鎖状または
分枝鎖状のものでよいが、好ましくはビニル基である。
アルキニル基としては、炭素数２から６の直鎖状または
分枝鎖状のものでよいが、好ましくはエチニル基であ
る。ハロゲノメチル基のハロゲンとしては、特にフッ素
原子が好ましく、その数は、１から３でよい。アルコキ
シル基としては、炭素数１から６のものでよいが、好ま
しくはメトキシル基である。ハロゲノメトキシル基のハ
ロゲンとしては、特にフッ素原子が好ましく、その数
は、１から３でよい。これらの置換基のうちでは、アル
キル基またはアルコキシル基が好ましい。さらに好まし
いものは、メチル基およびエチル基である。

【００３０】さらにこのＲ^４と先に述べたＲ^１は、母核
の一部を含んで炭化水素系の環状構造（環の大きさは、
４員環から７員環であって、飽和であっても、部分飽和
でも、不飽和であってもよい。）を形成するように一体
化してもよいが、この様にして形成された環は、酸素原
子、窒素原子あるいは硫黄原子を構成原子として含んで
もよく、さらにこの環は、炭素数１から６のアルキル基
を置換基として有していてもよい。このようにして形成
される縮合環構造としては、次に示す構造のものを挙げ
ることができる。

【００３１】

【化１９】 これらの縮合環系のうちでは、２，３−ジヒドロ−７−
オキソ−７Ｈ−ピリド［１，２，３−ｄｅ］［１．４］
ベンゾオキサジン−６−カルボン酸−１０−イル基、特
にその３位（Ｓ）−メチル体が好ましい。

【００３２】Ｒ^３とＲ^４の組み合わせとして好ましいの
は、Ｒ^３が、アミノ基、水素原子、または炭素数１から
６のアルキル基で、Ｒ^４が、炭素数１から６のアルキル
基、炭素数１から６のアルコキシル基、ハロゲノメトキ
シル基、または水素原子の場合である。さらに好ましい
組み合わせとしてはＲ^３が、アミノ基、水素原子、また
はメチル基で、Ｒ^４が、メチル基、メトキシル基、ジフ
ルオロメトキシル基、または水素原子の場合である。特
に好ましい組み合わせとしては、Ｒ^３が、アミノ基、水
素原子、またはメチル基で、Ｒ^４がメチル基またはメト
キシル基の場合である。これらのＲ^３およびＲ^４に対し
て、Ｘ^１は、フッ素原子が好ましい。置換基Ｘ^１および
Ｘ^２が各々ハロゲン原子の場合、Ｘ^１はフッ素原子が特
に好ましい。

【００３３】Ｘ^２は、フッ素原子、塩素原子、臭素原
子、置換もしくは無置換のフェニルスルホニル基、また
は炭素数が１から３の置換もしくは無置換のアルキルス
ルホニル基等の脱離基としての機能する置換基を表す。

【００３４】Ｙはカルボキシル基を構成するかまたはカ
ルボキシエステルを構成する基である。カルボキシエス
テルである場合、当該化合物は合成中間体やプロドラッ
グとして有用である。例えば、アルキルエステル類やベ
ンジルエステル類、アルコキシアルキルエステル類、フ
ェニルアルキルエステル類およびフェニルエステル類は
合成中間体として有用である。また、プロドラッグとし
て用いられるエステルとしては、生体内で容易に切断さ
れてカルボン酸の遊離体を生成するようなエステルであ
り、例えば、アセトキシメチルエステル、ピバロイルオ
キシメチルエステル、エトキシカルボニルエステル、コ
リンエステル、ジメチルアミノエチルエステル、５−イ
ンダニルエステルおよびフタリジニルエステル、５−ア
ルキル−２−オキソ−１，３−ジオキソール−４−イル
メチルエステル、そして３−アセトキシ−２−オキソブ
チルエステル等のオキソアルキルエステルを挙げること
ができる。

【００３５】さらにＹが式：

【００３６】

【化２０】−Ｂ（Ｒ^５）_２ で表わされる構造の基であるとき、Ｒ^５はフッ素原子ま
たは炭素数２から７のアルキルカルボニルオキシ基であ
るが、アルキルカルボニルオキシ基のアルキル基として
はメチル基を使用するのが最も簡便である。

【００３７】Ｒ^１のハロゲノシクロプロピル基について
述べる。置換するハロゲン原子としてはフッ素原子およ
び塩素原子を挙げることができるが、特にフッ素原子が
好ましい。この部分での立体的な環境は、シクロプロパ
ン環に関し、ハロゲン原子とピリドンカルボン酸部分が
シス配置であるのが特に好ましい。さらに好ましくは
（１Ｒ，２Ｓ）−２−フルオロシクロプロピル基であ
る。このＲ^９のシス−２−ハロゲノシクロプロピル部分
だけでいわゆる対掌体関係の異性体が存在するが、これ
らのいずれにも強い抗菌活性と高い安全性が認められ
た。

【００３８】キノロン母核化合物の具体例として、特に
好ましいものを以下に示す。

【００３９】

【化２１】

【００４０】置換基Ｒは、環内に存在する窒素原子が結
合部位である、単環式、二環式、または三環式の含窒素
複素環置換基であり、この含窒素複素環置換基は飽和ま
たは部分飽和であって、窒素原子、酸素原子および硫黄
原子から選ばれる１以上の異原子をさらに含んでいても
よく、さらにこの含窒素複素環置換基は、ハロゲン原
子、アミノ基、水酸基、炭素数１から６のアルキル基、
炭素数１から６のハロゲノアルキル基、炭素数１から６
のアミノアルキル基および炭素数１から６のアルキル基
を１もしくは２有するアルキルアミノ基、からなる群の
基から選ばれる１以上の基を置換基として有していても
よく、これらのアルキル基、ハロゲノアルキル基、アミ
ノアルキル基およびアルキルアミノ基のアルキル基部分
は環状構造を有していてもよく、さらにハロゲン原子、
炭素数１から６のアルキル基および炭素数１から６のア
ルコキシル基からなる群の基から選ばれる１以上の基を
置換基として有していてもよく、また、アミノ基、アミ
ノアルキル基およびアルキルアミノ基のアミノ基は保護
基によって保護されていてもよい、との特徴を有してい
る。『アルキル基部分が環状構造を有する』際に形成さ
れる環状構造としては、含窒素複素環置換基にスピロ環
状構造を形成して結合する場合、シクロアルキレン基と
なって結合の一方が含窒素複素環置換基に結合する場
合、含窒素複素環置換基にアルキル基が結合してこの鎖
状でスピロ環状構造が形成されるかまたはシクロアルキ
ル構造を形成する場合等がある。

【００４１】この置換基Ｒとしては、以下に示す構造の
ものを例示することができる。

【００４２】

【化２２】 ［式中、Ｒ^１２およびＲ^１３は、各々独立して、水素原
子、炭素数１から６のアルキル基、炭素数３から６の環
状アルキル基、炭素数１から６のハロゲノアルキル基、
炭素数１から６のヒドロキシアルキル基、またはアミノ
基の保護基を表すか、あるいはＲ^１２およびＲ^１３が一
体化して、炭素数２から６のポリアルキレン鎖を形成し
て、Ｒ^１２およびＲ^１３が結合する窒素原子を含んで環
状構造を形成してもよく、Ｒ^１４およびＲ^１５は、各々
独立して、水素原子、炭素数１から６のアルキル基、炭
素数３から６の環状アルキル基、炭素数１から６のハロ
ゲノアルキル基、または炭素数１から６のヒドロキシア
ルキル基を表すか、あるいはＲ^１４およびＲ^１５が一体
化して、炭素数２から６のポリアルキレン鎖を形成し
て、Ｒ^１４およびＲ^１５が結合する炭素原子を含んで環
状構造を形成してもよく、Ｒ′は、水素原子、ハロゲン
原子、水酸基、炭素数１から６のアルキル基、炭素数３
から６の環状アルキル基、炭素数１から６のハロゲノア
ルキル基、炭素数１から６のヒドロキシアルキル基、ま
たは炭素数２から６のポリアルキレン基（この場合、
Ｒ′が結合する原子を含んで環状構造を形成する。）を
表し、ｍおよびｎは、各々独立に、１から４の整数を表
す。］

【００４３】アミノ基の保護基の例としては、例えば、
第三級ブトキシカルボニル基、２，２，２−トリクロロ
エトキシカルボニル基等の（置換）アルコキシカルボニ
ル基；ベンジルオキシカルボニル基、パラメトキシベン
ジルオキシカルボニル基、パラニトロベンジルオキシカ
ルボニル基等の（置換）アラルキルオキシカルボニル
基；アセチル基、メトキシアセチル基、トリフルオロア
セチル基、クロロアセチル基、ピバロイル基、ホルミル
基、ベンゾイル基等の（置換）アシル基；第三級ブチル
基、ベンジル基、パラニトロベンジル基、パラメトキシ
ベンジル基、トリフェニルメチル基等の（置換）アルキ
ル基または（置換）アラルキル基；メトキシメチル基、
第三級ブトキシメチル基、テトヒドロピラニル基、２，
２，２−トリクロロエトキシメチル基等の（置換）エー
テル類；トリメチルシリル基、イソプロピルジメチルシ
リル基、第三級ブチルジメチルシリル基、トリベンジル
シリル基、第三級ブチルジフェニルシリル基等の（アル
キルおよび／またはアラルキル）置換シリル基類を挙げ
ることができる。

【００４４】置換基Ｒとしてより好ましい例は、以下に
示すものである。

【００４５】

【化２３】

【００４６】化合物（ＩＩＩ）を得るには化合物（Ｉ）
に対して化合物（ＩＩ）

【００４７】

【化２４】Ｒ−Ｈ ＩＩ （式中、Ｒは先の定義と同じである。）を、溶媒の存在
下または非存在下に、加圧下に反応させればよい。この
際、所望により酸受容体としての塩基を存在させてもよ
い。

【００４８】本発明の製法において化合物（ＩＩ）の使
用量は、一般式（Ｉ）で示されるキノロン母核化合物に
対して、１−５モルの範囲でよく、好ましくは１−３モ
ルの範囲であり、さらに好ましくは、１−１．５モルの
範囲である。

【００４９】本発明の製法において使用される有機溶媒
としては、反応に影響しないものであれば特に限定され
ないが、非プロトン性極性溶媒が好ましく、特に、ジメ
チルスルホキシド、スルホラン、ジメチルホルムアミ
ド、Ｎ−メチルピロリドン、ジメチルアセトアミド、ア
セトニトリル等が好適である。なお、溶媒を使用しなく
ともよい場合もあり、反応溶媒の存在は必須ではない。

【００５０】本発明の製法において所望によって使用さ
れる酸受容体としての塩基は、通常、トリエチルアミ
ン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、１，８−ジ
アザビシクロ［５．４．０］−７−ウンデセン、１，４
−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン、１，５−ジ
アザビシクロ［４．３．０］−５−ノネン、ピリジン等
で、トリアルキルアミン、アリールジアルキルアミン、
（Ｎ−置換）複素環化合物等の有機アミン類や、炭酸ナ
トリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水
素カリウム等で、炭酸もしくは炭酸水素化合物のアルカ
リ金属、アルカリ土類金属塩等の無機塩基類を挙げるこ
とができる。塩基の使用量は、等当量から過剰量までの
間でよいが、３当量程度までを使用するのが一般的であ
る。

【００５１】本発明の製法における反応の温度は、２０
℃から２００℃、使用する溶媒の沸点までの範囲の温度
で行えばよいが、ホウ素キレート化させたキノロン母核
化合物を使用するときは、２０℃から８０℃の範囲、よ
り好ましくは、３０℃から５０℃の範囲である。

【００５２】本発明の製法における反応中の圧力は、
１．１気圧から１５０気圧の範囲でよい。この際、加圧
のために使用する気体は、反応に不活性なガスであれば
よく、具体的には、ヘリウム、窒素、ネオン、アルゴ
ン、クリプトン、キセノンを挙げることができるが、好
ましくは、窒素、アルゴンである。高圧下の反応におい
ては、反応容器はこのような高圧に十分耐えうる容器
（例えばオートクレーブ装置）中で行えばよい。

【００５３】本発明の製法における反応時間は、特に制
限はないが、５から８０時間程度でよいが、このように
して反応を行っても原料が残存する場合もある。このよ
うなときには一旦反応を中断して原料を回収してから再
度反応に付すことで目的物の収量を高めることができ
る。本願の方法によれば、原料化合物の分解が抑えられ
るので原料化合物が再使用可能な程度に回収することが
でき有用である。

【００５４】

【実施例】以下に実施例を示して本発明をさらに詳しく
説明するが、本発明の範囲はこれらに限定されるもので
はない。実施例における、高速液体クロマトグラフィー
（以下、ＨＰＬＣと略称）の分析条件は以下の通りであ
る。 ［ＨＰＬＣの分析条件］カラム：ＴＳＫ−ＧＥＬＯＤＳ
−８０ＴＭ、４．６ｍｍφ×２５０ｍｍ（東ソー株式会
社）； 溶出溶媒：０．５％ＫＨ_２ＰＯ_４水溶液（ｐＨ３）：ア
セトニトリル＝４０：６０（Ｖ／Ｖ）； 流速：１．０ｍｌ／ｍｉｎ； 検出波長：３１３ｎｍ；

【００５５】［例１］

【００５６】

【化２５】

【００５７】［比較例１］５−アミノ−６，７−ジフル
オロ−１−［（２Ｓ）−フルオロ−（１Ｒ）−シクロプ
ロピル］−１，４−ジヒドロ−８−メチル−４−オキソ
キノロン−３−カルボン酸（３１２ｍｇ，１ｍｍｏｌ；
原料母核化合物と称す。）のジメチルスルホキシド（５
ｍｌ）懸濁液に、（７Ｓ）−第三級ブトキシカルボニル
アミノ−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン（３１８ｍ
ｇ，１．５ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（２ｍｌ）を
加え、外温１００℃にて４８時間加熱した。冷後、反応
液をＨＰＬＣ分析した結果、目的とする置換体；５−ア
ミノ−７−［（７Ｓ）−第三級ブトキシカルボニルアミ
ノ−５−アザスピロ［２．４］ヘプト−５−イル］−６
−フルオロ−１−［（２Ｓ）−フルオロ−（１Ｒ）−シ
クロプロピル］−１，４−ジヒドロ−８−メチル−４−
オキソキノロン−３−カルボン酸が１７６．２ｍｇ（３
５．０％）生成し、残存した原料母核化合物は１０．８
ｍｇ（３．５％）であることが判明した。

【００５８】［実施例１］５−アミノ−６，７−ジフル
オロ−１−［（２Ｓ）−フルオロ−（１Ｒ）−シクロプ
ロピル］−１，４−ジヒドロ−８−メチル−４−オキソ
キノロン−３−カルボン酸（３１２ｍｇ，１ｍｍｏｌ；
原料母核化合物と称す。）のジメチルスルホキシド（５
ｍｌ）懸濁液に、（７Ｓ）−第三級ブトキシカルボニル
アミノ−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン（３１８ｍ
ｇ，１．５ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（２ｍｌ）を
加え、簡易封かん中、外温１００℃にて４８時間加熱し
た。冷後、常圧とし、反応液をＨＰＬＣ分析した結果、
目的とする置換体；５−アミノ−７−［（７Ｓ）−第三
級ブトキシカルボニルアミノ−５−アザスピロ［２．
４］ヘプト−５−イル］−６−フルオロ−１−［（２
Ｓ）−フルオロ−（１Ｒ）−シクロプロピル］−１，４
−ジヒドロ−８−メチル−４−オキソキノロン−３−カ
ルボン酸が２１０．１ｍｇ（４１．７％）生成し、残存
した原料母核化合物が１２６．８ｍｇ（４０．６％）で
あることが判明した。

【００５９】［実施例２］５−アミノ−６，７−ジフル
オロ−１−［（２Ｓ）−フルオロ−（１Ｒ）−シクロプ
ロピル］−１，４−ジヒドロ−８−メチル−４−オキソ
キノロン−３−カルボン酸（３１２ｍｇ，１ｍｍｏｌ；
原料母核化合物と称す。）のジメチルスルホキシド（５
ｍｌ）懸濁液に、（７Ｓ）−第三級ブトキシカルボニル
アミノ−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン（３１８ｍ
ｇ，１．５ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（２ｍｌ）を
加え、オートクレーブ中、圧縮窒素ガスにて容器内圧を
７０気圧としたのち、外温１００℃にて４８時間加熱し
た（加熱後、オートクレーブ内の圧力は約８０気圧まで
上昇した）。冷後、常圧とし、反応液をＨＰＬＣ分析し
た結果、目的とする置換体；５−アミノ−７−［（７
Ｓ）−第三級ブトキシカルボニルアミノ−５−アザスピ
ロ［２．４］ヘプト−５−イル］−６−フルオロ−１−
［（２Ｓ）−フルオロ−（１Ｒ）−シクロプロピル］−
１，４−ジヒドロ−８−メチル−４−オキソキノロン−
３−カルボン酸が２５０．９ｍｇ（４９．８％）生成
し、残存した原料母核化合物が７７．０ｍｇ（２５．０
％）であることが判明した。

【００６０】［例２］

【００６１】

【化２６】

【００６２】［比較例２］５−アミノ−６，７−ジフル
オロ−１−［（２Ｓ）−フルオロ−（１Ｒ）−シクロプ
ロピル］−１，４−ジヒドロ−８−メチル−４−オキソ
キノロン−３−カルボン酸（３１２ｍｇ，１ｍｍｏｌ；
原料母核化合物と称す。）のジメチルスルホキシド（３
ｍｌ）懸濁液に、（４Ｒ）−１−第三級ブトキシカルボ
ニルアミノシクロプロピル−（３Ｓ）−フルオロピロリ
ジン・シュウ酸塩（５０２ｍｇ，１．５ｍｍｏｌ）、ト
リエチルアミン（２ｍｌ）を加え、外温１００℃にて４
日間加熱した。冷後、反応液をＨＰＬＣ分析した結果、
目的とする５−アミノ−７−［（４Ｒ）−１−第三級ブ
トキシカルボニルアミノシクロプロピル−（３Ｓ）−フ
ルオロ−１−ピロリジニル］−６−フルオロ−１−
［（２Ｓ）−フルオロ−（１Ｒ）−シクロプロピル］−
１，４−ジヒドロ−８−メチル−４−オキソキノロン−
３−カルボン酸が１１８．５ｍｇ（２２．１％）生成
し、原料母核化合物は消失していることが判明した。

【００６３】［実施例３］５−アミノ−６，７−ジフル
オロ−１−［（２Ｓ）−フルオロ−（１Ｒ）−シクロプ
ロピル］−１，４−ジヒドロ−８−メチル−４−オキソ
キノロン−３−カルボン酸（１５６ｍｇ，０．５ｍｍｏ
ｌ；原料母核化合物と称す。）のジメチルスルホキシド
（１．５ｍｌ）懸濁液に、（４Ｒ）−１−第三級ブトキ
シカルボニルアミノシクロプロピル−（３Ｓ）−フルオ
ロピロリジン・シュウ酸塩（２５１ｍｇ，０．７５ｍｍ
ｏｌ）、トリエチルアミン（１ｍｌ）を加え、オートク
レーブ中、圧縮窒素ガスにて容器内圧を８０気圧とした
のち、外温１００℃にて４日間加熱した（加熱後、オー
トクレーブ内の圧力は約８８気圧まで上昇した）。冷
後、常圧とし、反応液をＨＰＬＣ分析した結果、目的と
する５−アミノ−７−［（４Ｒ）−１−第三級ブトキシ
カルボニルアミノシクロプロピル−（３Ｓ）−フルオロ
−１−ピロリジニル］−６−フルオロ−１−［（２Ｓ）
−フルオロ−（１Ｒ）−シクロプロピル］−１，４−ジ
ヒドロ−８−メチル−４−オキソキノロン−３−カルボ
ン酸が４９．５ｍｇ（１８．５％）生成し、残存した原
料母核化合物が７５．９ｍｇ（４８．７％）であること
が判明した。

【００６４】［実施例４］５−アミノ−６，７−ジフル
オロ−１−［（２Ｓ）−フルオロ−（１Ｒ）−シクロプ
ロピル］−１，４−ジヒドロ−８−メチル−４−オキソ
キノロン−３−カルボン酸（３１２ｍｇ，１ｍｍｏｌ；
原料母核化合物と称す。）のジメチルスルホキシド（３
ｍｌ）懸濁液に、（４Ｒ）−１−第三級ブトキシカルボ
ニルアミノシクロプロピル−（３Ｓ）−フルオロピロリ
ジン・シュウ酸塩（５０２ｍｇ，１．５ｍｍｏｌ）、ト
リエチルアミン（２ｍｌ）を加え、オートクレーブ中、
圧縮窒素ガスにて容器内圧を８０気圧としたのち、外温
１００℃にて４日間加熱した（加熱後、オートクレーブ
内の圧力は次第に低下し、最終的には１４気圧まで下が
った）。冷後、常圧とし、反応液をＨＰＬＣ分析した結
果、目的とする５−アミノ−７−［（４Ｒ）−１−第三
級ブトキシカルボニルアミノシクロプロピル−（３Ｓ）
−フルオロ−１−ピロリジニル］−６−フルオロ−１−
［（２Ｓ）−フルオロ−（１Ｒ）−シクロプロピル］−
１，４−ジヒドロ−８−メチル−４−オキソキノロン−
３−カルボン酸が１４４．７ｍｇ（２７．０％）生成
し、残存した原料母核化合物が１７７．２ｍｇ（５６．
７％）であることが判明した。

【００６５】［参考例］化合物（ＩＩ）は、公知である
か、公知の方法に準じて容易に製造できる（例えば、特
開平２−２３１４７５号公報、特開平８−２７７２８４
号公報、特開平９−６７３６８号公報、ｗｏ９７／１９
０７２号公報、ｗｏ９７／４００３７号公報、ｗｏ９８
／０２４３１号公報、ｗｏ９８／１３３７０号公報、ｗ
ｏ９８／１８７８３号公報）。さらに一部の化合物につ
いては参考例に示す方法で合成されるが、これに限定さ
れるものではない。

【００６６】［参考例１−１］エチル ３−（１−第三級ブトキシカルボニルアミノシ
クロプロピル）プロピオラ−ト 窒素雰囲気下、クロロメチルトリメチルホスホニウムク
ロリド（５．１５６ｇ，１４．８５ｍｍｏｌ）を無水テ
トラヒドロフラン（３０ｍｌ）に縣濁し、内温を−５５
℃に冷却後、ｎ−ブチルリチウム（１．６８Ｍ，ｎ−ヘ
キサン溶液；８．８７ｍｌ，１４．９０ｍｍｏｌ）を５
分間で滴下した。反応縣濁液を氷冷下にて３０分、室温
にて３時間撹拌した後、内温を−５５℃に冷却した。こ
の反応懸濁液に１−第三級ブトキシカルボニルアミノシ
クロプロパンカルバルデアルデヒド（２．４９８ｇ，１
３．５０ｍｍｏｌ）を無水テトラヒドロフラン（１０ｍ
ｌ）に溶解した溶液を１０分間で滴下後、−５０℃で１
時間、次いで氷冷下で３０分間撹拌した。反応縣濁液を
−７８℃に冷却し、１．６８Ｍ、ｎ−ブチルリチウムの
ｎ−ヘキサン溶液（１７．６８ｍｌ，２９．７０ｍｍｏ
ｌ）を１０分間で滴下後、−７８℃で２０分間撹拌し
た。この反応懸濁液にエチル クロロホルマート（１．
６１ｍｌ，１６．８８ｍｍｏｌ）を滴下後、反応縣濁液
を−７８℃で１．５時間、氷冷下にて１時間撹拌した。
氷冷下、反応縣濁液に飽和食塩水（３０ｍｌ）を加え、
有機層を分取後、水層をジエチルエ−テル（３０ｍｌ×
２）で抽出し、合わせた有機層を飽和食塩水（３０ｍ
ｌ）で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。濾過
後、濾液を減圧濃縮し、残留物をフラッシュシリカゲル
カラムクロマトグラフィ−に付し、ｎ−ヘキサン：酢酸
エチル＝５：１を用いた溶出部から２．１７８ｇ（６
３．９％）の標記の化合物を無色油状物として得た。^１ Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ：５．０
４（ｂｒｓ，１Ｈ），４．２７（ｑ，Ｊ＝７．１６Ｈ
ｚ，２Ｈ），１．４４（ｓ，９Ｈ），１．２８（ｔ，Ｊ
＝７．１６Ｈｚ，３Ｈ），１．１５（ｍ，２Ｈ），１．
０６（ｍ，２Ｈ）．

【００６７】［参考例１−２］エチル １−ベンジル−４−（１−第三級ブトキシカル
ボニルアミノシクロプロピル）−３−ピロリン−３−カ
ルボキシラ−ト Ｎ−ベンジル−Ｎ−（ｎ−ブトキシメチル）トリメチル
シリルメチルアミン（２．００６ｇ，７．１７６ｍｍｏ
ｌ）およびエチル ３−（１−第三級ブトキシカルボニ
ルアミノシクロプロピル）プロピオラ−ト（１．１３６
ｇ，４．４８５ｍｍｏｌ）を乾燥したジクロロメタン
（９ｍｌ）に溶解し、室温で撹拌下、１．０Ｍトリフル
オロ酢酸のジクロロメタン溶液（０．７２ｍｌ，０．７
２ｍｍｏｌ）を加え、反応液を３時間撹拌した。反応液
に飽和重曹水（２０ｍｌ）を加え、ジクロロメタン（２
０ｍｌ×３）で抽出した。合わせた有機層を飽和食塩水
（３０ｍｌ）で洗浄後、無水硫酸マグネシウムにて乾燥
した。濾過後、濾液を減圧濃縮し、残留物をフラッシュ
シリカゲルカラムクロマトグラフィ−に付し、クロロホ
ルムを用いた溶出部から１．４４９ｇ（８３．６％）の
標記の化合物を無色油状物として得た。^１ Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ：７．４
０−７．１１（ｍ，５Ｈ），５．１７（ｂｒｓ，１
Ｈ），４．１２（ｑ，Ｊ＝６．８３Ｈｚ，２Ｈ），３．
８５（ｍ，２Ｈ），３．７２（ｍ，２Ｈ），３．６７
（ｓ，２Ｈ），１．４４（ｓ，９Ｈ），１．２４（ｔ，
Ｊ＝６．８３Ｈｚ，３Ｈ），１．１４（ｍ，２Ｈ），
１．０１（ｍ，２Ｈ）．

【００６８】［参考例１−３］エチル シス−１−ベンジル−４−（１−第三級ブトキ
シカルボニルアミノシクロプロピル）ピロリジン−３−
カルボキシラ−ト 窒素気流下、ビス（ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−
２，５−ジエン）ロジウム（Ｉ）パ−クロラ−ト（５
４．５ｍｇ，０．１４ｍｍｏｌ）および１，２−ビス
（ジフェニルホスフィノ）エタン（６７．４ｍｇ，０．
１７ｍｍｏｌ）を乾燥、脱気したメタノ−ル（２５ｍ
ｌ）に溶解し、室温で１０分間撹拌した。この触媒溶液
にエチル １−ベンジル−４−（１−第三級ブトキシカ
ルボニルアミノシクロプロピル）−３−ピロリン−３−
カルボキシラ−ト（１．０９０ｇ，２．８２０ｍｍｏ
ｌ）を乾燥、脱気したメタノ−ル（１５ｍｌ）に溶解し
た溶液を加え、この反応液を水素雰囲気下（１ｋｇ／ｃ
ｍ^２）、室温にて２．５時間撹拌した。反応液に活性炭
（１ｇ）を加え、室温にて３０分間後、セライトを通じ
て濾過（メタノ−ル洗浄）し、濾液を減圧濃縮後、残留
物をフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィ−に
付し、ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝５：１を用いた溶出
部から１．０７１ｇ（９７．８％）の標記の化合物を無
色結晶として得た。^１ Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ：７．４
０−７．１９（ｍ，５Ｈ），５．０７（ｂｒｓ，１
Ｈ），４．１３（ｑ，Ｊ＝７．３３Ｈｚ，２Ｈ），３．
６３（ｓ，２Ｈ），２．８７（ｍ，１Ｈ），２．６７
（ｍ，１Ｈ），２．５４（ｍ，１Ｈ），２．３５（ｍ，
１Ｈ），２．１５（ｍ，１Ｈ），１．７９（ｍ，１
Ｈ），１．４６（ｓ，９Ｈ），１．２３（ｔ，Ｊ＝７．
３３Ｈｚ，３Ｈ），０．８５（ｍ，２Ｈ），０．６９
（ｍ，２Ｈ）．

【００６９】［参考例１−４］シス−１−ベンジル−４−（１−第三級ブトキシカルボ
ニルアミノシクロプロピル）−３−ヒドロキシメチルピ
ロリジン 窒素雰囲気下、水素化リチウムアルミニウム（１９５．
６ｍｇ，５．１５３ｍｍｏｌ）を無水テトラヒドロフラ
ン（４０ｍｌ）に懸濁し、−１５℃にて撹拌下、エチル
シス−１−ベンジル−４−（１−第三級ブトキシカル
ボニルアミノシクロプロピル）ピロリジン−３−カルボ
キシラ−ト（１．００１ｇ，２．５７７ｍｍｏｌ）を無
水テトラヒドロフラン（１０ｍｌ）に溶解した溶液を１
５分間で滴下した。反応懸濁液を氷冷下にて３．５時間
撹拌後、冷却水（５ｍｌ）を徐々に加え、更に室温にて
１５分間撹拌した。反応懸濁液をセライトを通じて濾過
（ジエチルエ−テル洗浄）し、濾液を減圧濃縮、乾燥し
て、８３３．９ｍｇ（９３．４％）の標記の化合物を無
色油状物として得た。^１ Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ：７．３
９−７．００（ｍ，５Ｈ），５．１０（ｂｒｓ，１
Ｈ），３．６９（ｍ，２Ｈ），３．５８（ｓ，２Ｈ），
２．９９（ｍ，１Ｈ），２．６１（ｍ，１Ｈ），２．５
１（ｍ，１Ｈ），２．２７（ｍ，１Ｈ），２．００
（ｍ，１Ｈ），１．９４（ｂｒｓ，１Ｈ），１．７４
（ｍ，１Ｈ），１．４２（ｓ，９Ｈ），０．９０（ｍ，
１Ｈ），０．７４−０．６１（ｍ，３Ｈ）．

【００７０】［参考例１−５］シス−４−（１−第三級ブトキシカルボニルアミノシク
ロプロピル）−３−ヒドロキシメチルピロリジン シス−１−ベンジル−４−（１−第三級ブトキシカルボ
ニルアミノシクロプロピル）−３−ヒドロキシメチルピ
ロリジン（８２０．１ｍｇ，２．３７６ｍｍｏｌ）をメ
タノ−ル（５０ｍｌ）に溶解し、５％パラジウム炭素
（水分；５５．６％，７５０ｍｇ）を加えた後、加圧水
素ガス雰囲気下（４．５ｋｇ／ｃｍ^２）一昼夜撹拌し
た。触媒をセライト濾過により除去後、濾液を減圧濃縮
して５７８．８ｍｇ（９１．０％）の標記の化合物を白
色アモルファスとして得た。^１ Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ：５．０
５（ｂｒｓ，１Ｈ），３．７２（ｍ，２Ｈ），３．１５
（ｍ，２Ｈ），２．８２（ｍ，２Ｈ），２．２９（ｍ，
１Ｈ），１．９４（ｂｒ，２Ｈ），１．７６（ｍ，１
Ｈ），１．４２（ｓ，９Ｈ），０．９２（ｍ，２Ｈ），
０．８２（ｍ，１Ｈ），０．６１（ｍ，１Ｈ）．

【００７１】［参考例２−１］１−ベンジルオキシ−３−（第三級ブトキシカルボニル
アミノ）−３−イソアミルオキシカルボニルシクロブタ
ン １―ベンジルオキシ―３―イソアミルオキシカルボニル
シクロブタン―３―カルボン酸（４６．７０ｇ，１４
５．８ｍｍｍｏｌ）を第三級ブタノール（７５０ｍｌ）
に溶解し、氷冷攪拌下、ジフェニルリン酸アジド（３
４．５５ｍｌ，１６０．３ｍｍｏｌ）、次いでトリエチ
ルアミン（４４．７０ｍｌ，３２０．７ｍｍｏｌ）を加
えた。同温で１０分、室温で２時間攪拌後、８時間加熱
還流した。溶媒を減圧下留去した。残留物をシリカゲル
カラムクロマトグラフィーにより精製し、標記の化合物
４５．２８ｇ（７９．４％）を得た。

【００７２】^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：０．９１
（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），０．９２（３Ｈ，ｄ，
Ｊ＝６．８Ｈｚ），１．４３（９Ｈ，ｓ），１．４８−
１．５７（２Ｈ，ｍ），１．６３−１．７１（１Ｈ，
ｍ），２．２３−２．３８（１Ｈ，ｍ），２．３９−
２．５２（１Ｈ，ｍ），２．５５−２．６９（１Ｈ，
ｍ），２．８２−２．９３（１Ｈ，ｍ），４．０９−
４．２８（３Ｈ，ｍ），４．４４（２Ｈ，ｓ），４．９
２（０．５Ｈ，ｂｒｓ），５．１２（０．５Ｈ，ｂｒ
ｓ），７．２８−７．３６（５Ｈ，ｍ）．

【００７３】［参考例２−２］１−ベンジルオキシ−３−（第三級ブトキシカルボニル
アミノ）シクロブタン−３−カルボン酸 １−ベンジルオキシ−３−（第三級ブトキシカルボニル
アミノ）−３−イソアミルオキシカルボニルシクロブタ
ン（４５．２８ｇ，１１５．７ｍｍｏｌ）をメタノール
３００ｍｌに溶解し、氷冷攪拌下、１規定水酸化ナトリ
ウム（１２７ｍｌ，１２７．２ｍｍｏｌ）を１０分かけ
て滴下した。１０分攪拌後、氷浴を外し、室温下で５時
間攪拌した。水（２００ｍｌ）を加え、減圧下メタノー
ルを留去した。残留物にエーテルを加え分液後、水層を
ジエチルエーテルで抽出し、エーテル層を水で抽出し
た。水層を合わせ、氷冷攪拌下１０％クエン酸で酸性に
し、酢酸エチルを加え分液した。有機層を飽和食塩水で
洗浄し、水層を更に酢酸エチルで抽出した。合わせた有
機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後濾過し、減圧下溶媒
を留去して標記の化合物３７．２４ｇ（定量的）を得
た。本化合物は、精製することなく次の反応に用いた。

【００７４】［参考例２−３］エチル ３−［１−ベンジルオキシ−３−（第三級ブト
キシカルボニルアミノ）シクロブタン−３−イル］−３
−オキソプロピオネート １−ベンジルオキシ−３−（第三級ブトキシカルボニル
アミノ）シクロブタン−３−カルボン酸（３７．２４
ｇ，１１５．７ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（３０
０ｍｌ）に溶解し、氷冷攪拌下、Ｎ，Ｎ―カルボニルジ
イミダゾール（２０．６３ｇ，１２７．２ｍｍｏｌ）を
加えた。１０分攪拌後、氷浴を外し、室温下で３時間攪
拌した。反応液に氷冷攪拌下、マグネシウムエチルマロ
ネート（３６．４５ｇ，１２７．２ｍｍｏｌ）のテトラ
ヒドロフラン（２００ｍｌ）溶液を滴下した。１時間攪
拌後に氷浴を外し、室温下で１０時間攪拌した。氷冷攪
拌下、反応液に１０％クエン酸水溶液を加え、次いで酢
酸エチルを加えて分液し、有機層を飽和炭酸水素ナトリ
ウム水溶液で洗浄した。更に有機層を飽和食塩水で洗浄
した。水層を酢酸エチルで抽出した後に、合わせた有機
層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過後、減圧下溶
媒を留去し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにて
精製し、標記の化合物３８．８４ｇ（８５．８％）を得
た。

【００７５】［参考例２−４］エチル ３−［１−ベンジルオキシ−３−（第三級ブト
キシカルボニルアミノ）シクロブタン−３−イル］−３
−ヒドロキシプロピオネート エチル ３−［１−ベンジルオキシ−３−（第三級ブト
キシカルボニルアミノ）シクロブタン−３−イル］−３
−オキソプロピオネート（３８．８４ｇ，９９．２２ｍ
ｍｏｌ）をメタノール（３００ｍｌ）に溶解し、氷冷攪
拌下、テトラヒドロホウ酸ナトリウム（１．６１７ｇ，
４２．７５ｍｍｏｌ）を５回に分けて加えた。同温度で
１０分攪拌後、飽和塩化アンモニウム水溶液を徐々に加
えた。減圧下メタノールを留去し、残留物に酢酸エチル
を加え分液した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、水層を
酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナト
リウムで乾燥した。濾過後、減圧下溶媒を留去し、シリ
カゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、標記の化
合物３５．６１ｇ（９１．２％）を得た。

【００７６】［参考例２−５］エチル （Ｅ）−３−［１−ベンジルオキシ−３−（第
三級ブトキシカルボニルアミノ）シクロブタン−３−イ
ル］アクリレート エチル ３−［１−ベンジルオキシ−３−（第三級ブト
キシカルボニルアミノ）シクロブタン−３−イル］−３
−ヒドロキシプロピオネート（３５．６１ｇ，９０．５
０ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（２００ｍｌ）に溶解
し、氷冷攪拌下、メタンスルホニルクロリド（９．０５
０ｍｌ，１１６．９ｍｍｏｌ）、次いでトリエチルアミ
ン（３７．２４ｍｌ，２６７．２ｍｍｏｌ）を加えた。
２時間攪拌後、ジアザビシクロウンデセン（３０．６０
ｍｌ，２０４．６ｍｍｏｌ）を加えた。１時間攪拌後に
氷浴を外し、室温下で２時間攪拌した。氷冷攪拌下、飽
和塩化アンモニウム水溶液を加えた後、酢酸エチルを加
えて分液した。有機層を１０％クエン酸水溶液で洗浄
後、飽和食塩水で洗浄した。水層を酢酸エチルで抽出
後、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。その後濾
過し減圧下溶媒を留去し、シリカゲルカラムクロマトグ
ラフィーにて精製し、標記の化合物３１．０７ｇ（９
１．４％）を得た。

【００７７】^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：１．２５
−１．３０（３Ｈ，ｍ），１．４２（４．５Ｈ，ｓ），
１．４３（４．５Ｈ，ｓ）２．２２−２．３５（２Ｈ，
ｍ），２．５７−２．７２（２Ｈ，ｍ），４．０１−
４．０５（０．５Ｈ，ｍ），４．０７−４．２７（ｍ，
２．５Ｈ），４．４８（２Ｈ，ｓ），４．８１（０．５
Ｈ，ｓ），４．９４（０．５Ｈ，ｂｒｓ），５．７９
（０．５Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．５Ｈｚ），５．８６（０．
５Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．５Ｈｚ），６．９８（０．５Ｈ，
ｄ，Ｊ＝１５．５Ｈｚ），７．０２（０．５Ｈ，ｄ，Ｊ
＝１５．５Ｈｚ），７．２７−７．３６（５Ｈ，ｍ）．

【００７８】［参考例２−６］エチル ３−［１−ベンジルオキシ−３−（第三級ブト
キシカルボニルアミノ）シクロブタン−３−イル］−４
−ニトロブタノエート エチル （Ｅ）−３−［１−ベンジルオキシ−３−（第
三級ブトキシカルボニルアミノ）シクロブタン−３−イ
ル］アクリレート（３１．０７ｇ，８２．７５ｍｍｏ
ｌ）をニトロメタン（３００ｍｌ）に溶解し、氷冷攪拌
下、ジアザビシクロウンデセン（１３．３７ｍｌ，８
２．７５ｍｍｏｌ）を滴下した。１０分攪拌後に氷浴を
外し、室温下で１時間攪拌した。氷冷攪拌下、反応液に
１０％クエン酸水溶液を徐々に加え酸性にした後、酢酸
エチルを加え分液した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウ
ム水溶液、次いで飽和食塩水で洗浄した。水層を酢酸エ
チルで抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し
た。濾過後、減圧下溶媒を留去し、標記の化合物３５．
１２ｇ（９７．２ｍｍｏｌ）を得た。本化合物は、精製
することなく次の反応に用いた。

【００７９】［参考例２−７］４−［１−ベンジルオキシ−３−（第三級ブトキシカル
ボニルアミノ）シクロブタン−３−イル］−２−ピロリ
ドン エチル ３−［１−ベンジルオキシ−３−（第三級ブト
キシカルボニルアミノ）シクロブタン−３−イル］−４
−ニトロブタノエート（３５．１２ｇ，８０．４６ｍｍ
ｏｌ）をエタノール（７００ｍｌ）に溶解し、ラネーニ
ッケル（５０ｍｌ）を窒素雰囲気下加えた。水素に置換
した後、５０℃で５時間攪拌した。反応液を氷冷した
後、セライト濾過し、溶媒を減圧下留去した。得られた
残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製
し、標記の化合物２０．５３ｇ（７０．８％）を得た。

【００８０】［参考例２−８］１−ベンジル−４−［１−ベンジルオキシ−３−（第三
級ブトキシカルボニルアミノ）シクロブタン−３−イ
ル］−２−ピロリドン ４−［１−ベンジルオキシ−３−（第三級ブトキシカル
ボニルアミノ）シクロブタン−３−イル］−２−ピロリ
ドン（２０．５３ｇ，５６．９６ｍｍｏｌ）をジメチル
ホルムアミド（２００ｍｌ）、テトラヒドロフラン（６
０ｍｌ）の混合溶液に溶解し、氷冷攪拌下、６０％水素
化ナトリウム（２．５１ｇ，６２．７ｍｍｏｌ）を徐々
に加えた。１０分攪拌後に氷浴を外し、室温下で１時間
攪拌した。氷冷攪拌下、塩化ベンジル（７．２１ｍｌ，
６２．７ｍｍｏｌ）を滴下し１時間攪拌後、室温下にて
１２時間攪拌した。氷冷攪拌下、反応液に水を加え、次
いで酢酸エチルを加えて分液した。有機層を飽和食塩水
で洗浄し、水層を酢酸エチルで抽出した。有機層を無水
硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過後、減圧下溶媒を留去
し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、
１：１のジアステレオマー混合物である標記の化合物１
８．００ｇ（７０．１％）を得た。得られた標記の化合
物を更にシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、
ジアステレオマーの関係にある異性体Ａおよび異性体Ｂ
を分離し、異性体Ｂを用いて以下の反応を実施した。

【００８１】異性体Ａ：^１ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：１．４１（９Ｈ，
ｓ），１．９３−２．０４（２Ｈ，ｍ），２．３０−
２．５２（４Ｈ，ｍ），２．９２−３．０８（１Ｈ，
ｍ），３．１０−３．１８（１Ｈ，ｍ），３．１８−
３．２７（１Ｈ，ｍ），４．１０−４．０８（１Ｈ，
ｍ），４．３４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４．６Ｈｚ），４．
３６（２Ｈ，ｓ），４．５２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４．６
Ｈｚ），４．６３（１Ｈ，ｓ），７．２１−７．３６
（１０Ｈ，ｍ）．

【００８２】異性体Ｂ：^１ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：１．４０（９Ｈ，
ｓ），２．１０−２．１７（１Ｈ，ｍ），２．２１−
２．３７（２Ｈ，ｍ），２．４１−２．５４（３Ｈ，
ｍ），２．７０−２．８０（１Ｈ，ｍ），３．０８−
３．２０（１Ｈ，ｍ），３．２０−３．２８（１Ｈ，
ｍ），３．７４−３．８３（１Ｈ，ｍ），４．３３（１
Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４．６Ｈｚ），４．３７（２Ｈ，ｓ），
４．５２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４．６Ｈｚ），４．７８
（１Ｈ，ｓ），７．２１−７．３５（１０Ｈ，ｍ）．

【００８３】［参考例２−９］１−ベンジル−４−［３−（第三級ブトキシカルボニル
アミノ）−１−ヒドロキシシクロブタン−３−イル］−
２−ピロリドン（異性体Ｂ） １−ベンジル−４−［１−ベンジルオキシ−３−（第三
級ブトキシカルボニルアミノ）シクロブタン−３−イ
ル］−２−ピロリドン（異性体Ｂ；４．８６ｇ，１０．
８ｍｍｏｌ）をエタノール（１４０ｍｌ）に溶解し、水
酸化パラジウム−炭素触媒（１ｇ）を加え、水素圧３気
圧にて光照射下、接触還元を１時間行った。触媒を濾去
後、溶媒を留去し、残留物をシリカゲルカラムクロマト
グラフィーにて精製し、標記の化合物４．０１ｇ（定量
的）を得た。更に本成績体のピロリジンの不斉炭素に由
来するエナンチオマーである異性体Ｂ１および異性体Ｂ
２の光学分割を下記条件下のＨＰＬＣにより実施した。

【００８４】ＨＰＬＣ条件 カラム：ＤＡＩＣＥＬ ＣＨＩＲＡＬＰＡＣＫ ＡＤ
２０×２５０ｍｍ 移動層：ヘキサン：エタノール＝１：１ 流量：１５ｍｌ／ｍｉｎ 温度：室温 検出：ＵＶ（２５４ｎｍ）

【００８５】^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：１．４２
（９Ｈ，ｓ），２．２３−２．４２（３Ｈ，ｍ），４．
４５−４．６８（４Ｈ，ｍ），３．０３−３．０６（１
Ｈ，ｍ），３．２３−３．３３（１Ｈ，ｍ），３．９７
−４．０７（１Ｈ，ｍ），４．３８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１
４．７Ｈｚ），４．４９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４．７Ｈ
ｚ），４．７２（１Ｈ，ｓ，），７．２１−７．３６
（５Ｈ，ｍ）．

【００８６】［参考例２−１０］１−ベンジル−４−［３−（第三級ブトキシカルボニル
アミノ）−１−フルオロシクロブタン−３−イル］−２
−ピロリドン（異性体Ｂ１） １−ベンジル−４−［３−（第三級ブトキシカルボニル
アミノ）−１−ヒドロキシシクロブタン−３−イル］−
２−ピロリドン（異性体Ｂ１；１．７９ｇ，４．９６ｍ
ｍｏｌ）をトルエン（５０ｍｌ）、ジクロロメタン（２
０ｍｌ）の混合溶媒に溶解し、氷冷攪拌下、ジエチルア
ミノ硫黄トリフロリド（１．３１ｍｌ，９．９２ｍｍｏ
ｌ）を加え、室温にて１２時間攪拌した。氷冷攪拌下、
反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液をゆっくり加え
塩基性とした後、クロロホルムを加え分液し、有機層を
飽和食塩水で洗浄した。水層をクロロホルムで再度抽出
し、合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。
濾過後、減圧下溶媒を留去し、シリカゲルカラムクロマ
トグラフィーにて精製して、標記の化合物５４１ｍｇ
（３０．０％）を得た。

【００８７】^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：１．４１
（９Ｈ，ｍ），２．１２−２．２４（２Ｈ，ｍ），２．
３０−２．３７（１Ｈ，ｍ），２．４８−２．７２（３
Ｈ，ｍ），２．９３−３．０５（１Ｈ，ｍ），３．１６
−３．１８（１Ｈ，ｍ），３．２５−３．３３（１Ｈ，
ｍ），４．３４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４．７Ｈｚ），４．
５３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４．７Ｈｚ），４．７３（１
Ｈ，ｓ），５．０４−５．１１（０．５Ｈ，ｍ），５．
１８−５．２５（０．５Ｈ，ｍ），７．２２−７．３６
（５Ｈ，ｍ）．

【００８８】［参考例２−１１］１−ベンジル−４−［３−（第三級ブトキシカルボニル
アミノ）−１―フルオロシクロブタン−３−イル］−２
−ピロリジンチオン（異性体Ｂ１） １−ベンジル−４−［３−（第三級ブトキシカルボニル
アミノ）−１−フルオロシクロブタン−３−イル］−２
−ピロリドン（異性体Ｂ１；５１７ｍｇ，１．４３ｍｍ
ｏｌ）をトルエン（２０ｍｌ）に溶解し、ローソン試薬
（６３５ｍｇ，１．５７ｍｍｏｌ）を加え、５０℃で３
時間攪拌した。減圧下溶媒を留去後、シリカゲルカラム
クロマトグラフィーにて精製して、標記の化合物４８５
ｍｇ（８９．５％）を得た。

【００８９】^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：１．４１
（９Ｈ，ｓ），２．０４−２．２２（２Ｈ，ｍ），２．
４４−２．６０（１Ｈ，ｍ），２．６０−２．７３（１
Ｈ，ｍ），２．８０−３．０７（２Ｈ，ｍ），３．１３
−３．２０（１Ｈ，ｍ），３．５６−３．６３（２Ｈ，
ｍ），４．５９（１Ｈ，ｓ），４．７６（１Ｈ，ｄ，Ｊ
＝１４．２Ｈｚ），５．０２−５．１１（０．５Ｈ，
ｍ），５．１１−５．２３（１．５Ｈ，ｍ），７．２７
−７．３８（５Ｈ，ｍ）．

【００９０】［参考例２−１２］１−ベンジル−４−［３−（第三級ブトキシカルボニル
アミノ）−１−フルオロシクロブタン−３−イル］ピロ
リジン（異性体Ｂ１） １−ベンジル−４−［３−（第三級ブトキシカルボニル
アミノ−１―フルオロ）シクロブタン−３−イル］−２
−ピロリジンチオン（異性体Ｂ１；４８５ｍｇ，１．２
８ｍｍｏｌ）をエタノール（２０ｍｌ）に溶解し、窒素
雰囲気下、氷冷攪拌しながらラネーニッケル（２．０ｍ
ｌ）を加えた。同温で１０分攪拌後に氷浴を外し、室温
下で２時間攪拌した。反応液をセライト濾過し、減圧下
溶媒を溜去した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィ
ーにて精製して、標記の化合物３１０ｍｇ（６９．５
％）を得た。

【００９１】^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：１．４９
（９Ｈ，ｓ），１．５７−１．７０（２Ｈ，ｍ），１．
９４−２．２８（６Ｈ，ｍ），２．５８−２．６３（１
Ｈ，ｍ），２．７０−２．８２（１Ｈ，ｍ），２．９３
−３．２１（３Ｈ，ｍ），３．５９（２Ｈ，ｓ），５．
１９−５．２２（０．５Ｈ，ｍ），５．３２−５．４１
（０．５Ｈ，ｍ），７．２５−７．３３（５Ｈ，ｍ）．

【００９２】［参考例２−１３］４−［３−（第三級ブトキシカルボニルアミノ）−１−
フルオロシクロブタン−３−イル］ピロリジン（異性体
Ｂ１） １−ベンジル−４−［３−（第三級ブトキシカルボニル
アミノ）−１−フルオロシクロブタン−３−イル］ピロ
リジン（異性体Ｂ１；３１０ｍｇ，０．８９ｍｍｏｌ）
をエタノール（２０ｍｌ）に溶解し，１０％パラジウム
−炭素触媒を（３１０ｍｇ）を加えた。４気圧の水素雰
囲気下、光を照射しながら２時間攪拌した。触媒を濾去
後、減圧下溶媒溜去して標記の化合物２３３ｍｇ（定量
的）を得た。本成績体は、精製することなく次の反応に
用いた。

【００９３】［参考例３−１］４−（Ｓ）−フルオロメチル−Ｎ−［１−（Ｒ）−フェ
ニルエチル］−２−ピロリドン Ａ法：４−（Ｓ）−ヒドロキシメチル−Ｎ−［１−
（Ｒ）−フェニルエチル］−２−ピロリドン（２．００
ｇ，９．１２ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（５０ｍｌ）溶
液に−７８℃にてジエチルアミノ硫黄トリフロリド
（１．９０ｍｌ，１４．３８ｍｍｏｌ）を加えた後、ゆ
っくり昇温しながら室温で一晩攪拌した。反応液を飽和
炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水の順で洗浄し、
無水硫酸ナトリウムで乾燥後した。溶媒を留去して得ら
れた残留物をシリカゲルクロマトグラフィーに付し、３
％メタノール−クロロホルムの溶出部より標記の化合物
１．１１ｇ（５５％）を淡黄色油状物として得た。 Ｂ法：４−（Ｓ）−ヒドロキシメチル−Ｎ−［１−
（Ｒ）−フェニルエチル］−２−ピロリドン（５．００
ｇ，２２．８０ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（１００ｍ
ｌ）溶液にトリエチルアミン（６．３６ｍｌ，４５．６
３ｍｍｏｌ）を加え、氷冷下、塩化メタンスルホニル
（２．６５ｍｌ，３４．２４ｍｍｏｌ）を滴下し、同温
で３０分間攪拌した。反応液を１０％クエン酸水溶液で
洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を留去した。得
られた残留物をテトラヒドロフラン（１００ｍｌ）に溶
解し、１Ｎテトラ−ｎ−ブチルアンモニウムフロリド−
テトラヒドロフラン溶液（１１４ｍｌ）を加え、１．５
時間加熱還流した。反応溶液に１０％クエン酸水溶液を
加え、テトラヒドロフランを留去後、クロロホルム（２
００ｍｌ×３）で抽出し、合わせた有機層を硫酸ナトリ
ウムで乾燥した。溶媒を留去して得られた残留物を溶媒
を留去した。得られた残留物をシリカゲルクロマトグラ
フィーに付し、酢酸エチル：ヘキサン＝３：１の溶出部
より標記の化合物を定量的に淡黄色油状物として得た。^１ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：１．５２（３Ｈ，ｄ，
Ｊ＝７．３３Ｈｚ），２．２４−２．２９（１Ｈ，
ｍ），２．５２−２．６３（２Ｈ，ｍ），３．１０（１
Ｈ，ｔ，Ｊ＝９．７６Ｈｚ），３．２０（１Ｈ，ｄｄ，
Ｊ＝５．３７，９．７６Ｈｚ），４．２６−４．４７
（２Ｈ，ｍ），５．５０（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．３２Ｈ
ｚ），７．２６−７．３６（５Ｈ，ｍ）．

【００９４】［参考例３−２］４−（Ｓ）−フルオロメチル−３−（Ｒ）−ヒドロキシ
−Ｎ−［１−（Ｒ）−フェニルエチル］−２−ピロリド
ン 窒素雰囲気下、ジイソプロピルアミン（１．６５ｍｌ，
１１．７５ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２０ｍ
ｌ）溶液に−７８℃にてｎ−ブチルリチウム−ヘキサン
溶液（１．６６Ｎ，７．０８ｍｌ）を滴下し、０℃にて
５分間攪拌した。−７８℃に冷却後、この溶液を４−
（Ｓ）−フルオロメチル−Ｎ−［１−（Ｒ）−フェニル
エチル］−２−ピロリドン（２．００ｇ，９．０４ｍｍ
ｏｌ）のテトラヒドロフラン（２０ｍｌ）溶液に、窒素
雰囲気下、−７８℃にて滴下した。同温で１５分間攪拌
した後、減圧して脱気後、容器内を酸素ガスで置換して
酸素雰囲気下として、同温で３０分間攪拌した。反応終
了後、５％チオ硫酸ナトリウム水溶液を加え、テトラヒ
ドロフランを留去後、酢酸エチル（１５０ｍｌ×３）で
抽出し、合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥した。
溶媒を留去して得られた残留物をシリカゲルクロマトグ
ラフィーに付し、３％メタノール−クロロホルムの溶出
部より標記の化合物１．５７ｇ（７３％）を白色結晶と
して得た。^１ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：１．５２（３Ｈ，ｄ，
Ｊ＝７．３２Ｈｚ），２．３１−２．４８（１Ｈ，
ｍ），３．０５−３．１０（１Ｈ，ｍ），３．１６−
３．２１（１Ｈ，ｍ），４．２９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．
３７Ｈｚ），４．５３−４．６７（２Ｈ，ｍ），５．４
８（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．３３Ｈｚ），７．２６−７．３
７（５Ｈ，ｍ）．

【００９５】［参考例３−３］３−（Ｓ）−アジド−４−（Ｓ）−フルオロメチル−Ｎ
−［１−（Ｒ）−フェニルエチル］−２−ピロリドン ４−（Ｓ）−フルオロメチル−３−（Ｒ）−ヒドロキシ
−Ｎ−［１−（Ｒ）−フェニルエチル］−２−ピロリド
ン（２．６１ｇ，１１．００ｍｍｏｌ）の塩化メチレン
（４０ｍｌ）溶液にトリエチルアミン（３．０７ｍｌ，
２２．０２ｍｍｏｌ）を加え、−１０℃にて塩化メタン
スルホニル（１．２８ｍｌ，１６．５４ｍｍｏｌ）を滴
下し、同温で３０分間攪拌した。反応液を１０％クエン
酸水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を留
去した。得られた残留物をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミ
ド（８０ｍｌ）に溶解し、アジ化ナトリウム（２．８６
ｇ，４４．００ｍｍｏｌ）を加え、１００℃にて１晩攪
拌した。反応溶液に水を加え、酢酸エチル（２００ｍｌ
×３）で抽出し、合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾
燥後、溶媒を留去した。得られた残留物をシリカゲルク
ロマトグラフィーに付し、酢酸エチル：ヘキサン＝１：
３の溶出部より標記の化合物１．８１ｇ（６３％）を淡
黄色油状物として得た。^１ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：１．５６（３Ｈ，ｄ，
Ｊ＝７．３２Ｈｚ），２．６７−２．７５（１Ｈ，
ｍ），３．０２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．３２，１０．２
５Ｈｚ），３．２３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．３９，１
０．２５Ｈｚ），４．２７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３０Ｈ
ｚ），４．３８（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝７．８１，９．２
８，４６．３９Ｈｚ），４．５９（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝
５．８６，９．２８，４６．３７Ｈｚ），５．４８（１
Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．３２Ｈｚ），７．２６−７．３７（５
Ｈ，ｍ）．

【００９６】［参考例３−４］３−（Ｓ）−第三級ブトキシカルボニルアミノ−４−
（Ｓ）−フルオロメチル−Ｎ−［１−（Ｒ）−フェニル
エチル］−２−ピロリドン ３−（Ｓ）−アジド−４−（Ｓ）−フルオロメチル−Ｎ
−［１−（Ｒ）−フェニルエチル］−２−ピロリドン
（１．８１ｇ，６．９０ｍｍｏｌ）のエタノール（１０
０ｍｌ）溶液に二炭酸ジ第三級ブチル（３．０１ｇ，１
３．７９ｍｍｏｌ）と１０％パラジウム炭素触媒（１．
８０ｇ）を加え、室温で一晩、接触水素添加を行った。
触媒をろ去後、ろ液の溶媒を留去し、得られた残留物を
シリカゲルクロマトグラフィーに付した。酢酸エチル：
ヘキサン＝１：２の溶出部より標記の化合物１．６８ｇ
（７２％）を白色結晶として得た。^１ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：１．４５（９Ｈ，
ｓ），１．５３（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３２Ｈｚ），２．
８５−２．９３（１Ｈ，ｍ），３．０６（１Ｈ，ｄｄ，
Ｊ＝６．２５，１０．７４Ｈｚ），３．３１（１Ｈ，
ｄ，Ｊ＝９．２６Ｈｚ），４．３２−４．５３（３Ｈ，
ｍ），５．０８（１Ｈ，ｂｒｓ），５．４９（１Ｈ，
ｑ，Ｊ＝６．８３Ｈｚ），７．２６−７．３６（５Ｈ，
ｍ）．

【００９７】［参考例３−５］３−（Ｓ）−第三級ブトキシカルボニルアミノ−４−
（Ｓ）−フルオロメチル−Ｎ−［１−（Ｒ）−フェニル
エチル］ピロリジン 氷冷下、３−（Ｓ）−第三級ブトキシカルボニルアミノ
−４−（Ｓ）−フルオロメチル−Ｎ−［１−（Ｒ）−フ
ェニルエチル］−２−ピロリドン（１．６８ｇ，４．９
９ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（６０ｍｌ）溶液に
ボラン−テトラヒドロフラン錯体の１ｍｏｌテトラヒド
ロフラン溶液（１９．９８ｍｌ）を滴下後、室温で一晩
攪拌した。溶媒を留去して残留物にエタノール−水
（４：１）の混合溶媒（４０ｍｌ）を加え、トリエチル
アミン（８ｍｌ）存在下、２時間加熱還流した。放冷
後、溶媒を留去した。残留物にクロロホルムを加えて飽
和食塩水で洗浄し、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥後、
溶媒を留去した。得られた残留物をシリカゲルクロマト
グラフィーに付し、酢酸エチル：ヘキサン＝１：３の溶
出部より標記の化合物１．５４ｇ（９６％）を白色結晶
として得た。^１ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：１．３５（３Ｈ，ｄ，
Ｊ＝６．８４Ｈｚ），１．４３（９Ｈ，ｓ），２．３８
−２．７８（５Ｈ，ｍ），３．２４（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝
６．３４Ｈｚ），４．３７−４．５７（３Ｈ，ｍ），
４．８４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３０Ｈｚ），７．２５−
７．３５（５Ｈ，ｍ）．

【００９８】［参考例３−６］３−（Ｓ）−第三級ブトキシカルボニルアミノ−４−
（Ｓ）−フルオロメチルピロリジン ３−（Ｓ）−第三級ブトキシカルボニルアミノ−４−
（Ｓ）−フルオロメチル−Ｎ−［１−（Ｒ）−フェニル
エチル］ピロリジン（４８４ｍｇ，１．５０ｍｍｏｌ）
のエタノール（５０ｍｌ）溶液に１０％パラジウム炭素
触媒（５００ｍｇ）を加え、５０℃で一晩、接触水素添
加を行った。触媒をろ去後、ろ液の溶媒を留去し、粗製
の標記の化合物を定量的に得た。^１ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：１．４４（９Ｈ，
ｓ），１．６９（１Ｈ，ｂｒｓ），２．４５−２．５３
（１Ｈ，ｍ），２．６６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．３７，
１０．７４Ｈｚ），２．９０−２．９５（１Ｈ，ｍ），
３．１８（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．８１，１０．７４Ｈ
ｚ），４．１８−４．２７（１Ｈ，ｍ），４．４４−
４．５３（１Ｈ，ｍ），４．５６−４．６５（１Ｈ，
ｍ）．

【００９９】

【発明の効果】本発明の効果を列挙すれば、以下の通り
である。

【０１００】従来の方法（開放系）と比べ、本発明の製
法は加圧下密封系内で反応を実施するため、 副反応の進行（具体的には、原料であるキノロン母核
の分解反応や溶媒の分解反応）を抑制し、 原料のキノロン母核化合物の分解を抑制することによ
り、反応の複雑化、着色の進行等を抑制して、目的物の
精製がより容易となり、 原料のキノロン母核化合物の分解を抑制することによ
り、残存するキノロン母核化合物はより長時間の反応に
よって、目的物のさらなる収率向上が可能となり、 残存するキノロン母核を回収すれば再び反応に用いる
ことができ、これらのことから収率の向上が可能とな
る。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 武田 聡之 東京都江戸川区北葛西１丁目16番13号 第 一製薬株式会社東京研究開発センター内 (72)発明者 稲垣 裕章 東京都江戸川区北葛西１丁目16番13号 第 一製薬株式会社東京研究開発センター内 Ｆターム(参考） 4C031 PA05 PA08 4C063 AA01 BB02 CC14 DD03 DD08

Claims (12)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 式（Ｉ） 【化１】 ［式中、Ｒ^１は、炭素数１から６のアルキル基、炭素数
   ２から６のアルケニル基、炭素数１から６のハロゲノア
   ルキル基、置換基を有する炭素数３から６の環状アルキ
   ル基、置換基を有していてもよいアリール基、置換基を
   有していてもよいヘテロアリール基、炭素数１から６の
   アルコキシル基、または炭素数１から６のアルキルアミ
   ノ基を表わし、Ｒ^２は、水素原子または炭素数１から６
   のアルキルチオ基を表わすが、 このＲ^２と上記のＲ^１とは、母核の一部を含んで環状構
   造を形成するように一体化してもよいが、この環は、硫
   黄原子を構成原子として含んでもよく、さらにこの環
   は、炭素数１から６のアルキル基を置換基として有して
   いてもよい。Ｒ^３は、水素原子、アミノ基、チオール
   基、ハロゲノメチル基、炭素数１から６のアルキル基、
   炭素数２から６のアルケニル基、炭素数２から６のアル
   キニル基、または炭素数１から６のアルコキシル基を表
   わすが、 このうちのアミノ基は、ホルミル基、炭素数１から６の
   アルキル基および炭素数２から５のアシル基からなる群
   の基から選ばれる１以上の基を置換基として有していて
   もよい。Ｒ^４は、水素原子、アミノ基、ハロゲン原子、
   シアノ基、ハロゲノメチル基、ハロゲノメトキシル基、
   炭素数１から６のアルキル基、炭素数２から６のアルケ
   ニル基、炭素数２から６のアルキニル基、または炭素数
   １から６のアルコキシル基を表わすが、 このうちのアミノ基は、ホルミル基、炭素数１から６の
   アルキル基および炭素数２から５のアシル基からなる群
   の基から選ばれる１以上の基を置換基として有していて
   もよい。さらにこのＲ^４と上記のＲ^１とは、母核の一部
   を含んで環状構造を形成するように一体化してもよい
   が、この環は、酸素原子、窒素原子、または硫黄原子を
   構成原子として含んでもよく、さらにこの環は、炭素数
   １から６のアルキル基を置換基として有していてもよ
   い。Ｘ^１は、ハロゲン原子または水素原子を表わし、Ｘ
   ^２は、ハロゲン原子を表わし、Ｙは、水素原子、フェニ
   ル基、アセトキシメチル基、ピバロイルオキシメチル
   基、エトキシカルボニル基、コリン基、ジメチルアミノ
   エチル基、５−インダニル基、フタリジニル基、５−ア
   ルキル−２−オキソ−１，３−ジオキソール−４−イル
   メチル基、３−アセトキシ−２−オキソブチル基、炭素
   数１から６のアルキル基、炭素数２から７のアルコキシ
   メチル基、炭素数１から６のアルキレン基とフェニル基
   とから構成されるフェニルアルキル基、または式 【化２】−Ｂ（Ｒ^５）_２ （式中、Ｒ^５は、フッ素原子または炭素数２から７のア
   ルキルカルボニルオキシ基を示す。）で表される基を表
   わす。］で表わされる化合物と、式（ＩＩ） 【化３】Ｒ−Ｈ ＩＩ （式中、Ｒは、環内に存在する窒素原子が結合部位であ
   る、単環式、二環式、または三環式の含窒素複素環置換
   基であり、 この含窒素複素環置換基は、飽和または部分飽和であっ
   て、窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選ばれる１
   以上の異原子をさらに含んでいてもよく、 さらにこの含窒素複素環置換基は、ハロゲン原子、アミ
   ノ基、水酸基、炭素数１から６のアルキル基、炭素数１
   から６のハロゲノアルキル基、炭素数１から６のアミノ
   アルキル基および炭素数１から６のアルキル基を１もし
   くは２有するアルキルアミノ基からなる群の基から選ば
   れる１以上の基を置換基として有していてもよく、 これらのアルキル基、ハロゲノアルキル基、アミノアル
   キル基およびアルキルアミノ基のアルキル基部分は環状
   構造を有していてもよく、さらにハロゲン原子、炭素数
   １から６のアルキル基および炭素数１から６のアルコキ
   シル基からなる群の基から選ばれる１以上の基を置換基
   として有していてもよく、 また、アミノ基、アミノアルキル基およびアルキルアミ
   ノ基のアミノ基は保護基によって保護されていてもよ
   い。）で表わされる化合物とを、所望により塩基の共存
   下、加圧下に反応させることを特徴とする、式（ＩＩ
   Ｉ） 【化４】 （式中、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ、Ｘ^１およびＹ
   は、先の定義に等しい。）で表される化合物の製造方法
2. 【請求項２】 一般式（Ｉ）で表される化合物におい
   て、Ｒ^３がアミノ基で、Ｒ^４がメチル基である請求項１
   に記載の製造方法
3. 【請求項３】 圧力が、１．１気圧から１５０気圧の範
   囲である請求項１または２に記載の製造方法
4. 【請求項４】 圧力が、１０気圧から１００気圧の範囲
   である請求項３に記載の製造方法
5. 【請求項５】 圧力が、６０気圧から８０気圧の範囲で
   ある請求項３に記載の製造方法
6. 【請求項６】 Ｒ^１がハロゲン原子を有するシクロアル
   キル基である請求項１から５に記載の製造方法
7. 【請求項７】 ハロゲン原子を有するシクロアルキル基
   がフルオロシクロプロピル基である請求項６に記載の製
   造方法
8. 【請求項８】 フルオロシクロプロピル基が、（１Ｒ，
   ２Ｓ）−２−フルオロシクロプロピル基である請求項７
   に記載の製造方法
9. 【請求項９】 置換基Ｒが、下記式 【化５】 ［式中、Ｒ^１２およびＲ^１３は、各々独立して、水素原
   子、炭素数１から６のアルキル基、炭素数３から６の環
   状アルキル基、炭素数１から６のハロゲノアルキル基、
   炭素数１から６のヒドロキシアルキル基、またはアミノ
   基の保護基を表すか、 あるいはＲ^１２およびＲ^１３が一体化して、炭素数２か
   ら６のポリアルキレン鎖を形成して、Ｒ^１２およびＲ
   ^１３が結合する窒素原子を含んで環状構造を形成しても
   よく、Ｒ^１４およびＲ^１５は、各々独立して、水素原
   子、炭素数１から６のアルキル基、炭素数３から６の環
   状アルキル基、炭素数１から６のハロゲノアルキル基、
   または炭素数１から６のヒドロキシアルキル基を表す
   か、 あるいはＲ^１４およびＲ^１５が一体化して、炭素数２か
   ら６のポリアルキレン鎖を形成して、Ｒ^１４およびＲ
   ^１５が結合する炭素原子を含んで環状構造を形成しても
   よく、Ｒ′は、水素原子、ハロゲン原子、水酸基、炭素
   数１から６のアルキル基、炭素数３から６の環状アルキ
   ル基、炭素数１から６のハロゲノアルキル基、炭素数１
   から６のヒドロキシアルキル基、または炭素数２から６
   のポリアルキレン基（この場合、Ｒ′が結合する原子を
   含んで環状構造を形成する。）を表し、ｍおよびｎは、
   各々独立に、１から４の整数を表す。］からなる群の基
   から選ばれる構造の基である請求項１から８のいずれか
   一項に記載の製造方法
10. 【請求項１０】 置換基Ｒが下記式 【化６】 から選ばれる基である請求項９に記載の製造方法
11. 【請求項１１】 反応が不活性ガスの雰囲気下で実施さ
    れる反応である請求項１から１０のいずれか一項に記載
    の製造方法
12. 【請求項１２】 不活性ガスが、ヘリウム、窒素、ネオ
    ン、アルゴン、クリプトンおよびキセノンからなる群か
    ら選ばれるガスである請求項１１に記載の製造方法