WO2007102567A1

WO2007102567A1 - 3,4-ジ置換ピロリジン誘導体の製造方法及び製造中間体

Info

Publication number: WO2007102567A1
Application number: PCT/JP2007/054501
Authority: WO
Inventors: Takayuki Gotoh; Ichirou Araya
Original assignee: Kyorin Pharmaceutical Co., Ltd.
Priority date: 2006-03-09
Filing date: 2007-03-08
Publication date: 2007-09-13
Also published as: JP5154402B2; EP1992613B1; EP1992613A4; US20090023935A1; US7667049B2; EP1992613A1; ES2400684T3; CA2645191A1; CA2645191C; US20100056805A1; US8084622B2; JPWO2007102567A1

Description

3，4-ジ置換ピロリジン誘導体の製造方法及び製造中間体

技術分野

[0001] 本発明は、安全で、強力な抗菌作用を示すだけではなぐ従来の抗菌剤が効力を示しにくい耐性菌に対して有効な 10-(3-シクロプロピルアミノメチル- 4-フルォロピロリジニル)ピリドベンズォキザジンカルボン酸誘導体の製造に有用な中間体である 3-シクロプロピルアミノメチル -4-フルォロピロリジンの光学活性体の新規な製造方法及びその製造中間体に関する。

背景技術

[0002] 本願出願人は、耐性菌に優れた抗菌活性を示し、安全性が高い抗菌剤として、 10- (3-シクロプロピルアミノメチル- 4-フルォロピロリジ -ル)ピリドベンズォキザジンカルボン酸誘導体を開示した (特許文献 1)。この特許文献には有用な中間体である 3-シク口プロピルアミノメチル -4-フルォロピロリジンの製造方法が記載されてヽるが、量産や工業ィ匕には問題があった。そこで、本出願人は、さらに、（3R,4S)- 3-シクロプロピルアミノメチル -4-フルォロピロリジンの改良合成法にっヽて開示した (特許文献 2)。この特許文献 2に記載された製造方法は、（3R,4R)-(1-ベンジルォキシカルボ-ル -4-ヒドロキシピロリジン- 3-ィル)メタノールを出発原料とし、一級水酸基をブロム化し、ついで 2級水酸基をフッ素化後、シクロプロピルアミン誘導体と反応させ、最後に保護基でベンジルォキシカルボ-ル基を除去し、目的物を得ていた。し力しながらこの製法では、総ての中間体が油状物であり、その中間体生成物を精製する方法としてシリゲルカラム精製を多用し、またシクロプロピルアミン誘導体を導入する工程では、シクロプ口ピルアミンを過剰に用い、オートクレーブ中で加熱が必要であるため、操作性、コストの面からも工業規模で製造を実施することは困難であった。そこで、これらの課題点を解決するために、実生産に適合する製造法を開発する必要があった。

特許文献 l :WO03/078439 パンフレット

特許文献 2：特開 2005-239617号公報

発明の開示発明が解決しょうとする課題

[0003] 医薬品製造中間体として有用な高品質の (3R,4S)-3-シクロプロピルアミノメチル -4- フルォロピロリジン又はその鏡像異性体の工業的に有利な製造方法を提供する。課題を解決するための手段

[0004] 本発明者らは、上記課題を解決するため、（3R,4S)- 3-シクロプロピルアミノメチル -4 -フルォロピロリジン又はその鏡像異性体の新規合成法のプロセス研究を重ねた結果、 1 -保護- 4-アルコキシカルボ-ル -3-ォキソピロリジンの高立体選択的な不斉水素化後に誘導される新規中間体の（3R,4S) -3-シクロプロピル力ルバモイル -4-ヒドロキシピロリジン- 1-カルボン酸アルキルエステル誘導体又はその鏡像異性体は非常に結晶性が良好で、安定であり、且つ副生成物であるェナンチォマー及びジァステレオマーを効率よく分離可能な化合物であり、この中間体を経由することにより、高品質な (3R,4S)-3-シクロプロピルアミノメチル- 4-フルォロピロリジン又はその鏡像異性体を簡便な操作で、純度よぐ安定した収率で製造できることを見出し、本発明を完成させたものである。

[0005] 即ち、本発明は、

1)一般式 (I)

[0006] [化 1]

[0007] (式中、 Rはァミノ基の保護基を示し、 Rは低級アルキル基を表す。 )

1 2

で示される 1-保護- 4-ォキソ -3-ピロリジンカルボン酸エステル誘導体を、遷移金属触媒を用いて不斉水素化することにより一般式 (II)

[0008] [化 2]

(I I ) [0009] (式中、 R及び Rは前述したものと同意義を示す。 )

1 2

で示される光学活性な 4-ヒドロキシ -3-ピロリジンカルボン酸エステル誘導体又はその鏡像異性体を得、っ、で一般式 (Π)の化合物のエステル基を加水分解することにより一般式 (ΠΙ)

[0010] [化 3]

[0011] (式中、 R1は前述したものと同意義を示す。）

で示される光学活性な 4-ヒドロキシ -3-ピロリジンカルボン酸又はその鏡像異性体を得、っ、で一般式 (III)の化合物とシクロプロピルアミン (IV)

[0012] [化 4]

、NH_{2 ( I V)}

[0013] を縮合することにより一般式 (V)

[0014] [化 5]

[0015] (式中、 R1は前述したものと同意義を示す。）

で示される光学活性な N-シクロプロピル- 4-ヒドロキシ- 3-ピロリジンカルボン酸アミド誘導体又はその鏡像異性体を得、つ、で一般式 (V)の化合物のアミド基を還元することにより一般式 (VI)

[0016] [化 6]

[0017] (式中、 R1は前述したものと同意義を示す。）で示される光学活性な 4-ヒドロキシ -3-シクロプロピルアミノピロリジン誘導体又はその鏡像異性体及び若しくはそれらの塩又はその水和物を得、っ、で一般式 (VI)の化合物のアミノ基を保護して一般式 (VII) [0018] [化 7]

[0019] (式中、 Rは前述したものと同意義を示し、 Rもァミノ基の保護基を示し、 Rと同意義で

1 3 1 ある。）

で示される光学活性な 4-ヒドロキシ -3-シクロプロピルアミノピロリジン誘導体又はその鏡像異性体を得、っ、で一般式 (VII)の化合物の 4位のヒドロキシ基をフッ素化して一般式 (VIII)

[0020] [化 8]

(VI I I) [0021] (式中、 R及び Rは前述したものと同意義を示す）

1 3

で示される光学活性な 3-シクロプロピルアミノメチル -4-フルォロピロリジン誘導体又はその鏡像異性体を得、ついで一般式 (VIII)の化合物のァミノ基の保護基 R及び保

1 護基 Rを除去することを特徴とする化学式 (IX)

3

[0022] [化 9]

[0023] で示される光学活性な 3-シクロプロピルアミノメチル- 4-フルォロピロリジン又はその鏡像異性体及び若しくはそれらの塩又はその水和物の製造方法、

[0024] 2) R及び R3で表されるァミノ基の保護基がベンジル基、ノラメトキシベンジル基な

1

どのァラルキル基又はメトキシカルボ-ル基、エトキシカルボ-ル基、プロピルォキシカルボニル基、イソプロピルォキシカルボニル基、ブチルォキシカルボニル基、イソブチルォキシカルボ-ル基、 tert-ブチルォキシカルボ-ル基、ベンジルォキシカルボ -ル基などのアルコキシカルボ-ル基である上記 1)に記載の光学活性な 3_シクロプ口ピルアミノメチル -4-フルォロピロリジン又はその鏡像異性体及び若しくはそれらの塩又はその水和物の製造方法、

[0025] 3)—般式 (V)

[0026] [化 10]

( V ) [0027] (式中、 Rはァミノ基の保護基を表す。）

1

で表される N-シクロプロピル- 4-ヒドロキシ- 3-ピロリジンカルボン酸アミド誘導体又はその鏡像異性体、

[0028] 4) Rで示されるァミノ基の保護基がベンジル基、パラメトキシベンジル基などのァラ

1

ルキル基又はメトキシカルボ-ル基、エトキシカルボ-ル基、プロピルォキシカルボ- ル基、イソプロピルォキシカルボ-ル基、ブチルォキシカルボ-ル基、イソブチルォキシカルボ-ル基、 tert-ブチルォキシカルボ-ル基、ベンジルォキシカルボ-ル基などのアルコキシカルボ-ル基である上記 3)に記載の N-シクロプロピル- 4-ヒドロキシ- 3-ピロリジンカルボン酸アミド誘導体又はその鏡像異性体、

[0029] 5) 前記一般式 (V)で表される化合物が、 (3R,4S)-3-(N-シクロプロピル)力ルバモイル- 4-ヒドロキシピロリジン- 1-カルボン酸ベンジルエステル、

(3S,4R)- 3-(N-シクロプロピル)力ルバモイル- 4-ヒドロキシピロリジン- 1-カルボン酸ベンジルエステル、

(3R,4S)-3-(N-シクロプロピル)力ルバモイル- 4-ヒドロキシピロリジン- 1-カルボン酸 te rt-ブチルエステル、

(3S,4R)- 3-(N-シクロプロピル)力ルバモイル- 4-ヒドロキシピロリジン- 1-カルボン酸 te rt-ブチルエステル、

(3R,4S)-1-ベンジル- N-シクロプロピル- 4-ヒドロキシ- 3-ピロリジンカルボキサミド又は

(3S,4R)-1-ベンジル- N-シクロプロピル- 4-ヒドロキシ- 3-ピロリジンカルボキサミドである上記 3)に記載の N-シクロプロピル- 4-ヒドロキシ- 3-ピロリジンカルボン酸アミド誘導体又はその鏡像異性体、

に関するものである。

発明の効果

[0030] 本発明は、 1-保護- 4-アルコキシカルボ-ル -3-ォキソピロリジンの高立体選択的な不斉水素化後に誘導される新規中間体の（3R,4S) -3-シクロプロピル力ルバモイル -4 -ヒドロキシピロリジン- 1-カルボン酸アルキルエステル誘導体又はその鏡像異性体を経由することにより、高収率、高純度で (3R,4S)- 3-シクロプロピルアミノメチル -4-フルォロピロリジン又はその鏡像異性体又はそれらの塩又はその水和物を製造する方法を見出した。本発明により、抗菌剤の製造上に有用な中間体である (3R,4S)- 3-シクロプロピルアミノメチル -4-フルォロピロリジン又はその鏡像異性体及びそれらの塩又はその水和物の工業的な製造方法が提供された。

発明を実施するための最良の形態

[0031] 本発明における (3R,4S)-3-シクロプロピルアミノメチル- 4-フルォロピロリジン又はその鏡像異性体及びそれらの塩又はその水和物の製造方法は以下のように示すことができる (スキーム)。

スキーム [0032] [化 11]

[0033] (式中、 R、 R及び Rは前述したものと同意義を示す。 )

1 2 3

[0034] なお、本明細書にぉ、ては化合物の構造式が便宜上一定の異性体を表すことがあるが、本発明には化合物の構造上生ずる全ての、不斉炭素に基づく光学異性体、立体異性体、互変異性体などの総ての異性体及び異性体混合物を含み、便宜上の式に限定されるものではない。また、化合物の塩やその水和物も総て本発明に含まれる。

[0035] 本願発明において Rで表される「C1_4低級アルキル」とは炭素数 1から 4の直鎖若し

2

くは分岐鎖状のアルキル基をいい、具体的には例えば、メチル基、ェチル基、 n-プロピル基、 i-プロピル基、 n-ブチル基、 i-ブチル基、 sec-ブチル基、 tert-ブチル基などが挙げられる。

[0036] また、本発明にお、て R及び Rで表されるァミノ基の保護基としては、ァミノ基の保

1 3

護基として通常知られている保護基であれば特に制限はなぐ例えばべンジル基、パラメトキシベンジル基などのァラルキル基；メトキシカルボ-ル基、エトキシカルボ- ル基、プロピルォキシカルボ-ル基、イソプロピルォキシカルボ-ル基、ブチルォキシカルボニル基、イソブチルォキシカルボ-ル基、 t-ブチルォキシカルボ-ル基、ベンジルォキシカルボ-ル基などのアルコキシカルボ-ル基；メトキシメチル基、メトキシエトキシメチル基、 1 （エトキシ）ェチル基、メトキシイソプロピル基などの 1 （アルコキシ)アルキル基;ァセチル基、トリフルォロアセチル基、プロピオ-ル基、ブチリル基、ビバロイル基、ベンゾィル基、メチルベンゾィル基などのァシル基等が挙げられ、中間体としての使い勝手の点力ァラルキル基及びアルコキシカルボニル基等が好ましぐ更に好適には、ベンジル基、ベンジルォキシカルボ-ル基、 tert-ブトキシカルボニル基が好ましい。

[0037] 次に本発明にかかる製造方法を工程ごとに更に詳述する。

[0038] 本発明方法で出発原料となるのは一般式 (I)で表される 1-保護- 4-ォキソ -3-ピロリジンカルボン酸エステル誘導体である。一般式 (I)の化合物は、 Choi,Dong

Rackらの報告 (Bioorganic & Medicinal Chemistry Letter (2004), 14(5), 1273-1277.) に準じて、製造することができる。例えば 1-ベンジルォキシカルボ-ル -4-エトキシカルポ-ル -3-ォキソピロリジンの場合は、グリシンェチルエステル塩酸塩とアクリル酸ェチルをマイケル付加させ、生じた 2級ァミノ基をべンジルクロ口ホルメート等でベンジルォキシカルボニル基で保護した後、続、て塩基にナトリウムエトキシド等を用いて分子内閉環することにより製造することができる。またその他誘導体も同様に製造することがでさる。

[0039] (工程 A)

本工程は不斉水素化の工程である。この不斉水素化反応は、光学活性触媒の存在下、水素源を作用させることにより行うことが出来る。この際に使用する光学活性触媒は、不斉配位子を有する遷移金属錯体である。遷移金属としては、例えばルテ- ゥム、ロジウム、イリジウム、ニッケル、パラジウム、白金等が挙げられ、入手容易さ等から、好ましくはルテニウム等が挙げられる。使用する不斉配位子としては、通常使用されている不斉配位子を用いることができる力例えば、力タリテイク

ァシメトリックシンセシス第 2版、 2000年、第 2〜6項（CATALYTIC ASYMMETRIC S YNTHESIS

Second Edition, 2000,WILEY-VCH, p2〜6)に記載されている配位子を挙げることができる。

[0040] 例えば、（S,S)- BDPP、（R,R)- BICP、（R)- BIMOP、（S)- BINAP、（S)- TolBINAP、 (S)-Xy 1BINAPゝ（S)— DTBBINAPゝ（S)— p— MeO— BINAPゝ（S)— BINAP— SO Naゝ（S)— Cy— BINAPゝ (

3

S)— BIPHEMP、（S)— MeO— BIPHEPゝ（S)—p— To卜 MeO— BIPHEPゝ ώ—t—Bu— MeO— BIPHEP 、（S)-Fr- MeO- BIPHEPゝ（S)- BICPEP、（S)- BICHEP、（R,R)- BIPNORゝ（R,R)- BisP、 (S, S)— t— BuBisP*、（S)— bis— steroidal phosphineゝ（S)— tetraMe— BITIANPゝ（S)— Me— BPE、 (S )— Et— BPEゝ (S)-i-BPE, (S,S)— CHIRAPHOSゝ（R,R)— CDPゝ（S,S)— DIOPゝ（S,S)— DIOP— O H、（S,S)— MOD— DIOPゝ（S,S)— CyDIOPゝ（S,S)— DIPAMPゝ（S,S)— Me— DuPHOSゝ（S,S)— Et — DuPHOS、（S,SH—Pr— DuPHOSゝ（S,S)— FerroPHOSゝ（S)— H— BINAP、（S,S)— NORPHO

8

S、（R,S,R,S)— Me— PennPhosゝ（S)— [2.2]PHANEPHOSゝ（S,S)— PYRPHOSゝ（S,S)— RENOR PHOS、（S,S,S,S)— RoPHOSゝ（R,R)— TBPCゝ（R,R)— (S,S)— TRAPゝ（R,R)— (S,S)— EtTRAPゝ ( R,R)-(S,S)-i-BuTRAP, (S)-SEGPHOS等の C2-キラルジホスフィン類およびこれらの鏡像異性体、および (R)- (S)- BPPFA、（R)- (S)- BPPFOHゝ（2S,4S)- BPPM、（R)- (S)- BC PM、（R)— (S)— MCCPM、（R)— (S)— m— CH3POPPM、（R)— (S)— MOD— BCPM、（S)— CAMPゝ ( R)-cy— BIPHEMP、（S,R,R,R)— TMO— DEGUPHOSゝ（R)— (S)— JOSIPHOSゝ（R)— (S)— XYLI

2

PHOS、 (R)-(S)-xyl PF-Pxyl 、（R)— (S)— MOD— XYLIPHOSゝ（R)— MOC— BIMOPゝ (1R,2R

2 2

)- PPCPゝ（R)- PROPHOSゝ（R)- BENZPHOS、（R)- CyCPHOS、（S,S)- SullBDPP等の非 C 2-キラルジホスフィン類およびこれらの鏡像異性体、および (S,S)-BDPCH、 (S,S)-BD PCP、（S,R)- BICPO、 Ph- j8 - GLUP、 Ph- j8 - GLUP- OH、（R,R,R)- spirOP等のビスホスフィナイト類およびこれらの鏡像異性体、および (R)-BDPAB、（1S,2R)- DPAMPP、（R)- H - BDPAB、（S)- Cp'Cp- IndoNOPゝ（S,2S)- Cr(CO) - Cp'Cp- IndoNOPゝ（S)- isoAlaNO

8 3

P

、（S)- Ph,Cp- isoAlaNOPゝ（S)- Cp,Cp- isoAlaNOPゝ（S)- Ph,Cp- methyllactamideゝ（S)- P h,Ph- oxoProNOPゝ（S)- Cp'Cp- oxoProNOPゝ（S)- Cy'Cy- oxoProNOPゝ（R)- PINDOPH OS、（S,S)- PNNP、（S)- PROLOPHOS等のアミドホスフィンおよびァミノホスフィン類およびこれらの鏡像異性体を挙げることができ、入手の容易さ等から、好ましくは (S)-BI NAP等を挙げることができる。

[0041] これらの遷移金属錯体を触媒として用いる際には、反応基質に対して触媒を通常 0 .001〜 1.0倍モル使用する。

[0042] 水素源としては、水素およびギ酸 Zトリェチルァミン系、ギ酸 Z —フエネチルアミン系、ギ酸 Zトリフエ-ルァミン系、 2—プロパノール等が挙げられる。

[0043] 反応は通常、溶媒を必要とし、溶媒としては、水、ギ酸、酢酸などの有機酸類、酢酸ェチル、酢酸ブチルなどのエステル類、ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族化合物類、へキサン、ヘプタン、シクロへキサン等の炭化水素類、メタノール、エタノール、 t ブチルアルコール、エチレングリコール、ジエチレングリコールなどのアルコール類、ジォキサン、テトラヒドロフラン、ジメトキシェタン、ジグライム等のエーテル類、ジクロロメタン、クロ口ホルム、四塩化炭素、 1,2-ジクロロェタン等のハロゲン化炭化水素類、あるいはこれらの混合物が挙げられ、好ましくはエタノールなどのアルコール類ゃジクロロメタンなどのハロゲンィ匕炭化水素類が挙げられる。

[0044] 反応温度は、通常 20°Cから 200°Cの範囲が挙げられる力好ましくは 25°Cから 10 0°Cの範囲が挙げられる。

[0045] 反応圧力は通常、常圧力 20MPaが挙げられる。

[0046] (工程 B)

本工程はエステル基の加水分解の工程である。エステル加水分解反応は一般的に用いられている条件で行うことが出来る。例えば、水酸ィ匕ナトリウム等のアルカリ試薬存在下、あるいは塩酸などの無機酸、またはトリフルォロ酢酸などの有機酸存在下、メタノール、エタノール、プロパノールなどのアルコール類、テトラヒドロフラン、 t-ブチルメチルエーテル、シクロペンチルメチルエーテルなどの溶媒中で行うことが出来る。反応温度は- 20°C力使用する溶媒の沸点の範囲があげられるが、好ましくは 0 °Cから室温の範囲が挙げられる。

[0047] (工程 C)

本工程はピロリジンカルボン酸誘導体 (III)とシクロプロピルァミンとアミド化する工程である。アミドィ匕反応は一般的に用いられる縮合条件を用いることが出来る。

[0048] 縮合剤を用いる場合、例えば、使用される縮合剤は、カルボン酸とアミンカもアミド結合を製造できるものなら特に限定されな、が、好適には 1-ェチル -3-(3-ジメチルァミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩、ジシクロへキシルカルボジイミド、シァノりん酸ジェチル、カルボジイミダゾール、ジフエニルホスホリルアジド、 1-ヒドロキシベンゾトリアゾールであり、更に好適には、 1-ェチル -3-(3-ジメチルァミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩、 1-ヒドロキシベンゾトリアゾールである。使用される塩基は、反応を阻害しないものであれば良ぐトリェチルァミン、トリメチルァミン、ピリジン、ジメチルァ-リン、 N -メチルモルホリン、 4-ジメチルァミノピリジンのような有機ァミンであり、好適にはトリエチルァミンである。反応は通常、溶媒を必要とし、溶媒としては、酢酸ェチル、酢酸ブチルなどのエステル類、ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族化合物類、へキサン、ヘプタン、シクロへキサン等の炭化水素類、ジォキサン、テトラヒドロフラン、ジメトキシェタン、ジグライム等のエーテル類、ジクロロメタン、クロ口ホルム、四塩化炭素、 1 ,2-ジクロロェタン等のハロゲン化炭化水素類、ァセトニトリルのような二トリル類、あるいはこれらの混合物が挙げられる。好適には、反応はテトラヒドロフラン、酢酸ェチル、ァセトニトリルである。

[0049] 反応温度は- 20°C力使用する溶媒の沸点の範囲があげられるが、好ましくは 0°C 〜溶媒の沸点の範囲が挙げられる。

[0050] また、化合物 (III)の反応性誘導体との反応によっても化合物 (IV)が製造できる。例えば、反応性誘導体として、酸クロリド、酸プロミドのような酸ハライド、 N-ヒドロキシべンゾトリァゾール、 N-ヒドロキシスクシイミド等の活性エステル、モノェチル炭酸エステル、モノフニル炭酸エステルとの混合酸無水物やィ匕合物 (III)無水物が挙げられ、好適には N-ヒドロキシベンゾトリアゾールを用いた活性エステルである。反応は通常、必要に応じて塩基を存在され、無溶媒又は不活性溶媒中で行われ、塩基としては反応を阻害しないものであれば良ぐトリェチルァミン、トリメチルァミン、ピリジン、ジメチルァ-リン、 N-メチルモルホリン、 4-ジメチルァミノピリジンのような有機ァミンであり、好適にはトリエチルァミンである。溶媒としては、酢酸ェチル、酢酸ブチルなどのエステル類、ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族化合物類、へキサン、ヘプタン、シク口へキサン等の炭化水素類、ジォキサン、テトラヒドロフラン、ジメトキシェタン、ジグラィム等のエーテル類、ジクロロメタン、クロ口ホルム、四塩化炭素、 1,2-ジクロロエタン等のハロゲンィ匕炭化水素類、ァセトニトリルのような二トリル類、あるいはこれらの混合物が挙げられる。好適には、反応はテトラヒドロフラン、酢酸ェチル、ァセトニトリルである。反応温度は- 20°C力使用する溶媒の沸点の範囲があげられるが、好ましくは 0 °C〜溶媒の沸点の範囲が挙げられる。

[0051] (工程。）

本工程はアミド基の還元工程である。還元剤としては、例えば BH - THF、 BH -SMe

3 3 2

、 LiAlH(OMe)、 LiAlH、 A1H、 LiBEt H、

3 4 3 3

(i-Bu) A1Hゝ NaAlEt H、 NaBH - ZnCl、 NaBH - BF OEt、 NaBH - TMSC1、 NaBH -Li

2 2 2 4 2 4 3 2 4 4

Cl、 NaBH -A1C1、 NaBH - CoClなどが挙げられ、好ましくは BH - THFが挙げられる。 [0052] 反応は通常、溶媒を必要とし、溶媒としては、テトラヒドロフラン、シクロペンチルメチルエーテル、ジォキサン、ジメトキシェタン、ジグライム等のエーテル類、ベンゼン、トルェン、キシレン等の芳香族化合物類、へキサン、ヘプタン、シクロへキサン等の炭ィ匕水素類、メタノール、エタノール、 t ブチルアルコール、エチレングリコール、ジェチレングリコールなどのアルコール類、あるいはこれらの混合物が挙げられる。

[0053] 反応温度は、通常 70°Cから使用する溶媒の沸点の範囲が挙げられるが、好ましくは— 10°C力も使用する溶媒の沸点の範囲が挙げられる。還元剤として BH -THFを

3 用いる場合、使用する BH -THFの量としては、化合物（IV)に対して通常 1.0から 20倍

3

モルが挙げられ、好ましくは 1.0から 3.0倍モルが挙げられる。反応は通常、溶媒を必要とし、溶媒としては、テトラヒドロフラン、シクロペンチルメチルエーテル、ジォキサン、ジメトキシェタン、ジグライム等のエーテル類、ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族化合物類、へキサン、ヘプタン、シクロへキサン等の炭化水素類あるいはこれらの混合物が挙げられ、好ましくはエーテル類が挙げられ、更に好ましくはテトラヒドロフランが挙げられる。反応温度は、通常 70°C力使用する溶媒の沸点の範囲が挙げられるが、好ましくは 10°C力使用する溶媒の沸点の範囲が挙げられる。

[0054] (工程 E)

本工程はァミノ基に保護基 Rを導入する工程である。 Rが表すアミノ基の保護基と

3 3

しては、ァミノ基の保護基として通常知られている保護基であれば特に制限はなぐ例えばべンジル基、パラメトキシベンジル基などのァラルキル基;メトキシカルボ-ル基、エトキシカルボ-ル基、プロピルォキシカルボ-ル基、イソプロピルォキシカルボニル基、ブチルォキシカルボ-ル基、イソブチルォキシカルボ-ル基、 t-ブチルォキシカルボニル基、ベンジルォキシカルボ-ル基などのアルコキシカルボ-ル基；メトキシメチル基、メトキシェトキシメチル基、 1 （エトキシ)ェチル基、メトキシイソプロピル基などの 1 （アルコキシ）アルキル基；ァセチル基、トリフルォロアセチル基、プロピォニル基、ブチリル基、ビバロイル基、ベンゾィル基、メチルベンゾィル基などのァシル基等が挙げられ、中間体としての使、勝手の点からァラルキル基及びアルコキシカルボニル基等が好ましぐ更に好適には、ベンジル基、ベンジルォキシカルボ-ル基、 tert-ブトキシカルボ-ル基が好ましい。これら保護基の導入は文献記載の方法を適宜採用して行うことができる（Green,

T.W.; Wuts.P.G.M. Protective uroups in Organic Synthesis , 2nd Ed., Wiley Interscience Publication, John- Weiley&Sons, New York, 1991, p309- p348)。

[0055] 例えば、ァミノ基の保護基としてベンジル基を保護基とする場合、ベンジルブロミド、ベンジルクロリドなどのァラルキル基と適当な溶媒中、塩基存在下で作用させることによりできる。また例えば、ァミノ基の保護基に t-ブトキシカルボニル基、ベンジルォキシカルボニル基などのアルコキシカルボ二ル基を保護基とする場合、クロ口炭酸べンジルなどのクロ口炭酸エステル、 t-ブトキシカルボ-ルジカーボネートなどの二炭酸ジエステルと必要に応じて塩基存在させ、作用させること〖こよりできる。使用される塩基としては、例えば水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸ィ匕カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、炭酸水素ナトリウム及び炭酸水素カリウムのような無機塩基類、トリエチルァミン、ジイソプロピルェチルァミン、 4-メチルモルホリン、 4-ェチルモルホリン、ピリジン、 1-メチルイミダゾール、 1,2-ジメチルイミダゾール、 1,5-ジァザビシクロ [4.3.0]-5-ノネン及び 1,5-ジァザビシクロ [5.4.0]-5-ゥンデセンなどの有機塩基類、リチウムメトキシド、リチウムエトキシド、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、ナトリウム

t-ブトキシド、カリウムメトキシド、カリウムエトキシド及びカリウム t-ブトキシドのようなァルカリ金属アルコキシド類等を挙げることができる。

[0056] 反応は通常、溶媒を必要とし、溶媒としては、テトラヒドロフラン、シクロペンチルメチルエーテル、ジォキサン、ジメトキシェタン、ジグライム等のエーテル類、ベンゼン、トルェン、キシレン等の芳香族化合物類、へキサン、ヘプタン、シクロへキサン等の炭ィ匕水素類、メタノール、エタノール、 t ブチルアルコール、エチレングリコール、ジェチレングリコールなどのアルコール類、水あるいはこれらの混合物が挙げることができる。

[0057] 反応温度は、通常 70°Cから使用する溶媒の沸点の範囲が挙げられるが、好ましくは- 10°C力使用する溶媒の沸点の範囲が挙げられる。

[0058] (X@F)

本工程は水酸基をフッ素基に変換する工程である。フッ素化反応は一般的に用いられる条件で行うことが出来る。例えば、ペルフルオロー 1 ブタンスルホ-ルフルォリド、 1 オクタンスルホ-ルフルオリドなどのペルフルォロアルキルスルホ-ルフルォリド類、ジェチルァミノ硫黄トリフルオリド、モルホリノ硫黄トリフルオリド、ビス（2—メトキシェチル)ァミノ硫黄トリフルオリドなどのジアルキルァミノ硫黄トリフルオリド類を適当な溶媒中、必要に応じて塩基存在下で作用させることによりできる。

[0059] ペルフルォロアルキルスルホ-ルフルオリド類を作用させる場合は、通常塩基を必要とし、使用される塩基としては、反応を阻害しないものであれば良ぐ 1,8 ジァザビシクロ [5.4.0]ゥンデ力一 7—ェン、トリェチルァミン、トリメチルァミン、ピリジン、ジメチルァ-リン、 N-メチルモルホリンのような有機ァミンであり、好適には 1,8 -―ジァザビシクロ [5,4,0]ゥンデカー 7—ェンである。

[0060] 反応は通常、溶媒を必要とし、溶媒としては、酢酸ェチル、酢酸ブチルなどのエステル類、ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族化合物類、へキサン、ヘプタン、シクロへキサン等の炭化水素類、ジォキサン、テトラヒドロフラン、ジメトキシェタン、ジグライム等のエーテル類、ジクロロメタン、クロ口ホルム、四塩化炭素、 1,2-ジクロロエタン等のハロゲンィ匕炭化水素類、ァセトニトリルのような二トリル類、あるいはこれらの混合物が挙げられ、好適には、トルエンが挙げられる。反応温度は- 70°Cから使用する溶媒の沸点の範囲があげられるが、好ましくは- 10°C〜溶媒の沸点の範囲が挙げられる。

[0061] また、ジアルキルアミノ硫黄トリフルオリド類を作用させる場合は、通常溶媒を必要とする。溶媒としては、酢酸ェチル、酢酸ブチルなどのエステル類、ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族化合物類、へキサン、ヘプタン、シクロへキサン等の炭化水素類、ジォキサン、テトラヒドロフラン、ジメトキシェタン、ジグライム等のエーテル類、ジクロロメタン、クロ口ホルム、四塩化炭素、 1,2-ジクロロェタン等のハロゲン化炭化水素類、ァセトニトリルのような二トリル類、あるいはこれらの混合物が挙げられ、好適には、ジクロロメタン、ァセトニトリルが挙げられる。反応温度は- 70°Cから使用する溶媒の沸点の範囲があげられるが、好ましくは- 10°C力使用する溶媒の沸点の範囲が挙げられる。

[0062] (工程。）本工程はァミノ基の保護基を除去する工程である。これら保護基の導入および除去は文献記載の方法を適宜採用して行うことができる（Green, T.W.; Wuts.P.G.M. "Pr otective roups in Organic Synthesis ,

2nd Ed., Wiley Interscience Publication, John- Weil ey&Sons , New York, 1991, p309-p348) _o例えば、一般式 (VII)の化合物の R及び Rがべンジルォキシカルボ-ル

1 3

基などのァラルキシォキシ基やべンジル基、ノラメトキシベンジル基などのァラルキル基の場合、触媒存在下で、接触水素添加することにより、同時に保護基を除去できる。例えば、化合物 (VII)の R及び Rが共に t-ブトキシカルボニル基の場合、有機酸

1 3

または無機酸により同時に除去できる。

[0063] また例えば、一般式 (VII)の化合物で R及び Rの保護基の除去条件が異なる場合、

1 3

上述の方法を組み合わせることによりできる。ベンジルォキシカルボ-ル基、ベンジル基等のァラルキル基は水素源存在下、接触水素添カ卩により除去できる。用いる触媒として、ノ《ラジウムカーボン、ノ《ラジウムアルミナ、ノ《ラジウムブラック、酸化パラジゥムなどのパラジウム触媒が挙げられ、好ましくはパラジウムカーボンが挙げられる。

[0064] 水素源としては、水素およびギ酸 Zトリェチルァミン系、ギ酸 Z —フエネチルアミン系、ギ酸 Zトリフエ-ルァミン系、 2—プロパノールなどが挙げられ、好ましくは水素が

挙げられる。反応圧力は通常、常圧から lOMpaが挙げられ、好ましくは常圧から IMpa が挙げられる。

[0065] 反応は通常溶媒を必要とし、溶媒としては、メタノール、エタノール、 t—ブチルアルコール、エチレングリコール、ジエチレングリコールなどのアルコール類、水、テトラヒドロフラン、シクロペンチルメチルエーテル、ジォキサン、ジメトキシェタン、ジグライム等のエーテル類、ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族化合物類、へキサン、へプタン、シクロへキサン等の炭化水素類、あるいはこれらの混合物が挙げることができる。

[0066] 反応温度は、通常 0°Cから使用する溶媒の沸点の範囲が挙げられる力好ましくは室温から使用する溶媒の沸点の範囲が挙げられる。また反応を加速するために、硫酸、塩酸、リン酸、過塩素酸などの酸類、アンモニア、ピリジン、トリェチルァミン、水酸ィ匕ナトリウム、水酸ィ匕カリウムなどの塩基をカ卩えることができる。

[0067] 本発明で使用しうる溶媒は、反応を阻害しないものであって、通常有機合成上用いられているものであればいかなる溶媒でもよく特に限定されず、例えば、メタノール、エタノール、プロパノール、ブタノールなどの低級アルコール類、エチレングリコール、グリセリンなどのポリアルコール類、アセトン、メチルェチルケトン、シクロへキサンなどのケトン類、ジェチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、ジォキサン、 2-メトキシエタノール、 1,2-ジメトキシェタン、シクロペンチルメチルエーテルなどのエーテル類、ァセトニトリル、プォピオ-トリルなどの二トリル類、酢酸メチル、酢酸ェチル、酢酸イソプロピル、酢酸ブチルなどのエステル類、ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、 1,2-シ'、クロロェタンなどのハロゲン化炭化水素類、ベンゼン、トルェン、キシレン、モノクロ口ベンゼン、ニトロベンゼン、ピリジン、キノリン、コリジン、フェノールなどの芳香族類、ペンタン、シクロへキサン、へキサン、ヘプタン、石油エーテル、石油ベンジンなどの炭化水素類、エタノールァミン、ジェチルァミン、トリェチルァミン、ピロリジン、ピぺラジン、モルホリン、ァニリン、ジメチルァニリン、ベンジルアミン、トルイジンなどのアミン類、ホルムアミド、 N-メチルピロリドン、 Ν,Ν-ジメチルホルムアミドなどのアミド類、ジメチルスルホキシド、スルホランなどのスルホキシド類、他にへキサメチルリン酸トリアミド、水、その他一般に使用される溶媒などの一種又は二種以上の混合溶媒を挙げることができ、その混合比に特に限定はない。以上反応終了後、所望により通常の分離手段 (例えば抽出、再結晶、クロマトグラフィー等)を用いることにより精製し、単離することが出来る。

[0068] 本発明に関わる化合物は、例えば以下の実施例に記載した方法により製造することが出来る。但し、これらは例示的なものであって本発明に関わる化合物はいかなる場合も以下の具体例に制限されるものではない。

[0069] (実施例）

[参考例 1]

3- (エトキシカルボニルメチルァミノ)プロピオン酸ェチルエステルの合成

[0070] [化 12] Et0₂C^^_NA

H

[0071] グリシンェチルエステル塩酸塩 150 g(1.07 mol)とエタノール 1.200Lを混合し、内温 2

25°Cでアクリル酸ェチル 110

mL(1.02 mol)をカ卩えた後、内温 20 21°Cでトリエチルァミン 150 mL(1.08 mol)を 5分間かけて滴下し、その後内温 23 27°Cで 8.5時間撹拌した後、一晩放置した。不溶物をろ別し、ろ液を減圧留去した。残渣に酢酸ェチル 300mLをカ卩え、不溶物をろ別し、酢酸ェチル 50

mLで洗浄した。ろ液及び洗液を合一し、減圧濃縮した。得られた残留物を減圧蒸留し (533Pa、 130°C)、無色油状の標記化合物を 138 g (収率 67%)得た。

^-NMRCCDCl , 400Μζ) δ :1.27(3H,t,J = 7.1 Hz), 1.28(3H,t,J =

3

7.3 Hz), 2.51(2H,t, J= 6.6 Hz), 2.90(2H,t,J = 6.6 Hz), 3.42(2H,s), 4.15(2H,q,J = 7.1 Hz), 4.19(2H,q,J = 7.1 Hz).

FAB— MS(positive)： 204[M+H]⁺

[0072] [参考例 2]

3-ベンジルォキシカルボニル -3- (エトキシカルボニルメチルァミノ)プロピオン酸ェチルエステルの合成

[0073] [化 13]

[0074] 3- (エトキシカルボ-ルメチルァミノ)プロピオン酸ェチルエステル 0.95kg(4.68mol)にエタノール 2.85L及び水 2.85Lをカ卩ぇ溶かし、撹拌下、炭酸水素ナトリウム 0.41kg(4.91 mol)をカ卩えた。次いで、内温 28 35°Cでべンジルクロ口ホルメート 0.84kg(4.91mol)を滴下した後、内温 28 35°Cで 2時間撹拌した。減圧下、エタノールを留去した後、酢酸ェチル 9.51Lを加え、 5分間撹拌した。静置後、有機層 (上層)を分取し、水 4.8Lを加え、 5分間撹拌した。静置後、有機層 (上層)を分取し、 28%食塩水 4.8Lを加え、 5分間撹拌した。静置後、有機層 (上層)を分取し、無水硫酸ナトリウム 0.57kgを加え、 1時間撹拌した。固体をろ別し、酢酸ェチル 0.95Lで洗浄した。ろ液及び洗液を合一し、減圧濃縮した。外温 50°Cで 30分間減圧乾燥し、無色油状物の標記化合物粗体を 1.64k g得た。これ以上の精製を行わず、次工程に用いた。

ESI-MS(positive)： m/z 338[M+H]⁺

[0075] [参考例 3]

4-ォキソピロリジン- 1,3-ジカルボン酸 1-ベンジル 3-ェチルエステルの合成

[0076] [化 14]

[0077] テトラヒドロフラン 9.47Lにナトリウムエトキシド 0.35kg(5.15mol)を懸濁させ、撹拌下、内温 25〜32°Cで粗体の 3-ベンジルォキシカルボ-ル -3- (エトキシカルボ-ルメチルァミノ)プロピオン酸ェチルエステル 1.64kg(4.68mol相当)のテトラヒドロフラン 3.16L溶液を滴下した。次いで、内温 25〜32°Cで 2時間撹拌した。反応液に撹拌下、内温 27 〜28°Cで lmol/L塩酸 5.15Lを加えた後 (pH

4.78)、 10分間撹拌した (pH 4.78→4.76)。減圧下、テトラヒドロフランを留去した (約 12L )。残留物に酢酸ヱチル 7.89Lを加え、 5分間撹拌した。静置後、有機層 (上層)を分取し、水 3.95Lを加え、 5分間撹拌した。静置後、有機層 (上層)を分取し、 28%食塩水 3.9 5Lを加え、 5分間撹拌した。静置後、有機層 (上層)を分取し、無水硫酸ナトリウム 0.39 kgを加え、 1時間撹拌した。固体をろ別し、酢酸ェチル 1.58Lで洗浄した。ろ液及び洗液を合一し、減圧濃縮した後、外温 40°Cで 30分間減圧乾燥した。得られた淡渴色油状物 (1.52kg)にジイソプロピルエーテル 9.47Lをカ卩ぇ溶かし、内温 25°Cで撹拌した。晶析後 (内温 25°C)、内温 25〜28°Cで 15分間撹拌した。次いで氷水冷却撹拌し、内温 10 °C以下で 30分間撹拌した。内温 7°Cで結晶をろ取し、冷却したジイソプロピルエーテル /へキサン (4: 1)混液 (3.95L, 内温 3°C)で洗浄した。 15分間脱液した後、一夜風乾した。 40°Cで 9時間減圧乾燥し、微黄白色粉末の標記化合物 1.03kg(2工程収率 75%)を得た。

融点： 56.6〜59.7°C

EI- MS： m/z 91 (base peak), 291(M)⁺

実施例 1

[0078] (3S.4R)- 4-ヒドロキシピロリジン- 1.3-ジカルボン酸 1-ベンジル 3-ェチルエステルの合成

[0079] [化 15]

ベンゼンルテニウム (II)クロリドダイマー 2.58g(5.15mmol)及び (S)- (- )- 2,2,，-ビス (ジフェ-ルフォスフイノ) -1,1-ビナフチル (S- BINAP)6.73g(10.8mmol)に脱水 Ν,Ν-ジメチルホルムアミド 90mLを加え、アルゴン雰囲気下、外温 97〜102°Cの油浴上で 10分間撹拌した。反応液を室温で放冷し、外温 50〜60°Cの油浴上で揮発性物質を減圧留去して触媒を調整した。オートクレーブ容器に 4-ォキソピロリジン- 1,3-ジカルボン酸 1- ベンジル 3-ェチルエステル 300g(1.03mol)及び脱水ジクロロメタン 500mLを加えた後、先に調整したルテニウム触媒を脱水ジクロロメタン 850mLに溶解してカ卩えた。水素圧 5 MPa、外温 50〜62°Cで 6時間撹拌した。水素を開放した後、反応液を減圧濃縮し、緑色油状物の標記化合物粗体 320gを得た。これ以上精製せずに次工程に用いた。

^-NMRCCDCl , 400Μζ) δ , J=7.1 Hz),

3 ： 1.27(3H, t

2.31-2.40(1H, m), 2.96-3.10(lH,m), 3.36(1H, ddd, J=12.0, 5.4, 2.7Hz), 3.66(1H, dd, J- 11.2, 7.1Hz), 3.76- 3.87(2H,m), 4.19(2H, q, J=7.1 Hz), 4.56- 4.59(1H, m), 5.14(2H, s), 7.29-7.37(5H, m).

CI-MS(positive)： m/z 294[M+H]⁺

実施例 2 [0081] (3S,4R)-1-ベンジルォキシカルボニル- 4-ヒドロキシピロリジン- 3-カルボン酸の合成

[0082] [化 16]

[0083] (3S,4R)- 4-ヒドロキシピロリジン- 1,3-ジカルボン酸 1-ベンジル 3-ェチルエステル 639 g(1.03mol相当）にエタノール 3.02Lをカ卩ぇ溶かし、水 3.02Lをカ卩えた。氷水冷却撹拌下、内温 6.0〜9.8°Cで水酸化ナトリウム溶液 [水酸化ナトリウム 124g(3.09mol)を水 3.02L に溶力した溶液]を滴下し、その後内温 6〜10°Cで 1時間撹拌した。反応液に活性炭 6 0.4gを加え、氷水浴をはずし室温で 30分間撹拌した。不溶物をろ別し、水 1.21Lで洗浄し、ろ液及び洗液を合一した後、減圧濃縮した。残渣にジイソプロピルエーテル 3.0 2Lを加え、 5分間撹拌した。静置後、水層 (下層)を分取した。水層にジイソプロピルェ一テル 3.02Lを加え、 5分間撹拌した。静置後、水層 (下層)を分取した。水層に撹拌下 6mol/L塩酸 0.54Lを滴下した後 (pH

12.8→1.5)、混合物に酢酸ェチル 4.83L及び食塩 1.21kgをカ卩え、 5分間撹拌した。静置後、有機層 (上層)を分取した。有機層に 28%食塩水 3.02Lを加え 5分間撹拌した。静置後、有機層 (上層)を分取した。有機層に無水硫酸ナトリウム 302gを加え、 1時間撹拌した。固体をろ別し、酢酸ェチル 0.90Lで洗浄した。ろ液及び洗液を合一し、減圧濃縮し、淡渴色固体の標記化合物粗体を 620g得た。これ以上精製せずに次工程に用いた。

[0084] 'H-NMRCCDCl , 400Μζ) δ： 3.01— 3.10(1H, m), 3.34— 3.41(1H, m),

3

3.54— 3.86(3H, m), 4.60(1H, q, J=5.5Hz), 5.13(2H, s), 7.30- 7.36(5H, m).

CI-MS(positive)： m/z 266[M+H]⁺

実施例 3

[0085] (3S.4R)- 3-(N-シクロプロピル)力ルバモイル- 4-ヒドロキシピロリジン- 1-カルボン酸べ、成 [0086] [化 17]

[0087] (3S,4R)- 1-ベンジルォキシカルボ-ル- 4-ヒドロキシピロリジン- 3-カルボン酸 619g(2 .06πκ^相当)にテトラヒドロフラン 5.46Lをカ卩ぇ溶かし、撹拌下、 1-ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物 379g(2.47mol)、シクロプロピルァミン 294g(5.15mol)及び 1-ェチル - 3-(3 -ジメチルァミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩 474g(2.47mol)を順次加え、内温 26〜4 0°Cで 5時間撹拌した。反応液を減圧濃縮した後、得られた残留物に酢酸ェチル 2.73 L及び lmol/L塩酸 5.46Lを加え、 30分間撹拌した。析出した固体をろ別し、酢酸ェチル 0.55Lで洗浄した。ろ液及び洗液を合一し、酢酸ェチル 2.18L及び食塩 546gを加え、 5分間撹拌した。静置後、有機層 (上層)を分取し、 10%炭酸水素ナトリウム 2.73Lをカロえ、 5分間撹拌した。静置後、有機層 (上層)を分取し、 28%食塩水 2.73Lを加え、 5分間撹拌した。静置後、有機層 (上層)を分取し、無水硫酸ナトリウム 0.82kgを加え、 1時間撹拌した。固体をろ別し、酢酸ェチル 1.09Lで洗浄した後、ろ液及び洗液を合一し、減圧濃縮して微黄色固体 (706g)を得た。得られた固体にジイソプロピルエーテル 3.28 Lを加え、 30分間撹拌した。固体をろ取し、ジイソプロピルエーテル 0.82Lで洗浄した。 1時間脱液した後、 50°Cで 16時間送風乾燥し、微黄白色粉末晶 (534g)を得た。得られた結晶 534gに酢酸ェチル 6.40Lを加え、加熱撹拌下溶解させた (内温 70°C)。放冷撹拌し、晶析後 (内温 57°C)、内温 50°Cまで室温で撹拌した。次いで水冷撹拌し、内温 25°Cで結晶をろ取し、ジイソプロピルエーテル 1.07Lで洗浄した。 1時間脱液した後、 60°Cで 19時間送風乾燥し、白色綿状晶の標記化合物 375g(3工程収率 60%)を得た融点： 134.5〜135.2°C

^-NMRCCDCl , 400Μζ) δ： 0.44(2H, m), 0.71— 0.81(2H, m), 2.66-2.79(2H, m), 3.25(1H, dd, J=10.9, 6.9 Hz), 3.37-3.62(2H, m), 3.70— 3.86(2H, m), 4.38— 4.51(1H, m), 5.12(2H, s), 6.29(1H, br s), 7.28-7.38(5H, m).

CI-MS(positive)： m/z 305[M+H]⁺

[ a ] ²⁴25.0(c=0.30,

D

メタノーノレ）

光学純度： 99.9%ee

(HPLC条件）

カラム：ダイセル社製キラルセル AD- RH(4.6 φ X 150mm),プレカラム：ジーエルサイエンス社製イナ一トシル ODS- 3(4.0 φ X 10mm),測定波長: 210nm、流速： 1.0mL/min 、移動相：薄めたりん酸(1→1000) :ァセトニトリル=75 : 25、 RT: 14.05min。

実施例 4

[0088] (3S.4R)- 3-シクロプロピルアミノメチル- 4-ヒドロキシピロリジン- 1-カルボン酸べンジルエステルの合成

[0089] [化 18]

[0090] (3S,4R)- 3-(N-シクロプロピル)力ルバモイル- 4-ヒドロキシピロリジン- 1-カルボン酸ベンジルエステル 364g(1.20mol)を脱水テトラヒドロフラン 1.46Lに懸濁し、撹拌下、内温 20〜43°Cでボランーテトラヒドロフラン錯体 1.17Mテトラヒドロフラン溶液 3.07L(3.59 mol)を滴下した。内温 41〜46°Cで 8時間撹拌した。放冷撹拌後、氷水冷却撹拌し、内温 15〜25°Cで水 364mLを滴下した。次いで、内温 16〜18°Cでトリエチルァミン 726gを滴下した後、加温し、還流下 14時間撹拌した。放冷撹拌後、反応液を減圧濃縮した。残渣に水 1.09Lを加え固体を溶かし、酢酸ェチル 2.55Lで抽出した。有機層を水 1.8 2Lで洗浄した後、有機層を 2mol/L塩酸 1.50Lで抽出した。水層に撹拌下、 pH 12になるまで 2mol/L水酸ィ匕ナトリウム溶液 (1.67L)をカ卩えた。混合物を酢酸ェチル 2.5 5Lで抽出した後、有機層を 28%食塩水 1.82Lで洗浄し、無水硫酸ナトリウム 255gをカロえ、 1時間撹拌した。固体をろ別し、酢酸ェチル 0.55Lで洗浄した。ろ液及び洗液を合一し減圧濃縮し、微黄色油状物の標記化合物粗体を 345g得た。これ以上精製せずに次工程に用いた。

[0091] 'H-NMRCCDCl , 400Μζ) δ：

3

0.26-0.53(4H, m), 2.06— 2.21(2H, m), 2.66(1H, t, J=11.3Hz), 2.95— 3.09(2H, m), 3.20(1H, ddd, J=31.0, 15.5, 7.8Hz), 3.65(1H, ddd, J= 16.2, 8.3, 5.3Hz),

3.75-3.8K1H, m), 4.10(1H, q, J=7.3Hz), 5.09— 5.15(2H, m), 7.28— 7.43(5H, m). CI-MS(positive)： m/z 291[M+H]⁺

実施例 5

[0092] (3S.4R)- 3-シクロプロピルアミノメチル- 4-ヒドロキシピロリジン- 1-カルボン酸べンジルエステル塩酸塩の合成

[0093] [化 19]

[0094] (3S,4R)- 3-シクロプロピルアミノメチル- 4-ヒドロキシピロリジン- 1-カルボン酸べンジルエステル 345g(1.20mol)に酢酸ェチル 4.86Lを加え溶解し、撹拌しながら内温 21°C で 10%塩酸メタノール溶液 1.04Lを加えた。晶析した後 (内温 20°C)15分間撹拌し、次いでジイソプロピルエーテル 9.72Lを徐々に加え、その後 30分間撹拌した。析出した結晶をろ取し、酢酸ェチル 0.52Lで洗浄し、 30分間脱液した。 60°Cで 4時間送風乾燥し、白色粉末晶の標記化合物 350g(2工程収率 90%)を得た。

融点： 153.6〜155.4°C H-NMR(DMSO-d ,400Mz) δ： 0.68— 0.94(4H, m), 2.29— 2.45(1H,

6

m), 2.63-2.77(1H, m), 2.91— 3.05(1H, m), 3.07— 3.26(3H, m), 3.52— 3.66(2H, m), 4.06(1H, br s), 5.07(2H,dd, J=14.2, 12.0Hz), 5.47(1H, br s), 7.29-7.40(5H, m), 8.57(2H, brs).

CI-MS(positive)： m/z 291[M+H]⁺

[ a ] ²⁴36.7(c=0.30,

D

メタノーノレ）

実施例 6

[0095] (3S.4R)-3- (N-ベンジル- N-シクロプロピル）アミノメチル- 4-ヒドロキシピロリジン- 1-力ルボン酸べンジルエステルの合成

[0096] [化 20]

[0097] (3S,4R)- 3-シクロプロピルアミノメチル- 4-ヒドロキシピロリジン- 1-カルボン酸べンジルエステル塩酸塩 314g(0.96mol)にエタノール 942mL及び精製水 942mLをカ卩ぇ溶かし、撹拌下、内温 27〜29°Cで炭酸水素ナトリウム 178g(2.11mol)をカ卩えた後、内温 25〜2 7°Cでベンジルブロミド 197g(1.15mol)を滴下し、その後内温 40〜44°Cで 2時間撹拌した。反応液のエタノール分を減圧濃縮した後、得られた残留物を酢酸ェチル 1.57Lで抽出した。有機層を 2%食塩水 628mL及び 28%食塩水 942mLで順次洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。固体をろ別し、酢酸ェチル 471mLで洗浄した。ろ液及び洗液を合一して減圧濃縮し、微黄色油状物の標記化合物粗体を 392g得た。これ以上精製せずに次工程に用いた。

[0098] 'H-NMRCCDCl , 400Μζ) δ： 0.34- 0.56(4H, m), 1.77- 1.84(1H, m),

3

2.33-2.43(lH, m), 2.54-2.72(2H, m), 2.90— 2.95(1H, m), 3.18(1H, ddd, J=16.4, 9.5, 5.6Hz), 3.53-3.67(3H, m), 3.85— 3.90(2H, m), 5.11(2H, s), 7.24-7.40(10H, m).

ESI-MS(positive)： m/z 381[M+H]⁺

実施例 7

[0099] (3S.4S)-3- (N-ベンジル- N-シクロプロピル）アミノメチル- 4-フルォロピロリジン- 1-力ルボン酸べンジルエステルの合成

[0100] [化 21]

[0101] (3S,4R)-3- (N-ベンジル- N-シクロプロピル）アミノメチル- 4-ヒドロキシピロリジン- 1- カルボン酸べンジルエステル 391g(0.96mol相当）にトルエン 3.66Lを加え溶かし 1,8-ジァザビシクロ [5.4.0]ゥンデ力- 7-ェン (DBU,1.44mol)をカ卩えた。次いで氷水冷却撹拌下、内温 2〜10°Cでパーフルォロ- 1-オクタンスルホ-ルフルオリド 724g(1.44mol)を滴下した後、内温 2〜7°Cで 30分間撹拌した後、室温に戻し 2時間撹拌した。反応液を静置し、トルエン層 (上層)を分取した。下層にトルエン 1.83Lを加え、 10分間撹拌した。静置後、トルエン層 (上層)を分取した。トルエン層を合一し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー [シリカゲル 60(球状、 63-210 m)、 3.66kg 流出溶媒；へキサン：酢酸ェチル = 6： 1→3： 1]に付し、目的物を含む分画を集め減圧濃縮し、黄色油状の標記化合物を 290g(2工程収率 79%)得た。

[0102] 'H-NMRCCDCl , 400Μζ) δ： 0.36— 0.50(4H, m), 1.77— 1.83(1H, m),

3

2.38-2.54(lH, m), 2.61-2.70(1H, m), 2.85(1H, dd, J=12.5, 6.8Hz), 3.06(1H, dt, J=2 0.2,

8.5Hz), 3.42-3.82(5H, m), 4.92-5.17(3H, m), 7.21-7.37(10H, m). ESI-MS(positive)： m/z 383[M+H]

実施例 8

[0103] (3R. 4S)-3-シクロプロピルアミノメチル- 4-フルォロピロリジンの合成

[0104] [化 22]

[0105] (3S,4S)-3- (N-ベンジル- N-シクロプロピル）アミノメチル- 4-フルォロピロリジン- 1-力ルボン酸べンジルエステル 290g(758mmmol)にエタノール 2.90Lを加え溶かし、ァルゴン置換した。 10%パラジウム炭素担体 58.0gを加え、水素置換し、室温で 24.5時間撹拌した。反応液をアルゴン置換した後、触媒をろ別し、エタノール 290mLで洗浄した。ろ液及び洗液を合一して減圧濃縮し、黄色油状物の標記化合物粗体を llOg得た。これ以上精製せず次工程に用いた。

実施例 9

[0106] (3R. 4S)-3-シクロプロピルアミノメチル- 4-フルォロピロリジン 2塩酸塩の合成

[0107] [化 23]

[0108] (3R,4S)-3-シクロプロピルアミノメチル- 4-フルォロピロリジン 110g(758mmmol相当）にエタノール 360mLをカ卩ぇ溶かし、撹拌下、内温 27〜33°Cで 10%塩酸メタノール溶液 1.38Lを滴下した。次いで、酢酸ェチル 1.68Lを滴下して晶析させた (内温 19°C)。内温 19°Cで 10分間撹拌した後、内温 18〜19°Cで酢酸ェチル 1.08Lを滴下し、内温 18〜19 °Cで 30分間撹拌した。析出した結晶をろ取し、酢酸ェチル /メタノール (2:1)混液 600m Lで洗浄した。 30分間脱液した後、 60°Cで 17時間送風乾燥し、赤白色粉末晶の粗体 ( 82.7g)を得た。粗体 (82.5g)にエタノール 0.83Lをカ卩え、外温 60〜70°Cで精製水 50mL を滴下し、溶解させた (内温 65°C)。放冷撹拌後、水冷撹拌し、晶析させた (内温 28.0 °C)o内温 20°Cまで水冷撹拌し、次いで 1時間氷水冷却撹拌した。内温 3°Cでろ取し、エタノール 0.25Lで洗浄した。 30分間脱液した後、風乾し、褐色粉末晶の標記化合物を 48.2g(2工程収率 27%)得た。

融点： 199.9〜202.1°C

^-NMRCDMSO-d ,400Μζ) δ： 0.72— 0.80(2Η, m), 0.90-1.07(2Η,

6

m), 2.69-2.88(2Η, m), 3.02-3.16(2Η, m), 3.29- 3.32(2Η, m), 3.41- 3.64(3Η, m), 5.37-5.55(1Η, m), 9.63(4H,br s).

CI-MS(positive)： m/z 199[M+H]⁺

[ a ] ²⁴ -20.0(c=0.30,

D

蒸留水）

実施例 10

[0109] (3R.4S)-4-ヒドロキシピロリジン- 1.3-ジカルボン酸 1-ベンジル 3-ェチルエステルの合成

[0110] [化 24]

[0111] アルゴン気流下、ベンゼンルテニウム (II)クロリドダイマー 1.15g(2.30mmol)、（R)- (-) - BINAP 3.00g(4.82

mmol)に無水 Ν,Ν-ジメチルホルムアミド (43mL)をカ卩え、外温 95〜105°Cの油浴上で 10 分撹拌した。室温に戻し、外温 50〜70°Cの油浴上で揮発性物質を減圧留去 (真空ポンプ)し、触媒を調整した。オートクレーブに 4-ォキソピロリジン- 1 ,3-ジカルボン酸 1- ベンジル 3-ェチルエステル 33.5g(l 15mmol)、脱水ジクロロメタン 68

mLをカ卩ぇアルゴン置換した。次いで、先に調整した触媒を脱水ジクロロメタン 100 mL に溶解させて加え水素ガスで 3回置換した後、高圧水素下 (8.83 MPa)、外温 50〜60 °Cで 4時間撹拌した。加熱撹拌を止め一晩放置後、水素ガスを解放した。容器を移し、脱水ジクロロメタン 30

mLで洗い込んだ。減圧濃縮した後、室温で 30分真空乾燥することで暗褐色油状物の標記化合物

粗体を 42.3 g得た。これ以上精製せず次工程に用いた。

[0112] ^-NMRCCDCl , 400Μζ) δ： 1.27(3H, t, J=7.3 Hz), 2.37(1H,

3

brs), 2.96-3.07(1H, m),3.33- 3.40(1H, m), 3.62-3.87(3H, m), 4.19(2H, q, J=7.3 Hz), 4.56-4.60(lH, m), 5.14(2H, s), 7.31— 7.37(5H, m).

EI- MS: m/z 293(M)⁺

実施例 11

[0113] (3R.4S)-1-ベンジルォキシカルボニル- 4-ヒドロキシピロリジン- 3-カルボン酸の合成

[0114] [化 25]

[0115] (3R,4S)-4-ヒドロキシピロリジン- 1,3-ジカルボン酸 1-ベンジル 3-ェチルエステル 42. lg(l 14mmol相当)をエタノール 330

mLに懸濁させ、水 330mLを加えて氷冷した。撹拌下、内温 5〜10°Cで水酸化ナトリウム 6.84g(171mmol)を水 330mLに溶解した溶液を滴下し、その後 1時間撹拌した。反応液に活性炭 6.60gを加え室温で 30分撹拌した後、不溶物をセライトでろ別し水 llOmL で洗い込んだ。ろ液と洗液を合一し、減圧下エタノール分 (約 330mL)を留去した。残液をジイソプロピルエーテル 200mLで 2回洗浄し、水層をセライトろ過した。ろ液に 6m ol/L塩酸 30.0mLを加え 10分撹拌した後、酢酸ェチル 300mL、塩化ナトリウム 200gを加え 30分撹拌した。有機層を分取し、 28%食塩水 300mLで洗浄した後、無水硫酸ナトリウム 30.1gを加え 30分撹拌した。綿栓ろ過し、酢酸ェチル 50mLで洗い込み、ろ液と洗液を合一した後、減圧濃縮した。得られた残留物を室温 4時間真空乾燥することで暗褐色アモルファスの標記化合物粗体を 26.5g得た。これ以上精製せず次工程に用いた。

[0116] 'H-NMRCCDCl , 400Μζ) δ： 2.98— 3.08(1H, m), 3.32— 3.39(1H, m),

3

3.58- 3.83(3H, m), 4.55- 4.59(1H, m), 5.12(2H, d, J=1.5 Hz), 7.27-7.35(5H, m). EI-MS： m/z 265(M)⁺

実施例 12

[0117] (3R.4S)-3-(N-シクロプロピル)力ルバモイル- 4-ヒドロキシピロリジン- 1-カルボン酸べンジルエステルの合成

[0118] [化 26]

[0119] 室温撹拌下、（3R,4S)-1-ベンジルォキシカルボ-ル- 4-ヒドロキシピロリジン- 3-カルボン酸 25.9g(97.5mmol)の脱水テトラヒドロフラン 259mL溶液に 1-ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物 17.9

g(117 mmol)、シクロプロピルアミン 16.9mL(244 mmol)、 1-ェチル -3- (3

， -ジメチルァミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩 22.4 g(117

mmol)を順次加え、室温で 5時間撹拌した。反応液を減圧濃縮し、酢酸ェチル 130mL 、 lmol/L塩酸 260mLを加え 30分撹拌した後、析出晶をろ別し、酢酸ェチル 26 mLで洗い込んだ。有機層を分取し、 10%炭酸水素ナトリウム水溶液 130 mL、 28%食塩水 130 mLで洗浄後、無水硫酸ナトリウム 39.0gを加え 1時間撹拌した。不溶物をろ別し、酢酸ェチル 52

mLで洗い込み、ろ液を減圧濃縮した。残渣にジイソプロピルエーテル 156 mLを加えトリチュレートした後、析出粉末をろ取し、ジイソプロピルエーテル 39 mLで洗浄後、室温で 30分送風乾燥した。得られた結晶 25.6

gを酢酸ェチル 308 mLに加え、外温 80°Cで 25分加熱撹拌した後、 40分空冷撹拌し、内温 40°Cで 5分間水冷撹拌し、内温 25°Cで 5分室温撹拌した。析出粉末をろ取し、ジイソプロピルエーテル 52

mLで洗浄後、 1時間送風乾燥し、 60°Cで 16時間送風乾燥することで無色綿状晶の標記化合物を 14.5 g(3工程収率 43%)得た。

融点： 132.0〜133.4°C

^-NMRCCDCl , 400Μζ) δ： 0.51(2Η, brs), 0.76— 0.81(2Η, m),

3

2.70-2.79(3Η, m), 3.26(1Η, dd, J=7.1 , 11.0 Hz), 3.52— 3.62(1H, m), 3.72- 3.90(2H, m), 4.46-4.5K1H, m),5.12(2H, s), 6.04(1H, d, J=16.1 Hz), 7.30- 7.36(5H, m).

CI-MS(positive)： m/z 305[M+H]⁺

[ a ] ²⁴ -24.0(c=0.40,

D

メタノーノレ）

光学純度： 99.9%ee

(HPLC条件）

カラム：ダイセル社製キラルセル AD- RH(4.6 φ X 150mm),プレカラム：ジーエルサィエンス社製イナ一トシル ODS- 3(4.0 φ X 10mm),測定波長: 210nm、流速： 1.0mL/mi n、移動相：薄めたりん酸(1→1000) :ァセトニトリル=75 : 25、 RT : 8.33min。

実施例 13

[0120] (3R,4S)-3-シクロプロピルアミノメチル- 4-ヒドロキシピロリジン- 1-カルボン酸べンジルエステルの合成

[0121] [化 27]

[0122] (3R,4S)-3-(N-シクロプロピル)力ルバモイル- 4-ヒドロキシピロリジン- 1-カルボン酸ベンジルエステル 14.5

g(47.6 mmol)の脱水テトラヒドロフラン 116 mL溶液に、内温 40〜44°Cでボラン-テトラヒドロフラン錯体テトラヒドロフラン溶液 122 mL(1.17

mol/L、 143 mmol)を 20分かけて滴下し同温で 7時間撹拌した。反応液を内温 25°C以下に冷却し、内温 15〜25°Cで水 14.5 mLを滴下し 20分撹拌した。内温 10〜18°Cでトリェチルァミン 39.8

mL(286 mmol)を滴下し 5分撹拌した後、 15時間加熱還流した。放冷後、反応液を減圧濃縮し、残渣

に水 44 mLを加え、酢酸ェチル 102 mLで抽出した。有機層を水 73

mLで洗浄し、 2 mol/L塩酸 60 mLで抽出した。水層を水冷撹拌下、内温 20〜28°Cで 2 mol/L水酸化ナトリゥム溶液 60mLを加え pH約 12とした後、酢酸ェチル 102 mLで抽出した。有機層を 28%食塩水 73 mLで洗浄し、無水硫酸ナトリウム 20.2 gをカロえ 1時間撹拌した。綿栓ろ過し、酢酸ェチル 22 mLで洗い込み、ろ液及び洗液を合一した後、減圧濃縮し、室温 1時間減圧乾燥することで淡黄色油状物の標記化合物粗体を 14.3

g得た。これ以上精製せずに次工程に用いた。

[0123] 'H-NMRCCDCl , 400Μζ) δ： 0.26— 0.51(4H, m), 2.09-2.19(2H, m),

3

2.63-2.70(lH, m), 2.93— 3.07(2H, m), 3.17— 3.25(1H, m), 3.61— 3.69(1H, m), 3.74-3.8K1H, m), 4.04— 4.09(1H, m), 5.12(2H, d, J=2.0 Hz), 7.30-7.37(5H, m). CI-MS(positive)： m/z 291[M+H]⁺

実施例 14

[0124] (3R.4S)-3-シクロプロピルアミノメチル- 4-ヒドロキシピロリジン- 1-カルボン酸べンジルエステル塩酸塩の合成

[0125] [化 28]

[0126] 室温撹拌下、（3R,4S)-3-シクロプロピルアミノメチル- 4-ヒドロキシピロリジン- 1-カルボン酸べンジルエステル 13.9

g(46.4 mmol相当)の酢酸ェチル 195 mL溶液に 10%塩酸-メタノール溶液 42.0 mLを滴下した (滴下中に晶祈)。晶析後、内温 20〜22°Cで 15分間撹拌した後、ジイソプロピルエーテル 390

mLを滴下し、その後 30分間撹拌した。析出晶をろ取し、ジイソプロピルエーテル 28 m Lで洗浄後、 30分間送風乾燥し、 60°Cで 2時間減圧乾燥することで無色結晶性粉末の標記化合物を 13.5

g(2工程収率 92%)得た。

^-NMRCDMSO-d ,400Μζ) δ： 0.73(2H, brs), 0.86(2H, brs),

6

2.38(1H, brs), 2.67-2.73(1H, m), 2.95— 3.01(1H, m), 3.08— 3.26(3H, m),

3.52-3.66(2H, m), 4.03— 4.08(1H, m), 5.07(2H, d, J=2.9 Hz), 5.47(1H, d, J=3.9 Hz), 7.30-7.40(5H, m), 8.97(2H, brs).

[ a ] ²⁴ -34.1(c=0.40,

D

メタノーノレ）

実施例 15

[0127] (3R,4S)-3- (N-ベンジル- N-シクロプロピル）アミノメチル- 4-ヒドロキシピロリジン- 1-力ルボン酸べンジルエステルの合成

[0128] [化 29]

[0129] (3R,4S)-3-シクロプロピルアミノメチル- 4-ヒドロキシピロリジン- 1-カルボン酸べンジルエステル塩酸塩 13.5

g(41.2 mmol)にエタノール 40 mL及び水 40 mLをカ卩ぇ溶解し、炭酸水素ナトリウム 7.62 g(90.7 mmol)、ベンジルブロミド 8.46

g(49.5 mmol)を加え、内温 40〜45°Cで 3時間撹拌した。減圧下エタノール分 (約 40 ml) を減圧留去し、得られた残渣に酢酸ェチル 65 mLを加え 28%食塩水 65

mLで 2回洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウム 15.0 gで乾燥した後、減圧濃縮して得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (シ

リカゲル 60N (球状、中性) 400 g、へキサン：酢酸ェチル =2 : 1→1 : 1)に付し、目的物を含む分画を集め減圧濃縮し、無色アモルファスの標記化合物を 16.8

g(quant.)得た。

[0130] 'H-NMRCCDCl , 400Μζ) δ： 0.34- 0.60(4H, m), 1.77- 1.84(1H, m),

3

2.31-2.45(1H, m), 2.54-2.73(2H, m), 2.89— 2.95(1H, m), 3.18(1H, ddd, J=7.1, 10.7, 15.4 Hz), 3.26-3.37(lH, m), 3.53- 3.68(3H, m), 3.84-3.91(2H, m), 5.10(2H, d, J=2.4 Hz), 7.24-7.36(10H, m).

ESI-MS(positive)： m/z 381[M+H]⁺

実施例 16

[0131] (3R.4R)-3- (N-ベンジル- N-シクロプロピル）アミノメチル- 4-フルォロピロリジン- 1-力ルボン酸べンジルエステルの合成

[0132] [化 30]

[0133] (3R,4S)-3- (N-ベンジル- N-シクロプロピル）アミノメチル- 4-ヒドロキシピロリジン- 1- カルボン酸べンジルエステル 16.7

g(40.8 mmol)のトルエン 167 mL溶液に 1,8-ジァザビシクロ [5.4.0]ゥンデ力- 7-ェン 9.16 mL(61.2 mmol)をカ卩え、氷冷撹拌下、パーフルォロ- 1-オクタンスルホ-ルフルオリド 16.9

mL(61.2 mmol)を滴下し、内温 3〜5°Cで 1時間撹拌した。上層を分取し、下層をトルェン 50 mLで 2回抽出した。トルエン層を合わせ減圧濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー (シリカゲル 60N (球状、中性) 500

g、へキサン:酢酸ェチル =4: 1)に付し、目的物を含む分画を集め減圧濃縮し、淡黄色油状物の標記化合物を 12.7 g(82%)得た。

[0134] 'H-NMRCCDCl , 400Μζ) δ： 0.36— 0.50(4H, m), 1.77— 1.83(1H, m),

3

2.37-2.56(lH, m), 2.60-2.70(1H, m), 2.84(1H, dd, J=7.1, 12.5 Hz), 3.06(1H, dt, J=10.9, 16.9 Hz), 3.50(1H, ddt, J=3.8, 13.3, 40.1 Hz), 3.59— 3.82(4H, m), 4.92—5.08 (1H,

m), 5.09-5.17(2H, m), 7.21-7.40(10H, m).

ESI-MS(positive)： m/z 383[M+H]⁺

実施例 17

[0135] (3S, 4R)- 3-シクロプロピルアミノメチル- 4-フルォロピロリジンの合成

[0136] [化 31]

[0137] (3R,4R)-3- (N-ベンジル- N-シクロプロピル）アミノメチル- 4-フルォロピロリジン- 1- カルボン酸べンジルエステル 12.5

g(32.7 mmol)のエタノール 100 mL溶液に 10%パラジウム炭素担体 1.25 gのエタノール 25 mL懸濁液を加え、アルゴン置換後、水素ガスで置換した。水素ガス (常圧)雰囲気下、外温 27°Cで 16時間撹拌した。反応液をアルゴン置換後、 10%ノ《ラジウム炭素触媒 1.41

gを追加し、水素ガスで置換した。水素ガス (常圧)雰囲気下、外温 30°Cで 3時間撹拌した。反応液をアルゴン置換後、粉末セルロースでろ過しエタノール 125 mLで洗い込んだ。ろ液及び洗液を合一し、減圧濃縮した後、減圧乾燥することで淡黄色油状物の標記化合物粗体を 4.87

g (収率 94%)得た。

[0138] 'H-NMRCCDCl , 400Μζ) δ： 0.30— 0.47(4H, m), 2.00(2H, brs),

3

2.12-2.17(1H, m), 2.19- 2.36(1H, m), 2.76-2.82(2H, m), 2.96-3.13(3H, m), 3.24(1H, dd, J=13.7, 24.9 Hz),5.10(lH, dt, J=3.9, 54.7 Hz).

CI-MS(positive)： m/z 159[M+H]⁺

実施例 18

[0139] (3S, 4R)- 3-シクロプロピルアミノメチル- 4-フルォロピロリジン 2塩酸塩の合成

[0140] [化 32]

[0141] (3S, 4R)- 3-シクロプロピルアミノメチル- 4-フルォロピロリジン 4.74

g(30.0 mmol)のメタノール 15 mL溶液に、室温撹拌下、 10%塩酸-メタノール溶液 60.0 mLを 10分間で滴下し、その後 5分間撹拌した。次に酢酸ェチル 75

mLを 10分間で滴下し、その後 10分間撹拌した後、酢酸ェチル 50 mLを更に 10分間で滴下し、その後 30分間撹拌した。析出した結晶をろ取し、酢酸ェチル 100 mLで洗浄後、 50°Cで 4時間減圧乾燥することで微褐色結晶性粉末の標記化合物を 4

.98 g (収率 72%)得た。 H-NMR(DMSO-d , 400Mz) δ： 0.71— 0.78(2H, m), 0.88— 0.99(2H,

6

m), 2.67-2.88(2H, m), 3.04(1H, t, J=11.7 Hz), 3.14(1H, dd, J=7.3, 13.2 Hz), 3.30(1H, dd, J=6.3, 13.2Hz), 3.47— 3.63(3H, m), 5.47(1H, dt, J=2.9, 52.7 Hz), 9.63(4H, brs).

[ a ] ²⁴20.8(c=1.00,

D

精製水）

実施例 19

[0142] (3S. 4S)-3-(N-tert-ベンジルォキシカルボ-ル- N-シクロプロピル)アミノメチル- 4-ヒドロキシピロリジン- 1-カルボン酸べンジルエステルの合成

[0143] [化 33]

[0144] (3R,4S)-3-シクロプロピルアミノメチル- 4-ヒドロキシピロリジン- 1-カルボン酸べンジルエステル塩酸塩 654

mg(2.00 mmol)のエタノール 2 mL、水 2 mL溶液に炭酸水素ナトリウム 504 mg(6.00 mm 。1)、クロロギ酸べンジル 512 mg(3.00

mmol)を加え室温で 8時間撹拌した。反応液を減圧濃縮し、残渣に酢酸ェチル 20 mL をカロえ水 20 mL、 28%食塩水 20 mLで洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー (シリカゲル 60N (球状、中性) 50. 2

g、へキサン:酢酸ェチル = 1 : 2)に付し、目的物を含む分画を集め減圧濃縮し、無色アモルファスの標記化合物を 841 mg (収率 99%)得た。

[0145] 1H-NMR(CDC1 , 400Μζ) δ：

3

0.61-0.8K4H, m), 2.32- 2.39(1H, m), 2.59- 2.66(1H, m), 3.14- 3.31(3H, m), 3.38- 3.48(1H, m), 3.64-3.74(2H, m), 4.10(1H, brs), 5.09-5.19(4H, m), 7.30-7.40(10H, m).

ESI-MS(positive)： m/z 425[M+H]⁺

実施例 20

[0146] (3S. 4R)- 3-(N-tert-ベンジルォキシカルボ-ル- N-シクロプロピル)アミノメチル- 4-ヒドロキシピロリジン- 1-カルボン酸べンジルエステルの合成

[0147] [化 34]

[0148] (3R, 4S)-3-(N-tert-ベンジルォキシカルボ-ル- N-シクロプロピル)アミノメチル -4- ヒドロキシピロリジン- 1-カルボン酸べンジルエステル 832

mg(1.96 mmol)のトルエン 10 mL溶液に、氷冷撹拌下、 1,8-ジァザビシクロ [5.4.0]ゥンデカ- 7-ェン 448 mg(2.94 mmol),パーフルォロ- 1-オクタンスルホ-ルフルオリド 1.48 g(2.94 mmol)を滴下し、外温 0〜10°Cで 1時間撹拌した。反応液を減圧濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー (シリカゲル 60N (球状、中性) 85.0

g、へキサン:酢酸ェチル =2 : 1)に付し、目的物を含む分画を集め減圧濃縮し、淡黄色ビスカスオイルの標記化合物を 266 mg (収率 32%)得た。

[0149] 'H-NMRCCDCl , 400Μζ) δ：

3

0.63-0.71(2H, m), 0.80— 0.83(2H, m), 2.56— 2.66(2H, m), 3.21— 3.31(1H, m), 3.39-3. 54(2H,

m), 3.57-3.62(1H, m), 3.68— 3.87(2H, m), 4.99— 5.18(5H, m), 7.30— 7.38(10H, m). ESI-MS(positive)： m/z 427[M+H]⁺

実施例 21

[0150] (3S. 4S)-3-(N-tert-ブトキシカルボニル- N-シクロプロピル)アミノメチル- 4-ヒドロキシピロリジン- 1-カルボン酸べンジルエステルの合成

[0151] [化 35]

[0152] (3R,4S)-3-シクロプロピルアミノメチル- 4-ヒドロキシピロリジン- 1-カルボン酸べンジルエステル塩酸塩 654

mg(2.00 mmol)のエタノール 2 mL、水 2 mL溶液に炭酸水素ナトリウム 504 mg(6.00 mm ol)、ジ炭酸-ジ -t-ブチル 655 mg(3.00

mmol)を加え室温で 8時間撹拌した。反応液を減圧濃縮し、残渣に酢酸ェチル 20 mL を加え、水 20 mL、 28%食塩水 20 mLで洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー (シリカゲル 60N (球状、中性) 5 1.1

g、へキサン:酢酸ェチル = 1 : 2)に付し、目的物を含む分画を集め減圧濃縮し、無色アモルファスの標記化合物を 757 mg (収率 97%)得た。

[0153] ^-NMRCCDCl , 400Μζ) δ：

3

0.56-0.79(4H, m), 1.46(9H, d, J=4.4 Hz), 2.27-2.34(1H, m), 2.51— 2.55(1H, m), 3.15-3.4K4H, m), 3.64— 3.81(2H, m), 4.08- 4.12(1H, m), 5.13(2H, d, J=2.9 Hz), 7.29-7.38(5H, m).

ESI-MS(positive)： m/z 391[M+H]⁺

実施例 22

[0154] (3S, 4R)- 3-(N-tert-ブトキシカルボニル- N-シクロプロピル)アミノメチル- 4-フルォロピロリジン- 1-カルボン酸べンジルエステルの合成

[0155] [化 36]

[0156] (3R, 4S)-3-(N-tert-ブトキシカルボ-ル- N-シクロプロピル)アミノメチル- 4-ヒドロキシピロリジン- 1-カルボン酸べンジルエステルの合成 744

mg(1.91 mmol)のトルエン 10 mL溶液に、氷冷撹拌下、 1,8-ジァザビシクロ [5.4.0]ゥンデカ- 7-ェン 436 mg(2.87 mmol),パーフルォロ- 1-オクタンスルホ-ルフルオリド 1.44 g(2.87 mmol)を滴下し、外温 0〜10°Cで 1時間撹拌した。反応液を減圧濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー (シリカゲル 60N (球状、中性) 80.1

g、へキサン:酢酸ェチル =2 : 1)に付し、目的物を含む分画を集め減圧濃縮し、淡黄色ビスカスオイルの標記化合物を 99.5 mg (収率 13%)得た。

[0157] 1H-NMR(CDC1 , 400Μζ) δ：

3

0.61-0.62(2H, m), 0.76- 0.78(2H, m), 1.46(9H, d, J=2.9 Hz), 2.49-2.64(2H, m), 3.24-3.88(6H, m), 5.01— 5.18(3H, m), 7.32-7.37(5H, m).

ESI-MS(positive)： m/z 393[M+H]⁺

産業上の利用可能性

[0158] 本発明は、新規製造中間体 (3R,4S) -1-保護- 3-シクロプロピル力ルバモイル -4-ヒドロキシピロリジン又はその鏡像異性体を経由することにより、（3R,4S)-3-シクロプロピルァミノメチル -4-フルォロピロリジン又はその鏡像異性体を工業的に有利に製造する方法を提供するものである。

[0159] (3R,4S)-3-シクロプロピルアミノメチル -4-フルォロピロリジン又はその鏡像異性体が工業的有利に製造できることにより、安全で、強力な抗菌作用有し、従来の抗菌剤が効力を示しにくい耐性菌に有効な新規抗菌剤 10- (3-シクロプロピルアミノメチル -4- フルォロ

ピロリジ -ル)ピリドベンズォキザジンカルボン酸誘導体を工業的に有利に製造すること

ができ、高品質の医薬品を提供することが可能である。

Claims

請求の範囲 [1] 一般式 (I)

[化 1] NRI

(

(式中、 Rはァミノ基の保護基を示し、 Rは低級アルキル基を表す。 )

1 2

[化 2]

HO C0 R₂

(式中、 R

1及び R

2は前述したものと同意義を示す。 )

[化 3]

(I I I)

(式中、 R

1は前述したものと同意義を示す。 )

[化 4] NH_{2 ( I V)} を縮合することにより一般式 (V)

[化 5]

(式中、 Rは前述したものと同意義を示す。 )

1

[化 6]

(VI) (式中、 Rは前述したものと同意義を示す。 )

1

で示される光学活性な 4-ヒドロキシ -3-シクロプロピルアミノピロリジン誘導体又はその鏡像異性体を得、っ、で一般式 (VI)の化合物のアミノ基を保護して一般式 (VII)

[化 7]

(式中、 Rは前述したものと同意義を示し、 Rもァミノ基の保護基を示し、 Rと同意義で

1 3 1 ある。）

[化 8]

(式中、 R及び Rは前述したものと同意義を示す）

1 3

1 護基 Rを除去することを特徴とする化学式 (IX)

3

[化 9]

で示される光学活性な 3-シクロプロピルアミノメチル- 4-フルォロピロリジン又はその鏡像異性体及び若しくはそれらの塩又はその水和物の製造方法。

[2] R及び Rで表されるァミノ基の保護基がベンジル基、パラメトキシベンジル基などの

1 3

ァラルキル基又はメトキシカルボ-ル基、エトキシカルボ-ル基、プロピルォキシカルボニル基、イソプロピルォキシカルボニル基、ブチルォキシカルボニル基、イソプチルォキシカルボ-ル基、 tert-ブチルォキシカルボ-ル基、ベンジルォキシカルボ- ル基などのアルコキシカルボ-ル基である請求項 1記載の光学活性な 3_シクロプロピルァミノメチル -4-フルォロピロリジン又はその鏡像異性体及び若しくはそれらの塩又はその水和物の製造方法。

[3] 一般式 (V)

[化 10]

(式中、 R

1はァミノ基の保護基を表す。 )

で表される光学活性な Ν-シクロプロピル- 4-ヒドロキシ- 3-ピロリジンカルボン酸アミド誘導体又はその鏡像異性体。

[4] Rで示されるァミノ基の保護基がベンジル基、パラメトキシベンジル基などのァラル

1

キル基又はメトキシカルボ-ル基、エトキシカルボ-ル基、プロピルォキシカルボ-ル基、イソプロピルォキシカルボ-ル基、ブチルォキシカルボ-ル基、イソブチルォキシカルボ-ル基、 tert-ブチルォキシカルボ-ル基、ベンジルォキシカルボ-ル基などのアルコキシカルボ-ル基である請求項 3記載の光学活性な N-シクロプロピル- 4-ヒドロキシ- 3-ピロリジンカルボン酸アミド誘導体又はその鏡像異性体。

[5] 前記一般式 (V)で表される化合物が、

(3R,4S)-3-(N-シクロプロピル)力ルバモイル- 4-ヒドロキシピロリジン- 1-カルボン酸べンジノレエステノレ、

(3S,4R)- 3-(N-シクロプロピル)力ルバモイル- 4-ヒドロキシピロリジン- 1-カルボン酸べンジノレエステノレ、

(3R,4S)-3-(N-シクロプロピル)力ルバモイル- 4-ヒドロキシピロリジン- 1-カルボン酸 tert -ブチルエステル、

(3S,4R)- 3- (N-シクロプロピル)力ルバモイル- 4-ヒドロキシピロリジン- 1-カルボン酸 tert -ブチルエステル、

(3R,4S)-1-ベンジル- N-シクロプロピル- 4-ヒドロキシ- 3-ピロリジンカルボキサミド又は (3S,4R)-1-ベンジル- N-シクロプロピル- 4-ヒドロキシ- 3-ピロリジンカルボキサミドである請求項 3記載の光学活性な N-シクロプロピル- 4-ヒドロキシ -3-ピロリジンカルボン酸アミド誘導体又はその鏡像異性体。