JP2008228575A - 光学活性なtrans体含窒素環状β−ヒドロキシエステルの製造方法 - Google Patents
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Abstract
【解決手段】含窒素環状β−ケトエステル類に、該化合物を不斉還元する能力を有する微生物、その処理物、酵素、または該酵素を産生する能力を有する形質転換体及びその処理物を作用させて還元することにより、光学活性なtrans体含窒素環状β−ヒドロキシエステル類を製造する方法。
【選択図】なし
Description
(1)水素化ホウ素リチウムによって1−ベンジル−4−ピロリジノン−3−カルボン酸エチルエステルを1−ベンジル−4−ヒドロキシピロリジン−3−カルボン酸エチルエステルに還元する方法(非特許文献1)、
(2)ラセミ体のtrans−1−ベンジル−4−ヒドロキシピロリジン−3−カルボン酸エチルエステルをNovozyme435リパーゼによって光学分割し、光学活性なtrans−1−ベンジル−4−ヒドロキシピロリジン−3−カルボン酸エチルエステルを得る方法(特許文献1)、
がある。しかしながら、(1)の方法では生成物がcis体とtrans体の混合物であり、しかも得られるtrans体はラセミ体である。また、(2)の方法では、原料であるラセミ体trans−1−置換−4−ヒドロキシピロリジン−3−カルボン酸エステルを煩雑な操作により合成する必要があり、かつリパーゼを用いた光学分割反応であるため、収率は最高でも50%である。
(3)パン酵母の作用によって1−置換−4−ピペリジノン−3−カルボン酸エステルを光学活性なcis−1−置換−4−ヒドロキシピペリジン−3−カルボン酸エステルへ立体選択的に還元する方法(非特許文献2、3、4)、
(4)豚肝臓リパーゼの作用によってラセミ体のtrans−N−置換−4−ベンゾイロキシピペリジン−3−カルボン酸メチルエステルを光学分割し、光学活性なtrans−N−置換−4−ヒドロキシピペリジン−3−カルボン酸メチルエステルを得る方法(非特許文献5)、
(5)リパーゼの作用によってラセミ体のtrans−1−Boc−4−ヒドロキシピペリジン−3−カルボン酸エチルエステルを光学分割し、光学活性なtrans−1−Boc−4−ヒドロキシピペリジン−3−カルボン酸エチルエステルを得る方法(非特許文献6)、
が知られている。
trans体の内、一般式(2)で示される光学異性体が主生成物である場合:
(一般式(2)で示される光学異性体の光学純度(%e.e.)={(一般式(2)のピーク面積)−(一般式(3)のピーク面積)}÷{(一般式(2)のピーク面積)+(一般式(3)のピーク面積)}×100
trans体の内、一般式(3)で示される光学異性体が主生成物である場合:
(一般式(3)で示される光学異性体の光学純度(%e.e.)={(一般式(3)のピーク面積)−(一般式(2)のピーク面積)}÷{(一般式(2)のピーク面積)+(一般式(3)のピーク面積)}×100
本発明で使用される酵素源は、上記含窒素環状β−ケトエステル類を光学活性なtrans体含窒素環状β−ヒドロキシエステル類に不斉還元する能力を有する微生物由来のものを用いることが出来る。
(参考例1)1−ベンジル−4−ピロリジノン−3―カルボン酸メチルエステルナトリウム塩の調製法
1−ベンジル−4−ピロリジノン−3―カルボン酸メチルエステルナトリウム塩は、特開昭54−16466号公報に開示されている方法を参考に合成した。
(参考例2)1−ベンジル−4−ピロリジノン−3−カルボン酸メチルエステルの調製法
1−ベンジル−4−ピロリジノン−3−カルボン酸メチルエステルナトリウム塩10gを50mlの水に溶解し、6N HClを用いて、pH7に調整した。この溶液にt−ブチルメチルエーテル100mlを加えて抽出し、有機層を減圧下で留去し、オイル状の1−ベンジル−4−ピロリジノン−3−カルボン酸メチルエステルを得た。
(参考例3)1−ベンジル−4−ピロリジノン−3−カルボン酸エチルエステルの調製法
J.Org.Chem.30,740(1964)に記載の方法を参考に調製した。
(参考例4)ブレブンディモナス・ディミヌータ由来の還元酵素の精製
本発明者らは、N−Boc−2−アミノ−3−シクロヘキシル−3−オキソプロピオン酸エチルをN−Boc−2−アミノ−3−シクロヘキシル−3−ヒドロキシプロピオン酸エチルに還元するブレブンディモナス・ディミヌータ(Brevundimonas diminuta)由来の還元酵素RBDが1−ベンジル−4−ピロリジノン−3−カルボン酸メチルエステルを(3S,4R)−4−ヒドロキシピロリジン−3−カルボン酸メチルエステルに変換することを発見した。実施例6で用いた還元酵素RBDの精製方法について以下に示す。
5Lジャーファーメンター(丸菱バイオエンジ社製)に、肉エキス10g、ペプトン10g、酵母エキス5g、塩化ナトリウム3g、アデカノールLG−109(日本油脂製)0.1g(いずれも1L当たり)の組成からなる液体培地(pH7)3Lを調製し、120℃で20分間蒸気殺菌をおこなった。この培地に、予め同培地にて前培養しておいたブレブンディモナス・ディミヌータ(Brevundimonas diminuta)NBRC12697株の培養液を15ml接種し、攪拌回転数450rpm、通気量0.9NL/min、30℃で16時間培養を行った。
上記の培養液から遠心分離により菌体を集め、0.8%塩化ナトリウム水溶液を用いて菌体を洗浄した。この菌体を、5mMのβ−メルカプトエタノールを含む10mMリン酸緩衝液(pH7.0)に懸濁し、SONIFIER250型超音波破砕機(BRANSON社製)を用いて破砕した後、遠心分離にて菌体残渣を除き、無細胞抽出液を得た。
上記の無細胞抽出液を、5mMのβ−メルカプトエタノールを含む10mMリン酸緩衝液(pH7.0)で予め平衡化したDEAE−TOYOPEARL 650M(東ソー株式会社製)カラム(400ml)に供し、活性画分を吸着させた。同一緩衝液でカラムを洗浄した後、NaClのリニアグラジエント(0Mから0.3Mまで)により活性画分を溶出させた。
DEAE−TOYOPEARLカラムクロマトグラフィーにより得られた活性画分に終濃度1.0Mとなるよう硫酸アンモニウム及び終濃度10%となるようにグリセリンを溶解し、1.0Mの硫酸アンモニウム及び5mMのβ−メルカプトエタノール及び10%のグリセリンを含む10mMリン酸緩衝液(pH7.0)で予め平衡化したPhenyl−TOYOPEARL 650M(東ソー株式会社製)カラム(50ml)に供し、活性画分を吸着させた。同一緩衝液でカラムを洗浄した後、硫酸アンモニウムのリニアグラジエント(1.0Mから0Mまで)により活性画分を溶出させた。活性画分を集め、5mMのβ−メルカプトエタノール及び10%グリセリンを含む10mMリン酸緩衝液(pH7.0)にて一晩透析した。
Phenyl−TOYOPEARLカラムクロマトグラフィーにより得られた活性画分を、5mMのβ−メルカプトエタノール及び10%グリセリンを含む10mMリン酸緩衝液(pH7.0)で予め平衡化した5’−AMP Sepharose6 4B(アマシャムバイオサイエンス株式会社製)カラム(14ml)に供し、活性画分を吸着させた。同一緩衝液でカラムを洗浄した後、NaClのリニアグラジエント(0Mから2Mまで)により活性画分を溶出させ、電気泳動的に単一なポリペプチドの精製標品を得た。
(実施例1)(3S,4R)又は(3R,4S)−4−ヒドロキシピロリジン−3−カルボン酸メチルエステルの製造
グルコース40g、酵母エキス3g、リン酸水素二アンモニウム6.5g、リン酸二水素カリウム1g、硫酸マグネシウム七水和物0.8g、硫酸亜鉛七水和物60mg、硫酸鉄七水和物90mg、硫酸銅五水和物5mg、硫酸マンガン四水和物10mg、塩化ナトリウム100mg(いずれも1L当たり)の組成からなる液体培地(pH7)5mlを大型試験管に分注し、120℃で20分間蒸気殺菌を行った。
[高速液体クロマトグラフィー分析条件1(変換率、trans体比算出用)]
カラム:野村化学株式会社製Develosil ODS HG−3(150mm×4.6mm)
溶離液:10mMリン酸カリウム緩衝液/メタノール=6/4
流速:0.6ml/min
検出:210nm
リテンションタイム:cis体 18min、trans体 24min
[高速液体クロマトグラフィー分析条件2(光学純度算出用)]
カラム:ダイセル化学工業株式会社製Chiralpak OB−H(250mm×4.6mm)
溶離液:n−ヘキサン/2−プロパノール=95/5
流速:1ml/min
検出:210nm
リテンションタイム:cis体 24min及び34min、(3S,4R)体 26min、(3R,4S)体 40min
結果を表1にまとめた。
肉エキス10g、ペプトン10g、酵母エキス5g、塩化ナトリウム3g(いずれも1L当たり)の組成からなる液体培地(pH7)7mlを大型試験管に分注し、120℃で20分間蒸気殺菌を行った。これらの液体培地に表2に示す微生物を無菌的に一白金耳接種して、30℃で72時間振とう培養した。
トリプトン16g、酵母エキス10g、NaCl 5g(いずれも1L当たり)の組成からなる液体培地(pH=7)50mlを500ml容坂口フラスコに分注し、120℃で20分間蒸気殺菌を行った。これらの液体培地に表3に示す各種組み換え大腸菌を無菌的に一白金耳接種して、37℃で72時間振とう培養した。
トリプトン16g、酵母エキス10g 、NaCl 5g(いずれも1L当たり)の組成からなる液体培地(pH=7)50mlを500ml容坂口フラスコに分注し、120℃で20分間蒸気殺菌を行った。これらの液体培地に表3に示す各種組み換え大腸菌を無菌的に一白金耳接種して、30℃で72時間振とう培養した。
[高速液体クロマトグラフィー分析条件3(変換率)]
カラム:野村化学株式会社製Develosil ODS HG−3(150mm×4.6mm)
溶離液:10mMリン酸カリウム緩衝液/アセトニトリル=6/4
流速:0.7min/ml
検出:210nm
リテンションタイム:1−ベンジル−4−ヒドロキシピペリジン−3―カルボン酸エチルエステル体 8min
[高速液体クロマトグラフィー分析条件4(trans体比、光学純度算出用)]
カラム:ダイセル化学工業株式会社製Chiralcel OJ(250mm×4.6mm×2本)
溶離液:n−ヘキサン/2−プロパノール=9/1
流速:0.5ml/min
検出:210nm
リテンションタイム:cis体 39min、cis体 40min、(3S,4S)体 30min、(3R,4R)体 36min
結果を表4にまとめた。受託番号が示してある組換え菌は日本国茨城県つくば市東1丁目1番地1中央第6にある独立行政法人産業技術総合研究所特許生物寄託センターに寄託されている。
トリプトン16g 、酵母エキス10g 、NaCl 5g(いずれも1L当たり)の組成からなる液体培地(pH=7)50mlを500ml容坂口フラスコに分注し、120℃で20分間蒸気殺菌を行った。これらの液体培地にこの液体培地に国際公開公報WO01/040450号パンフレット記載のエシェリキア・コリ(Escherichia coli)HB101(pNTCRG)を接種し、37℃で72時間振とう培養した。
(実施例6)(3S,4R)−4−ヒドロキシピロリジン−3−カルボン酸メチルエステルの製造
50mlの100mMりん酸緩衝液(pH6.5)に、グルコース3.5g、ブレブンディモナス・ディミヌータ(Brevundimonas diminuta)NBRC12697株から参考例4に示した方法で調製した酸化還元酵素RBD 1000U、グルコース脱水素酵素「GLUCDH“Amano2”」(天野エンザイム株式会社製)50mg、NAD+5mgを加え、30℃で攪拌しながら1−ベンジル−4−ピロリジノン−3−カルボン酸メチルエステルナトリウム塩を2時間毎に1gずつ4回添加した。その間、反応液は5N NaOH及び5N H2SO4によってpH6.5に維持した。
(実施例7)(3S,4R)−4−ヒドロキシピロリジン−3−カルボン酸メチルエステルの製造
トリプトン16g、酵母エキス10g、NaCl 5g(いずれも1L当たり)の組成からなる液体培地(pH=7)50mlを500ml容坂口フラスコに分注し、120℃で20分間蒸気殺菌を行った。この液体培地に国際公開公報WO01/040450号パンフレット記載のエシェリキア・コリ(Escherichia coli)HB101(pNTCRG)を接種し、37℃で18時間振とう培養した。
Claims (17)
- R1が直鎖もしくは分岐鎖状の炭素数1〜10のアルキル基である、請求項1に記載の光学活性なtrans体含窒素環状β−ヒドロキシエステルの製造方法。
- R1がメチル基、エチル基のいずれかである請求項2に記載の光学活性なtrans体含窒素環状β−ヒドロキシエステルの製造方法。
- R2が、t−ブトキシカルボニル基、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、2,2,2−トリクロロエトキシカルボニル基、ベンジルオキシカルボニル基、パラメトキシベンジルオキシカルボニル基、パラニトロベンジルオキシカルボニル基、ホルミル基、アセチル基、プロパノイル基、t−ブチロイル基、メトキシアセチル基、フルオロアセチル基、ジフルオロアセチル基、トリフルオロアセチル基、クロロアセチル基、ピバロイル基、ベンゾイル基、ベンジル基、α−メチルベンジル基、トリチル基、ベンズヒドリル基、パラニトロベンジル基およびパラメトキシベンジル基からなる群より選ばれた保護基である請求項1に記載の光学活性なtrans体含窒素環状β−ヒドロキシエステルの製造方法。
- R2がベンジル基である、請求項4に記載の光学活性なtrans体含窒素環状β−ヒドロキシエステルの製造方法。
- カルボニル基を立体選択的に還元する能力を有する酵素源を作用させることを特徴とする、請求項1に記載の光学活性なtrans体含窒素環状β−ヒドロキシエステルの製造方法。
- 前記酵素源が、キャンディダ(Candida)属、クルイベロマイセス(Kluyveromyces)属、リポマイセス(Lipomyces)属、ロドトルーラ(Rhodotorula)属、サッカロマイセス(Saccharomyces)属、トリコスポロン(Trichosporon)属、ブレブンディモナス(Brevundimonas)属、セルロモナス(Cellulomonas)属、デボシア(Devosia属)、ミクロコッカス(Micrococcus)属、セラチア(Serratia)属、スフィンゴバクテリウム属(Sphingobacterium)属からなる群より選ばれた微生物の、菌体、培養液、それらの処理物、及び、それら微生物から得られる酵素のいずれかである、請求項6記載の光学活性なtrans体含窒素環状β−ヒドロキシエステルの製造方法。
- 前記光学活性trans体含窒素環状β−ヒドロキシエステルが前記式(2)で表される光学活性なtrans体含窒素環状β−ヒドロキシエステルであり、前記酵素源が、キャンディダ(Candida)属、リポマイセス(Lipomyces)属、ロドトルーラ(Rhodotorula)属、トリコスポロン(Trichosporon)属、ブレブンディモナス(Brevundimonas)属、セルロモナス(Cellulomonas)属、デボシア(Devosia属)、セラチア(Serratia)属、及び、スフィンゴバクテリウム属(Sphingobacterium)属からなる群より選ばれた微生物の、菌体、培養液、それらの処理物、及び、それら微生物から得られる酵素のいずれかである、請求項7記載の光学活性なtrans体含窒素環状β−ヒドロキシエステルの製造方法。
- 前記光学活性なtrans体含窒素環状β−ヒドロキシエステルが前記式(3)で表される光学活性なtrans体含窒素環状β−ヒドロキシエステルであり、前記酵素源が、キャンディダ(Candida)属、クルイベロマイセス(Kluyveromyces)属、サッカロマイセス(Saccharomyces)属、トリコスポロン(Trichosporon)属、ブレブンディモナス(Brevundimonas)属、デボシア(Devosia属)、及び、ミクロコッカス(Micrococcus)属からなる群より選ばれた微生物の、菌体、培養液、それらの処理物、及び、それら微生物から得られる酵素のいずれかである、請求項7記載の光学活性なtrans体含窒素環状β−ヒドロキシエステルの製造方法。
- 前記酵素源が、キャンディダ・マグノリエ(Candida magnoliae)、キャンディダ・パラプシロシス(Candida parapsilosis)、リポマイセス・スターケイー(Lipomyces starkeyi)、ロドトルーラ・グルチニス(Rhodotorula glutinis)、トリコスポロン・アステロイドス(Trichosporon asteroides)、ブレブンディモナス・ディミヌータ(Brevundimonas diminuta)、セルロモナス・エスピー(Cellulomonas sp.)、デボシア・リボフラビナ(Devosia riboflavina)、セラチア・マルセッセンス(Serratia marcescens)、及び、スフィンゴバクテリウム・スピリチボラム(Sphingobacterium spiritivorum)からなる群より選ばれた微生物の、菌体、培養液、それらの処理物、及び、それら微生物から得られる酵素のいずれかである、請求項8記載の光学活性なtrans体含窒素環状β−ヒドロキシエステルの製造方法。
- 前記酵素源が、キャンディダ・マグノリエ(Candida magnoliae)、キャンディダ・マリス(Candida maris)、キャンディダ・パラプシロシス(Candida parapsilosis)、クルイベロマイセス・ポリスポラス(Kluyveromyces polysporus)、サッカロマイセス・バヤナス(Saccharomyces bayanus)、サッカロマイセス・セレビシエ(Saccharomyces cerevislae)、トリコスポロン・キュタネウム(Trichosporon cutaneum)、ブレブンディモナス・ディミヌータ(Brevundimonas diminuta)、デボシア・リボフラビナ(Devosia riboflavina)、及び、ミクロコッカス・ルテウス(Micrococcus luteus)からなる群より選ばれた微生物の、菌体、培養液、それらの処理物、及び、それら微生物から得られる酵素のいずれかである、請求項9記載の光学活性なtrans体含窒素環状β−ヒドロキシエステルの製造方法。
- 前記光学活性なtrans体含窒素環状β−ヒドロキシエステルが前記式(2)で表される光学活性なtrans体含窒素環状β−ヒドロキシエステルであり、前記酵素源が、キャンディダ(Candida)属、ロドトルーラ(Rhodotorula)属、セルロモナス(Cellulomonas)属、デボシア(Devosia属)、及び、セラチア(Serratia)属からなる群より選ばれた微生物の還元酵素遺伝子を導入された形質転換体の培養物、それらの処理物、及び、それら形質転換体から得られる酵素のいずれかである、請求項7記載の光学活性なtrans体含窒素環状β−ヒドロキシエステルの製造方法。
- 前記形質転換体が、Escherichia coli HB101(pNTCRG)(FERM BP‐6898)、Escherichia coli HB101(pNTRGG1)(FERM BP‐7857)、Escherichia coli HB101(pETC2)(FERM BP‐18764)、Escherichia coli HB101(pTSCS)(FERM BP‐10024)、Escherichia coli HB101(pNTDRG1)(FERM BP‐8458)、又は、Escherichia coli HB101(pNTSGG1)(FERM BP‐18449)である、請求項12記載の光学活性なtrans体含窒素環状β−ヒドロキシエステルの製造方法。
- 前記光学活性なtrans体含窒素環状β−ヒドロキシエステルが前記式(3)で表される光学活性なtrans体含窒素環状β−ヒドロキシエステルであり、前記酵素源が、キャンディダ(Candida)属、クルイベロマイセス(Kluyveromyces)属、デボシア(Devosia属)、及び、ミクロコッカス(Micrococcus)属からなる群より選ばれた微生物の還元酵素遺伝子で形質転換された形質転換体の培養物、それらの処理物、及び、それら形質転換体から得られる酵素のいずれかである、請求項7記載の光学活性なtrans体含窒素環状β−ヒドロキシエステルの製造方法。
- 前記形質転換体が、Escherichia coli HB101(pTSBG1)(FERM BP‐7119)、Escherichia coli HB101(pNTS1G)(FERM BP‐5835)、Escherichia coli HB101(pNTFPG)(FERM BP‐7117)、Escherichia coli HB101(pETC1)(FERM BP‐18763)、又は、Escherichia coli HB101(pNTRGG1)(FERM BP‐7857)である、請求項14記載の光学活性なtrans体含窒素環状β−ヒドロキシエステルの製造方法。
- 酸化型ニコチンアミド・アデニンジヌクレオチド、及び/または、酸化型ニコチンアミド・アデニンジヌクレオチドリン酸をそれぞれの還元型へ還元する酵素と、該還元のための基質を、共存させることを特徴とする、請求項1〜15のいずれかに記載の光学活性なtrans体含窒素環状β−ヒドロキシエステルの製造方法。
- 酸化型ニコチンアミド・アデニンジヌクレオチド、及び/または、酸化型ニコチンアミド・アデニンジヌクレオチドリン酸をそれぞれの還元型へ還元する酵素がグルコース脱水素酵素もしくはギ酸脱水素酵素である、請求項16に記載の光学活性なtrans体含窒素環状β−ヒドロキシエステルの製造方法。
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