MX2008012566A - Proceso para preparar acidos beta-aril o heteroaril-carboxilicos ciclicos enantiomericamente enriquecidos. - Google Patents

Proceso para preparar acidos beta-aril o heteroaril-carboxilicos ciclicos enantiomericamente enriquecidos.

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Abstract

La presente invención se refiere a un proceso para la preparación de derivados de ácidos ß-aril o heteroaril-carboxílicos cíclicos cis-sustituidos en una alta diastereoy enantioselectividad por medio de la hidrogenación enantioselectiva de acuerdo con el siguiente esquema de reacción (Fórmulas I, II) en donde X es -C(R)(R´)-, -N(R´´)-, -O-, -S(O)0-, C(O)N(R´´), -N(R´´)C(O)- o -C(O)-; R y R´ son independientemente entre sí hidrógeno, alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, alquilo de 1 a 7 átomos de carbono sustituido por halógeno, alcoxi de 1 a 7 átomos de carbono, hidroxi o -(CH2)p-Ar; R´´ es hidrógeno, alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, alquilo de 1 a 7 átomos de carbono sustituido por halógeno, -S(O)O-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, -S(O)O-Ar, -S(O)O-NRR´, -(CH2)p-Ar, -C(O)-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, -C(O)-Ar, -C(O)-NRR´ o -C(O)Oalquilo de 1 a 7 átomos de carbono; Ar es arilo1 o heteroarilo1; n es 0, 1, 2 o 3; m es 0, 1, 2 o 3; o es 0, 1 o 2; p es 0, 1 o 2; y sales correspondientes de los mismos.

Description

PROCESO PARA PREPARAR ACIDOS BETA-ARIL O HETEROARIL- CARBOXILICOS CICLICOS ENANTIOMERICAMENTE ENRIQUECIDOS Descripción de la invención La presente invención se refiere a un proceso para la preparación de derivados de ácidos ß-aril o heteroaril-carboxilicos cíclicos, cis-sust ituidos en una alta diastereo-y enant ioselect ividad por medio de la hidrogenación enant ioselect iva de acuerdo con el siguiente esquema de reacción en donde X es -C(R) (R')-, -N(R")-, -O-, -S(0)o-, C(0)N(R"), -N (R' ' ) C (O) - o -C (O) -; R y R' son independientemente entre sí hidrógeno, alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, alquilo de 1 a 7 átomos de carbono sustituido por halógeno, alcoxi de 1 a 7 átomos de carbono, hidroxi o -(CH2)p-Ar; R' ' es hidrógeno, alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, alquilo de 1 a 7 átomos de carbono sustituido por halógeno, -S (O) 0-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, REF: 196701 -S(0)o-Ar, -S(0)o-NRR', -(CH2)P-Ar, -C (O) -alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, -C(0)-Ar, -C(0)-NRR' o -C(0)0- alquilo de l a 7 átomos de carbono; Ar es arilo1 o heteroarilo1 ; n es 0, 1, 2 o 3; m es 0 , 1 , 2 o 3 ; o es 0 , 1 o 2 ; p es 0 , 1 o 2 ; y sales correspondientes de los mismos. Un objetivo adicional de la presente invención son los nuevos compuestos de la fórmula I, los cuales se han preparado por medio del proceso mencionado anteriormente, éster 1-terc-butilico del ácido ( + ) - ( 3R, 4Í0 -4- ( 4 -fluoro-fenil) -piperidin-1, 3-dicarboxilico y POP/19.01.2007 éster 1-terc-butilico del ácido ( - ) - ( 3S , 4S ) -4- ( 4-fluoro-fenil) -piperidin-1, 3-dicarboxilico, éster 1-terc-butilico del ácido ( - ) -4 - ( lü-indol-3-il ) -piperidin-1 , 3-dicarboxilico y éster 1-terc-butilico del ácido ( + ) -4 - ( líí-indol-3-il ) -piperidin-1 , 3-dicarboxilico, éster 1-terc-butilico del ácido ( - ) -4 -o-tolil-piperidin-1 , 3-dicarboxilico y éster 1-terc-butilico del ácido (+) -4-o-tolil-piperidin-l, 3-dicarboxilico, éster 1-terc-butilico del ácido ( + ) -4- ( 3-metoxi-fenil ) - piperidin-1, 3-dicarboxí lico , éster 1- terc-buti lico del ácido ( + ) -4-fenil-piperidin-1 , 3 dicarboxilico y éster 1- terc-butilico del ácido (-) -4-fenil-piperidin-l, 3 dicarboxilico éster 1- terc-butilico del ácido ( + ) -3-fenil-piperidin-1, 4 dicarboxilico y éster 1- terc-butilico del ácido (-) -3-fenil-piperidin-1 , dicarboxilico, ácido (-) -2-fenil-ciclopentencarboxilico y ácido (+) -2-fenil-ciclopentencarboxilico, éster 1- terc-butilico del ácido ( + ) - ( 3R, 4R) -4- ( fenil ) pirrolidin-1 , 3-dicarboxilico y éster 1- erc-butilico del ácido ( - ) - ( 3S , 4S ) -4- ( fenil ) pirrolidin-1 , 3-dicarboxilico, éster 1- erc-butilico del ácido ( - ) -4 - ( 4 -cloro-fenil ) pirrolidin-1 , 3-dicarboxilico y éster 1- terc-butilico del ácido (+) -4 -( 4 -cloro-fenil ) pirrolidin-1, 3-dicarboxilico, éster 1- terc-butilico del ácido ( + ) -4 - ( 3-fluoro-fenil ) pirrolidin-1 , 3-dicarboxilico y éster 1- erc-butilico del ácido (-) -4 -( 3-fluoro-fenil ) pirrolidin-1, 3-dicarboxilico, ácido ( 3R, 4R) -l-bencil-4-fenil-pirrolidin-3-carboxí lico y ácido ( 3RS, 4RS) -l-bencil-4-fenil-pirrolidin-3-carboxí lico, ácido (-) -2-fenil-ciclooctanocarboxí lico, ácido ( + ) -4 -fenil-tetrahidro-tiofen-3-carboxí lico y ácido (-) -4-fenil-tetrahidro-tiofen-3-carboxí lico . Los compuestos de la fórmula I se pueden utilizar como materiales de partida o productos intermedios para la preparación de compuestos farmacéuticamente activos, especialmente para compuestos, los cuales se pueden utilizar para el tratamiento de trastornos del sistema nervioso central. El término "arilo1" se refiere a un radical mono-o policarbociclico, monovalente, aromático, tal como fenilo o naftilo, preferiblemente fenilo, el cual puede ser sustituido opcionalmente por uno o más sust ituyentes , independientemente por alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, hidroxi, alcoxi de 1 a 7 átomos de carbono, -O-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono sustituido por halógeno, -O-bencilo, -OC (O ) -alqui lo de 1 a 7 átomos de carbono, -OC (O) -fenilo, halógeno, alquilo de 1 a 7 átomos de carbono sustituido por halógeno, ciano, amino, mono- o di-alquilamino de 1 a 7 átomos de carbono, -NHC (O) -alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, -NHC (O) -fenilo, -S ( O ) 0-amino , -S(0)0-mono- o di-alquilamino de 1 a 7 átomos de carbono, -S (O) 0-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, -S (O) 0-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono sustituido por halógeno, nitro, -C(0)OH, -C(0)-0-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, -C (O) -O-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono sustituido por halógeno, -C(0)-0-fenilo, -C (0) -alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, -C(0)-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono sustituido por halógeno, -C (0) -amino, -C (0) -mono- o di-alquilamino de 1 a 7 átomos de carbono, -C (0) -NH-fenilo o similares. El término "heteroari lo1" indica un radical aromático de 5 o 6 miembros heterociclico monovalente, en donde los heteroátomos se seleccionan de N, 0 o S, por ejemplo los grupos tiofenilo, indolilo, piridinilo, pirimidinilo, imidazolilo, piperidinilo, furanilo, pirrolilo, isoxazolilo, pirazolilo, pirazinilo, benzo [ 1.3 ] dioxolilo, benzo { b } tiofenilo o benzotriazolilo, los cuales pueden ser sustituidos opcionalmente por uno o más sustituyentes , independientemente por alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, hidroxi, alcoxi de 1 a 7 átomos de carbono, -0-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono sustituido por halógeno, -0-bencilo, 0C (0) -alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, -0C (0) -fenilo, halógeno, alquilo de 1 a 7 átomos de carbono sustituido por halógeno, ciano, amino, mono- o di-alquilamino de 1 a 7 átomos de carbono, -NHC (0) -alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, -NHC (0) -fenilo, -S ( 0 ) 0-amino , -S(0)o-mono- o di-alquilamino de 1 a 7 átomos de carbono, -S (0) o-alq ilo de 1 a 7 átomos de carbono, -S (0) 0-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono sustituido por halógeno, nitro, C(0)0H, -C (0) -0-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, -C(0)- O-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono sustituido por halógeno, -C (0) -0-fenilo, -C (0 ) -alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, -C (0) -alquilo de 1 a 7 átomos de carbono sustituido por halógeno, -C (0) -amino, -C (0) -mono- o di-alquilamino de 1 a 7 átomos de carbono, -C (0) -NH-fenilo o similares. La síntesis de los derivados de ácidos ß-aril o heteroaril-carboxí lieos cíclicos, cis-sustituidos de la fórmula general I se describe de manera muy deficiente en la bibliografía. La razón parece ser la renuencia del enlace doble tetrasust ituido de los compuestos de la fórmula II a someterse a la hidrogenación catalítica. El proceso para la hidrogenación enantioselectiva, homogénea descrito en la presente invención ofrece un método variable para la reducción de los compuestos de la fórmula II a los compuestos de la fórmula I. La reducción se puede llevar a cabo de manera mucho más económica, con menos pasos de proceso bajo condiciones moderadas con altos rendimientos. Además, los productos intermedios crudos se pueden utilizar principalmente en pasos de reacción subsecuentes sin necesidad de ningún paso de purificación adicional . No se reporta un ejemplo en la bibliografía para este tipo de conversión (J.M. Brown in E.N. Jacobsen, A. Pfaltz, H. Yamamoto, Comprehensive Asymmetric Catalysis, Vol I, página 163 ff., Springer 1999) . Los catalizadores homogéneos para esta conversión deben ser activos bajo condiciones relativamente suaves, a fin de permitir el logro de diastereoselectividades (es decir relación de cis/trans) y enantioselectividades (es decir relación de R,R/S,S) altas. A partir de los ácidos ci s-configurados sumamente enriquecidos de manera enantiomérica de la fórmula I también los ácidos correspondientes con una estructura trans son accesibles fácilmente por medio de la epimerización del centro a a la función carboxilica. La reducción enant ioseleciva directa de los ácidos carboxilicos a, ß-insaturados , sustituidos por ß-arilo o heteroarilo, cíclicos II a los derivados de ácidos ß-aril o heteroaril-carboxí lieos cíclicos, cis-sustituidos I nunca ha sido descrita anteriormente en la bibliografía. La síntesis de un ácido enant ioméricamente puro del tipo I ha sido descrita en Bioorg. Med. Chem. Lett . 1998, 8, 2495. La vía de síntesis descrita sufre de tres desventajas principales en comparación con la presente invención: 1) El derivado de éster de un ácido de tipo II se hidrogenó al éster RACEMICO de I, el cual se saponificó consecutivamente bajo condiciones controladas cuidadosamente al ácido RACEMICO I. Después de la formación de sal con una amina quiral, las sales diastereoméricas se podrían separar por medio de la cristalización. El enantiómero puro se generó por medio del tratamiento con ácido. En comparación con la hidrogenación enantioselect iva directa, este procedimiento es tedioso, requiere por lo menos tres pasos adicionales y no es económico respecto a los átomos ya que por lo menos 50% del material se pierde durante la separación de los enantiómeros en la forma de sus sales diastereoméricas . 2) La saponificación del cis-éster RACEMICO es problemática y puede conducir a la epimeri zación parcial al trans-éster o ácido, dando por resultado la pérdida de material . 3) El método descrito en Bioorg. ed. Chem. Lett. 1998, 8, 2495 no es general: bajo la hidrogenación, usualmente no se toleran las condiciones que utilizan grupos aromáticos de Pd/C tal como indol o grupos funcionales en el anillo aromático tales como, por ejemplo, sustituyentes de nitro, cloro, bromo o yodo, los cuales son sensibles a la reducción. El cloro, el bromo o el yodo son reemplazados usualmente por hidrógeno ¦ bajo estas condiciones. Las condiciones de reacción descritas en la presente invención utilizando un complejo de paladio homogéneo son compatibles con estos grupos reducibles. El siguiente esquema de reacción describe el procedimiento conocido usual que se describe en Bioorg.
Med. Chem. Lett. 1998, 8, 2495 racemato racemato Separación de sales diastereoméricas (sales de enantiómeros) por medio de la cristalización La hidrogenación enantioselectiva de los ácidos carboxílicos a, ß-insaturados , sustituidos por ß-arilo o heteroarilo, cíclicos II es el único método para proporcionar un acceso directo a los derivados de ácidos ß-arilcarboxílieos cíclicos, cis-sustituidos , enantioméricamente enriquecidos I. El acceso sintético a estos compuestos I es en general particularmente difícil ya que la forma cis-sustituida es termodinámicamente menos estable que la forma trans. De esta manera, los procedimientos sintéticos bajo condiciones de equilibrio dan origen usualmente a ya sea mezclas cis/trans o predominantemente la forma trans. De hecho, la epimerización selectiva del centro quiral a al grupo carboxilo de derivados de ácidos ß-aril o heteroaril-carboxilicos cíclicos, cis-sustituidos, enantioméricamente enriquecidos I a los isómeros trans IV se realiza de manera efectiva como sigue: M = Li, Na, K forma trans en donde R1 es alquilo de 1 a 7 átomos de carbono o bencilo, Ar es arilo1 o heteroarilo1. Ventajosamente, la integridad estereoquímica del estereocentro ß para la función carboxílica que lleva el grupo arilo o heteroarilo se conserva durante la epimerización. Por lo tanto, la hidrogenación enantioselectiva de los ácidos II como se describe en este documento es única debido a que permite el acceso a todos los estereoisómeros posibles de los ácidos ß-aril o heteroaril-carboxilicos cíclicos y sus derivados en una forma enantioméricamente enriquecida o pura, es decir ácidos cis-sustituidos I y sus derivados asi como también ésteres trans-sustituidos IV y ácidos V y sus derivados . Los compuestos quirales enantioméricamente enriquecidos o puros de la fórmula I o V y sus derivados son de gran interés, por ejemplo, como productos intermedios o materiales de partida para la preparación de una gama de compuestos farmacéuticamente activos. Fiduxosina (ABT-980 ) , antagonista de aia-adrenorreceptores , compuesto en desarrollo en Abbot para el tratamiento de hiperplasia benigna de próstata. Organic Process Research & Development 2004, 8, 897-902 y referencias citadas en el mismo. Ruta sintética: Agonistas de receptores de melanocortina-4 para el tratamiento de la obesidad. Bioorg. Med. Chem. Lett. 2003, 13, 4431 & 2005, 15, 4023 (Merck Sharp & Dohme) : n, m = 1 , 2 Agonistas de receptores de melanocortina-4 para el tratamiento de la obesidad. WO02068388; J. Org. Chem. 2005, 70, 3592 (Merck Sharp & Dohme) : Agonistas de melanocortina-4 Antagonistas de CCR5 de receptores de quimiocina para el tratamiento de infecciones virales. Bioorg. Med. Chem. Lett. 2004, 14, 941 (Merck Sharp & Dohme): Antagonistas de CCR5 de receptores de quimiocina para el tratamiento de infecciones virales. Bioorg. Med. Chem. Lett. 2001, 11, 1437 (Merck Sharp & Dohme) : Antagonistas de CCR5 Inhibidores del factor Xa como agentes antitrombóticos. Bioorg. Med. Chem. Lett . 1999, 9, 1195 (DuPont): Inhibidor del factor Xa El inhibidor selectivo de la reabsorción de serotonina comercializado paroxetina para el tratamiento de depresión y ansiedad. Process for the preparation of paroxetine: WO0129031: Inhibidor de la captación de dopamina y norepinefriña (+)- CPCA, potencialmente útil para el tratamiento de la dependencia a y necesidad imperiosa de cocaína. The Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics 2003, 305, 143: (+)-CPCA Antagonistas de receptores de taquiquinina , potencialmente útiles como medicamento profiláctico o remedios para la disfunción del tracto urinario inferior, enfermedades de órganos digestivos o enfermedades del sistema nervioso central. WO2005068427 : Antagonistas dobles de receptores de neuroquinina-1 e inhibidores selectivos de reabsorción de serotonina, útiles, por ejemplo, para el tratamiento de depresión y/o ansiedad. US20060020011: R = Grupo protector Antagonistas dobles de NK-1 e inhibidores selectivos de reabsorción de serotonina X = O, S, NR" R2, R3 = por ejemplo H, alquilo, alquilo sustituido por halógeno, halógeno, alcoxi Ar = fenilo (sustituido), 3-indolilo El acceso sintético a los materiales de partida II para la hidrogenación enantioselectiva es directo a partir de los ß-cetoésteres fácilmente disponibles VII. Una variedad de estos compuestos VII están comercialmente disponibles. Los compuestos VII también se pueden preparar de una manera directa a partir de las cetonas VI por medio del tratamiento consecutivo de una cetona VI con una base adecuada, por ejemplo diisopropilamida de litio, hexametildisilazida de litio, alquil-litio con o sin aditivos tales como ?,?,?',?'-tetrametiletilendiamina , alcóxido de litio, sodio o potasio o hidruro de sodio en un solvente adecuado tal como tetrahidrofurano seguido por una fuente de la porción de carboxilato, por ejemplo un cloroformiato o carbonato de alquilo o bencilo. Los ß-cetoésteres VII se pueden transformar en los triflatos VIII por medio del tratamiento con una base tal como hidruro de sodio y un agente de formación de triflatos tal como N- feniltrifluorometanosulfonimida . El acoplamiento de un triflato VIII con un agente de arilación tal como, por ejemplo haluro de arilzinc o ácido arilborónico o éster utilizando un catalizador de paladio adecuado tal como tetracis ( trifenilfosfina ) paladio proporciona los ésteres IX los cuales son saponificados de la manera usual a los ácidos II .
Síntesis de los materiales de partida: Esquema de Reacción Y = grupo saliente, por ejemplo halógeno, ciano, alcoxi en donde R1 es alquilo de 1 a 7 átomos de carbono o bencilo, Ar es arilo1 o heteroarilo1 , X es -C(R) (R')-, -N(R'')-, -0-, -S(0)0-, C(0)N(R"), -N(R")C(0)- o -C(0)-; R y R' son independientemente . entre si hidrógeno, alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, alquilo de 1 a 7 átomos de carbono sustituido por halógeno, alcoxi de 1 a 7 átomos de carbono, hidroxi o -(CH2)P-Ar; R' ' es hidrógeno, alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, alquilo de 1 a 7 átomos de carbono sustituido por halógeno, S (0) 0-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, S(0)o-Ar, S(0)0-NRR', -(CH2)P-Ar, -C (0) -alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, -C(0)-Ar, -C(0)-NRR' o -C (0) 0-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono; n y m son independientemente entre si 0, 1, 2 o 3; o es 0, 1 o 2; p es 0, 1 o 2 ; Como es ilustrado por los ejemplos anteriores, los ácidos I y V, en donde X = NR' ' , son de interés particular como precursores para la síntesis de, por ejemplo, ingredientes farmacéuticamente activos. El éster etílico del ácido l-bencil-3-oxo-piperidin-4-carboxí lico y el éster metílico y etílico del ácido l-bencil-4-oxo-piperidin-3-carboxílico están disponibles comercialmente y de esta manera son los materiales de partida más convenientes VII-I para la síntesis de los ácidos II, en donde X = NR' ' y n = l y m = 2 o n = 2 y m = l. Por razones prácticas, puede ser ventajoso cambiar el grupo de W-protección del bencilo al terc-butoxicarbonilo (BOC) , por ejemplo como se describe en el esquema de reacción 2.
Esquema de Reacción 2 rZnY F, TA xano en donde R1 es alquilo de 1 a 7 átomos de carbono o bencilo, Ar es arilo1 o he t e r oa r i 1 o 1 , m, n son independientemente entre si 1, 2 o 3 ; Los ácidos II-2 o II-3, en donde n y m = 1, se pueden preparar alternativamente por vía de la ruta descrita en el esquema de reacción 3: la ciclo adición 2 + 3 Dipolar del éster de ácido a r i 1 -propinoico XI con un iluro de azometina formado in situ bajo las condiciones de reacción de X conduce a IX-2, el cual ya sea se puede soponificar directamente de la manera usual al ácido II-2 o se puede transformar en II-3 después del cambio del grupo de protección y la saponificación.
Esquema de Reacción 3 formiato de cloroetilo, loroetano, 50 °C reflujo 0, Et3N, THF, TA Dioxano en donde R1 es alquilo de 1 a 7 átomos de carbono o bencilo y Ar como se definiera anteriormente. El ácido II-4 se prepara por vía de la ruta descrita en el esquema de reacción 4: la cicloadición 3 + 2 Dipolar del tiol XIV con el éster fosfórico XVI para proporcionar el tiofeno XVII, el cual se saponifica directamente de la manera usual al ácido II-4.
Esquema de Reacción 4 ioxano II-4 La invención se puede describir detalladamente guíente manera: Materiales de partida: Los ácidos tetrasustituidos II pueden ser, por ejemplo, los siguientes: ácidos 2-aril/heteroaril-ciclopent-l-en-carboxílicos, ácidos 4-aril/heteroaril-2 , 5-dihidro-lH-pirrol-3-carboxí lieos , ácidos 4-aril/heteroaril-2 , 5-dihidro-furan-3-carboxílieos , ácidos 4-aril/heteroaril-2 , 5-dihidro-tiofen-3-carboxílieos , ácidos 1, l-dioxo-4-aril-2, 5-dihidro-lH-^6-t iofen-3-carboxilicos , ácido 2-aril/heteroaril-ciclohexil-l-en-carboxí lico, ácidos 4-aril/heteroaril-l, 2, 5, 6-tetrahidro-piridin-3-carboxilicos , ácidos 5-aril/heteroaril-l,2, 3, 6-tetrahidro-piridin-4-carboxilicos , ácidos 4-aril/heteroaril-5, 6-dihidro-2H-piran-3-carboxilicos , ácidos 5-aril/heteroaril-3, 6-dihidro-2H-piran-4 -carboxilicos , ácidos 4-aril/heteroaril-5 , 6-dihidro-2H-tiopiran-3-carboxilicos , ácidos 5-aril/heteroaril-3 , 6-dihidro-2H-tiopiran-4-carboxilicos , ácidos 1, l-dioxo-4-aril/heteroaril-l , 2, 5, 6-tetrahidro-l 6-tiopiran-3-carboxilicos, ácidos 1, l-dioxo-5-aril/heteroaril-l, 2, 3, 6-tetrahidro-^6-tiopiran-4-carboxilicos, ácidos l-oxo-4-aril/heteroaril-l,2,5,6-tetrahidro-l 4-tiopirán-3-carboxilicos , ácidos l-oxo-4-aril/heteroaril-2 , 5-dihidro-lH-^4-tiofen-3-carboxilicos , ácido 2-fenil-ciclohept-1-encarboxilico ácido 2-fenil-ciclooct-l-encarboxí lico y las sales correspondientes de los mismos.
Productos : uuo ácidos I pueden ser los siguientes: ácidos 2-aril /heteroari 1-ciclopentano-carboxilieos , ácidos 4-aril/heteroaril-2 , 5-dihidro-lH-pirrolidin-3 carboxilicos , ácidos 4 -ari1 /heteroari1-tetrahidrofuran-3-carboxilicos , ácidos 4-aril/heteroaril-tetrahidro-tiofen-3-carboxilicos , ácidos 1, l-dioxo-4-aril/heteroaril-tetrahidro-l 6-tiofen-3 carboxilicos, ácidos l-oxo-4-aril/heteroaril-tetrahidro-^4-tiofen-3 carboxilicos , ácido 2-aril/heteroaril-ciclohexano-carboxílico, ácidos 4-aril/heteroaril-piperidin-3-carboxílicos, ácidos 5-aril/heteroaril-piperidin-4-carboxilicos, ácidos 4-aril/heteroaril-tetrahidro-piran-3-carboxílieos , ácidos 5-aril /heteroari1-tetrahidro-piran-4 -carboxilicos , ácidos 4 -aril /heteroaril-tetrahidro-tiopiran-3-carboxi lieos , ácidos 5-aril /heteroaril-tetrahidro-tiopiran-4 -carboxilicos , ácidos 1, l-dioxo-4-aril/heteroaril-hexahidro-l 6-tiopiran-3 carboxílieos , ácidos 1, l-dioxo-5-aril/heteroaril-hexahidro-^6-tiopiran-4-carboxílieos , ácidos l-oxo-4-aril/heteroaril-hexahidro-^4-tiopiran-3-carboxilicos , ácido 2-fenil-cicloheptano-carboxílico, ácido 2-fenil-ciclooctano-carboxílico y las sales correspondientes de los mismos.
Catalizadores : Catalizadores de complejos de rutenio: En los catalizadores de complejos de rutenio, el rutenio se caracteriza por el índice de oxidación II. Estos complejos de rutenio pueden comprender opcionalmente ligandos adicionales, ya sea neutros o aniónicos. Los ejemplos de estos ligandos neutros son por ejemplo olefinas, por ejemplo etileno, propileno, cicloocteno, 1 , 3-hexadieno, norbornadieno, 1 , 5-ciclooctadieno, benceno, hexametilbenceno, 1 , 3 , 5 -trimetilbenceno, p-cimeno o también solventes tales como por ejemplo tetrahidrofurano, dimetilformamida, acetonitrilo, benzonitrilo , acetona, tolueno y metanol . Los ejemplos de estos ligandos aniónicos son CH3COO, CF3COO o haluros. Si se carga el complejo de rutenio, están presentes aniones no coordinadores tales como haluros, BF4~, C104~, SbF6~, PF6", B(fenilo)4~, B (3, 5-di-trifluorometil-fenilo) 4~, CF3SO3 , C6H5SO3 . Los complejos de rutenio adecuados en cuestión se pueden representar por ejemplo por medio de la siguiente fórmula Ru(Z)2D [Ru(Z)2p(D)(L1)m](B)p XVII XVIII en donde Z representa halógeno o el grupo A-COO, A representa alquilo inferior, arilo2, alquilo inferior halogenado o arilo2 halogenado, D representa un ligando de difosfina quiral, B representa un anión no coordinador como se definiera anteriormente y L1 representa un ligando neutro como se definiera anteriormente, p representa los números 1 y 2, los ligandos pueden ser los mismos o diferentes, m representa el número 1, 2 o 3. Estos complejos se pueden manufacturar en principio de una manera conocida per se, por ejemplo de acuerdo con B. Heiser y colaboradores, Tetrahedron: Asymmetry 1991, 2, 51 o N. Feiken y colaboradores, Organometallics 1997, 16, 537 o J.-P. Genet, ñcc. Chem. Res. 2003, 36, 908 o K. Mashima y colaboradores, J. Org . Chem. 1994, 53, 3064 y referencias citadas en la misma. De una manera conveniente y preferible, los complejos de rutenio se manufacturan, por ejemplo, al hacer reaccionar un complejo de la fórmula [Ru(Zi)2(Li)m]p(H20)q XIX en donde Z1 representa halógeno o un grupo A1-COO, A1 representa alquilo inferior o alquilo inferior halogenado, L1 representa un ligando neutro como se definiera anteriormente, m representa el número 1, 2 o 3, p representa el número 1 o 2 y q representa el número 0 o 1, con un ligando de difosfina quiral. Donde m representa el número 2 o 3, los ligandos pueden ser los mismos o diferentes. Típicamente, los catalizadores de rutenio ejemplificados dentro de la presente invención se pueden preparar de acuerdo con el método descrito por M.P. Fleming y colaboradores, Patente Norteamericana 6,545,165 Bl, para la preparación de difosfinas de dicarboxilato de rutenio quirales .
Catalizadores de complejos de rodio: En los catalizadores de complejos de rodio, el rodio se caracteriza por el índice de oxidación I y contiene un ligando de fosfina quiral. Estos complejos de rodio pueden comprender opcionalmente ligandos adicionales, ya sea neutros o aniónicos. Los ejemplos de estos ligandos neutros son por ejemplo olefinas, por ejemplo etileno, propileno, cicloocteno, 1 , 3-hexadieno, 1 , 5-hexadieno, norbornadieno (nbd = biciclo- [ 2.2.1 ] hepta-2 , 5-dieno ) , ( Z , Z ) -1 , 5-ciclooctadieno (cod) u otros dienos los cuales forman complejos fácilmente solubles con rodio o rutenio, benceno, hexametilbenceno, 1 , 3, 5-trimetilbenceno, p-cimeno o también solventes tales como por ejemplo tetrahidrofurano, dimetil formamida , acetonitrilo, benzonitrilo, acetona, metanol y piridina. Los ejemplos de estos ligandos aniónicos son haluros o el grupo A-COCT, en donde A representa alquilo inferior, arilo2, alquilo inferior halogenado o arilo2 halogenado. Preferiblemente, A-COO es CH3COO~ o CF3COO~. Si se carga el complejo de rodio, están presentes los aniones no coordinadores tales como haluro, BF4~, C104", SbF6~, PF6~, B ( fenilo) 4", B ( 3 , 5 -di -tri flúorornet i 1-fenilo) 4~, CF3S03~, C6H5S03". Los catalizadores preferidos que comprenden rodio y una difosfina quiral tienen la fórmula [Rh (difosfina quiral)LX] o [Rh (difosfina quiral)L]+A" en donde X es un haluro tal como Cl", Br" o I", L es un ligando neutro como se definiera anteriormente y A es un anión de un oxiácido o un ácido complejo tal como C104, PF6, BR4; en donde R es halógeno o arilo2, SbF6 o AsFs. Si L es un ligando que comprende dos enlaces dobles, por ejemplo 1,5-ciclooctadieno, solo está presente uno de estos L. Si L es un ligando que comprende únicamente un enlace doble, por ejemplo etileno, están presentes dos de estos L.
Un catalizador de complejo de rodio se puede preparar, por ejemplo, por medio de la reacción de precursores de rodio tales como por ejemplo di-r|4-cloro-bis [? - ( Z , Z ) -1, 5-ciclo-octadieno] dirodio (I) ( [ Rh ( cod ) Cl ] 2 ) / di^-cloro-bis [r|4-norbornadieno ] -dirodio(I) ( [ Rh ( nbd ) Cl ] 2 ) , tetra-f luoroborato de bis[r|4- ( Z , Z )- 1 , 5-ciclooctadieno ] rodio ( [ Rh ( cod ) 2 ] BF4 ) o perclorato de bis [?4- ( Z , Z ) -ciclooctadieno] rodio ( [ Rh ( cod ) 2 ] C104 ) con un ligando de difosfina quiral en un solvente orgánico acuoso, inerte, adecuado (por ejemplo de acuerdo con los métodos descritos en Experimental Chemistry, 4a edición, Volumen 18, Organometallic complexes, páginas 339-344, Ed. Chemical Society of Japan, 1991, Maruzen o J. Am . Chem. Soc. 1971, 93, 2397 o E. Jacobsen, A. Pfaltz, H. Yamamoto (Eds.), Comprehensive Aymmetric Catalysis I-III, Springer Verlag Berlín (1999) y referencias citadas en los mismos) . Los catalizadores de complejos de rodio o rutenio descritos anteriormente también se pueden preparar in situ, es decir precisamente antes del uso y sin aislamiento. La solución en la cual se prepara este catalizador puede contener previamente el substrato para la hidrogenación enant ioselect iva o la solución se puede mezHPLC con el substrato precisamente antes de que se inicie la reacción de hidrogenación.
El ligando de difosfina quiral se caracteriza por las fórmulas (3), (4), (5), (6), (7), (8), (9), (10), (11), (12), (13), (14), (15) o (16). en donde R4 es alquilo inferior; R5 es alquilo inferior; R6 es independientemente arilo2, heteroari lo2 , cicloalquilo o alquilo inferior; R7 es N(alquilo inferior)2 o piperidini lo ; R8 es alquilo inferior, alcoxi inferior, hidroxi o alquil inferior-C (O) O-; R9 y R10 son independientemente hidrógeno, alquilo inferior, alcoxi inferior o di (alquil inferior) amino; o R8 y R9 los cuales están unidos al mismo grupo fenilo o R9 y R10 los cuales están unidos al mismo grupo fenilo, o ambos R8, tomados juntos, son -X- ( CH2 ) n~Y~ , en donde X es -O- o -C(0)0-, Y es -O- o -N(alquilo inferior)- y n es un número entero de 1 a 6 o un grupo CF2; o R8 y R9, o R9 y R10, junto con los átomos de carbono a los cuales están unidos, forman un anillo de naftilo, tetrahidronaftilo o dibenzofurano ; R11 y R12 son independientemente alquilo inferior, cicloalquilo, fenilo, naftilo o heteroarilo, sustituidos por 0 a 7 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste de alquilo inferior, alcoxi inferior, di (alquil inferior ) amino, morfolino, fenilo y tri (alquil inferior ) si li lo ; Si R11 es fenilo, es sustituido por 0 a 5, preferiblemente 0 a 3 sustituyentes como se describiera anteriormente . A menos que se indique de otra manera, las siguientes definiciones se exponen para ilustrar y definir el significado y alcance de los diversos términos utilizados para describir la invención en este documento. El término "halógeno" se refiere a flúor, cloro, bromo y yodo, siendo preferidos el flúor, bromo y cloro. El término "alquilo inferior", solo o en combinación con otros grupos, se refiere a un radical alquilo monovalente de cadena recta o ramificada de uno a siete átomos de carbono, preferiblemente de uno a cuatro átomos de carbono. Este término es ejemplificado adicionalmente por radicales tales como metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, s-butilo, isobutilo, t-butilo, n-pentilo, 3-metilbutilo, n-hexilo, 2-etilbutilo y similares. Los residuos de alquilo inferior preferibles son metilo y etilo, siendo especialmente preferido el meti lo . El término "alquilo inferior halogenado" se refiere a un grupo alquilo inferior como se definiera anteriormente en donde por lo menos uno de los átomos de hidrógeno del grupo alquilo inferior es reemplazado por un átomo de halógeno, preferiblemente fluoro o cloro. Entre los grupos alquilo inferior halogenados preferidos están trifluorometilo, dif luorometilo, fluorometilo y clorometilo . El término "alcoxi" se refiere al grupo R'-O-, en donde R' es alquilo. El término "alcoxi inferior" se refiere al grupo R'-O-, en donde R' es un grupo alquilo inferior como se definiera anteriormente. Los ejemplos de grupos alcoxi inferior son por ejemplo metoxi, etoxi, propoxi, isopropoxi, butoxi, isobutoxi y hexiloxi, siendo especialmente preferido metoxi. El término "arilo2" se refiere a un radical raono- 0 policarbociclico , monovalente, aromático, tal como fenilo o naftilo, preferiblemente fenilo, el cual puede ser sustituido opcionalmente por uno o más sust ituyentes , independientemente por alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 7 átomos de carbono, halógeno, alquilo de 1 a 7 átomos de carbono sustituido por halógeno, ciano, azido, amino, mono- o di-alquilamino de 1 a 7 átomos de carbono, SO2H, S02-alquilo inferior, nitro, C (O) O-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, C (O) -mono- o di-alquilamino de 1 a 7 átomos de carbono, hidroxi o similares. El término "heteroarilo2" indica un radical aromático de 5 o 6 miembros heterocicl ico monovalente, en donde los heteroátomos se seleccionan de N, O o S, por ejemplo los grupos tiofenilo, indolilo, piridinilo, pirimidinilo, imidazolilo, piperidini lo , furanilo, pirrolilo, isoxazolilo, pirazolilo, pirazinilo, benzo [ 1.3 ] dioxolilo, benzo { b } tiofenilo o benzotriazolilo, los cuales pueden ser sustituidos opcionalmente por uno o más sust ituyentes , independientemente por alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 7 átomos de carbono, halógeno, alquilo de 1 a 7 átomos de carbono sustituido por halógeno, ciano, azido, amino, mono- o di-alquilamino de 1 a 7 átomos de carbono, S02H, S02-alquilo inferior, nitro, C (0) O-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, C(0)-mono- o di-alquilamino de 1 a 7 átomos de carbono, hidroxi o similares. El término "cicloalquilo" se refiere a un radical carbociclico monovalente de tres a ocho, preferiblemente de cuatro a seis átomos de carbono. Este término es ejemplificado adicionalmente por radicales tales como ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo y ciclohexilo, siendo preferidos ciclopentilo y ciclohexilo. Opcionalmente , estos residuos de cicloalquilo pueden ser mono-, di- o tri-sustituidos , independientemente, por alquilo inferior o por halógeno. En una modalidad más preferida, el catalizador tiene la fórmula Ru(Z)2U, en donde la difosfina quiral se caracteriza por la fórmula (7), (9), (10) o (12) y en donde Z es CH3C00, CF3COO o un halogenuro. Preferiblemente, la difosfina quiral se selecciona del grupo que consiste de enantiómeros (R) y (S) : MeOBIPHEP, BIPHEMP, T BTP, 2 -Na ft i 1 ) -MeOB I PHEP , ( 6-MeO-2-Naftil ) -MeOBIPHEP, 2- (Tienil ) -MeOBIPHEP, 3,5-tBu- eOBI PHEP, PHANEPHOS , BICP, TriMeOB I PHE P , (R,R,S,S)-Mandyphos, BnOBIPHEP, BenzoilBIPHEP, pTol-BIPHEMP, tButilCOOBIPHEP, iPrOBIPHEP, p-Fenil-MeOBI PHEP , pAn-MeOBIPHEP, pTol-MeOBIPHEP, 3, 5-Xil-MeOBIPHEP, 3,5-Xil-BIPHEMP, BINAP y 2 - Furi 1 -MeOB I PHE P , 3 , 5-XÍ1-4 -MeO-MeOBIPHEP, 2-Furil-MeOBIPHEP, BITIANP, DuanPHos, C2-Tunaphos, f-BINAPHANE, Stylacat 4/1, TOLFER Stylacat 4/2 o Stylacat 3/1/1. Más preferiblemente, la difosfina quiral es ( (S) - (6-MeO-2-Naftil) -MeOBIPHEP, 3 , 5-Xil-4-MeO-MeOBIPHEP, ( S) -2-Furil-MeOBIPHEP o BITIANP. Cada una de estas difosfinas quirales constituye individualmente una modalidad preferida de la presente invención.
Solventes para complejos de rutenio: Alcoholes, hidrocarburos, hidrocarburos clorados, dióxido de carbono supercritico o liquido, THF o agua. Los solventes preferidos son los alcoholes.
Solventes para complejos de rodio: Alcanoles o hidrocarburos aromáticos, tales como benceno, tolueno, trifluorotolueno o hidrocarburos halogenados, tales como diclorometano , diclororetano , etcétera o polialcoholes tal como etilenglicol o amidas tales como DMF, DMA, N-metilpirrolidinona o dióxido de carbono supercritico o liquido, acetonitrilo o DMSO.
Los solventes se pueden utilizar solos o como una mezcla de los solventes mencionados anteriormente. La concentración de los solventes es 1-50% en peso,, preferentemente 5-20%.
Adit vos : Bases: aminas terciarias, tales como NEt3, i-Pr2NEt, aminas secundarias tal como iPr2NH, aminas primarias, tales como C6H5CH2NH2, 1-fenil-bencilamina, {R) o (S) ) , diaminas, tales como et i lendiamina , tetrametiletilendiamina , sales de ácidos carboxilicos , tal como NaOAc, de alcoholatos, tal como NaOEt o de NaOH, sales de amonio tetrasustituido, tal como BU4NX (X= F, Cl, Br, I) . Los aditivos preferidos son aminas terciarias como se describiera anteriormente. Las cantidades de la base están en el rango de 0.1-100 equivalentes, preferentemente 0.1-1.2 equivalentes molares. El rango mucho más preferido es 0.15-1 equivalente molar.
Condiciones de reacción: Presión: 1-150 bares, preferentemente 10-100 bares. 3 Temperatura: 10-100°C, preferentemente 20-80°C. Relación de substrato/catalizador (s/c) : 5-30000, preferentemente 100-10000.
Descripción general Con respecto a la invención, el proceso para la preparación de derivados de ácidos ß-arilcarboxí lieos cíclicos enantioméricamente enriquecidos de la fórmula comprende la hidrogenación enantioselectiva , homogénea, catalítica de un compuesto de la fórmula (II) en donde X es -C(R) (R')-, -N ( R' ' ) - , -O-, -S(0)o-, C(0)N(R" ), -N (R' ' ) C (O) - o -C (O) -; R y R' son independientemente entre sí hidrógeno, alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, alquilo de 1 a 7 átomos de carbono sustituido por halógeno, alcoxi de 1 a 7 átomos de carbono, hidroxi o -(CH2)p-Ar; R' ' es hidrógeno, alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, alquilo de 1 a 7 átomos de carbono sustituido por halógeno, -S (0) 0_alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, -S(0)o-Ar, -S(0)o-NRR', -(CH2)P-Ar, -C (0) -alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, -C(0)-Ar, -C(0)-NRR' o -C(0)0- alquilo de 1 a 7 átomos de carbono; Ar es arilo1 o heteroarilo1; n es 0 , 1 , 2 o 3 ; m es O, 1, 2 o 3 ; o es 0 , 1 o 2 ; p es 0 , 1 o 2 ; y sales correspondientes del mismo en presencia de un catalizador que comprende Ru(Z)2D XII en donde Z representa halógeno o el grupo A-COO, A representa alquilo inferior, arilo2, alquilo inferior halogenado o arilo2 halogenado y D representa un ligando de difosfina quiral o comprende [Rh (difosfina quiral) LX] o [Rh (difosfina quiral) L]+A en donde X es Cl~, Br~ o I~ L es un ligando neutro seleccionado del grupo que consiste de etileno, propileno, cicloocteno, 1 , 3-hexadieno, norbornadieno, 1,5- ciclooctadieno, benceno, hexametilbenceno, 1,3,5-trimetilbenceno, p-cimeno, tetrahidrofurano, dimetilformamida, acetonitrilo, benzonitrilo , acetona o metanol , A es un anión de un oxiácido o un ácido complejo seleccionado del grupo que consiste de C104, PF5, BR4, en donde R es halógeno o arilo, SbFe o AsF6, para producir el compuesto de la fórmula (I) .
En una caja de guantes, un autoclave equipada con un inserto de vidrio y una barra de agitación magnética se carga con un compuesto de la fórmula II, por ejemplo con el ácido 2-fenil-ciclohex-1-en-carboxílico, con un catalizador de rutenio, tal como [Ru (OAc) 2 ( (-R) -2-furil) -MeOBIPHEP] , con un aditivo, por ejemplo trietilamina y un solvente, tal como metanol. La hidrogenación asimétrica se conduce durante aproximadamente 42 horas a 20 - 80°C bajo 40 bares de hidrógeno. Después del enfriamiento a temperatura ambiente, la presión se libera del autoclave, el solvente se diluye con éter terc-butil-metilico, se extrae, se seca y se concentra in vacuo para proporcionar un compuesto de la fórmula I, por ejemplo el ácido ( - ) -2-fenil-ciclohexan-carboxí lico .
Los valores del exceso enantiomérico determinaron por medio de la CG quiral o HPLC.
Experimental : Lista de abreviaciones para los ligandos utili zados : BIPHE P1 (6,6' -Dimetilbifenil-2, 2' -diil) bis- (difenilfosfina) pTol-BIPHEMP1 (6,6' -Dimetilbifenil-2, 2' -diil) bis (di-p- tolilfosfina) 3, 5-Xil-BIPHEMP Fosfina, [6,6' -dimetoxi [1,1' -bifenil] -2,2'- diil]bis[bis(3, 5-dimetilfenil ) - MeOBIPHEPi (6,6' -Dimetoxibifeni1-2 ,2'-diil)bis- (difenil fosfina) (2-Naftil) - (6, 6' -Dimetoxibifenil-2, 2' -diil) bis (di-2-MeOBIPHEP1 naftilfosfina ) 6-MeO-2-Naftil- (6,6' -Dimetoxibifenil-2, 2' -diil) bis (di-2-MeOBIPHEP1 (6-metoxi) -naftilfosfina ) 3, 5-Xil, 4-MeO- (6,6' -Dimetoxi [1, 1 ' -bifenil ] -2 , 2 ' -MeOBIPHEPi diil)bis [bis (3, 5-di- terc-butil-4- metoxifenil) fosfina) 3, 5-t-Bu-MeOBIPHEP1 (6,6' -Dimetoxi [1, 1' -bifenil] -2, 2' - diil)bis[bis(3, 5-di- terc-butil-fenil ) - fosfina) -Furil-MeOBI PHEP (6,6' -Dimetoxibifenil-2, 2' -diil) bis (di-2- furilfosfina) 2-Tienil- (6,6' -Dimetoxi [1, 1 ' -bifenil ] -2 , 2 ' - MeOBIPHEP1 diil) bis (bis (2-tienil) fosfina) pFenil-MeOBIPHEP1 (6,6' -dimetoxi [1, 1 ' -bifenil ] -2 , 2 ' - diil) bis [bis ( [1, 1' -bifenil] - -i 1) -fosfina pAn-MeOBIPHEP1 (6,6' -dimetoxi [1, 1' -bifenil] -2, 2' - diil)bis [bis ( 4-metoxifenil ) -fosfina pTol-MeOBIPHEP1 (6,6' -Dimetoxibifenil-2, 2' -diil) bis [di (p- tolil ) fosfina] 3, 5-Xil-MeOBIPHEP [6, 6' -Dimetoxi [1,1' -bifenil ] -2 , 2 ' - diil]bis[bis(3, 5-dimetilfenil ) fosfina (CAS Reg. No. 394248-45-4 (J¾) ) TriMeOBI PHEP1 Fosfina, (4, 4', 5, 5', 6, 6' -hexametoxi [1,1'- bifenil]-2,2'-diil)bis[difenilo] BenzoilBI PHEP6 (6,6'-Dibenzoiloxibifenil-2,2'- diil)bis (difenilfosfina) tButilCOOBIPHEP6 éster 2, 2-dimetil-, 6, 6' -bis (difenilfosfino) - [1, 1' -bifenil] -2, 2' -diilico del ácido propanóico iPrOBIPHEP1 (6,6' -Di-2-propoxibifenil-2 , 2' - diil) bis (difenilfosfina) BnOBIFHEP1 (6,6'-Dibenciloxibifenil-2,2'- diil)bis (difenilfosfina) BINAP 2,2' -Bis (difenilfosfino) -1,1' -binaftilo (comercialmente disponible de Fluka) DIOP l,4-Bis-(difenilfosfino)-l,4-didesoxi-2,3- 0.1sopropiliden-treitol ( comercialmente disponible de Fluka) BITIANP 3, 3' -bis-difenilfosfanil-??, l'H- [4, 4' ] - biisotiocromenilo BICP3 2, 2' -bis ( di fenilfosfino) - ( 1S, 1 ' S, 2 S, 2 ' S) - 1,1' -biciclopentilo DuanPhos3 2,2' -Di-terc-butil-2, 3, 2' , 3' -tetrahidro- 1H, l'H- (1, 1' ) -biisofosfinolilo C2-Tunaphos (6,6' -O- [1, 2-etilen] -oxibifenil-2 , 2 ' -diil) - bis (difenil) fosfina f-BINAPHANE 1, 1' -Bis- ( (S) -4, 5-dihidro-3H-dinafto [2, 1- c : 1 ' ,2'-e]fosfepino)-ferroceno PHANEPHOS4 4 , 12 -Bis (difenilfosfino) [2.2] -paraciclofano TMBTP5 2, 2' , 5, 5' -Tetrametil-4 , ' -bis- (difenilfosfino) -3, 3' -bitiofeno Mandyphos4 1 , 1 ' -Bis [ (dimetilamino) fenilmetil ] -2 , 2 ' - bis (difenil-difosfino) -ferroceno Stylacat 4/17 1, 1' -bis- [ ( (l-N,N- Dimetilamino) etilferrocenil ) - ( fenilfosfino) ] ferroceno TOLFER 2, 2' - (bis- [ ( ( 1-N,N- Dimetilamino) - Stylacat 4/27 etilferrocenil ) -fenilfosfino] -4-toliléter Stylacat 3/1/17 2- [1- [ (N- etil-N-difenilfosfino) amino] - etil] -1- [ (1-naftil) fenilfosfino] ferroceno Estos ligandos son conocidos y/o se pueden preparar de acuerdo con los ejemplos o métodos descritos en los documentos de solicitud de patente EP 0 398 132, WO 92/16535, EP 0 104 375 o EP 0 580 331. 2) Síntesis y caracterización descritas en: Benincori, T . ; Brenna, E.; Sannicolo, F. ; Trimarco, L . ; Antognazza, P . ; Cesarotti, E . ; Demartin, F. ; Pilati, T. J. Org. Chem. 1996, 61, 6244. 3) Comercialmente disponibles de Chiral Quest Inc., Princeton Corporate Plaza, Monmouth Jet, NJ08852, EUA 4) Comercialmente disponibles de Strem Chemicals Inc. D-77672 Kehl 5) Comercialmente disponibles de Chemi S.p. A., Via dei Lavoratori, Cinasello Balsamo, Milano 20092, Italia. 6) Síntesis de acuerdo con: Bulliard, Michel; Laboue, Blandine; Roussiasse, Sonia. Use of optically active acyloxy-substituted diphosphinobiphenyls as ligands for catalyzed asym. hidrogenoation or isomerization, WO 2002012253 Al. 7) Comercialmente disponibles de Phoenix Chemicals, 34 Thursby Road, Croft Business Park, Bromborough, Wirral, Merseyside CH62 3PW, UK.
Hidrogenaciones enantioselectivas : Ejemplo 1 de I Ester 1- terc-butilico del ácido (+) - (31?, R) -4- (4-fluoro- fenil) -piperidin-1 , 3-dicarboxilico y éster 1- erc-butilico del ácido (-)- (3S, 4S) -4- (4-fluoro-fenil) -piperidin-1 , 3-dicarboxilico En una caja de guantes (contenido de 02 < 2 ppm) , un autoclave de 35 mi equipada con un inserto de vidrio de 15 mi y una barra de agitación magnética se cargó con 0.300 g (0.934 mmol) del éster 1- erc-butilico del ácido 4- (4-fluoro-fenil) -5, 6-dihidro-2H-piridin-l, 3-dicarboxilico, 9.67 mg (0.00936 mmol) de [Ru(OAc)2( (S) -3, 5-Xil-4-MeO) -MeOBIPHEP] , 15 mg (0.16 mmol, 0.16 equivalentes) de trietilamina y 5 mi de metanol. La hidrogenación asimétrica se condujo durante 42 horas a 80°C bajo 40 bares de hidrógeno. Después del enfriamiento a temperatura ambiente, la presión se liberó del autoclave, la solución de metanol se diluyó con 50 mi de éter terc-butil-metilico y se extrajo con dos porciones de 50 mi de una solución acuosa de hidróxido de sodio 1 M. La capa acuosa se vertió sobre hielo, se acidificó con una solución acuosa helada de ácido clorhídrico 2 M a pH 1 y se' extrajo con dos porciones de 100 mi de acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y se concentraron in vacuo para proporcionar el éster 1-terc-butilico del ácido ( + )- (3R, 4.R) -4- (4-fluoro-fenil) -piperidin-1, 3-dicarboxilico en un rendimiento del 89% (0.27 g) y con 96.6% de ee. EM m/e (%) : 322 (M-H+, 100). Método de CG para la determinación de ee: Una muestra de 2 mg del compuesto del titulo se convirtió al éster metílico por medio del tratamiento con 0.5 mi de una solución aproximadamente 0.5 M de diazometano en éter dietílico a temperatura ambiente. Después de la evaporación del diazometano en exceso y el éter dietílico bajo una corriente suave de argón, el residuo se disolvió en 1 mi de acetato de etilo. La columna BGB-175, 10 m*0.1 mm*df 0.1 um, hidrógeno 2.3 bares (230 kPa) , relación de división 1:300; gradiente de temperatura 100-200°C, programa con 2°C/minuto; temperatura de inyector 200°C, temperatura de detector 210°C. Tiempos de retención: 46.59 minutos (éster metílico del (+) -ácido), 46.76 minutos (éster metílico del (-) -ácido) . La configuración absoluta se asignó como se describe posteriormente después de la transformación del compuesto del título a su isómero trans éster 1- erc-butílico del ácido (-)-(3S, 4R) -4- (4-fluoro-fenil) -piperidin-1, 3-dicarboxílico (secuencia de reacción descrita en los ejemplos 1 de III y 1 de V) . De una manera similar, pero en un autoclave de 6 mi, 35 mi o 185 mi, se realizaron las reacciones expuestas en la Tabla 1.
Tabla 1 No . de Escala S/C Catalizador Net3 t Rendimiento Enantiómero e.e Reacci.ón (g) (eqjiv.) (h) (%) principal (%) 1 a> 0.05 25 Ru (OAc) 2 ( {R) - 0.6 42 90 (~) d> 94.6 MeOBIPHEP) + 0.86 tolueno 2 a> 0.05 25 Ru (OAc) 2 ( (S) - 0.6 42 80 ( + ) e> 95.8 (6- MeO-2-Naftil) - MeOBIPHEP) 3 a> 0.05 25 Ru (OAc) 2 ( (R) ~ 0.6 42 88 (-) 93.8 3, 5- tBu-MeOBIPHEP) 4 a> 0.05 25 Ru(OAc)2( ( + )- 0.6 42 84 ( + ) 88.5 (S)- TMBTP 5 a> 0.05 25 Ru (OAc) 2 ( (S) - 0.6 42 88 ( + ) 94.5 3, 5- Xil, -MeO- MeOBIPHEP) 6 a' 0.05 25 Ru (OAc)2( (all- 0.6 42 84 ( + ) 82.3 S)- BICP) 7 b) 0.3 100 Ru (OAc) 2 ( (S) - 0.16 42 90 ( + ) 91.5 (6- MeO-2-Naftil) - MeOBIPHEP) 9 w 0.3 100 Ru (OAc) 2 ( (S) - 0.16 42 90 ( + ) 92.8 MeOBIPHEP) + 1.072 tolueno 1 1 6·' 0.3 250 Ru(OAc)2((S)-(6- 0.16 42 87 (+) 94.7 MeO-2-Naftil)- MeOBIPHEP) 12 w 0.3 250 Ru(OAc)2((S)-3,5- 0.06 42 83 (+) 95.7 Xil,4-MeO- MeOBIPHEP) 13 c> 9.18 250 Ru(OAc)2((S)-3,5- 0.06 42 94 (+) 94.6 Xil,4-MeO- MeOBIPHEP) 15 cj 2.2 250 Ru(OAc)2((S)-3,5- 1 42 99 (+) 95.3 Xil,4-MeO- eOBIPHEP) autoclave de 35 mi. autoclave de 6 mi. c> autoclave de 185 mi. d> [a]D = -54.44 (c = 0.369, CHC13) . e) [a]D = + 56.26 (c = 0.446, CHC13) .
Ejemplo 2 de I Ester 1- erc-butilico del ácido (-) -4- (lH-indol-3-il) -piperidin-1 , 3-dicarboxilico y éster 1- erc-butilico del ácido (+) -4- (lH-indol-3-il) -piperidin-1 , 3-dicarboxilico En una caja de guantes (contenido de 02 = 2 ppm) un autoclave de 185 mi equipada con un agitador mecánico se cargó con 1.00 g (2.92 mmol) del éster 1- terc-butilico del ácido 4- (ltf-indol-3-il) -5, 6-dihidro-2fí-piridin-l , 3-dicarboxilico, 8.88 mg (0.0117 mmol) de [Ru (OAc) 2 ( (R) -2-furil) -MeOBIPHEP] , 295 mg (2.92 mmol, 1.0 equivalente) de trietilamina y 20 mi de metanol . La hidrogenación asimétrica se condujo durante 42 horas a 80°C bajo 40 bares de hidrógeno. Después del enfriamiento a temperatura ambiente, la presión se liberó del autoclave, la solución de metanol se diluyó con 200 mi de éter 1- terc-butil-metí lico y se extrajo con dos porciones de 100 mi de una solución acuosa de hidróxido de sodio 1 M. La capa acuosa se vertió sobre hielo, se acidificó con una solución acuosa, helada de ácido clorhídrico 2 M a pH 1 y se extrajo con tres porciones de 200 mi de acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y se concentraron in vacuo para proporcionar el éster 1-terc-butílico del ácido ( - ) -4 - ( lfí-indol-3-il ) -piperidin-1 , 3-dicarboxí lico en un rendimiento del 89% y con 98.8% de ee. EM m/e (%) : 245 (M+H+, 19) . Método de HPLC para la determinación de ee: Columna Chiralpak-OD-H, 25 cm*4.6 mm, 90% de n-heptano y 10% de etanol con 1% de ácido trifluoroacético, flujo 0.8 ml/minuto, 25°C, volumen de inyección 0.002 mi, 222 nm.
Tiempos de retención: (-) -ácido 13.4 minutos, (+) -ácido 21. minutos . De manera similar, pero en un autoclave de 6 mi 185 mi, se realizaron las reacciones expuestas en la Tabla 2 Tabla 2 a> autoclave de 6 mi . °> autoclave de 185 mi. c> [a]D = -94.46 (c = 0.29, MeOH) . d> [a]D = +93.53 (c = 0.265 MeOH) .
Ejemplo 3 de I Ester 1- terc-butilico del ácido (-) -4-o-tolil-piperidin-l , 3-dicarboxilico y éster 1- terc-butilico del ácido (+) -4-o-tolil-piperidin-l , 3-dicarboxilico En una caja de guantes (contenido de O2 = 2 ppm) , un autoclave de 35 mi equipada con un inserto de vidrio de 15 mi y una barra de agitación magnética se cargó con 300 mg (0.945 mmol) del éster 1- terc-butilico del ácido 4-o-tolil-5, 6-dihidro-2íf-piridin-l , 3-dicarboxilico, 7.2 mg (0.0094 mmol) de [Ru (OAc) 2 ( {R) ~ (2-furil) - eOBI PHEP] , 95.9 mg (0.945 mmol, 1.0 equivalente) de trietilamina y 6 mi de metanol . La hidrogenación asimétrica se condujo durante 42 horas a 80°C bajo 40 bares de hidrógeno. Después del enfriamiento a temperatura ambiente, la presión se liberó del autoclave, la solución de metanol se diluyó con 100 mi de éter terc-butil-metilico y se extrajo con dos porciones con 100 mi de una solución acuosa de hidróxido de sodio 1 . La capa acuosa se vertió sobre hielo, se acidificó con una solución acuosa helada de ácido clorhídrico 2 a pH 1 y se extrajo con tres porciones de 100 mi de acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y se concentraron in vacuo para proporcionar el éster 1-terc-butilico del ácido (-) -4-o-tolil-piperidin-l, 3-dicarboxilico en un rendimiento del 75% y con 99.1% de ee. La cristalización a partir de acetato de etilo/n-heptano proporcionó el éster 1-terc-butilico del ácido (-) -4-o-tolil-piperidin-l, 3-dicarboxilico con >99.9% de ee. E m/e (%) : 318 (M-H+, 100) . [a]D = -79.03 (c = 0.612, CHC13) Método de HPLC para la determinación de ee: Columna Chiralpak-ADH, 25 cm*4.6 mm, 85% de n-heptano y 15% de etanol con 1% de ácido trifluoroacético, flujo 0.7 ml/minuto, 20°C, volumen de inyección 0.005 mi, 215 nm. Tiempos de retención: (-) -ácido 8.1 minutos, (+) -ácido 8.8 minutos. De manera similar, pero en un autoclave de 6 mi o 35 mi, se realizaron las reacciones expuestas en la Tabla 3.
Tabla 3: No. de Escala s/c Catalizador N=t3 t Rendimiento Enantiómero e.e Reacción (g) (eqjiv.) (h) (%) principal (%) 1 a> 0.1 25 Ru (OAc) 2 ( (rae) - 0.5 48 98 racemato BIPHEMP) 2 bi 0.05 25 Ru (OAc) 2 ( (R) - 0.7 42 80 (-) 80.5 MeOBIPHEP) + 0.86 tolueno 0.05 25 Ru(OAc>2((SH6- 0.7 42 80 (+) 82.9 MeO-2-Naftil)- MeOBIPHEP) 4 b> 0.05 25 Ru(OAc)2((R)-3,5- 0.7 42 80 (-) 50 tBu-MeOBIPHEP) 5 b> 0.05 25 Ru(OAc)2((S)-3,5- 0.7 42 80 (+) 76.2 Xil,4-MeO- MeOBIPHEP) 6 "> 0.05 25 Ru(OAc)2((R)- 1 66.5 80 (-) 90.8 MeOBIPHEP) + 0.86 tolueno 7 » 0.05 25 Ru(OAc)2((RH2-Furil)- 1 66.5 80 (-) 95.3 MeOBIPHEP) 8 "' 0.05 25 Ru(OAc)2((R)- 1 66.5 80 (-) 84.1 [2,2]-PHANEPHOS 9 "' 0.05 25 RLKOACMR)- 1 66.5 80 (-) 93.4 BITIANP) 10 " 0.05 25 RufOAcMi+HS)- 1 66.5 80 (+) 51.1 TMBTP 11 "> 0.05 25 Ru(OAc)2((SH2- 1 66.5 80 (+) 82.3 Tienil)- MeOBIPHEP) 15 a) 0.3 100 RufOAcMtS 1 68 98 (+) 95.5 BITIANP) a ) autoclave de 35 mi. autoclave de 6 mi Ejemplo 4 de I Ester 1-terc-bu ilico del ácido (+) -4- (3-metoxi-fenil) piperidin-1 , 3-dicarboxilico En una caja de guantes (contenido de 02 2 ppm) , un autoclave de 6 mi equipada con un inserto de vidrio y una barra de agitación magnética se cargó con 50 mg (0.15 mmol) del éster 1- terc-butilico del ácido 4-(3-metoxi-fenil ) -5 , 6- dihidro-2H-piridin-l , 3-dicarboxí lico, 7.7 mg (0.0069 mmol) de [ Ru ( OAc ) 2 ( ( S) - 6-MeO-2 -na ft i 1 ) -MeOBIPHEP], 17.2 mg (0.172 mmol, 1.15 equivalentes) de trietilamina y 1 mi de metanol para proporcionar una suspensión color anaranjado. La hidrogenación asimétrica se condujo durante 66 horas a 80°C bajo 40 bares de hidrógeno. Después del enfriamiento a temperatura ambiente, la presión se liberó del autoclave, la solución de metanol se diluyó con 30 mi de éter terc-butil-metilico y se extrajo con dos porciones de 30 mi de una solución acuosa de hidróxido de sodio 1 M. La capa acuosa se vertió sobre hielo, se acidificó con una solución acuosa helada de ácido clorhídrico 2 M a pH 1 y se extrajo con dos porciones de 50 mi de acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y se concentraron in vacuo para proporcionar el éster 1- terc-butilico del ácido (+)-4-(3-metoxi-fenil ) -piperidin-1 , 3- dicarboxí lico en un rendimiento del 80% y con 96.6% de ee. EM m/e (%) : 334 (M-H+, 100) . [a]D = +54.27 (c = 0.387, CHC13) Método de HPLC para la determinación de ee: Columna Chiralcel-OD-H, 25 cm .6 mm, 90% de n-heptano y 10% de etanol con 1% de ácido trifluoroacét ico, flujo 1 ml/minuto, 30°C, volumen de inyección 0.002 mi, 215 nm, 266 nm. Tiempos de retención: (-) -ácido 8.0 minutos, (+)-ácido 11.0 minutos.
Ejemplo 5 de I Ester 1- terc-butilico del ácido (+) -3-fenil-piperidin-1 , 4-dicarboxilico y éster 1- terc-butilico del ácido (-)-3-fenil-piperidin-1 , 4-dicarboxilico En una caja de guantes (contenido de 02 < 2 ppm) un autoclave de 35 mi equipada con un inserto de vidrio de 15 mi y una barra de agitación magnética se cargó con 400 mg (1.32 mmol) del éster 1- terc-butilico del ácido 5-fenil-3,6- dihidro-2fí-piridin-l , 4-dicarboxilico, 14.7 mg (0.0131 mmol) de [Ru (OAc ) 2 ( ( S) -6-MeO-2-naftil ) - MeOBIPHEP], 133.1 mg (1.319 mmol, 1.0 equivalente) de trietilamina y 8 mi de metanol. La hidrogenación asimétrica se condujo durante 66 horas a 80°C bajo 40 bares de hidrógeno. Después del enfriamiento a temperatura ambiente, la presión se liberó del autoclave, la solución de metanol se diluyó con 100 mi del éter terc-but il-metí lico y se extrajo con dos porciones de 100 mi de una solución acuosa de hidróxido de sodio 1 M. La capa acuosa se vertió sobre hielo, se acidificó con una solución acuosa helada de ácido clorhídrico 2 M a pH 1 y se extrajo con tres porciones de 150 mi de acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y se concentraron in vacuo para proporcionar el éster 1- terc-butí lico del ácido (+)-3-fenil-piperidin-1 , 4 -dicarboxí lico en un rendimiento del 100% y con 98.0% de ee. EM m/e (%) : 304 (M-H+, 100) . [a]D = +67.17 (c = 0.636, CHC13) Método de HPLC para la determinación de ee: Columna Chiralpak-IA, 25 cm*4.6 mm, 50% de n-heptano + 50% (90% de n-heptano + 10% de etanol + 0.1% de ácido t ri fluoroacét ico ) , flujo 0.8 ml/minuto, 25°C, volumen de inyección 0.002 mi, 215 nm. Tiempos de retención: (-) -ácido 11.8 minutos, (+)-ácido 12.8 minutos . De manera similar, pero en un autoclave de 6 mi o 35 mi, se realizaron las reacciones expuestas en la Tabla 5.
Tabla 5 a> autoclave de 6 mi. b> autoclave de 35 mi. c> [a]D = -65.19 (c = 0.515, CHC13) .
Ejemplo 6 de I Ester 1- erc-butilico del ácido (+) -4-fenil-piperidin- 1 , 3-d.icarboxílico y éster 1- terc-butilico del ácido (- -fenil-piperidin-1 , 3-dicarboxílico En una caja de guantes (contenido de 02 = -2 ppm) un autoclave de 35 mi equipada con un inserto de vidrio de 15 mi y una barra de agitación magnética se cargó con 0.300 g (0.989 mmol) del éster 1-fcerc-butilico del ácido 4-fenil-5, 6- dihidro-2fí-piridin-l,3-dicarboxílico, 3.01 mg (0.00396 mmol) de [ Ru ( OAc ) 2 ( ( R) -2-furil) -MeOBIPHEP] , 99 mg (0.989 mmol, 1 equivalente) de trietilamina y 6 mi de metanol. La hidrogenación asimétrica se condujo durante 68 horas a 80°C bajo 40 bares de hidrógeno. Después del enfriamiento a temperatura ambiente la presión se liberó del autoclave, la solución de metanol se diluyó con 50 mi de éter t erc-bu t i 1 -me t i 1 i co y se extrajo con dos porciones de 50 mi de una solución acuosa de hidróxido de sodio 1 M. La capa acuosa se vertió sobre hielo, se acidificó con una solución acuosa helada de ácido clorhídrico 2 M a pH 1 y se extrajo con dos porciones de 100 mi de acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y se concentraron in vacuo para proporcionar el éster 1- terc-but ilico del ácido ( - ) - ( - fen i 1 ) -piper idin- 1 , 3 -dicarboxí 1 ico en un rendimiento del 93% (0.28 g) y con 97.3% de ee. EM m/e (%) : 306 (M+H+, 100%) . [<x]D = -59.80 (c = 0.351, CHC13) Método de CG para la determinación de ee : Una muestra de 2 mg del compuesto del titulo se convirtió al éster metílico por medio del tratamiento con 0.5 mi de una solución aproximadamente 0.5 M de diazometano en éter dietílico a temperatura ambiente. Después de la evaporación del diazometano en exceso y éter dietílico bajo una corriente suave de argón, el residuo se disolvió en 1 mi de acetato de etilo. Columna BGB-172 , 30 m*0.25 mm*df 0.25 µ?, hidrógeno 1.5 bares (150 kPa), relación de división 1:20; gradiente de temperatura 180-230°C, programa con 2°C/minuto; temperatura de inyector 210°C, temperatura de detector 240°C. Tiempos de retención: 19.90 minutos (éster metílico del (+)-ácido) , 20.23 minutos (éster metílico del (-)- ácido) . De manera similar, pero con diferentes complejos quirales, bases y solventes, se realizaron las reacciones expuestas en la Tabla 6 (todas en autoclaves de 35 mi) .
Tabla 6 No. de Escala S/C Catalizador Solvente Base t RendiEnantiómero e.e Reacción (g) 1 ( ) miento principal (%) equiv. (%) 1 0.1 25 Ru (OAc) 2 ( (S) - MeOH Net3 67 89 ( + ) 95.9 (6-MeO-2- Naftil) - MeOBIPHEP) 2 0.1 25 Ru (OAc) 2 ( (S) - MeOH NEt3 68 75 ( + ) 95.9 3, 5-Xil, 4- MeO- MeOBIPHEP) 3 0.1 25 Ru (OAc) 2 ( (S) - MeOH NEt3 68 88 ( + ) 96.5 (BITIANP) 4 0.2 250 [Ru(OAc)2( (R) MeOH Net3 24 78 (-) 96.7 2-Furil) - MeOBIPHEP] 5 0.05 25 Ru (OAc) 2 ( (S) - MeOH Ningún 68 40 ( + ) 94.3 (6-MeO-2- a Naftil) - MeOBIPHEP) 6 0.05 25 Ru (OAc) 2 ( (S) - MeOH Cs2C03 68 98 ( + ) 96.6 (6-MeO-2- Naftil) - MeOBIPHEP) 7 0.05 25 Ru(OAc)2( (S)- MeOH NHEt2 68 91 ( + ) 96.1 (6-MeO-2- Naftil) - MeOBIPHEP) 8 0.05 25 Ru (OAc) 2 ( (S) - MeOH NaOEt 68 80 ( + ) 96.2 (6-MeO-2- Naftil) - MeOBIPHEP) 9 0.05 25 Ru (OAc) 2 ( (S) - MeOH NaCH (= 46 86 ( + ) 96.1 (6-MeO-2- 0)H Naftil) - MeOBIPHEP) 10 0 05 25 Ru (OAc) 2 ( (S) CH2C12 Net3 65 73 ( + ) 91.6 (6-MeO-2- Naftil) - MeOBIPHEP) 11 0 05 25 Ru (OAc) 2 ( (S) AcOEt Net3 65 80 ( + ) 89.0 (6-MeO-2- Naftil) - MeOBIPHEP) 12 0 05 25 Ru (OAc) 2 ( (S) THF Net3 65 78 ( + ) 79.6 ( 6-MeO-2- Naftil) - MeOBIPHEP) 13 0 05 25 Ru (OAc) 2 ( (S) TFE Net3 46 90 ( + ) 94.8 ( 6-MeO-2- Naftil) - MeOBIPHEP) 14 0 .05 25 Ru (OAc) 2 ( (S) MeOH/ Net3 46 98 ( + ) 96.5 H20 ( 6-MeO-2- (9:1) Naftil) - MeOBIPHEP) De una manera similar, pero a temperaturas diferentes, en tiempos de reacción diferentes y bajo varias presiones de hidrógeno, se realizaron las reacciones expuestas en la Tabla 6.1. Escala: 50 mg, S/C = 25 Tabla. 6.1 3 autoclave de 35 mi, b MeOH y NEt3 técnicos, autoclave cargada bajo aire.
Ejemplo 7 de I Ester 1- erc-butilico del ácido (+) -4-fenil-piperidin-l , 3-dicarboxilico y éster 1- terc-butilico del ácido (-) -4-fenil-piperidin-1 , 3-dicarboxilico En una caja de guantes (contenido de 02 < 2 ppm) un autoclave de 6 mi equipada con un inserto de vidrio y una barra de agitación magnética se cargó con 2.16 mg (0.0066 mmol) de [Ru (OAc) 2 (COD) ] , 6.71 mg (Rcr Spi, Sp) -TOLFER Stylacat 4/2 (0.00725 mmol) y metanol (1 mi) . La solución de catalizador correspondiente se calentó a 60°C durante toda la noche (18 horas en total) , se enfrió a temperatura ambiente y se cargó con 0.05 g (0.165 mmol) del éster 1- terc-butilico del ácido 4-fenil-5, 6-dihidro-2íí-piridin-l , 3-dicarboxilico y 16.7 mg (0.165 mmol, 1 equivalente) de triet ilamina . La hidrogenación asimétrica se condujo durante 66 horas a 80°C bajo 40 bares de hidrógeno. Después del enfriamiento a temperatura ambiente, la presión se liberó del autoclave, la solución de metanol se diluyó con 30 mi de éter terc-butil-metílico y se extrajo con dos porciones de 30 mi de una solución acuosa de hidróxido de sodio 1 M. La capa acuosa se vertió sobre hielo, se acidificó con una solución acuosa helada de ácido clorhídrico 2 M a H 1 y se extrajo con dos porciones de 50 mi de acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y se concentraron in vacuo para proporcionar el éster 1-terc-butílico del ácido (+)- (4-fenil) -piperidin-l, 3 -dicarboxilico en un rendimiento del 91% (0.046 g) y con 97.3% de ee . EM m/e (%) : 306 (M+H+, 100%) . Método de CG para la determinación de ee : Una muestra de 2 mg del compuesto del título se convirtió al éster metílico por medio del tratamiento con 0.5 mi de una solución aproximadamente 0.5 M de diazometano en éter dietílico a temperatura ambiente. Después de la evaporación del diazometano en exceso y éter dietílico bajo una corriente suave de argón, el residuo se disolvió en 1 mi de acetato de etilo. Columna BGB-172, 30 m*0.25 mm*df 0.25 |im, hidrógeno 1.5 bares (150 kPa) , relación de división 1:20; gradiente de temperatura 180-230°C, programa con 2°C/minuto; temperatura de inyector 210°C, temperatura de detector 240°C. Tiempos de retención: 19.90 minutos (éster metílico del (+)-ácido), 20.23 minutos (éster metílico del (-) -ácido). En analogía al experimento descrito anteriormente, pero con diferentes ligandos quirales, se realizaron las reacciones expuestas en la Tabla 7.
Tabla 7 Ejemplo 8 de I Acido ( - ) -2-fenil-ciclohexan-carboxílico y ácido (+)-2-fenil ciclohexan-carboxílico En una caja de guantes (contenido de 02 = 2 ppm) un 6 autoclave de 6 mi equipada con un inserto de vidrio y una barra de agitación magnética se cargó con 50 mg (0.25 mmol) del ácido 2-fenil-ciclohex-1-en-carboxílico, 11.1 mg (0.00989 mmol) de [Ru (OAc) 2 ( (R) -2-furil ) -MeOBIPHEP] , 24.9 mg (0.247 mmol, 1.0 equivalente) de trietilamina y 1 mi de metanol . La hidrogenación asimétrica se condujo durante 42 horas a 80 °C bajo 40 bares de hidrógeno. Después del enfriamiento a temperatura ambiente la presión se liberó del autoclave, la solución de metanol se diluyó con 30 mi de éter terc-butil-metílico y se extrajo con dos porciones de 30 mi de una solución acuosa de hidróxido de sodio 1 M. La capa acuosa se vertió sobre hielo, se acidificó con una solución acuosa helada de ácido clorhídrico 2 M a pH 1 y se extrajo con dos porciones de 50 mi de acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y se concentraron in vacuo para proporcionar el ácido (-)-2-fenil-ciclohexan-carboxílico en un rendimiento del 100% y con 95.1% de ee. EM m/e (%) : 203 (M-H+, 100) . [<x]D = -76.42 (c = 0.254, CHC13) Método de HPLC para la determinación de ee: Columna Chiralpak-IA, 25 cm*4.6 mm, 95% de n-heptano + 50% de isopropanol con 1% de ácido trifluoroacético, flujo 0.8 ml/minuto, 20°C, volumen de inyección 0.002 mi, 215 nm. Tiempos de retención: (+) -ácido 7.6 minutos, (-) -ácido 8.2 minutos. Las reacciones en la Tabla 8 se realizaron de acuerdo con el procedimiento anterior.
Tabla 8 Ejemplo 9 de I Acido ( - ) -2-fenil-ciclopentencarboxílico y ácido ( + )-2-Fenil-ciclopentencarboxílico En una caja de guantes (contenido de 02 = 2 ppm) un autoclave de 6 mi equipada con un inserto de vidrio y una barra de agitación magnética se cargó con 50 mg (0.27 mol) del ácido 2-fenil-ciclopent-l-encarboxílico, 8.1 mg (0.011 mmol) de [Ru(OAc)2( {R) - (2-furil) -MeOBIPHEP] , 26.8 mg (0.266 mmol, 1.0 equivalente) de trietilamina y 1 mi de metanol . La hidrogenación asimétrica se condujo durante 68 horas a 80°C bajo 40 bares de hidrógeno. Después del enfriamiento a temperatura ambiente la presión se liberó del autoclave, la solución de metanol se diluyó con 30 mi de éter terc-butil-metílico y se extrajo con dos porciones de 30 mi de una solución acuosa de hidróxido de sodio 1 M. La capa acuosa se vertió sobre hielo, se acidificó con una solución acuosa helada de ácido clorhídrico 2 M a pH 1 y se extrajo con dos porciones de 50 mi de acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y se concentraron in vacuo para proporcionar el ácido ( - ) -2-fenil-ciclopentencarboxílico en un rendimiento del 98% y con 97.1% de ee. EM m/e (%) : 189 (M-H+, 100) . [G]D = -85.22 (c = 0.277, CHC13) Método de HPLC para la determinación de ee: Columna Chiralpak-IA, 25 cm*4.6 mm, 93% de n-heptano + 7% de isopropanol con 1% de ácido trifluoroacético, flujo 0.8 ml/minuto, 20°C, volumen de inyección 0.002 mi, 215 nm. Tiempos de retención: (+) -ácido 7.2 minutos, (-) -ácido 7.8 minutos.
Las reacciones en la Tabla 9 se realizaron de acuerdo con el procedimiento anterior. Tabla 9 Ejemplo 10 de I Ester 1- terc-butílico del ácido ( + ) - (3J?, 4J?) -4- (fenil) -pirrolidin-1, 3-dicarboxilico y éster 1- terc-butílico del ácido ( - ) - ( 35, 45) -4- ( fenil ) -pirrolidin-1 , 3 -dicarboxilico En una caja de guantes (contenido de 02 = 2 ppm) un autoclave de 185 mi equipada con un agitador mecánico se cargó con 4.46 g (15.4 mmol) del éster 1- terc-butí lico del ácido 4- ( fenil ) -2 , 5-dihidro-pirrol-l , 3-dicarboxí lico, 173 mg (0.154 mmol) de [ Ru ( OAc ) 2 ( ( S) - 6 -MeO-2 -naftil ) -MeOBIPHEP] , 771 mg (7.62 mmol, 0.5 equivalentes) de trietilamina y 50 mi de metanol . La hidrogenación asimétrica se condujo durante 48 horas a 80°C bajo 40 bares de hidrógeno. Después del enfriamiento a temperatura ambiente, la presión se liberó del autoclave, la solución de metanol se diluyó con 200 mi de éter terc-butil-metilico y se extrajo con dos porciones de 200-ml de una solución acuosa de hidróxido de sodio 1 M. La capa acuosa se vertió sobre hielo, se acidificó con una solución acuosa helada de ácido clorhídrico 2 M a pH 1 y se extrajo con tres porciones de 300 mi de acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y se concentraron in vacuo para proporcionar 3.95 g (88%) del éster 1- terc-butí lico del ácido ( + )-(3f?,4í?)-4-( fenil ) -pirrolidin-1 , 3 -dicarboxí lico con 90.5% de ee . La cristalización a partir de ciclohexano/acetato de etilo 9:1 proporcionó 2.80 g del éster 1- terc-butí lico del ácido (+)- ( 3R, R) -4- ( fenil ) -pirrolidin-1 , 3 -dicarboxí lico con 98.4% de ee . EM m/e (%) : 290 (M-H+, 100) . [a]D = +51.71 (c = 0.700, CHC13) Método de HPLC para la determinación de ee : Una muestra de 1 mg del compuesto del título se convirtió al éster metílico por medio del tratamiento con 0.5 mi de una solución aproximadamente 0.5 M de diazometano en éter dietílico a temperatura ambiente. Después de la evaporación del diazometano en exceso y éter dietílico bajo una corriente suave de argón, el residuo se disolvió en 1 mi de etanol . Columna Chiralpak-ADH, 25 cm*4.6 mra, 93% de n-heptano + 7% de etanol, flujo 0.7 ml/minuto, 25°C, volumen de inyección 0.005 mi, 210 nm. Tiempos de retención: 11.3 minutos (éster metílico del (-)-ácido) , 14.6 minutos (éster metílico del (+) -ácido) .
Asignación de la configuración absoluta A una solución del éster 1- terc-butí lico del ácido ( + ) - (3R, 4i?) -4- (fenil) -pirrolidin-1 , 3 -dicarboxí lico (300 mg, 1.03 ramol, 98.4% de ee) y trietilamina (167 mg, 1.65 mmol) en 10 mi de tetrahidrofurano se agregó cloroformiato de isobutilo (211 mg, 1.54 mmol) a -10°C. Después de 30 minutos, se agregó una solución de N-óxido de 2-mercaptopiridina (275 mg, 2.16 mmol) y trietilamina (223 mg, 2.20 mmol) en 6 mi de tetrahidrofurano. Después de que se completó la adición, la mezcla de reacción se calentó a temperatura ambiente y se agitó durante 3 horas en la oscuridad. Después de la filtración y el lavado con 15 mi de 2-metil-l-propanotriol de tetrahidrofurano (1.02 g, 11.3 mmol) , la mezcla se agitó bajo irradiación con una lámpara de mercurio de alta presión durante 20 horas. Después del enfriamiento con una solución acuosa de hidróxido de sodio 2 M, la mezcla se extrajo con tres porciones de éter terc-butil-metilico . Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio y se concentraron in vacuo. El residuo se purificó por medio de la destilación de Kugelrohr en alto vacío para proporcionar 206 mg (81%) del éster terc-butílico del ácido (R) -3-fenil-pirrolidin-l-carboxílico . EM m/e (%) : 248 (M+H+, 10) . [a]D = +13.52 (c = 0.192, diclorometano ) Bibliografía: A. I. Meyers , L. Snyder, J. Org. Chem. 1993, 58, 36. [oc]D = +10.3 (c = 1.03, diclorometano) . Una solución del éster terc-butílico del ácido (R)-3-fenil-pirrolidin-l-carboxílico (140 mg, 0.566 mmol) en 4.5 mi de una solución 1.25 M de ácido clorhídrico en metanol se agitó a 40°C durante 2 horas. Después de la evaporación del solvente, el residuo se disolvió en una mezcla de éter terc-butil-metílico y una solución acuosa de hidróxido de sodio 2 M. La mezcla se extrajo con tres porciones de éter terc-butil-metílico . Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre sulfato de sodio y se concentraron in vacuo. El residuo se purificó por medio de la destilación de Kugelrohr en alto vacío para proporcionar 51 mg (61%) de (R) -3-fenil-pirrolidina . EM m/e (%) : 148 (M+H+, 100) . [ ]D = -22.32 (c = 0.408, EtOH) Bibliografía: C.C. Tseng y colaboradores Chem. Farm. Bull . 1977, 25, 166. Para el enantiómero (S) [0C]D = +22.7 (c = 2.36, EtOH) De manera similar, pero en un autoclave de 6 mi o 35 mi, se realizaron las reacciones expuestas en la Tabla 10.
Tabla 10 a) autoclave de 35 mi. autoclave de 6 mi.
Ejemplo 11 de I Ester 1- erc-butílico del ácido (-) -4- (4-cloro-fenil) -pirrolidin-1, 3-dicarboxilico y éster 1- terc-butílico del ácido (+) -4- (4-cloro-fenil) -pirrolidin-1, 3-dicarboxílico En una caja de guantes (contenido de 02 < 2 ppm) , un autoclave de 6 mi equipada con un inserto de vidrio y una barra de agitación magnética se cargó con 50 mg (0.154 mmol) del éster 1- terc-butílico del ácido 4- (4-cloro-fenil) -2 , 5-dihidro-pirrol-1 , 3-dicarboxílico, 4.7 mg (0.0062 mmol) de [Ru (OAc ) 2 ( (R) -2-furil ) -MeOBIPHEP] , 15.4 mg (0.154 mmol, 1.0 equivalente) de trietilamina y 1 mi de metanol . La hidrogenación asimétrica se condujo durante 42 horas a 80 °C bajo 40 bares de hidrógeno. Después del enfriamiento a temperatura ambiente, la presión se liberó del autoclave, la solución de metanol se diluyó con 30 mi de éter terc-butil-metílico y se extrajo con dos porciones de 30 mi de una solución acuosa de hidróxido de sodio 1 M. La capa acuosa se vertió sobre hielo, se acidificó con una solución acuosa heladci de ácido clorhídrico 2 M a pH 1 y se extrajo con dos porciones de 50 mi de acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y se concentraron in vacuo para proporcionar el éster 1-terc-butilico del ácido (-) -4- (4-cloro-fenil) -pirrolidin-1 , 3-di-carboxílico en un rendimiento del 80% y con 98.3% de ee. EM m/e (%) : 324 (M-H+, 100) . [GC]D = -50.37 (c = 0.326, CHC13) Método de HPLC para la determinación de ee : Columna Chiralpak-ADH, 25 cm*4.6 mm, 85% de n-heptano + 15% de etanol con 0.5% de ácido trifluoroacético, flujo 0.7 ml/minuto, 20°C, volumen de inyección 0.002 mi, 215 nm. Tiempos de retención: (+) -ácido 10.6 minutos, (-) -ácido 11.8 minutos. Las reacciones en la Tabla 11 se realizaron de acuerdo con el procedimiento anterior.
Tabla 11 No. de Escala S/C Catalizador ??¾? t Rendimiento Enantiómero e.e Reacción (g) (equiv. ) (h) (%) principal (%) 1 0.05 25 Ru(QAc)2( (S) - (6- 1 42 100 (+) 88.3 MeO-2- aftil)- MaOBIEHEP) 2 0.05 25 Ru(QAc)2( (S) 3 , 5- 1 42 80 (+) 85.7 Xil, 4-M¾ MaOBIPHEP) Ejemplo 12 de I Ester 1- terc-butílico del ácido (+) -4- (3-fluoro-fenil) -pirrolidin-1, 3-dicarboxilico y éster 1- terc-butílico del ácido ( -) -4- (3-fluoro-fenil) -pirrolidin-1, 3-dicarboxílico En una caja de guantes (contenido de 02 = 2 ppm) un autoclave de 6 mi equipada con un inserto de vidrio y una barra de agitación magnética se cargó con 50 mg (0.16 mmol) del éster 1- terc-butílico del ácido 4- (3-fluoro-fenil) -2 , 5-dihidro-pirrol-1 , 3 -dicarboxílico , 7.4 mg (0.0065 mmol) de [Ru(Oac) 2 ( (S) -6-MeO-2-naftil) -MeOBIPHEP] , 16.4 mg (0.163 mmol, 1.0 equivalente) de trietilamina y 1 mi de metanol . La hidrocrenación asimétrica se condujo durante 42 horas a 80°C bajo 40 bares de hidrógeno. Después del enfriamiento a temperatura ambiente, la presión se liberó del autoclave, la solución de metanol se diluyó con 30 mi de éter terc-butil-metílico y se extrajo con dos porciones de 30 mi de una solución acuosa de hidróxido de sodio 1 M. La capa acuosa se vertió sobre hielo, se acidificó con una solución acuosa helada de ácido clorhídrico 2 M a pH 1 y se extrajo con dos porciones de 50-ml de acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y se concentraron in vacuo para proporcionar el éster 1-terc- butílico del ácido ( + ) -4- (3-fluoro-fenil) -pirrolidin-1 , 3- dicarboxílico en un rendimiento del 77% y con 87.1% de ee. EM m/e (%) : 308 (M-H+, 100) .
Método de HPLC para la determinación de ee: Columna Chiralpak-ADH, 25 cm*4.6 mm, 85% de n- heptano + 15% de etanol con 0.5% de ácido trifluoroacético, flujo 0.7 ml/minuto, 20°C, volumen de inyección 0.002 mi, 215 nm. Tiempos de retención: (-) -ácido 9.3 minutos, (+) -ácido 11.2 minutos. La reacción en la Tabla 12 se realizó de acuerdo con el procedimiento anterior. Tabla 12 a;[0C]D = -46.03 (c = 0.341, CHC13).
Ejemplo 13 de I Acido (3J¾,4J¾) -l-bencil-4-fenil-pirrolidin-3-carboxílico y ácido (3RS, 4RS) -l-bencil-4-fenil-pirrolidin-3-carboxílico Preparación del racemato: En una caja de guantes (contenido de 0¡ 2 ppm) un autoclave de 6 mi equipada con un inserto de vidrio y una barra de agitación magnética se cargó con 50 mg (0.18 mmol) del ácido l-bencil-4-fenil-2 , 5-dihidro-lH-pirrol-3-carboxilico, 5.5 mg (0.0072 mmol) de Ru (OAc) 2 ( (rae) -BIPHEMP) , 17.9 mg (0.179 mmol, 1.0 equivalente) de trietilamina y 1 mi de metanol . La hidrogenación racémica se condujo durante 42 horas a 80°C bajo 40 bares de hidrógeno. Después del enfriamiento a temperatura ambiente la presión se liberó del autoclave. La mezcla de reacción se diluyó con 30 mi de éter terc-butil-metílico y se extrajo con dos porciones de una solución acuosa de hidróxido de sodio 1 M. Las capas se separaron y la fase acuosa se vertió sobre hielo. El pH se ajustó a pH 6 utilizando una solución acuosa de ácido clorhídrico 2 M. Después de la extracción con tres porciones de diclorometano (3 x 50 mi), las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y se concentraron in vacuo para proporcionar el ácido (3RS,4RS)-1-bencil-4-fenil-pirrolidin-3 -carboxílico en un rendimiento del 40% (20 mg) . EM m/e (%) : 280 (M-H+, 100) . Hidrogenacion enantioselectiva: En una caja de guantes (contenido de 02 = 2 ppm) un autoclave de 6 mi equipada con un inserto de vidrio y una barra de agitación magnética se cargó con 50 mg (0.18 mmol) del ácido l-bencil-4-fenil-2 , 5-dihidro-lfí-pirrol-3-carboxilico, 8.0 mg (0.0072 mmol) de [Ru ( OAc ) 2 ( ( S) - 6-MeO-2 -naftil) -MeOBIPHEP] , 17.9 mg (0.179 mmol, 1.0 equivalente) de trietilamina y 1 mi de metanol . La hidrogenacion asimétrica se condujo durante 68 horas a 80°C bajo 40 bares de hidrócfeno. Después del enfriamiento a temperatura ambiente la presión se liberó del autoclave y el solvente se evaporó in vacuo. El residuo se disolvió nuevamente en 2 mi etanol y se agregó 0.050 mi de trietilamina (0.355 mmol) y 43 mg (0.20 mmol) de dicarbonato de di- tere-butilo . La mezcla de reacción se purgó con argón antes de la adición de Pd/C (10%) y luego se rellenó con hidrógeno. La mezcla de reacción se agitó durante 16 horas a temperatura ambiente bajo una atmósfera de hidrógeno y luego se filtró a través de DecaliteMR. El producto filtrado se diluyó con 30 mi de éter terc-butil-metílico y se extrajo con dos porciones de una solución acuosa de hidróxido de sodio 1 M. Las capas se separaron y la fase acuosa se vertió sobre hielo. El pH se ajustó a pH 1 utilizando una solución acuosa de ácido clorhídrico 2 M.
Después de la extracción con tres porciones de diclorometano (3 x 50 mi) las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y se concentraron in vacuo para proporcionar el éster 1- terc-butílico del ácido (+)- (3R, 4i¾) -4- (fenil) -pirrolidin-1 , 3 -dicarboxilico en un rendimiento del 6% y con 97.4% de ee. EM m/e (%) : 290 (M-H+, 100) . Método de HPLC para la determinación de ee : Columna Chiralpak-ADH , 25 cm*4.6 mm, 93% de n-heptano + 7% de etanol, flujo 0.7 ml/minuto, 25°C, volumen de inyección 0.003 mi, 210 nm. Tiempos de retención: 11.3 minutos (éster metílico del (-) -ácido, 14.6 minutos (éster metílico del (+)-ácido). Las reacciones en la Tabla 13 se realizaron de acuerdo con el procedimiento anterior. Tabla 13 No. de Escala S/C Catalizador t (h) Rendimiento Enantiómero e.e Reacción (g) (ajiiv.) (%) principal a> (%) a> 1 0 . 05 25 Ru(OAc)2( (rac)- 1 42 40 racemato BIPHEMP) 2 0 . 05 25 Ru(OAc)2( (S) 3 , 5 1 68 23 ( +) 97 . 7 Xil, 4-MeO- MeOBIPHEP) 3 0 . 05 25 Ru(OAc)2( (S)- 1 68 25 ( + ) 92 . 7 BITIANP) a) La rotación óptica y el ee del éster 1- terc-butí lico del ácido ( + ) - (3R, 4R) - o (-) - (3S, 4S) -4- (fenil) -pirrolidin-1 , 3-dicarboxilico se obtuvieron después de la desbencilacion y la protección con N- terc-butoxicarbonilo del producto de hidrogenación primario ácido (3i?,4i¾)- o ( 3S, 45) -l-bencil-4-fenil-pirrolidin-3-carboxílico .
Ejemplo 14 de 1 Acido (+) -4-fenil-tetrahidro-tiofen-3-carboxílico y ácido (- ) -4-fenil-tetrahidro-tiofen-3-carboxílico En una caja de guantes (contenido de 02 = 2 ppm) un autoclave de 6 mi equipada con un inserto de vidrio y una barra de agitación magnética se cargó con 0.050 g (0.242 mmol) del ácido 4-fenil-2 , 5-dihidrotiofen-3 -carboxílico , 36.92 mg (0.0485 mmol) de [Ru (OAc) 2 ( (R) -2-furil ) -MeOBIPHEP] , 24.5 mg (0.242 mmol, 1 equivalente) de trietilamina y 1 mi de metanol. La hidrogenación asimétrica se condujo durante 70 horas a 80°C bajo 40 bares de hidrógeno. Después del enfriamiento a temperatura ambiente la presión se liberó del autoclave, la solución de metanol se diluyó con 30 mi de éter terc-butil-metí lico y se extrajo con dos porciones de 30 mi de una solución acuosa de hidróxido de sodio 1 M. La capa acuosa se vertió sobre hielo, se acidificó con una solución acuosa helada de ácido clorhídrico 2 M a pH 1 y se extrajo con dos porciones de 50 mi de acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y se concentraron in vacuo para proporcionar el ácido ( + ) -4 - fenil - tetrahidro- tiofen-3 -carboxílico en un rendimiento del 60% (0.03 g) y con 98.1% de ee . EM m/e (%) : 207 (M+-H, 100) . [a]D = +33.93 (c = 0.342, CHC13) Método de CG para la determinación de ee: Una muestra de 2 mg del compuesto del título se convirtió al éster metílico por medio del tratamiento con 0.5 mi de una solución de aproximadamente 0.5 M de diazometano en éter dietílico a temperatura ambiente. Después de la evaporación del diazometano en exceso y éter dietílico bajo una corriente suave de argón, el residuo se disolvió en 1 mi de acetato de etilo. Columna BGB-172, 60 m*0.25 mm*df 0.25 um, hidrógeno 1.5 bares (150 kPa) , relación de división 1:50; gradiente de temperatura 160-230°C, programa con 2°C/minuto; temperatura de inyector 210°C, temperatura de detector 230°C. Tiempos de retención: 33.11 minutos (éster metílico del (+) -ácido), 33.57 minutos (éster metílico del (-)-ácido).
Las reacciones en la Tabla 14 se realizaron de acuerdo con el procedimiento anterior.
Tabla 14 Ejemplo 15 de I Acido (-) -2-fenil-ciclooctanocarboxílico En una caja de guantes (contenido de 02 = 2 ppm) un autoclave de 35 mi equipada con un inserto de vidrio de 15 mi y una barra de agitación magnética se cargó con 0.050 g (0.217 mmol) del ácido 2-fenil-ciclooct-l-en-carboxí lico, 9.31 mg (0.00868 mmol) de [Ru (( S) -MeOBIPHEP) (pCym) I ] I , 2.2 mg (0.0217 mmol, 0.1 equivalente) de trietilamina y 1 mi de metanol . La hidrogenación asimétrica se condujo durante 42 horas a 80°C bajo 40 bares de hidrógeno. Después del enfriamiento a temperatura ambiente la presión se liberó del autoclave, la solución de metanol se diluyó con 30 mi de éter terc-butil-metilico y se extrajo con dos porciones de 30 mi de una solución acuosa de hidróxido de sodio 1 M. La capa acuosa se vertió sobre hielo, se acidificó con una solución acuosa helada de ácido clorhídrico 2 M a pH 1 y se extrajo con dos porciones de 50 mi de acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y se concentraron in vacuo para proporcionar el ácido ( - ) - ( 2 - feni 1 ) -ciclooctanocarboxí lico en un rendimiento del 76% (0.036 g) y con 45.9% de ee . EM m/e (%) : 231 (M-H+, 100) . [CC]D = -3.97 (c = 0.504, CHCl 3 ) Método de CG para la determinación de ee: Una muestra de 2 mg del compuesto del título se convirtió al éster metílico por medio del tratamiento con 0.5 mi de una solución de aproximadamente 0.5 M de diazometano en éter dietílico a temperatura ambiente. Después de la evaporación del diazometano en exceso y éter dietílico bajo una corriente suave de argón, el residuo se disolvió en 1 mi de acetato de etilo. Columna BGB-172, 60 m*0.25 mm*df 0.25 µp?, hidrógeno 1.5 bares (150 kPa), relación de división 1:50; gradiente de temperatura 160-230°C, programa con 2°C/minuto; temperatura de inyector 210°C, temperatura de detector 230°C. Tiempos de retención: 32.66 minutos (éster metílico del (+)-ácido), 32.85 minutos (éster metílico del ( - ) -ácido ) . De manera similar, se realizaron las reacciones en la Tabla 15. Tabla 15 No. de Escala S/C Catalizador Solvente Base (1 t Ccmv. (%) Enantiónero e.e Reacción (g) equiv.) (h) (Rendimiento principal (%) aisl. (%)) MeOH Net3 67 > 99 (80) MeOBIPHEP) 2 0.05 25 Ru (OAc) 2 ( (S) - MeOH Net3 67 > 99 (92) 38.6 pTol- MeOBIPHEP 0.05 25 [Ru((S)~ MeOH Ningu- 67 55 (n.d.)' 81.4 MeOBIPHEP) na (pCym) I] I 0.05 6 [Ru((S)-3,5- MeOH Ningu- 20 17 (n.d.)' (-) 95.8 tBu- no MeOBIPHEP) (C6H6)C1]BF4 a Rendimiento no determinado Síntesis de ácidos carboxílicos a, ß-insaturados sustituidos por ß-arilo cíclicos II como materiales de partida para las hidrogenaciones enantioselectivas : Ejemplo 1 de II Ester 1- erc-butílico del ácido 4- (4-fluoro-fenil) -5, 6-dihidro-2H-piridin-1, 3-dicarboxílico a) Ester 3-metílico del éster 1- terc-butílico del ácido 4-trifluorometanosulfoniloxi-5 , 6-dihidro-2H-piridin-l , 3-dicarboxílico A una solución del éster 3-metílico del éster 1-terc-butílico del ácido 4-oxo-piperidin-l , 3 -dicarboxílico (8.64 g, 33.5 mmol) en 230 mi de THF se agregó hidruro de sodio (suspensión en aceite, 55%, 3.26 g, 74.6 mmol) a 0°C. Después de la agitación durante 30 minutos a 0°C, se agregó N-feniltrifluorometanosulfonimida (20.4 g, 56.0 mmol). El baño de agua helada se retiró y la mezcla de reacción se agitó durante 2 días. El enfriamiento con hielo fue seguido por la concentración in vacuo para retirar el THF. El residuo se diluyó con éter terc-butil-metílico y se lavó con tres porciones de una solución acuosa de hidróxido de sodio 1 M. Las capas orgánicas se lavaron con salmuera y se secaron sobre sulfato de sodio. La concentración in vacuo proporcionó el compuesto del título crudo con una pureza de 90% (11.4 g, 26.4 mol, 71%) . EM m/e (%) : 334 (M+H+ -C4H8, 100) . b) Ester 3-metílico del éster 1- terc-butílico del ácido 4- (4-fluoro-fenil ) -5 , 6-dihidro-2H-piridin-l , 3 -dicarboxílico A una mezcla del éster 3-metílico del éster 1-terc-butílico del ácido 4-trifluorometanosulfoniloxi-5 , 6-dihidro-2H-piridin-l , 3 -dicarboxílico (10.1 g, 25.9 mmol), una solución de bromuro de 4-fluorofenilzinc (0.5 M en THF , 86.3 mi, 43.1 mmol) y 290 mi de THF se agregó tetracis ( trifenilfosfina) paladio ( 0 ) (0.83 g, 0.72 mmol) a temperatura ambiente. Después de la agitación durante 6 horas, la reacción se enfrió rápidamente con hielo. La mezcla se diluyó con éter terc-butil-metílico y se lavó con una solución acuosa de carbonato de sodio 2 M. La capa acuosa se extrajo con dos porciones de éter terc-butil-metílico . Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio y se concentraron in vacuo. La purificación del residuo por medio de la cromatografía con evaporación instantánea (heptano/etilo) proporcionó el compuesto del título como un residuo amorfo color ligeramente amarillo (6.8 g, 71%) . EM m/e (%) : 336 (M+H+, 10) . cj Ester 1- terc-butílico del ácido 4- (4-fluoro-fenil ) -5 , 6-dihidro-2H-piridin-l , 3-dicarboxílico Una mezcla del éster 3-metílico del éster 1-terc-butílico del ácido 4- ( 4-fluoro-fenil ) - 5 , 6-dihidro-2i¾-piridin-1 , 3-dicarboxílico (6.8 g, 20 mmol), 100 mi de 1,4-dioxano y 100 mi de NaOH 2 M se agitó a temperatura ambiente durante 20 horas. Después de la extracción de la mezcla de reacción con dos porciones de éter terc-butil-metílico , las capas orgánicas combinadas se extrajeron con una solución acuosa de hidróxido de sodio 1 M (100 mi). Las capas acuosas combinadas se enfriaron a 0°C por la adición de hielo (150 g) y se acidificaron a pH 1 con una solución acuosa helada de ácido clorhídrico 4 M (70 mi ) . La capa acuosa se extrajo con tres porciones de 150 mi de acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (50 mi), se secaron sobre sulfato de sodio y se concentraron in vacuo. La cristalización del ácido crudo (6.4 g) a partir de una mezcla de n-heptano y acetato de etilo (19:1, 120 mi) proporcionó el compuesto del título como cristales color blanco (5.1 g, 78%) . EM m/e (%) : 320 (M-H+, 100) .
Ejemplo 2 de II Ester 1-terc-butílico del ácido 4- (lH-indol-3-il) -5, 6-di idro-2H-piridin-1, 3-dicarboxílico a) Ester 3-metílico del éster 1- terc-butílico del ácido 4-[l-( ¿rerc-butil-dimetil-silanil ) -lH-indol-3 -il ] -5 , 6-dihidro-2H-piridin-1 , 3 -dicarboxílico A una solución del 3-bromo-l- ( terc-butil-dimetil-silanil) -lff-indol (23.0 g, 74.1 mmol) en THF seco (280 mi) se agregó gota a gota a -78°C una solución de terc-butil-litio en pentano (1.7 M, 87.2 mi, 148 mmol) . A la solución resultante color anaranjado se agregó gota a gota una solución recientemente preparada de cloruro de zinc seco (11.1 g, 81.5 mmol) en THF seco (110 mi) a -78°C. Después de que se completó la adición, la mezcla de reacción se dejó calentar lentamente a temperatura ambiente durante un período de 1.5 horas. A esta mezcla se acjregó una solución del éster 3-metílico del éster 1- terc-butí lico del ácido 4-trif luorometanosulfoniloxi-5 , 6-dihidro-2H-piridin-l , 3-dicarboxí lico (19.6 g, 50.3 mmol) en THF (130 mi) y tetracis ( trifenilfosf ina) paladio (0) (1.75 g, 1.51 mmol) . Después de la agitación durante 64 horas a temperatura ambiente, la reacción se enfrió rápidamente con hielo. La mezcla se diluyó con éter terc-butil-metílico y se lavó con una solución acuosa de carbonato de sodio 2 M. La capa acuosa se extrajo con dos porciones de éter terc-butil-metí lico . Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua y salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio y se concentraron in vacuo. La purificación del residuo por medio de la cromatografía con evaporación instantánea (heptano/etilo) proporcionó el compuesto del título como un residuo amorfo (18.0 g, 76%) . EM m/e (%) : 471 (M+H+, 85) . b) Ester 1- terc-butílico del ácido 4- (lH-indol-3-il) -5, 6-dihidro-2H-piridin-l , 3-dicarboxílico El compuesto del título se obtuvo como un sólido color café HPLCo después de la trituración de THF en un rendimiento comparable de acuerdo con el procedimiento descrito anteriormente para la preparación del éster 1- terc-butílico del ácido 4- (4-fluorc-fenil) -5, 6-dihidro-2H-piridin-l , 3-dicarboxílico utilizando el éster 3-metílico del éster 1- terc-butílico del ácido 4-[l-( terc-butil-dimetil-silanil) -1H- indol-3-il] -5, 6-dihidro-2H-piridin-1, 3-dicarboxílico en lugar del éster 3-metílico del éster 1- terc-butílico del ácido 4- (4-fluoro-fenil) -5, 6-dihidro-2H-piridin-1, 3-dicarboxílico en el paso c) . EM m/e (%) : 341 (M-H+, 100) . Ejemplo 3 de II Ester 1- erc-butílico del ácido 4-o-tolil-5, 6-dihidro-2H-piridin-1, 3-dicarboxílico El compuesto del título se obtuvo como cristales color blanco en rendimientos comparables de acuerdo con los procedimientos descritos anteriormente para la preparación del éster 1- terc-butílico del ácido 4- (lH-indol-3-il) -5, 6-dihidro-2H-piridin-l , 3 -dicarboxílico utilizando cloruro de o-tolilmagnesio en lugar de 3-litio-l- ( terc-butil-dimetil-silanil) -lH-indol preparado recientemente a partir de 3-bromo-1- ( terc-butil-dimetil-silanil ) -lH-indol y terc-butil-litio en el paso a) . EM m/e (%) : 316 (M-H+, 100) .
Ejemplo 4 de II Ester 1- erc-butílico del ácido 4- (3-metoxi-fenil) -5, 6-dihidro-2ff-piridin-2 , 3 -dicarboxílico El compuesto del título se obtuvo como cristales color blanquecino en rendimientos comparables de acuerdo con los procedimientos descritos anteriormente para la preparación del éster 1- terc-butílico del ácido 4- (4-fluoro-fenil ) -5 , 6-dihidro-2H-piridin-l , 3 -dicarboxílico utilizando yoduro de 3-metoxifenilzinc en lugar de bromuro de 4- fluorofenilzinc en el paso b) EM m/e (%) : 332 (M-H+, 100) .
Ejemplo 5 de II Ester 1- erc-butílico del ácido 4-fenil-5, 6-dihidro-2ff-piridin-1, 3-dicarboxílico El compuesto del título se obtuvo como cristales color blanquecino en rendimientos comparables de acuerdo con los procedimientos descritos anteriormente para la preparación del éster 1- terc-butílico del ácido 4-(4-fluoro-fenil ) -5 , 6-dihidro-2H-piridin-l , 3-dicarboxílico utilizando yoduro de fenilzinc en lugar de bromuro de 4-fluorofenilzinc en el paso b) . EM m/e (%) : 302 (M-H+, 100) . Ejemplo 6 de II Ester 1- terc-butílico del ácido 5-fenil-3 , 6-dihidro-2H-piridina-1, 4-dicarboxílico El compuesto del título se obtuvo como un aceite viscoso incoloro después de la cromatografía en columna con evaporación instantánea en rendimientos comparables de acuerdo con los procedimientos descritos anteriormente para la preparación del áster 1- terc-butílico del ácido 4-(4-fluoro-fenil ) -5 , 6-dihidro-2H-piridin-l , 3 -dicarboxílico utilizando el éster 4-etílico del éster 1- terc-butílico del ácido 3-oxo-piperidin-l , 4-dicarboxílico en lugar del éster 3-metílico del éster 1- erc-butílico del ácido 4-oxo-piperidin-1 , 3-dicarboxílico en el paso a) y yoduro de fenilzinc en lugar de bromuro de 4-fluorofenilzinc en el paso b) . EM m/e (%) : 302 (M-H+, 100) .
Ejemplo 7 de II Acido 2-fenil-ciclohex-1-encarboxílico El compuesto del título se obtuvo como cristales color blanco en rendimientos comparables de acuerdo con los procedimientos descritos anteriormente para la preparación del éster 1- terc-butílico del ácido 4- (4-fluoro-fenil ) -5 , 6-dihidro-2ií-piridin-l , 3-dicarboxílico utilizando el éster etílico del ácido ciclohexanona-2-carboxílico en lugar del éster 3-metílico del éster 1- terc-butílico del ácido 4-oxo- piperidin-1 , 3 -dicarboxílico en el paso a) y yoduro de fenilzinc en lugar de bromuro de 4-fluorofenilzinc en el paso b) . EM m/e (%) : 201 (M-H+, 100) .
Ejemplo 8 de II Acido 2-fenil-ciclopent-l-encarboxílico El compuesto del título se obtuvo como cristales color blanquecino en rendimientos comparables de acuerdo con los procedimientos descritos anteriormente para la preparación del éster 1- terc-butílico del ácido 4-(4-fluoro-fenil } -5 , 6-dihidro-2fí-piridin-l , 3 -dicarboxílico utilizando el éster metílico del ácido ciclopentanona-2 -carboxílico en lugar del éster 3-metílico del éster 1- terc-butílico del ácido 4-oxo-piperidin-l , 3-dicarboxílico en el paso a) y yoduro de fenilzinc en lugar de bromuro de 4-fluorofenilzinc en el paso b) . EM m/e (%) : 187 (M-H+, 100) .
Ejemplo 9 de II Ester 1- terc-butílico del ácido 4-fenil-2, 5-dihidro-pirrol-1 , 3 -dicarboxílico a) Ester etílico del ácido l-bencil-4-fenil-2 , 5-dihidro-lfí-pirrol-3-carboxílico Una solución de fenilpropiolato de etilo (12.0 g, 68.9 mmol) y N- (metoximetil ) -N- ( trimetilsililmetil ) bencilamina (26.2 g, 110 mmol) en 180 mi de diclorometano se enfrió a 0°C con un baño de agua helada. El ácido trifluoroacético (0.53 mi, 6.9 mmol) se agregó lentamente, manteniendo la temperatura de la mezcla de reacción abajo de 20°C. Después de que se completó la adición, la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. El solvente se retiró bajo presión reducida. El residuo se disolvió en una solución acuosa de ácido clorhídrico 2 M (150 mi) y se extrajo con tres porciones de n-heptano (3 x 100 mi ) . La capa acuosa se basificó con una solución acuosa de hidróxido de sodio al 32% (30 mi) y se extrajo con tres porciones de acetato de etilo (3 x 150 mi). Los extractos combinados de acetato de etilo se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio y se concentraron bajo presión reducida. La cromatografía con evaporación instantánea (n-heptano/acetato de etilo) proporcionó el compuesto del título (17.0 g, 80%) como un aceite color ligeramente amarillo. EM m/e (%) : 308.5 (M+H+, 100). b) Ester 1- terc-butílico del ácido 4-fenil-2 , 5-dihidro-pirrol-1, 3-dicarboxílico Una mezcla del éster etílico del ácido l-bencil-4-fenil-2 , 5-dihidro-lH-pirrol-3 -carboxílico (25.0 g, 81.3 mmol) y cloroformiato de 1-cloroetilo (10.7 mi, 97.6 mmol) en 450 mi de 1 , 2-dicloroetano se calentó a 50°C durante 24 horas. Después de la evaporación del solvente, el residuo se disolvió en metanol y se calentó a reflujo durante 1 hora. La mezclai de reacción se concentró in vacuo y el clorhidrato residual se disolvió de nuevo en una mezcla de 450 mi de THF y trietilamina (34.0 mi, 244 mmol) . El dicarbonato de di-terc-butilo (26.6 g, 122 mmol) se agregó a 0°C y la mezcla de reacción se agitó durante 1 hora. La mezcla de reacción se diluyó con una solución acuosa saturada de cloruro de amonio y se extrajo con tres porciones de éter terc-butilo-metílico (3 x 200 mi) . Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de sodio y se concentraron in vacuo para proporcionar 40 g del éster 3-etílico del éster 1- terc-butílico del ácido 4-fenil-2 , 5-dihidro-pirrol-l , 3 -dicarboxilico , el cual se contaminó principalmente con dicarbonato de di- tere-butilo y cloruro de bencilo, como un aceite color amarillo. Una mezcla de este material, 400 mi DE 1,4-dioxano y 400 mi de una solución acuosa de hidróxido de sodio 2 M se agitó a temperatura ambiente durante toda la noche. La mezcla de reacción se lavó con dos porciones de heptano. La capa acuosa se acidificó con una solución acuosa helada de ácido clorhídrico 4 M (270 mi). La filtración y el lavado con agua helada proporcionaron el compuesto del título como cristales color blanco (19.7 g, 83%). EM m/e (%) : 288 (M-H+, 100) .
Ejemplo 10 de II Ester 1- terc-butílico del ácido 4- (4-cloro-fenil) dihidro-pirrol-1,3-dicarboxilico El compuesto del título se obtuvo como cristales color blanco de acuerdo con los procedimientos descritos anteriormente para la preparación del áster 1- terc-butílico del ácido 4-fenil-2 , 5-dihidro-pirrol-l , 3 -dicarboxilico utilizando el ( 4-clorofenil ) propiolato de metilo (preparado como es descrito por T. Eckert, J. Ipaktschi, Synthetic Communications 1998, 28, 327) en lugar deL fenilpropiolato de etilo en el paso a) . EM m/e (%) : 268 (M+H+ -C4H9, 100) .
Ejemplo 11 de II Ester 1- terc-butílico del ácido 4- (3-fluoro-fenil) -2, 5-dihidro-pirrol-1,3-dicarboxílico compuesto del título se obtuvo como cristales color blanquecino de acuerdo con los procedimientos descritos anteriormente para la preparación del éster 1- terc-butílico del ácido 4-fenil-2 , 5-dihidro-pirrol-l , 3-dicarboxílico utilizando el (3-fluorofeniDpropiolato de metilo (preparado como es descrito por T. Eckert, J. Jpaktschi, Synthetic Communications 1998, 28, 327.) en lugar del fenilpropiolato de etilo en el paso a) . EM m/e (%) : 306 (M-H+, 69) .
Ejemplo 12 de Acido l-bencil-4-fenil-2, 5-dihidro-lff-pirrol-3-carboxílico Una mezcla del éster etílico del ácido l-bencil-4-fenil -2 , 5-dihidro-lH-pirrol-3 -carboxílico (1.88 g, 6.12 mmol), 33 mi de 1,4-dioxano y 33 mi de una solución acuosa de hidróxido de sodio 2 M se agitó a temperatura ambiente durante toda la noche. La mezcla se acidificó a pH 4 con una solución acuosa helada de ácido clorhídrico 4 M y se extrajo con tres porciones de diclorometano . Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de sodio y se concentraron in vacuo para proporcionar 1.2 g de un sólido color blanco. La trituración de etanol caliente y la filtración proporcionaron el compuesto del título (0.54 g, 32%) como un sólido color blanco. EM m/e (%) : 278 ( -H+, 100) .
Ejemplo 13 de II Acido 4-fenil-2, 5-di idro-tiofen-3 -carboxílico El compuesto del título se ha sintetizado en rendimientos comparables de acuerdo con los siguientes procedimientos de la bibliografía utilizando tolueno en lugar de benceno para la formación del ácido tio-benzoico : a) T. Aoyama, T. Takido, M. Kodomari, Synth. Co . 2003, 33 (21), 3817; b) D. H. Martyres, J. E. Baldwin, R. M. Adlington, V. Lee, M. R. Probert, D. J. Watkin, Tetrahedron 2001, 57, 4999; Coppola, R. E. Damon, H. Xu, Synlett 1995, 11, 1143. EM m/e (%) : 205 (M-H+, 100) Ejemplo 14 de II Acido 2-fenil-ciclooct-l-encarboxílico a) Ester etílico del ácido 2-trifluorometanosulfoniloxi-1 , 2-dihidro-l-carboxílico A una solución del éster etílico del ácido 2-oxo-ciclooctanocarboxílico (9.65 g, 47.2 mmol) en 33 mi de THF se agregó hidruro de sodio (suspensión en aceite, 55%, 4.57 g, 104.8 mmol) a 0°C. Después de la agitación durante 30 minutos a 0°C, se agregó N-feniltrifluorometanosulfonimida (28.17 g, 78.8 mmol) . El baño de agua helada se retiró y la mezcla de reacción se agitó durante 2 días. El enfriamiento rápido con hielo fue seguido por la concentración in vacuo para retirar el THF. El residuo se diluyó con éter terc-butil-metílico y se lavó con tres porciones de una solución acuosa de hidróxido de sodio 1 M. La capa orgánica se lavó con salmuera y se secó sobre sulfato de sodio. La concentración in vacuo proporcionó el compuesto del título crudo con una pureza del 94% (15.41 g, 93%) . EM i/e (%) : 285 ( [M-OCH2CH3 ] + , 100). b) Ester etílico del ácido 2-fenil-ciclooct-l-encarboxílico A una mezcla del éster etílico del ácido 2-trifluorometanosulfoniloxi-1 , 2-dihidro-l-carboxílico (10.35 g, 29.8 mmol), solución de yoduro de fenilzinc (0.5 M en THF, 98.8 mi, 49.4 mmol) y 330 mi de THF se agregó tetracis ( trifenilfosfina) aladio (0) (2.08 g, 1.78 mmol) y cloruro de litio (1.27 g, 29.8 mmol) a temperatura ambiente. Después de la agitación durante 27 horas, la reacción se enfrió rápidamente con hielo. La mezcla se diluyó con éter terc-butil-metílico y se lavó con una solución acuosa de carbonato de sodio 2 M. La capa acuosa se extrajo con dos porciones de éter terc-butil-metílico . Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio y se concentraron in vacuo. La purificación del residuo por medio de la cromatografía con evaporación instantánea (heptano/acetato de etilo) 50:1) proporcionó el compuesto del titulo como un aceite incoloro en una pureza del 90% (4.57 g, 54%) . EM m/e (%) : 259 (M+H+, 100%) . c) Acido 2-fenil-ciclooct-l-encarboxílico Una mezcla del éster etílico del ácido 2-fenil-ciclooct-l-encarboxílico (3.44 g, 9.02 mmol), 172 mi de 1,4-dioxano y 172 mi de LiOH 1 M se calentó a reflujo durante 20 horas . Después del enfriamiento a temperatura ambiente y la extracción de la mezcla de reacción con dos porciones de éter terc-butil-metílico (440 mi en total), las capas orgánicas combinadas se extrajeron con una solución acuosa de hidróxido de sodio 1 M (220 mi ) . Las capas acuosas combinadas se enfriaron a 0°C por medio de la adición de hielo (150 g) y se acidificaron a pH 1 con una solución acuosa helada de ácido clorhídrico 4 M (100 mi) . La capa acuosa se extrajo con dos porciones de 250 mi de acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (50 mi), se secaron sobre sulfato de sodio y se concentraron in vacuo. La cristalización del ácido crudo a partir de una mezcla de n-heptano y acetato de etilo (13:1, 210 mi) proporcionó el compuesto del título como cristales color blanquecino (2.3 g, 75%) EM m/e (%) : 229 (M-H+, 100) .
Procedimiento representativo para la epimerizacion de derivados de ácidos ß-arilcarboxílicos cíclicos, cis- sustituidos, enantioméricamente enriquecidos Ejemplo 1 de III Ester 3 -metílico del éster 1- terc-butílico del ácido (+)- (3J¾,4J¾) -4- (4-fluoro-fenil) -piperidin-1, 3-dicarboxílico A una solución de la trifenilfosfina (3.82 g, 14.6 mmol) en 70 mi de tetrahidrofurano se agregó azodicarboxilato de dietilo (2.53 g, 14.6 mmol) a 0°C. Después de 30 minutos se agregaron subsecuentemente metanol (4.55 mi, 112.0 mmol) y una solución del éster 1- terc-butílico del ácido (3R,4R)-4- ( 4-fluoro-fenil ) -piperidin-1 , 3 -dicarboxí lico (3.62 g, 11.2 mmol, 93.6% de ee) en 30 mi de tetrahidrofurano a 0-5°C. La mezcla de reacción se agitó durante 20 horas a temperatura ambiente. El enfriamiento rápido con agua fue seguido por la extracción con éter terc-butil-metí lico (3 x 100 mi) . Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de sodio, se concentraron bajo presión reducida y se purificaron por medio de la cromatografía con evaporación instantánea (n-heptano/acetato de etilo) para proporcionar el compuesto del título (3.55 g, 94%) como un aceite incoloro. EM m/e (%) : 338 (M+H+, 28) . [ ]D - +68.69 (c = 0.310, CHC13) [a] 578 = +71.27 (c = 0.310, CHC13) [a] 365 = +221.60 (c = 0.310, CHC13) Ejemplo 1 de V Ester 1- erc-butílico del ácido (-) - (3S,4R) -4- (4-fluoro-fenil ) -piperidin-1, 3-dicarboxílico Una mezcla del áster 3-metílico del éster 1- terc-butílico del ácido ( + ) - {3R, 4. ) -4- (4-fluoro-fenil) -piperidin-1 , 3-dicarboxílico (3.55 g, 10.5 mmol) y metóxido de sodio (1.14 g, 21.1 mmol) en 100 mi de tolueno anhidro se calentó a reflujo durante toda la noche. Después del enfriamiento a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se enfrió rápidamente con agua y se concentró in vacuo. El residuo se disolvió en una mezcla de 100 mi de 1,4-dioxano y 50 mi de una solución acuosa de hidróxido de sodio 2 M. Después de la agitación a temperatura ambiente durante 5 horas, la mezcla se diluyó con agua y se lavó con dos porciones de éter terc-butil-metílico . La capa acuosa se enfrió a 0°C, se acidificó a pH 1-2 con una solución acuosa helada de ácido clorhídrico 1 M y se extrajo con tres porciones de éter terc-butil-metílico. Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de sodio y se concentraron in vacuo. La cromatografía en columna con evaporación instantánea y la cristalización a partir de heptano/acetato de etilo 9:1 (30 mi) proporcionaron el compuesto del título como cristales color blanco (1.76 g, 52%, 97.5% de ee) . EM m/e (%) : 322 (M-H+, 100) . [cc]D = -0.650 (c = 0.154, CHC13) Método de HPLC para la determinación de ee : Columna Chiralpak-OD-H , 25 cm*4.6 mm, 95% de n-heptano + 5% de propanol con 0.1% de ácido trifluoroacético, flujo 0.7 ml/minuto, 30°C, volumen de inyección 0.001 mi, 210 nm. Tiempos de retención: (-) -ácido 9.5 minutos, (+) -ácido 11.5 minutos.
Asignación de la configuración absoluta La configuración absoluta del compuesto del título se asignó como (3S,4i?) por medio de la comparación de la rotación óptica y el tiempo de retención por medio del análisis de HPLC en una columna Chiralpak-OD-H con los valores de una muestra del éster 1- terc-butílico del ácido (-) - (3S, 4i?) -4- (4-fluoro-fenil) -piperidin-1 , 3 -dicarboxílico el cual se derivó del éster metílico del ácido ( - ) - ( 35, 4R) -4- ( 4-fluoro-fenil ) -l-metil-piperidin-3 -carboxílico (preparado como se describe en el documento WO0129031) de la siguiente manera: Una solución del éster metílico del ácido (-)-(3S, AR) -4- ( 4-fluoro-fenil ) -l-metil-piperidin-3-carboxílico (575 mg, 2.29 mmol) y cloroformiato de 1-cloroetilo (393 mg, 2.75 mmol) en 5 mi de 1 , 2-dicloroetano se calentó a reflujo durante 4 horas. Después del enfriamiento a temperatura ambiente y la evaporación del solvente in vacuo, el residuo se disolvió en 5 mi de metanol . La solución se calentó a reflujo durante 1 hora, seguida por el enfriamiento a temperatura ambiente y la concentración in vacuo. El residuo se disolvió en 11.5 mi de una solución acuosa 2 M de ácido clorhídrico y se calentó a reflujo durante toda la noche. Después del enfriamiento de la mezcla de reacción a 0°C en un baño de agua helada se agregaron consecutivamente 2.8 mi de una solución acuosa al 32% de hidróxido de sodio y una solución de dicarbonato de di- tere-butilo (1.00 g, 4.58 mmol) en 15 mi de 1,4-dioxano. El baño de agua helada se retiró después de que se completó la adición y la agitación continuó a temperatura ambiente durante 4 horas. El pH de la mezcla de reacción se ajustó a 8 por medio de la adición de una solución acuosa de hidróxido de sodio 1 M . El lavado con dos porciones de éter terc-butil-metílico fue seguido por la extracción nuevamente de las capas orgánicas combinadas con una solución acuosa de hidróxido de sodio 1 M. Las capas acuosas combinadas se enfriaron a 0°C, se acidificaron a pH 1 con una solución acuosa helada de ácido clorhídrico 4 M y se extrajeron con tres porciones de acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio y se concentraron in vacuo para proporcionar el éster 1- terc-butílico del ácido ( - ) - ( 3 S, R) -4- (4-fluoro-fenil) -piperidin-1 , 3 -dicarboxílico (590 mg, 80%) con 93.8% de ee . EM m/e (%) : 322 (M-H+, 100) . [0C]D = -0.867 (c = 0.462, CHC13) Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el que resulta HPLCo de la presente descripción de la invención.

Claims (23)

REIVINDICACIONES Habiéndose descrito la invención como antecede, se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes reivindicaciones :
1. Un proceso para la preparación de derivados de ácido ß-arilcarboxílico cíclico enantioméricamente enriquecidos de la fórmula en donde X es -C(R)(R')-, -N(R")-, -O-, -S(0)o-, C(0)N(R"), -N (R ' ' ) C (O) - O -C(0) -; R y R' son independientemente entre sí hidrógeno, alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, alquilo de 1 a 7 átomos de carbono sustituido por halógeno, alcoxi de 1 a 7 átomos de carbono, hidroxi o -(CH2)P-Ar; R' ' es hidrógeno, alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, alquilo de 1 a 7 átomos de carbono sustituido por halógeno, -S (O) 0-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, -S(0)o-Ar, -S (O)o-NRR' -(CH2)P-Ar, -C (O) -alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, -C(0)-Ar, -C(0)-NRR o -C(0)0- alquilo de 1 a 7 átomos de carbono; Ar es arilo1 o heteroarilo1 ; n es 0 , 1 , 2 o 3 ; m es 0, 1, 2 o 3; o es 0 , 1 o 2 ; p es 0 , 1 o 2 ; y sales correspondientes de los mismos caracterizado porque comprende la hidrogenación enantioselectiva , homogénea, catalítica de un compuesto de la fórmula (II) en donde X es -C(R)(R')-, -N(R")-, -O-, -S(0)o-, C(0)N(R"), --N (R ' ' )C(0) - O -C(O) -; R y R' son independientemente entre sí hidrógeno, alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, alquilo de 1 a 7 átomos de carbono sustituido por halógeno, alcoxi de 1 a 7 átomos de carbono, hidroxi o -(CH2)P-Ar; R' ' es hidrógeno, alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, alquilo de 1 a 7 átomos de carbono sustituido por halógeno, -S (O) 0-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, -S(0)o-Ar, -S(0)o-NRR', -(CH2)P-Ar, -C (O) -alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, -C(0)-Ar, -C(0)-NRR' o -C(0)0- alquilo de 1 a 7 átomos de carbono; Ar es arilo1 o heteroarilo1 ; n es 0 , 1 , 2 o 3 ; m es 0, 1 , 2 o 3; o es 0 , 1 o 2 ; p es 0 , 1 o 2 ; y sales correspondientes de los mismos en presencia de un catalizador que comprende u(Z)2D [Ru(Z)2 p(D)(L1)m] (B)p XVII XVIII en donde Z representa halógeno o el grupo A-COO, A representa alquilo inferior, arilo2, alquilo inferior halogenado o arilo2 halogenado, D representa un ligando de difosfina quiral, B representa un anión no coordinador como se definiera anteriormente y L1 representa un ligando neutro como se definiera anteriormente, p representa los números 1 y 2 , los ligandos pueden ser los mismos o diferentes, m representa los números 1 , 2 o 3 , o que comprende [Rh (difosfina quiral)LX] o [Rh (difosfina quiral)L]+A en donde X es Cl~, Br" o í', L es un ligando neutro, seleccionado del grupo que consiste de etileno, propileno, cicloocteno, 1 , 3 -hexadieno , norbornadieno , 1 , 5 -ciclooctadieno , benceno, hexametilbenceno , 1 , 3 , 5 -trimetilbenceno , p-cimeno, tetrahidrofurano , dimetilformamida, acetonitrilo, benzonitrilo, acetona o metanol, A es un anión de un oxiácido o un ácido complejo seleccionado del grupo que consiste de C104, PF6, BR4, en donde R es halógeno o arilo, SbF6 o AsF5, para producir el compuesto de la fórmula (I).
2. Un proceso de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque el ligando de difosfina quiral comprende las fórmulas (3), (4), (5), (6), (7), (8), (9), (10), (11), (12), (13), (14), (15) o (16) es alquilo inferior; es alquilo inferior; es independientemente arilo2, heteroarilo2 , cicloalquilo o alquilo inferior; es N(alquilo inferior) 2 o piperidinilo ; es alquilo inferior, alcoxi inferior, hidroxi o alquilo inferior-C (0)0- ; y R10 son independientemente hidrógeno, alquilo inferior, alcoxi inferior o di (alquilo inferior) amino ; o y R9 los cuales están unidos al mismo grupo fenilo o R9 y R10 los cuales están unidos al mismo grupo fenilo, o ambos R8, tomados juntos, son -X- (CH2) n-Y- en donde X es -0- o -C(0)0-, Y es -0- o - (alquil inferior)- y n es un número entero de 1 a 6 o un grupo CF2; o y R9, o R9 y R10, junto con los átomos de carbono a los cuales están unidos, forman un anillo de naftilo, tetrahidronaftilo o dibenzofurano ; y R12 son independientemente alquilo inferior, cicloalquilo, fenilo, naftilo o heteroarilo, sustituidos por 0 a 7 sus t i tuyen t es seleccionados independientemente del grupo que consiste de alquilo inferior, alcoxi inferior, di (alquil inf erior ) amino , morfolino, fenilo y tri (alquil inferior) sililo .
3. Un proceso de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 o 2, caracterizado porque el catalizador es de la fórmula Ru(Z)2D [Ru(Z)2p(D)(L')m](B)P XVII XVIII en donde Z representa halógeno o el grupo A-COO, A representa alquilo inferior, arilo2, alquilo inferior halogenado o arilo2 halogenado, B representa un anión no coordinador como se definiera anteriormente y L1 representa un ligando neutro como se definiera anteriormente, p representa los números 1 y 2, m representa los números 1, 2 o 3, los ligandos pueden ser los mismos o diferentes y D representa un ligando de difosfina quiral, en donde la difosfina quiral comprende las fórmulas (7), (9), (10) o (12) de conformidad con la reivindicación 2.
4. Un proceso de conformidad con la reivindicación 3, caracterizado porque Z es CH3C00, CF3C00 o halogenuro .
5. Un proceso de conformidad con la reivindicación 3, caracterizado porque la difosfina quiral se selecciona del grupo que consiste de enantiómeros (R) y (S) de MeOBIPHEP, BIPHEMP, TMBTP, 2-naftil ) -MeOBIPHEP, (6-MeO-2-naftil) -MeOBIPHEP, 2 -( tienil ) -MeOBIPHEP, 3 , 5-tBu-MeOBIPHEP, PHA EPHOS, BICP, TriMeOBIPHEP, (R, R, S , S ) -Mandyphos , BnOBIPHEP, BenzoilBIPHEP, pTol-BIPHEMP, tButilCOOBIPHEP, iPrOBIPHEP, p- feni 1 -MeOBIPHEP , pAn- eOBI PHEP , pTol- MeOBIPHEP , 3 , 5-Xil-MeOBIPHEP; 3 , 5-Xil-BIPHEMP, BINAP y 2-furil-MeOBIPHEP, 3 , 5-Xil-4-MeO-MeOBIPHEP, 2 - furi 1 -MeOBIPHEP O BITIANP.
6. Un proceso de conformidad con la reivindicación 5, caracterizado porque la difosfina quiral es (S) - {6 -MeO- 2 -naf i 1 ) -MeOBIPHEP , 3 , 5-Xil-4-MeO-MeOBIPHEP, (S) -2-furil-MeOBIPHEP o BITIANP.
7. Un proceso de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, caracterizado porque el catalizador se selecciona del grupo que consiste de enantiómeros (R) y (S) de [ Ru ( CH3COO~ ) 2 ( MBTP ) ] , [ Ru ( CF3COO~ ) 2 ( MBTP ) ] , [ Ru ( CH3COO~ ) 2 ( 2 -naf ti 1 ) -MeOBIPHEP) ] , [Ru(CF3COO~) 2 (2-naf til) -MeOBIPHEP) ] , [Ru (CH3COO~ ) 2 (6-MeO-2-naf til) -MeOBIPHEP) ] y [Ru (CF3COO") 2 ( 6-MeO-2-naf til ) - MeOBIPHEP) ] .
8. Un proceso de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, caracterizado porque la hidrogenación catalítica se lleva a cabo a una presión de 1 a 150 bares.
9. Un proceso de conformidad con la reivindicación 8, caracterizado porque la hidrogenación catalítica se lleva a cabo a una presión de 10 a 100 bares.
10. Un proceso de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, caracterizado porque la hidrogenación catalítica se lleva a cabo a una temperatura de 10 a 100°C.
11. Un proceso de conformidad con la reivindicación 10, caracterizado porque la hidrogenación catalítica se lleva a cabo a una temperatura de 20 a 80°C.
12. Un proceso de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11, caracterizado porque la hidrorenación catalítica se lleva a cabo en presencia de una base.
13. Un proceso de conformidad con la reivindicación 12, caracterizado porque la base se selecciona del grupo que consiste de NEt3, i-Pr2NEt, i-Pr2NH, C6H5CH2NH2, 1-fenil-benc i lamina, (R) o (S) ) , etilendiamina , tetrametiletilendiamina , NaOAc , NaOEt, NaOH o de Bu4NX, en donde X es F, Cl, Br o I .
14. Un proceso de conformidad con la reivindicación 13, caracterizado porque la hidrogenación catalítica se lleva a cabo en presencia de NEt3 o i-Pr2Net.
15. Un proceso de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14, caracterizado porque la hidrogenación catalítica se lleva a cabo en un solvente.
16. Un proceso de conformidad con la reivindicación 15, caracterizado porque la hidrogenación catalítica con un catalizador de Ru se lleva a cabo con alcoholes, hidrocarburos, hidrocarburos clorados, THF o agua, o con una mezcla de los mismos.
17. Un proceso de conformidad con la reivindicación 15, caracterizado porque la hidrogenación catalítica con un catalizador de Rh se lleva a cabo con alcanoles, benceno, tolueno, trifluorotolueno , diclorometano , dicloroetano , etilenglicol , DMF, DMA, N-metilpirrolidinona , acetonitrilo o DMSO o con una mezcla de los mismos.
18. Un proceso de conformidad con la reivindicación 16, caracterizado porque la hidrogenación catalítica con un catalizador de Ru se lleva a cabo en un solvente el cual es metanol o etanol .
19. Un proceso de conformidad con la reivindicación 15, caracterizado porque la concentración de solventes es 1-50% en peso.
20. Un proceso de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 19, caracterizado porque la relación de substrato/catalizador (s/C) es 5:30000.
21. Un proceso de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 20, caracterizado porque los compuestos de la fórmula (I) son ácidos 2 -aril /heteroaril-ciclopentano-carboxílieos , ácidos 4-aril/heteroaril-2 , 5-dihidro-lH-pirrolidin-3-carboxílieos , ácidos 4-aril /heteroaril-tetrahidrofuran-3 -carboxílieos , ácidos -aril /heteroaril-tetrahidro-tiofen-3-carboxílieos , ácidos 1, l-dioxo-4-aril/heteroaril-tetrahidro-l 6-tiofen-3-carboxílieos , ácidos 1-oxo-4-aril /heteroaril- etrahidro- 1?4- iopen-3-carboxilicos , ácido 2-aril /heteroaril -ciclohexanocarboxí1ico , ácidos 4 -aril /heteroari1-piperidin- 3 -carboxilicos , ácidos 5-aril /heteroari1-piperidin-4-carboxilicos , ácidos 4-aril /heteroaril-tetrahidro-piran-3 -carboxilicos , ácidos 5-aril /heteroaril-tetrahidro-piran-4-carboxílieos , ácidos 4 -aril /heteroaril-tetrahidro- tiopiran-3 -carboxilicos , ácidos 5-aril /heteroaril- tetrahidro- tiopiran-4-carboxílieos , ácidos 1 , l-dioxo-4-aril/heteroaril-hexahidro-^6-tiopiran-3-carboxilicos , ácidos 1 , l-dioxo-5-aril/heteroaril-hexahidro-l 6- tiopiran-4-carbox l icos , ácidos l-oxo-4-aril/heteroaril-hexahidro-l 6- tiopiran-3-carboxilicos, ácido 2 - fenil -cicloheptanocarboxílico , ácido 2-fenil-ciclooctanocarbox lico y las sales correspondientes de los mismos.
22. Los compuestos de la fórmula I de conformidad con la reivindicación 1, caracterizados porque son éster 1- terc-butilico del ácido ( + ) - (3R, 4i¾ ) -4- (4-f luoro fenil ) -piperidin-1 , 3-dicarboxilico y éster 1- terc-butilico del ácido (-) - (3S, 4S) -4- (4-f luoro fenil) -piperidin-1, 3-dicarboxilico, éster 1- terc-butilico del ácido ( - ) -4- ( lH-indol-3-il ) piperidin-1 , 3 -dicarboxí lico y éster 1- terc-butilico del ácido ( + ) -4- ( lií-indol-3 -il ) piperidin-1 , 3 -dicarboxí lico , éster 1- terc-butilico del ácido ( - ) -4-o- tolil-piperidin 1 , 3 -dicarboxí lico y éster 1- erc-butilico del ácido (+) -4-o- tolil-piperidin 1 , 3 -dicarboxí lico , éster 1- terc-butilico del ácido (+) -4- ( 3 -metoxi-fenil ) piperidin-1 , 3 -dicarboxí lico , éster 1- erc-butilico del ácido ( + ) -4- feni 1-piperidin-l , 3 dicarboxí lico y éster 1- erc-butilico del ácido ( - ) -4-fenil-piperidin-1 , 3 dicarboxí lico éster 1- terc-butilico del ácido ( + ) -3-fenil-piperidin-1 , 4 dicarboxí lico y éster 1- erc-butilico del ácido (-) -3-fenil-piperidin-1 , 4 dicarboxí lico , ácido {-) -2 - fenil -ciclopentenocarboxí lico y ácido (+) -2-fenil-ciclopentenocarboxí lico , éster 1- terc-butí lico del ácido ( + ) - ( 3R, AR) -A- ( fenil ) -pirrolidin-1 , 3 -dicarboxilico y éster 1- terc-butí lico del ácido ( - ) - ( 3S , 4S) -4- ( fenil ) -pirrolidin-1 , 3 -dicarboxilico , éster 1- terc-butí lico del ácido (-) -4- ( 4-cloro-fenil ) -pirrolidin-1 , 3 -dicarboxilico y éster 1- erc-butí lico del ácido (+) -4- ( 4-cloro-fenil ) -pirrolidin-1, 3 -dicarboxilico , éster 1- terc-butí lico del ácido (+) -4- (3-f luoro-fenil) -pirrolidin-1 , 3 -dicarboxilico y éster 1- terc-butí lico del ácido (-) -4- (3-fluoro-fenil) -pirrolidin-1 , 3 -dicarboxilico , ácido ( 3R, AR) -1-bencil -4- fenil-pirrolidin-3 -carboxí lico y ácido (3RS, ARS) -l-bencil-4-fenil-pirrolidin-3 -carboxí lico , ácido (-) -2-fenil-ciclooctanocarboxí lico , ácido (+) -4-fenil- tetrahidro- tiofen-3 -carboxí lico y ácido (-) -4-fenil- tetrahidro-tiofen-3 -carboxí lico .
23. Un proceso de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 20, caracterizado porque los compuestos de partida de la fórmula (II) son ácidos 2 -ari 1 /heteroaril -ciclopent- 1- en- carboxí lieos , ácidos 4-aril /heteroaril-2 , 5-dihidro-lH-pirrol-3 ¦ carboxílieos , ácidos 4-aril /heteroaril-2 , 5-dihidro-furan-3 -carboxílieos , ácidos 4-aril /heteroaril-2 , 5-dihidro- tiofen-3 -carboxílieos , ácidos 1, l-dioxo-4-aril-2 , 5-dihidro-lH-^6-tiofen-3-carboxílieos , ácido 2 -aril /heteroaril-ciclohexil-l-en-carboxílico , ácidos 4-aril/heteroaril-l ,2,5, 6-tetrahidro-piridin-3 -carboxílieos , ácidos 5-aril /heteroaril-1 , 2,3, 6-tetrahidro-piridin-4-carboxílieos , ácidos 4-aril /heteroaril-5 , 6-dihidro-2H-piran-3-carboxílieos , ácidos 5-aril /heteroaril-3 , 6-dihidro-2H-piran-4-carboxílieos , ácidos 4-aril /heteroaril-5 , 6-dihidro-2H-tiopiran-3 -carboxílieos , ácidos 5-aril /heteroaril-3 , 6-dihidro-2H-tiopiran-4-carboxílicos , ácidos 1 , l-dioxo-4-aril /heteroaril- 1 ,2,5, 6- tetrahidro- 1?6-tiopir¿m-3 -carboxílieos , ácidos 1 , 1-dioxo- 5-aril /heteroari1-1 ,2,3, 6- tetrahidro- 1?6-tiopiran-4-carboxílieos , ácidos l-oxo-4-aril /heteroaril-1 , 2,5, 6- tetrahidro-1?4-tiopiran-3 -carboxílieos , ácidos l-oxo-4-aril/heteroaril-2 , 5-dihidro-lH-l -tiofen-3-carboxílieos , ácido 2-fenil-ciclohept-1-encarboxílico ácido 2-fenil-ciclooct-l-encarboxílico y las sales correspondientes de los mismos.
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