TWI356820B - Process for preparation of enantiomerically enrich - Google Patents

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TWI356820B
TWI356820B TW096111454A TW96111454A TWI356820B TW I356820 B TWI356820 B TW I356820B TW 096111454 A TW096111454 A TW 096111454A TW 96111454 A TW96111454 A TW 96111454A TW I356820 B TWI356820 B TW I356820B
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Description

1356820 九、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 本發明係關於一 ㈣料Γ "茶藉由對映體選擇性氫化 反應以高非對映體及對映體選擇性製備順式經取代環狀β 芳基或雜芳基缓酸衍生物及其相應鹽之方法
其中 Χ 係-C(R)(R’)_、-N(R，·)-、-〇-、-S(〇)。-、C(0)N(R")、 -N(R")C(0)-或-C(〇)_ ; R及R|各自獨立為氫、CM-烷基、由鹵素取代之Cw烷 基、Cy烧氧基、羥基或_(cH2)p-Ar ; R"係氫、Cw烷基、由鹵素取代之Ci 7_烷基、_8(〇)。_ Cw烷基、_s(〇)〇_Ar、-S(0)0-NRR,、_(CH2)p-Ar、 • _c(0)-ci·?-烷基、-C(0)-Ar、-C(0)-NRR’或-C(0)〇- C1-7-烧基；
Ar 係芳基1或雜芳基1 ; η 係〇、1、2或 3 ; m 係 0、1、2 或 3 ; 〇 係0、1或2 ; Ρ 係0、1或2。 本發明之另一目的係式j之新穎化合物，其已藉由上述 方法製備。 I19621.doc 1356820 a
ψ. (+)-(3R，4R)-4-(4-氟-苯基）-六氫。tb 啶-1，3-二羧酸-1-第三-丁 酯及 (-)-(3S，4S)-4-(4-氟-苯基）-六氳吡啶-1，3-二羧酸1-第三-丁 酉旨， (-)-4-(1Η-α引0朵-3 -基）-六鼠α比咬-1，3-二竣酸-1-第二-丁酉旨及 (+)-4-( 1Η-吲哚-3-基）-六氫吡啶-1,3-二羧酸-1-第三-丁酯， (-)-4-0-曱苯基-六氫吡啶-1，3-二羧酸1-第三-丁酯及 (+)-4-〇-甲苯基-六鼠°比咬-1，3-二棱酸1 -第二-丁醋， (+)-4-(3-曱氧基-苯基）-六氫吡啶-1，3-二羧酸-1-第三-丁 酉旨， (+) - 4 -苯基-六鼠°比咬-1，3 -二竣酸-1-第二-丁 S旨及 (-)-4-苯基-六氫吡啶-1，3-二羧酸-1-第三-丁酯 (+)-3-苯基-六氫吡啶-1.4-二羧酸1-第三-丁酯及 (-)-3-苯基-六氫吡啶-1，4-二羧酸1-第三-丁酯， (-)-2-苯基-環戊烯羧酸及 (+)-2-苯基-環戊烯羧酸， (+)-(3R,4R)-4-(苯基）-吡咯啶-1，3-二羧酸-1-第三-丁酯及 (-)-(3S，4S)-4-(苯基）-D比 °各 σ定-1，3-二竣酸-1-第二-丁 酉旨， (-)-4-(4-氯-苯基）-吡咯啶-1,3-二羧酸-1-第三-丁酯及 ( + )-4-(4-氯-苯基）-吡咯啶-1,3-二羧酸-1-第三-丁酯， (+)-4-(3-氟-苯基）-吡咯啶-1，3-二羧酸-1-第三-丁酯及 (-)-4-(3-氟-笨基）-吡咯啶-1，3-二羧酸-1-第三-丁酯， (3R，4R)-1-节基-4-苯基-吡咯啶-3-羧酸及 (3RS，4RS)-1-苄基-4-苯基-吼咯啶-3-羧酸， 119621.doc
1356820 (-)-2-苯基-環辛烷羧酸， (+)-4-苯基-四氫-噻吩_3_羧酸及 (-)-4-苯基-四氬-噻吩_3_羧酸· 本發明式I化合物可用作製備醫藥活性化合物、 用於治療中樞神㈣統疾病之化合物的起始材料 體。
尤其可 或中間 —術語”芳基b指芳族單價單_或多碳環基團，例如苯基或 萘基，較佳苯基，其視情況可由—或多個取代基取代，獨 立地由下列基團取代：Cl.7_烷基、羥基、一烷氧基、由 南素取代之-0-Cl.7-烷基、_〇·节基、_〇c(〇)_Ci_7_烷基、 •〇C(〇)_苯基、_素、由画素取代之Cy烷基、氰基、胺 基、單-或二_C1_7-烷基胺基、_NHC(0)_C17烷基、 •NHC(O)-苯基、 s(〇)。-胺基、-s(o)。-單-或二烧基胺 基、-scovc〗—7-烷基、由鹵素取代2_s(〇)〇 Ci 7烷基、硝 基C(〇)〇H、烧基、由鹵素取代之_c(〇)_
O-Cu-燒基、-c(0)_0-苯基、_c(〇)_Ci7_ 烷基 由鹵素取 代之-ccovcu-烷基、_c(0)_胺基、-C(〇)_單或二_Cp烷 基胺基、-C(0)-NH-苯基或諸如此類。 術語"雜芳基u表示單價雜環5或6員芳族基團，其中該等 雜原子係選自N、〇或S，例如基團硫苯基、吲哚基、吡啶 基、嘧啶基、咪唑基、六氫吡啶基、呋喃基、吡咯基、異 噁唑基、°比唑基、。比嗪基、苯并[1 · 3 ]間二氧環戊烯基、苯 并{b}硫苯基或苯并三唑基，其可視情況由一或多個取代 基取代’獨立地由下列基團取代：Ci 7_烷基、羥基、Ci 7_ 119621.doc 1356820
燒氧基、由ή素取代之-O-C丨··；-烧基、-〇·苄基、_〇c(〇)_ Cu-炫基、-OC(O)-苯基、齒素、由鹵素取代之C|-7·烧 基、鼠基、胺基、單或一 _Ci-7-烧基胺基、_NHC(〇)-Ci.7_ 烷基、-NHC(O)-苯基、-S(O)。-胺基、_s⑼。_ 單或二 _Ci 7_ 烷基胺基、-SCOVCu-烷基、由鹵素取代2_s(〇)^Ci ?_烷 基、硝基、-C(0)0H、-C(0)-0-Cl_7-烷基、由#素取代之 -(^(CO-O-Cw烷基、-C(0)-0-苯基、_c(〇)_Ci7 烧基、由 鹵素取代之-0(0)-(^-7-烷基、-c(0)-胺基、_(3(〇)_單_或二_ Cy烷基胺基、-C(0)-NH-苯基或諸如此類。 文獻中對通式I順式經取代環狀β_芳基或雜芳基羧娘衍 生物之合成之評價極低。原因似乎係式合物之經四取 代之雙鍵不容易發生催化氫化反應。 本發明闡述之均相對映體選擇十生氯化提# 一種將^化 合物還原成式I化合物之可行方法。該還原可更經濟地在 溫和條件下以更少過程步驟以及高產率實施。另外，粗製
中間產物通常可用於隨後反應步驟巾而無需任何另外的純 化步驟。 文獻中未報導此類鏟#々@ y , 〒凡规轉化之實例（J M Brown於Ε·Ν·
Jacobsen, A. Pfaltz M v ’ .Yamamot〇s Comprehensive
Asymmetric Catalysis，第 „ . 巷 Ρ· 163 ff.，springer 1999)。 用於此轉化之均相觸媒廊太*日祖，θ ^ …在相對&和之條件下具有活性， 旨在能夠達成高非對咏_驶 、體（即順/反比率）和對映體（即 R，R/S，S比率）選擇性。自人 ^ 、 枝田s對映體之式I之順式構造酸 猎由差向異構化幾某^官At甘 月t· 土之中央α亦可容易地獲得相應 119621.doc 1356820 應的具有反式結構的酸》 先前文獻中從未闡述將環狀β_芳基或雜芳基經取代之 α、β不飽和羧酸II直接對映體選擇性地還原成順式經取代 之環狀β-芳基或雜芳基緩酸衍生物I。對映體純的I型酸之 合成已闡述於Bioorg· Med. Chem. Lett· 1998，8，2495 中。 與本發明相比，所述合成途徑具有三個主要缺點：
1) 11型酸之酯衍生物氫化成I之racemic酯，I之RACEMIC
醋連續地於小心控制條件下皂化成racemic酸1^在與對 掌性胺形成鹽後，可藉由結晶分離該等非對映體鹽。藉由 用酸處理產生純對映體《與我們之直接對映選擇性氫化相 比，此方法緩慢，需要至少三個另外的步驟並且不具有原 子經濟性，至少50%之材料在對映體分離期間以其非對映 體鹽形式損失掉。 2) RACEMIC順式酿之皂化存在困難且可導致部分差向異構 化成反式酯或酸’造成材料損失。
3) Bioorg. Med. Chem. Lett. 1998, 8, 2495 中所述方法不具 有普遍性：在使用Pd/C之氫化條件下，對還原較為敏感2 芳族基團（例如令朵）或芳族環上之官能基（例如石肖基、氣、 廣或換取代基）通常不能耐受。於此等條件下，氯、漠或 -通“皮氫取代。使用均相鈀複合物之本發明所述反應條 件與此等可還原基團相容。 下方案闡述於Bioorg· Med Chem 二州 β%，& 中闡述之通常習知方法： 11962t.doc •10· 1356820
外消旋異構體 外消旋異構體
BOC 壤狀β-芳基或雜芳基經取代之α、β不飽和羧酸π之對映 選擇性氬化係直接獲得富含對映體的順式經取代環狀卜芳 基缓酸衍生物I之唯一方法。 合成此等化合物I之途徑通常特別困難，此乃因順式經 取代形式在熱力學上之穩定性較反式形式差。因此，於平 衡條件下之合成方法通常產生順式/反式混合物或主要地 反式形式。實際後，如下可有效地達成將富含對映體的順 式Ί取代％狀β_芳基或雜芳基缓酸衍生物工之對掌性中央α 選擇性差向異構化而形成反式異構體ιν : 11962l.doc 1356820
麵式反式形式 MOH水溶液/ 二氧雜環己烷 或低碳烷醇
X-r )·η 反式形式
V
M = Li, Na, K 其中R1係Cu-烷基或苄基，Ar係芳基1或雜芳基1。
有利地，於差向異構化期間保持具有芳基或雜芳基之羧 基官能基之立體中央β之立體化學完整性。因此，本文所 述酸II之對映體選擇性氫化之獨特之處在於其能夠獲得呈 富含對映體或對映體純的形式之環狀β-芳基或雜芳基之所 有可能立體異構體以及其衍生物，即順式經取代酸I及其 衍生物以及反式經取代酯IV及酸V及其衍生物。
對掌性富含對映體或對映體純的式I或V化合物及其衍生 物極具價值，例如用作中間體或起始材料來製備多種醫藥 上有效之化合物。
Fiduxosin (ΑΒΤ-980)，ala-腎上腺素受體结抗劑，Abbot 開發用來治療良性前列腺增生之化合物，Organic Process Research & Development 2004，8，897-902及其中所引用參 考文獻。 合成途徑： H9621.doc -12- 1356820
黑皮質素-4受體激動劑’用來治療肥胖。Bi〇〇rg Med
Chem. Lett. 2003，13, 4431 & 2005，15，4023 (Merck Sharp & Dohme):
2)差向異構化 t-Bu 1)對映體之分離
t-Bu
t-Bu 黑皮質素-4受體激動劑 黑皮質素-4受體激動劑，用來治療肥胖。WO02068388 ; J. Org. Chem. 2005, 70, 3592 (Merck Sharp & Dohme) · 119621.doc -13- 1356820
黑皮質素-4激動劑
趨化細胞素受體CCR5拮抗劑，用來治療病毒感染。
Bioorg. Med. Chem. Lett. 2004, 14, 941 (Merck Sharp & Dohme):
趨化細胞素受體CCR5拮抗劑，用來治療病毒感染。
Bioorg. Med. Chem. Lett. 2001, 11, 1437 (Merck Sharp & Dohme): 119621.doc -14 - 1356820
CCR5拮抗劑
因子Xa抑制劑，用作抗血栓藥。Bioorg· Med, Chem. Lett. 1999, 9, 1195 (DuPont) ·
(paroxetine)，用於治療抑鬱及焦慮。製備 法：WOO 12903 1 : 劑帕羅西丁 帕羅西丁之方 119621.doc 15- 1356820
帕羅西7
多巴胺及去甲腎上腺素吸收抑制劑（+)-CPCA，潛在用 於治療可卡因依賴及渴瘾。The Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics 2003, 305, 143 :
(+)-CPCA 速激肽受體拮抗劑，下尿道功能障礙、消化器官疾病或 中樞神經疾病之潛在有用的預防藥物或治療藥物。 W02005068427 ：
雙神經激肽-1受體拮抗劑及選擇性羥色胺重吸收抑制 劑，用於例如治療抑鬱及/或焦慮。US20060020011 : 119621.doc -16- 1356820
R+護基團 拮抗劑及選擇性羥色胺重吸 收抑制劑 X=0、S、NRn |2，、f|f Η、烷基 '經鹵素取代繼、_ k (經取代之）苯基' 3-D引哄基
對映體選擇性氫化起始材料II之合成途徑係直接自容易 獲得之β-酮酯VII開始。許多此類化合物VII在商業上有 售。化合物VII亦可自酮VI直接製備，藉由在適宜溶劑（例 如四氫吱喃）中在有或無添加劑（例如Ν,Ν,Ν,Ν-四曱基乙二 胺、烷醇鋰、烷醇鈉或烷醇鉀或氫化鈉）用適宜鹼（例如二 異丙基醯胺鋰、雙（三曱基矽烷）胺基化鋰、烷基鋰）且隨後 用羧酸酯部分之來源（例如氯甲酸或碳酸烷基酯或苄基酯） 連續處理酮VI。β-酮酯VII可藉由用鹼（例如氫化鈉）及三氟 甲烷磺酸鹽化劑（例如Ν-苯三氟曱烷磺醯亞胺）處理而轉化 成三氟甲烷磺酸鹽VIII。使用適宜鈀觸媒（例如肆（三苯基 膦）鈀）使三氟曱烷磺酸鹽VIII與烷基化劑（例如芳基辞鹵化 物或芳基硼酸或酯）偶合，產生酯IX，酯IX以常見方式皂 化成酸II。 起始材料之合成： 119621.doc -17- !356820
ο ο
NaH, PhN(T〇2 THF, 0-23°C 方案1
Y=離去基團，例如鹵素、氰基、烷氧基
例如ArZnY pd'(pph3)4, THF, RT
其中R1係C m -烧基或苄基、Ar係芳基1或雜芳基l，χ係 -C(R)(R，)-、_N(R")-、-Ο-、-S(〇)。-、C(0)N(R")、
-N(R”）C(0)-或-C(o)- ; R及R'彼此獨立係氫、Ci 7_烧基、 經_素取代之c 1·7_烧基、C 1-7-院氧基、經基或 -(CH2)p-Ar，· R"係氫、Cl_7_炫基、經_素取代之Cm烷 基、SCCOo-Cu烧基、S(0)0-Ar、S(0)0-NRR·、_(ch2)p-
Ar、{(CO-Cw 烧基…C⑼_Ar、_c⑼-NRR，或 _c(〇)〇_ 烷基；r^m彼此獨立係〇、工、2或3 ; 〇係〇、p 如上文藉由實例闡述，其中x=nr„之酸工及乂作為 如醫藥活性成份之俞@p f上 珉伤之則體特別有益。1-苄基-3-氧代_六盘 。定-4-叛酸乙酉旨及爷美 卞土 -氣代-六氫吡啶_3_羧酸甲基和 Π 9621.d〇, -18- 1356820 基醋市面上有售且因此係最適宜的用於合成酸^起始材 料VII-1，其中X=NR"且n=wm=2或n=2而m=i。出於實際 原因，可能有利的是將N保護基團自节基改變成第三丁^ 基羰基（BOC)，例如於方案2中所述。 方案2
0 0
2) NaH, PhN(T〇2 THF, 0-23°C
1) H2, Pd/c, Et3N (B0C)20, EtOH, RT
例如ArZnY ” Pd(PPh3)4> THF, RT
X
Ar O
/Ri IX-1 NaOH,二氧雜環己烷 Y=例如國素
其中R1係Cw烷基或苄基、Ar係芳基1或雜芳基i，m、n彼 此獨立係1、2或3 ; 另一選擇為，其中η及m=l之酸II-2或II.-3可經由方案3中 所述途徑合成：用自X於反應條件下原位形成之次甲夷偶 119621.doc -19- 1356820 【實施方式】 可如下詳細地闡述本發明： 起始材料：
II 經四取代之酸II可例如係下列： 2-芳基/雜芳基-環戊-1-烯羧酸，
4-芳基/雜芳基-2,5-二氫-1H-吡嗒-3-羧酸.， 4-芳基/雜芳基-2,5-二氫-呋喃-3-羧酸， 4-芳基/雜芳基-2,5-二氫-噻吩-3-羧酸， 1，1-二氧代-4-芳基-2,5-二氫-1H-U6-噻吩-3-羧酸， 2-芳基/雜芳基-環己基-1-烯羧酸， 4- 芳基/雜芳基-1，2,5,6-四氫-吡啶-3-羧酸， 5- 芳基/雜芳基-1,2,3,6-四氳-吡啶-4-羧酸， 4- 芳基/雜芳基-5,6-二氫-2H-吡喃-3-羧酸，
5- 芳基/雜芳基-3,6-二氫-2H-吡喃-4-羧酸， 4- 芳基/雜芳基-5,6-二氫-2H-噻喃-3-羧酸， 5- 芳基/雜芳基-3,6-二氫-2H-噻喃-4-羧酸， 1，1_二氧代-4-芳基/雜芳基-1，2,5,6-四氫-1λ6-噻喃-3-羧酸， 1，1_二氧代-5-芳基/雜芳基-1，2,3,6-四氫-1λ6-噻喃-4-羧酸， 1-氧代-4-芳基/雜芳基-1,2,5,6-四氫-114-噻喃-3-羧酸， 1- 氧代-4-芳基/雜芳基-2,5-二氫-IH-Ιλ4-噻吩-3-羧酸， 2- 苯基-環庚-1-烯羧酸 -21 - 119621.doc 1356820 2_苯基·環辛'1-烯羧酸及其相應的鹽。 產物：
XI
n<ny^〇H x-J)m t 酸i可係下列： 2-芳基/雜芳基_環戊烷羧酸， 4-芳基/雜芳基_2,5_二氫-丨仏吡咯啶_3_鲮酸， 4-芳基/雜芳基·四氫呋喃·3·羧酸， 4- 芳基/雜芳基·四氫·噻吩_3_羧酸， Μ-二氧代-4-芳基/雜芳基_四氫_1λ6_噻吩_3羧酸 1- 氧代_4·芳基/雜芳基·四氫_ιλ4噻吩綾酸， 2- 芳基/雜芳基-環己烷羧酸， 芳基/雜芳基-六氫°比咬-3-叛酸， 5- 芳基/雜芳基-六氫β比啶_4_羧酸， 4- 芳基/雜芳基-四氫^比喃_3_羧酸， 5- 芳基/雜芳基_四氫_吡喃_4_羧酸， 4_芳基/雜芳基-四氫_噻喃_3_羧酸， 5-芳基/雜芳基-四氳-噻喃_4_羧酸， H乳代I芳基/雜芳基-六氫-1λ6。塞喃_3_缓酸 乳代I芳基/雜芳基·六氫-ΐλ6-售喃_4_缓酸 1，代-4-方基/雜芳基_六氫_u4嗟喃觀酸， 2-苯基-環庚烷羧酸， 2-苯基-環辛烷羧酸及其相應的鹽。 119621.doc -22- 觸媒： 釕複合觸媒： :釕複合觸媒中’釕之特徵在於氧化值 =:况::另外的中性或陰離子配體。此等:= 己二稀、H烯也’例如乙稀、丙稀 '環辛烯' 1，3-i 3: 一、降冰片二烯、環辛二烯、苯、六甲基苯、 :甲基苯、對傘花烴，或亦係溶劑，例如 二基甲酿胺、乙猜、节猜、丙酮、.甲笨及甲醇。此 丰陰離子配體之實例係CH3C〇〇·、CF3C〇〇_或_離子。若 遠釕複合物帶電，則存在未締合陰離子，例如_離子、 ΒΙ?4、Cl〇4、SbF6-、pf6.、B(苯基）4-、b(35 二三氣甲 基-苯基）4·、〇F3S〇3-、c6h5so3-。 適且的所討論釕複合物可由下式表示
Ru(Z)2D [Ru(Z)2.p(D)(L1)m](B)p
χνπ XVIII 其十2；代表鹵素或基團A_c〇〇，Α代表低碳烷基、芳基2、 齒代低碳烷基或齒代芳基2，D代表對掌性雙膦配體，b代 表如上所定義之未締合陰離子而Li代表如上所定義中性配 體’ P代表數值1及2’該等配體可相同或不同，m代表數值 1、2 或 3。 該等複合物原則上可以本身習知方式製造，例如根據B.
Heiser 等人，Tetrahedron : Asymmetry 1991，2，51 或 N. Feiken等人，Organometallics 1997，16，537或 J.-P, Genet，
Acc. Chem. Res. 2003，36, 908 或 Κ· Mashima等人，J. 〇rg. 119621.doc -23-
Chem. 1994, 53, 3064及其中引用的參考文獻β 方便地且較佳地，釕複合物（舉例而言）藉由使下式之複 合物
[Ru(Z1)2(L1)m]p(H20)q XIX 其中Z1代表鹵素或基團alcoo，Al代表低.碳烷基或鹵 代低碳烷基，L1代表如上所定義中性配體，m代表數值i、 2或3 ’ p代表數值1或2且q代表數值〇或1，與對掌性二膦配 體反應來製備》其中m代表數值2或3，該等配體可相同或 不同。 通常，本發明内例示的釕觸媒可根據由M p Fleming等 人，美國專利第6,545，165 B1號所述用來製備對掌性釕二羧 酸鹽二膦之方法製備。 鍺複合體觸媒： 在該等铑複合體觸媒中，铑之特徵在於氧化值1且含有 對掌性膦配體。此等鍺複合物可視情況包含另外的中性或 陰離子配體。 此等中性配體之實例係，例如，烯烴，例如乙烯、丙 稀、環辛稀、丨，3-己二稀、i，5_己二烯、降冰片二稀（nbd= 雙環-[2.2.m5-二烯）、队叫丄環辛二烯㈧⑸或其他 可容易地與铑或釕形成可溶性複合物之二烯、苯、六甲某 苯、丨，3,5-三甲基苯、對傘花煙，或亦係溶劑例如四& 咬喃、二甲基甲醯胺、乙腈、节腈、丙酉同、甲醇及〇比口定。 此等陰離子配體之實例係自離子或基團A_c〇〇_，其中A 代表低碳烧基、芳基2、i代低錢基或_代芳基2。較佳 119621.doc -24· 1356820 地，Α-COO係CH3CO〇-或CF3COO·。若該铑複合物帶電， 則存在未締合陰離子，例如鹵離子、BF4-、cl〇4-、SbFf 、PF6-、B(笨基）4-、3(3,5_二_三氟甲基_苯基）4.、CF3S〇3_ 、（:6H5S03、 包含铑及對掌性二膦之觸媒具有下式 [Rh(對掌性二膦）LX]或[Rh(對掌性二膦）l]+a· 其中X係鹵離子，例如Cl-、Br·或Γ，L係如上所定義之中 性配體且A係含氧酸或複合酸之陰離子，例如cl〇4、pF6、 BR〆’其中R係齒素或芳基2、SbF6或Aw〆若[係包含兩個 雙鍵之配體，例如1，5-環辛二烯，則僅存在一個此若[ 係僅包含一個雙鍵之配體，例如乙烯，則存在兩個此L。 錢複合物觸媒可藉由下列製備，舉例而言，使姥前體例 如二-η4-氣-雙[η4-(Ζ，Ζ)-1，5-環-辛二烯]二铑⑴ ([Rh(C〇d)Cl]2)、二-μ-氣-雙 jy_ 降冰片二烯]二鍺⑴ ([Rh(nbd)Cl]2)、四氟硼酸雙[η4_(ζ，ΖΗ，5_ 環辛二烯]铑 ([Rh(cod)2]BF4)或高氣酸雙[η4-(ζ，ζ)_環辛二烯]铑 ([Rh(cod)2]Cl〇4)與對掌性二膦配體於適宜惰性有機或含水 溶劑中反應（例如，根據Experimental Chemistry，第4版，18 卷，Organometallic complexes，339-344 頁，Ed Society of Japan，1991，Maruzen或 j· Am_ Chem s〇c 1971， 93, 2397 或 E. Jacobsen，A. mitz，H. Yamamoto (Eds.)3
Comprehensive Aymmetric Catalysis I-III, Springer Verlag Berlin (1999)及其中所引用參考文獻中闡述之方法）。 上述姥或釕複合物配體亦可原位製備，即在使用前J：刻 119621.doc -25 - U56820 』備而不進行分離。於其中製備觸媒之溶液可早已含有用 於對映體選#性氫化之基質或該溶液可於該氫化反應起始 前一刻與該基質混合。 該對掌性二膦配體之特徵在於式（3)、（4)、（5)、（6)、 (7)、（8)、（9)、（10)、（11)、（12)、（13)、（14)、（15)或 (16) 〇
其中 R4 係低碳烷基； 1356820 係低碳烷基； 獨立係芳基2、雜芳基2、環烷基或低碳烷基； 係N(低碳烷基）2或六氫吡啶基； 係低碳烷基、低碳烷氧基、羥基或低碳烷基-C(0)0- . R5 • R6 ·· R7 R8 R9及R1G獨立係氫、低碳烷基、低碳烷氧基或二（低碳烷基） 胺基；或 _ 連接於同一苯基之R8與R9、或連接於同一苯基之R9與
Rl°、或兩個R8合起來係-X-(CH2)n-Y-，其中X係-〇-或-C(〇)〇- ’ γ係·〇_或_;^(低碳烷基）係自1至6之整 數’或係CF2基團；或 R與R9、或R9與R1G和其所連接之碳原子一起形成萘基、 四氫萘基或二苯并呋喃環； R及R獨立係低碳烧基、環烧基、笨基、萘基或雜芳 基’由0至7個獨立選自低碳烷基、低碳烷氧基、二 φ (低碳烷基）胺基、嗎啉基、苯基及三（低碳烷基）甲矽 烧基組成之群之取代基取代； ^RU係苯基，則其可由0至5個、較佳〇至3個上述取代 * 基取代。 ·, 除非另有說明，否則給出下列定義來闡明並界定本文中 用於閱述本發明之各術語之含義及範圍。 7語”函素”指氟、氣、漠及碘，其令氟、漠及氣較佳。 單獨或與其他基團組合之術語”低碳烷基"指具有⑴個 反原子車乂佳1至4個碳原子之具支鏈或直鍵單價烧基。該 il9621.doc -27- 1356820 術語進一步由諸如甲基、 τ丞乙基、正丙基、異丙基、正丁 基、第二丁基、異丁基、第二 示一J暴、正戊基、3 -甲基丁 基正己基、2 -乙基丁基算其園丨- 丞寺基團例不。較佳低碳烷基殘基 係甲基及乙基，其中甲基尤佳。 術語”函代低碳烧基"指如上所定義低碳烧基，其中該低 碳烧基之至少-氫由自素原子（較佳氟或氣）替代。較佳函 代低碳烧基係三氟甲基、甲基及氣甲基。
術語"烧氧基"指基團R，_〇_，.其中R,係烧基。㈣，低碳 烧氧基”指基團R'_〇·，其中R，係如上敎義低碳烧基。低 碳烧氧基之實例係例如f氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧 基、丁氧基、異丁氧基及己氧基，其中甲氧基尤佳。
術δ。方基指芳族單價單_或多碳環基團，例如苯基或 萘基’較佳苯基，其視情況可由—或多個取代基取代，獨 立由下列基團取代：Cl.7A基、氧基4素、由齒 素取代之Cl·7{基、氰基、^基m或二_Cl.7_ 燒基胺基、so2h、so2-低碳烧基、硝基、c(〇)〇_Ci4 基、C(O)-單-或_=_Cl 7_烧基胺基、經基或諸如此類。 術語"雜芳基2"表示單價雜環5或6員芳族基團，其中該等 雜原子係選自N ' 〇或S，例如基團硫苯基、巧丨π朵基、。比唆 基、㈣基、—基、六氮D比咬基、咬喃基"比略基、異 嗔峻基、対基"比療基、苯并D 3]間二氧環戍稀基 '苯 并{b}硫苯基或苯并三唑基，其視情況可由—或多個取代 基取代，獨立由下列基團取代：Ci_7_烷基、Ci7_烷氧基、 #素、由齒素取代之Cl_7_烷基、氰基、疊氮基、胺：、 119621.doc -28 - 1356820 單-或二-Cu-烷基胺基、s〇2H、so2-低碳烷基、硝基、 (3(0)0-(^-7-烧基、c(0)-單-或二-C!.7-烧基胺基、經基或諸 如此類。 術語"環烷基"指具有3至8個、較佳4至6個碳原子之單價 碳環基團。該術語進一步由諸如環丙基、環丁基、環戊基 及環己基例示，其中環戊基及環己基較佳。此等環烷基殘 基可視情況獨立由低碳烷基或由鹵素單-、二-或三取代。
在更佳實施例中，該觸媒具有式Ru(Z)2D，其中該對掌 性二膦之特徵在於式（7)、（9)、（10)或（12)且其中Z係 CH3COO、CF3COO或鹵離子。 較佳地，該對掌性二膦係選自由下列（R)及（S)對映體組 成之群：MeOBIPHEP、BIPHEMP、TMBTP、2-萘基）-MeOBIPHEP、（6-MeO-2-萘基）-MeOBIPHEP、2-(噻吩基）-MeOBIPHEP 、 3,5-tBu-MeOBIPHEP 、PHANEPHOS 、
BICP、TriMeOBIPHEP、（R，R，S，S)-Mandyphos、BnOBIPHEP、 苯甲醯基BIPHEP 、 pTol-BIPHEMP 、 第三丁基 COOBIPHEP、iPrOBIPHEP、對苯基-MeOBIPHEP'pAn-MeOBIPHEP、pTol-MeOBIPHEP、3,5-Xyl-MeOBIPHEP、 3.5- Xyl-BIPHEMP、BINAP及 2-呋喃基-MeOBIPHEP、3,5-
Xyl-4-MeO-MeOBIPHEP 、 2-呋喃基-MeOBIPHEP 、 BITIANP、DuanPHos、C2-Tunaphos、f-BINAPHANE、 Stylacat 4/1、TOLFER Stylacat 4/2或 Stylacat 3/1/1。更佳 地，該對掌性二膦係（（S)-(6-MeO-2-萘基）-MeOBIPHEP、 3.5- Xyl-4-MeO-MeOBIPHEP、（S)-2-呋喃基-MeOBIPHEP 或 -29- 119621.doc < 5 > 1356820 BITIANP。該等對掌性二膦各自可獨立構成本發明之較佳 實施例。 釕複合物之溶劑： 醇、烴、氣化烴、超臨界或液體二氧化碳、THF或水。 較佳溶劑係醇。 铑複合物之溶劑：
醇或芳族烴，例如苯、曱苯、三氟曱苯，或鹵代烴，例 如二氯甲烷、二氯乙烷等，或多元醇，例如乙二醇，或醯 胺，例如DMF、DMA、Ν-曱基°比ρ各咬酮，或超臨界或液 體二氧化碳、乙腈或DMSO。 該等溶劑可單獨或以上述溶劑混合物形式使用。 溶劑濃度係1-50 W%，較佳5-20%。 添加劑： 驗：三級胺，例如NEt3、i-Pr2NEt， 二級胺，例如iPr2NH，
一級胺，例如C6H5CH2NH2、為（R)或（S)形式之1-苯基-苄 基胺）’ 二胺，例如乙二胺、四甲基乙二胺， 叛酸之鹽，例如NaOAc，醇化物之鹽，例如NaOEt，或 NaOH之鹽， 經四取代之銨鹽，例如Bu4NX (X= F、C卜Br、I) 較佳添加劑係上述三級胺。 鹼之量係介於0.1-100當量之間，較佳為0.1-1.2莫耳當量。 最佳範圍係0.15-1莫耳當量。 II9621.doc -30- 1356820 反應條件： 壓力.1-150巴，較佳1〇1〇〇巴。 溫度：UMOOt，較佳20_80。〇。 基質/觸媒比率（s/c): 5_3_G，較佳1G(M_〇 概述 關於本發明，用於製備富含對映體的下式環狀万-芳基 羧酸衍生物之方法包括
X一·( )m | 使式（II)之化合物及其相應的鹽於觸媒存在下進行催化均 相對映體選擇性氫化
Ar Ο η( X—( )m
X 係-C(R)(R，)-、-N(R")-、-〇-、-S(O)。-、C(0)N(R")、 -N(R")C(0)-或-C(O)-; R及R'各自獨立為氫、Cu-烧基、由鹵素取代之（^.7-烧 基、Cu-烷氧基、羥基或-(CH2)P-Ar ; R"係氫、C丨y烷基、由鹵素取代之c卜7-烷基、-S(0)0-Cw烷基、-S(0)〇-Ar、-S(0)〇-NRR·、-(CH2)p-Ar、 -◦(CO-Cw烷基、-C(〇)-Ar、-C(0)-NRR'或-C(0)0- 119621.doc -31 > 1356820 中加入式II化合物（例如2-苯基-環己-1-烯-羧酸）、釕觸媒 (例如[Ru(OAc)2((R)-2-呋喃基）-MeOBIPHEP])、添加劑（例 如三乙胺）及溶劑（例如甲醇）。於40巴之氫氣下於20-80°C 下實施不對稱氫化約42小時。於冷卻至室溫後，釋放高壓 爸中之壓力，用第三丁基曱基醚稀釋溶劑，萃取，乾燥並 於真空下濃縮，得到式I化合物，例如（-)-2-苯基-環己烷羧 酸0
藉由對掌性GC或HPLC測定對映體超量（ee)值。 實驗： 所用配體之縮寫表： (6,6’_二曱基聯苯基-2,2’-二基)雙(二苯 基膦） (6,6，-二甲基聯苯基_2,2，-二基)雙(二-對-曱苯基膦）
BIPHEMP1 pTol-BIPHEMP1 3,5-XyI-BIPHEMP1 MeOBIPHEP1 (2-萘基 ^MeOBIPHEP1 6-MeO-2-萘基-MeOBIPHEP1 膦[6,6’_二甲氧基[1，1’_聯苯基】-2,2’-二 基]雙[雙(3,5-二曱基苯基)-(6,6’_二甲氧基聯苯基-2,2’-二基)雙(二 苯基膦） (6,6’_二甲氧基聯苯基-2,2’-二基)雙(二-2-萘基膦） (6,6’_二曱氧基聯苯基-2,2’-二基)雙(二-2-(6-曱氧基)-萘基膦） 119621.doc -33 - 1356820 3.5- Xyl,4-MeO -MeOBIPHEP1 3.5- t-Bu-MeOBIPHEP1 2-呋喃基-MeOBIPHEP1 2-噻吩基-MeOBIPHEP1 m 對苯基-MeOBIPHEP1 pAn-MeOBIPHEP1 pTol-MeOBIPHEP1
TriMeOBIPHEP1 苯曱醯基BIPHEP6 第三丁基COOBIPHEP6 (6,6’_ 二甲氧基[1，1’_ 聯苯基]-2,2’-二基) 雙[雙(3,5-二-第三-丁基_4_甲氧基苯基) 膦） (6,6’-二甲氧基[i，r-聯苯基]_2,2’-二基) 雙[雙(3,5-二-第三-丁基-苯基)膦） (6,6’_二甲氧基聯苯基-2,2’-二基)雙(二-2-呋喃基膦） (6,6’_二甲氧基[1，1’_聯苯基】-2,2’-二基) 雙(雙(2_噻吩基)膦） (6,6’-二甲氧基[1,1’-聯苯基]_2,2’-二基) 雙[雙([1，1’_聯苯基】·4_基)-膦 (6,6’_二甲氧基[1，1’_聯苯基]-2,2’-二 基)雙[雙(4-甲氧基苯基)-膦 (6,6’-二甲氧基聯苯基_2,2’-二基)雙[二 (ρ-甲苯基)膦】 [6,6，-二曱氧基[1，1，-聯苯基]-2,2，-二基] 雙[雙(3,5-二甲基苯基)膦(CAS登記號 394248-45-4 (R)) 膦(4,4’，5,5’，6，f六甲氧基[1，1’_聯苯 基]_2,2’_二基)雙[二苯基] (6,6’_二苯曱醯氧基聯苯基-2,2’-二基) 雙(二苯基膦） 丙酸2,2-二甲基-，6,6，-雙（二苯基膦 基)[1，1’_聯苯基]-2,2’-二基酯 119621.doc -34- 1356820
iPrOBIPHEP1 (6,6’_二-2-丙氧基聯苯基-2,2’-二基)雙 (二苯基膦） BnOBIPHEP1 (6,6'-二苄基氧基聯苯基-2,2’-二基)雙 (二苯基膦） BINAP 2,2’-雙(二苯基膦基)-1，1’-聯萘(購自 Fluka) DIOP 1，4-雙-(二苯基鱗基)-1,4-二去氧-2,3-0. 亞異丙基-蘇糖醇（購自Fluka) BITIANP2 3,3’-雙-二苯基磷基-1Η，1Ή-[4,4’】-二異 硫咣烯基 BICP3 2,2，-雙（二苯基膦基）-(lS，l，S，2S，2，S)· 1，Γ-聯環戊烷 DuanPhos3 2,2，-二-第三-丁基-2,3,2，，3，-四氲-1Η，1Ή-(1，Γ)-二異膦 C2-Tunaphos3 (6,6’-0-[1，2-伸乙基】-氧基聯苯基-2,2’-二基)-雙(二笨基)膦 f-BINAPHANE3 1，1，-雙-((S)-4,5-二氫-3Η-二萘并 ρ，1-c : l’，2'-e]phosphepino)-二茂鐵 PHANEPHOS4 4，12-雙(二苯基膦基)[2.2]-對環芳烷 TMBTP5 2,2’，5,5’-四甲基-4,4’-雙(二苯基膦基)-3,3’-二噻吩 Mandyphos4 1，Γ-雙[(二甲基胺基)苯基曱基]-2,2’-雙 (二苯基二膦基)-二茂鐵 < 5 ) 119621.doc -35- 1356820
Stylacat 4/17 14’-雙_[((1-N’N-二甲基胺基)乙基二茂 鐵基)-(苯基膦基)】二茂鐵 TOLFER Stylacat 4/27 2,24 雙-[((1-N，N-二曱基胺基）乙基二 茂鐵基)-笨基膦基]_4_曱苯基醚
Stylacat 3/1/17 2-[1-【(Ν-甲基二苯基膦基)胺基]乙 基萘基)苯基膦基】二茂鐵
υ該等配體為人習知及/或可根據專利申請文件歐洲專利第 0 398 132號、WO 92/16535、歐洲專利第〇 104 375號或歐 洲專利第0 580 33 1號中所述實例或方法製備。 2合成及特徵記述闡述於：Benincori，Τ. ; Brenna，Ε.; Sannicolo, F. ； Trimarco，L. ; Antognazza, P. ； Cesarotti, E. ； Demartin, F. ； Pilati, T. J. Org. Chem. 1996, 61, 6244。
3 購自 Chiral Quest 公司，Princeton Corporate Plaza, Monmouth Jet., NJ08852, USA 4購自 Strem Chemicals公司 D-77672 Kehl 5購自 Chemi S.p. A,, Via dei Lavoratori, Cinasello Balsamo, Milano 20092, Italy o 6根據以下合成：Bulliard，Michel ; Laboue, Blandine ; Roussiasse, Sonia. Use of optically active acyloxy-substituted diphosphinobiphenyls as ligands for catalyzed asym. hydrogenation or isomerization, WO 2002012253 A1。 7講自 Phoenix Chemicals, 34 Thursby Road, Croft Business 119621.doc -36- 1356820
Park, Bromborough，Wirral，Merseyside CH62 3PW，UK。 對映體選擇性氫化： 實例I之1 (+)-(3R，4R)-4-(4-氟-苯基）-六氫吡啶-1,3-二羧酸-1-第三-丁 酯及 (-)-(3S，4S)-4-(4-氟-苯基）六氫吡啶-1，3_二羧酸1-第三-丁
於手套箱（〇2含量S2 ppm)中，向裝配有15毫升玻璃襯管 及磁力攪拌棒之35毫升高壓釜中加入〇.3〇〇克（0.934毫莫耳） 4-(4-氟-苯基）-5,6-二氫-2H-吡啶-1,3 -二羧酸-1-第三-丁 酯、9.67毫克（0.00936 毫莫耳）[尺1!(〇八〇)2((8)-3,5-又丫1-4-MeO)-MeOBIPHEP]、15 毫克（〇_16 毫莫耳，0.16 當量）三 乙胺及5毫升甲醇。於40巴之氫氣下於80。〇下實施不對稱 氫化42小時。於冷卻至室溫後，釋放高壓釜之壓力，用5〇 毫升第三丁基曱基醚稀釋該曱醇溶液並用兩份5〇毫升之1 Μ氫氧化鋼水溶液萃取。將含水層傾倒於冰上，用冰冷2 Μ氫氯酸水溶液酸化至ρΗ丨並用兩份丨〇〇毫升之乙酸乙酯 萃取。於硫酸納上乾燥合併之有機層，過遽並於真空下濃 縮，得到（+)-(3R，4R)-4-(‘氟-苯基）_六氫吡啶_丨，3·二羧 119621 .doc -37- 1356820 酸-1-第三-丁酯，產率為89%(0.27克）並且ee為96.6%。 MS m/e (%) : 322 (M-H+，100)。 用於測定ee之GC方法：
藉由在室溫下於二乙醚中用0.5毫升約0.5 Μ之重氮甲烷 溶液處理將2毫克標題化合物試樣轉化成曱酯。在於輕柔 氬氣流下蒸發過量重氮甲烷及二乙醚後，將殘餘物溶於1 毫升乙酸乙酯中。BGB-175管柱，10米*0.1毫米*df 0.1微 米，氫氣230 kPa，分配比例1:300 ;溫度梯度100-200°C， 設定為以2°C/分鐘增加；注射器溫度200°C，檢測器溫度 210°(：。保持時間：46.59分鐘（(+)-酸之甲酯）’46.76分鐘 ((-)-酸之曱酯）。 於標題化合物轉化成其反式異構體（_)_(3S，4R)-4-(4 -氣-苯基）-六氫吡啶-1，3-二羧酸1-第三-丁酯（反應順序闡述於 實例III之1及實例V之1中）後如下文所述測定絕對構型。
以類似方式，但於6毫升、35毫升或185毫升高壓釜中實 施表1中之反應。 表1 : 反應號 規模 (克） S/C 觸媒 NEt3 (當量） T (小時） 產率 (%) 主要 對映體 e.e. (%) 1 0.05 25 Ru(OAc)2(⑺J-MeOBIPHEP)+0.86 曱苯 0.6 42 90 (_广 94.6 2 a) 0.05 25 Ru(OAc)2((5H6-MeO-2-萘基)-MeOBIPHEP) 0.6 42 80 (+广 95.8 2 a) 0.05 25 Ru(OAc)2(W-3J5-tBu-MeOBIPHEP) 0.6 42 88 (-) 93.8 4 a) 0.05 25 Ru(OAc)2((+)-^-TMBTP 0.6 42 84 (+) 88.5 5 a) 0.05 25 Ru(OAc)2(^-3,5-Xyl,4-MeO-MeOBIPHEP) 0.6 42 88 (+) 94.5 6a) 0.05 25 Ru (OAc)2((alI-S)-BICP) 0.6 42 84 (+) 82.3 η b) 0.3 100 Ru(OAc)2(PK6-MeO-2-萘基)-MeOBIPHEP) 0.16 42 90 (+) 91.5 .(.5 119621.doc -38- ^ 1356820 高壓釜 [a]D=-54.44 (c=0.369, CHCl3)。e) [a]D= +56 % (㈣州， CHC13)。 ’
9 b) 0.3 100 Ru(OAc)2(〇MeOBIPHEP)+1.072 甲苯 11 ~ 0.3 250 Ru(OAc)2(〇(6-MeO-2-萘基)-MeOBIPHEP) I2b) 0.3 250 Ru(OAc)7(^；-3,5-XvK4-MeO-MeOBIPHEP) 13 c> 9.18 250 Ru(OAc)2(r5；-3,5-Xvl.4-MeO-MeOBIPHEP) \5C) 2.2 250 Ru(OAc)2(^5；-3.5-XvL4-MeO-MeOBTPHEP'> L . v 0.16 〇.〇6 42 ,42 42 90 (+) 97 8 87 —·ω 94.7 83 (+) 95.7 94 (+) 94.6 99 (+) 95.3 實例I之2 (-)-4-(1Η-吲哚_3-基）-六氫吡啶_1，3_二羧酸•笛— 吊二-丁酯及 (+)-4-(1Η-吲哚-3-基）-六氫吡啶·ι，3-二羧酸笛一 * -昂二-丁輯
於手套箱（02含量2 ppm)中，向裝配有機械授摔器之 185毫升高壓釜中加入丨.00克（2 92毫莫耳）之4乂旧吲哚」 基）-5,6-二氫-2H-吡啶-1，3-二羧酸]•第三_丁酯、8 88毫克 (0.0117 毫莫耳）之[ru(OAc)2((r)_2_吱喃基）Me〇Bip聊]、295 宅克（.2.92毫莫耳，[〇當量）之三乙胺及2〇毫升曱醇。於 40巴之氫氣下於80。(：下實施不對稱氫化42小時。於冷卻至 室溫後，釋放高壓釜之壓力，用2〇〇毫升第三丁基甲基醚 稀釋該甲醇溶液並用兩份100毫升之丨M氫氧化鈉水溶液萃 取。將含水層傾倒於冰上，用冰冷2 M氫氣酸水溶液酸化 至pH 1並用二份2〇〇毫升之乙酸乙酯萃取。於硫酸鈉上乾 燥合併之有機層，過濾並於真空下濃縮，得到（_)_4_(丨H_吲 11962l.doc -39-
1356820 0朵-3 -基）-六氣π比咬-1，3 -二竣酸-1-弟二-丁自旨’產率為 89%(0.27 克）並且 ee 為 98.8%。 MS m/e (%) ： 245 (M+H+ - 19)。 用於測定ee之HPLC方法：
Chiralpak-OD-H管柱，25公分*4.6毫米，90%正庚烷及 10%的乙醇加1%三氟乙酸，流速0.8毫升/分鐘，25°C， 0.002毫升注射體積，222奈米。保持時間··（-)-酸13.4分 鐘，（+ )-酸21.6分鐘。
以類似方式，但於6毫升或185毫升高壓釜中實施表2中 之反應。 表2 : 反應號 規模 (克） S/C 觸媒 NEt3 (ft) T (小時） 產率 (%) 主要 對映體 e.e. (%) 1以 0.05 25 Ru(OAc)2((rac)-BIPHEMP) 1 42 60 外消旋 異構體 -- 2 r 0.05 25 Ru(OAc)2(风)-(2-呋喃基)-MeOBIPHEP) 1 42 80 (-产 99.0 3 °) 0.05 25 Ru(OAc)2(fS>3,5-Xyl，4-MeO-MeOBIPHEP) 1 42 80 (+f 95.0 .4 ^ 0.05 25 Ru(OAc)2(f5K6-MeO-2-萘基)-MeOBIPHEP) 1 42 80 (+) 95.6 6以 1.00 250 Ru(OAc)2(fSH6-MeO-2_ 萘基)-MeOBIPHEP) 1 42 92 (+) 94.0
119621.doc -40- 1356820
众
於手套箱（〇2含量$2 ppm)中，向裝配有15毫升玻璃襯管 及磁力擾拌棒之35毫升高壓爸中加入3〇〇毫克（0.945毫莫耳） 之4-0-甲苯基-5,6-二氫-2H-吡啶_1，3-二羧酸1-第三-丁酯、 7.2 毫克（0.0094 毫莫耳）之[Ru(〇Ac)2((r)_(2_ 呋喃基）_
1^081?册？]、95.9毫克（0.945毫莫耳，1.〇當量）之三乙胺 及6毫升曱醇。於40巴之氫氣下於8(rc下實施不對稱氫化 42小時。於冷卻至室溫後，釋放高壓爸之壓力，用1〇〇毫 升第二丁基甲基鍵稀釋該甲醇溶液並用兩份1〇〇毫升之1 Μ 氫氧化鈉水溶液萃取。將含水層傾倒於冰上，用冰冷2 μ 氫氣酸水溶液酸化至pH 1並用三份1〇〇毫升之乙酸乙龜萃 取。於硫酸鈉上乾燥合併之有機層，過濾並於真空下濃 縮，得到（-)-4-〇-曱苯基-六氫吡啶4,3,二羧酸丨第三-丁
酯，產率為75%並且ee為99·1%。自乙酸乙酯/正庚烷結 晶，得到（-)-4-0-曱苯基-六氫吡啶_13二羧酸〖·第三-丁 酉旨，ee >99.9% ° MS m/e (%) : 318 (M-H+，100) 〇 [α]〇 = -79.03 (c=0.612，CHC13) 用於測定ee之HPLC方法： 85%正庚烧 離，20°C， :酸 8.1
Chiralpak-ADH 管柱，25 公分 *4 6 毫米， + 15%乙醇及1%三氟乙酸，流速〇 7毫升/分 0.005毫升注射體積’ 215奈米奈米。保持時間 119621.doc -41 - 1356820 分鐘、（+)-酸8.8分鐘。 以類似方式，但於6毫升或35毫升高壓釜中實施表3中之 反應。 表3 : 反應號 規模 (克） s/c 觸媒 NEt3 (當量） T (小時） 產率 (%) 主要 對映體 e.e. (%) \a) 0.1 25 Ru(OAc)2((rac)-BIPHEMP) 0.5 48 98 外消旋 異構體 - 2b) 0.05 25 Ru(OAc)2((iy-MeOBIPHEP) + 0.86 甲苯 0.7 42 80 (-) 80.5 3以 0.05 25 Ru(OAc)2(〇(6-MeO-2-萘基)-MeOBIPHEP) 0.7 42 80 ㈩ 82.9 4k) 0.05 25 Ru(OAc)2(^；-3s5-tBu-MeOBIPHEP) 0.7 42 80 (-) 50 5b) 0.05 25 Ru(OAc)2(〇3,5-Xyl，4-MeO-MeOBIPHEP) 0.7 42 80 ㈩ 76.2 0.05 25 Ru(OAc)2((i?>MeOBIPHEP) + 0.86 甲苯 1 66.5 80 (-) 90,8 1 b) 0.05 25 Ru(OAc)2(⑻-(2-呋喃基)，MeOBIPHEP) 1 66.5 80 (-) 95.3 0.05 25 Ru(OAc)2(^；-i2,21-PHANEPHOS 1 66.5 80 (-) 84.1 9 β 0.05 25 Ru(OAc)綱-ΒΓΠΑΝΡ) 1 66.5 80 (-) 93.4 10 0.05 25 Ru(OAc)2((+)-⑸-TMBTP 1 66.5 80 ㈩ 51.1 11^ 0.05 25 Ru(OAc)2(f5H2-噻吩基)-MeOBIPHEP) 1 66.5 80 ㈩ 82.3 I5a) 0.3 100 Ru(OAc)2(^-BITIANP) 1 68 98 ㈩ 95.5
a) 35毫升'高壓釜。b) 6毫升高壓釜。 實例I之4 (+)_4_(3_甲氧基-苯基）-六氫吡啶-1，3-二羧酸-1·第三-丁酯
於手套箱（〇2含量52 ppm)中，向裝配有玻璃襯管及磁力 -42- 119621.doc 1356820 授拌棒之6毫升高壓蚤中加入50毫克（0.15毫莫耳）4-(3 -甲 氧基-苯基）-5,6-二氫-2H-吡啶-1,3-二羧酸-1-第三-丁醋、 7.7 毫克（0.0069 毫莫耳）[Ru(OAc)2((S)-6-MeO-2-蔡基）_ Me〇mpHEP]、17.2亳克（0.172毫莫耳，1.15當量）三乙胺及
1毫升曱醇，以得到橙色懸浮液。於40巴之氫氣下於8(rc 下實施不對稱氫化66小時。於冷卻至室溫後，釋放高壓爸 之壓力’用30毫升第三丁基曱基醚稀釋該曱醇溶液並用兩 份30毫升之1 Μ氫氧化鈉水溶液萃取。將含水層傾倒於冰 上，用冰冷2 Μ氫氯酸水溶液酸化至pH i並用兩份5〇毫升 之乙酸乙酯萃取。於硫酸鈉上乾燥合併之有機層，過濾並 於真空下濃縮，得到（+)-4-(3_甲氧基_苯基）_六氫。比啶_丨,3_ 二羧酸-1-第三-丁酯，產率為80%並且“為96 6%。 MS m/e (〇/〇) : 334 (M-H+，100) 〇 [α]〇=+54.27 (c=0.387 > CHC13) 用於測定ee之HPLC方法：
4 u宅米，90%正} + 1〇%乙醇及1%三氟乙酸，流速（亳升/分鐘，3代，〇 毫升注射體積，215奈米’ 266奈米。保持時 分鐘、（+)-酸11.0分鐘。 實例I之5 ( + )-3-苯基-六氫。比咬-1，4_二缓酸^筮= ^ — -丁自旨及 (-)_3-苯基-六氫η比咬_1，4_二羧酸L第三-丁輯 119621.doc -43- 1356820
於手套箱（〇2含量$2 ppm)中，向裝配有15毫升玻璃襯管 及磁力攪拌棒之35毫升·高壓釜中加入4〇〇毫克（1·32毫莫耳） 5-苯基-3,6-二氫-2Η-吡啶-1,4-二羧酸1-第三· 丁酯、147毫 克（0.0131 毫莫耳）之[Ru(0Ac)2(⑻_6_Me〇 2 萘基）_ 1^6〇611^卯]、133.1毫克（1.319毫莫耳，1.0當量）三乙胺 及8毫升甲醇。於4〇巴之氫氣下於8〇〇c下實施不對稱氫化 66小時。於冷卻至室溫後，釋放高壓釜之壓力，用ι〇〇毫 升第三丁基甲基醚稀釋該甲醇溶液並用兩份1〇〇毫升之1 M 氫乳化鈉水溶液萃取β將含水層傾倒於冰上，用冰冷2 μ 氫氯酸水溶液酸化至pH 1並用三份15〇毫升之乙酸乙酿萃 取。於硫酸鈉上乾燥合併之有機層，過濾並於真空下濃 縮’得到（+)-3-苯基-六氫吡啶-1，4-二羧酸i_第三-丁酯，產 率為100 %並且ee為98.0%。
MS m/e (〇/〇) : 304 (M-H+，100)。 [a]D=+67.17 (c=0.636，CHC13) 用於測定ee之HPLC方法：
Chiralpak-IA管柱，25公分*4.6毫米，50%正庚燒 + 50%(9〇%正庚烷+ 10%乙醇+0.1 %三氟乙酸），流速〇.8毫升 /分鐘’ 25°C，0.002毫升注射體積，215奈米。保持時間： (+)-酸11.8分鐘，（-)-酸12.8分鐘。 以類似方式，但於6毫升或35毫升高壓爸中實施表5中之 119621.doc -44 -
1356820 反應。 表5 : 反應號 規模 (克） S/C 觸媒 NEt3 (當量） τ (小時） 產率 (%) 主要 對映體 e.e. (%) \α) 0.05 25 Ru(OAc)2((rac)-BIPHEMP) 1 67 99 外消旋 異構趙 -- 2α, 0.05 25 Ru(OAc)2(fS；3,5-Xyl,4-MeO-MeOBIPHEP) 1 48 100 ㈩ 98.8 3 α> 0.05 25 Ru(OAc)2((S>(6-MeO-2-萘基)-MeOBIPHEP) 1 48 100 (+) 99.1 Δ,α> 0.05 25 Ru(OAc)2((S；-BITIANP) 1 48 100 ㈩ 98.0 sb> 0.4 100 Ru(OAc)2(风)·ΒΠΊΑΝΡ) 1 66 100 (夕 972
a) 6毫升高壓釜。b)35毫升高壓釜。e) [a ]d=-65.19 (c = 0.515, CHC13)。 實例I之6 (+)_4_苯基-六氮°比咬-1，3 -二缓酸1-第二丁 S旨及 (-)-4 -苯基-六氮β比咬-1，3 -二叛酸1-第二丁西旨
於手套箱（〇2含量2 ppm)中，向裝配有15毫升玻璃襯管 及磁力攪拌棒之35毫升高壓釜中加入0.300克（0.989毫莫耳） 4-苯基-5,6-二氫-2H-吡啶-1,3-二羧酸-1-第三-丁酯、3.01毫 克（0.00396 毫莫耳）[Ru(OAc)2((R)-2-呋喃基）-MeOBIPHEP]、99毫克（0.989毫莫耳，1當量）三乙胺及6毫 升曱醇。於40巴之氫氣下於80°C下實施不對稱氫化68小 時。於冷卻至室溫後，釋放高壓釜之壓力，用50毫升第·三 丁基甲基醚稀釋該甲醇溶液並用兩份50毫升之1 Μ氫氧化 119621.doc -45 - 1356820 納水溶液萃取。將含水層傾倒於冰上，用冰冷2 Μ氫氣酸 水溶液酸化至pH 1並用兩份100毫升之乙酸乙酯萃取。於 硫酸鈉上乾燥合併之有機層，過濾並於真空下濃縮，得 到（-)-(4-苯基）-六氫吡啶-1，3-二羧酸-1-第三-丁酯，產率為 93%(0.28 克）並且 ee為 97.3%。 MS m/e (%) : 306 (M+H+，100%)。 [oc]D = -59.80 (c=0.351，CHC13) 用於測定ee之GC方法：
藉由在室溫下於二乙醚中用0.5毫升約0.5 Μ之重氮曱烷 溶液處理將2毫克標題化合物試樣轉化成曱酯。在於輕柔 氬氣流下蒸發過量重氮甲烷及二乙醚後，將殘餘物溶於1 毫升乙酸乙酯中。BGB-172管柱，30米*0.25毫米*df 0.25 微米，氫氣150 kPa，分配比例1:20 ;溫度梯度180-230°C，設定為以2°C/分鐘增加；注射器溫度210°C，檢測 器溫度240°C。保持時間：19.90分鐘（（ + )-酸之甲酯）， 20.23分鐘（（-)-酸之曱酯）。 以類似方式但使用不同之對掌性複合物、鹼或溶劑實施 表6中之反應（皆於35毫升高壓釜中）。 表6 : 反應號 規模 (克） S/C 觸媒 溶劑 鹼1當量 T (小時） 產率 (%) 主要 對映體 e.e. (%) 1 0.1 25 Ru(OAc)2(闷-(6-MeO-2-萘基)-MeOBIPHEP) MeOH NEt3 67 89 ㈩ 95.9 2 0.1 25 Ru(OAc)2(p>3,5-Xyl，4-MeO- MeOBIPHEP) MeOH NEt3 68 75 ㈩ 95.9 3 0.1 25 Ru(OAc)2(r5；-(BITIANP) MeOH NEt3 68 88 ㈩ 96.5 4 0.2 250 [Ru(OAc)2(⑻-2-呋喃基)-MeOBIPHEP] MeOH NEt3 24 78 ㈠ 96.7 5 0.05 25 Ru(OAc)2(⑻-(6-MeO-2-萘基)-MeOBIPHEP) MeOH None 68 40 ㈩ 94.3 -46-
119621.doc 1356820 6 0.05 25 Ru(OAc)2(闷·ί6-ΜβΟ-2-萘基)-MeOBIPHEP) MeOH CS2CO3 68 98 ㈩ 96.6 7 0.05 25 Ru(OAc)2(〇(6-MeO-2-萘基)-MeOBIPHEP) MeOH NHEt2 68 91 (+) 96.1 8 0.05 25 Ru(OAc)2((S)-(6-MeO-2-萘基)-MeOBIPHEP) MeOH NaOEt 68 80 ㈩ 96.2 9 0.05 25 Ru(OAc)2(^-(6-MeO-2-萘基)-MeOBIPHEP) MeOH NaCH(= 0)H 46 86 (+) 96.1 10 0.05 25 Ru(OAc)2((3H6-MeO-2-萘基)-MeOBIPHEP) ch2ci2 NEt3 65 73 ㈩ 91.6 11 0.05 25 Ru(OAc)2(fS>(6-MeO-2-萘基)-MeOBIPHEP) AcOEt NEt3 65 80 ㈩ 89.0 12 0.05 25 Ru(OAc)2(⑸-(6-MeO-2-萘基)-MeOBIPHEP) THF NEt3 65 78 (+) 79.6 13 0.05 25 ΙΙιι(ΟΑ(〇2(βΗ6-Μ6〇-2-萘基)-MeOBIPHEP) TFE NEt3 46 90 (+) 94.8 14 0.05 25 Ru(OAc)2(⑸-(6-MeO-2-萘基)-MeOBIPHEP) MeOH /H20 (9:1) NEt3 46 98 ㈩ 96.5
以類似方式但於不同溫度、不同反應時間下及於各種不 同氫氣壓下實施表6.1中之反應。規模：50毫克，S/C=25 表 6.1 : 反應號 觸媒 溶劑 鹼1 當量 T (小時） T (°C) P (巴） 產率 (%) 主要 對映體 e.e. (%) 1° Ru(OAc)2(iSJ-(6-MeO-2-萘 基)-MeOBIPHEP) MeOH NEt3 64 60 40 88 ㈩ 96.9 2° Ru(OAc)2(〇(6-MeO-2-萘 基)-MeOBIPHEP) MeOH NEt3 48 50 50 >99 (+) 97.1 3a Ru(OAc)2(〇(6-MeO-2-萘 基)-MeOBIPHEP) MeOH NEt3 44 40 40 82 (+) 96.9 4° Ru(OAc)2((3H6-MeO-2-萘 基)-MeOBIPHEP) MeOH NEt3 70 Rt(24- 26°C) 40 76 ㈩ 98.4 5a 灿(0八(〇2(闪-(2-呋喃基)- MeOBIPHEP) MeOH NEt3 24 80 40 78 ㈠ 96.7 6α·ΰ Ru(OAc)2(i7?K2-呋喃基)-MeOBIPHEP) MeOH NEt3 68 80 40 94 ㈠ 97.5
a3 5毫升高壓釜，b工業用MeOH及NEt3，高壓釜於空氣下 裝填。 實例I之7 (+)-4-苯基-六氫吡啶-1,3-二羧酸1-第三丁酯及 (-)-4-苯基-六氫吡啶-1，3-二羧酸1-第三丁酯 H9621.doc -47·
1356820 於手套箱（〇2含量S 2 ppm)中，向裝配有玻璃襯管及磁力 擾拌棒之6毫升高壓釜中加入2.16毫克（0.0066亳莫耳） [Ru(〇Ac)2(COD)]、6.71 毫克（Rc，Spl，SP)-TOLFER Stylacat 4/2(0·00725毫莫耳）及曱醇（1毫升）。於60°C下加熱響應之 觸媒溶液過夜（共1 8小時）’冷卻至環境濃度並加入〇 〇5克 (0_165毫莫耳）4-苯基- 5,6-二氫-2H-〇比〇定-1，3 -二叛酸-1-第 一-丁 3曰及16.7¾克（0.165毫莫耳，1當量）三乙胺。於4〇 巴之氫氣下於8〇°C下實施不對稱氫化66小時。於冷卻至室 溫後，釋放高壓釜之壓力，用30毫升第三丁基甲基醚稀釋 s亥曱醇溶液並用兩份3 〇毫升之丨Μ氫氧化鈉水溶液萃取。 將含水層傾倒於冰上，用冰冷2 Μ氫氣酸水溶液酸化至ρΗ 1並用兩份50毫升之乙酸乙酯萃取。於硫酸鈉上乾燥合併 之有機層’過濾並於真空下濃縮’得到（+)_(4苯基）六氫 吡啶_1，3-二羧酸-i_第三-丁酯，產率為91%(〇〇46克）並且 ee為 97.3% 〇 MS m/e (%) : 306 (M+H+，100%)。 用於測定ee之GC方法： 藉由在室溫下於二乙醚中用0.5亳升約〇·5 μ之重氮甲烷 溶液處理將2毫克標題化合物試樣轉化成甲酯。在於輕柔 氬氣流下蒸發過量重氮甲烷及二乙醚後，將殘餘物溶於i 11962 丨.doc -48- ^ 5 > 1356820 毫升乙酸乙酯中。BGB-172管柱，30米*0.25毫米*df 0.25 微米，氫氣150 kPa，分配比例1:20 ;溫度梯度180-230°C，設定為以2°C/分鐘增加；注射器溫度210°C，檢測 器溫度240°C。保持時間：19.90分鐘（（+)-酸之曱酯）， 20.23分鐘（(-)-酸之甲酯）。 類似於上述實驗，但使用不同之對掌性配體實施表7中 之反應。 表7 : 反應號 S/C 釕前體 對掌性配體 t (小時） 產率 (%) 主要對映體 e.e. (%) 1 25 Ru(OAc)2(COD) 2'^-DuanPhos 68 99 (-) 82.6 2 25 Ru(OAc)2(COD) 0¾¾，尺 P)-Stylacat 4/1 68 92 ㈩ 92.4 3 25 Ru(OAc)2(COD) (iS'c^Db^-Stylacat 3/1/1 68 91 (-) 35,9 4 25 Ru(OAc)2(COD) (5)-f-BINAPHANE 68 99 (+) 41.4 5 25 Ru(OAc)2(COD) (5,5)-DIOP 68 99 ㈩ 26.2 6 25 Ru(OAc)2(COD) (i?)-C2-Tunaphos 68 99 (-) 93.1 實例I之8
(-)-2-苯基-環己烷羧酸及 (+)-2-苯基-環己烷羧酸
OH 於手套箱（〇2含量52 ppm)中，向裝配有玻璃襯管及磁力 攪拌棒之6毫升高壓爸中加入50毫克（0.25毫莫耳）2-苯基-環己-1-烯-羧酸、11.1毫克（0.00989毫莫耳）[Ru(OAc)2 ((R)-2-呋喃基）-MeOBIPHEP]、24.9 毫克（0.247 毫莫耳，1.0 當量）三乙胺及1毫升曱醇。於40巴之氫氣下於80°C下實施 不對稱氫化42小時。於冷卻至室溫後，釋放高壓釜之壓 11962 丨.doc -49-
1356820
表9 :
實例I之10 (+)-(3R，4R)-4-(苯基）-»比略咬_ι，3-二叛酸小第： (-)-(3 S，4 S)-4-(苯基）-β 比洛咬·ι，3_ 二緩酸 _1第=
ΟΗ 於手套箱（〇2含量2 ppm)f，向裝配有機械攪拌器之 185毫升尚壓釜中加入4.46克（15.4毫莫耳）4_(苯基）_25_二 氫-吡咯-1，3-二羧酸-l_第三_ 丁酯、173毫克（〇 Μ*毫莫耳） [Ru(OAc)2((S)-6-MeO-2-萘基）_MeOBIPHEP]、771 毫克
(7.62毫莫耳，0.5當量）三乙胺及5〇毫升甲醇。於4〇巴之 氫氣下於80°C下實施不對稱氫化48小時。於冷卻至室溫 後，釋放高壓釜之壓力，用2〇〇毫升第三丁基甲基醚稀釋 該曱醇溶液並用兩份200亳升之i ]^氫氧化鈉水溶液萃取。 將含水層傾钶於冰上，用冰冷2 M氫氣酸水溶液酸化至pH 1並用二份300¾升之乙酸乙酯萃取。於硫酸鈉上乾燥合併 之有機層，過濾並於真空下濃縮，得到3 95克（88%) (+)_ (3R，4R)-4-(苯基）-吡咯啶^丄二羧酸小第三丁酯，⑼為 90.5%。自壞己烷/乙酸乙酯9:1結晶，得到2.8〇克
119621.doc -52- 1356820 ·. (3R，4R)_4-(苯基）-吡咯啶-1，3-二羧酸-1-第三-丁酯，“為 .· 98.4%。 • MS m/e (%) : 290 (M-H+，100)。 [a]D=+51.71 (c=0.700 » CHC13) 用於測定ee之HPLC方法： 藉由在室溫下於二乙醚中用〇·5毫升約〇·5 Μ之重氮甲燒 溶液處理將1毫克標題化合物試樣轉化成甲酯。在於輕柔 g 氬氣流下蒸發過量重氮甲烷及二乙醚後，將殘餘物溶於i 毫升乙醇中。Chiralpak-ADH管柱，25公分*4.6毫米，93% 正庚烷+7%乙醇，流速0.7毫升/分鐘，25°C，0.005毫升注 射體積，2 10奈米。保持時間：丨丨3分鐘（(_)_酸之甲酯）， 14.6分鐘（（+)-酸之甲酯）。 絕對構型之測定 於-l〇°C下向（+)-(3R，4R)-4-(苯基）吡咯啶_l53_二羧酸―卜 第三-丁酯（3 00毫克，1.03毫莫耳，98.4% ee)及三乙胺 ^ (167毫克，i.65毫莫耳）於10毫升四氫呋喃中之溶液中添加 氯甲酸異丁 S曰（211毫克，1.54毫莫耳）。30分鐘後，添加2_ 巯基吡啶N-氧化物（275毫克，2.16毫莫耳）及三乙胺（223毫 • 克，2.20毫莫耳）於6毫升四氫呋喃中之溶液。於添加結束 • 後，於暗處將反應混合物溫熱至室溫並攪拌3小時《過濾 並用15毫升四氫呋喃2-甲基丙硫醇（1〇2克，113毫莫耳） 洗滌後，於用高壓汞燈輻照下攪拌混合物2〇小時。於2 M 氫氧化鈉水溶液中止反應後，用三份第三丁基甲基醚萃取 混合物。用鹽水洗滌合併之有機萃取物，於硫酸鈉上乾燥 119621.doc -53- 1356820 並於真空下濃縮。於高真空下藉由Kugelrohr蒸德純化殘餘 物，得到206毫克（81%) (R)-3-苯基比略咬_1_缓酸第三_丁 酉旨。 MS m/e (%) : 248 (M+H+，10)。 [ct]D=+13.52 (c=0.192，二氯甲烷） 參考文獻：A. I_ Meyers，L. Snyder，J_ Org· Chem. 1993，58 36. [cx]D=+l(K3 (c=1.03，二氯甲烷）
於40 C下搜拌（R)-3 -苯基- η比π各唆_1_致酸第三_丁自旨（“ο 毫克，0.566毫莫耳）於4.5毫升1.25 Μ氫氯酸之甲醇溶液中 之溶液2小時。於蒸發溶劑後’將殘餘物溶於第三丁基甲 基謎與2 Μ氬氧化納溶液之混合物中。用三份第三_ 丁基甲 基醚萃取混合物。於硫酸鈉上乾燥合併之有機萃取物並於 真空下濃縮。於高真空下藉由Kugelrohr蒸餾純化殘餘物， 得到51毫克（61%) (R)-3-苯基-吡咯啶。 MS m/e (%) : 148 (M+H+，100)。
[a]D=-22.32 (c=0.408 > EtOH) 參考文獻.C.C. Tseng 專人.Chem_ Pharm. Bull. 1977，25 166。對於該（S)異構體 [a]D=+22.7 (c=2.36，EtOH) 以類似方式，但於6毫升或35毫升高壓釜中實施表1〇中 之反應。 119621.doc •54- 1356820 實例I之11
表ίο :
a) 35毫升高壓爸^ b) 6毫升高壓釜。 (-)-4-(4 -氣-取基）_n比洛咬_1，3·二叛酸_1_第三-丁 g旨及 (+)-4-(4-氣-苯基）-吡咯啶-1，3-二羧酸第三_丁醋
於手套箱（02含量$2 ppm)中，向裝配有玻璃襯管及磁力 搜拌棒之6毫升高壓爸中加入50毫克（〇154毫莫耳）4-(4-氯-笨基）-2,5-二氫比略_1，3-二缓酸第三-丁酯、4·7毫克 (0.0062 毫莫耳）[ru(〇Ac)2((R)-2-呋喃基）_MeOBIPHEP]、 15.4毫克（0.154毫莫耳，i.o當量）三乙胺及丄毫升曱醇。於 4 0巴之虱氣下於8 〇 C下實施不對稱氫化4 2小時。於冷卻至 至溫後’釋放高壓爸之壓力，用3〇毫升第三丁基甲基醚稀 釋該甲醇漆液並用兩份30毫升之1 Μ氫氧化鈉水溶液萃 取。將含水層傾倒於冰上，用冰冷2 Μ氫氯酸水溶液酸化 至pH 1並用兩份50毫升之乙酸乙酯萃取β於硫酸鈉上乾燥 合併之有機層’過濾並於真空下濃縮，得到㈠_4_(4_氣_苯 119621.doc -55· 1356820 基）-吼嘻咬-1，3-二缓酸-1-第三-丁醋，產率為8〇%，“為 98.3%。 MS m/e (%) : 324 (M_H+，100)。 [a]D=-50.37 (c=0.326，CHC13) 用於測定ee之HPLC方法：
Chiralpak-ADH管柱’ 25公分*4.6毫米，85%正庚境 + 15%乙醇及0.5%三氟乙酸，流速0.7亳升/分鐘，2〇(>c， 0.002毫升注射體積，215奈米。保持時間：（+)_酸1〇 6分 鐘，（-)-酸11.8分鐘。 根據上述方法實施表11中之反應。 表11 :
實例I之12 (+)-4_(3-氟-苯基）-吡咯啶-1,3-二羧酸-1-第三_丁醋及 (-)-4-(3-氟-苯基）-吡咯啶-1,3-二羧酸-1-第三_丁酉旨
P
於手套箱（02含量2 ppm)中’向裝配有玻璃襯管及磁力 授拌棒之6毫升高壓爸中加入50毫克（0.16毫莫耳）4-(3 -氟-本基）-2,5 -二氫〇比'»各-1,3 -二幾酸-1-第三-丁 g旨、7.4毫克 (0.0065¾ 莫耳）[Ru(Oac)2((S)-6-MeO-2-萘基）-MeOBIPHEP]、 U9621.doc -56- 1356820
16.4毫克（0.163毫莫耳’ 1，〇當量）三乙胺及1毫升曱醇。於 40巴之氫氣下於8(TC下實施不對稱氫化42小時。於冷卻至 室溫後’釋放高壓签之壓力，用30毫升第三丁基甲基醚稀 釋該曱醇溶液並用兩份30毫升之1 Μ氫氧化鈉水溶液萃 取。將含水層傾倒於冰上’用冰冷2 Μ氫氯酸水溶液酸化 至pH 1並用兩份50毫升之乙酸乙酯萃取。於硫酸鈉上乾燥 合併之有機層’過濾'並於真空下濃縮，得到（+)_4·(3-氟-笨 基）-吡洛咬-1，3-二羧酸-1-第三-丁酯’產率為77%，ee為 87.1% ° MS m/e (%) : 308 (M_H+，100) 〇 用於測定ee之HPLC方法：
Chiralpak-ADH管柱’ 25公分*4.6毫米，85%正庚燒 + 15%乙醇及0.5%三氟乙酸，流速0.7毫升/分鐘，2〇t»c， 0.002毫升注射體積，215奈米。保持時間：（_)_酸93分 鐘、（+)-酸11_2分鐘。
根據上述方法實施表12中之反應。 表12 : 反應號 規模 (克） 0.025 S/C ~25~
觸媒 Ru(OAc)2((/?)-(2·呋喃基)-MeOBIPHEP NEt3 _(當量） ~~Ϊ~~ 產率(％) ~Ϊ00~ 主要 對映體 ~w~ e.e. (%) 98.1 [α]〇=-46.03 (c=0.341 « CHC13) 實例I之13 (3R，4R)-1-节基-4-苯基比洛咬-3-缓酸及 (3RS，4RS)-1-节基-4-苯基比洛咬-3-敌酸 119621.doc -57- 1356820
外消旋異構體之製備：
於手套箱（〇2含量$2 ppm)中，向裝配有玻璃襯管及磁力 授拌棒之ό毫升高壓釜中加入5〇毫克（〇18毫莫耳）^苄基-4-苯基-2,5-二氫-1H-吡咯-3-羧酸、5.5毫克（0.0072毫莫耳） Ru(〇Ac)2((rac)-BIPHEMP)、17.9毫克（0.179毫莫耳，1.0 當
夏）三乙胺及1毫升甲醇。於4〇巴之氫氣下於8〇。〇下實施 外消旋氫化42小時。於冷卻至室溫後，釋放高壓釜中之壓 力。用30毫升第三-丁基甲基醚稀釋反應混合物，並用兩 份1 Μ氫氧化鈉水溶液萃取。分離各層並將含水層傾倒於 冰上。使用2 Μ氫氣酸溶液調節ρΗ至pH 6。於用三份二氯 曱烧（3x50毫升）萃取後，於硫酸鈉上乾燥合併之有機層， 過濾並於真空下濃縮’得到（3RS，4RS)-1-苄基-4-苯基比咯 。定-3-羧酸’產率為4〇%(2〇毫克）。 MS m/e (%) : 280 (M-H+，100)。 對映體選擇性氫化： 於手套箱（〇2含量$2 ppm)中，向裝配有玻璃襯管及磁力 授拌棒之6毫升高壓釜中加入5〇毫克（0.18毫莫耳）1-苄基： 4-苯基-2,5-二氫-1H-吡咯-3_羧酸、8.0毫克（0.0〇72毫莫耳） [Ru(OAc)2((S)-6-MeO-2-萘基）-MeOBIPHEP]、17·9 毫克 (〇·179毫莫耳，ι〇當量）三乙胺及1毫升曱醇。於4〇巴之 U9621.doc -58- ζ s) 1356820
氣氣下於8〇C下實施不對稱氣化68小時。於冷卻至室溫 後’釋放高壓釜中之壓力，並於真空下蒸發掉溶劑。將殘 餘物重新溶解於2毫升乙醇中並添加0.050毫升三乙胺 (0.3 55毫莫耳）及43毫克（0·20毫莫耳）二碳酸二_第三-丁 酯。於添加Pd/C( 10%)前用氬氣吹掃反應混合物，然後充 滿氫氣。於氫氣氛及室溫下攪拌反應混合物丨6小時，然後 濾過Decalite。用30毫升第三-丁基甲基醚稀釋濾液，並用 兩份1 Μ氫氡化鈉水溶液萃取❶分離各層並將含水層傾倒 於冰上。使用2 Μ氫氣酸溶液調節pH至pH 1。於用三份二 氣甲烷（3x50毫升）萃取後，於硫酸鈉上乾燥合併之有機 層’過濾並於真空下濃縮，得到（+)-(3R，4R)-4-(苯基）-吡 略啶-1，3-二羧酸!_第三-丁酯，產率為6%，ee為97.4%。 MS m/e (%) : 290 (M-H+，100)。 用於測定ee之HPLC方法：
Chiralpak-ADH管柱，25公分*4.6毫米，93%正庚烷+7%
乙醇’流速0.7毫升/分鐘，25。(：，0.003毫升注射體積， 奈米。保持時間：U 3分鐘（(_)·酸之甲酯），14.6分鐘 ((+)-酸之曱酯）。 根據上述方法實施表13中之反應。 119621.doc -59- 1356820 表13 :
W於初始氫化產物（3R，4R)-或（3S，4S)-1 -苄基_4_苯基_。比0各 啶-3-羧酸之脫苄基化及N-第三丁氧基羰基保護後獲得之 ( + )-(3R，4R)-或（-)-(3S，4S)-4-(苯基）-吼咯啶-；ι，3_ 二缓酸小 第三-丁酯之旋光度及ee。
實例I之14 (+)_4_苯基-四氫-噻吩_3_羧酸及 (-)_4-苯基-四氫_嗟吩_3-叛酸
於手套箱（〇2含量$2 ppm)中，向裝配有玻璃襯管及磁力 授拌棒之6毫升高壓釜中加入0.050克（0.242毫莫耳）4-苯 基_2’5_二氫噻吩-3-羧酸、36.92毫克（0.0485毫莫耳） [Ru(〇Ac)2((R)-2-呋喃基）-MeOBIPHEP]、24.5 毫克（0.242 毫 莫耳、1當量）三乙胺及1毫升甲醇。於40巴之氫氣下於 80 C下實施不對稱氫化7〇小時。於冷卻至室溫後，釋放高 壓爸之壓力’用3〇毫升第三丁基甲基醚稀釋該甲醇溶液並 S S份30毫升之丨M氫氧化鈉水溶液萃取。將含水層傾倒 '、’ ’用冰冷2 Μ氫氣酸水溶液酸化至pH 1並用兩份50 119621.doc -60- 1356820 毫升之乙酸乙i旨萃#。於硫酸鈉上乾燥合併之有機層，過 濾並於真空下濃縮，得到（+)_4-笨基四氫噻吩_3羧酸， 產率為 60%(0.03 克），ee為 98.1%。 MS m/e (%) : 207 (M+-H，1〇〇) 〇 [α]〇=+33.93 (c=0.342 » CHC13) 用於測定ee之GC方法：
藉由在室溫下於二乙醚中用0.5毫升約〇 5 M之重氮曱烷 /谷液處理將2耄克標題化合物試樣轉化成甲酯。在於輕柔 氬氣流下蒸發過量重氮甲烷及二乙醚後，將殘餘物溶於1 毫升乙酸乙酯中。BGB-172管柱，60米*〇25毫米*df 〇25 微米，氫氣150 kPa，分配比例i : ;溫度梯度16〇_ 230 C，設定為以2°C/分鐘增加；注射器溫度21〇。〇，檢測 器溫度230 C。保持時間：33.11分鐘（（+)_酸之曱酯）， 33.57分鐘（(-)-酸之曱酯）。 根據上述方法實施表14中之反應。
表14 ;
實例I之15 (-)-2-苯基-環辛烧缓酸
OH 119621.doc -61 - 1356820 於手套箱（〇2含量$2 ppm)中，向裝配有15毫升玻璃襯管 及磁力攪拌棒之35毫升高壓釜中加入〇_050克（〇 217毫莫耳） 2-苯基-環辛-1-烯-羧酸、9 31毫克（〇 〇〇868毫莫耳） [Ru((S)-MeOBIPHEP)(pCym)I]I、2.2 毫克（0.0217毫莫耳，
0.1當量）三乙胺及1毫升甲醇。於4〇巴之氫氣下於8〇。〇下 實施不對稱氫化42小時。於冷卻至室溫後，釋放高壓釜之 壓力’用30毫升第三丁基甲基醚稀釋該甲醇溶液並用兩份 30毫升之1 Μ氫氧化鈉水溶液萃取。將含水層傾倒於冰 上，用冰冷2 Μ氫氯酸水溶液酸化至ρΗ 1並用兩份50毫升 之乙酸乙酿萃取。於硫酸鈉上乾燥合併之有機層，過濾並 於真空下濃縮’得到（-)-(2-苯基）-環辛烷羧酸，產率為 76%(0.036克），ee為 45.9%。 MS m/e (%) : 231 (M-H+，100) 〇 [α]〇=·3.97 (c=0.504，CHC13) 用於測定ee之GC方法：
藉由在室溫下於二乙醚中用0.5毫升約〇·5 Μ之重氮曱烷 溶液處理將2毫克標題化合物試樣轉化成甲酯。在於輕柔 氬氣流下蒸發過量重氮曱烷及二乙醚後，將殘餘物溶於1 毫升乙酸乙酯中。BGB-172管柱，60米*0.25毫米*df 0.25 微米，氫氣150 kPa，分配比例1:50 ;溫度梯度160-230°C，設定為以2°C/分鐘增加；注射器溫度210°C，檢測 器溫度230°C。保持時間：32.66分鐘（（+)-酸之曱酯）， 32.85分鐘（(-)-酸之曱g旨）。 以類似方式實施表1 5中之反應。 119621.doc •62· 1356820 表15 : 反 規 鹼 t(小 時） 轉化率 主要 應 模 S/C 觸媒 溶劑 (1當 (%)(分離的 對映 e_e_ (%) 號 (克） 量） 產率(％)) 體 1 0.05 25 Ru(OAc)2(fSK6-MeO-2-萘基)-MeOBIPHEP) MeOH NEt3 67 >99 (80) ㈠ 34.6 2 0.05 25 Ru(OAc)-2((5)-pTol-MeOBIPHEP MeOH NEt3 67 > 99 (92) ㈠ 38.6 3 0.05 25 [Ru((S)-MeOBIPHEP)(pCym)qi MeOH 無 67 55 (n.d.)° ㈠ 81.4 4 0.05 6 [Ru((S)-3,5-tBu-MeOBIPHEP)(C6H6)Cl]BF4 MeOH 無 20 17(n.d.)° ㈠ 95.8 3未測定產率
作為對映體選擇性氫化起始材料之環狀P-芳基經取代α,β-不飽和羧酸II之合成： 實例II之1 4-(4-氟-苯基）-5,6-二氫-2Η-吡啶-1,3-二羧酸1-第三-丁酯 a) 4-三氟曱烷磺醯胺基-5,6-二氫-2H-吡啶-1，3-二羧酸1-第 三-丁酯 3-甲酯
於0°C下向4-氧代-六氫吡啶-1,3-二羧酸1-第三-丁酯3-甲 酯（8.64克，33 _5毫莫耳）於230毫升THF中之溶液中添加氫 化鈉（於油中之懸浮液，55%，3.26克，74.6毫莫耳）。 於〇 °C下攪拌30分鐘後添加N-苯基三氟甲烷磺醯胺 (20.4克，56.0毫莫耳）。移除冰水浴並攪拌反應混合物2 天。用冰中止反應後於真空下濃縮，以去除THF。殘餘物 用第三-丁基甲基醚稀釋並用三份1 Μ氫氧化鈉水溶液洗 -63 - 119621.doc 1356820 滌。有機層用鹽水洗滌並於硫酸鈉上乾燥。於真空下濃 縮，得到純度為90%之粗製標題化合物（114克，26 4毫莫 耳，71%)。 MS m/e (%) : 334 (M+H +-C4H8，1〇〇)。 1>)4-(4-氟-苯基）-5,6-二氫-211-°比咬-1,3-二叛酸1-第三-丁 酯3-甲酯
於室溫下向4-三氟曱烧續醮氧基_5,6-二氫_2Η-^啶- l，3-二羧酸l-第三-丁酯3-甲酯（l0.l克，25.9毫莫耳）、溴化4-氣苯基鋅溶液（0.5M於THF中，86·3毫升，43.1毫莫耳）及 290毫升THF之混合物中添加肆（三苯基膦）鈀（〇) (〇83克， 0.72毫莫耳）。於攪拌6小時後用冰中止反應反應。混合物 用第三-丁基曱基醚稀釋並用2 Μ碳酸鈉水溶液洗滌。用兩 份第三-丁基甲基醚萃取含水層。用鹽水洗滌合併之有機 層，於硫酸鈉上乾燥並於真空下濃縮。藉由急驟層析（庚 烷/乙酸乙酯）純化殘餘物，得到呈淡黃色非晶形殘餘物刑 式之標題化合物（6.8克，71 °/〇)。 MS m/e (%) : 336 (Μ+Η+，10)。 0 4-(4-氟-苯基）_5,6_二氫-2H_吡啶二羧酸^
*1 ** I 119621.doc •64- 於室溫下攪拌4-(4-氟-苯基）-5,6-二氫-2H-吡啶-1，3-二叛 酸1-第三-丁酯3-甲酯（6.8克，20毫莫耳）、1〇〇毫升丨，4_二 氡雜環己烧及100毫升2 M NaOH 20小時。於用兩份第三丁 基甲基醚萃取反應混合物後，用1 Μ氫氧化網段水溶液 (100毫升）萃取合併之有機層。藉由添加冰（15〇克）冷卻合 併之含水層至〇°C並用冰冷4 Μ氫氣酸水溶液（70毫升）酸化 至pH 1。用三份150毫升乙酸乙酯萃取含水層。用鹽水（5〇 毫升）洗滌合併之有機層，於硫酸鈉上乾燥並於真空下濃 縮。自正庚烷與乙酸乙酯基之混合物（19:1，120毫升）結晶 粗製酸（6.4克），得到呈白色晶體形式之標題化合物（5. i 克，78%)。 MS m/e (%) : 320 (M-H+，1〇〇)。 實例II之2 4-(1Η-吲哚-3-基）-5,6_二氫-2H-吡啶-1，3-二羧酸l第三_ 丁酯 a) 4-[1-(第三-丁基-二甲基-矽烷基）-1Η-吲哚-3·基卜5,6_二 氫-2H-0比唆-1，3-二叛酸1-第三-丁酯3 -甲酯 119621.doc -65- 丄哪82〇
於78 C下向3-溴-ΐ·(第三_丁基·二甲基矽烷基) ΐΗ·吲哚 (23.0克，⑷毫莫耳）於乾燥丁册（28〇毫升）中之溶液中滴 =第二-丁基鋰於戊烷（1 7 M , 87 2毫升，MS毫莫耳）中之 冷液。於-78 C下向所得橙色溶液中滴加新製備之乾燥氣 化鋅（11·1克，81.5毫莫耳）於乾燥THF(u〇毫升）中之溶 液。於添加結束後，使反應混合物經丨5小時緩慢升溫至 室溫。向此混合物中添加4_三氟子烷磺醯氧基-5,6-二氫_ 2H-吡啶-1,3-二羧酸1_第三_丁酯3_甲酯（196克，5〇3毫莫 耳）於THF(130毫升）中之溶液及肆（三苯基膦）鈀（〇) (1 75 克，1.51毫莫耳）。於室溫下攪拌64小時後用冰中止反應反 應。混合物用第二-丁基曱基醚稀釋並用2 M碳酸鈉水溶液 洗滌。用兩份第三-丁基曱基醚萃取含水層。用水及鹽水 洗條合併之有機層’於硫酸納上乾燥並於真空下濃縮。藉 由急驟層析（庚烧/乙酸乙醋）純化殘餘物，得到呈非晶形殘 餘物形式之標題化合物（18.0克，76%)。 MS m/e (%) ·· 471 (Μ+Η+，85)。 1>)4-(111-11弓卜朵-3-基）-5,6-二氫-211-«1比咬-1，3-二鼓酸1_第三_ 丁酯 119621.doc -66 - 根據上文所述用於製備4-(4-氟-苯基）_5,6-二氫-211-11比咬-1，3-二羧酸1-第三-丁酯之方法但於步驟c中使用4_[丨（第三_ 丁基-二甲基-石夕烷基）-1Η-吲哚-3-基]_5,6_二氫_2沁吡咬_ 1，3-二羧酸1-第三-丁酯3-曱酯代替4-(4-氟-苯基）_5,6_二氫-2H-°比咬-1,3-二叛酸1-第三-丁酯3-甲酯，自THF研製後獲 得產率相當之呈淡黃色固體形式之標題化合物。 MS m/e (%) : 341 (M-H+，1〇〇) 實例II之3 <4-〇-甲苯基_5,6_二氫·2Η-〇比咬-1，3_二緩酸第三_丁醋
根據上文所述用於製備4-(1Η-吲哚-3-基）-5,6-二氫-2H-吡啶-1，3-二羧酸1-第三-丁酯之方法但於步驟a)中使用鄰甲 苯基氣化鎂代替自3-溴-1-(第三-丁基_二甲基_矽烷基）_ih-吲哚及第三-丁基鐘新製備之3-裡-1-(第三_丁基_二甲基-矽 烷基）-1Η-吲哚，獲得產率相當之呈白色晶體形式之標題 化合物。 MS m/e (%) ： 3 16 (M-H+, 1〇〇) 119621.doc -67- 1356820 實例II之4 4 (3甲氧基-苯基）_5,6_二氫_2jj_吼咬_ι，3_二缓酸丄第三_ 丁酯
OH
使用上文所述用於製備4-(4-氟-苯基）-5,6-二氫-2H-吡啶-’3 —幾西文1-第二-丁 g旨之方法但於步驟b)中使用蛾化3_甲 氧基苯基鋅代替溴化4_氟苯基鋅，獲得產率相當之呈灰白 色晶體形式之標題化合物。 MS m/e (%) : 332 (M-H+, 1〇〇) 實例II之5 4-苯基-5,6-二氫_2h_吡啶_1>3_二羧酸^第三-丁酯
使用上文所述用於製備4_(4_氟苯基）5,6_二氫_2H-吡啶_ 緩酸1_第二-丁醋之方法但於步驟b)中使用峨化苯基 鋅代替漠化4-氣苯基鋅，獲得產率相#之呈灰白色晶體形 式之標題化合物。 MS m/e (%) : 302 (M-H+, 1〇〇) 實例II之6 H9621.doc •68· 1356820 5_苯基_3,6_二氫-ZH-吡啶-1，4_二羧酸1-第三-丁酯
根據上文所述用於製備4-(4-氟-笨基）_5,6_二氫_2H_吡啶_ 1，3-二羧酸1-第三-丁酯之方法但於步驟a)中使用3氧代六 氫吡啶-1，4 -二羧酸1 _第三-丁酯4 _乙酯代替4 _氧代_六氫吡 啶-1，3-二羧酸1·第三-丁酯3 -甲酯及於步驟b)中使用碘化苯 基鋅代替溴化4-氟苯基鋅，於急驟管柱層後以相當之產率 獲仔呈無色黏稠油形式之標題化合物。 MS m/e (%) : 302 (M-H+, 1〇〇) 實例II之7 2-苯基-環己_ι_婦幾酸
根據上述用於製備心(4-氟-苯基）-5,6-二氫·2Ηκ 1 羧S夂1第—-丁酯之方法但於步驟幻中使用環己酮 酸乙S旨代替4、蓋你 礼代、、虱吡啶-1,3-二羧酸ι_第三_丁 g 西旨並於步驟b)中你田, 9 ^ 吏用碘化苯基鋅代替溴化4-氟苯基鋅， 付產率相田之呈白色晶體形式之標題化合物。 MSm/e(%): 2〇1(M h+ i〇〇) 實例II之8 119621.doc -69- 1356820 2-苯基-環戊-1_稀叛酸
根據上述用於製備4-(4-氟-苯基)-5,6-二氫-2H-吡啶 羧^1第—_丁酯之方法但於步驟a)中使用環戊酮_2_羧 S夂甲自曰代替4-氧代·六氫吡啶。，弘二羧酸卜第三丁酯％曱 醋並於步驟b)中使用蛾化苯基鋅代㈣化d苯基鋅，獲 付產率相當之呈灰白色晶體形式之標題化合物。 MS m/e (%) : 187 (M-H+, l〇〇) 實例II之9 4-苯基-2,5-二氫_吡咯q，3·二羧酸^第三-丁酯 a) 1-节基_4_苯基_2，s_二氣_1H料_3_敌酸乙酯 馨
用冰水浴使苯基丙炔酸乙酯（12.0克，68.9毫莫耳）&N_ (甲氧基甲基）-N-(三甲基甲石夕烧基甲基）节基胺（26 2克， 110毫莫耳)於180亳升二氣甲烷中之溶液冷卻至rc。緩慢 添加三氣乙酸（0.53毫彳，6 9毫莫耳），使反應混合物之溫 度保持在2G°C以下。於添加結束後，於室溫下㈣混合物 1 6】時於減壓下去除溶劑。將殘餘物溶於2 Μ氫氣酸水 溶液（150毫升）中並用三份正庚烷（3χ1〇〇毫升）萃取。用 32 /。氫氧化鈉水洛液（3〇毫升）鹼化含水層，並用三份乙酸 I19621.doc 1356820 乙酯（3x150毫升）萃取。用鹽水洗滌合併之乙酸乙醋萃取 物，於硫酸鈉上乾燥並於減壓下濃縮。急驟層析（正庚炫/ 乙酸乙酯）給出呈淡黃色油形式之標題化合物（17〇克， 80%)。 MS m/e (〇/〇) : 308.5 (Μ+Η+，100)。 b) 4-苯基-2,5-二氫-吡咯-l，3-二羧酸1-第三-丁酯
於50°C下加熱1-苄基-4-苯基-2,5-二氫-1H-吡咯-3-叛酸乙 酉曰（25.0克’ 81.3¾莫耳）及氣甲酸ι_氯乙酿（1〇.7毫升，97.6 毫莫耳）於450毫升1，2-二氣乙烷中之混合物24小時。於蒸 發掉溶劑後’將殘餘物溶於曱醇中並於回流下加熱1小 時。於真空下濃縮反應混合物並使殘餘之氫氯化物重新溶 解於450毫升THF與三乙胺（34 〇毫升，244毫莫耳）之混合物 中。於0C下添加二碳酸二-第三-丁酯（26.6克，122毫莫 耳），攪拌反應混合物1小時。用飽和氣化銨水溶液稀釋反 應混合物並用三份第三丁基甲基醚（3χ2〇〇毫升）萃取。於 硫酸納上乾燥合併之有機層並於真空下濃縮，得到呈黃色 油形式之40克粗製4-苯基_2,5_二氫_吡咯4,3-二羧酸卜第 二-丁知3-乙酯，其雜質主要係二碳酸二-第三-丁酯及苄基 氯。於至溫下過夜攪拌此材料、4〇〇毫升丨，4_二氧雜環己烷 及400¾升2 Μ氫氧化納水溶液之混合物。用兩份庚烧洗蘇 119621.doc -71 - 1356820 反應混合物。用冰冷4 Μ氫氣酸水溶液（270毫升）酸化含水 層。過德並用冷水洗滌，得到呈白色晶體形式之標題化合 物（19.7克，83%)。 MS m/e (%) : 288 (Μ-Η+，100)。 實例II之10 4-(4-氮-苯基）-2,5-二氫-吡咯_ι，3·二羧酸1-第三-丁酯
根據上述用於製備4-苯基-2,5-二氫-吼咯-1，3-二羧酸1-第 三-丁醋之方法於步驟a)中使用（4_氣苯基）丙炔酸甲酯（按 照 T. Eckert, J. Ipaktschi，Synthetic Communications 1998, 28，327·所述犁備）代替苯基丙炔酸乙酯獲得呈白色晶體形 式之標題化合物。
MS m/e (%) : 268 (M+H'C4H9，100)。 實例II之11 4_(3-氟-笨基二氫_吡咯4,3-二羧酸i第三_丁酯
根據上述用於製備4-苯基_2,5_二氫-吡咯-1,3-二羧酸1-第 -丁酯之方法於步驟a)中使用（3氟苯基）丙炔酸曱酯（按
119621.doc -72- 1356820 T. Eckert, J. Ipaktschi, Synthetic Communications 1998, 28，327.所述製備）代替苯基丙炔酸乙酯獲得呈灰白色晶體 形式之標題化合物。 MS m/e (%) : 306 (M-H+s 69) 〇 實例II之12 1-苄基-4-苯基-2,5-二氫_in-吡咯-3-羧酸
於室溫下過夜攪拌卜节基_4·苯基_2,5_二氫_1H_吡咯_3_ 羧齩乙自曰（1.88克，6.12毫莫耳）’ 33毫升l，4-二氧雜環己烷 與33毫升2 Μ氫氧化鈉水溶液之混合物。用冰冷4 M氫氯酸 水溶液酸化該混合物至pH 4並用三份二氯曱烷萃取。於硫 酸鈉上乾燥合併之有機層並於真空下濃縮，得到丨,2克白
色固體。自溫熱乙醇研製並過濾，得到呈白色固體形式之 標題化合物（0.54克，32%)。 MS m/e (〇/〇) : 278 (M-H+，1〇〇)。 實例II之13 4-苯基-2,5-二氫-嗟吩-3-缓酸
標題化合物已根據以下參考方法合成，其使用甲苯代替 苯以形成硫代苯甲酸： 119621.doc •73· 1356820 a)T. Aoyama，T. Takido，M. Kodomari，Synth. Comm. 2003, 33 (21)，3817 ; b) D. H. Martyres, J. E. Baldwin, R. M. Adlington, V. Lee, M. R. Probert, D. J. Watkin, Tetrahedron 2001, 57, 4999 ； c) G ： M. Coppola, R. E. Damon, H. Xu, Synlett 1995, 11, 1143。 MS m/e (%) : 205 (M-H+, 100)。
實例II之14 2-苯基-環辛-i-烯羧酸 a) 2-三氟甲烷磺醯氧基4,2-二氫羧酸乙酯
於〇C下向2-氧代-環辛院後酸乙酯（9.65克，47.2毫莫耳） 於33毫升THF中之溶液中添加氫化鈉（於油中之懸浮液，
55%，4.57克’ 104.8毫莫耳）。於0°C下攪拌30分鐘後，添 加N-苯基三氟甲烷磺醯亞胺（28 17克，78 8毫莫耳）。移除 冰水浴並攪拌反應混合物2天。用冰中止反應後於真空下 /辰縮，以去除THF。殘餘物用第三-丁基甲基鍵稀釋並用三 份1 Μ氫氧化鈉水溶液洗滌。有機層用鹽水洗滌並於硫酸 納上乾燥。於真空下濃縮，得到純度為94%之粗製標題化 合物（15.41 克，93%)。 MS m/e (%) : 285 ([M-OCH2CH3]+，100)。 b) 2-苯基-環辛-1-稀羧酸乙g旨 119621.doc •74-
1356820 於室溫下向2-三貌甲烧磺醯氧基+2·二氯·丨-缓酸乙醋 (1〇·35克’ 29.8毫莫耳）、碘化苯基鋅溶液（〇 5 μ於thf 中，98.8毫升’49.4毫莫耳）及33()毫升挪之混合物中添 加肆（三苯基膦）把（〇) (2.08克，丨Μ亳莫耳）及氣化如π 克，29.8毫莫耳）。於搜拌27小時後用冰中止反應反應。混 合物用第三-丁基甲基醚稀釋並用2 M碳酸鈉水溶液洗滌。 用兩份第二-丁基曱基醚萃取含水層。用鹽水洗滌合併之 有機層，於硫酸鈉上乾燥並於真空下濃縮。藉由急驟層析 (庚烷/乙酸乙酯50:1)純化殘餘物，得到純度為9〇%之呈無 色油形式之標題化合物（4.57克，54%)。 MS m/e (%) : 259 (M+H+，1 〇〇〇/0) 〇 c) 2-苯基-環辛-1-烯羧酸
使2-苯基-環辛-1-烯羧酸乙酯（3 44克，9.02毫莫耳）、 172毫升1,4-二氧雜環己烷及172毫升1 μ LiOH回流20小 時。於冷卻至環境溫度並用兩份第三丁基曱基醚（共440毫 升）萃取反應混合物後，用1 M氫氧化鈉水溶液（22〇毫升）萃 取合併之有機層。藉由添加冰（丨5〇克）冷卻合併之含水層至 〇 C並用冰冷4 Μ氫氣酸水溶液（j 〇 〇毫升）酸化至pH 1。用 119621.doc -75- 1356820 兩份250毫升乙酸乙酯萃取含水層。用鹽水（5〇毫升）洗滌合 併之有機層，於硫酸鈉上乾燥並於真空下濃縮。自正庚烷 與乙酸乙酯基之混合物（13:1，21〇毫升）結晶粗製酸，得到 呈灰白色晶體形式之.標題化合物（2 3克，75%)β MS m/e (%) : 229 (Μ-Η+，1〇〇) 〇 用於差向異構化富含對映體之順式經取代環狀泠-芳基羧 酸衍生物之代表性方法
實例III之1 (+)-(3R，4R)-4-(4-氟-苯基）_六氫吼啶-^3二羧酸i第三_丁 酯3-甲酯
F
於〇 C下向三苯基膦（3 82克’ 14 6毫莫耳）於7〇毫升四氫
咬喃中之溶液中添加偶氮二甲酸二乙酯（2 53克，14 6毫莫 耳）。於30’後’於〇_5。〇下相繼添加曱醇（4 55毫升，U2 〇 毫莫耳）及（3R，4R)-4-(4-氟-苯基）_六氫吼啶-u-二羧酸卜第 二-丁醋（3.62克’ ΐι·2毫莫耳，93 6% ee)於30毫升四氳呋 喃中之溶液。於室溫下攪拌反應混合物2〇小時。用水中止 反應’隨後用第三-丁基曱基醚（3x100毫升）萃取。於硫酸 納上乾燥合併之有機層，於減壓下濃縮並藉由急驟層析純 化（正庚烧/乙酸乙酯），得到呈無色油形式之標題化合物 (3.55 克，94°/〇)。 119621.doc •76- 1356820 MS m/e (%) : 338 (M+H+，28)。 [a]D=+68.69 (c=0.310，CHC13) [a]578=+7 1_27 (c=0.310，CHC13) [oc]365=+22 1_60 (c=0_310，CHC13) 實例V之1 (_)_(3S，4R)-4-(4 -氣-苯基）-六氮0比咬-1，3 -二缓酸ι_第三 丁酯
於回流下加熱（+)-(3R，4R)-4-(4·氟-苯基）-六氫吡啶]，3_ 二羧酸1-第三-丁酯3-甲酯（3_55克，10.5毫莫耳）與甲醇鈉 (1.14克，21.1毫莫耳）於1〇〇亳升無水甲苯中之混合物過 夜。於冷卻至室溫後，用水中止反應反應混合物並於真空
下濃縮。使殘餘物溶於100毫升i，4-二氧雜環己烷與5〇毫升 2 Μ氫氧化納水溶液之混合物中。於室溫下攪拌5小時後， 用水稀釋混合物並用兩份第三丁基甲基醚洗滌。使含水層 冷卻至0 c，用冰冷1 Μ氫氣酸水溶液酸化至ρΗ丨_2，並用 三份第三-丁基曱基醚萃取。於硫酸鈉上乾燥合併之有機 層並於真空下濃縮。急驟管柱層析並自庚烷/乙酸乙酯^ (30¾升）結晶，得到呈白色晶體形式之標題化合物（1% 克，52%，97_5°/〇 ee)。 MS m/e (%) : 322 (M-H+，100)。 119621.doc -77- 1356820 • I>]d=-〇.650 (c=0.154，CHC13) ' 用於測定ee之HPLC方法： -. Chiralpak-OD-H管柱，25公分 *4.6毫米，95%正庚烷+5% 2-丙醇及0.1%二氟乙酸，流速〇 7毫升/分鐘，3〇。〇 , o ooi . 毫升注射體積，21〇奈米。保持時間：酸9.5分鐘、（+)_ * 酸11.5分鐘。 絕對構型之測定 _ 如下藉由在Chiralpak-OD-H管柱上之Ηριχ分析對旋光 — 度及保持時間與自（-)-(3S，4R)-4-(4-氣-苯基）小甲基_六氫 吡啶-3-羧酸曱酯（如w〇〇129〇31中所述製備）衍生之㈠― (3S，4R)-4-(4-氟-苯基）·六氫〇比咬二羧酸κ第三_丁酯試 樣之值加以比較，測定標題化合物之絕對構型為（3S，4r): 於回流下加熱（_H3S，4RHK4_氟_苯基H甲基_六氫吡 啶-3-羧酸甲_(575毫克，2·29毫莫耳）及氣甲酸^氣乙醋 (393毫克，2.75毫莫耳）於5毫升丨，2_二氯乙烷中之溶液4小 # 時。於冷卻至室溫並於真空下蒸發掉溶劑後，使殘餘物溶 解於5毫升甲醇中。於回流下加熱溶液i小時，隨後冷卻至 室並於真空下濃縮。使殘餘物溶於丨丨5毫升2 M氫氯酸 • 水溶液中並於回流下加熱過夜。在冰水浴上冷卻反應混合 * 物至〇1後，連續添加2·8毫升32¾氫氧化鈉水溶液及二碳 酸二-第三-丁酯（1.00克，4 58毫莫耳）於15毫升丨，4_二氧雜 裱已烷中之溶液。於添加結束後移除冰水浴並於室溫下攪 拌4小時。藉由添加丨M氫氧化鈉水溶液將反應混合物之 PH調節至8。用兩份第三_丁基曱基醚洗滌，隨後用丄以氫 11962l.doc -78- 1356820 氧化納水溶液反萃取合併之有機層。使合併之含水層冷卻 至0°C ’用冰冷4 Μ氫氣酸水溶液酸化至pH 1，並用三份乙 酸乙酯萃取。用鹽水洗滌合併之有機層，於硫酸鈉上乾 燥’過濾並於真空下濃縮，得到㈠_(3S，4R)-4-(4-氟-苯基）-六氫吡啶-1，3-二羧酸1-第三-丁酯（59〇毫克，80%)，ee為 93.8%。 MS m/e (%) : 322 (M-H+，100)。 [a]D=-0.867 (c=0.462 · CHC13) 11962 丨,doc 79-

Claims (2)

1356820 第096111454號專利申請案 中文申清專利範圍替換本(99年9月）十、申請專利範圍： 9. 公告本 1_ 一種製備富含對映體之下式環狀沒_芳基羧酸衍生物及其 相應鹽之方法， Ar 〇 LI , 其中 x S~C(R)(R')_、-N(R”)-、-ο-或-S(〇)。-; R及R'各自獨立為氫、基、由_素取代之c#烧 基、c"-烷氧基、羥基或_(CH2)p_Ar ; R"係氫、Cw-烧基、-(CH2)p-Ar 或 _C(〇)〇_Ci7_ 烷基； Ar係經取代或未經取代之芳基或經取代或未經 雜芳基； ' 气之 n 係1或2 ; m 係1或2; 0 係〇、1或2 ; P 係〇、1或2 ; 其包括使式（II)之化合物及其相應的鹽於觸媒存在 行催化均相對映體選擇性氫化， ^進
OH II 其中 X 係-C(R)(R，)-、-N(R")-、-〇_ 或 _S(0)〇_ ; 119621-990906.doc ^56820 R及R'各自獨立為氫、Ci-7-烷基、由鹵素取代之C1-7-嫁 基、C卜7-烷氧基、羥基或-(CH2)P-Ar ; 係氯、Ci-7_烧基、_(CH2)p-Ar或-C(0)〇_Ci.7-坑基’ Ar 係經取代或未經取代之芳基或經取代或未經取代之 雜芳基， η 係1或2 ; m 係1或2 ; 0 係0、1或2 ; P 係0、1或2 ; 該觸媒包含 Ru(Z)2D ^ [Ru(Z)2.p(D)(L1)m](B)p XVII XVIII 其中z代表鹵素或基團A_C〇〇，A代表Cl-7烷基、芳基、鹵 代燒基或虐代芳基’ 〇代表對掌性雙膦配體，b代表 如上所定義之未缔合陰離子而Li代表如上所定義中性配 體，P代表數值1及2,該等配體可相同或不同，爪代表數 值1、2或3， 或包含 [Rh(對掌性二膦）LX]或[Rh(對掌性二膦）L]+a- 其中X係Cl·、ΒΓ·或r’ L係中性配體，其選自由下列組 之群：乙烯、丙烯、環辛烯、1，3_己二烯、降冰片一烯 環辛二稀 '苯、六甲基苯一甲基笨、二 、丙嗣或甲 經、四氫吱喃、二甲基甲酿胺、乙猜、节腈 b 醇， 119621 -990906.doc 1356820 A係含氧酸或複合酸之陰離子，選自由C104、PF6、BR4 組成之群，其中R係鹵素或芳基、SbF64AsF6 , 以產生該式（I)化合物。 2.如請求項1之方法，其中該對掌性二膦配體之特徵在於式 (3) 、 （4) 、 （5) 、 （6) 、 （7) 、 （8) 、 （9) 、 （10) 、 （11) 、 （12)、 (13) 、 （14) 、 （15)或（16)，
其中 R4 係匚!.?烧基； 119621-990906.doc 1356820 R5 係cK7烷基； r6獨立係芳基、雜芳基、（：3_8環烷基或(：丨.7烷基； R 係N(Cl·7烧基）2或六氫η比咬基； R8係Cl-7烷基、Cw烷氧基、羥基或Ci 7烷基_C(〇)〇_ ; R9及R1()獨立係氫、Cw烷基、Cl 7烷氧基或二（Ci 7烷基） 胺基；或 連接於同一苯基之R8與R9、或連接於同一苯基之尺9與 R10、或兩個R8合起來係_X-(CH2)n_Y_，其中X係·〇_ 或-C(0)0-，Y係或·N(Ci 7烷基）且η係自1至6之 整數，或係CF2基團；或 R8與R9、或R9與R1G和其所連接之碳原子一起形成萘基、 四氫萘基或二苯并吱喃環； R11及R12獨立係Cl_7烧基、CM環烷基、苯基、萘基或雜 芳基，其由0至7個獨立選自Cl·7烷基、C〗-7烷氧基、 二（C丨·7烷基）胺基、嗎啉基、苯基及三（c丨7烷基）甲 矽烷基組成之群之取代基取代。 3.如請求項1或2之方法，其中該觸媒具有下式 Ru(Z)2D 或[Ru(Z)2.p(D)(L1)m](B)p XVII XVIII 其中Z代表函素或基團A-COO ’ A代表c]_7垸基、芳夷 鹵代C!·7烷基或函代芳基，B代表如上所定義之未締合汚 離子而L1代表如上所定義中性配體，p代表數值丨及？，] 代表數值1、2或3，該等配體可相同或不同並且d代表当 掌性二膦配體，其中該對掌性二膦之特徵在於如請求工 H9621-990906.doc 1356820 2中所定義之式（7)、（9)、（10)或（12)。 4_如請求項3之方法，其中z係CH3COO、CF3COO或鹵離 子。 5.如請求項3之方法，其中該對掌性二膦係選自由下列（R) 及（S)對映體組成之群：MeOBIPHEP、BIPHEMP、TMBTP、 2-萘基）-MeOBIPHEP、（6_MeO-2-萘基）-MeOBIPHEP、2-(噻吩基）-MeOBIPHEP、3,5-tBu-MeOBIPHEP、PHANEPHOS、 BICP、TriMeOBIPHEP、（R，R，S，S)-Mandyphos、BnOBIPHEP、 苯甲醯基BIPHEP、pTol-BIPHEMP、第三丁基COOBIPHEP、 iPrOBIPHEP、對苯基-MeOBIPHEP、pAn-MeOBIPHEP、 pTol-MeOBIPHEP 、 3,5-Xyl-MeOBIPHEP 、 3,5-Xyl- BIPHEMP、BINAP 及 2-呋喃基-MeOBIPHEP、3,5-Xyl-4-MeOMeOBIPHEP、2-呋喃基-MeOBIPHEP 或 BITIANP ; 其中： BIPHEMP
為(6,6’_二甲基聯苯基-2,2’-二基)雙(二 苯基膦）， pTol-BIPHEMP 3,5-Xyl-BIPHEMP MeOBIPHEP (2-萘基)-MeOBIPHEP 為(6,6’_二甲基聯苯基-2,2’-二基)雙(二-對-甲苯基膦）， 為膦[6,6’-二甲氧基[1，1’_聯苯基】-2,2’-二基]雙[雙(3,5-二甲基苯基)-， 為(6,6’-二甲氧基聯苯基-2,2’-二基)雙 (二苯基膦）， 為(6,6’-二甲氧基聯苯基·2,2’-二基)雙 (二-2-萘基膦）， 119621-990906.doc 1356820
6-MeO-2-萘基-MeOBIPHEP 3.5- Xyl,4-MeO -MeOBIPHEP 3.5- t-Bu-MeOBIPHEP 2-呋喃基-MeOBIPHEP 2-噻吩基-MeOBIPHEP 對苯基-MeOBIPHEP pAn-MeOBIPHEP pTol-MeOBIPHEP 3.5- XyI-MeOBIPHEP TriMeOBIPHEP 苯甲醯基BIPHEP 為(6,6’_二甲氧基聯苯基-2,2’-二基)雙 (二-2-(6-甲I基)-蔡基腾）， 為(6,6’-二甲氧基[1，1’_聯苯基]-2,2’-二 基)雙[雙(3,5_二-第三-丁基_4_甲氧基苯 基)膦）， 為(6,6’-二曱氧基[1，Γ-聯苯基]-2,2’-二 基)雙[雙(3,5-二-第三-丁基-苯基)膦）， 為(6,6’_二曱氧基聯苯基-2,2’-二基)雙 (二-2-呋喃基膦）， 為(6,6’_二甲氧基[1，1’_聯苯基]-2,2’-二 基)雙(雙(2-<«吩基)膦）， 為(6,6’_二曱氧基[1，Γ-聯苯基】-2,2’-二 基)雙[雙([1，1，_聯苯基Η-基)-膦， 為(6,6，-二曱氧基[1，1，-聯苯基]-2,2，-二 基)雙[雙(4-甲氧基苯基)-膦， 為(6,6’_二曱氧基聯苯基-2,2’-二基)雙 【二(ρ-甲苯基)膦】， 為[6,6’-二甲氧基[1，1’_聯苯基]-2,2’-二 基]雙[雙(3,5-二甲基苯基)膦， 為膦(4,4，，5,5，,6,6，-六甲氧基[1，1，-聯苯 基]-2,2’-二基)雙[二苯基]， 為(6,6’_二苯甲醯氧基聯苯基-2,2’-二 基)雙(二苯基膦）， 119621-990906.doc -6-
1356820 第三丁基COOBIPHEP iPrOBIPHEP BnOBIPHEP BINAP BITIANP
BICP PHANEPHOS TMBTP Mandyphos
為丙酸2,2-二甲基-，6,6，-雙(二苯基膦 基)[1，1*-聯苯基]·2,2·-二基酯， 為(6,6’-二_2·丙氧基聯苯基_2,2，-二基) 雙(二苯基膦）， 為(6,6·-二节基氧基聯苯基_2,2，_二基) 雙(二苯基膦）， 為2,2’-雙(二苯基膦基)-1，1，_聯萘， 為3,3’-雙-二苯基鱗基-ΐΗ，1Ή-[4,4，】-二 異硫咬稀基， 為 2,2’-雙(二苯基膦基)-(is，l，S，2S，2，S)-1，Γ-聯環戊烷， 為4，12-雙(一苯基鱗基)【2.2]-對環芳烧 為2,2，，5,5，-四甲基-4,4，-雙（二苯基膦 基)-3,3·-二噻吩，及 為1，1’_雙[(二甲基胺基)苯基甲基】-2,2’-雙(二苯基二膦基)-二茂鐵 6. 如請求項5之方法，其中該對掌性二膦係（S)-(6-MeO-2-萘基）-MeOBIPHEP、3,5-Xyl-4-MeO-MeOBIPHEP、（S)-2-呋喃基-MeOBIPHEP 或 BITIANP。 7. 如請求項1或2之方法，其中該觸媒係選自由下列（R)及（S) 對映體組成之群：[Ru(CH3COO)2(TMBTP)]、[Ru(CF3COO)2 (TMBTP)]、[Ru(CH3COO )2(2-萘基）-MeOBIPHEP)]、 [Ru(CF3COO )2(2-萘基）-MeOBIPHEP)]、[Ru(CH3COO )2 119621-990906.doc 1356820 (6-MeO-2-萘基）-MeOBIPHEP]]及[Ru(CF3COCT)2(6-MeO-2-萘基）-MeOBIPHEP]];其中： TMBTP 為 2,2’，5,5’-四甲基-4,4’-雙(二苯基膦基)-3,3’-二 喧吩，及 MeOBIPHEP 為(6,6，-二甲氧基聯苯基-2,2，-二基)雙(二苯基膦) 〇 8. 如請求項1或2之方法，其中該催化氫化於1至150巴之壓 力下實施。 9. 如請求項8之方法，其中該催化氫化於10至100巴之壓力 下實施。 10. 如請求項1或2之方法，其中該催化氫化於10至100°C之 溫度下實施。 11. 如請求項10之方法，其中該催化氫化於20至80°C之溫度 下實施。 12. 如請求項1或2之方法，其中該催化氫化於鹼存在下實 施。 1 3·如請求項12之方法，其中該鹼係選自由下列組成之群： NEt3、i-Pr2NEt、i-Pr2NH、C6H5CH2NH2、為（R)或（S)形 式之1-苯基-苄基胺、乙二胺、四甲基乙二胺、NaOAc、 NaOEt、NaOH 或 Bu4NX，其中 X係 F、Cl、Br 或 I，其中 Et係乙基、i-Pr係異丙基、Bu係丁基以及Ac係醋酸根。 14. 如請求項13之方法，其中該催化氫化於NEt3或i-Pr2Net之 存在下實施。 15. 如請求項1或2之方法，其中該催化氫化於溶劑存在下實 J19621-990906.doc 16. 17. 18. 19. 20. 21. 如請求項15之方法，其中使用Ru觸媒之該催化氫化使用 醇、煙、氣化烴、THF或水或使用其混合物實施。 如請求項15之方法，其中使用Rh觸媒之該催化氫化使用 燒醇、苯、甲苯、三氟曱苯'二氯甲烷、二氯乙烷、乙 二醇、DMF(N，N-二甲基甲醯胺）、DMA(二甲胺）、N-甲 基°比°各啶嗣、乙腈或DMSO(二曱基亞硐）或使用其混合 物實施。 如請求項16之方法，其中使用ru觸媒之該催化氫化於溶 劑中實施，該溶劑係甲醇或乙醇。 如請求項15之方法，其中溶劑濃度係uo w〇/〇。 如清求項1或2之方法，其中基質/觸媒之比率（s/c)係 5:30〇〇〇。 如請求項1或2之方法，其中該等式⑴化合物係 2_芳基/雜芳基_環戊烷羧酸， 4-芳基/雜芳基_2,5-二氫-1H-吡咯啶-3-羧酸， 4_芳基/雜芳基·四氫呋喃_3_羧酸， 4-芳基/雜芳基-四氫_噻吩_3_羧酸， 1,1 —氧代_4_芳基/雜芳基_四氫_ΐχ6_〇塞吩_3_缓酸， 1_氧代芳基/雜芳基-四氫-1λ4-噻吩-3-羧酸， 2务基/雜芳基-環己烧緩酸， 4芳基/雜芳基-六氫。比咬-3-竣酸， 5芳基/雜芳基-六氫。比°定-4-羧酸， 4芳基/雜芳基-四氫-。比喃-3-羧酸， 119621-990906.doc 1356820 5 -芳基/雜芳基-四乳-。比味-4 -缓酸’ 4- 芳基/雜芳基-四氩-噻喃-3-羧酸， 5- 芳基/雜芳基-四氩-噻喃-4-羧酸， 1,1-二氧代-4-芳基/雜方基-六風-1λ6-α塞味-3-缓酸， 1，1-二氧代-5-芳基/雜方基-六氮-1λ6 -D塞喃-4 -叛酸’ 1- 氧代-4-芳基/雜芳基-六氫-1λ4-噻喃-3-羧酸， 2- 苯基-環庚烷羧酸， 2-苯基-環+烷羧酸及其相應之鹽；其中芳基係選自苯 基或萘基，且雜芳基係選自吲哚基。 22. —種如請求項1之式I化合物，該等化合物係 (+)-(3R,4R)-4-(4-氤-苯基）-六氫吡啶-1，3-二羧酸-1-第 三-丁酯及 (-)-(3S,4S)-4-(4-氟-苯基）-六氫。比啶-1，3-二羧酸1-第三-丁酯， (-)-4-(1Η-0引 π朵-3 -基）-六鼠。比 π定-1，3 -二綾酸-1 -弟二-丁 酯及 (+)-4-(1Η-吲哚-3-基）-六氫吡啶-1，3-二羧酸-1-第三-丁 酯， (_)_4-〇-曱苯基-六氫吡啶-1,3-二羧酸1-第三-丁酯及 (+)_4-〇-曱苯基-六氫吡啶-1，3-二羧酸1-第三-丁酯， (+)-4-(3-曱氧基-苯基）-六氫。比啶-1，3-二羧酸-l-第三-丁酯， (+)-3-本基-六鼠0比咬-1.4 -二竣酸1 -弟二-丁醋及 (-)-3 -本基-六風π比咬-1，4 -二缓酸1 -弟二-丁醋’ 119621-990906.doc -10- (-)-2-苯基-環戊烷羧酸及 (+)-2-苯基-環戊烷羧酸， (-)-4-(4-氣-苯基）-°比洛咬-1,3 -二缓酸-1-第二-丁自旨及 (+)-4-(4-氯-苯基）-吡咯啶-1，3-二羧酸-1-第三-丁酯， (+)-4-(3 -氣-苯基）-。比洛咬-1,3 -二缓酸-1-第二-丁自旨及 (_)_4-(3 -鼠-苯基）-°比洛咬-1,3 -二缓酸-1-第二-丁醋’ (3R，4R)-1-苄基-4-苯基-吡咯啶-3-羧酸及 (3RS,4RS)-1-苄基-4-苯基比咯啶-3-羧酸， (-)-2-苯基-環辛烷羧酸， (+)-4-苯基-四氫-噻吩-3-羧酸及 (-)-4-苯基-四氫-嘆吩-3-叛酸。 23.如請求項1或2之方法，其中該等式（II)之起始化合物係
2-芳基/雜芳基-環戊-1-烯羧酸， 4-芳基/雜芳基-2,5-二氫-1H-吡咯-3-羧酸， 4-芳基/雜芳基-2,5-二氫-呋喃-3-羧酸， 4-芳基/雜芳基-2,5-二氫-噻吩-3-羧酸， 1，1 -二氧代-4-方基-2，5 -二氮-1Η-1λ6-α塞吩-3 -竣酸’ 2-芳基/雜芳基-環己基-卜烯羧酸， 4- 芳基/雜芳基-1,2,5,6-四氫-吡啶-3-羧酸， 5- 芳基/雜芳基-1，2,3,6-四氫吡啶-4-羧酸， 4-芳基/雜芳基-5,6-二氫-2H-吡喃-3-羧酸， 119621-990906.doc -11 - 1356820 5-芳基/雜芳基-3,6-二氫-2H-。比喃-4-羧酸， 4- 芳基/雜芳基-5,6-二氫-2H-噻喃-3-羧酸， 5- 芳基/雜芳基-3,6-二氫-2H-噻喃-4-羧酸， 1,1-二氧代-4-芳基/雜芳基-1，2,5,6-四氫-1人6-噻喃-3-羧 酸， 1，1-二氧代-5-芳基/雜芳基-1，2,3,6-四氫-1λ6-噻喃-4-羧 酸， 卜氧代-4-芳基/雜芳基·1，2,5,6-四氫-1λ4-噻喃-3-羧酸， 1- 氧代-4-芳基/雜芳基-2,5-二氫-111-1人4-噻吩-3-羧酸， 2 -苯基-¾庚- l-細竣酸， 2- 苯基-環辛-1-烯羧酸及其相應之鹽；其中芳基係選 自苯基或萘基，且雜芳基係選自吲哚基。 11962I-990906.doc 12-
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Families Citing this family (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN101610842A (zh) 2007-02-20 2009-12-23 索尔维亚斯股份公司 用于不对称氢化反应中的二(二茂铁基膦)二茂铁配体
CA2744511A1 (en) * 2008-12-16 2010-06-24 F.Hoffmann-La Roche Ag Process for the preparation of pyrollidine-3-carboxylic acids
WO2010069778A1 (en) * 2008-12-18 2010-06-24 F. Hoffmann-La Roche Ag Process for synthesis of amino-methyl tetraline derivatives
JP6551922B2 (ja) * 2015-04-13 2019-07-31 国立大学法人名古屋大学 カルボン酸化合物の水素化によるアルコールの製造方法、及び該製造方法に用いるルテニウム錯体
CN116270646A (zh) 2015-10-16 2023-06-23 艾伯维公司 制备咪唑并[1,2-a]吡咯并[2,3-e]吡嗪类化合物及其固态形式的方法
US11512092B2 (en) 2015-10-16 2022-11-29 Abbvie Inc. Processes for the preparation of (3S,4R)-3-ethyl-4-(3H-imidazo[1,2-a]pyrrolo[2,3-e]-pyrazin-8-yl)-n-(2,2,2-trifluoroethyl)pyrrolidine-1-carboxamide and solid state forms thereof
US11773106B2 (en) 2015-10-16 2023-10-03 Abbvie Inc. Processes for the preparation of (3S,4R)-3-ethyl-4-(3H-imidazo[1,2-a]pyrrolo[2,3-e]-pyrazin-8-yl)-N-(2,2,2-trifluoroethyl)pyrrolidine-1-carboxamide and solid state forms thereof
US11524964B2 (en) 2015-10-16 2022-12-13 Abbvie Inc. Processes for the preparation of (3S,4R)-3-ethyl-4-(3H-imidazo[1,2-a]pyrrolo[2,3-e]-pyrazin-8-yl)-n-(2,2,2-trifluoroethyl)pyrrolidine-1-carboxamide and solid state forms thereof
US11365198B2 (en) 2015-10-16 2022-06-21 Abbvie Inc. Processes for the preparation of (3S,4R)-3-ethyl-4-(3H-imidazo[1,2-a]pyrrolo[2,3-e]-pyrazin-8-yl)-N-(2,2,2-trifluoroethyl)pyrrolidine-1-carboxamide and solid state forms thereof
US10550126B2 (en) 2015-10-16 2020-02-04 Abbvie Inc. Processes for the preparation of (3S,4R)-3-ethyl-4-(3H-imidazo[1,2-A]pyrrolo[2,3-e]-pyrazin-8-yl)-N-(2,2,2-trifluoroethyl)pyrrolidine-1-carboxamide and solid state forms thereof
CA3082558A1 (en) * 2017-11-16 2019-05-23 Syngenta Participations Ag Process for the preparation of enantiomerically and diastereomerically enriched cyclobutane amines and amides
CN113185440B (zh) * 2021-05-13 2022-04-29 南京德克瑞医药化工有限公司 一种医药中间体n-boc-3-吡咯啉的制备方法

Family Cites Families (17)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3004058A (en) * 1954-09-21 1961-10-10 Callery Chemical Co Separation of trimethyl borate from the trimethyl borate-methanol azeotrope
DK350383A (da) * 1982-08-27 1984-02-28 Hoffmann La Roche Phosphorforbindelser
EP0190496A3 (en) * 1984-12-13 1987-05-27 Beecham Group Plc Piperidine derivatives having a gastro-intestinal activity
ATE128140T1 (de) * 1989-05-18 1995-10-15 Hoffmann La Roche Phosphorverbindungen.
EP0530335B1 (de) * 1991-03-15 1996-08-14 F. Hoffmann-La Roche Ag Diphosphonsaurederivate als zwischenprodukte zur herstellung von diphosphinliganden
US5721251A (en) * 1993-12-10 1998-02-24 Merck & Co., Inc. Piperidine, pyrrolidine and hexahydro-1H-azepines promote release of growth hormone
FR2722194B1 (fr) * 1994-07-06 1996-08-23 Adir Nouveaux derives de benzopyrane, leur procede de preparation et les compositions pharmacuetiques qui les contiennent
JPH0873400A (ja) * 1994-09-01 1996-03-19 Sumitomo Chem Co Ltd 光学活性シクロプロパンカルボン酸誘導体の製造法
US5804578A (en) * 1996-04-03 1998-09-08 Merck & Co., Inc. Piperidines, pyrrolidines and hexahydro-1H-azepines promote release of growth hormone
US5891882A (en) * 1996-12-06 1999-04-06 Abbott Laboratories Benzopyranopyrrole and benzopyranopyridine α-1 adenergic compounds
US6545165B1 (en) * 2000-02-04 2003-04-08 Roche Colorado Corporation Synthesis of 3,6-dialkyl-5,6-dihydro-4-hydroxy-pyran-2-one
FR2812638B1 (fr) * 2000-08-03 2003-04-25 Ppg Sipsy Utilisation de diphosphines chirales comme ligands optiquement actifs pour la preparation de complexes diphosphino-metalliques, les complexes ainsi obtenus et les procedes de catalyse asymetrique les mettant en oeuvre
US7262303B2 (en) * 2003-09-29 2007-08-28 Hoffman-La Roche Inc. Process for the production of chiral propionic acid derivatives
EP1705176A4 (en) * 2004-01-14 2009-06-03 Takeda Pharmaceutical CARBOXYLAMIDE DERIVATIVE AND ITS USE
US7138423B2 (en) * 2004-07-20 2006-11-21 Bristol-Myers Squibb Company Arylpyrrolidine derivatives as NK-1 /SSRI antagonists
GB0510810D0 (en) * 2005-05-26 2005-06-29 Novartis Ag Organic compounds
CN101273024A (zh) * 2005-07-29 2008-09-24 康瑟特制药公司 新颖苯并[d][1,3]-二氧杂环戊烯衍生物

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