JP2013237674A - 不斉水素化によるキラルなベータアミノ酸誘導体の製造方法 - Google Patents
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- MFFMDFFZMYYVKS-UHFFFAOYSA-N NC(CC(N1Cc2nnc(C(F)(F)F)[n]2CC1)=O)Cc(cc(c(F)c1)F)c1F Chemical compound NC(CC(N1Cc2nnc(C(F)(F)F)[n]2CC1)=O)Cc(cc(c(F)c1)F)c1F MFFMDFFZMYYVKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
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Abstract
Description
本発明は、生物活性分子の不斉合成に有用なエナンチオマー富化ベータアミノ酸誘導体
の効率的な製造方法に関する。方法は、キラルなフェロセニルジホスフィン配位子と錯形
成した遷移金属前駆体の存在下でプロキラルなベータ−アミノアクリル酸誘導体基質をエ
ナンチオ選択的に水素化する処理を含む。
の効率的な製造方法に関する。方法は、キラルなフェロセニルジホスフィン配位子と錯形
成した遷移金属前駆体の存在下でプロキラルなベータ−アミノアクリル酸誘導体基質をエ
ナンチオ選択的に水素化する処理を含む。
本発明は、*記号で示された立体中心に(R)−または(S)−配置を有している構造
式I:
式I:
、ZはOR2、SR2またはNR2R3であり;
R1はC1−8アルキル、アリール、ヘテロアリール、アリール−C1−2アルキルまた
はヘテロアリール−C1−2アルキルであり;
R2及びR3の各々は独立に、水素、C1−8アルキル、アリール、または、アリール−
C1−2アルキルであるか;あるいは、R2及びR3はそれらが結合している窒素原子と
共に4−から7−員環の複素環系を形成しており、この系は場合によってはO、S及びN
C1−4アルキルから選択された追加のヘテロ原子を含有しており;該複素環系が場合に
よっては5−から6−員環の飽和もしくは芳香族の炭素環系に縮合するか、または、O、
S及びNC1−4アルキルから選択された1−2個のヘテロ原子を含有している5−から
6−員環の飽和もしくは芳香族の複素環系に縮合しており、該縮合環系は未置換であるか
、または、ヒドロキシ、アミノ、フルオロ、C1−4アルキル、C1−4アルコキシ及び
トリフルオロメチルから選択された1−2個の置換基で置換されている。
本発明の方法は、アミノ基が保護されていない構造式II:
キラルなフェロセニルジホスフィンをロジウムまたはイリジウム前駆体と錯形成する配
位子として使用しエナミンの炭素−炭素二重結合(C=C−N)を不斉に還元する方法は
、特許文献に記載されている(1996年10月8日にCiba−Geigy Corp
.に許諾された米国特許第5,563,309号及びそれに関連した一群の特許と特許出
願参照)。ロジウムMe−DuPHOS触媒錯体を使用するN−アシル化ベータアミノ酸
に対する関連のアプローチも公開されている(2002年9月12日に公開されたDeg
ussa AGに譲渡されたU.S.2002/0128509参照)。以下の刊行物も
キラルなホスフィン配位子と錯形成したロジウム金属前駆体によるN−アシル化ベータ−
アミノアクリル酸の不斉水素化を記載している:(1)T.Hayashiら,Bull
.Chem.Soc.Japan,53:1136−1151(1980);(2)G.
Zhuら,J.Org.Chem.,64:6907−6910(1999);及び、(
3)W.D.Lubellら,Tetrahedron:Asymmetry,2:54
3−554(1991)。これらの文献に提示されているすべての実施例は、アセトアミ
ド誘導体として保護されたベータアミノアクリル酸誘導体基質中にアミノ基を有している
。アミン保護の必要性から反応系列に追加の2つの化学段階、すなわち、保護と脱保護と
の段階が導入される。また、保護された基質の合成も難しいであろう。本発明の方法では
、不斉水素化反応させる基質中の第一級アミノ基を保護する必要性が免除され、方法が優
れた反応性及びエナンチオ選択性を伴って進行する。
位子として使用しエナミンの炭素−炭素二重結合(C=C−N)を不斉に還元する方法は
、特許文献に記載されている(1996年10月8日にCiba−Geigy Corp
.に許諾された米国特許第5,563,309号及びそれに関連した一群の特許と特許出
願参照)。ロジウムMe−DuPHOS触媒錯体を使用するN−アシル化ベータアミノ酸
に対する関連のアプローチも公開されている(2002年9月12日に公開されたDeg
ussa AGに譲渡されたU.S.2002/0128509参照)。以下の刊行物も
キラルなホスフィン配位子と錯形成したロジウム金属前駆体によるN−アシル化ベータ−
アミノアクリル酸の不斉水素化を記載している:(1)T.Hayashiら,Bull
.Chem.Soc.Japan,53:1136−1151(1980);(2)G.
Zhuら,J.Org.Chem.,64:6907−6910(1999);及び、(
3)W.D.Lubellら,Tetrahedron:Asymmetry,2:54
3−554(1991)。これらの文献に提示されているすべての実施例は、アセトアミ
ド誘導体として保護されたベータアミノアクリル酸誘導体基質中にアミノ基を有している
。アミン保護の必要性から反応系列に追加の2つの化学段階、すなわち、保護と脱保護と
の段階が導入される。また、保護された基質の合成も難しいであろう。本発明の方法では
、不斉水素化反応させる基質中の第一級アミノ基を保護する必要性が免除され、方法が優
れた反応性及びエナンチオ選択性を伴って進行する。
T.Hayashiら,Bull.Chem.Soc.Japan ,53:1136−1151(1980)
G.Zhuら,J.Org.Chem.,64:6907−691 0(1999)
W.D.Lubellら,Tetrahedron:Asymme try,2:543−554(1991)
本発明は、構造式Iのエナンチオマー富化ベータアミノ酸誘導体の製造方法に関する。
本方法は、第一級アミノ基が保護されていないプロキラルなベータアミノアクリル酸誘導
体が、キラルなフェロセニルジホスフィン配位子と錯形成した遷移金属前駆体の存在下で
不斉水素化されることを利用する。本発明の方法は、パイロットプラントまたは工業的規
模でベータアミノ酸誘導体の製造に使用できる。ベータアミノ酸は多種多様な生物活性分
子を製造するために有用である。
本方法は、第一級アミノ基が保護されていないプロキラルなベータアミノアクリル酸誘導
体が、キラルなフェロセニルジホスフィン配位子と錯形成した遷移金属前駆体の存在下で
不斉水素化されることを利用する。本発明の方法は、パイロットプラントまたは工業的規
模でベータアミノ酸誘導体の製造に使用できる。ベータアミノ酸は多種多様な生物活性分
子を製造するために有用である。
本発明は、*記号で示された立体中心に(R)−または(S)−配置を有している構造
式I:
式I:
0%のエナンチオマー過剰率で製造する効率的な方法を提供する。式中の、ZはOR2、
SR2またはNR2R3であり;
R1はC1−8アルキル、アリール、ヘテロアリール、アリール−C1−2アルキルまた
はヘテロアリール−C1−2アルキルであり;
R2及びR3の各々は独立に、水素、C1−8アルキル、アリール、または、アリール−
C1−2アルキルであるか;あるいは、R2及びR3はそれらが結合している窒素原子と
共に4−から7−員環の複素環系を形成しており、この系は場合によってはO、S、NH
及びNC1−4アルキルから選択された追加のヘテロ原子を含有しており、該複素環は未
置換であるか、または、オキソ、ヒドロキシ、ハロゲン、C1−4アルコキシ及びC1−
4アルキルから独立に選択された1−3個の置換基で置換されており、これらのアルキル
及びアルコキシは未置換であるかまたは1−5個のフッ素で置換されており;該複素環系
が場合によっては5−から6−員環の飽和もしくは芳香族の炭素環系に縮合するか、また
は、O、S及びNC0−4アルキルから選択された1−2個のヘテロ原子を含有する5−
から6−員環の飽和もしくは芳香族の複素環系に縮合しており、該縮合環系は未置換であ
るか、または、ヒドロキシ、アミノ、フッ素、C1−4アルキル、C1−4アルコキシ及
びトリフルオロメチルから選択された1−2個の置換基で置換されている。
本発明の方法は、構造式II:
R5及びR6の各々は独立にC1−6アルキル、C5−12シクロアルキルまたはアリー
ルであり;
R7はC1−4アルキルまたは未置換のフェニルである]
のキラルなフェロセニルジホスフィン配位子と錯形成した遷移金属前駆体の存在下で水素
化する段階を含む。
本発明の方法は、遷移金属前駆体とキラルなフェロセニルジホスフィン配位子との触媒
錯体が、(a)遷移金属種とキラルなフェロセニルジホスフィン配位子とを反応混合物に
順次にまたは同時に添加することによってin situで形成されること、または、(
b)単離を伴うかまたは伴うことなく予め形成し、次いで反応混合物に添加してもよいこ
と、を考察している。予め形成した触媒錯体は、式:
錯体が、(a)遷移金属種とキラルなフェロセニルジホスフィン配位子とを反応混合物に
順次にまたは同時に添加することによってin situで形成されること、または、(
b)単離を伴うかまたは伴うことなく予め形成し、次いで反応混合物に添加してもよいこ
と、を考察している。予め形成した触媒錯体は、式:
ト及びヘキサフルオロホスフェートのような非配位アニオンを表し、Lはオレフィンのよ
うな中性配位子(または1,5−シクロオクタジエンもしくはノルボルナジエンのような
キレート化ジオレフィン)または溶媒分子(例えばMeOH及びTFE)である。オレフ
ィンがアレーンである場合、錯体は式:
Xがハロゲンを表す場合の予め形成した触媒錯体は、式:
構造式IIIの配位子は当業界でJosiphos配位子として公知であり、Solv
ias AG,Basel,Switzerlandから市販されている。
ias AG,Basel,Switzerlandから市販されている。
本発明の方法に有用な式IIIの配位子の1つの実施態様では、**記号で示される炭
素立体中心が、式IV:
素立体中心が、式IV:
本発明の方法に有用な式IIIの配位子の別の実施態様では、R4がC1−2アルキル
、R5及びR6がC1−4アルキル、及び、R7が未置換のフェニルである。この実施態
様の1つのクラスでは、R4がメチルであり、R5及びR6がt−ブチルであり、R7が
未置換のフェニルである。後者の配位子は当業界でt−ブチルJosiphosとして公
知である。t−ブチルJosiphos配位子の市販形態は、S,R及びR,Sエナンチ
オマー形態である。R,S−t−ブチルJosiphosは以下の式Vで表される{(R
)−1−[(S)−(ジフェニルホスフィノ)フェロセニル]}エチル−ジ−tert−
ブチルホスフィンである:
、R5及びR6がC1−4アルキル、及び、R7が未置換のフェニルである。この実施態
様の1つのクラスでは、R4がメチルであり、R5及びR6がt−ブチルであり、R7が
未置換のフェニルである。後者の配位子は当業界でt−ブチルJosiphosとして公
知である。t−ブチルJosiphos配位子の市販形態は、S,R及びR,Sエナンチ
オマー形態である。R,S−t−ブチルJosiphosは以下の式Vで表される{(R
)−1−[(S)−(ジフェニルホスフィノ)フェロセニル]}エチル−ジ−tert−
ブチルホスフィンである:
方法は、単一エナンチオマー、個別ジアステレオマー、及び、これらのジアステレオマー
の混合物の使用を包含する。本発明では、式IIの化合物を不斉水素化するために構造式
IIIの配位子のこのような異性体の形態をすべて使用できる。水素化反応の表面的エナ
ンチオ選択率は、反応に使用されている配位子の特定のジアステレオマーに左右されるで
あろう。式Iの化合物中に新しく形成された*記号で示す立体中心の配置を、式IIIの
フェロセニルジホスフィン配位子のキラリティーの適切な選択によって調整することが可
能である。
本発明の方法に使用する基質の1つの実施態様では、R1がベンジルであり、ベンジル
のフェニル基が未置換であるか、または、フッ素、トリフルオロメチル及びトリフルオロ
メトキシから成る群から選択された1−3個の置換基で置換されている。本発明方法の別
の実施態様では、ZがOR2またはNR2R3である。この実施態様の1つのクラスでは
、NR2R3が構造式VI:
のフェニル基が未置換であるか、または、フッ素、トリフルオロメチル及びトリフルオロ
メトキシから成る群から選択された1−3個の置換基で置換されている。本発明方法の別
の実施態様では、ZがOR2またはNR2R3である。この実施態様の1つのクラスでは
、NR2R3が構造式VI:
本発明の方法に使用する基質の別の実施態様では、R1が6−メトキシ−ピリジン−3
−イルであり、ZがC1−4アルコキシである。この実施態様の1つのクラスでは、Zが
メトキシまたはエトキシである。
−イルであり、ZがC1−4アルコキシである。この実施態様の1つのクラスでは、Zが
メトキシまたはエトキシである。
本発明の不斉水素化反応は、適当な有機溶媒中で行う。適当な有機溶媒としては、メタ
ノール、エタノール、イソプロピルアルコール、ヘキサフルオロイソプロピルアルコール
、フェノール、2,2,2−トリフルオロエタノール(TFE)のような低級アルカノー
ル及びそれらの混合物;テトラヒドロフラン;メチルt−ブチルエーテル;及びそれらの
混合物がある。
ノール、エタノール、イソプロピルアルコール、ヘキサフルオロイソプロピルアルコール
、フェノール、2,2,2−トリフルオロエタノール(TFE)のような低級アルカノー
ル及びそれらの混合物;テトラヒドロフラン;メチルt−ブチルエーテル;及びそれらの
混合物がある。
反応に使用する反応温度は、約10℃−約90℃の範囲でよい。反応に好ましい温度範
囲は約45℃−約65℃である。
囲は約45℃−約65℃である。
水素化反応は、約20psig−約1500psigの範囲の水素圧で行うことができ
る。好ましい水素圧範囲は約80psig−約200psigである。
る。好ましい水素圧範囲は約80psig−約200psigである。
遷移金属前駆体は、[M(モノオレフィン)2Cl]2、[M(ジオレフィン)Cl]
2、[M(モノオレフィン)2アセチルアセトネート]、[M(ジオレフィン)アセチル
アセトネート]、[M(モノオレフィン)4]X、または、[M(ジオレフィン)2]X
であり、式中のXは、メタンスルホネート、トリフルオロメタンスルホネート(Tf)、
テトラフルオロボレート(BF4)、ヘキサフルオロホスフェート(PF6)及びヘキサ
フルオロアンチモネート(SbF6)から成る群から選択された非配位アニオンであり、
Mはロジウム(Rh)またはイリジウム(Ir)である。式中のMがルテニウム(Ru)
を表す遷移金属前駆体は、[M(アレーン)Cl2]2、[M(ジオレフィン)Cl2]
nまたは[M(ジオレフィン)(η3−2−メチル−1−プロペニル)2]である。1つ
の実施態様では、遷移金属前駆体が[Rh(cod)Cl]2、[Rh(ノルボルナジエ
ン)Cl]2、[Rh(cod)2]Xまたは[Rh(ノルボルナジエン)2]Xである
。この実施態様の1つのクラスでは遷移金属前駆体が[Rh(cod)Cl]2である。
2、[M(モノオレフィン)2アセチルアセトネート]、[M(ジオレフィン)アセチル
アセトネート]、[M(モノオレフィン)4]X、または、[M(ジオレフィン)2]X
であり、式中のXは、メタンスルホネート、トリフルオロメタンスルホネート(Tf)、
テトラフルオロボレート(BF4)、ヘキサフルオロホスフェート(PF6)及びヘキサ
フルオロアンチモネート(SbF6)から成る群から選択された非配位アニオンであり、
Mはロジウム(Rh)またはイリジウム(Ir)である。式中のMがルテニウム(Ru)
を表す遷移金属前駆体は、[M(アレーン)Cl2]2、[M(ジオレフィン)Cl2]
nまたは[M(ジオレフィン)(η3−2−メチル−1−プロペニル)2]である。1つ
の実施態様では、遷移金属前駆体が[Rh(cod)Cl]2、[Rh(ノルボルナジエ
ン)Cl]2、[Rh(cod)2]Xまたは[Rh(ノルボルナジエン)2]Xである
。この実施態様の1つのクラスでは遷移金属前駆体が[Rh(cod)Cl]2である。
遷移金属前駆体と基質との比は、約0.01−約10mol%である。遷移金属前駆体
と基質の好ましい比は、約0.05mol%−約0.4mol%である。
と基質の好ましい比は、約0.05mol%−約0.4mol%である。
不斉水素化される式IIのベータアミノアクリル酸誘導体基質は1つのオレフィン二重
結合を含んでおり、別段の断りがない限り、E及びZ幾何異性体の双方またはそれらの混
合物を出発材料として包含することを意味する。構造式IIの基質中に波形線で示した結
合は、ZまたはE幾何異性体またはそれらの混合物を表す。
結合を含んでおり、別段の断りがない限り、E及びZ幾何異性体の双方またはそれらの混
合物を出発材料として包含することを意味する。構造式IIの基質中に波形線で示した結
合は、ZまたはE幾何異性体またはそれらの混合物を表す。
本発明の1つの実施態様では、不斉水素化反応の基質となるベータアミノアクリル酸誘
導体中の二重結合の幾何配置が、式VII:
導体中の二重結合の幾何配置が、式VII:
本発明の不斉水素化反応に用いられる式II(Z=OR2またはSR2)のベータアミ
ノアクリル酸エステルは、メタノール、エタノール、イソプロピルアルコール、テトラヒ
ドロフラン及びそれらの水性混合物のような適当な有機溶媒中でアンモニア源と反応させ
ることによって、構造式VI:
ノアクリル酸エステルは、メタノール、エタノール、イソプロピルアルコール、テトラヒ
ドロフラン及びそれらの水性混合物のような適当な有機溶媒中でアンモニア源と反応させ
ることによって、構造式VI:
アンモニア源としては、酢酸アンモニウム、水酸化アンモニウム及びギ酸アンモニウム
がある。1つの実施態様ではアンモニア源が酢酸アンモニウムである。ベータ−ケトエス
テルは、D.W.Brooksら,Angew.Chem.Int.Ed.Engl.,
18:72(1979)に記載されたようにして製造できる。
がある。1つの実施態様ではアンモニア源が酢酸アンモニウムである。ベータ−ケトエス
テルは、D.W.Brooksら,Angew.Chem.Int.Ed.Engl.,
18:72(1979)に記載されたようにして製造できる。
ベータアミノアクリルアミドは、Org.Syn.Collect.,Vol.3,p
.108に記載されたようにして対応するエステルからアミド交換によって製造できる。
.108に記載されたようにして対応するエステルからアミド交換によって製造できる。
本発明の別の実施態様は、***記号で示された立体中心に(R)−配置を有している
構造式1:
構造式1:
Arはフッ素、トリフルオロメチル及びトリフルオロメトキシから成る群から独立に選択
された1−5個の置換基で置換されるかまたは未置換のフェニルであり;
R8は水素、または、1−5個のフッ素で置換されるかもしくは未置換のC1−4アルキ
ルである]
の化合物を、対立(S)配置を有しているエナンチオマーに比べて少なくとも70%のエ
ナンチオマー過剰率で製造する方法に関する。この方法は、
(a)構造式2:
R5及びR6の各々は独立にC1−6アルキル、C5−12シクロアルキルまたはアリー
ルであり;
R7はC1−4アルキルまたは未置換のフェニルである]
のキラルなフェロセニルジホスフィンとの存在下で水素化する段階とを含む。
この実施態様の1つのクラスでは、Arが2,5−ジフルオロフェニルまたは2,4,
5−トリフルオロフェニルである。このクラスのサブクラスでは、R8がトリフルオロメ
チルである。
5−トリフルオロフェニルである。このクラスのサブクラスでは、R8がトリフルオロメ
チルである。
この実施態様の別のクラスでは、ロジウム金属前駆体がクロロ(1,5−シクロオクタ
ジエン)ロジウム(I)ダイマー{[Rh(cod)Cl]2}である。
ジエン)ロジウム(I)ダイマー{[Rh(cod)Cl]2}である。
この実施態様の別のクラスでは、R4がメチルであり、R5及びR6の双方がt−ブチ
ルであり、R7が未置換のフェニルである。このクラスのサブクラスでは、ロジウム金属
前駆体がクロロ(1,5−シクロオクタジエン)ロジウム(I)ダイマーである。
ルであり、R7が未置換のフェニルである。このクラスのサブクラスでは、ロジウム金属
前駆体がクロロ(1,5−シクロオクタジエン)ロジウム(I)ダイマーである。
この実施態様のまた別のクラスでは、R4がメチルであり、R5及びR6の双方がt−
ブチルであり、R7が未置換のフェニルであり、Arが2,5−ジフルオロフェニルまた
は2,4,5−トリフルオロフェニルであり、R8がトリフルオロメチルであり、ロジウ
ム金属前駆体がクロロ(1,5−シクロオクタジエン)ロジウム(I)ダイマーである。
ブチルであり、R7が未置換のフェニルであり、Arが2,5−ジフルオロフェニルまた
は2,4,5−トリフルオロフェニルであり、R8がトリフルオロメチルであり、ロジウ
ム金属前駆体がクロロ(1,5−シクロオクタジエン)ロジウム(I)ダイマーである。
別の実施態様では、構造式1の化合物が90%を上回るエナンチオマー過剰率で得られ
る。この実施態様の1つのクラスでは、構造式1の化合物が95%を上回るエナンチオマ
ー過剰率で得られる。
る。この実施態様の1つのクラスでは、構造式1の化合物が95%を上回るエナンチオマ
ー過剰率で得られる。
構造式1の化合物はWO03/004498(公開日2003年1月16日)に、II
型糖尿病の治療に有用なジペプチジルペプチダーゼ−IVのインヒビターとして開示され
ている。
型糖尿病の治療に有用なジペプチジルペプチダーゼ−IVのインヒビターとして開示され
ている。
本発明の別の実施態様は、構造式1の化合物の製造に有用な構造式2:
フルオロメトキシから成る群から独立に選択された1−5個の置換基で置換されるかまた
は未置換のフェニルであり、R8は、水素であるか、または、1−5個のフッ素で置換さ
れるかもしくは未置換のC1−4アルキルである。
式2の新規な中間体のこの実施態様の1つのクラスでは、Arが2,5−ジフルオロフ
ェニルまたは2,4,5−トリフルオロフェニルであり、R8がトリフルオロメチルであ
る。
ェニルまたは2,4,5−トリフルオロフェニルであり、R8がトリフルオロメチルであ
る。
本出願を通じて、以下の用語は以下に定義の意味を有している。
“%エナンチオマー過剰率”(略号“ee”)という用語は、多いほうのエナンチオマ
ーの%から少ないほうのエナンチオマーの%を減算した値を意味する。即ち、70%エナ
ンチオマー過剰率は、一方のエナンチオマーが85%で他方が15%であることに相当す
る。“エナンチオマー過剰率”という用語は“光学純度”という用語と同義である。
ーの%から少ないほうのエナンチオマーの%を減算した値を意味する。即ち、70%エナ
ンチオマー過剰率は、一方のエナンチオマーが85%で他方が15%であることに相当す
る。“エナンチオマー過剰率”という用語は“光学純度”という用語と同義である。
本発明の方法は、構造式Iの化合物を典型的には70%eeを上回る高い光学純度で提
供する。1つの実施態様では、式Iの化合物が80%eeよりも高い光学純度で得られる
。この実施態様の1つのクラスでは、式Iの化合物が90%eeよりも高い光学純度で得
られる。このクラスの1つのサブクラスでは、式Iの化合物が95%eeよりも高い光学
純度で得られる。
供する。1つの実施態様では、式Iの化合物が80%eeよりも高い光学純度で得られる
。この実施態様の1つのクラスでは、式Iの化合物が90%eeよりも高い光学純度で得
られる。このクラスの1つのサブクラスでは、式Iの化合物が95%eeよりも高い光学
純度で得られる。
“エナンチオ選択的”という用語は、一方のエナンチオマーが他方よりも迅速に製造さ
れ(または破壊され)その結果として生成物の混合物中に一方のエナンチオマーが優勢に
存在する反応を意味する。
れ(または破壊され)その結果として生成物の混合物中に一方のエナンチオマーが優勢に
存在する反応を意味する。
上記に特定したアルキル基は、指定された長さを有しており直鎖状または分枝状の配置
で存在するアルキル基を包含すると理解されたい。このようなアルキル基の代表例は、メ
チル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、
ペンチル、イソペンチル、ヘキシル、イソヘキシルなどである。アルキル基は未置換でも
よく、または、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、アミノカルボニル、アミノ、C1−
4アルコキシ及びC1−4アルキルチオから成る群から独立に選択された1−3個の基で
置換されていてもよい。
で存在するアルキル基を包含すると理解されたい。このようなアルキル基の代表例は、メ
チル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、
ペンチル、イソペンチル、ヘキシル、イソヘキシルなどである。アルキル基は未置換でも
よく、または、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、アミノカルボニル、アミノ、C1−
4アルコキシ及びC1−4アルキルチオから成る群から独立に選択された1−3個の基で
置換されていてもよい。
“シクロアルキル”という用語は、総炭素原子数が5−12個またはこの範囲内の任意
の数であるアルカンの環状リング(例えば、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘ
プチル、など)を意味すると理解されたい。
の数であるアルカンの環状リング(例えば、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘ
プチル、など)を意味すると理解されたい。
“ハロゲン”という用語は、ハロゲン原子、即ち、フッ素、塩素、臭素及びヨウ素を包
含すると理解されたい。
含すると理解されたい。
略号“cod”は“1,5−シクロオクタジエン”を意味する。
“アリール”という用語は、フェニル及びナフチルを包含する。“アリール”は、未置
換であるか、または、フルオロ、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、アミノ、C1−4ア
ルキル及びC1−4アルコキシから独立に選択された1−5個の置換基で置換されている
。
換であるか、または、フルオロ、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、アミノ、C1−4ア
ルキル及びC1−4アルコキシから独立に選択された1−5個の置換基で置換されている
。
“アレーン”という用語は、ベンゼン、ナフタレン、及び、o−、m−またはp−イソ
プロピルトルエン(o、mまたはp−シメン)を意味する。
プロピルトルエン(o、mまたはp−シメン)を意味する。
“オレフィン”という用語は、1つまたは複数の二重結合を含む非環状または環状の炭
化水素を意味し、芳香族環状炭化水素を含む。この用語の非限定例は、1,5−シクロオ
クタジエン及びノルボルナジエン(“nbd”)である。
化水素を意味し、芳香族環状炭化水素を含む。この用語の非限定例は、1,5−シクロオ
クタジエン及びノルボルナジエン(“nbd”)である。
“ヘテロアリール”という用語は、O、S及びNから選択された少なくとも1つの環ヘ
テロ原子を有している5−または6−員環の芳香族複素環を意味する。ヘテロアリールは
また、アリール、シクロアルキル及び芳香族でない複素環のような別の種類の環に縮合し
たヘテロアリールも包含する。ヘテロアリール基の非限定例は、ピロリル、イソキサゾリ
ル、イソチアゾリル、ピラゾリル、ピリジニル、オキサゾリル、1,2,4−オキサジア
ゾリル、1,3,4−オキサジアゾリル、チアジアゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、
トリアゾリル、テトラゾリル、フリル、トリアジニル、チエニル、ピリミジニル、ピラジ
ニル、ベンゾイソキサゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチアジア
ゾリル、ジヒドロベンゾフラニル、インドリニル、ピリダジニル、インダゾリル、イソイ
ンドリル、ジヒドロベンゾチエニル、インドリジニル、シンノリニル、フタラジニル、キ
ナゾリニル、ナフチリジニル、カルバゾリル、ベンゾジオキソリル、キノキサリニル、プ
リニル、フラザニル、イソベンジルフラニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾフラニル、ベ
ンゾチエニル、キノリル、インドリル、イソキノリル及びジベンゾフラニルである。“ヘ
テロアリール”は未置換であるか、または、フルオロ、ヒドロキシ、トリフルオロメチル
、アミノ、C1−4アルキル及びC1−4アルコキシから独立に選択された1−5個の置
換基で置換されている。
テロ原子を有している5−または6−員環の芳香族複素環を意味する。ヘテロアリールは
また、アリール、シクロアルキル及び芳香族でない複素環のような別の種類の環に縮合し
たヘテロアリールも包含する。ヘテロアリール基の非限定例は、ピロリル、イソキサゾリ
ル、イソチアゾリル、ピラゾリル、ピリジニル、オキサゾリル、1,2,4−オキサジア
ゾリル、1,3,4−オキサジアゾリル、チアジアゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、
トリアゾリル、テトラゾリル、フリル、トリアジニル、チエニル、ピリミジニル、ピラジ
ニル、ベンゾイソキサゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチアジア
ゾリル、ジヒドロベンゾフラニル、インドリニル、ピリダジニル、インダゾリル、イソイ
ンドリル、ジヒドロベンゾチエニル、インドリジニル、シンノリニル、フタラジニル、キ
ナゾリニル、ナフチリジニル、カルバゾリル、ベンゾジオキソリル、キノキサリニル、プ
リニル、フラザニル、イソベンジルフラニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾフラニル、ベ
ンゾチエニル、キノリル、インドリル、イソキノリル及びジベンゾフラニルである。“ヘ
テロアリール”は未置換であるか、または、フルオロ、ヒドロキシ、トリフルオロメチル
、アミノ、C1−4アルキル及びC1−4アルコキシから独立に選択された1−5個の置
換基で置換されている。
上記新規な方法を使用した代表的な実験手順を以下に詳細に示す。以下の実施例は説明
のみを目的とするものであり、本発明の方法はこれらの特定化合物を製造する特定の条件
に限定されないことを理解されたい。
のみを目的とするものであり、本発明の方法はこれらの特定化合物を製造する特定の条件
に限定されないことを理解されたい。
(2R)−4−オキソ−4−[3−(トリフルオロメチル)−5,6−ジヒドロ[1,
2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピラジン−7(8H)−イル]−1−(2,4,5−
トリフルオロフェニル)ブタン−2−アミン(2−5)
3−(トリフルオロメチル)−5,6,7,8−テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾ
ロ[4,3−a]ピラジン,塩酸塩(1−4)の製造
2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピラジン−7(8H)−イル]−1−(2,4,5−
トリフルオロフェニル)ブタン−2−アミン(2−5)
3−(トリフルオロメチル)−5,6,7,8−テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾ
ロ[4,3−a]ピラジン,塩酸塩(1−4)の製造
段階A:ビスヒドラジド(1−1)の製造
ヒドラジン(20.1g,水中に35wt%,0.22mol)を310mLのアセト
ニトリルと混合した。31.5gのトリフルオロ酢酸エチル(0.22mol)を60分
間で添加した。内部温度が14℃から25℃に上昇した。得られた溶液を22−25℃で
60分間エージングした。溶液を7℃に冷却した。17.9gの50wt%NaOH水溶
液(0.22mol)と25.3gのクロロアセチルクロリド(0.22mol)とを1
6℃よりも低温で130分を要して同時に添加した。反応が完了すると、混合物を27〜
30℃及び26〜27Hgの真空下で真空蒸留して水及びエタノールを除去した。蒸留中
に一定量(約500mL)が維持されるように720mLのアセトニトリルをゆっくりと
加えた。スラリーを濾過して塩化ナトリウムを除去した。ケーキを約100mLのアセト
ニトリルで洗浄した。溶媒を除去すると、ビス−ヒドラジド1−1が得られた(43.2
g、収率96.5%、HPLCアッセイによって94.4面積%純粋)。
1H−NMR(400MHz,DMSO−d6):δ4.2(s,2H),10.7(s
,1H),及び11.6(s,1H)ppm。
13C−NMR(100MHz,DMSO−d6):δ41.0,116.1(q,J=
362Hz),155.8(q,J=50Hz),及び165.4ppm。
ヒドラジン(20.1g,水中に35wt%,0.22mol)を310mLのアセト
ニトリルと混合した。31.5gのトリフルオロ酢酸エチル(0.22mol)を60分
間で添加した。内部温度が14℃から25℃に上昇した。得られた溶液を22−25℃で
60分間エージングした。溶液を7℃に冷却した。17.9gの50wt%NaOH水溶
液(0.22mol)と25.3gのクロロアセチルクロリド(0.22mol)とを1
6℃よりも低温で130分を要して同時に添加した。反応が完了すると、混合物を27〜
30℃及び26〜27Hgの真空下で真空蒸留して水及びエタノールを除去した。蒸留中
に一定量(約500mL)が維持されるように720mLのアセトニトリルをゆっくりと
加えた。スラリーを濾過して塩化ナトリウムを除去した。ケーキを約100mLのアセト
ニトリルで洗浄した。溶媒を除去すると、ビス−ヒドラジド1−1が得られた(43.2
g、収率96.5%、HPLCアッセイによって94.4面積%純粋)。
1H−NMR(400MHz,DMSO−d6):δ4.2(s,2H),10.7(s
,1H),及び11.6(s,1H)ppm。
13C−NMR(100MHz,DMSO−d6):δ41.0,116.1(q,J=
362Hz),155.8(q,J=50Hz),及び165.4ppm。
段階B:5−(トリフルオロメチル)−2−(クロロメチル)−1,3,4−オキサジ
アゾール(1−2)の製造
ACN(82mL)中の段階Aで得られたビスヒドラジド1−1(43.2g,0.2
1mol)を5℃に冷却した。10℃よりも低い温度を維持しながらオキシ塩化リン(3
2.2g,0.21mol)を添加した。混合物を80℃に加熱し、HPLCで1−1が
2面積%未満を示すまでこの温度で24時間エージングした。別の容器で、260mLの
IPAcと250mLの水とを混合し、0℃に冷却した。10℃未満の内部温度を維持し
ている反応停止剤に反応スラリーを加えた。添加後、混合物を30分間激しく撹拌し、温
度を室温に上げて、水層を分離した。次に、有機層を215mLの水、次いで215mL
の5wt%の炭酸水素ナトリウム水溶液、最後に215mLの20wt%のブライン水溶
液で洗浄した。処理後のHPLCアッセイ収率は、86−92%であった。55℃、75
−80mmHgで蒸留することによって揮発分を除去すると、油が得られた。この油はそ
れ以上精製することなく段階Cで直接に使用できた。あるいは、生成物を蒸留によって精
製すると1−2が70−80%の収率で得られる。
1H−NMR(400MHz,CDCl3):δ4.8(s,2H)ppm。
13C−NMR(100MHz,CDCl3):δ32.1,115.8(q,J=33
7Hz),156.2(q,J=50Hz)及び164.4ppm。
アゾール(1−2)の製造
ACN(82mL)中の段階Aで得られたビスヒドラジド1−1(43.2g,0.2
1mol)を5℃に冷却した。10℃よりも低い温度を維持しながらオキシ塩化リン(3
2.2g,0.21mol)を添加した。混合物を80℃に加熱し、HPLCで1−1が
2面積%未満を示すまでこの温度で24時間エージングした。別の容器で、260mLの
IPAcと250mLの水とを混合し、0℃に冷却した。10℃未満の内部温度を維持し
ている反応停止剤に反応スラリーを加えた。添加後、混合物を30分間激しく撹拌し、温
度を室温に上げて、水層を分離した。次に、有機層を215mLの水、次いで215mL
の5wt%の炭酸水素ナトリウム水溶液、最後に215mLの20wt%のブライン水溶
液で洗浄した。処理後のHPLCアッセイ収率は、86−92%であった。55℃、75
−80mmHgで蒸留することによって揮発分を除去すると、油が得られた。この油はそ
れ以上精製することなく段階Cで直接に使用できた。あるいは、生成物を蒸留によって精
製すると1−2が70−80%の収率で得られる。
1H−NMR(400MHz,CDCl3):δ4.8(s,2H)ppm。
13C−NMR(100MHz,CDCl3):δ32.1,115.8(q,J=33
7Hz),156.2(q,J=50Hz)及び164.4ppm。
段階C:N−[(2Z)−ピペラジン−2−イルイデン]トリフルオロアセトヒドラジ
ド(1−3)の製造
−20℃に冷却したメタノール(150mL)中のエチレンジアミン(33.1g,0
.55mol)の溶液に、段階Bで得られた蒸留オキサジアゾール1−2(29.8g,
0.16mol)を−20℃の内部温度を維持しながら加えた。添加の完了後、得られた
スラリーを−20℃で1時間エージングした。次にエタノール(225mL)を充填し、
スラリーを−5℃までゆっくりと加温した。−5℃で60分間維持した後、スラリーを濾
過し、−5℃のエタノール(60mL)で洗浄した。アミジン1−3が白色固体として7
2%の収率で得られた(24.4g,HPLCによって99.5面積wt%純粋)。
1H−NMR(400MHz,DMSO−d6):δ2.9(t,2H),3.2(t,
2H),3.6(s,2H),及び8.3(b,1H)ppm。
13C−NMR(100MHz,DMSO−d6):δ40.8,42.0,43.3,
119.3(q,J=350Hz),154.2及び156.2(q,J=38Hz)p
pm。
ド(1−3)の製造
−20℃に冷却したメタノール(150mL)中のエチレンジアミン(33.1g,0
.55mol)の溶液に、段階Bで得られた蒸留オキサジアゾール1−2(29.8g,
0.16mol)を−20℃の内部温度を維持しながら加えた。添加の完了後、得られた
スラリーを−20℃で1時間エージングした。次にエタノール(225mL)を充填し、
スラリーを−5℃までゆっくりと加温した。−5℃で60分間維持した後、スラリーを濾
過し、−5℃のエタノール(60mL)で洗浄した。アミジン1−3が白色固体として7
2%の収率で得られた(24.4g,HPLCによって99.5面積wt%純粋)。
1H−NMR(400MHz,DMSO−d6):δ2.9(t,2H),3.2(t,
2H),3.6(s,2H),及び8.3(b,1H)ppm。
13C−NMR(100MHz,DMSO−d6):δ40.8,42.0,43.3,
119.3(q,J=350Hz),154.2及び156.2(q,J=38Hz)p
pm。
段階D:3−(トリフルオロメチル)−5,6,7,8−テトラヒドロ[1,2,4]
トリアゾロ[4,3−a]ピラジン塩酸塩(1−4)の製造
110mLのメタノール中のアミジン1−3(27.3g,0.13mol)の懸濁液
を55℃に加温した。この温度で37%の塩酸(11.2mL,0.14mol)を15
分間で添加した。添加中、全部の固体が溶解し、透明な溶液となった。反応物を30分間
エージングした。溶液を20℃に放冷し、この温度でシード床が形成されるまでエージン
グした(10分から1時間)。300mLのMTBEを20℃で1時間を要して充填した
。得られたスラリーを2℃に冷却し、30分間エージングし、濾過した。固体を50mL
のエタノール:MTBE(1:3)で洗浄し、真空下45℃で乾燥した。トリアゾール1
−4の収量は26.7gであった(HPLCによって99.5面積wt%純粋)。
1H−NMR(400MHz,DMSO−d6):δ3.6(t,2H),4.4(t,
2H),4.6(s,2H)及び10.6(b,2H)ppm;
13C−NMR(100MHz,DMSO−d6):δ39.4,39.6,41.0,
118.6(q,J=325Hz),142.9(q,J=50Hz),及び148.8
ppm。
トリアゾロ[4,3−a]ピラジン塩酸塩(1−4)の製造
110mLのメタノール中のアミジン1−3(27.3g,0.13mol)の懸濁液
を55℃に加温した。この温度で37%の塩酸(11.2mL,0.14mol)を15
分間で添加した。添加中、全部の固体が溶解し、透明な溶液となった。反応物を30分間
エージングした。溶液を20℃に放冷し、この温度でシード床が形成されるまでエージン
グした(10分から1時間)。300mLのMTBEを20℃で1時間を要して充填した
。得られたスラリーを2℃に冷却し、30分間エージングし、濾過した。固体を50mL
のエタノール:MTBE(1:3)で洗浄し、真空下45℃で乾燥した。トリアゾール1
−4の収量は26.7gであった(HPLCによって99.5面積wt%純粋)。
1H−NMR(400MHz,DMSO−d6):δ3.6(t,2H),4.4(t,
2H),4.6(s,2H)及び10.6(b,2H)ppm;
13C−NMR(100MHz,DMSO−d6):δ39.4,39.6,41.0,
118.6(q,J=325Hz),142.9(q,J=50Hz),及び148.8
ppm。
段階A:4−オキソ−4−[3−(トリフルオロメチル)−5,6−ジヒドロ[1,2
,4]トリアゾロ[4,3−a]ピラジン−7(8H)−イル]−1−(2,4,5−ト
リフルオロフェニル)ブタン−2−オン(2−3)の製造
2,4,5−トリフルオロフェニル酢酸(2−1)(150g,0.789mol)、
Meldrum酸(125g,0.868mol)及び4−(ジメチルアミノ)ピリジン
(DMAP)(7.7g,0.063mol)を5L容の三つ口フラスコに充填した。室
温のN,N−ジメチルアセトアミド(DMAc)(525mL)を一回で添加して固体を
溶解した。40℃よりも低温に維持しながら室温のN,N−ジイソプロピルエチルアミン
(282mL,1.62mol)を一回で添加した。温度を0−5℃に維持しながらピバ
ロイルクロリド(107mL,0.868mol)を1−2時間で滴下した。反応混合物
を5℃で1時間エージングした。40−50℃のトリアゾール塩酸塩1−4(180g,
0.789mol)を一回で添加した。反応溶液を70℃で数時間エージングした。次に
5%の炭酸水素ナトリウム水溶液(625mL)を20−45℃で滴下した。バッチをシ
ードし、20−30℃で1−2時間エージングした。次いで、追加量の525mLの5%
炭酸水素ナトリウム水溶液を2−3時間で滴下した。室温で数時間エージングした後、ス
ラリーを0−5℃に冷却し、1時間エージングした後で固体を濾過した。湿性ケーキを2
0%の水性DMAc(300mL)、次いで追加量の20%水性DMAc(400mL)
で2回、最後に水(400mL)で置換洗浄した。ケーキを室温で吸引乾燥した。最終生
成物2−3の単離収率は89%であった。
,4]トリアゾロ[4,3−a]ピラジン−7(8H)−イル]−1−(2,4,5−ト
リフルオロフェニル)ブタン−2−オン(2−3)の製造
2,4,5−トリフルオロフェニル酢酸(2−1)(150g,0.789mol)、
Meldrum酸(125g,0.868mol)及び4−(ジメチルアミノ)ピリジン
(DMAP)(7.7g,0.063mol)を5L容の三つ口フラスコに充填した。室
温のN,N−ジメチルアセトアミド(DMAc)(525mL)を一回で添加して固体を
溶解した。40℃よりも低温に維持しながら室温のN,N−ジイソプロピルエチルアミン
(282mL,1.62mol)を一回で添加した。温度を0−5℃に維持しながらピバ
ロイルクロリド(107mL,0.868mol)を1−2時間で滴下した。反応混合物
を5℃で1時間エージングした。40−50℃のトリアゾール塩酸塩1−4(180g,
0.789mol)を一回で添加した。反応溶液を70℃で数時間エージングした。次に
5%の炭酸水素ナトリウム水溶液(625mL)を20−45℃で滴下した。バッチをシ
ードし、20−30℃で1−2時間エージングした。次いで、追加量の525mLの5%
炭酸水素ナトリウム水溶液を2−3時間で滴下した。室温で数時間エージングした後、ス
ラリーを0−5℃に冷却し、1時間エージングした後で固体を濾過した。湿性ケーキを2
0%の水性DMAc(300mL)、次いで追加量の20%水性DMAc(400mL)
で2回、最後に水(400mL)で置換洗浄した。ケーキを室温で吸引乾燥した。最終生
成物2−3の単離収率は89%であった。
段階B:(2Z)−4−オキソ−4−[3−(トリフルオロメチル)−5,6−ジヒド
ロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピラジン−7(8H)−イル]−1−(2,
4,5−トリフルオロフェニル)ブタ−2−エン−2−アミン(2−4)の製造
5L容の丸底フラスコに、メタノール(100mL)、ケトアミド2−3(200g)
及び酢酸アンモニウム(110.4g)を充填した。次に、メタノール(180mL)と
28%水酸化アンモニウム水溶液(58.6mL)とを添加した。添加中の温度は30℃
よりも低温に維持した。追加量のメタノール(100mL)を反応混合物に添加した。混
合物を還流温度に加熱し、2時間エージングした。反応混合物を室温に冷却し、次いで氷
浴で約5℃に冷却した。30分後、固体を濾過し、乾燥すると、2−4が固体として得ら
れた(180g);m.p.271.2℃。
ロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピラジン−7(8H)−イル]−1−(2,
4,5−トリフルオロフェニル)ブタ−2−エン−2−アミン(2−4)の製造
5L容の丸底フラスコに、メタノール(100mL)、ケトアミド2−3(200g)
及び酢酸アンモニウム(110.4g)を充填した。次に、メタノール(180mL)と
28%水酸化アンモニウム水溶液(58.6mL)とを添加した。添加中の温度は30℃
よりも低温に維持した。追加量のメタノール(100mL)を反応混合物に添加した。混
合物を還流温度に加熱し、2時間エージングした。反応混合物を室温に冷却し、次いで氷
浴で約5℃に冷却した。30分後、固体を濾過し、乾燥すると、2−4が固体として得ら
れた(180g);m.p.271.2℃。
段階C:(2R)−4−オキソ−4−[3−(トリフルオロメチル)−5,6−ジヒド
ロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピラジン−7(8H)−イル]−1−(2,
4,5−トリフルオロフェニル)ブタン−2−アミン(2−5)の製造
500mL容のフラスコに、クロロ(1,5−シクロオクタジエン)ロジウム(I)ダ
イマー([Rh(cod)Cl2](292mg,0.59mmol)と(R,S)t−
ブチルJosiphos(708mg,1.31mmol)とを窒素雰囲気下で充填した
。次に、ガス抜きしたMeOH(200mL)を添加し、混合物を室温で1時間撹拌した
。4L容の水素化装置にエナミンアミド2−4(118g,0.29mol)をMeOH
(1L)と共に充填した。スラリーをガス抜きした。次に、触媒溶液を窒素下で水素化装
置に移した。3回ガス抜きした後、エナミンアミドを200psiの水素ガス下、50℃
で13時間水素化した。HPLCで測定したアッセイ収率は93%、光学純度は94%e
eであった。
ロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピラジン−7(8H)−イル]−1−(2,
4,5−トリフルオロフェニル)ブタン−2−アミン(2−5)の製造
500mL容のフラスコに、クロロ(1,5−シクロオクタジエン)ロジウム(I)ダ
イマー([Rh(cod)Cl2](292mg,0.59mmol)と(R,S)t−
ブチルJosiphos(708mg,1.31mmol)とを窒素雰囲気下で充填した
。次に、ガス抜きしたMeOH(200mL)を添加し、混合物を室温で1時間撹拌した
。4L容の水素化装置にエナミンアミド2−4(118g,0.29mol)をMeOH
(1L)と共に充填した。スラリーをガス抜きした。次に、触媒溶液を窒素下で水素化装
置に移した。3回ガス抜きした後、エナミンアミドを200psiの水素ガス下、50℃
で13時間水素化した。HPLCで測定したアッセイ収率は93%、光学純度は94%e
eであった。
光学純度を以下のようにして更に高めた。水素化反応から回収したメタノール溶液(1
80mLのMeOH中に18g)を濃縮し、メチルt−ブチルエーテル(MTBE)(4
5mL)に交換した。この溶液に、H3PO4水溶液(0.5M,95mL)を添加した
。層を分離した後、水層に3NのNaOH(35mL)を添加し、次いでMTBE(18
0mL+100mL)で抽出した。MTBE溶液を濃縮し、溶媒を高温トルエン(180
mL,約75℃)に交換した。次に高温トルエン溶液をゆっくりと(5−10時間)0℃
まで放冷した。濾過によって結晶を単離した(13g,収率72%,98−99%ee)
;m.p.114.1−115.7℃。
1H NMR(300MHz,CD3CN):δ7.26(m),7.08(m),4.
90(s),4.89(s),4.14(m),3.95(m),3.40(m),2.
68(m),2.49(m),1.40(bs)。
80mLのMeOH中に18g)を濃縮し、メチルt−ブチルエーテル(MTBE)(4
5mL)に交換した。この溶液に、H3PO4水溶液(0.5M,95mL)を添加した
。層を分離した後、水層に3NのNaOH(35mL)を添加し、次いでMTBE(18
0mL+100mL)で抽出した。MTBE溶液を濃縮し、溶媒を高温トルエン(180
mL,約75℃)に交換した。次に高温トルエン溶液をゆっくりと(5−10時間)0℃
まで放冷した。濾過によって結晶を単離した(13g,収率72%,98−99%ee)
;m.p.114.1−115.7℃。
1H NMR(300MHz,CD3CN):δ7.26(m),7.08(m),4.
90(s),4.89(s),4.14(m),3.95(m),3.40(m),2.
68(m),2.49(m),1.40(bs)。
化合物2−5はアミド結合回転異性体として存在する。炭素−13シグナルが十分に分
解しないので、指示がなければ、多いほう(major)の回転異性体と少ないほう(m
inor)の回転異性体とを一緒の群にする:13C NMR(CD3CN):δ171
.8,157.4(ddd,JCF=242.4,9.2,2.5Hz),152.2(
major),151.8(minor),149.3(ddd;JCF=246.7,
14.2,12.9Hz),147.4(ddd,JCF=241.1,12.3,3.
7Hz),144.2(q,JCF=38.8Hz),124.6(ddd,JCF=1
8.5,5.9,4.0Hz),120.4(dd,JCF=19.1,6.2Hz),
119.8(q,JCF=268.9Hz),106.2(dd,JCF=29.5,2
0.9Hz),50.1,44.8,44.3(minor),43.2(minor)
,42.4,41.6(minor),41.4,39.6,38.5(minor),
36.9。
解しないので、指示がなければ、多いほう(major)の回転異性体と少ないほう(m
inor)の回転異性体とを一緒の群にする:13C NMR(CD3CN):δ171
.8,157.4(ddd,JCF=242.4,9.2,2.5Hz),152.2(
major),151.8(minor),149.3(ddd;JCF=246.7,
14.2,12.9Hz),147.4(ddd,JCF=241.1,12.3,3.
7Hz),144.2(q,JCF=38.8Hz),124.6(ddd,JCF=1
8.5,5.9,4.0Hz),120.4(dd,JCF=19.1,6.2Hz),
119.8(q,JCF=268.9Hz),106.2(dd,JCF=29.5,2
0.9Hz),50.1,44.8,44.3(minor),43.2(minor)
,42.4,41.6(minor),41.4,39.6,38.5(minor),
36.9。
生成物への変換パーセントを測定するためには、以下の高性能液体クロマトグラフィー
(HPLC)条件を使用した:
カラム:Waters Symmetry C18,250mm×4.6mm
溶出剤:溶媒A:0.1vol%のHClO4/H2O
溶媒B:アセトニトリル
勾配: 0分 75%A:25%B
10分 25%A:75%B
12.5分 25%A:75%B
15分 75%A:25%B
流速:1mL/分
注入量:10μL
UV検出:210nm
カラム温度:40℃
保持時間:化合物2−4:9.1分
化合物2−5:5.4分
tBu Josiphos:8.7分
光学純度を測定するためには、以下の高性能液体クロマトグラフィー(HPLC)条件
を使用した:
カラム:Chirapak,AD−H,250mm×4.6mm
溶出剤:溶媒A:ヘプタン中に0.2vol%のジエチルアミン
溶媒B:エタノール中に0.1vol%のジエチルアミン
アイソクラチック処理時間:18分
流速:0.7mL/分
注入量:7μL
UV検出:268nm
カラム温度:35℃
保持時間:(R)−アミン2−5:13.8分
(S)−アミン:11.2分。
(HPLC)条件を使用した:
カラム:Waters Symmetry C18,250mm×4.6mm
溶出剤:溶媒A:0.1vol%のHClO4/H2O
溶媒B:アセトニトリル
勾配: 0分 75%A:25%B
10分 25%A:75%B
12.5分 25%A:75%B
15分 75%A:25%B
流速:1mL/分
注入量:10μL
UV検出:210nm
カラム温度:40℃
保持時間:化合物2−4:9.1分
化合物2−5:5.4分
tBu Josiphos:8.7分
光学純度を測定するためには、以下の高性能液体クロマトグラフィー(HPLC)条件
を使用した:
カラム:Chirapak,AD−H,250mm×4.6mm
溶出剤:溶媒A:ヘプタン中に0.2vol%のジエチルアミン
溶媒B:エタノール中に0.1vol%のジエチルアミン
アイソクラチック処理時間:18分
流速:0.7mL/分
注入量:7μL
UV検出:268nm
カラム温度:35℃
保持時間:(R)−アミン2−5:13.8分
(S)−アミン:11.2分。
(3−2)
7mLのバイアルに、クロロ(1,5−シクロオクタジエン)ロジウム(I)ダイマー
{[Rh(cod)Cl]2}(14.2mg,0.029mmol)と(R,S)−t
−Bu Josiphos(31.3mg,0.058mmol)とを窒素雰囲気下で充
填した。次にガス抜きしたメタノール(1mL)を加えて、触媒錯体を室温で45分間撹
拌した。別の2mLバイアルで、エナミンエステル3−1(0.1g,0.5mmol)
を0.9mLの蒸留2,2,2−トリフルオロエタノールに溶解した。同じバイアルに、
調製した0.1mLの触媒溶液を加えると1mol%触媒添加量となり、90/10の2
,2,2−トリフルオロエタノール/メタノール混合物が得られた。次に、水素化バイア
ルをシールし、窒素下の水素化ボンベに移した。水素によって3回ガス抜きした後、エナ
ミンエステルを90−psig−水素ガス下、50℃で13.5時間水素化した。HPL
Cで測定したアッセイ収率は88%、光学純度は89%eeであった。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ1.81(bs,2H),2.64(m
,2H),3.68(s,3H),3.91(s,3H),4.4(dd,1H),6.
72(d,1H),7.62(dd,1H),及び8.11(s,1H)ppm。
(実施例3−6)
Claims (22)
- *記号で示された立体中心に(R)−または(S)−配置を有している構造式I:
ZはOR2、SR2またはNR2R3であり;
R1はC1−8アルキル、アリール、ヘテロアリール、アリール−C1−2アルキルまた
はヘテロアリール−C1−2アルキルであり;
R2及びR3の各々は独立に、水素、C1−8アルキル、アリール、または、アリール−
C1−2アルキルであるか;あるいは、R2及びR3はそれらが結合している窒素原子と
共に4−から7−員環の複素環系を形成しており、この系は場合によってはO、S、NH
及びNC1−4アルキルから選択された追加のヘテロ原子を含有しており、前記複素環は
未置換であるか、または、オキソ、ヒドロキシ、ハロゲン、C1−4アルコキシ及びC1
−4アルキルから独立に選択された1−3個の置換基で置換されており、これらのアルキ
ル及びアルコキシは未置換であるかまたは1−5個のフッ素で置換されており;前記複素
環系が場合によっては5−から6−員環の飽和もしくは芳香族の炭素環系に縮合している
か、または、O、S及びNC0−4アルキルから選択された1−2個のヘテロ原子を含有
している5−から6−員環の飽和もしくは芳香族の複素環系に縮合しており、前記縮合環
系は未置換であるか、または、ヒドロキシ、アミノ、フッ素、C1−4アルキル、C1−
4アルコキシ及びトリフルオロメチルから選択された1−2個の置換基で置換されている
]
の化合物を対立エナンチオマーに比べて少なくとも70%のエナンチオマー過剰率で製造
する方法であって、構造式II:
R5及びR6の各々は独立にC1−6アルキル、C5−12シクロアルキルまたはアリー
ルであり;
R7はC1−4アルキルまたは未置換のフェニルである]
のキラルなフェロセニルジホスフィン配位子と錯形成した遷移金属前駆体の存在下で水素
化する段階を含む方法。 - R4がC1−2アルキルであり、R5及びR6がC1−4アルキルであり、R7が未置
換のフェニルである請求項2に記載の方法。 - R4がメチルであり、R5及びR6がt−ブチルであり、R7が未置換のフェニルであ
る請求項3に記載の方法。 - R1がベンジルであり、前記ベンジルのフェニル基は未置換であるかまたは、フッ素、
トリフルオロメチル及びトリフルオロメトキシから成る群から選択された1−3個の置換
基で置換されている請求項1に記載の方法。 - ZがOR2またはNR2R3である請求項1に記載の方法。
- 前記遷移金属前駆体が[M(cod)Cl]2、[M(ノルボルナジエン)Cl]2、
[M(cod)2]Xまたは[M(ノルボルナジエン)2]Xであり、Xがメタンスルホ
ネート、トリフルオロメタンスルホネート、テトラフルオロボレート、ヘキサフルオロホ
スフェートまたはヘキサフルオロアンチモネートであり、Mがロジウムまたはイリジウム
である請求項1に記載の方法。 - 前記遷移金属前駆体が[Rh(cod)Cl]2である請求項8に記載の方法。
- ***記号で示された立体中心に(R)−配置を有している構造式1:
Arはフッ素、トリフルオロメチル及びトリフルオロメトキシから成る群から独立に選択
された1−5個の置換基で置換されるかまたは未置換のフェニルであり;
R8は水素、または、1−5個のフッ素で置換されるかもしくは未置換のC1−4アルキ
ルである]
の化合物を対立(S)−配置を有しているエナンチオマーに比べて少なくとも70%のエ
ナンチオマー過剰率で製造する方法であって、構造式2:
R5及びR6の各々は独立にC1−6アルキル、C5−12シクロアルキルまたはアリー
ルであり;
R7はC1−4アルキルまたは未置換のフェニルである]
のキラルなフェロセニルジホスフィンとの存在下で水素化する段階を含む方法。 - Arが2,5−ジフルオロフェニルまたは2,4,5−トリフルオロフェニルであり、
R8がトリフルオロメチルである請求項10に記載の方法。 - 前記ロジウム金属前駆体が[Rh(cod)Cl]2である請求項10に記載の方法。
- R4がメチルであり、R5及びR6の双方がt−ブチルであり、R7が未置換のフェニ
ルである請求項10に記載の方法。 - 前記ロジウム金属前駆体が[Rh(cod)Cl]2である請求項14に記載の方法。
- R4がメチルであり、R5及びR6の双方がt−ブチルであり、R7が未置換のフェニ
ルであり、Arが2,5−ジフルオロフェニルまたは2,4,5−トリフルオロフェニル
であり、R8がトリフルオロメチルであり、ロジウム金属前駆体がクロロ(1,5−シク
ロオクタジエン)ロジウム(I)ダイマーである請求項10に記載の方法。 - 前記アンモニア源が酢酸アンモニウムである請求項11に記載の方法。
- ***記号で示された立体中心に(R)−配置を有している構造式1:
Arはフッ素、トリフルオロメチル及びトリフルオロメトキシから成る群から独立に選択
された1−5個の置換基で置換されるかまたは未置換のフェニルであり;
R8は水素、または、1−5個のフッ素で置換されるかもしくは未置換のC1−4アルキ
ルである]
の化合物を対立(S)−配置を有しているエナンチオマーに比べて少なくとも70%のエ
ナンチオマー過剰率で製造する方法であって、
(a)構造式2:
(b)構造式2:
R5及びR6の各々は独立にC1−6アルキル、C5−12シクロアルキルまたはアリー
ルであり;
R7はC1−4アルキルまたは未置換のフェニルである]
のキラルなフェロセニルジホスフィンとの存在下で水素化する段階とを含む方法。 - ZがOR2である請求項2に記載の方法。
- R1が6−メトキシ−ピリジン−3−イルであり、ZがC1−4アルコキシである請求
項19に記載の方法。 - Zがメトキシまたはエトキシである請求項20に記載の方法。
- R4がメチルであり、R5及びR6がt−ブチルであり、R7がフェニルであり、前記
遷移金属前駆体が[Rh(cod)Cl]2である請求項21に記載の方法。
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