JP2011507890A - シタグリプチンおよびその薬学的に許容可能な塩の調製のためのプロセス - Google Patents

Abstract

シタグリプチンの塩および多形、その調製のためのプロセス、およびこのシタグリプチンの塩および多形を含む医薬組成物が、提供される。本発明は、化学式Ｉ’の無水結晶性リン酸二水素シタグリプチン（Ｆｏｒｍ Ａ）を含み、Ｆｏｒｍ Ａは、開始温度が約２０１℃で、吸熱ピークが約２０５．５℃である、示差走査熱量測定（ＤＳＣ）サーモグラムにより特徴づけられうる。本発明は、Ｆｏｒｍ Ａの調製のためのプロセスを含み、このプロセスには、シタグリプチン遊離塩基を約６％未満の含水量を有する含水イソプロパノール中においてリン酸で処理するステップが含まれる。

Description

本出願は、シタグリプチン、その塩、およびその多形、ならびにシタグリプチン、その
塩、およびその多形の調製のためのプロセスに関する。

構造式ＩＩにより表される、シタグリプチンは、（Ｒ）−７−（１−オキソ−３（（Ｒ
）−アミノ）−４−（２，４，５−トリフルオロフェニル）−ブチル）−３−（トリフル
オロメチル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，２，４−トリアゾロ［４，３−ａ］
ピラジンである。

シタグリプチンは、インクレチンホルモンの不活性化を減速することにより、２型糖尿
病患者における血糖コントロールを改善する、経口活性のジペプチジルペプチダーゼ−４
（ＤＰＰ−ＩＶ）酵素阻害剤である。シタグリプチンが、単一療法として、食事および運
動の補助として、またはメトホルミンまたはＰＰＡＲγアゴニスト（例えばチアゾリジン
ジオン）との組み合わせにおいて、使用されうる。

特許文献１は、ＤＰＰ−ＩＶの強力な阻害剤であり、したがって２型糖尿病の治療に有
用である、ベータ−アミノ−テトラヒドロトリアゾロ［４，３−ａ］ピラジンのクラスを
記載する。シタグリプチンが、特許文献１に特に開示される。この化合物の薬学的に許容
可能な塩類が、特許文献１の範囲内に一般的に含まれる。同特許は、シタグリプチンおよ
び関連の化合物の調製のためのプロセスも開示する。

特許文献２は、Ｓ−フェニルグリシンアミドをキラル補助基（ａｕｘｉｌａｒｙ）とし
て用いて中間体が形成され、それから必要なエナンチオマー（すなわち、シタグリプチン
）が提供される、シタグリプチンの調製のためのプロセスを開示する。

特許文献３は、Ｎ−保護された３−（（Ｒ）−アミノ）−４−（２，４，５−トリフル
オロフェニル）−酪酸が鏡像異性選択的に合成され、ピラジン中間体と縮合され、脱保護
されて、シタグリプチンが提供される、別のプロセスを開示する。

特許文献４は、シタグリプチンのリン酸二水素塩およびその調製のためのプロセスを開
示する。

特許文献５は、シタグリプチン中間体の還元が、ロジウム金属およびキラルなフェロセ
ニルジホスフィンを用いて行われる、シタグリプチンの調製のためのプロセスを開示する
。

シタグリプチンの調製のためのいくつかのプロセスが従来技術で報告されているが、そ
れらは、酸化白金、ロジウム触媒等の危険な試薬の使用、クロロピラジン、ジクロロピラ
ジン等の高コストの試薬、および多くの保護および脱保護ステップ等、一つ以上の欠点を
もつ。それ故、シタグリプチンおよびその薬学的に許容可能な塩の生産のための、単純で
、費用効果的で、産業的に現実性のあるプロセスへの必要性が現にある。

シタグリプチンの結晶塩は、知られている。特許文献６は、シタグリプチンの様々な結
晶塩を記載し、特許文献７は、シタグリプチンのリン酸二水素塩の非晶形を記載する。特
許文献８は、シタグリプチンのリン酸二水素塩の二つの結晶性無水形態、すなわちＦｏｒ
ｍ ＩおよびＦｏｒｍ ＩＩＩ、および結晶性脱溶媒和無水物Ｆｏｒｍ ＩＩを開示する
。特許文献９は、シタグリプチンのリン酸二水素塩の結晶性無水物Ｆｏｒｍ ＩＶを開示
する。特許文献１０は、シタグリプチンの結晶性塩酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエ
ンスルホン酸、１０−カンファースルホン酸および酒石酸塩を開示する。特許文献１１は
、シタグリプチンのドデシル硫酸塩を開示する。

安定性、純度、流動性、蒸気不浸透性、溶解性、および生物学的利用能等、固体シタグ
リプチンの特性の、さらなる改良の必要性が残る。

米国特許第６，６９９，８７１号明細書 国際公開第２００４／０８５６６１号 国際公開第２００４／０８７６５０号 米国特許第７，３２６，７０８号明細書 国際公開第２００４／０８５３７８号 国際公開第２００５／０７２５３０号 国際公開第２００６／０３３８４８号 国際公開第２００５／０２０９２０号 国際公開第２００５／０３０１２７号 国際公開第２００５／０７２５３０号 国際公開第２００７／０３５１９８号

本発明はシタグリプチンの調製のためのプロセスを含み、そのプロセスには、
（ｉ）７−（１，３−ジオキソ−４−（２，４，５−トリフルオロフェニル）−ブチル
）−３−トリフルオロメチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，２，４−トリアゾロ
［４，３−ａ］ピラジンを、第一試薬と反応させ、７−（１−オキソ−３−アミノ−４−
（２，４，５−トリフルオロフェニル）−ブト−２−エニル）−３−トリフルオロメチル
−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，２，４−トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジンを得
るステップと；
（ｉｉ）７−（１−オキソ−３−アミノ−４−（２，４，５−トリフルオロフェニル）
−ブト−２−エニル）−３−トリフルオロメチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，
２，４−トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジンを、第二試薬を用いて、７−（１−オキソ−
３−アミノ−４−（２，４，５−トリフルオロフェニル）−ブチル）−３−（トリフルオ
ロメチル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，２，４−トリアゾロ［４，３−ａ］ピ
ラジンに転換するステップと；
（ｉｉｉ）７−（１−オキソ−３−アミノ−４−（２，４，５−トリフルオロフェニル
）−ブチル）−３−（トリフルオロメチル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，２，
４−トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジンを、第三試薬により処理して、７−（１−オキソ
−３（（Ｒ）−アミノ）−４−（２，４，５−トリフルオロフェニル）−ブチル）−３−
（トリフルオロメチル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，２，４−トリアゾロ［４
，３−ａ］ピラジンのジアステレオマー塩を得るステップと：
（ｉｖ）ジアステレオマー塩を単離するステップと；
（ｖ）ジアステレオマー塩を酸または塩基で処理して、シタグリプチン遊離塩基を得る
ステップと；
（ｖｉ）シタグリプチン遊離塩基を酸で任意に処理して、シタグリプチンの酸付加塩を
提供する、ステップ
の少なくとも一つが含まれる。

本発明は、シタグリプチンの調製のためのプロセスを含み、このプロセスには、
（ｉ）化学式ＶＩＩＩの化合物であり、式中、ＲがＣ_１〜Ｃ_４アルキルである、化合物
を産出するために、７−（１，３−ジオキソ−４−（２，４，５−トリフルオロフェニル
）−ブチル）−３−トリフルオロメチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，２，４−
トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジンを、キラル試薬と反応させるステップと；
（ｉｉ）化学式ＶＩＩＩの化合物を、化学式ＩＸの化合物であり、式中、Ｒは上に定義
されるとおりである、化合物に、転換するステップと；
（ｉｉｉ）シタグリプチン遊離塩基を提供するために、酸もしくは塩基または触媒を用
いて化学式ＶＩＩＩの化合物を転換するステップと；
（ｉｖ）シタグリプチンの酸付加塩を提供するために、シタグリプチン遊離塩基を酸で
任意に処理するステップと
の少なくとも一つが含まれる。

本発明は、化学式Ｉ’の無水結晶性リン酸二水素シタグリプチン（以下でＦｏｒｍ Ａ
とも称される）を含む。

Ｆｏｒｍ Ａは、開始温度が約２０１℃で、吸熱ピークが約２０５．５℃である、示差
走査熱量測定（ＤＳＣ）サーモグラムにより特徴づけられうる。

Ｆｏｒｍ Ａは、回折角２−θが約４．５８、９．２３、１２．２４、１３．８８、１
８．２３、２３．６３、２４．２４、および２６．６８±０．２°の位置に特性ピークを
伴う、Ｘ線回折パターンによっても特徴づけられうる。

Ｆｏｒｍ Ａは、実質的に図１に示すようなＸ線回折パターンによっても特徴づけられ
うる。

Ｆｏｒｍ Ａは、約１００℃の温度まで約０．０３８％（０．０１０８２ｍｇ）の重量
減少に対応する熱重量分析（ＴＧＡ）曲線によっても特徴づけられうる（図３に示すとお
り）。

本発明は、Ｆｏｒｍ Ａの調製のためのプロセスを含み、このプロセスには、シタグリ
プチン遊離塩基を約６％未満の含水量を有する含水イソプロパノール中においてリン酸で
処理するステップが含まれる。

Ｆｏｒｍ Ａに加えて、本発明は、シタグリプチンの硫酸、臭化水素酸、メタンスルホ
ン酸、酢酸、安息香酸、シュウ酸、コハク酸、マンデル酸、フマル酸、および乳酸塩を含
む。

本発明は、シタグリプチンの塩の調製のためのプロセスを含み、このプロセスには、
（ａ）溶媒中のシタグリプチンの塩の溶液を提供するステップと；
（ｂ）ステップ（ａ）の溶液から、シタグリプチンの塩を単離するステップと；
（ｃ）シタグリプチンの結晶塩を回収し、これを任意に乾燥するステップ
の少なくとも一つが含まれる。

そこで本発明は、少なくとも一つの薬学的に許容可能な賦形剤とともに、本発明による
シタグリプチンを含む、医薬組成物を含む。
本発明は、例えば以下の項目を提供する。
（項目１）
シタグリプチンまたはその塩の調製のためのプロセスであって、
（１）７−（１，３−ジオキソ−４−（２，４，５−トリフルオロフェニル）−ブチル
）−３−トリフルオロメチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，２，４−トリアゾロ
［４，３−ａ］ピラジンを、第一試薬と反応させ、７−（１−オキソ−３−アミノ−４−
（２，４，５−トリフルオロフェニル）−ブト−２−エニル）−３−トリフルオロメチル
−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，２，４−トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジンを得
るステップと；
（２）該７−（１−オキソ−３−アミノ−４−（２，４，５−トリフルオロフェニル）
−ブト−２−エニル）−３−トリフルオロメチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，
２，４−トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジンを、第二試薬を用いて、７−（１−オキソ−
３−アミノ−４−（２，４，５−トリフルオロフェニル）−ブチル）−３−（トリフルオ
ロメチル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，２，４−トリアゾロ［４，３−ａ］ピ
ラジンに転換するステップと；
（３）該７−（１−オキソ−３−アミノ−４−（２，４，５−トリフルオロフェニル）
−ブチル）−３−（トリフルオロメチル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，２，４
−トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジンを、第三試薬を用いて処理して、７−（１−オキソ
−３（（Ｒ）−アミノ）−４−（２，４，５−トリフルオロフェニル）−ブチル）−３−
（トリフルオロメチル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，２，４−トリアゾロ［４
，３−ａ］ピラジンのジアステレオマー塩を得るステップと：
（４）該ジアステレオマー塩を単離するステップと；
（５）該ジアステレオマー塩を酸または塩基で処理して、シタグリプチン遊離塩基を得
るステップ
を含む、プロセス。
（項目２）
前記第一試薬が、塩化アンモニウム、臭化アンモニウム、ヨウ化アンモニウム、炭酸ア
ンモニウム、蟻酸アンモニウム、酢酸アンモニウム、ホルムアミド、メタノール性アンモ
ニアまたはエタノール性アンモニアと組み合わせた蟻酸アンモニウム、イソプロパノール
アンモニアと組み合わせた蟻酸アンモニウム、アンモニア水と組み合わせた蟻酸アンモニ
ウム、蟻酸と組み合わせた蟻酸アンモニウム、蟻酸と組み合わせたホルムアミド、蟻酸お
よびイソプロパノールアンモニアと組み合わせたホルムアミド、蟻酸およびメタノール性
アンモニアと組み合わせたホルムアミド、蟻酸およびアンモニア水と組み合わせたホルム
アミド、またはそれらの混合物である、項目１に記載のプロセス。
（項目３）
前記第二試薬が、水素化ホウ素ナトリウム、水素化アルミニウムリチウム、ビトライド
、シアノ水素化ホウ素ナトリウム、パラジウム炭素、ラネーニッケル、酸化白金、または
亜鉛−酢酸である、項目１または２に記載のプロセス。
（項目４）
前記第三試薬が、Ｓ−（＋）−マンデル酸、Ｒ−（−）−マンデル酸、（１Ｓ）−（＋
）−カンファー−１０−スルホン酸、（１Ｒ）−（−）−カンファー−１０−スルホン酸
、Ｌ−リンゴ酸、Ｄ−リンゴ酸、Ｌ−マレイン酸、Ｄ−マレイン酸、（−）−ナプロキセ
ン、（＋）−ナプロキセン、（−）−イブプロフェン、（＋）−イブプロフェン、（１Ｒ
）−（＋）−３−ブロモカンファー−１０−スルホン酸、（１Ｓ）−（−）−３−ブロモ
カンファー−１０−スルホン酸、Ｌ−（＋）−酒石酸、Ｄ−（−）−酒石酸、（＋）−ジ
ベンゾイル−Ｄ−酒石酸、（−）−ジベンゾイル−Ｌ−酒石酸、（＋）−ジパラ−トリル
−Ｄ−酒石酸、（−）−ジパラ−トリル−Ｌ−酒石酸、Ｌ−（−）−ピログルタミン酸、
Ｌ−（＋）−ピログルタミン酸、（−）−乳酸、Ｌ（＋）−乳酸、Ｌ−リシン、Ｄ−リシ
ン、またはそれらの混合物である、項目１〜３のいずれかに記載のプロセス。
（項目５）
シタグリプチン遊離塩基をシタグリプチンの酸付加塩に転換するステップをさらに含み
、該酸が、リン酸、塩酸、シュウ酸、臭化水素酸、酢酸、蟻酸、またはクエン酸である、
項目１〜４のいずれかに記載のプロセス。
（項目６）
前記シタグリプチンの酸付加塩が、リン酸二水素シタグリプチンである、項目５に記
載のプロセス。
（項目７）
シタグリプチンまたはその塩の調製のための立体選択的プロセスであって、
（ｉ）７−（１，３−ジオキソ−４−（２，４，５−トリフルオロフェニル）−ブチル
）−３−トリフルオロメチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，２，４−トリアゾロ
［４，３−ａ］ピラジンを、キラル試薬と反応させて、化学式ＶＩＩＩ

の化合物（式中、ＲはＣ _１ 〜Ｃ _４ アルキルである）を生成するステップと；
（ｉｉ）化学式ＶＩＩＩの化合物を、化学式ＩＸ

の化合物（式中、Ｒは上に定義されるとおりである）に、転換するステップと；
（ｉｉｉ）、酸もしくは塩基または触媒を用いて化学式ＶＩＩＩの化合物を転換して、
シタグリプチン遊離塩基を得るステップと；
（ｉｖ）該シタグリプチン遊離塩基を酸で任意に処理して、シタグリプチンの酸付加塩
を得るステップと
を含む、プロセス。
（項目８）
前記キラル試薬が、（Ｒ）−１−フェニルエチルアミンである、項目７に記載のプロ
セス。
（項目９）
前記シタグリプチンまたはその塩が、約４．６３、１４．０６、１４．２０、１５．３
０、１７．９８、１８．２３、１８．７９、１９．２３、２１．９５、２３．２３、２６
．２９および２６．７３±０．２°２θでＰＸＲＤ特性ピークを有する結晶性シタグリプ
チン硫酸塩である、項目１または７に記載のプロセス。
（項目１０）
前記シタグリプチンまたはその塩が、約５．９２、６．８１、１３．４５、１７．５３
、２１．８８、２２．６７、２４．３９、２５．０３および２６．４１±０．２°２θで
ＰＸＲＤ特性ピークを有する結晶性シタグリプチン臭化水素酸塩である、項目１または
７に記載のプロセス。
（項目１１）
前記シタグリプチンまたはその塩が、約５．２５、６．３２、６．６２、１１．４２、
１８．０１、１９．１４および２３．９１±０．２°２θでＰＸＲＤ特性ピークを有する
結晶性シタグリプチンメタンスルホン酸塩である、項目１または７に記載のプロセス。
（項目１２）
前記シタグリプチンまたはその塩が、約６．４２、７．６１、１０．２５、１２．５８
、１９．５１、１９．８０、２０．５４、２２．８９、２５．２６および２５．９８±０
．２°２θでＰＸＲＤ特性ピークを有する結晶性シタグリプチン酢酸塩である、項目１
または７に記載のプロセス。
（項目１３）
前記シタグリプチンまたはその塩が、約７．１９、７．４５、１８．１１、１８．３８
、１９．３５、２０．４２、２１．８１、２２．６１、２４．１１、２４．６３および２
７．５１±０．２°２θでＰＸＲＤ特性ピークを有する結晶性シタグリプチン安息香酸塩
である、項目１または７に記載のプロセス。
（項目１４）
前記シタグリプチンまたはその塩が、約５．９２、１１．５４、１１．９２、１４．０
０、１６．３９、１６．６４、１９．４０、２２．２１、２４．００、２８．１１および
２８．２６±０．２°２θでＰＸＲＤ特性ピークを有する結晶性シタグリプチンシュウ酸
塩である、項目１または７に記載のプロセス。
（項目１５）
前記シタグリプチンまたはその塩が、約１３．０６、１３．５０、１５．７３、１７．
０４、１７．３５、１７．５７、２０．１５、２４．３５、２５．１５、２５．７６およ
び２６．３５±０．２°２θでＰＸＲＤ特性ピークを有する結晶性シタグリプチンコハク
酸塩である、項目１または７に記載のプロセス。
（項目１６）
前記シタグリプチンまたはその塩が、約５．４５、６．０２、７．４７、１０．６０、
１４．３３、１５．８８、１７．３５、１７．６０、１９．０２、２１．９８、２２．６
３および２５．０４±０．２°２θでＰＸＲＤ特性ピークを有する結晶性シタグリプチン
マンデル酸塩である、項目１または７に記載のプロセス。
（項目１７）
前記シタグリプチンまたはその塩が、約６．１９、７．０９、１５．９３、１６．８７
、１７．１２、１９．０９、２１．８７、２４．１５、２５．２６、２６．００および２
６．１９±０．２°２θでＰＸＲＤ特性ピークを有する結晶性シタグリプチンフマル酸塩
である、項目１または７に記載のプロセス。
（項目１８）
前記シタグリプチンまたはその塩が、約７．９１、１０．５２、１７．６６、１７．９
２、２０．３４、２１．５９、２３．８７、２４．６２および２５．７５±０．２°２θ
でＰＸＲＤ特性ピークを有する結晶性シタグリプチン乳酸塩である、項目１または７に
記載のプロセス。

シタグリプチンのリン酸二水素塩の結晶性無水物Ｆｏｒｍ ＡのＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンの図である。 シタグリプチンのリン酸二水素塩の結晶性無水物Ｆｏｒｍ Ａの示差走査熱量測定（「ＤＳＣ」）曲線の図である。 シタグリプチンのリン酸二水素塩の結晶性無水物Ｆｏｒｍ Ａの熱重量分析（ＴＧＡ）曲線の図である。 実施例１４により調製される結晶性シタグリプチン硫酸塩の粉末Ｘ線回折（「ＰＸＲＤ」）パターンの図である。 実施例１４により調製される結晶性シタグリプチン硫酸塩の示差走査熱量測定（「ＤＳＣ」）曲線の図である。 実施例１４により調製される結晶性シタグリプチン硫酸塩の熱重量分析（「ＴＧＡ」）曲線の図である。 実施例１５により調製される結晶性シタグリプチン臭化水素酸塩のＰＸＲＤパターンの図である。 実施例１５により調製される結晶性シタグリプチン臭化水素酸塩のＤＳＣ曲線の図である。 実施例１５により調製される結晶性シタグリプチン臭化水素酸塩のＴＧＡ曲線の図である。 実施例１６により調製される結晶性シタグリプチンメタンスルホン酸塩のＰＸＲＤパターンの図である。 実施例１６により調製される結晶性シタグリプチンメタンスルホン酸塩のＤＳＣ曲線の図である。 実施例１６により調製される結晶性シタグリプチンメタンスルホン酸塩のＴＧＡ曲線の図である。 実施例１７により調製される結晶性シタグリプチン酢酸塩のＰＸＲＤパターンの図である。 実施例１７により調製される結晶性シタグリプチン酢酸塩のＤＳＣ曲線の図である。 実施例１７により調製される結晶性シタグリプチン酢酸塩のＴＧＡ曲線の図である。 実施例１８により調製される結晶性シタグリプチン安息香酸塩のＰＸＲＤパターンの図である。 実施例１８により調製される結晶性シタグリプチン安息香酸塩のＤＳＣ曲線の図である。 実施例１８により調製される結晶性シタグリプチン安息香酸塩のＴＧＡ曲線の図である。 実施例１９により調製される結晶性シタグリプチンシュウ酸塩のＰＸＲＤパターンの図である。 実施例１９により調製される結晶性シタグリプチンシュウ酸塩のＤＳＣ曲線の図である。 実施例１９により調製される結晶性シタグリプチンシュウ酸塩のＴＧＡ曲線の図である。 実施例２０により調製される結晶性シタグリプチンコハク酸塩のＰＸＲＤパターンの図である。 実施例２０により調製される結晶性シタグリプチンコハク酸塩のＤＳＣ曲線の図である。 実施例２０により調製される結晶性シタグリプチンコハク酸塩のＴＧＡ曲線の図である。 実施例２１により調製される結晶性シタグリプチンマンデル酸塩のＰＸＲＤパターンの図である。 実施例２１により調製される結晶性シタグリプチンマンデル酸塩のＤＳＣ曲線の図である。 実施例２１により調製される結晶性シタグリプチンマンデル酸塩のＴＧＡ曲線の図である。 実施例２２により調製される結晶性シタグリプチンフマル酸塩のＰＸＲＤパターンの図である。 実施例２２により調製される結晶性シタグリプチンフマル酸塩のＤＳＣ曲線の図である。 実施例２２により調製される結晶性シタグリプチンフマル酸塩のＴＧＡ曲線の図である。 実施例２３により調製される結晶性シタグリプチン乳酸塩のＰＸＲＤパターンの図である。 実施例２３により調製される結晶性シタグリプチン乳酸塩のＤＳＣ曲線の図である。 実施例２３により調製される結晶性シタグリプチン乳酸塩のＴＧＡ曲線の図である。

本願明細書において用いられる全ての百分率および比は、全組成物の重量により、全て
の測定は、別に指定がない限り、２５℃および常圧で行われる。全ての温度は、特に断り
がない限り摂氏温度である。本発明は、本発明の構成成分（無制限）、ならびに本明細書
に記載の他の成分または要素を含みうる。

本明細書で使用されるところの、「含む」は、挙げられる要素または、その構造または
機能の等価物、および挙げられない任意の他の要素（単数または複数）を意味する。「有
する」および「含む」という用語も、文脈からそうでないことが示唆されない限り、無制
限と解釈されるものとする。

本明細書に挙げられる全ての範囲には、二つの値の「間の」範囲を挙げるものを含めて
、端点が含まれる。

「約」、「一般に」、「実質的に」等の用語は、用語または値を、それが絶対ではない
が、従来技術には読み取ることができないように、修飾するものとして解釈されるものと
する。そのような用語は、状況およびそれらが修飾する当業者により理解されるところの
用語により定義される。これは、最低でも、値の測定に使用される所与の技術につき期待
される実験誤差、技術誤差および器械誤差の程度を含む。

本文書は、材料、例えば今回は、「実質的に」図中または一つ以上のデータポイントに
より示されるようなパターン、スペクトル、またはその他のグラフィックデータを基準に
した、シタグリプチンの塩およびその結晶形、溶媒和物、または光学異性体をさしうる。
そのような文脈において使用される「実質的に」は、パターン、スペクトル、および他の
グラフィックデータの位置、相対的強度、および／または値が、当業者に公知の多数の要
因によりシフトされうると理解される。例えば、結晶学的および粉末Ｘ線回折技術では、
一つ以上のピークのピーク位置または相対的強度のそのような変動が、限定されるもので
はないが、使用される装置、試料調製プロトコル、好ましいパッキングおよび配置、放射
線源、操作者誤差、データ収集の方法および長さなどにより、生じうる。しかし、通常の
技術を有する当業者は、本明細書中の図を、未知の形の、今回の場合にはシタグリプチン
の塩の生成されるパターンと比較し、その同一性を本明細書に開示および請求される形の
一つとして確認することが可能なはずである。同じことが、本明細書に報告されうる他の
技術についても言える。

さらに、図が参照される場合には、その結晶形、塩、または光学異性体を一意的に定義
する、図示される任意の数のデータポイントの選択が許容され、本文書に含まれ、予定さ
れる。

分子または他の材料が「純粋」として本明細書に同定される場合には、それは一般に、
特に明記しない限り、高性能液体クロマトグラフィ（ＨＰＬＣ）または光学方法等の従来
技術の方法によって決定されるところにより、材料が９９％以上純粋であることを意味す
る。一般に、これは、不要な残留溶媒、反応副産物、不純物、および未反応の出発物質に
関しての、純度をさす。立体異性体の場合には、「純粋」とは、９９％の一つのエナンチ
オマーまたはジアステレオマーも適宜意味する。「実質的に純粋」とは、下限が約９８％
以上純粋であることを除いては「純粋と同じ意味であり、同様に、「基本的に純粋」とは
、下限が約９５％以上純粋であることを除いては「純粋」と同じ意味である。

本明細書で使用されるところの、「シタグリプチンの塩（単数または複数）」、「シタ
グリプチン塩（単数または複数）」という用語、および他の類似の句は、結晶および非晶
形、溶媒和物、水和物、単独およびその混合物における立体異性体、ラセミ体、エナンチ
オマーなどを含む
本発明はシタグリプチンの調製のためのプロセスを含み、このプロセスには、
（ｉ）化学式ＶＩの７−（１，３−ジオキソ−４−（２，４，５−トリフルオロフェニ
ル）−ブチル）−３−トリフルオロメチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，２，４
−トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン

を、試薬と、任意に溶媒の存在下で、反応させて、化学式Ｖの７−（１−オキソ−３−ア
ミノ−４−（２，４，５−トリフルオロフェニル）−ブト−２−エニル）−３−トリフル
オロメチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，２，４−トリアゾロ［４，３−ａ］ピ
ラジン

を得るステップと；
（ｉｉ）化学式Ｖの化合物を、化学式ＩＶの７−（１−オキソ−３−アミノ−４−（２
，４，５−トリフルオロフェニル）−ブチル）−３−（トリフルオロメチル）−５，６，
７，８−テトラヒドロ−１，２，４−トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン

に転換するステップと；
（ｉｉｉ）化学式ＩＶの化合物を試薬により処理して、化学式ＩＩＩのシタグリプチン
のジアステロマー（ｄｉａｓｔｅｒｏｍｅｒｉｃ）塩

を得るステップであって、Ｘが、当該ジアステロマー（ｄｉａｓｔｅｒｏｍｅｒｉｃ）塩
の調製のために使用される試薬である、ステップと：
（ｉｖ）シタグリプチンのジアステロマー（ｄｉａｓｔｅｒｏｍｅｒｉｃ）塩を単離す
るステップと；
（ｖ）シタグリプチンのジアステロマー（ｄｉａｓｔｅｒｏｍｅｒｉｃ）塩を酸または
塩基で処理して、化学式ＩＩのシタグリプチン遊離塩基

を得るステップと；
（ｖｉ）シタグリプチン遊離塩基を酸で任意に処理して、化学式Ｉのシタグリプチンの
酸付加塩

を得るステップであって、Ｙが酸残基である、ステップ
の少なくとも一つが含まれる。

ステップ（ｉ）は、化学式（Ｖ）の化合物を提供するために、任意に溶媒中において、
化学式Ｖｌの化合物を試薬と反応させるステップを伴う。

適切な試薬には、例えば、塩化アンモニウム、臭化アンモニウム、ヨウ化アンモニウム
、炭酸アンモニウム、蟻酸アンモニウム、酢酸アンモニウム、ホルムアミド、メタノール
性アンモニアまたはエタノール性アンモニアと組み合わせた蟻酸アンモニウム、イソプロ
パノールアンモニアと組み合わせた蟻酸アンモニウム、アンモニア水と組み合わせた蟻酸
アンモニウム、蟻酸と組み合わせた蟻酸アンモニウム、蟻酸と組み合わせたホルムアミド
、蟻酸およびイソプロパノールアンモニアと組み合わせたホルムアミド、蟻酸およびメタ
ノール性アンモニアと組み合わせたホルムアミド、蟻酸およびアンモニア水と組み合わせ
たホルムアミド、またはその混合物などのアンモニア源が含まれるがこれに限られない。
例えば、アンモニア源は、アンモニア水と組み合わせた酢酸アンモニウムでありうる。

用いられうる適切な溶媒には、例えばメタノール、エタノール、イソプロパノール、ｎ
−ブタノールなどのアルコール類；アセトニトリル、プロピオニトリルなどのようなニト
リル類；例えばアセトン、メチルイソブチルケトン、メチルエチルケトン、ｎ−ブタノン
などのケトン類；例えばジクロロメタン、エチレンジクロリド、クロロホルムなどのハロ
ゲン化溶媒；例えば酢酸エチル、酢酸ｎ−プロピル、酢酸イソプロピルなどのエステル類
；例えばトルエン、キシレン、ｎ−ヘキサン、ｎ−ヘプタン、シクロヘキサンなどの炭化
水素溶媒；例えば１，４−ジオキサン、テトラヒドロフランなどのエーテル類；例えばＮ
，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、ジメチル
アセトアミド（ＤＭＡ）等の非プロトン性極性溶媒；水；またはその混合物が含まれるが
これに限られない。

ステップ（ｉ）の反応のための適切な温度は、約１５０℃未満、または約１２０℃未満
、または約８０℃未満、または約６０℃未満、または任意の他の適切な温度でありうる。

ステップ（ｉｉ）は、化学式Ｖの化合物の、化学式ＩＶの化合物への転換を伴う。

転換のために用いられうる適切な試薬には、水素化ホウ素ナトリウム、水素化アルミニ
ウムリチウム、ビトライド（ｖｉｔｒｉｄｅ）、シアノ水素化ホウ素ナトリウム、パラジ
ウム−炭素、ラネーニッケル、酸化白金（ｐｌａｔｉｎｉｕｍ ｏｘｉｄｅ）、または他
の任意の適切な試薬が含まれるがこれに限定されない。例えば、試薬は、シアノ水素化ホ
ウ素ナトリウムでありうる。

用いられうる適切な溶媒には、例えばメタノール、エタノール、イソプロパノール、ｎ
−ブタノールなどのアルコール類；アセトニトリル、プロピオニトリルなどのようなニト
リル類；例えばアセトン、メチルイソブチルケトン、メチルエチルケトン、ｎ−ブタノン
などのケトン類；例えばジクロロメタン、エチレンジクロリド、クロロホルムなどのハロ
ゲン化溶媒；例えば酢酸エチル、酢酸ｎ−プロピル、酢酸イソプロピルなどのエステル類
；例えばトルエン、キシレン、ｎ−ヘキサン、ｎ−ヘプタン、シクロヘキサンなどの炭化
水素溶媒；例えば１，４−ジオキサン、テトラヒドロフランなどのエーテル類；例えばＮ
，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、ジメチル
アセトアミド（ＤＭＡ）等の非プロトン性極性溶媒；水；またはその混合物が含まれるが
これに限られない。

ステップ（ｉｉ）の反応のための適切な温度は、約２５０℃未満、または約２００℃未
満、または約１５０℃未満、または約１００℃未満、または約８０℃未満、または約６０
℃未満、または任意の他の適切な温度でありうる。

反応は、約３０分〜約１０時間またはそれ以上の範囲の、任意の所望の時間行われうる
。

ステップ（ｉｉｉ）は、化学式ＩＩＩのシタグリプチンのジアステロマー（ｄｉａｓｔ
ｅｒｏｍｅｒｉｃ）塩を提供するために、化学式ＩＶの化合物を試薬で処理するステップ
を伴う。

用いられうる適切な試薬には、Ｓ−（＋）−マンデル酸、Ｒ−（−）−マンデル酸、（
１Ｓ）−（＋）−カンファー−１０−スルホン酸、（１Ｒ）−（−）−カンファー−１０
−スルホン酸、Ｌ−リンゴ酸、Ｄ−リンゴ酸、Ｌ−マレイン酸、Ｄ−マレイン酸、（−）
−ナプロキセン、（＋）−ナプロキセン、（−）−イブプロフェン、（＋）−イブプロフ
ェン、（１Ｒ）−（＋）−３−ブロモカンファー−１０−スルホン酸、（１Ｓ）−（−）
−３−ブロモカンファー−１０−スルホン酸、Ｌ−（＋）−酒石酸、Ｄ−（−）−酒石酸
、（＋）−ジベンゾイル−Ｄ−酒石酸、（−）−ジベンゾイル−Ｌ−酒石酸、（＋）−ジ
パラ−トリル−Ｄ−酒石酸、（−）−ジパラ−トリル−Ｌ−酒石酸、Ｌ−（−）−ピログ
ルタミン酸、Ｌ−（＋）−ピログルタミン酸、（−）−乳酸、Ｌ（＋）−乳酸、Ｌ−リシ
ン、Ｄ−リシン、およびその混合物が含まれるがこれに限定されない。例えば、試薬は、
（−）−ジ−パラ−トリル−Ｌ−酒石酸でありうる。

用いられうる適切な溶媒には、例えばメタノール、エタノール、イソプロパノール、ｎ
−ブタノールなどのアルコール類；アセトニトリル、プロピオニトリルなどのようなニト
リル類；例えばアセトン、メチルイソブチルケトン、メチルエチルケトン、ｎ−ブタノン
などのケトン類；例えばジクロロメタン、エチレンジクロリド、クロロホルムなどのハロ
ゲン化溶媒；例えば酢酸エチル、酢酸ｎ−プロピル、酢酸イソプロピルなどのエステル類
；例えばトルエン、キシレン、ｎ−ヘキサン、ｎ−ヘプタン、シクロヘキサンなどの炭化
水素溶媒；例えば１，４−ジオキサン、テトラヒドロフランなどのエーテル類；例えばＮ
，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、ジメチル
アセトアミド（ＤＭＡ）等の非プロトン性極性溶媒；水；またはその混合物を含むがこれ
に限られない。

ステップ（ｉｉｉ）の反応のための適切な温度は、約１５０℃未満、または約１２０℃
未満、または約８０℃未満、または約６０℃未満、または任意の他の適切な温度でありう
る。

反応は、約３０分〜約３０時間またはそれ以上の範囲の、任意の所望の時間行われうる
。

ステップ（ｉｖ）は、化学式ＩＩＩのシタグリプチンのジアステロマー（ｄｉａｓｔｅ
ｒｏｍｅｒｉｃ）塩を単離するステップを伴う。

ステップ（ｉｉｉ）において形成されるジアステレオマー塩は、デカンテーション、遠
心分離、重力濾過、吸引濾過、または当技術分野で公知の固体の回収のための他の技術を
含む、従来法により回収されうる。回収された固体が、さらに乾燥されうる。乾燥は、箱
形乾燥機、真空オーブン、エアーオーブン、流動床乾燥機、スピンフラッシュ乾燥機、フ
ラッシュ乾燥機などを、大気圧または減圧下で使用して適切に行われうる。乾燥は、約１
５０℃未満、または約１２０℃未満、または約１００℃未満、または約６０℃未満、また
は約４０℃未満の温度、または任意の他の適切な温度で、大気圧または減圧下で、窒素、
アルゴン、ネオン、またはヘリウム等の不活性雰囲気の存在または非存在下で、行われう
る。乾燥は、約１〜約１５時間またはそれ以上等、産物の所望の質を達成するために、任
意の所望の時間行われうる。

化学式ＩＩＩのジアステロマー（ｄｉａｓｔｅｒｏｍｅｒｉｃ）塩は、公知技術のプロ
セスにより精製されうる。例えば、化学式ＩＩＩのジアステロマー（ｄｉａｓｔｅｒｏｍ
ｅｒｉｃ）塩は、沈殿、または適切な溶媒中においてスラリーを作製することにより、精
製されうる。沈殿は、結晶化、当該ジアステレオマー塩の濃縮溶液への貧溶媒の添加等の
方法、または公知技術の任意の他の適切な方法により達成されうる。

ステップ（ｖ）は、化学式ＩＩのシタグリプチン遊離塩基を提供するために、化学式Ｉ
ＩＩのジアステロマー（ｄｉａｓｔｅｒｏｍｅｒｉｃ）塩を酸または塩基で処理するステ
ップを伴う。

化学式ＩＩのジアステロマー（ｄｉａｓｔｅｒｏｍｅｒｉｃ）塩を処理するために用い
れうる適切な塩基には、例えば単独またはその水溶液としての、水酸化ナトリウム、水酸
化カリウム、ナトリウムメトキシド、カリウム−ｔｅｒｉｔ−ブトキシド、ナトリウム−
ｔｅｒｉｔ−ブトキシド、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、重炭酸ナトリウム、重炭酸カ
リウムなどの無機塩基類；例えばトリエチルアミン、ピリジン、Ｎ−メチルモルホリン、
ジイソプロピルアミン、ジイソプロピルエチルアミンなどの有機塩基類；例えばイオン交
換樹脂等の樹脂類；およびその混合物が含まれるがこれに限られない。

化学式ＩＩのジアステロマー（ｄｉａｓｔｅｒｏｍｅｒｉｃ）塩を処理するために用い
れうる適切な酸には、例えば塩酸、硝酸、硫酸、リン酸などの無機酸類；例えば酢酸、プ
ロピオン酸、酪酸などの有機酸類；およびその混合物が含まれるがこれに限られない。

ステップ（ｖ）で用いられうる適切な溶媒には、例えば、などのアルコール類、例えば
メチルイソブチルケトン、メチルエチルケトン、ｎ−ブタノンなどのケトン類；例えばジ
クロロメタン、エチレンジクロリド、クロロホルムなどのハロゲン化溶媒；例えば酢酸エ
チル、酢酸ｎ−プロピル、酢酸イソプロピルなどのエステル類；例えばトルエン、キシレ
ン、シクロヘキサンなどの炭化水素溶媒；例えば１，４−ジオキサン、テトラヒドロフラ
ンなどのエーテル類；およびその混合物が含まれるがこれに限られない。

ステップ（ｖ）のための適切な温度は、約１５０℃未満、または約１２０℃未満、また
は約８０℃未満、または約６０℃未満、または任意の他の適切な温度でありうる。

ステップ（ｖ）の反応の適切な時間は、所望の収率および質を達成するために、約３０
分〜約２０時間またはそれ以上でありうる。

ステップ（ｖｉ）は、化学式Ｉのシタグリプチンの酸付加塩を提供するために、シタグ
リプチン遊離塩基を酸で任意に処理するステップを伴う。

ステップ（ｖｉ）のために適切な酸には、リン酸、塩酸、シュウ酸、臭化水素酸、酢酸
、蟻酸、クエン酸などが含まれるがこれに限られない。

化学式Ｉのシタグリプチンの酸付加塩の、シタグリプチン遊離塩基への転換も、予定さ
れる。

例えば、化学式（Ｉ’）のシタグリプチンリン酸塩を提供するために、シタグリプチン
遊離塩基が、リン酸で処理されうる。反応では、用いられうるリン酸のモル当量は、シタ
グリプチン遊離塩基に対して、約０．５〜約２．０モル当量の範囲でありうる。

ステップ（ｖｉ）で得られた化学式Ｉのシタグリプチンの酸付加塩は、乾燥されうる。
乾燥は、箱形乾燥機、真空オーブン、エアーオーブン、流動床乾燥機、スピンフラッシュ
乾燥機、フラッシュ乾燥機などにおいて、大気圧または減圧下で行われうる。乾燥は、約
１００℃未満、または約９０℃未満、または約６０℃未満、または約５０℃未満の温度、
または任意の他の適切な温度で、大気圧または減圧下で行われうる。乾燥は、約１〜２０
時間またはそれ以上の範囲の、任意の所望の時間行われうる。

任意に、シタグリプチンの塩が、公知技術のプロセスにより精製されうる。例えば、沈
殿、または適切な溶媒中においてスラリーを作製することにより、シタグリプチンの塩が
精製されうる。沈殿は、結晶化、貧溶媒の添加、または公知技術の任意の他の適切な方法
により達成されうる。

本発明は、シタグリプチンの調製のための立体選択的プロセスを含み、このプロセスに
は、
（ｉ）化学式ＶＩの７−（１，３−ジオキソ−４−（２，４，５−トリフルオロフェニ
ル）−ブチル）−３−トリフルオロメチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，２，４
−トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン

を、化学式ＶＩＩ

のキラル試薬（式中、ＲがＣ_１〜Ｃ_４アルキルである）と反応させて、化学式ＶＩＩＩの
化合物

を生成するステップと；
（ｉｉ）化学式ＶＩＩＩの化合物を、化学式ＩＸの化合物

に、転換するステップと；
（ｉｉｉ）酸もしくは塩基または触媒を用いて、化学式ＶＩＩＩの化合物を転換して、
化学式ＩＩのシタグリプチン遊離塩基

を得るステップと；
（ｉｖ）シタグリプチン遊離塩基を酸で任意に処理して、化学式Ｉのシタグリプチンの
酸付加塩

を得るステップであり、式中、Ｙが酸残基である、ステップ
の少なくとも一つが含まれる。

ステップ（ｉ）は、化学式ＶＩＩＩのキラルエナミンを生成するために、化学式ＶＩの
化合物を化学式ＶＩＩのキラル化合物と反応させるステップを伴う。

例えば、キラル試薬は、（Ｒ）−１−フェニルエチルアミンでありうる。

ステップ（ｉ）の反応では、化学式ＶＩＩのキラル化合物のモル当量は、化学式ＶＩの
化合物に対して、約１．０〜約２．０モル当量の範囲でありうる。

ステップ（ｉ）の反応は、溶媒中で行われうる。用いられうる溶媒には、例えばメタノ
ール、エタノール、イソプロパノール、およびｎ−ブタノール等のアルコール類；例えば
酢酸およびプロピオン酸等の有機酸類；例えばアセトン、メチルイソブチルケトン、メチ
ルエチルケトン、およびｎ−ブタノン等のケトン類；例えばジクロロメタン、エチレンジ
クロリド、およびクロロホルム等のハロゲン化溶媒；例えば酢酸エチル、酢酸ｎ−プロピ
ル、および酢酸イソプロピル等のエステル類；例えばトルエン、キシレン、ｎ−ヘキサン
、ｎ−ヘプタン、およびシクロヘキサン等の炭化水素溶媒；例えば１，４−ジオキサン、
およびテトラヒドロフラン等のエーテル類；例えば酢酸、プロピオン酸などの有機酸類；
およびその混合物が含まれるがこれに限られない。

ステップ（ｉ）の反応のための適切な温度は、約１５０℃未満、または約１２０℃未満
、または約８０℃未満、または約６０℃未満、または任意の他の適切な温度でありうる。

ステップ（ｉ）の反応の適切な時間は、約３０分〜約１０時間またはそれ以上でありう
る。

ステップ（ｉｉ）は、化学式ＶＩＩＩの化合物を化学式ＩＸの化合物に転換するステッ
プを伴う。

転換は、還元を含むがこれに限られない方法により達成されうる。還元は、例えば酸化
白金（ＰｔＯ_２）等の触媒の存在下で行われうる。還元触媒のモル当量は、化学式ＶＩＩ
Ｉの化合物に対して、約０．０５〜約１．０モル当量の範囲でありうる。

ステップ（ｉｉ）で用いられうる溶媒には、例えばメタノール、エタノール、イソプロ
パノール、およびｎ−ブタノール等のアルコール類；例えば酢酸およびプロピオン酸等の
有機酸類；例えばアセトン、メチルイソブチルケトン、メチルエチルケトン、およびｎ−
ブタノン等のケトン類；例えばジクロロメタン、エチレンジクロリド、およびクロロホル
ム等のハロゲン化溶媒；例えば酢酸エチル、酢酸ｎ−プロピル、および酢酸イソプロピル
等のエステル類；例えばトルエン、キシレン、ｎ−ヘキサン、ｎ−ヘプタン、およびシク
ロヘキサン等の炭化水素溶媒；例えば１，４−ジオキサンおよびテトラヒドロフラン等の
エーテル類；例えばＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ジメチルスルホキシド（
ＤＭＳＯ）、およびジメチルアセトアミド（ＤＭＡ）等の非プロトン性極性溶媒；または
その混合物を含むがこれに限られない。

ステップ（ｉｉ）の反応のための適切な温度は、約２００℃未満、または約１５０℃未
満、または約１００℃未満、または約６０℃未満、または任意の他の適切な温度でありう
る。

ステップ（ｉｉ）の反応の適切な時間は、約３０分〜約１０時間またはそれ以上であり
うる。

ステップ（ｉｉｉ）は、化学式ＩＩのシタグリプチン遊離塩基を提供するために、酸も
しくは塩基または触媒を用いて、化学式ＩＸの化合物を転換するステップを伴う。

ステップ（ｉｉｉ）の転換は、公知技術により達成されうる。例えば、ステップ（ｉｉ
ｉ）の転換は、例えばパラジウム炭素、炭素上のニッケル、および炭素上の水酸化パラジ
ウム等の触媒の存在下において、水素化により達成されうる。

ステップ（ｉｉｉ）で用いられうる溶媒には、例えばメタノール、エタノール、イソプ
ロパノール、およびｎ−ブタノール等のアルコール類；例えば酢酸およびプロピオン酸等
の有機酸類；例えばアセトン、メチルイソブチルケトン、メチルエチルケトン、およびｎ
−ブタノン等のケトン類；例えばジクロロメタン、エチレンジクロリド、およびクロロホ
ルム等のハロゲン化溶媒；例えば酢酸エチル、酢酸ｎ−プロピル、および酢酸イソプロピ
ル等のエステル類；例えばトルエン、キシレン、ｎ−ヘキサン、ｎ−ヘプタン、およびシ
クロヘキサン等の炭化水素溶媒；例えば１，４−ジオキサン、およびテトラヒドロフラン
等のエーテル類；例えばＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ジメチルスルホキシ
ド（ＤＭＳＯ）、およびジメチルアセトアミド（ＤＭＡ）等の非プロトン性極性溶媒；ま
たはその混合物が含まれるがこれに限られない。

ステップ（ｉｉ）の反応のための適切な温度は、約２００℃未満、または約１５０℃未
満、または約１００℃未満、または約６０℃未満、または任意の他の適切な温度でありう
る。

ステップ（ｉｉ）の反応の適切な時間は、約３０分〜約１０時間またはそれ以上であり
うる。

ステップ（ｉｖ）は、化学式Ｉのシタグリプチンの酸付加塩を提供するために、化学式
ＩＩのシタグリプチン遊離塩基を酸で任意に処理するステップを伴う。

ステップ（ｉｖ）のために適切な酸には、リン酸、塩酸、シュウ酸、臭化水素酸、酢酸
、蟻酸、クエン酸などが含まれるがこれに限られない。

化学式Ｉのシタグリプチンの酸付加塩の、シタグリプチン遊離塩基への転換も、予定さ
れる。

例えば、化学式Ｉ’のシタグリプチンリン酸塩を提供するために、シタグリプチン遊離
塩基がリン酸で処理されうる。反応では、用いられうるリン酸のモル当量は、シタグリプ
チン遊離塩基に対して、約０．５〜約２．０モル当量の範囲でありうる。

ステップ（ｖｉ）で得られた化学式Ｉのシタグリプチンの酸付加塩は、乾燥されうる。
乾燥は、箱形乾燥機、真空オーブン、エアーオーブン、流動床乾燥機、スピンフラッシュ
乾燥機、フラッシュ乾燥機などにおいて、大気圧または減圧下で行われうる。乾燥は、約
１００℃未満、または約９０℃未満、または約６０℃未満、または約５０℃未満の温度、
または任意の他の適切な温度で、大気圧または減圧下で行われうる。乾燥は、約１〜２０
時間またはそれ以上の、任意の所望の時間行われうる。

任意に、シタグリプチンの塩が、公知技術のプロセスにより精製されうる。例えば、沈
殿、または適切な溶媒中においてスラリーを作製することにより、シタグリプチンの塩が
精製されうる。沈殿は、結晶化、貧溶媒の添加、または公知技術の任意の他の適切な方法
により達成されうる。

本出願に記載のプロセスに従って調製されるシタグリプチン遊離塩基およびその薬学的
に許容可能な塩は、プロセスまたは構造に関連する不純物を実質的に含まない。つまり、
シタグリプチン遊離塩基またはその薬学的に許容可能な塩に含まれる、対応するプロセス
または構造的な関連した不純物は、約０．５重量％未満、または約０．３重量％未満、ま
たは約０．２重量％未満、または約０．１重量％未満、または約０．０５重量％未満であ
る。

本発明は、化学式ＶＩの化合物の調製のためのプロセスを含み、このプロセスには、
（ｉ）１，１−カルボニルジイミダゾールの存在下で、化学式ＸＩＩＩの２，４，５−
トリフルオロフェニル酢酸を、化学式ＸＩＩの２，２−ジメチル−１，３−ジオキサン−
４，６−ジオン（メルドラム酸）

と反応させて、化学式ＸＩの５−（１−ヒドロキシ−２−（２，４，５−トリフルオロフ
ェニル）−エチリデン）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキサン−４，６−ジオン

を得るステップと；
（ｉｉ）ジイソプロピルエチルアミンの存在下で、化学式ＸＩの化合物を化学式Ｘの３
−トリフルオロメチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，２，４−トリアゾロ［４，
３−ａ］ピラジンヒドロクロリド

と反応させて、化学式ＶＩの化合物を得るステップ
の少なくとも一つが含まれる。

ステップ（ｉ）は、化学式ＸＩＩＩの２，４，５−トリフルオロフェニル酢酸の、化学
式ＸＩＩの２，２−ジメチル−１，３−ジオキサン−４，６−ジオン（メルドラム酸）と
の縮合を伴う。

ステップ（ｉ）において用いられうるメルドラム酸のモル当量は、化学式ＸＩＩＩの化
合物に対して、約２．０モル当量未満、または約３．０モル当量未満、または約５．０モ
ル当量未満でありうる。

ステップ（ｉ）において用いられうる塩基には、例えばトリエチルアミン、ジイソプロ
ピルエチルアミン、ピリジン、イミダゾール、Ｎ−メチルモルホリン、ナトリウムメトキ
シド、ジイソプロピルアミン、１，１−カルボニルジイミダゾールなどの有機塩基類、例
えば炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、重炭酸ナトリウム、および重炭酸カリウム等の無機
塩基類；またはその混合物が含まれるがこれに限られない。

ステップ（ｉ）において使用されうる有機溶媒には、例えばメタノール、エタノール、
イソプロパノール、ｎ−ブタノールなどのアルコール類；例えば酢酸、プロピオン酸など
の有機酸類；例えばアセトン、メチルイソブチルケトン、メチルエチルケトン、ｎ−ブタ
ノンなどのケトン類；例えばジクロロメタン、エチレンジクロリド、クロロホルムなどの
ハロゲン化溶媒；例えば酢酸エチル、酢酸ｎ−プロピル、酢酸イソプロピルなどのエステ
ル類；例えばトルエン、キシレン、ｎ−ヘキサン、ｎ−ヘプタン、シクロヘキサンなどの
炭化水素溶媒；例えば１，４−ジオキサン、テトラヒドロフランなどのエーテル類；例え
ばＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、およ
びジメチルアセトアミド（ＤＭＡ）等の非プロトン性極性溶媒；水；およびその混合物が
含まれるがこれに限られない。

ステップ（ｉｉ）の反応のための適切な温度は、約１２０℃未満、または約１００℃未
満、または約６０℃未満、または任意の他の適切な温度でありうる。

ステップ（ｉｉ）の反応の適切な時間は、約３０分〜約１０時間またはそれ以上であり
うる。

ステップ（ｉｉ）は、化学式ＶＩの化合物を提供するために、化学式ＸＩの化合物を、
有機溶媒中でジイソプロピルエチルアミンの存在下で、化学式Ｘの３−トリフルオロメチ
ル−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，２，４−トリアゾール［４，３−ａ］ピラジン
ヒドロクロリドと反応させるステップによる、化学式ＶＩの化合物の調製を伴う。

化学式Ｘの３−トリフルオロメチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，２，４−ト
リアゾール［４，３−ａ］ピラジンヒドロクロリドは、例えば、本明細書に記載の参照実
施例１のプロセスにより、または、米国特許第７，３２６，７０８号に開示されるように
調製されればよく、同特許は参照により全体として本明細書に組み込まれる。

化学式Ｘの３−トリフルオロメチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，２，４−ト
リアゾール［４，３−ａ］ピラジンヒドロクロリドのモル当量は、化学式ＸＩの化合物に
対して、約３．０モル当量未満、または約２．０モル当量未満、または約１．０モル当量
未満でありうる。

ジイソプロピルエチルアミンのモル当量は、化学式ＸＩの化合物に対して、約３．０モ
ル当量未満、または約２．０モル当量未満、または約１．０モル当量未満でありうる。

ステップ（ｉｉｉ）において用いられうる溶媒には、例えばメタノール、エタノール、
イソプロパノール、およびｎ−ブタノール等のアルコール類；例えば酢酸およびプロピオ
ン酸等の有機酸類；例えばアセトン、メチルイソブチルケトン、メチルエチルケトン、お
よびｎ−ブタノン等のケトン類；例えばジクロロメタン、エチレンジクロリド、およびク
ロロホルム等のハロゲン化溶媒；例えば酢酸エチル、酢酸ｎ−プロピル、および酢酸イソ
プロピル等のエステル類；例えばトルエン、キシレン、ｎ−ヘキサン、ｎ−ヘプタン、お
よびシクロヘキサン等の炭化水素溶媒；例えば１，４−ジオキサンおよびテトラヒドロフ
ラン等のエーテル類；例えばＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ジメチルスルホ
キシド（ＤＭＳＯ）、およびジメチルアセトアミド（ＤＭＡ）等の非プロトン性極性溶媒
；またはその混合物が含まれるがこれに限られない。

ステップ（ｉｉ）の反応のための適切な温度は、約１２０℃未満、または約８０℃未満
、または約６０℃未満、または任意の他の適切な温度でありうる。

ステップ（ｉｉ）の反応の適切な時間は、約３０分〜約１０時間またはそれ以上であり
うる。

本発明のプロセスを用いて、化学式Ｉ’の無水結晶性リン酸二水素シタグリプチンが作
製されうる（以下ではＦｏｒｍ Ａとも称される）。

Ｆｏｒｍ Ａは、開始温度が約２０１℃で吸熱ピークが約２０５．５℃である、示差走
査熱量測定（ＤＳＣ）サーモグラムにより特徴づけられうる。

Ｆｏｒｍ Ａは、回折角２−θが約４．５８、９．２３、１２．２４、１３．８８、１
８．２３、２３．６３、２４．２４、および２６．６８±０．２°でのＸＰＲＤ特性ピー
クによっても特徴づけられうる。

Ｆｏｒｍ Ａは、実質的に図１に示すようなＸ線回折パターンによっても特徴づけられ
うる。

Ｆｏｒｍ Ａは、約１００℃の温度まで約０．０３８％（０．０１０８２ｍｇ）の重量
減少に対応する熱重量分析（ＴＧＡ）曲線によっても特徴づけられうる（図３に示すとお
り）。

本発明は、Ｆｏｒｍ Ａの調製のためのプロセスも含み、このプロセスには、シタグリ
プチン遊離塩基を約６％未満の含水量を有する溶媒中においてリン酸で処理するステップ
が含まれる。

リン酸のモル当量は、シタグリプチン遊離塩基に対して、約２．０モル当量未満、また
は約１．０モル当量未満、または約０．５モル当量未満でありうる。溶媒は、溶媒中の水
の濃度が約６％未満の含水イソプロパノールでありうる。

シタグリプチン遊離塩基は、適切な溶媒に取り込まれ、これにリン酸が加えられうる。
内容物が、約７０℃等、より高温で撹拌されうる。内容物が、約３０℃に冷却されうる。
分離した固体が、デカンテーション、遠心分離、重力濾過、吸引濾過、または当技術分野
で公知の固体の回収のための他の技術等の従来技術により単離されうる。得られた産物は
、任意に乾燥されうる。乾燥は、箱形乾燥機、真空オーブン、エアーオーブン、流動床乾
燥機、スピンフラッシュ乾燥機、フラッシュ乾燥機などにおいて行われうる。乾燥は、約
１００℃未満、または約９０℃未満、または約６０℃未満の温度、または任意の他の適切
な温度で、大気圧または減圧下で行われうる。乾燥は、約１〜２０時間またはそれ以上等
、任意の所望の時間行われうる。

Ｆｏｒｍ Ａに加えて、本発明は、シタグリプチンの硫酸、臭化水素酸、メタンスルホ
ン酸、酢酸、安息香酸、シュウ酸、コハク酸、マンデル酸、フマル酸、および乳酸塩を含
み、この塩は結晶形であり得、本発明のプロセスにより作成されうる。

例えば、約４．６３、１４．０６、１４．２０、１５．３０、１７．９８、１８．２３
、１８．７９、１９．２３、２１．９５、２３．２３、２６．２９および２６．７３±０
．２°２θでＰＸＲＤ特性ピークを有する結晶性シタグリプチン硫酸塩が、提供される。
結晶性シタグリプチン硫酸塩は、実質的に図４に示されるようなＰＸＲＤパターンにより
特徴付けられうる。結晶性シタグリプチン硫酸塩は、約１９２℃のＤＳＣ吸熱ピークによ
っても特徴付けられうる。結晶性シタグリプチン硫酸塩は、実質的に図５に示されるよう
なＤＳＣサーモグラムにより特徴付けられうる。結晶性シタグリプチン硫酸塩は、約０．
００２９％のＴＧＡ重量減少によっても特徴付けられうる。結晶性シタグリプチン硫酸塩
は、実質的に図６に示されるようなＴＧＡ曲線により特徴付けられうる。

例えば、約５．９２、６．８１、１３．４５、１７．５３、２１．８８、２２．６７、
２４．３９、２５．０３および２６．４１±０．２°２θでＰＸＲＤ特性ピークを有する
結晶性シタグリプチン臭化水素酸塩が、提供される。結晶性シタグリプチン臭化水素酸塩
は、実質的に図７に示されるようなＰＸＲＤパターンにより特徴付けられうる。結晶性シ
タグリプチン臭化水素酸塩は、約１３７℃のＤＳＣ吸熱ピークによっても特徴付けられう
る。結晶性シタグリプチン臭化水素酸塩は、実質的に図８に示されるようなＤＳＣサーモ
グラムにより特徴付けられうる。結晶性シタグリプチン臭化水素酸塩は、約４．１７８％
のＴＧＡ重量減少によっても特徴付けられうる。結晶性シタグリプチン臭化水素酸塩は、
実質的に図９により示されるようなＴＧＡ曲線により特徴付けられうる。

例えば、約５．２５、６．３２、６．６２、１１．４２、１８．０１、１９．１４およ
び２３．９１±０．２°２θでＰＸＲＤ特性ピークを有する結晶性シタグリプチンメタン
スルホン酸塩が、提供される。結晶性シタグリプチンメタンスルホン酸塩は、実質的に図
１０に示されるようなＰＸＲＤパターンにより特徴付けられうる。結晶性シタグリプチン
メタンスルホン酸塩は、約１３１℃のＤＳＣ吸熱ピークによっても特徴付けられうる。結
晶性シタグリプチンメタンスルホン酸塩は、実質的に図１１に示されるようなＤＳＣサー
モグラムにより特徴付けられうる。結晶性シタグリプチンメタンスルホン酸塩は、約３．
３８６％のＴＧＡ重量減少によっても特徴付けられうる。結晶性シタグリプチンメタンス
ルホン酸塩は、実質的に図１２により示されるようなＴＧＡ曲線により特徴付けられうる
。

例えば、約６．４２、７．６１、１０．２５、１２．５８、１９．５１、１９．８０、
２０．５４、２２．８９、２５．２６および２５．９８±０．２°２θでＰＸＲＤ特性ピ
ークを有する結晶性シタグリプチン酢酸塩が、提供される。結晶性シタグリプチン酢酸塩
は、実質的に図１３に示されるようなＰＸＲＤパターンにより特徴付けられうる。結晶性
シタグリプチン酢酸塩は、約１４４℃のＤＳＣ吸熱ピークによっても特徴付けられうる。
結晶性シタグリプチン酢酸塩は、実質的に図１４に示されるようなＤＳＣサーモグラムに
より特徴付けられうる。結晶性シタグリプチン酢酸塩は、約１４．１６％のＴＧＡ重量減
少によっても特徴付けられうる。結晶性シタグリプチン酢酸塩は、実質的に図１５により
示されるようなＴＧＡ曲線により特徴付けられうる。

例えば、約７．１９、７．４５、１８．１１、１８．３８、１９．３５、２０．４２、
２１．８１、２２．６１、２４．１１、２４．６３および２７．５１±０．２°２θでＰ
ＸＲＤ特性ピークを有する結晶性シタグリプチン安息香酸塩が、提供される。結晶性シタ
グリプチン安息香酸塩は、実質的に図１６に示されるようなＰＸＲＤパターンにより特徴
付けられうる。結晶性シタグリプチン安息香酸塩は、約１５５℃のＤＳＣ吸熱ピークによ
っても特徴付けられうる。結晶性シタグリプチン安息香酸塩は、実質的に図１７に示され
るようなＤＳＣサーモグラムにより特徴付けられうる。結晶性シタグリプチン安息香酸塩
は、約０．１１６３％のＴＧＡ重量減少によっても特徴付けられうる。結晶性シタグリプ
チン安息香酸塩は、実質的に図１８により示されるようなＴＧＡ曲線により特徴付けられ
うる。

例えば、約５．９２、１１．５４、１１．９２、１４．００、１６．３９、１６．６４
、１９．４０、２２．２１、２４．００、２８．１１および２８．２６±０．２°２θで
ＰＸＲＤ特性ピークを有する結晶性シタグリプチンシュウ酸塩が、提供される。結晶性シ
タグリプチンシュウ酸塩は、実質的に図１９に示されるようなＰＸＲＤパターンにより特
徴付けられうる。結晶性シタグリプチンシュウ酸塩は、約９８℃のＤＳＣ吸熱ピークによ
っても特徴付けられうる。結晶性シタグリプチンシュウ酸塩は、実質的に図２０に示され
るようなＤＳＣサーモグラムにより特徴付けられうる。結晶性シタグリプチンシュウ酸塩
は、約６．２４５％のＴＧＡ重量減少によっても特徴付けられうる。結晶性シタグリプチ
ンシュウ酸塩は、実質的に図２１により示されるようなＴＧＡ曲線により特徴付けられう
る。

例えば、約１３．０６、１３．５０、１５．７３、１７．０４、１７．３５、１７．５
７、２０．１５、２４．３５、２５．１５、２５．７６および２６．３５±０．２°２θ
でＰＸＲＤ特性ピークを有する結晶性シタグリプチンコハク酸塩が、提供される。結晶性
シタグリプチンコハク酸塩は、実質的に図１９に示されるようなＰＸＲＤパターンにより
特徴付けられうる。結晶性シタグリプチンコハク酸塩は、約１２０℃のＤＳＣ吸熱ピーク
によっても特徴付けられうる。結晶性シタグリプチンコハク酸塩は、実質的に図２０に示
されるようなＤＳＣサーモグラムにより特徴付けられうる。結晶性シタグリプチンコハク
酸塩は、約０．８６２３％のＴＧＡ重量減少によっても特徴付けられうる。結晶性シタグ
リプチンコハク酸塩は、実質的に図２１により示されるようなＴＧＡ曲線により特徴付け
られうる。

例えば、約５．４５、６．０２、７．４７、１０．６０、１４．３３、１５．８８、１
７．３５、１７．６０、１９．０２、２１．９８、２２．６３および２５．０４±０．２
°２θでＰＸＲＤ特性ピークを有する結晶性シタグリプチンマンデル酸塩が、提供される
。結晶性シタグリプチンマンデル酸塩は、実質的に図２２に示されるようなＰＸＲＤパタ
ーンにより特徴付けられうる。結晶性シタグリプチンマンデル酸塩は、約１６９℃のＤＳ
Ｃ吸熱ピークによっても特徴付けられうる。結晶性シタグリプチンマンデル酸塩は、実質
的に図２３に示されるようなＤＳＣサーモグラムにより特徴付けられうる。結晶性シタグ
リプチンマンデル酸塩は、約０．１４９％のＴＧＡ重量減少によっても特徴付けられうる
。結晶性シタグリプチンマンデル酸塩は、実質的に図２４により示されるようなＴＧＡ曲
線により特徴付けられうる。

例えば、約６．１９、７．０９、１５．９３、１６．８７、１７．１２、１９．０９、
２１．８７、２４．１５、２５．２６、２６．００および２６．１９±０．２°２θでＰ
ＸＲＤ特性ピークを有する結晶性シタグリプチンフマル酸塩が、提供される。結晶性シタ
グリプチンフマル酸塩は、実質的に図２５に示されるようなＰＸＲＤパターンにより特徴
付けられうる。結晶性シタグリプチンフマル酸塩は、約１８７℃のＤＳＣ吸熱ピークによ
っても特徴付けられうる。結晶性シタグリプチンフマル酸塩は、実質的に図２６に示され
るようなＤＳＣサーモグラムにより特徴付けられうる。結晶性シタグリプチンフマル酸塩
は、約０．２３８％のＴＧＡ重量減少によっても特徴付けられうる。結晶性シタグリプチ
ンフマル酸塩は、実質的に図２７により示されるようなＴＧＡ曲線により特徴付けられう
る。

例えば、約７．９１、１０．５２、１７．６６、１７．９２、２０．３４、２１．５９
、２３．８７、２４．６２および２５．７５±０．２°２θでＰＸＲＤ特性ピークを有す
る結晶性シタグリプチン乳酸塩が、提供される。結晶性シタグリプチン乳酸塩は、実質的
に図２８に示されるようなＰＸＲＤパターンにより特徴付けられうる。結晶性シタグリプ
チン乳酸塩は、約１５１℃のＤＳＣ吸熱ピークによっても特徴付けられうる。結晶性シタ
グリプチン乳酸塩は、実質的に図２９に示されるようなＤＳＣサーモグラムにより特徴付
けられうる。結晶性シタグリプチン乳酸塩は、約０．０６００７％のＴＧＡ重量減少によ
っても特徴付けられうる。結晶性シタグリプチン乳酸塩は、実質的に図３０により示され
るようなＴＧＡ曲線により特徴付けられうる。

本発明はシタグリプチンの塩の調製のためのプロセスを含み、このプロセスには、
（ａ）溶媒中のシタグリプチンの塩の溶液を提供するステップと；
（ｂ）ステップ（ａ）の溶液から、シタグリプチンの塩を単離するステップと；
（ｃ）シタグリプチンの結晶塩を回収し、これを任意に乾燥するステップ
の少なくとも一つが含まれる。

ステップ（ａ）は、溶媒中のシタグリプチンの塩の溶液を提供するステップを伴う
シタグリプチンの塩の溶液は、例えば、任意の形のシタグリプチンの塩を溶媒に溶解す
ることにより得られる。シタグリプチン遊離塩基を含む反応混合物を溶媒中で酸により処
理することによって得られてもよく、酸は、硫酸、臭化水素酸、メタンスルホン酸、酢酸
、安息香酸、シュウ酸、コハク酸、マンデル酸、フマル酸乳酸、またはその組み合わせで
ある。

ステップ（ａ）に用いられうる溶媒には、例えばメタノール、エタノール、イソプロパ
ノール、およびｎ−ブタノール等のアルコール類；例えば酢酸およびプロピオン酸等の有
機酸類；例えばアセトン、メチルイソブチルケトン、メチルエチルケトン、およびｎ−ブ
タノン等のケトン類；例えばジクロロメタン、エチレンジクロリド、およびクロロホルム
等のハロゲン化溶媒；例えば酢酸エチル、酢酸ｎ−プロピル、および酢酸イソプロピル等
のエステル類；例えばトルエン、キシレン、ｎ−ヘキサン、ｎ−ヘプタン、およびシクロ
ヘキサン等の炭化水素溶媒；例えば１，４−ジオキサンおよびテトラヒドロフラン等のエ
ーテル類；例えばＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ジメチルスルホキシド（Ｄ
ＭＳＯ）、およびジメチルアセトアミド（ＤＭＡ）等の非プロトン性極性溶媒；またはそ
の混合物が含まれるがこれに限られない。

ステップ（ａ）がシタグリプチンの塩の溶解を伴う場合には、溶解温度は、約１００℃
未満、または約９０℃未満、または約８０℃未満、または約６０℃未満、または約５０℃
未満、または、化合物の安定性が損なわれず、透明な溶液が得られる限りにおいて、任意
の他の温度でありうる。

ｉｎ ｓｉｔｕの塩形成の場合には、酸の添加のための適切な反応塊の温度は、約１０
０℃未満、または約９０℃未満、または約８０℃未満、または約６０℃未満、または約５
０℃未満、または、化合物の安定性が損なわれず、透明な溶液が得られる限りにおいて、
任意の他の温度でありうる。

ステップ（ｂ）は、ステップ（ａ）の溶液からシタグリプチンの塩を単離するステップ
を伴う。

シタグリプチンの塩は、公知技術のプロセスにより、シタグリプチンの塩の溶液から単
離されうる。シタグリプチンの塩を回収するために用いうる様々な単離技術には、冷却、
濃縮、シード添加、および貧溶媒の添加による沈殿；蒸留；および蒸発が含まれるがこれ
に限られない。必要に応じて、溶液を冷却する前に、蒸発、蒸留等の従来法により溶液が
濃縮されうる。正確な冷却温度および完全な結晶化に要する時間は、当業者が容易に決定
でき、溶液またはスラリーの濃度および温度等のパラメータにも依存する。内容物を十分
に混合する、撹拌、または振盪、かき混ぜなどの他の方法が、結晶化を生じさせるために
用いられうる。

結晶の単離の間、懸濁液が、所望の収率および質の産物の完全な単離を達成するために
十分な時間維持されうる。そのような時間は、約１〜約４８時間またはそれ以上に変動し
うる。

ステップ（ｃ）は、シタグリプチンの結晶塩を回収し、それを任意に乾燥させるステッ
プを伴う
それから、結晶性固体が、重力または吸引による濾過、遠心分離、徐々の蒸発、または
任意の他の適切な技術等の技術のいずれかを用いて懸濁液から回収されうる。このように
して単離された結晶は、より高率の不純物を含む吸蔵された母液のごく一部を担持しうる
。必要に応じて、結晶が、母液および／または不純物を洗い流すために溶媒により洗浄さ
れればよく、得られた湿った結晶が任意に真空乾燥されうる。

ステップ（ｃ）において得られた湿ったケーキは、任意に乾燥されうる。乾燥は、箱形
乾燥機、真空オーブン、エアーオーブン、流動床乾燥機、スピンフラッシュ乾燥機、フラ
ッシュ乾燥機などにおいて行われうる。乾燥は、約２００℃未満、約２０℃〜約８０℃の
間、約３０℃〜約６０℃の間の温度、または任意の他の適切な温度で、大気圧または減圧
下で行われうる。乾燥は、産物の所望の質が達成されるまで、任意の所望の時間行われう
る。

本発明は、任意の個々の不純物を約０．１％未満含む、治療的に有効な量のシタグリプ
チンまたはその薬学的に許容可能な塩を、一つ以上の薬学的に許容可能な賦形剤と共に含
む、医薬組成物を含む。

本発明による医薬組成物は、粉末、顆粒剤、ペレット、錠剤、およびカプセルを含む固
体経口剤形；シロップ剤、懸濁液、分散、およびエマルションを含む液体経口剤形；およ
び、溶液、分散、ならびに冷凍乾燥組成物を含む注射可能製剤として調製されうる。製剤
は、活性成分の即時放出、遅延放出、または調整放出用に構成されうる。即時放出組成物
は、従来型、分散可能、チュアブル、口腔溶解型、またはフラッシュメルト製剤でありう
る。調整放出組成物は、マトリックスおよび／または貯蔵システムを形成するための、親
水性および／または疎水性の放出速度制御物質を含みうる。医薬組成物は、直接混合、乾
式造粒、湿式造粒、押出、および／または球形化により調製されうる。医薬組成物は、非
コート、フィルムコート、糖コート、粉末コート、腸溶コート、または放出調整コート組
成物として提供されうる。

本発明の組成物は、一つ以上の薬学的に許容可能な賦形剤を含む。本発明に有用な薬学
的に許容可能な賦形剤には、例えばデンプン、アルファ化デンプン、ラクトース、粉末セ
ルロース、微結晶性セルロース、リン酸二カルシウム、リン酸三カルシウム、マンニトー
ル、ソルビトール、糖などの希釈剤；例えばアカシア、グアーガム、トラガカンタ、ゼラ
チン、ポリビニルピロリドン、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチ
ルセルロース、アルファ化デンプンなどの結合剤；例えばデンプン、デンプングリコール
酸ナトリウム、アルファ化デンプン、クロスポビドン、クロスカルメロースナトリウム、
コロイド状二酸化ケイ素などの崩壊剤；例えばステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム
、ステアリン酸亜鉛などの滑沢剤；例えばコロイド状二酸化ケイ素などの流動促進剤；例
えばアニオン性、カチオン性、または中性界面活性剤等の溶解性または湿潤促進剤；例え
ば様々な等級のシクロデキストリン類および樹脂類等の錯体形成剤；例えばヒドロキシプ
ロピルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース
、エチルセルロース、メチルセルロース、様々な等級のメチルメタクリレート類、ワック
ス類などの放出速度制御剤が含まれるがこれに限られない。他の有用な薬学的に許容可能
な賦形剤には、被膜形成剤、可塑剤、着色剤、香味剤、甘味料、粘度促進剤、保存剤、酸
化防止剤などが含まれるがこれに限られない。

本出願の一定の具体的な態様および実施形態が、以下の実施例に関連して、より詳細に
説明されるが、実施例は例示の目的で提供されるにすぎず、出願の範囲をいかなる様式で
も制限するものと解釈されてはならない。

本明細書に報告されるＰＸＲＤデータは、１．５４１８Åの波長を有するＣｕ Ｋａ放
射線を用いて得られ、Ｂｒｕｋｅｒ ＡＸＳ Ｄ８ Ａｄｖａｎｃｅ Ｐｏｗｄｅｒ Ｘ
−ｒａｙ Ｄｉｆｆｒａｃｔｏｍｅｔｅｒを用いて得られた。

ＤＳＣ分析は、ＴＡ ＩｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓからのＤＳＣ Ｑ１０００機器において
、１０℃／分の傾斜で、６０秒の変調時間および±１℃の変調温度で、行われた。開始温
度は０℃であり、終了温度は２００℃であった。

ＴＧＡ分析は、ＴＧＡ Ｑ５００機器において、２５０℃まで１０℃／分の傾斜で、行
われた。

参照実施例：化学式Ｘの３−トリフルオロメチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−１
，２，４−トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジンヒドロクロリドの調製
ステップＡ：Ｎ’−（２−クロロアセチル）−トリフルオロアセトヒドラジドの調製
水和ヒドラジン（１５ｇ、３５重量％）は、混合されたアセトニトリル（２２．５ｍＬ
）であり、約１０℃に冷却される。エチルトリフルオロ酢酸（２３．３ｇ）を、１時間か
けて加える。得られた溶液を２０℃に温め、約１時間撹拌する。溶液を０〜２℃に冷却す
る。５０重量％のＮａＯＨ水溶液（７．８８ｇ）およびモノクロロ酢酸クロライド（２２
．２ｇ）を、２時間にわたり同時に反応溶液に加える。反応混合物を、１５〜１８℃に温
め、約５時間撹拌する。溶媒を減圧下で、約３０℃で留去する。水（５０ｍＬ）および酢
酸エチル（１００ｍＬ）を、得られた粗製物に加える。有機層および水層を分離し、水層
を酢酸エチル（２×５０ｍＬ）で洗浄する。有機層をあわせ、水（２×５０ｍＬ）で洗浄
後、１５％塩化ナトリウム溶液（２×５０ｍＬ）で洗浄する。あわせた有機層を、硫酸ナ
トリウム上で乾燥する。溶媒を減圧下で完全に留去して、標記化合物を得る（収率：９８
．３％）。

ステップＢ：５−トリフルオロメチル−２−クロロメチル−１，３，４−オキサジアゾ
ールの調製
Ｎ’−（２−クロロアセチル）−トリフルオロアセトヒドラジド（６０ｇ）およびアセ
トニトリル（１２０ｍＬ）を、丸底フラスコに充填し、約０℃に冷却する。オキシ塩化リ
ン（２７．１ｇ）を、約１５分間溶液に加える。反応混合物を約８０℃に加熱し、約２８
時間撹拌する。別の容器において、酢酸イソプロピル（１８０ｍＬ）および水（１８０ｍ
Ｌ）を混合し、０℃に冷却する。反応スラリーを、この溶液にゆっくり加える。有機層を
分離し、５％の重炭酸ナトリウム溶液（１８０ｍＬ）で、最後に２０％塩化ナトリウム溶
液（１８０ｍＬ）で、洗浄する。有機層を、硫酸ナトリウム上で乾燥する。溶媒を減圧下
で完全に留去して、標記化合物を得る（収率：８２．２％）。

ステップＣ：Ｎ’−（（Ｚ）−ピペラジン−２−イリデン）−トリフルオロアセトヒド
ラジドの調製
メタノール（３０５ｍＬ）中のエチレンジアミン（８９ｇ）の溶液を撹拌し、約４５分
にわたり−２０℃に冷却する。５−（トリフルオロメチル）−２−（クロロメチル）−１
，３，４−オキサジアゾール（７９ｇ）を、−２０℃で９０分にわたり溶液にゆっくり加
える。得られたスラリーを、−２０℃で約９０分間撹拌する。エタノール（４８２ｍＬ）
を加え、スラリーを−５℃に温める。約２時間−５℃で撹拌後、固体を濾過し、エタノー
ル（７９ｍＬ）で洗浄し、約５５℃で乾燥して、標記化合物を得る（収率：４６．８％）
。

ステップＤ：３−トリフルオロメチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，２，４−
トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジンヒドロクロリド（化学式Ｘ）の調製
メタノール（１７０ｍＬ）中のＮ’−（（Ｚ）−ピペラジン−２−イリデン）−トリフ
ルオロアセトヒドラジド（４１ｇ）の懸濁液を撹拌し、約５５℃に加熱する。塩化水素（
２１ｍＬ）を反応混合物に加え、約２時間撹拌する。溶液を２０℃に冷却し、メチルｔｅ
ｒｔ−ブチルエーテル（４２３ｍＬ）をそれに加える。溶液をさらに０℃に冷却し、約１
時間撹拌する。固体を濾過し、エタノールおよびメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテルの混合
物（８２ｍＬ）で洗浄し、約４５℃で乾燥して、標記化合物を得る（収率：９０．７％）
。

実施例１：５−（１−ヒドロキシ−２−（２，４，５−トリフルオロフェニル）−エチ
リデン）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキサン−４，６−ジオン（化学式ＸＩ）の調
製
２，４，５−トリフルオロフェニル酢酸（３０ｇ）、テトラヒドロフラン（３６０ｍＬ
）、約５０℃の１，１−カルボニルジイミダゾール（２５．５ｇ）、およびメルドラム酸
（２２．７ｇ）をあわせる。混合物を、約５時間同じ温度で撹拌する。それから、反応塊
を約３０℃に冷却する。酢酸イソプロピル（１８０ｍＬ）および水（１８０ｍＬ）を加え
、約３０分間撹拌する。反応塊を約０℃に冷却し、３６％の塩酸水溶液を用いてｐＨを約
２．４に調節する。有機層を分離し、０．１Ｎ塩酸水溶液で洗浄し、完全に留去する。得
られた残留物に、ｎ−ヘプタン（１４０ｍＬ）および酢酸イソプロピル（７０ｍＬ）を、
約３０℃で加え、約０℃で約９０分間撹拌する。分離した固体を濾過し、ｎ−ヘプタン（
２０ｍＬ）および酢酸イソプロピル（１０ｍＬ）の混合物で洗浄する。湿ったケーキを約
５０℃で約４時間乾燥して、標記化合物を得る（収率：６０．１％；ＨＰＬＣによる純度
：９８．０％）。

実施例２：７−（１，３−ジオキソ−４−（２，４，５−トリフルオロフェニル）−ブ
チル）−３−トリフルオロメチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，２，４−トリア
ゾロ［４，３−ａ］ピラジン（化学式ＶＩ）の調製
５−（１−ヒドロキシ−２−（２，４，５−トリフルオロフェニル）−エチリデン）−
２，２−ジメチル−１，３−ジオキサン−４，６−ジオン（１０ｇ）、３−トリフルオロ
メチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，２，４−トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジ
ンヒドロクロリド（７．２ｇ）、ジイソプロピルエチルアミン（４．５ｇ）、および酢酸
イソプロピル（１００ｍＬ）の混合物を、約８５℃に加熱し、約４時間撹拌する。それか
ら、反応塊を約３０℃に冷却し、水（９０ｍＬ）でクエンチする。有機層を分離し、５％
の塩化ナトリウム溶液（３×５０ｍＬ）で洗浄し、減圧下で完全に留去して、１２ｇの標
記化合物を得る（収率：９３．３％；ＨＰＬＣによる純度：９５．７％）。

実施例３：７−（１−オキソ−３−アミノ−４−（２，４，５−トリフルオロフェニル
）−ブト−２−エニル）−３−トリフルオロメチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−１
，２，４−トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン（化学式Ｖ）の調製
７−（１，３−ジオキソ−４−（２，４，５−トリフルオロフェニル）−ブチル）−３
−トリフルオロメチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，２，４−トリアゾロ［４，
３−ａ］ピラジン（２２．１ｇ）、酢酸アンモニウム（２５ｇ）、メタノール（２２０ｍ
Ｌ）、およびアンモニア水（２２ｍＬ）の混合物を、約５５℃に加熱し、約６時間撹拌す
る。それから反応塊を３０℃に冷却し、溶解されない粒子を濾過除去する。濾過液を減圧
下で完全に留去する。残留物にエタノール（２５ｍＬ）を加え、混合物を約３０℃で約３
０分間撹拌する。固体を濾過し、エタノール（５ｍＬ）で洗浄し、乾燥して、標記化合物
を得る（収率：７５％；ＨＰＬＣによる純度：９６．７％）。

実施例４：７−（１−オキソ−３−アミノ−４−（２，４，５−トリフルオロフェニル
）−ブチル）−３−（トリフルオロメチル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，２，
４−トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン（化学式ＩＶ）の調製
メタノール（１３５ｍｌ）、７−（１−オキソ−３−アミノ−４−（２，４，５−トリ
フルオロフェニル）−ブト−２−エニル）−３−トリフルオロメチル−５，６，７，８−
テトラヒドロ−１，２，４−トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン（１３．５ｇｍ）、シア
ノ水素化ホウ素ナトリウム（２．５ｇ）、およびメタノール性塩化水素（３５ｍＬ）のｐ
Ｈ約４．５の混合物を、約３０℃で約５時間撹拌する。溶媒を完全に留去し、水（５０ｍ
Ｌ）を残留物に加える。酢酸エチル（１５０ｍＬ）により、抽出を行う。得られた有機層
を完全に留去して、標記化合物を得る（収率：９９．９％；ＨＰＬＣによる純度：９２．
２５％）。

実施例５：シタグリプチン ジ−ｐ−トリル−Ｌ−酒石酸塩の調製。

メタノール（３９０ｍＬ）、水（８０ｍＬ）、７−（１−オキソ−３−アミノ−４−（
２，４，５−トリフルオロフェニル）−ブチル）−３−トリフルオロメチル−５，６，７
，８−テトラヒドロ−１，２，４−トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン（１３ｇ）、およ
びジ−ｐ−トリル−Ｌ−酒石酸（１３ｇ）の混合物を、約２４時間撹拌する。分離した固
体を濾過除去し、エタノール（１５ｍＬ）で洗浄し、約４５℃で乾燥して、標記化合物を
得る（収率：６６．３％；ＨＰＬＣによる純度：９９．９３％）。

実施例６：シタグリプチンリン酸一水和物（化学式Ｉ）の調製
１０％の水酸化ナトリウム溶液（１ｍＬ）を、酢酸エチル（１０ｍＬ）、水（５ｍＬ）
、シタグリプチン ジ−ｐ−トリル−Ｌ−酒石酸塩（０．４ｇ）の混合物に撹拌下で、約
５℃で加える。混合物を、約３０分間撹拌する。層を分離し（ｓｅｐｅｒａｔｅｄ）、水
層を酢酸エチル（１０ｍＬ）で抽出する。あわせた有機層を完全に留去して、０．２ｇｍ
のシタグリプチン遊離塩基を得る。

シタグリプチン遊離塩基を、イソポピル（ｉｓｏｐｏｐｙｌ）アルコール（５ｍＬ）お
よび水（０．２ｍＬ）の混合物に溶解し、これに８５％のリン酸（０．０５６ｇ）を加え
る。内容物を、約３０分間約７０℃に加熱し、それから約３０℃に冷却し、約１５時間撹
拌する。分離した（ｓｅｐｅｒａｔｅｄ）固体を濾過し、イソポピル（ｉｓｏｐｏｐｙｌ
）アルコール（１ｍＬ）で洗浄し、約３時間約５０℃で乾燥して、標記化合物を得る（収
率：６８％；ＨＰＬＣによる純度：９９．８７％；ＳＯＲ：−２０．７℃（ｃ＝水中１％
））。

実施例７：（Ｚ）−７−（１−オキソ−３（（Ｒ）−１−フェニルエチルアミノ）−４
−（２，４，５−トリフルオロフェニル）−ブト−２−エニル）−３−トリフルオロメチ
ル−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，２，４−トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン（
化学式ＶＩＩＩ）の調製
イソプロパノール（１０ｍＬ）、７−（１，３−ジオキソ−４−（２，４，５−トリフ
ルオロフェニル）−ブチル）−３−トリフルオロメチル−５，６，７，８−テトラヒドロ
−１，２，４−トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン（２ｇ）、およびＲ−１−フェニルエ
タンアミンの混合物を、約４０℃に加熱する。酢酸（０．１５ｍＬ）を加え、約５時間撹
拌する。溶媒を完全に留去して、標記化合物を得る（収率：９９．７％；ｍ／ｚ：５１０
（ｍ＋１））。

実施例８：７−（１−オキソ−３（（Ｒ）−（（Ｒ）−１−フェニルエチルアミノ））
−４−（２，４，５−トリフルオロフェニル）−ブチル）−３−トリフルオロメチル−５
，６，７，８−テトラヒドロ−１，２，４−トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン（化学式
ＩＸ）の調製
テトラヒドロフラン（８０ｍｌ）、メタノール（２０ｍｌ）、（Ｚ）−７−（１−オキ
ソ−３（（Ｒ）−１−フェニルエチルアミノ）−４−（２，４，５−トリフルオロフェニ
ル）−ブト−２−エニル）−３−トリフルオロメチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−
１，２，４−トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン（８ｇ）、および酸化白金（１．０ｇ）
をオートクレーブ容器に充填し、内容物を約４０℃に加熱する。約１２〜１４ｋｇ／ｃｍ
^２のＨ_２ガス圧力をかけ、約１０時間同じ温度で維持する。それから反応塊を約３０℃に
冷却した後、触媒を濾過除去する。濾過液を減圧下で完全に留去し、８．２ｇｍの標記化
合物を得る。

実施例９：シタグリプチン（化学式ＩＩ）の調製
テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）、メタノール（１０ｍＬ）、７−（１−オキソ−３（
（Ｒ）−（（Ｒ）−１−フェニルエチルアミノ））−４−（２，４，５−トリフルオロフ
ェニル）−ブチル）−３−トリフルオロメチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，２
，４−トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン（２ｇ）、蟻酸（２ｍＬ）、２０％の水酸化パ
ラジウム炭素（０．５ｇ）、および水（２ｍＬ）を丸底フラスコに充填し、内容物を約６
時間約６０℃に加熱する。それから反応塊を約３０℃に冷却し、触媒を濾過する。濾過液
を減圧下で完全に留去する。水（１０ｍＬ）および酢酸エチル（２０ｍＬ）を残留物に加
え、それを約０℃に冷却する。リン酸（０．４ｇ）を反応塊に加え、層を分離する。水層
を約０℃に冷却し、塊のｐＨが約１２．０に達するまで、５％の水酸化ナトリウムを加え
る。それから塊を酢酸エチル（２０ｍＬ）で抽出し、酢酸エチル層を完全に留去して、標
記化合物を得る（収率：７９．４％）。

実施例１０：シタグリプチンリン酸一水和物（化学式Ｉ）の調製
化学式ＩＩの７−［（３Ｒ）−３−アミノ−１−オキソ−４−（２，４，５−トリフル
オロフェニル）ブチル］−５，６，７，８−テトラヒドロ−３−（トリフルオロメチル）
−１，２，４−トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン（０．４ｇ）、イソプロパノール（５
ｍＬ）、水（０．４ｍＬ）、およびリン酸（０．１１ｇ）を充填し、約３時間約７０℃に
加熱する。それから反応塊を約３０℃に冷却し、約１０時間撹拌する。分離した固体を濾
過し、減圧下にて約４５℃で約４時間乾燥して、標記化合物を得る（収率：６８％；ＨＰ
ＬＣによる純度：９６．６７％；キラルＨＰＬＣによる純度：９９．１９％；ｍ／ｚ：４
０８（ｍ＋１）；ＳＯＲ：−２１℃（ｃ＝水中１％））。

実施例１１：シタグリプチン（化学式ＩＩ）の調製
１０％の水酸化ナトリウム溶液（１０ｍＬ）を、７−（１−オキソ−３−（（Ｒ）−ア
ミノ）−４−（２，４，５−トリフルオロフェニル）−ブチル）−３−トリフルオロメチ
ル−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，２，４−トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン
ジ−ｐ−トリル−Ｌ−酒石酸塩（８．５ｇ）、および酢酸エチル（３０ｍＬ）の混合物に
約１０℃で加える。混合物を、透明になるまで同じ温度で撹拌する。それから層を分離（
ｓｅｐｅｒａｔｅｄ）し、有機層を完全に留去する。イソプロパノール（５ｍＬ）を加え
、溶液が透明になるまで撹拌する。溶液に、ｎ−ヘプタン（２５ｍＬ）を加え、約９時間
撹拌する。固体を濾過し、ｎ−ヘプタン（５ｍＬ）で洗浄し、減圧下で乾燥して、標記化
合物を得る（収率：９９．５％）。

実施例１２：シタグリプチンリン酸一水和物（化学式Ｉ）の調製
７−（１−オキソ−３−（（Ｒ）−アミノ）−４−（２，４，５−トリフルオロフェニ
ル）−ブチル）−３−トリフルオロメチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，２，４
−トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン（２ｇｍ）、水（２ｍＬ）、イソプロパノール（４
ｍＬ）、および８５％リン酸（０．５６７ｇ）の混合物を、約７５℃に加熱し、混合物が
透明になるまで撹拌する。それから混合物を約６８℃に冷却し、約２時間撹拌する。これ
をさらに約４℃に冷却し、一晩撹拌する。イソプロパノール（１４ｍＬ）を加え、約１時
間撹拌する。固体を濾過し、イソプロパノール（４．５ｍＬ）および水（０．５ｍＬ）の
混合物で洗浄して、標記化合物を得る（収率：９３．３８％；ＨＰＬＣによる純度：９９
．９６％）。

実施例１３：無水結晶性シタグリプチンリン酸二水素（Ｆｏｒｍ Ａ）の調製
１０％の水酸化ナトリウム溶液（１５ｍＬ）を、酢酸エチル（２５ｍＬ）、水（２０ｍ
Ｌ）、およびシタグリプチン ジ−ｐ−トリル−酒石酸塩（８．０ｇ）の混合物に、撹拌
下にて約５℃で加える。混合物を、約３０分間撹拌する。層を分離し、水層を酢酸エチル
（５０ｍＬ）で抽出する。あわせた有機層を完全に留去して、４．１ｇのシタグリプチン
遊離塩基を得る。

シタグリプチン遊離塩基を、イソプロパノール（８０ｍＬ）および水（４．０ｍＬ）の
混合物に溶解する。８５％のリン酸（１．１３ｇ）を加える。内容物を、約３０分間約７
０℃に加熱し、それから約３０℃に冷却し、約１５時間撹拌する。分離した固体を濾過し
、イソプロパノール（１ｍＬ）で洗浄し、約５０℃で約３時間乾燥して、標記化合物を得
る（収率：８５．６％；ＨＰＬＣによる純度：９９．９６％）。

実施例１４：シタグリプチン硫酸塩の調製
シタグリプチン（５ｇ）およびイソプロパノール（７５ｍＬ）を丸底フラスコに充填し
、混合物を約１５分間約８０℃に加熱して、透明な溶解物を得る。硫酸（１．２ｇ）を加
え、反応混合物を約１時間還流する。反応混合物を約３０℃に冷却し、約２２時間撹拌す
る。分離した固体を濾過し、イソプロパノール（５ｍＬ）で洗浄し、減圧下にて約４０℃
で約１．５時間乾燥して、標記化合物を得る（収量：６．０ｇ；ＭＣ：０．８４％ｗ／ｗ
；ＨＰＬＣ純度：９９．９８％）。

実施例１５：シタグリプチン臭化水素酸塩の調製
シタグリプチン（５ｇ）およびイソプロパノール（７５ｍＬ）を丸底フラスコに充填し
、混合物を約３０分間約８０℃に加熱して、透明な溶解物を得る。臭化水素酸（２．１ｇ
）を加え、反応混合物を約１．５時間還流する。反応混合物を約３０℃に冷却し、約２２
時間撹拌する。分離した固体を濾過し、イソプロパノール（５ｍＬ）で洗浄し、減圧下に
て約３５℃で約１．２５時間乾燥して、標記化合物を得る（収量：４．０ｇ；ＭＣ：２．
４０％ｗ／ｗ；ＨＰＬＣ純度：９９．７０％）。

実施例１６：シタグリプチンメタンスルホン酸塩の調製
シタグリプチン（５ｇ）およびイソプロパノール（５０ｍＬ）を丸底フラスコに充填し
、混合物を約２０分間約８０℃に加熱して、透明な溶解物を得る。メタンスルホン酸（１
．１１ｇ）を加え、反応混合物を約１．５時間還流する。反応混合物を約３０℃に冷却し
、約１６時間撹拌する。分離した固体を濾過し、イソプロパノール（５ｍＬ）で洗浄し、
減圧下にて約４５℃で約２．５時間乾燥して、標記化合物を得る（収量：６．０ｇ；ＭＣ
：０．９７％ｗ／ｗ；ＨＰＬＣ純度：９９．９２％）。

実施例１７：シタグリプチン酢酸塩の調製
シタグリプチン（５ｇ）およびイソプロパノール（７５ｍＬ）を丸底フラスコに充填し
、混合物を約２０分間約８０℃に加熱して、透明な溶解物を得る。酢酸（０．７３ｇ）を
加え、反応混合物を約１．５時間還流する。反応混合物を約３０℃に冷却し、約８．５時
間撹拌する。分離した固体を濾過し、イソプロパノール（５ｍＬ）で洗浄し、減圧下にて
約３０℃で約３．５時間乾燥して、標記化合物を得る（収量：５．６ｇ；ＭＣ：０．７９
％ｗ／ｗ；ＨＰＬＣ純度：９９．８１％）。

実施例１８：シタグリプチン安息香酸塩の調製
シタグリプチン（５ｇ）およびイソプロパノール（７５ｍＬ）を丸底フラスコに充填し
、混合物を約２０分間約８０℃に加熱して、透明な溶解物を得る。安息香酸（１．４９ｇ
）を加え、反応混合物を約１．５時間還流する。反応混合物を約３０℃に冷却し、約２１
．５時間撹拌する。分離した固体を濾過し、イソプロパノール（５ｍＬ）で洗浄し、減圧
下にて約４０℃で約１．５時間乾燥して、標記化合物を得る（収量：５．９ｇ；ＭＣ：０
．８０％ｗ／ｗ；ＨＰＬＣ純度：９９．８２％）。

実施例１９：シタグリプチンシュウ酸塩の調製
シタグリプチン（５ｇ）およびイソプロパノール（７５ｍＬ）を丸底フラスコに充填し
、混合物を約３０分間約８０℃に加熱して、透明な溶解物を得る。水（５ｍＬ）に溶解さ
れたシュウ酸（１．５４ｇ）を加え、反応混合物を約１時間還流する。反応混合物を約３
０℃に冷却し、約２２時間撹拌する。分離した固体を濾過し、イソプロパノール（５ｍＬ
）で洗浄し、減圧下にて約４０℃で約２．５時間乾燥して、標記化合物を得る（収量：５
．８ｇ；ＭＣ：６．５４％ｗ／ｗ；ＨＰＬＣ純度：９９．９５％）。

実施例２０：シタグリプチンコハク酸塩の調製
シタグリプチン（５ｇ）およびイソプロパノール（５０ｍＬ）を丸底フラスコに充填し
、混合物を約３０分間約８０℃に加熱して、透明な溶解物を得る。コハク酸（１．４４ｇ
）を加え、反応混合物を約１．５時間還流する。反応混合物を約３０℃に冷却し、約２３
時間撹拌する。分離した固体を濾過し、イソプロパノール（５ｍＬ）で洗浄し、減圧下に
て約５０℃で約３時間乾燥して、標記化合物を得る（収量：４．０ｇ；ＭＣ：１．７９％
ｗ／ｗ；ＨＰＬＣ純度：９９．７２％）。

実施例２１：シタグリプチンマンデル酸塩の調製
シタグリプチン（４ｇ）およびイソプロパノール（６０ｍＬ）を丸底フラスコに充填し
、混合物を約３０分間約８０℃に加熱して、透明な溶解物を得る。マンデル酸（１．４９
ｇ）を加え、反応混合物を約１．５時間還流する。反応混合物を約３０℃に冷却し、約２
１．５時間撹拌する。分離した固体を濾過し、イソプロパノール（４ｍＬ）で洗浄し、減
圧下にて約４５℃で約２時間乾燥して、標記化合物を得る（収量：４．４ｇ；ＭＣ：０．
５１％ｗ／ｗ；ＨＰＬＣ純度：９９．５６％）。

実施例２２：シタグリプチンフマル酸塩の調製
シタグリプチン（４ｇ）およびイソプロパノール（６０ｍＬ）を丸底フラスコに充填し
、混合物を約３０分間約８０℃に加熱して、透明な溶解物を得る。フマル酸（１．１４ｇ
）を加え、反応混合物を約２時間還流する。反応混合物を約３０℃に冷却し、約２１時間
撹拌する。分離した固体を濾過し、イソプロパノール（４ｍＬ）で洗浄し、減圧下にて約
４５℃で約２時間乾燥して、標記化合物を得る（収量：４．０ｇ；ＭＣ：１．０５％ｗ／
ｗ；ＨＰＬＣ純度：９９．４７％）。

実施例２３：シタグリプチン乳酸塩の調製
シタグリプチン（５ｇ）およびイソプロパノール（７５ｍＬ）を丸底フラスコに充填し
、混合物を約２０分間約８０℃に加熱して、透明な溶解物を得る。乳酸（１．１０ｇ）を
加え、反応混合物を約１．５時間還流する。反応混合物を約３０℃に冷却し、約８．５時
間撹拌する。分離した固体を濾過し、イソプロパノール（５ｍＬ）で洗浄し、減圧下にて
約４５℃で約２時間乾燥して、標記化合物を得る。（収量：４．０ｇ；ＭＣ：０．６２％
ｗ／ｗ；ＨＰＬＣ純度：９９．７５％）。

Claims (18)

1. シタグリプチンまたはその塩の調製のためのプロセスであって、
   （１）７−（１，３−ジオキソ−４−（２，４，５−トリフルオロフェニル）−ブチル）−３−トリフルオロメチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，２，４−トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジンを、第一試薬と反応させ、７−（１−オキソ−３−アミノ−４−（２，４，５−トリフルオロフェニル）−ブト−２−エニル）−３−トリフルオロメチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，２，４−トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジンを得るステップと；
   （２）該７−（１−オキソ−３−アミノ−４−（２，４，５−トリフルオロフェニル）−ブト−２−エニル）−３−トリフルオロメチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，２，４−トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジンを、第二試薬を用いて、７−（１−オキソ−３−アミノ−４−（２，４，５−トリフルオロフェニル）−ブチル）−３−（トリフルオロメチル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，２，４−トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジンに転換するステップと；
   （３）該７−（１−オキソ−３−アミノ−４−（２，４，５−トリフルオロフェニル）−ブチル）−３−（トリフルオロメチル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，２，４−トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジンを、第三試薬を用いて処理して、７−（１−オキソ−３（（Ｒ）−アミノ）−４−（２，４，５−トリフルオロフェニル）−ブチル）−３−（トリフルオロメチル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，２，４−トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジンのジアステレオマー塩を得るステップと：
   （４）該ジアステレオマー塩を単離するステップと；
   （５）該ジアステレオマー塩を酸または塩基で処理して、シタグリプチン遊離塩基を得るステップ
   を含む、プロセス。
2. 前記第一試薬が、塩化アンモニウム、臭化アンモニウム、ヨウ化アンモニウム、炭酸アンモニウム、蟻酸アンモニウム、酢酸アンモニウム、ホルムアミド、メタノール性アンモニアまたはエタノール性アンモニアと組み合わせた蟻酸アンモニウム、イソプロパノールアンモニアと組み合わせた蟻酸アンモニウム、アンモニア水と組み合わせた蟻酸アンモニウム、蟻酸と組み合わせた蟻酸アンモニウム、蟻酸と組み合わせたホルムアミド、蟻酸およびイソプロパノールアンモニアと組み合わせたホルムアミド、蟻酸およびメタノール性アンモニアと組み合わせたホルムアミド、蟻酸およびアンモニア水と組み合わせたホルムアミド、またはそれらの混合物である、請求項１に記載のプロセス。
3. 前記第二試薬が、水素化ホウ素ナトリウム、水素化アルミニウムリチウム、ビトライド、シアノ水素化ホウ素ナトリウム、パラジウム炭素、ラネーニッケル、酸化白金、または亜鉛−酢酸である、請求項１または２に記載のプロセス。
4. 前記第三試薬が、Ｓ−（＋）−マンデル酸、Ｒ−（−）−マンデル酸、（１Ｓ）−（＋）−カンファー−１０−スルホン酸、（１Ｒ）−（−）−カンファー−１０−スルホン酸、Ｌ−リンゴ酸、Ｄ−リンゴ酸、Ｌ−マレイン酸、Ｄ−マレイン酸、（−）−ナプロキセン、（＋）−ナプロキセン、（−）−イブプロフェン、（＋）−イブプロフェン、（１Ｒ）−（＋）−３−ブロモカンファー−１０−スルホン酸、（１Ｓ）−（−）−３−ブロモカンファー−１０−スルホン酸、Ｌ−（＋）−酒石酸、Ｄ−（−）−酒石酸、（＋）−ジベンゾイル−Ｄ−酒石酸、（−）−ジベンゾイル−Ｌ−酒石酸、（＋）−ジパラ−トリル−Ｄ−酒石酸、（−）−ジパラ−トリル−Ｌ−酒石酸、Ｌ−（−）−ピログルタミン酸、Ｌ−（＋）−ピログルタミン酸、（−）−乳酸、Ｌ（＋）−乳酸、Ｌ−リシン、Ｄ−リシン、またはそれらの混合物である、請求項１〜３のいずれかに記載のプロセス。
5. シタグリプチン遊離塩基をシタグリプチンの酸付加塩に転換するステップをさらに含み、該酸が、リン酸、塩酸、シュウ酸、臭化水素酸、酢酸、蟻酸、またはクエン酸である、請求項１〜４のいずれかに記載のプロセス。
6. 前記シタグリプチンの酸付加塩が、リン酸二水素シタグリプチンである、請求項５に記載のプロセス。
7. シタグリプチンまたはその塩の調製のための立体選択的プロセスであって、
   （ｉ）７−（１，３−ジオキソ−４−（２，４，５−トリフルオロフェニル）−ブチル）−３−トリフルオロメチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，２，４−トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジンを、キラル試薬と反応させて、化学式ＶＩＩＩ
   

   

   の化合物（式中、ＲはＣ_１〜Ｃ_４アルキルである）を生成するステップと；
   （ｉｉ）化学式ＶＩＩＩの化合物を、化学式ＩＸ
   

   

   の化合物（式中、Ｒは上に定義されるとおりである）に、転換するステップと；
   （ｉｉｉ）、酸もしくは塩基または触媒を用いて化学式ＶＩＩＩの化合物を転換して、シタグリプチン遊離塩基を得るステップと；
   （ｉｖ）該シタグリプチン遊離塩基を酸で任意に処理して、シタグリプチンの酸付加塩を得るステップと
   を含む、プロセス。
8. 前記キラル試薬が、（Ｒ）−１−フェニルエチルアミンである、請求項７に記載のプロセス。
9. 前記シタグリプチンまたはその塩が、約４．６３、１４．０６、１４．２０、１５．３０、１７．９８、１８．２３、１８．７９、１９．２３、２１．９５、２３．２３、２６．２９および２６．７３±０．２°２θでＰＸＲＤ特性ピークを有する結晶性シタグリプチン硫酸塩である、請求項１または７に記載のプロセス。
10. 前記シタグリプチンまたはその塩が、約５．９２、６．８１、１３．４５、１７．５３、２１．８８、２２．６７、２４．３９、２５．０３および２６．４１±０．２°２θでＰＸＲＤ特性ピークを有する結晶性シタグリプチン臭化水素酸塩である、請求項１または７に記載のプロセス。
11. 前記シタグリプチンまたはその塩が、約５．２５、６．３２、６．６２、１１．４２、１８．０１、１９．１４および２３．９１±０．２°２θでＰＸＲＤ特性ピークを有する結晶性シタグリプチンメタンスルホン酸塩である、請求項１または７に記載のプロセス。
12. 前記シタグリプチンまたはその塩が、約６．４２、７．６１、１０．２５、１２．５８、１９．５１、１９．８０、２０．５４、２２．８９、２５．２６および２５．９８±０．２°２θでＰＸＲＤ特性ピークを有する結晶性シタグリプチン酢酸塩である、請求項１または７に記載のプロセス。
13. 前記シタグリプチンまたはその塩が、約７．１９、７．４５、１８．１１、１８．３８、１９．３５、２０．４２、２１．８１、２２．６１、２４．１１、２４．６３および２７．５１±０．２°２θでＰＸＲＤ特性ピークを有する結晶性シタグリプチン安息香酸塩である、請求項１または７に記載のプロセス。
14. 前記シタグリプチンまたはその塩が、約５．９２、１１．５４、１１．９２、１４．００、１６．３９、１６．６４、１９．４０、２２．２１、２４．００、２８．１１および２８．２６±０．２°２θでＰＸＲＤ特性ピークを有する結晶性シタグリプチンシュウ酸塩である、請求項１または７に記載のプロセス。
15. 前記シタグリプチンまたはその塩が、約１３．０６、１３．５０、１５．７３、１７．０４、１７．３５、１７．５７、２０．１５、２４．３５、２５．１５、２５．７６および２６．３５±０．２°２θでＰＸＲＤ特性ピークを有する結晶性シタグリプチンコハク酸塩である、請求項１または７に記載のプロセス。
16. 前記シタグリプチンまたはその塩が、約５．４５、６．０２、７．４７、１０．６０、１４．３３、１５．８８、１７．３５、１７．６０、１９．０２、２１．９８、２２．６３および２５．０４±０．２°２θでＰＸＲＤ特性ピークを有する結晶性シタグリプチンマンデル酸塩である、請求項１または７に記載のプロセス。
17. 前記シタグリプチンまたはその塩が、約６．１９、７．０９、１５．９３、１６．８７、１７．１２、１９．０９、２１．８７、２４．１５、２５．２６、２６．００および２６．１９±０．２°２θでＰＸＲＤ特性ピークを有する結晶性シタグリプチンフマル酸塩である、請求項１または７に記載のプロセス。
18. 前記シタグリプチンまたはその塩が、約７．９１、１０．５２、１７．６６、１７．９２、２０．３４、２１．５９、２３．８７、２４．６２および２５．７５±０．２°２θでＰＸＲＤ特性ピークを有する結晶性シタグリプチン乳酸塩である、請求項１または７に記載のプロセス。

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