EA024688B1 - Способ получения ситаглиптина и его фармацевтически приемлемых солей - Google Patents
Способ получения ситаглиптина и его фармацевтически приемлемых солей Download PDFInfo
- Publication number
- EA024688B1 EA024688B1 EA201490383A EA201490383A EA024688B1 EA 024688 B1 EA024688 B1 EA 024688B1 EA 201490383 A EA201490383 A EA 201490383A EA 201490383 A EA201490383 A EA 201490383A EA 024688 B1 EA024688 B1 EA 024688B1
- Authority
- EA
- Eurasian Patent Office
- Prior art keywords
- group
- formula
- sitagliptin
- compound
- pharmaceutically acceptable
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
- C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D487/04—Ortho-condensed systems
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Abstract
В настоящем изобретении приведено описание способа получения ситаглиптина или его фармацевтически приемлемых солей формулы (1), включающего стадии: а) конденсации соединения формулы (2), в котором R представляет собой аминозащитную группу с соединением формулы (3), которое может быть использовано в форме свободного основания или в форме соли в присутствии связывающего вещества и основного растворителя, который представляет собой N-метилимидазол, с получением соединения формулы (4), и b) удаления защитной группы у соединения формулы (4) с получением основания ситаглиптина, которое может быть дополнительно переведено в его фармацевтически приемлемую соль. Указанный способ высокорентабелен, экологически безопасен, недорог и легко масштабируем до промышленного уровня.
Description
Настоящее изобретение относится к области органической химии. В частности, в настоящем изобретении приведено описание усовершенствованного способа получения ситаглиптина и его фармацевтически приемлемых солей. Указанный способ высокорентабелен, экологически безопасен, недорог и легко масштабируем до промышленного уровня.
Предшествующий уровень техники
Ситаглиптин, химически обозначаемый как (К)-4-оксо-4-[3-(трифторметил)-5,6дигидро [ 1,2,4]триазоло [4,3-а]пиразин-7 (8Н)-ил] -1 -(2,4,5-трифторметил)бутан-2-амин, имеет следующую химическую структуру:
Ситаглиптин представляет собой эффективное при приеме внутрь антигипергликемическое (противодиабетическое) лекарственное средство из группы ингибиторов дипептидилпептидазы-4 (ΌΡΡ-4). Он представлен на рынке компанией Мегск Со. в виде ситаглиптина фосфата под торговым наименованием Лапиу1а™. Указанное лекарственное средство ингибитор ферментов применяют или в виде монотерапии, или в комбинации с другими антигипергликемическими средствами для приема внутрь (такими, например, как метформин или тиазолидинедион) для лечения сахарного диабета второго типа.
Действие ситаглиптина направлено на конкурентное ингибирование фермента дипептидилпептидазы-4 (ΌΡΡ-4). Указанный фермент расщепляет инкретины ОЬР-1 и ΟΙΡ, гастроинтестинальные гормоны, которые выделяются в ответ на прием пищи. Предотвращая инактивацию ΟΕΡ-1 и ΟΙΡ, ситаглиптин способен усиливать секрецию инсулина и подавлять высвобождение глюкагона поджелудочной железой. Подобное действие приближает уровень глюкозы крови к нормальным значениям. Когда уровень глюкозы крови приближается к нормальному, количества высвобожденного инсулина и подавленного глюкагона возвращаются к исходным, способствуя предотвращению перегрузки и вызываемому ей низкого содержания сахара крови (гипогликемия), которую наблюдают при приеме некоторых других гипогликемических средств.
Описание указанного вещества было впервые приведено в АО 2003/004498 А1, где было приведено описание общего способа синтеза ситаглиптина путем соединения фрагмента бета-аминокислоты с гетероциклическим фрагментом, как показано на схеме
Указанную реакцию проводят при стандартных условиях образования пептидной связи, используя 1-этил-3-3(диметиламинопропил)карбодиимид (ЕЭС). 1-гидроксибензотриазол (НОВТ) и основание, обычно диизопропилэтиламин, в растворителе, таком как Ν,Ν-диметилформамид (ΌΜΡ) или дихлорметан (ЛСМ). Затем трифторуксусной кислотой или раствором хлороводорода в метаноле удаляют защитную группу, если защитной группой является трет-бутоксикарбонильная. Недостатком указанного способа является достаточно низкий выход продукта, полученного после хроматографической очистки, а также использование реагентов подобных НОВТ, который, как сообщалось, взрывоопасен, и поэтому его использования следует избегать.
В АО 2005/003135 приведено описание кристаллической дигидрофосфатной соли фосфата ситаглиптина.
Описание синтеза ситаглиптина с использованием стереоселективного восстановления описано, например, в АО 2004/085378, АО 2004/085661, АО 2004/085378.
В Огдашс Ρ^осеδδ Кезеагсй & Оеуе1ортеп1 2005, 9, 634-639 раскрыт способ, в котором соединение формулы 2, где К представляет собой ОВп (Вп обозначает бензильную группу), соединяют с соединением формулы 3 в присутствии Ν-метилморфолина (ΝΜΜ) в качестве основания и ЕПС-НС1 в качестве связывающего агента, позволяя добиться выхода целевого соединения более чем 99%. Недостаток указанного способа заключен в бензильной защитной группе, которая требует для своего удаления каталитического гидрогенирования 10% палладиевый катализатор на углероде.
В ΙΡίΌΜ000196065Ο раскрыт способ получения ситаглиптина, в котором (К)-3-((третбутоксикарбонил)амино)-4-(2,4,5-трифторфенил)бутановую кислоту или ее соль реагирует с 3-(трифторметил)-5,6,7,8-тетрагидро-[1,2,4]триазоло-[4,3-а]пиразином или его солью в присутствии триэтиламина в качестве органического основания и пропилфосфонового ангидрида в качестве связываю- 1 024688 щего агента, или Ν-метилморфолина в качестве органического основания и 1-этил-3-(3диметиламинопропил)карбодиимида (ЕЭС) или Ν,Ν'-дициклогексилкарбодиимида (ЭСС) в качестве связывающего агента в органическом растворителе, который представляет собой этилацетат. Целевое соединение выделяют в виде масла, которое может быть непосредственно переведено в соль, или выделяют в твердой форме на дополнительных стадиях. Степень химической чистоты, по данным ВЭЖХ, составляет 95,33%, также сообщалось, что у полученного масла наблюдали изменение консистенции с течением времени в сторону воскообразной.
В 1. Меб. Сйет. 2005, 48, 141-151 сообщалось о конденсации в присутствии ЕЭС и НОВТ в ΌΜΡ в качестве растворителя. Недостаток способа все еще оставается и выражается в достаточно низком выходе, который составляет только 71%, и применении для очистки флэш-хроматографии (препаративной хроматографии низкого давления), которая не подходит для промышленных масштабов производства.
В 1опгпа1 οί Сйет1са1 Кекеатсй 2010, 230-232 приведено описание указанной реакции конденсации в присутствии ЕЭС-НС1 и НОВТ в безводных дихлорметане (ЭСМ) и триэтиламине (Εί3Ν). Полученный продукт перекристаллизовывали из толуола. На стадии удаления защитной группы использовали конц. НС1 и метанол. Кроме того, конденсация соединения формулы 2 с соединением формулы 3 в присутствии ЕЭС или ЕЭС-НС1 и/или в присутствии НОВТ и в присутствии органического основания в органическом растворителе и последующее выделение промежуточного продукта перед стадией удаления защитной группы раскрыто в ряде других литературных источников, таких, например, как АО 2009064476, АО 2010131025.
Тем не менее, все еще существует необходимость в эффективном и экономном синтезе ситаглиптина или его фармацевтически приемлемых солей, который обеспечивает получение высокочистого конечного продукта с высоким выходом.
Краткое описание изобретения
Согласно первому варианту реализации настоящее изобретение обеспечивает способ, предпочтительно однореакторный способ, получения ситаглиптина или его фармацевтически приемлемых солей формулы 1
включающий стадии:
а) конденсации соединения формулы 2
где К представляет собой аминозащитную группу, которая может быть удалена, предпочтительно в кислой среде, и может быть выбрана из группы, состоящей, но не ограниченной только перечисленным, из трет-бутилоксикарбонильной (ВОС) группы, карбобензилокси (СЬ/) группы, параметоксибензилкарбонильной (Μοζ или МеО2) группы, 9-флуоренилметилоксикарбонильной (РМОС) группы, ацетильной (Ас) группы, бензоильной (Βζ) группы, бензильной (Вп) группы, параметоксибензильной (РМВ) группы, 3,4-диметоксибензильной (ЭМРМ) группы; предпочтительно карбаматной группы или ВОС, с соединением формулы 3
которое может быть использовано в форме свободного основания или в форме соли, в частности в форме хлороводородной соли, в присутствии связывающего агента, который выбран из группы, состоящей, но не ограниченной только перечисленным, из фосгена, дифосгена, трифосгена, карбонилдиимидазола, хлортионилимидазола, тионилдиимидазола, дициклогексилкарбодиимида (ЭСС). N-(3диметиламинопропил)-№-этилкарбодиимида гидрохлорида (ЕЭС-НСЦ солей тетраметилурония, таких как О-(бензотриазол-1-ил)-Н^№,№-тетраметилурония гексафторфосфат (НВТИ), О-(бензотриазол-1κτ)-Ν,Ν, Ν',Ν'-тетраметилурония тетрафторборат (ТВТИ) или О-(7-аза-бензотриазол-1-ил)-^^№,№тетраметилурония гексафторфосфат (НАТИ), предпочтительно ^(3-диметиламинопропил)-№этилкарбодиимида гидрохлорид (ЕЭС-НС1) и основного растворителя, который представляет собой Νметилимидазол, с получением соединения формулы 4
- 2 024688
Ь) удаления защитной группы соединения формулы 4 с получением основания ситаглиптина, которое в последующем может быть переведено в фармацевтически приемлемую соль.
Согласно еще одному варианту реализации степень химической чистоты полученного ситаглиптина, по данным ВЭЖХ, составляет в пределах 99-100%, предпочтительно 99,5-100%, более предпочтительно 99,7-100%.
Согласно еще одному варианту реализации энантиомерная чистота ситаглиптина, полученного по способу согласно настоящему изобретению более чем 99,5%, предпочтительно более чем 99,8%, более предпочтительно более чем 99,9% (по данным ВЭЖХ).
Согласно еще одному варианту реализации полученый ситаглиптин переводят в одну из фармацевтически приемлемых солей, приготовленных из любого неорганического или органического основания или кислоты, таких, например, как гидрохлорид, фосфат, дигидрофосфат, тартрат, бензолсульфонат, сульфат, ацетат, предпочтительно гидрохлорид, фосфат и дигидрофосфат.
Согласно еще одному варианту реализации настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции, включающей ситаглиптин или его фармацевтически приемлемые соли, приготовленные по способу согласно настоящему изобретению и, возможно, по меньшей мере одно другое активное вещество и по меньшей мере один фармацевтически приемлемый эксципиент.
Согласно еще одному варианту реализации, настоящее изобретение относится к ситаглиптину или его фармацевтически приемлемым солям, приготовленным по способу согласно настоящему изобретению для использования в лечении, контроле или предотвращении диабета, инсулин-независимого (тип 2) сахарного диабета, гипергликемии, ожирения, резистентности к инсулину, одного или более расстройств липидного обмена, выбранных из группы, состоящей, но не ограниченной только перечисленным, из дислипидемии, гиперлипидемии гипертриглицеридемии, гиперхолестеринемии, низкого содержания липопротеинов высокой плотности (НЭЬ) и высокого содержания липопротеинов промежуточной плотности (ГОЬ), атеросклероза, одного или более расстройств, выбранных из группы, состоящей, но не ограниченной только перечисленным, из нейтропении, нервных расстройств, метастазов новообразований, доброкачественной гипертрофии предстательной железы, гингивита, гипертонии и остеопороза, или одного или более состояний, выбранных из группы, состоящей, но не ограниченной только перечисленным, из поражения желудочно-кишечного тракта (ЖКТ), воспалительного заболевания кишечника, болезни Крона и неспецифического язвенного колита.
Подробное описание изобретения
Авторы настоящего изобретения неожиданно обнаружили, что использование Ν-метилимидазола в качестве основного растворителя в реакции конденсации соединения формулы 2 с З-(трифторметил)5,6,7,8-тетрагидро-[1,2,4]триазоло-[4,3-а]пиразином или его гидрохлоридом, и использование Ν-метилимидазола в последующей реакции удаления защитной группы делает возможным однореакторный синтез ситаглиптина и его фармацевтически приемлемых солей.
Кроме того, способ согласно настоящему изобретению обеспечивает получение ситаглиптина и его фармацевтически приемлемых солей с высокой химической и энантиомерной чистотой высокой рентабельными, экологически безопасными, и легко масштабируемыми методами.
Согласно первому варианту реализации, настоящее изобретение обеспечивает способ, предпочтительно однореакторный способ, получения ситаглиптина или его фармацевтически приемлемых солей формулы 1
включающий стадии:
а) конденсации соединения формулы 2
где К представляет собой аминозащитную группу, которая может быть удалена в кислой среде, с соединением формулы 3
которое может быть использовано в форме свободного основания или в форме соли, в частности в форме гидрохлорида, в присутствии связывающего агента и основного растворителя, который представляет собой Ν-метилимидазол, с получением соединения формулы 4
Ь) удаления защитной группы соединения формулы 4 с получением основание ситаглиптина, которое дополнительно может быть переведено в фармацевтически приемлемую соль.
Аминозащитная группа, которая может быть удалена в кислой среде, выбрана из группы, состоящей, но не ограниченной только перечисленным, из трет-бутилоксикарбонильной (ВОС) группы, карбобензилокси (СЬ/) группы, параметоксибензилкарбонильной (Μοζ или ΜοϋΖ) группы, 9-флуоренилметилоксикарбонильной (РМОС) группы, ацетильной (Ас) группы, бензоильной (Βζ) группы, бензильной (Вп) группы, параметоксибензильной (РМВ) группы, 3,4-диметоксибензилы-юй (ΌΜΡΜ) группы; предпочтительно группы, которые могут быть удалены воздействием кислоты, такие как карбаматная группа, ВОС.
Связывающий агент, используемый в способе согласно настоящему изобретению, выбран из группы, состоящей, но не ограниченной только перечисленным, из фосгена, дифосгена, трифосгена, карбонилдиимидазола, хлортионилимидазола, тионилдиимидазола, дициклогексилкарбодиимида (ЭСС). N-(3диметиламинопропил)-Ы'-этилкарбодиимида гидрохлорида (ЕИС-НС1), солей тетраметилурония, таких как О-(бензотриазол-1-ил)-Ы, Ν, Ν', Ν'-тетраметилурония гексафторфосфат (НВТИ), О-(бензотриазол-1ил)-Ы,Ы,№,№-тетраметилурония тетрафторборат (ТВТИ) или О-(7-аза-бензотриазол-1-ил)-^^№,№тетраметилурония гексафторфосфат (НАТИ), предпочтительно используют Ν-СЗ-диметиламинопропил)Ν'-этилкарбодиимида гидрохлорид (ЕЭС-НС1).
Преимущества использования Ν-метилимидазола в качестве органического растворителя на стадии химического преобразования по способу согласно настоящему изобретению следующие:
превосходное химическое преобразование исходных соединений, означающее, что по меньшей мере 95% исходного соединения 2 и исходного соединения 3 переходят в соединение формулы 4;
соединение формулы 3 может быть использовано или в форме основания, или в форме кислой соли, что означает отсутствие необходимости добавления дополнительного основания к реакционной смеси;
благодаря хорошей растворимости Ν-метилимидазола в воде легко проводить выделение экстракцией;
нет необходимости использовать дополнительное соединение, чтобы избежать рацемизации, как, например, в случае НОВТ, который не ограничен только случаем НОВТ;
не нужна очистка полученного продукта методом колоночной хроматографии;
из-за хорошей растворимости исходного материала в Ν-метилимидазоле количество потраченного растворителя может быть меньше, чем при использовании других растворителей, известных из уровня техники, следовательно реакция может быть проведена при высоких концентрациях реагентов;
Ν-метилимидазол не представляет угрозы для окружающей среды и может быть регенерирован.
Исходное соединение формулы 2 может быть получено любым известным способом, раскрытым в предшествующем уровне техники, таким, например, как описано в следующих источниках, хотя и не ограничено только перечисленным: 1РСОМ000176671, Вюогдашс апД МеД1С1па1 СНетМгу ЬеДеге; т. 17;
- 4 024688 № 9; (2007); стр. 2622-2628, 1оитпа1 о£ Μοάίοίηαΐ Сйеш181ту; т. 48; № 1; (2005); стр. 141-151, 1оитпа1 о£ СЬеш1са1 Кезеатсй, Зупорзез; № 4; (2010); стр. 230-232, Еигореап 1оитпа1 о£ Мебюша1 СНеш151гу; т. 45; № 11; (2010); стр. 4953-4962, Те1гаНебгоп: Лзуштейу; т. 17; № 2; (2006); стр. 205-209, ЕР 2308829, ЕР 2230241, АО 2010131025, АО 201012278, АО 201078440, АО 200623750, АО 20047468, АО 200382817, И8 2008280913.
Исходное соединение формулы 3 может быть получено любым известным способом, раскрытым в предшествующем уровне техники, таким, например, как описано в следующих источниках, хотя и не ограничено только перечисленным: 1РСОМ000176303Э. Отдашс Ьейетз, т. 7; № 6; (2005); стр. 1039-1042, 1оитпа1 о£ Мебюша1 Сйеш181ту; т. 48; № 1; (2005); стр. 141-151, 1оитпа1 о£ Мебюша1 СНеш151гу; т. 48; № 1; (2005); стр. 141-151, ЕР 2270009, АО 200985990, АО 200750485, АО 200735198, АО 2006119260, АО 200681151, АО 200633848, АО 200623750, АО 20069886, АО 200597733, АО 200485378, АО 200458266, И8 2010331541, И8 2008280913.
В предпочтительном варианте реализации степень химической чистоты исходного соединения 2 и исходного соединения 3, по данным ВЭЖХ, может быть по меньшей мере 95%, предпочтительно по меньшей мере 96%, более предпочтительно по меньшей мере 97,5%.
В предпочтительном варианте реализации энантиомерная чистота соединения формулы 2 в процентном выражении может быть более чем 98,5% (по данным ВЭЖХ).
В предпочтительном варианте реализации реакцию конденсации соединения формулы 2 с соединением формулы 3 проводят при температуре от 0 до 60°С, предпочтительно от 10 до 30°С.
В дополнительном предпочтительном варианте реализации реакцию конденсации соединения формулы 2 с соединением формулы 3 проводят в течение 2-24 ч., предпочтительно 3-8 ч.
Соотношение между любыми реагентами, используемыми в способе согласно настоящему изобретению, эквимолярно. Кроме того, концентрация соединения формулы 3 в реакционном растворителе может быть 50-600 г/л, предпочтительно 100-500 г/л.
В предпочтительном варианте реализации удаление защитной группы у ίη-δίΐιι образованного соединения формулы 4 проводят в кислоте, предпочтительно в НС1. НС1 может быть использована в виде спиртового раствора или концентрированного водного раствора. Предпочтительно используют концентрированный водный раствор НС1.
В предпочтительном варианте реализации удаление защитной группы у ш-8Йи образованного соединения формулы 4 проводят при температуре от 0 до 60°С, предпочтительно от 10 до 30°С.
В дополнительном предпочтительном варианте реализации удаление защитной группы у ίη-δίΐιι образованного соединения формулы 4 проводят в течение 2-24 ч., предпочтительно 3-10 ч.
Полученный ситаглиптин может быть выделен любым подходящим способом, известным из уровня техники, примерами таких способов являются, но не ограничиваются ими, экстракция, выпаривание, фильтрация, перекристаллизация, перегонка, хроматография и т.п.
Согласно дополнительному варианту реализации степень чистоты полученного ситаглиптина, по данным ВЭЖХ, может быть в пределах 99-100%, предпочтительно 99,5-100%, более предпочтительно 99,7-100%.
Согласно дополнительному варианту реализации энантиомерная чистота ситаглиптина, полученного по способу согласно настоящему изобретению, более 99,5%, предпочтительно более 99,8%, более предпочтительно более 99,9% (по данным ВЭЖХ).
В предпочтительном варианте реализации общий выход в указанном способе получения ситаглиптина согласно настоящему изобретению может быть по меньшей мере 75%, предпочтительно по меньшей мере 80%, более предпочтительно по меньшей мере 85%.
В еще одном варианте реализации полученный ситаглиптин переводят в одну из его фармацевтически приемлемых солей, полученных из любого неорганического или органического основания или кислоты, таких, например, как соли, описание которых приведено, но не ограничено только перечисленным, в АО 2003004498, АО 2005003135, АО 2005020920, АО 2005030127, АО 2005072530, АО 2006033848, АО 2006104997, АО 2007035198, КК 20070111099, АО 2009084024, АО 2009070314, АО 2009085990, АО 2009120746, И8 2009247532, АО 2010000469, АО 2010012781, АО 2010032264, АО 2010092090, И8 2010249140, АО 2010122578, АО 2010131035, АО 2011018494, предпочтительно указанная соль может быть гидрохлоридом, фосфатом, дигидрофосфатом, тартратом, бензолсульфонатом, сульфатом, ацетатом, более предпочтительно гидрохлоридом, фосфатом, дигидрофосфатом. Химическое преобразование может быть проведено согласно любым известным способам, таким как способы, описание которых приведено в вышеуказанных источниках.
В предпочтительном варианте реализации полученный ситаглиптин или его фармацевтически приемлемые соли могут быть в аморфной или кристаллической (полиморфной) форме. Кроме того, в контексте настоящего изобретения предполагается получение любой фармацевтически приемлемой гидратной формы ситаглиптина и его фармацевтически приемлемых солей.
В еще одном варианте реализации основание ситаглиптина, полученное по способу согласно настоящему изобретению, переводят в гидрохлорид смешиванием основания ситаглиптина с НС1. Полу- 5 024688 ченная соль гидрохлорида ситаглиптина может быть выделена или использована непосредственно ίη-κίΐυ для приготовления фармацевтической композиции. Полученная соль гидрохлорида ситаглиптина может быть в аморфной форме, такой, например, как указано в неограниченном описании, приведенном в 81 Р-201100115, или в кристаллической форме такой, например, как как указано в неограниченном описании, приведенном в АО 2005072530, КК 20070111099, АО 2010000469.
В предпочтительном варианте реализации средний размер частиц полученного ситаглиптина или его фармацевтически приемлемых солей может быть 0,1-600 мкм, предпочтительно 1-250 мкм, более предпочтительно 10-50 мкм. Термин средний размер частиц, использованный в тексте настоящего документа, относится к среднеобъемному диаметру частиц. Среднеобъемный диаметр частиц определяли методом лазерного светорассеяния, используя анализатор Ма51ег51/ег М8 2000 компании МаАети, снабженный модулем диспергирования Нубто 8. В качестве разбавляющей среды использовали растительное масло.
В еще одном варианте реализации настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции, включающей ситаглиптин или его фармацевтически приемлемые соли, приготовленные по способу согласно настоящему изобретению и другие фармацевтически приемлемые эксципиенты. В некоторых случаях другие активные вещества могут присутствовать в фармацевтической композиции согласно настоящему изобретению и могут быть введены или по отдельности, или в составе той же самой фармацевтической композиции. Другие активные вещества могут быть выбраны, но не ограничены только перечисленным, из других ингибиторов дипептидилпептидазы-4, бигуанидов, производных фенофибровой кислоты, сульфонилмочевин, глитазонов и любых их смесей.
Фармацевтическая композиция согласно настоящему изобретению может быть введена перорально, парентерально, ингаляционно, назально, вагинально, ректально, сублингвально или местно в подходящей лекарственной форме, включающей фармацевтически приемлемые эксципиенты, подходящие для каждого пути введения. Фармацевтически приемлемые эксципиенты могут быть выбраны, но не ограничены только перечисленным, из наполнителей, связующих веществ, разрыхлителей, веществ, способствующих скольжению, красителей, адсорбентов, ПАВ, пленкообразующих веществ, пластификаторов и т.п.
Предпочтительно фармацевтическая композиция согласно настоящему изобретению включает 1-200 мг, предпочтительно 10-150 мг, более предпочтительно 25-100 мг ситаглиптина или его фармацевтически приемлемых солей.
В еще одном варианте реализации настоящее изобретение относится к ситаглиптину или его фармацевтически приемлемым солям, полученным по способу согласно настоящему изобретению для использования при лечении, контроле или предотвращении диабета, инсулин-независимого (тип 2) сахарного диабета, гипергликемии, ожирения, резистентности к инсулину, одного или более расстройств липидного обмена, выбранных из группы, состоящей, но не ограниченной только перечисленным, из дислипидемии, гиперлипидемии, гипертриглицеридемии, гиперхолестеринемии, низкого содержания липопротеидов высокой плотности (НПЬ) и высокого содержания липопротеидов промежуточной плотности (ШЬ), атеросклероза, одного или более расстройств, выбранных из группы, состоящей, но не ограниченной только перечисленным, нейтропению, из нервных расстройств, метастазов новообразований, доброкачественной гипертрофии предстательной железы, гингивита, гипертонии и остеопороза, или одного или более состояний выбранных из группы, состоящей, но не ограниченной только перечисленным, из поражения желудочно-кишечного тракта (ЖКТ), воспалительного заболевания кишечника, болезни Крона и неспецифического язвенного колита.
Мы неожиданно обнаружили, что однореакторный способ получения ситаглиптина согласно настоящему изобретению из (К)-3-((трет-бутоксикарбонил)амино)-4-(2,4,5-трифторфенил)бутановой кислоты, который проводят в Ν-метилимидазоле в качестве органического растворителя, приводит к практически полному химическому преобразованию реагирующих веществ, обеспечивая, таким образом, получение высокочистого конечного продукта и почти полное отсутствие каких-либо побочных продуктов. Кроме того, способ согласно настоящему изобретению высокорентабелен, экологически безопасен и легко масштабируем.
Настоящее изобретение проиллюстрировано в виде следующих неограниченных Примеров. С помощью указанных примеров мы демонстрируем преимущества способа согласно настоящему изобретению.
Примеры
Справочный пример 1. а) Стадия конденсации.
Смесь 4,02 г Вос(К)-3-амино-(2,4,5-трифторфенил)бутановой кислоты, 2,77 г З-(трифторметил)5,6,7,8-тетрагидро-[1,2,4]триазоло-[4,3-а]пиразина гидрохлорида и 25 мл пиридина охлаждали до 0°С. Затем добавляли 2,73 г ^(3-диметиламинопропил)-№-этилкарбодиимида гидрохлорида (ЕЭС) и смесь перемешивали в течение 16 ч при комнатной температуре. Потом к реакционной смеси добавляли 100 мл изопропилацетата и 100 мл воды. Фазы разделяли и водную фазу снова экстрагировали 100 мл этилацетата. Собранные порции органической фазы промывали 100 мл воды, затем добавляли 100 мл воды и
- 6 024688 доводили значение рН смеси приблизительно до 3. Фазы разделяли и органическую фазу выпаривали. Остаток собирали и высушивали.
Выход: 5,88 г (95%).
ВЭЖХ: 97,6%.
Ь) Стадия снятия защитной группы.
Смесь 5,4 г (К)-трет-бутил(4-оксо-4-(3-(трифторметил)-5,6-дигидро[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиразин7(8Н-ил)-1-(2,4,5-трифторфенил)бутан-2-ил)карбамата и 27 мл раствора 1,25 М НС1 в этаноле перемешивали в течение 16 ч при комнатной температуре. После завершения реакции смесь выпаривали, добавляли 37 мл воды и доводили значение рН смеси 1 М ΝαΟΗ до 10-12. Затем добавляли 37 мл изопропилацетата, перемешивали и разделяли фазы. Водную фазу повторно экстрагировали 37 мл изопропилацетата. Собранные порции органической фазы промывали 37 мл воды и выпаривали. К остатку добавляли 27 мл трет-бутилметилового эфира (ТВМЕ). Полученную суспензию охлаждали до температуры ниже 0°С, затем отфильтровывали и высушивали.
Выход для стадии снятия защитной группы: 90%.
Выход для способа в целом: 85%.
ВЭЖХ: химическая чистота: 99,0%, К изомер: 100,0%, δ изомер: 0,0%.
Метод ВЭЖХ для определения химической чистоты Колонка: ЛксеиШ Ехргекк Рйеиу1-Неху1, (100x4,6) мм, размер частиц 2,7 мкм.
Элюэнт А: 0,1% триэтиламин, рН 7,0.
Элюэнт В: ацетонитрил Градиент.
| Время (мин) | Элюэнт А (%) | Элюэнт В (%) |
| 0 | 90 | 10 |
| 7 | 90 | 10 |
| 25 | 60 | 40 |
| 34 | 20 | 80 |
| 37 | 20 | 80 |
| 40 | 90 | 10 |
Восстановление колонки после анализа: 4 мин.
Скорость потока: 0,8 мл/мин.
Детектирование: УФ, длина волны 210 нм.
Вводимый объем: 2 мкл.
Температура термостата колонки: 25°С.
Разбавитель: ацетонитрил:вода (50:50).
Метод ВЭЖХ для определения энантиомерной чистоты Колонка: СПга1рак ЛЭ-Н. (250x4,6) мм, размер частиц 5 мкм.
Подвижная фаза: этанол:гексан:этилендиамин (ΕΌΑ) в соотношении 600:400:1 (У/У/У).
Скорость потока: 1,0 мл/мин.
Детектирование: УФ, длина волны 210 нм.
Вводимый объем: 20 мкл.
Температура термостата колонки: 25°С.
Разбавитель: метанол.
Пример 1.
Смесь 8,04 г (К)-3-((трет-бутоксикарбонил)амино)-4-(2,4,5-трифторфенил)бутановой кислоты (химическая чистота по данным ВЭЖХ: 99,9%, энантиомерная чистота (по данным ВЭЖХ): 99,9%), 5,54 г 3-(трифторметил)-5,6,7,8-тетрагидро-[1,2,4]триазоло-[4,3-а]пиразина гидрохлорида (химическая чистота по данным ВЭЖХ: 99,6%) и 40 мл Ν-метилимидазола охлаждали до 0°С. Затем к указанной смеси добавляли 5,46 г ^(3-диметиламинопропил)-№-этилкарбодиимида гидрохлорида (ЕЭС-НС1) и смесь перемешивали в течение 16 ч при комнатной температуре. Потом к реакционной смеси добавляли 200 мл изопропилацетата и 200 мл воды. Фазы разделяли и водную фазу снова экстрагировали 100 мл этилацетата. Собранные порции органической фазы промывали 200 мл воды (дважды). Органическую фазу выпаривали до объема приблизительно 100 мл.
К концентрированной органической фазе добавляли 20 мл 8 М НС1/ЕЮН и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 18 ч. После завершения реакции добавляли 50 мл воды и доводили значение рН смеси 1 М №ЮН до 10-12. Потом фазы разделяли. Водную фазу повторно экстрагировали 100 мл изопропилацетата. Собранные порции органической фазы промывали 80 мл воды (дважды) и выпаривали. К остатку добавляли 60 мл трет-бутилметилового эфира. Полученную суспензию охлаждали до температуры ниже 0°С, затем отфильтровывали и высушивали.
Выход: 8,84 г (90%).
- 7 024688
ВЭЖХ: химическая чистота: 99,86%, К изомер: 100,0%, δ изомер: 0,0%.
Пример 2.
Смесь 4,02 г (К)-3-((трет-бутоксикарбонил)амино)-4-(2,4,5-трифторфенил)бутановой кислоты, 2,77 г 3-(трифторметил)-5,6,7,8-тетрагидро-[1,2,4]триазоло-[4,3-а]пиразина гидрохлорида и 20 мл Ν-метилимидазола охлаждали до 0°С. Затем добавляли 2,73 г Ы-(3-диметиламинопропил)-№этилкарбодиимида гидрохлорида (ЕЭС) и смесь перемешивали в течение 6 ч при комнатной температуре. К реакционной смеси добавляли 100 мл изопропилацетата и 100 мл воды. Фазы разделяли и водную фазу снова экстрагировали 50 мл этилацетата. Собранные порции органической фазы промывали 100 мл воды (дважды). Органическую фазу выпаривали до объема приблизительно 45 мл.
К концентрированной органической фазе добавляли 7,5 мл концентрированной НС1 и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 18 ч. После завершения реакции добавляли 25 мл воды и доводили значение рН смеси водным раствором ΝαΟΗ до 10-12. Потом фазы разделяли. Водную фазу повторно экстрагировали 500 мл изопропилацетата. Собранные порции органической фазы промывали 40 мл воды (дважды) и выпаривали. К остатку добавляли 60 мл трет-бутилметилового эфира. Полученную суспензию охлаждали до температуры ниже 0°С, затем отфильтровывали и высушивали.
Выход: 4,26 г (86%).
ВЭЖХ: химическая чистота: 99,84%, К изомер: 100,0%, δ изомер: 0,0%.
Claims (8)
1. Способ получения ситаглиптина или его фармацевтически приемлемых солей формулы 1 включающий стадии:
а) конденсации соединения формулы 2 где К представляет собой аминозащитную группу, которая может быть удалена, с соединением формулы 3 которое может быть использовано в форме свободного основания или в форме соли, в присутствии связывающего агента и основного растворителя, который представляет собой Ν-метилимидазол, с получением соединения формулы 4 и
Ь) удаления защитной группы у соединения формулы 4 с получением основания ситаглиптина, которое дополнительно может быть переведено в его фармацевтически приемлемую соль.
2. Способ по п.1, характеризующийся тем, что аминозащитная группа, которая может быть удалена
- 8 024688 в кислой среде, выбрана из группы, состоящей из карбаматной группы, трет-бутилоксикарбонильной (ВОС) группы, карбобензилокси (СЬ/) группы, параметоксибензилкарбонильной (Μοζ или ΜβΘΖ) группы, 9-флуоренилметилоксикарбонильной (РМОС) группы, ацетильной (Ас) группы, бензоильной (Βζ) группы, бензильной (Вп) группы, параметоксибензильной (РМВ) группы, 3,4-диметоксибензильной (ΌΜΡΜ) группы, предпочтительно карбаматной группы или ВОС.
3. Способ по любому из пп.1, 2, характеризующийся тем, что связывающий агент выбран из группы, состоящей из фосгена, дифосгена, трифосгена, карбонилдиимидазола, хлортионилимидазола, тионилдиимидазола, дициклогексилкарбодиимида (ЭСС). Ы-(3-диметиламинопропил)-№-этилкарбодиимида гидрохлорида (ЕЭС-НС1), солей тетраметилурония, таких как О-(бензотриазол-1-ил)-^^№,№тетраметилурония гексафторфосфата (НВТИ), О-(бензотриазол-1-ил)-^^№,№-тетраметилурония тетрафторбората (ТВТИ) или О-(7-аза-бензотриазол-1-ил)-Н^№,№-тетраметилурония гексафторфосфата (НАТИ), предпочтительно Ы-(3-диметиламинопропил)-№-этилкарбодиимида гидрохлорида (ЕЭС-НС1).
4. Способ по любому из пп.1-3, характеризующийся тем, что степень химической чистоты полученного ситаглиптина, по данным высокоэффективной жидкостной хроматографии (ВЭЖХ), составляет 99-100%, предпочтительно 99,5-100%, более предпочтительно 99,7-100%.
5. Способ по любому из пп.1-4, характеризующийся тем, что энантиомерная чистота ситаглиптина составляет более чем 99,5% (по данным ВЭЖХ).
6. Способ по любому из пп.1-5, характеризующийся тем, что ситаглиптин дополнительно переводят в одну из его фармацевтически приемлемых солей, полученных из любого неорганического или органического основания или кислоты, таких как гидрохлорид, фосфат, дигидрофосфат, тартрат, бензолсульфонат, сульфат, ацетат, предпочтительно гидрохлорид, фосфат и дигидрофосфат.
7. Применение Ν-метилимидазола в качестве органического растворителя в реакции конденсации соединения формулы 2 где К представляет собой аминозащитную группу, которая может быть удалена, с соединением формулы 3 которое может быть использовано в форме свободного основания или в форме соли с получением соединения формулы 4
8. Применение по п.7, где Ν-метилимидазол применяют также в качестве растворителя для удаления защитной группы у соединения формулы 4 с получением основания ситаглиптина.
Евразийская патентная организация, ЕАПВ Россия, 109012, Москва, Малый Черкасский пер., 2
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| SI201100277 | 2011-07-27 | ||
| PCT/EP2012/003214 WO2013013833A1 (en) | 2011-07-27 | 2012-07-27 | Process for the preparation of sitagliptin and its pharmaceutically acceptable salts |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| EA201490383A1 EA201490383A1 (ru) | 2014-06-30 |
| EA024688B1 true EA024688B1 (ru) | 2016-10-31 |
Family
ID=46583953
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| EA201490383A EA024688B1 (ru) | 2011-07-27 | 2012-07-27 | Способ получения ситаглиптина и его фармацевтически приемлемых солей |
Country Status (4)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP2736909B1 (ru) |
| EA (1) | EA024688B1 (ru) |
| SI (1) | SI2736909T1 (ru) |
| WO (1) | WO2013013833A1 (ru) |
Families Citing this family (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| IN2013MU00916A (ru) | 2013-03-20 | 2015-06-26 | Cadila Healthcare Ltd | |
| WO2015001568A2 (en) * | 2013-07-01 | 2015-01-08 | Laurus Labs Private Limited | Sitagliptin lipoate salt, process for the preparation and pharmaceutical composition thereof |
| WO2015145333A1 (en) | 2014-03-26 | 2015-10-01 | Sun Pharmaceutical Industries Limited | Process for the preparation of sitagliptin and its intermediate |
| CN106124667B (zh) * | 2016-08-29 | 2018-07-31 | 上海应用技术学院 | 一种分离测定西格列汀有关物质的方法 |
| CN112209931A (zh) * | 2019-07-10 | 2021-01-12 | 浙江昌海制药有限公司 | 一种提高西格列汀收率和纯度的工艺方法 |
| CN113149991A (zh) * | 2020-12-31 | 2021-07-23 | 浙江美诺华药物化学有限公司 | 西他列汀游离碱及西他列汀磷酸盐一水合物的合成方法 |
Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2003004498A1 (en) * | 2001-07-06 | 2003-01-16 | Merck & Co., Inc. | Beta-amino tetrahydroimidazo (1, 2-a) pyrazines and tetrahydrotrioazolo (4, 3-a) pyrazines as dipeptidyl peptidase inhibitors for the treatment or prevention of diabetes |
| WO2010131025A1 (en) * | 2009-05-11 | 2010-11-18 | Generics [Uk] Limited | Sitagliptin synthesis |
Family Cites Families (39)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP1490335B1 (en) | 2002-03-25 | 2007-09-19 | Merck & Co., Inc. | Beta-amino heterocyclic dipeptidyl peptidase inhibitors for the treatment or prevention of diabetes |
| ATE451369T1 (de) | 2002-07-15 | 2009-12-15 | Merck & Co Inc | Piperidinopyrimidindipeptidylpeptidaseinhibitor n zur behandlung von diabetes |
| AU2003297219A1 (en) | 2002-12-20 | 2004-07-22 | Merck & Co., Inc. | 3-amino-4-phenylbutanoic acid derivatives as dipeptidyl peptidase inhibitors for the treatment or prevention of diabetes |
| AR043515A1 (es) | 2003-03-19 | 2005-08-03 | Merck & Co Inc | Procedimiento para preparar derivados quirales beta aminoacidos mediante hidrogenacion asimetrica |
| WO2004085661A2 (en) | 2003-03-24 | 2004-10-07 | Merck & Co., Inc | Process to chiral beta-amino acid derivatives |
| JO2625B1 (en) | 2003-06-24 | 2011-11-01 | ميرك شارب اند دوم كوربوريشن | Phosphoric acid salts of dipeptidyl betidase inhibitor 4 |
| CN100457108C (zh) | 2003-09-02 | 2009-02-04 | 默克公司 | 一种二肽基肽酶iv抑制剂的磷酸盐新晶体 |
| WO2005030127A2 (en) | 2003-09-23 | 2005-04-07 | Merck & Co., Inc. | Novel crystalline form of a phosphoric acid salt of a dipeptidyl peptidase-iv inhibitor |
| WO2005072530A1 (en) | 2004-01-16 | 2005-08-11 | Merck & Co., Inc. | Novel crystalline salts of a dipeptidyl peptidase-iv inhibitor |
| TW200602293A (en) | 2004-04-05 | 2006-01-16 | Merck & Co Inc | Process for the preparation of enantiomerically enriched beta amino acid derivatives |
| WO2006009886A1 (en) | 2004-06-21 | 2006-01-26 | Merck & Co., Inc. | Aminocyclohexanes as dipeptidyl peptidase-iv inhibitors for the treatment or prevention of diabetes |
| ATE473742T1 (de) | 2004-08-23 | 2010-07-15 | Merck Sharp & Dohme | Kondensierte triazolderivate als dipeptidylpeptidase-iv-hemmer zur behandlung bzw. prävention von diabetes |
| WO2006033848A1 (en) | 2004-09-15 | 2006-03-30 | Merck & Co., Inc. | Amorphous form of a phosphoric acid salt of a dipeptidyl peptidase-iv inhibitor |
| AR052879A1 (es) | 2005-01-24 | 2007-04-11 | Merck & Co Inc | Procedimiento para preparar derivados de beta aminoacidos quirales por hidrogenacion asimetrica |
| US20090124601A1 (en) | 2005-03-29 | 2009-05-14 | Song Zhiguo J | Tartaric Acid Salts of a Dipeptidyl Peptidase-IV Inhibitor |
| CA2606188A1 (en) | 2005-05-02 | 2006-11-09 | Merck & Co., Inc. | Combination of dipeptidyl peptidase-iv inhibitor and a cannabinoid cb1 receptor antagonist for the treatment of diabetes and obesity |
| US20090221592A1 (en) | 2005-07-25 | 2009-09-03 | Ellison Martha E | Dodecylsulfate Salt Of A Dipeptidyl Peptidase-Iv Inhibitor |
| JP2009513633A (ja) | 2005-10-25 | 2009-04-02 | メルク エンド カムパニー インコーポレーテッド | 糖尿病および高血圧を治療するためのジペプチジルペプチダーゼ−４インヒビターと降圧薬との組合せ |
| KR20070111099A (ko) | 2006-05-16 | 2007-11-21 | 영진약품공업주식회사 | 시타글립틴 염산염의 신규 결정형, 이의 제조 방법과 이를포함하는 약학적 조성물 |
| US7820666B2 (en) | 2007-05-08 | 2010-10-26 | Concert Pharmaceuticals, Inc. | Tetrahydrotriazolopyrazine derivatives and uses thereof |
| WO2009084024A2 (en) | 2007-11-02 | 2009-07-09 | Glenmark Generics Limited | A process for the preparation of r-sit agliptin and its pharmaceutically acceptable salts thereof |
| WO2009064476A1 (en) | 2007-11-13 | 2009-05-22 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Preparation of sitagliptin intermediate |
| US20090221595A1 (en) | 2007-11-26 | 2009-09-03 | Nurit Perlman | Crystalline form of sitagliptin |
| KR20100101073A (ko) | 2007-12-20 | 2010-09-16 | 닥터 레디스 레보러터리즈 리미티드 | 시타글립틴 및 약제학적으로 허용되는 그의 염의 제조 방법 |
| CN101468988A (zh) | 2007-12-26 | 2009-07-01 | 上海恒瑞医药有限公司 | 哌嗪类衍生物,其制备方法及其在医药上的应用 |
| WO2009120746A2 (en) | 2008-03-25 | 2009-10-01 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Crystalline forms of sitagliptin phosphate |
| US20090247532A1 (en) | 2008-03-28 | 2009-10-01 | Mae De Ltd. | Crystalline polymorph of sitagliptin phosphate and its preparation |
| PL2586782T5 (pl) | 2008-07-03 | 2018-05-30 | Ratiopharm Gmbh | Krystaliczne sole sitagliptyny |
| CN101633625B (zh) | 2008-07-23 | 2013-02-13 | 江苏恒瑞医药股份有限公司 | R-β-氨基苯丁酸衍生物的制备方法 |
| US20100069637A1 (en) | 2008-07-29 | 2010-03-18 | Medichem S.A. | CRYSTALLINE SALT FORMS OF A 5,6,7,8-TETRAHYDRO-1,2,4-TRIAZOLO[4,3-a]PYRAZINE DERIVATIVE |
| DE202008010396U1 (de) | 2008-07-29 | 2009-12-10 | Krauss, Gunter | Strömungsenergieanlage |
| EP2331545B1 (en) | 2008-08-27 | 2013-10-02 | Cadila Healthcare Limited | Improved process for preparation of (2r)-4-oxo-4-[3- (trifluoromethyl)-5,6-dihydro [1,2,4]-triazolo[4,3-a]pyrazin- 7(8h)-yl]-l-(2,4,5-trifluorophenyl)butan-2-amine&new impurities in preparation thereof |
| CN102271504B (zh) | 2008-12-31 | 2014-08-20 | 凯瑞斯德股份有限公司 | 用于制备N-酰化-4-芳基β-氨基酸衍生物的方法和中间体 |
| EP2218721A1 (en) | 2009-02-11 | 2010-08-18 | LEK Pharmaceuticals d.d. | Novel salts of sitagliptin |
| KR20110135397A (ko) | 2009-03-30 | 2011-12-16 | 테바 파마슈티컬 인더스트리즈 리미티드 | 시타글립틴 염의 고체 상태 형태 |
| WO2010122578A2 (en) | 2009-04-20 | 2010-10-28 | Msn Laboratories Limited | Process for the preparation of sitagliptin and its intermediates |
| CA2759196A1 (en) | 2009-05-11 | 2010-11-18 | Generics [Uk] Limited | Novel crystalline polymorph of sitagliptin dihydrogen phosphate |
| IT1395596B1 (it) | 2009-06-30 | 2012-10-16 | Dipharma Francis Srl | Procedimento per la preparazione di sitagliptin |
| CN102471344B (zh) | 2009-08-13 | 2016-01-20 | 桑多斯股份公司 | 7-[(3r)-3-氨基-1-氧代-4-(2,4,5-三氟苯基)丁基]-5,6,7,8-四氢-3-(三氟甲基)-1,2,4-三唑并[4,3-a]吡嗪的结晶化合物 |
-
2012
- 2012-07-27 SI SI201230989T patent/SI2736909T1/sl unknown
- 2012-07-27 EA EA201490383A patent/EA024688B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2012-07-27 EP EP12740505.8A patent/EP2736909B1/en active Active
- 2012-07-27 WO PCT/EP2012/003214 patent/WO2013013833A1/en active Application Filing
Patent Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2003004498A1 (en) * | 2001-07-06 | 2003-01-16 | Merck & Co., Inc. | Beta-amino tetrahydroimidazo (1, 2-a) pyrazines and tetrahydrotrioazolo (4, 3-a) pyrazines as dipeptidyl peptidase inhibitors for the treatment or prevention of diabetes |
| WO2010131025A1 (en) * | 2009-05-11 | 2010-11-18 | Generics [Uk] Limited | Sitagliptin synthesis |
Non-Patent Citations (2)
| Title |
|---|
| "A process for preparing (2R)-4-oxo-4-[3-(trifluoromethyl)-5,6-dihydro[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyrazin-7(8H)-yl]-1-(2,4,5-trifluorophenyl)butan-2-amine", IP.COM JOURNAL, IP.COM INC., WEST HENRIETTA, NY, US, IPCOM000, 27 May 2010 (2010-05-27), US, XP013138386, ISSN: 1533-0001 * |
| KARL B. HANSEN , JAUME BALSELLS , SPENCER DREHER , YI HSIAO , MICHELE KUBRYK , MICHAEL PALUCKI , NELO RIVERA , DIETRICH STEINHUEBE: "First Generation Process for the Preparation of the DPP-IV Inhibitor Sitagliptin", ORGANIC PROCESS RESEARCH AND DEVELOPMENT, AMERICAN CHEMICAL SOCIETY, US, vol. 9, no. 5, 16 September 2005 (2005-09-16), US, pages 634 - 639, XP002682826, ISSN: 1083-6160, DOI: 10.1021/op0500786 * |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| EP2736909A1 (en) | 2014-06-04 |
| EP2736909B1 (en) | 2017-03-29 |
| WO2013013833A1 (en) | 2013-01-31 |
| SI2736909T1 (sl) | 2017-08-31 |
| EA201490383A1 (ru) | 2014-06-30 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EA024688B1 (ru) | Способ получения ситаглиптина и его фармацевтически приемлемых солей | |
| CN1121387C (zh) | 3,4,4－三取代的哌啶基－n－烷基羧酸盐类化合物的制备及中间体 | |
| JP6425727B2 (ja) | 大環状ｈｃｖ ｎｓ３阻害トリペプチド | |
| KR20080031936A (ko) | 빌다글립틴의 염 | |
| TW200843784A (en) | Methods and intermediates for synthesis of selective DPP-IV inhibitors | |
| JP6374436B2 (ja) | 純粋なエルロチニブ | |
| EP2609099A2 (en) | Sitagliptin, salts and polymorphs thereof | |
| TW200927144A (en) | A crystalline synthetic intermediate for preparation of a DPP-IV inhibitor and method of purification thereof | |
| JP2022051738A (ja) | 化合物 | |
| EP2539321A1 (en) | Saxagliptin intermediates, saxagliptin polymorphs, and processes for preparation thereof | |
| WO2010099698A1 (zh) | 四氢咪唑并[1,5-a]吡嗪衍生物的盐，其制备方法及其在医药上的应用 | |
| FR2723093A1 (fr) | Esters d'acyle d'acides amines achiraux du glanciclovir | |
| US20090111991A1 (en) | Coupling Process For Preparing Quinolone Intermediates | |
| ES2660988T3 (es) | Procedimiento de producción de un derivado de pirrol y producto intermedio del mismo | |
| EP2509981A1 (en) | Inhibitors of diacylglycerol acyltransferase | |
| WO2011125011A1 (en) | Novel hypoglycemic compounds | |
| CN107810189B (zh) | 用于制备氮芥衍生物的方法 | |
| WO2010063002A2 (en) | Processes for the preparation and purification of gabapentin enacarbil | |
| US8841476B2 (en) | Preparation of crystalline ezatiostat hydrochloride ansolvate form D | |
| US20150119398A1 (en) | Form 2 polymorph of 7-(tert-butyl-d9)-3-(2,5-difluorophenyl)-6-((1-methyl-1h-1,2,4-triazol-5-yl)methoxy)-[1,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazine | |
| EP1628956B1 (en) | A process for the preparation of compounds having an ace inhibitory action | |
| CZ2003956A3 (cs) | Způsob purifikace pravastatinu nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli | |
| US20110152573A1 (en) | Process for producing n-protected amino acid | |
| CN104592235A (zh) | 一种制备作为二肽基肽酶-4抑制剂的化合物的中间体 | |
| KR20230125807A (ko) | 아미노산의 고상 합성용 수지에의 담지 방법 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s) |
Designated state(s): AM AZ BY KZ KG TJ TM |
|
| PD4A | Registration of transfer of a eurasian patent in accordance with the succession in title |