JP6425727B2

JP6425727B2 - 大環状ｈｃｖｎｓ３阻害トリペプチド

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Publication number: JP6425727B2
Application number: JP2016541595A
Authority: JP
Inventors: エイミーカグラダ，; ヨハンチャン，; リナチャン，; デニスエー．コルビー，; カピルクマルカルキ，; ダリルカトウ，; ケイティーアンキートン，; スダーコンダパリー，; クリスレビンス，; アダムリッケ，; ルーベンマルティネス，; ドミニカサイオン，; トロイレイノルズ，; ブルースロス，; マイケルサンギ，; アダムジェイ．シュライアー，; パメラセン，; ダスティンシーゲル，; ネイサンシャピロ，; ドナルドタン，
Original assignee: ギリアードサイエンシーズ，インコーポレイテッド
Priority date: 2013-12-23
Filing date: 2014-12-18
Publication date: 2018-11-21
Anticipated expiration: 2034-12-18
Also published as: PT3087085T; TW201609711A; US9440991B2; US20170210756A1; HK1222401A1; KR102366697B1; TWI710547B; CA2934537C; ES2724460T3; US20150175626A1; EP3087085A1; TWI671292B; AU2014370125B2; MX2016008452A; NZ720745A; US10030033B2; AR098959A1; CA2934537A1; WO2015100145A1; JP2017509585A

Description

背景
本出願は、米国特許法§１１９（ｅ）の下、２０１３年１２月２３日に出願された米国仮特許出願第６１／９２０，４４６号への優先権を主張し、この出願の全体は、本明細書において参照として援用される。

本開示は、一般に、Ｆｌａｖｉｖｉｒｉｄａｅウイルス阻害剤化合物およびそれらの合成中間体を調製するための有機合成法の分野に関する。

Ｃ型肝炎ウイルス（ＨＣＶ）は、Ｆｌａｖｉｖｉｒｉｄａｅファミリーに含まれるヘパシウイルス属のメンバーであり、世界的に慢性肝疾患の主な原因である（Ｂｏｙｅｒ，Ｎ．ら、ＪＨｅｐａｔｏｌ．２０００年、３２巻、９８〜１１２頁）。結果的に、現在の意義深い抗ウイルス研究の焦点は、ヒトの慢性ＨＣＶ感染症を処置するための改善された方法の開発に向けられている（Ｃｉｅｓｅｋ，Ｓ．、ｖｏｎＨａｈｎＴ．、およびＭａｎｎｓ，ＭＰ．、Ｃｌｉｎ．ＬｉｖｅｒＤｉｓ．、２０１１年、１５巻、５９７〜６０９頁；Ｓｏｒｉａｎｏ，Ｖ．ら、Ｊ．Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂ．Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ．、２０１１年、６６巻、１５７３〜１６８６頁；Ｂｒｏｄｙ，Ｈ．、ＮａｔｕｒｅＯｕｔｌｏｏｋ、２０１１年、４７４巻、Ｓ１〜Ｓ７頁；Ｇｏｒｄｏｎ，Ｃ．Ｐ．ら、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２００５年、４８巻、１〜２０頁；Ｍａｒａｄｐｏｕｒ，Ｄ．ら、Ｎａｔ．Ｒｅｖ．Ｍｉｃｒｏ．２００７年、５巻、４５３〜４６３頁）。

慢性ＨＣＶ感染症を有する患者のウイルス学的治療法は、慢性的に感染した患者において毎日膨大な量のウイルスが産生され、ＨＣＶの自発性変異性が高いことにより、達成が困難である（Ｎｅｕｍａｎｎら、Ｓｃｉｅｎｃｅ１９９８年、２８２巻、１０３〜７頁；Ｆｕｋｉｍｏｔｏら、Ｈｅｐａｔｏｌｏｇｙ、１９９６年、２４巻、１３５１〜４頁；Ｄｏｍｉｎｇｏら、Ｇｅｎｅ１９８５年、４０巻、１〜８頁；Ｍａｒｔｅｌｌら、Ｊ．Ｖｉｒｏｌ．１９９２年、６６巻、３２２５〜９頁）。ＨＣＶ処置は、ＨＣＶが遺伝的に多様であり、いくつかの異なる遺伝子型および数々のサブタイプとして発現することから、さらに複雑となっている。例えばＨＣＶは、現在、６つの主な遺伝子型（１〜６と指定されている）、多くのサブタイプ（ａ、ｂ、ｃ等と指定されている）、および約１００の異なる株（１、２、３等の番号が付けられている）に分類されている。
遺伝子型１、２、および３のＨＣＶは、世界的に分布しているが、米国、欧州、オーストラリア、および東アジア（日本、台湾、タイ、および中国）において優勢である。遺伝子型４は、主に、中東、エジプトおよび中部アフリカに見出されており、遺伝子型５および６は、それぞれ主に南アフリカおよび東南アジアに見出されている（Ｓｉｍｍｏｎｄｓ，Ｐ．ら、ＪＶｉｒｏｌ．８４巻：４５９７〜４６１０頁、２０１０年）。
依然、ＨＣＶ感染症の有効な処置を開発する必要がある。式Ｉの化合物を含む、ＨＣＶ感染症の処置に適した化合物は、２０１３年７月２日出願の表題「ＩｎｈｉｂｉｔｏｒｓｏｆＨｅｐａｔｉｔｉｓＣＶｉｒｕｓ」の米国特許出願公開第２０１４−００１７１９８号に開示されている。

米国特許出願公開第２０１４−００１７１９８号明細書

Ｃｉｅｓｅｋ，Ｓ．、ｖｏｎＨａｈｎＴ．、およびＭａｎｎｓ，ＭＰ．、Ｃｌｉｎ．ＬｉｖｅｒＤｉｓ．、２０１１年、１５巻、５９７〜６０９頁Ｓｏｒｉａｎｏ，Ｖ．ら、Ｊ．Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂ．Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ．、２０１１年、６６巻、１５７３〜１６８６頁Ｂｒｏｄｙ，Ｈ．、ＮａｔｕｒｅＯｕｔｌｏｏｋ、２０１１年、４７４巻、Ｓ１〜Ｓ７頁Ｇｏｒｄｏｎ，Ｃ．Ｐ．ら、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２００５年、４８巻、１〜２０頁Ｍａｒａｄｐｏｕｒ，Ｄ．ら、Ｎａｔ．Ｒｅｖ．Ｍｉｃｒｏ．２００７年、５巻、４５３〜４６３頁Ｎｅｕｍａｎｎら、Ｓｃｉｅｎｃｅ１９９８年、２８２巻、１０３〜７頁Ｆｕｋｉｍｏｔｏら、Ｈｅｐａｔｏｌｏｇｙ、１９９６年、２４巻、１３５１〜４頁Ｄｏｍｉｎｇｏら、Ｇｅｎｅ１９８５年、４０巻、１〜８頁Ｍａｒｔｅｌｌら、Ｊ．Ｖｉｒｏｌ．１９９２年、６６巻、３２２５〜９頁Ｓｉｍｍｏｎｄｓ，Ｐ．ら、ＪＶｉｒｏｌ．８４巻：４５９７〜４６１０頁、２０１０年

要旨
ここでは、公知の合成を上回るいくつかの利点をもたらす式Ｉの化合物を作製するための、改善された方法が提示される。具体的には、本明細書に開示の経路Ｉでは、既に開示されている位置とは異なる位置において閉環メタセシスステップを使用する。これにより、より高い効率およびより高い全収率などの、開示されている合成を上回るいくつかの利点が得られる。さらに、経路ＩＩおよびＩＩＩでは、式Ｉの化合物のための新しい合成経路を提供する。

本開示は、一実施形態では、名称（１ａＲ，５Ｓ，８Ｓ，９Ｓ，１０Ｒ，２２ａＲ）−５−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−［（１Ｒ，２Ｒ）−２−（ジフルオロメチル）−１−｛［（１−メチルシクロプロピル）スルホニル］カルバモイル｝シクロプロピル］−９−エチル−１８，１８−ジフルオロ−１４−メトキシ−３，６−ジオキソ−１，１ａ，３，４，５，６，９，１０，１８，１９，２０，２１，２２，２２ａ−テトラデカヒドロ−８Ｈ−７，１０−メタノシクロプロパ［１８，１９］［１，１０，３，６］ジオキサジアザシクロノナデシノ［１１，１２−ｂ］キノキサリン−８−カルボキサミド（（１ａＲ，５Ｓ，８Ｓ，９Ｓ，１０Ｒ，２２ａＲ）−５−ｔｅｒｔ−ｂｕｔｙｌ−Ｎ−［（１Ｒ，２Ｒ）−２−（ｄｉｆｌｕｏｒｏｍｅｔｈｙｌ）−１−｛［（１−ｍｅｔｈｙｌｃｙｃｌｏｐｒｏｐｙｌ）ｓｕｌｆｏｎｙｌ］ｃａｒｂａｍｏｙｌ｝ｃｙｃｌｏｐｒｏｐｙｌ］−９−ｅｔｈｙｌ−１８，１８−ｄｉｆｌｕｏｒｏ−１４−ｍｅｔｈｏｘｙ−３，６−ｄｉｏｘｏ−１，１ａ，３，４，５，６，９，１０，１８，１９，２０，２１，２２，２２ａ−ｔｅｔｒａｄｅｃａｈｙｄｒｏ−８Ｈ−７，１０−ｍｅｔｈａｎｏｃｙｃｌｏｐｒｏｐａ［１８，１９］［１，１０，３，６］ｄｉｏｘａｄｉａｚａｃｙｃｌｏｎｏｎａｄｅｃｉｎｏ［１１，１２−ｂ］ｑｕｉｎｏｘａｌｉｎｅ−８−ｃａｒｂｏｘａｍｉｄｅ）の式Ｉの化合物、

またはその共結晶、もしくは塩を作製する方法を提供する。

別の実施形態では、本開示は、式Ｖの化合物、

またはその共結晶、もしくは塩を調製する方法を提供し、方法は、
式ＩＩＩの化合物またはその共結晶、もしくは塩を、式ＩＶの化合物

と、Ｏ−アリール化条件下で接触させて、式Ｖの化合物またはその共結晶、もしくは塩（式中、Ｒは、Ｃ_１〜６アルキルであり、ＰＧは、保護基であり、Ｒ^１は、脱離基である）を提供するステップを含む。

別の実施形態では、本開示は、式ＶＩの化合物、

またはその共結晶、もしくは塩を調製する方法を提供し、方法は、
式Ｖの化合物、

またはその共結晶、もしくは塩を、Ｎ−脱保護条件に付して、式ＶＩの化合物またはその共結晶、もしくは塩（式中、Ｒは、Ｃ_１〜６アルキルであり、ＰＧは、保護基である）を提供するステップを含む。

別の実施形態では、本開示は、式ＶＩＩＩの化合物、

またはその共結晶、もしくは塩を調製する方法を提供し、方法は、
式ＶＩの化合物、

またはその共結晶、もしくは塩を、
式ＶＩＩの化合物、

またはその共結晶、もしくは塩と、アミドカップリング条件下で接触させて、式ＶＩＩＩの化合物またはその共結晶、もしくは塩（式中、Ｒは、Ｃ_１〜６アルキルである）を提供するステップを含む。

別の実施形態では、本開示は、式ＩＸの化合物、

またはその共結晶、もしくは塩を調製する方法を提供し、方法は、
式ＶＩＩＩの化合物、

またはその共結晶、もしくは塩の閉環メタセシスを実施して、式ＩＸの化合物またはその共結晶、もしくは塩（式中、Ｒは、Ｃ_１〜６アルキルである）を提供するステップを含む。

別の実施形態では、本開示は、名称（１ａＲ，５Ｓ，８Ｓ，９Ｓ，１０Ｒ，２２ａＲ）−５−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−［（１Ｒ，２Ｒ）−２−（ジフルオロメチル）−１−｛［（１−メチルシクロプロピル）スルホニル］カルバモイル｝シクロプロピル］−９−エチル−１８，１８−ジフルオロ−１４−メトキシ−３，６−ジオキソ−１，１ａ，３，４，５，６，９，１０，１８，１９，２０，２１，２２，２２ａ−テトラデカヒドロ−８Ｈ−７，１０−メタノシクロプロパ［１８，１９］［１，１０，３，６］ジオキサジアザシクロノナデシノ［１１，１２−ｂ］キノキサリン−８−カルボキサミドの式Ｉの化合物、

またはその共結晶、もしくは塩を調製する方法を提供し、方法は、
ａ）式ＩＩＩの化合物またはその共結晶、もしくは塩を、式ＩＶの化合物

と、Ｏ−アリール化条件下で接触させて、式Ｖの化合物、

またはその共結晶、もしくは塩を提供するステップと、
ｂ）式Ｖの化合物またはその共結晶、もしくは塩を、Ｎ−脱保護条件に付して、式ＶＩの化合物、

またはその共結晶、もしくは塩を提供するステップと、
ｃ）式ＶＩの化合物またはその共結晶、もしくは塩を、式ＶＩＩの化合物、

またはその共結晶、もしくは塩と、アミドカップリング条件下で接触させて、式ＶＩＩＩの化合物、

またはその共結晶、もしくは塩を提供するステップと、
ｄ）式ＶＩＩＩの化合物またはその共結晶、もしくは塩の閉環メタセシスを実施して、式ＩＸの化合物、

またはその共結晶、もしくは塩を提供するステップと、
ｅ）式ＩＸの化合物またはその共結晶、もしくは塩を、触媒の存在下で水素化して、式Ｘの化合物、

またはその共結晶、もしくは塩を提供するステップと、
ｆ）式Ｘの化合物またはその共結晶、もしくは塩を加水分解して、式ＸＩの化合物、

またはその共結晶、もしくは塩を提供するステップと、
ｇ）式ＸＩの化合物またはその共結晶、もしくは塩を、式ＸＩＩの化合物、

またはその共結晶、もしくは塩と、アミドカップリング条件下で接触させて、式Ｉの化合物、

またはその共結晶、もしくは薬学的に許容される塩（式中、Ｒは、Ｃ_１〜６アルキルであり、ＰＧは、保護基であり、Ｒ^１は、脱離基である）を提供するステップとを含む。

別の実施形態では、本開示は、式ＸＶＩＩＩの化合物、

またはその共結晶、もしくは塩を加水分解して、式ＸＶＩＩＩの化合物またはその共結晶、もしくは塩（式中、Ｒは、Ｃ_１〜６アルキルである）を提供するステップを含む。

別の実施形態では、本開示は、式ＸＩＸの化合物、

またはその共結晶、もしくは塩を調製する方法を提供し、方法は、
式ＸＶＩＩＩの化合物またはその共結晶、もしくは塩の閉環メタセシスを、触媒の存在下で実施して、式ＸＩＸの化合物を提供するステップを含む。

別の実施形態では、本開示は、式ＸＩの化合物、

またはその共結晶、もしくは塩を調製する方法を提供し、方法は、
式ＸＩＸの化合物、

またはその共結晶、もしくは塩を、触媒の存在下で水素化して、式ＸＩの化合物、

またはその共結晶、もしくは塩を提供するステップを含む。

またはその共結晶、もしくは薬学的に許容される塩を調製する方法を提供し、方法は、
ａ）式ＩＩＩの化合物またはその共結晶、もしくは塩を、式ＩＶの化合物

と、Ｏ−アリール化条件下で接触させて、式Ｖの化合物、

またはその共結晶、もしくは塩を提供するステップと、
ｄ）式ＶＩＩＩの化合物またはその共結晶、もしくは塩を加水分解して、式ＸＶＩＩＩの化合物、

またはその共結晶、もしくは塩を提供するステップと、
ｅ）式ＸＶＩＩＩの化合物またはその共結晶、もしくは塩の閉環メタセシスを、触媒の存在下で実施して、式ＸＩＸの化合物、

またはその共結晶、もしくは塩を提供するステップと、
ｆ）式ＸＩＸの化合物を、触媒の存在下で水素化して、式ＸＩの化合物、

またはその共結晶、もしくは塩（式中、Ｒは、Ｃ_１〜６アルキルであり、ＰＧは、保護基であり、Ｒ^１は、脱離基である）を提供するステップとを含む。

別の実施形態では、本開示は、式ＸＶの化合物、

またはその共結晶、もしくは塩を調製する方法を提供し、方法は、式ＸＩＩＩの化合物、

またはその共結晶、もしくは塩を、
式ＸＩＶの化合物、

またはその共結晶、もしくは塩と、クロスメタセシス条件下で接触させて、式ＸＶの化合物またはその共結晶、もしくは塩（式中、Ｒは、Ｃ_１〜６アルキルであり、ＰＧは、保護基である）を提供するステップを含む。

別の実施形態では、本開示は、式ＸＶＩの化合物、

またはその共結晶、もしくは塩を調製する方法を提供し、方法は、
式ＸＶの化合物、

またはその共結晶、もしくは塩を、触媒の存在下で水素化して、式ＸＶＩの化合物またはその共結晶、もしくは塩（式中、Ｒは、Ｃ_１〜６アルキルであり、ＰＧは、保護基である）を提供するステップを含む。

別の実施形態では、本開示は、式ＸＶＩＩの化合物、

またはその共結晶、もしくは塩を調製する方法を提供し、方法は、
式ＸＶＩの化合物、

またはその共結晶、もしくは塩を、Ｎ−脱保護条件に付して、式ＸＶＩＩの化合物またはその共結晶、もしくは塩（式中、Ｒは、Ｃ_１〜６アルキルであり、ＰＧは、保護基である）を提供するステップを含む。

別の実施形態では、本開示は、式Ｘの化合物、

またはその共結晶、もしくは塩を調製する方法を提供し、方法は、
式ＸＶＩＩの化合物を、ラクタム化条件下でアミドカップリング剤と接触させて、式Ｘの化合物またはその共結晶、もしくは塩（式中、Ｒは、Ｃ_１〜６アルキルである）を得るステップを含む。

またはその共結晶、もしくは塩を調製する方法を提供し、方法は、
ａ）式ＸＩＩＩの化合物、

またはその共結晶、もしくは塩を、
式ＸＩＶの化合物、

またはその共結晶、もしくは塩と、クロスメタセシス条件下で接触させて、式ＸＶの化合物、

またはその共結晶、もしくは塩を提供するステップと、
ｂ）式ＸＶの化合物またはその共結晶、もしくは塩を、触媒の存在下で水素化して、式ＸＶＩの化合物、

またはその共結晶、もしくは塩を提供するステップと、
ｃ）式ＸＶＩの化合物またはその共結晶、もしくは塩を、Ｎ−脱保護条件に付して、式ＸＶＩＩの化合物、

またはその共結晶、もしくは塩を提供するステップと、
ｄ）式ＸＶＩＩの化合物を、ラクタム化条件下でアミドカップリング剤と接触させて、式Ｘの化合物、

またはその共結晶、もしくは塩を得るステップと、
ｅ）式Ｘの化合物またはその共結晶、もしくは塩を加水分解して、式ＸＩの化合物、

またはその共結晶、もしくは塩を提供するステップと、
ｆ）式ＸＩの化合物またはその共結晶、もしくは塩を、式ＸＩＩの化合物、

またはその共結晶、もしくは塩（式中、Ｒは、Ｃ_１〜６アルキルであり、ＰＧは、保護基である）を提供するステップとを含む。

別の実施形態では、本開示は、式Ｖ−ｖの化合物、

またはその共結晶、もしくは塩を調製する方法を提供し、方法は、
ａ）式Ａ−ｂの化合物、

またはその共結晶、もしくは塩を加水分解して、式Ａ−ｃの化合物、

またはその共結晶、もしくは塩を提供するステップと、
ｂ）式Ａ−ｃの化合物またはその共結晶、もしくは塩を、ジシクロヘキシルアミンと接触させて、式Ａ−ｇの化合物、

またはその共結晶、もしくは塩を提供するステップと、
ｃ）Ａ−ｇまたはその共結晶、もしくは塩を、シンコニジンと接触させて、式Ａ−ｈの化合物、

またはその共結晶、もしくは塩を提供するステップと、
ｄ）Ａ−ｈまたはその共結晶、もしくは塩を、ｔｅｒｔ−ブタノールの存在下でクルチウス転位に付して、式Ａ−ｉの化合物、

またはその共結晶、もしくは塩を提供するステップと、
ｅ）Ａ−ｉまたはその共結晶、もしくは塩を加水分解して、Ｖ−ｖまたはまたはその共結晶、もしくは塩を提供するステップと
を含む。

別の実施形態では、本開示は、式ＩＶの化合物、

またはその共結晶、もしくは塩（Ｒ^１は、脱離基である）を提供する。

別の実施形態では、本開示は、式Ｖの化合物、

またはその共結晶、もしくは塩（式中、Ｒは、Ｃ_１〜６アルキルであり、ＰＧは、保護基である）を提供する。

別の実施形態では、本開示は、式ＶＩの化合物、

またはその共結晶、もしくは塩（式中、Ｒは、Ｃ_１〜６アルキルである）を提供する。

別の実施形態では、本開示は、式ＶＩＩの化合物、

またはその共結晶、もしくは塩を提供する。

別の実施形態では、本開示は、式ＶＩＩＩの化合物、

別の実施形態では、本開示は、式ＸＩＩＩの化合物、

またはその共結晶、もしくは塩を提供する。

別の実施形態では、本開示は、式ＸＩＶの化合物、

別の実施形態では、本開示は、式ＸＶの化合物、

別の実施形態では、本開示は、式ＸＶＩの化合物、

別の実施形態では、本開示は、式ＸＶＩＩの化合物、

別の実施形態では、本開示は、式ＸＶＩＩＩの化合物、

またはその共結晶、もしくは塩を提供する。

別の実施形態では、本開示は、式ＸＩＸの化合物、

またはその共結晶、もしくは塩を提供する。

別の実施形態では、本開示は、式ＩＶ−ｄの化合物、

またはその共結晶、もしくは塩を提供する。

別の実施形態では、本開示は、式Ｍ３の化合物、

またはその共結晶、もしくは塩を提供する。

別の実施形態では、本開示は、式ＩＶ−ａの化合物、

またはその共結晶、もしくは塩を提供する。

別の実施形態では、本開示は、式ＩＶ−ｂの化合物、

またはその共結晶、もしくは塩を提供する。

別の実施形態では、本開示は、式ＩＶ−ｃの化合物、

またはその共結晶、もしくは塩を提供する。

より具体的な実施形態を、以下に説明する。
本発明の実施形態において、例えば以下の項目が提供される。
（項目１）
式Ｖの化合物、

またはその共結晶、もしくは塩を調製する方法であって、
式ＩＩＩの化合物またはその共結晶、もしくは塩を、式ＩＶの化合物

と、Ｏ−アリール化条件下で接触させて、該式Ｖの化合物またはその共結晶、もしくは塩（式中、Ｒは、Ｃ _１〜６アルキルであり、ＰＧは、保護基であり、Ｒ ^１は、脱離基である）を提供するステップを含む、方法。
（項目２）
式ＶＩの化合物、

またはその共結晶、もしくは塩を調製する方法であって、
式Ｖの化合物、

またはその共結晶、もしくは塩を、Ｎ−脱保護条件に付して、該式ＶＩの化合物またはその共結晶、もしくは塩（式中、Ｒは、Ｃ _１〜６アルキルであり、ＰＧは、保護基である）を提供するステップを含む、方法。
（項目３）
式ＶＩＩＩの化合物、

またはその共結晶、もしくは塩を調製する方法であって、
式ＶＩの化合物、

またはその共結晶、もしくは塩を、
式ＶＩＩの化合物、

またはその共結晶、もしくは塩と、アミドカップリング条件下で接触させて、該式ＶＩＩＩの化合物またはその共結晶、もしくは塩（式中、Ｒは、Ｃ _１〜６アルキルである）を提供するステップを含む、方法。
（項目４）
式ＩＸの化合物、

またはその共結晶、もしくは塩を調製する方法であって、
式ＶＩＩＩの化合物、

またはその共結晶、もしくは塩の閉環メタセシスを実施して、該式ＩＸの化合物またはその共結晶、もしくは塩（式中、Ｒは、Ｃ _１〜６アルキルである）を提供するステップを含む、方法。
（項目５）
式Ｉの化合物、

またはその共結晶、もしくは薬学的に許容される塩を調製する方法であって、
ａ）式ＩＩＩの化合物またはその共結晶、もしくは塩を、式ＩＶの化合物

と、Ｏ−アリール化条件下で接触させて、式Ｖの化合物、

またはその共結晶、もしくは塩を提供するステップと、
ｂ）該式Ｖの化合物またはその共結晶、もしくは塩を、Ｎ−脱保護条件に付して、式ＶＩの化合物、

またはその共結晶、もしくは塩を提供するステップと、
ｃ）該式ＶＩの化合物またはその共結晶、もしくは塩を、式ＶＩＩの化合物、

またはその共結晶、もしくは塩を提供するステップと、
ｄ）該式ＶＩＩＩの化合物またはその共結晶、もしくは塩の閉環メタセシスを実施して、式ＩＸの化合物、

またはその共結晶、もしくは塩を提供するステップと、
ｅ）該式ＩＸの化合物またはその共結晶、もしくは塩を、触媒の存在下で水素化して、式Ｘの化合物、

またはその共結晶、もしくは塩を提供するステップと、
ｆ）該式Ｘの化合物またはその共結晶、もしくは塩を加水分解して、式ＸＩの化合物、

またはその共結晶、もしくは塩を提供するステップと、
ｇ）該式ＸＩの化合物またはその共結晶、もしくは塩を、式ＸＩＩの化合物、

またはその共結晶、もしくは塩と、アミドカップリング条件下で接触させて、該式Ｉの化合物、

またはその共結晶、もしくは薬学的に許容される塩（式中、Ｒは、Ｃ _１〜６アルキルであり、ＰＧは、保護基であり、Ｒ ^１は、脱離基である）を提供するステップと
を含む、方法。
（項目６）
式ＸＶＩＩＩの化合物、

またはその共結晶、もしくは塩を加水分解して、該式ＸＶＩＩＩの化合物またはその共結晶、もしくは塩（式中、Ｒは、Ｃ _１〜６アルキルである）を提供するステップを含む、方法。
（項目７）
式ＸＩＸの化合物、

またはその共結晶、もしくは塩を調製する方法であって、
前記式ＸＶＩＩＩの化合物またはその共結晶、もしくは塩の閉環メタセシスを、触媒の存在下で実施して、該式ＸＩＸの化合物を提供するステップを含む、方法。
（項目８）
式ＸＩの化合物、

またはその共結晶、もしくは塩を調製する方法であって、
式ＸＩＸの化合物、

またはその共結晶、もしくは塩を提供するステップを含む、方法。
（項目９）
式Ｉの化合物、

と、Ｏ−アリール化条件下で接触させて、式Ｖの化合物、

またはその共結晶、もしくは塩を提供するステップと、
ｂ）該式Ｖの化合物またはその共結晶、もしくは塩を、酸と、Ｎ−脱保護条件下で接触させて、式ＶＩの化合物、

またはその共結晶、もしくは塩を提供するステップと、
ｄ）該式ＶＩＩＩの化合物またはその共結晶、もしくは塩を加水分解して、式ＸＶＩＩＩの化合物、

またはその共結晶、もしくは塩を提供するステップと、
ｅ）該式ＸＶＩＩＩの化合物またはその共結晶、もしくは塩の閉環メタセシスを、触媒の存在下で実施して、式ＸＩＸの化合物、

またはその共結晶、もしくは塩を提供するステップと、
ｆ）該式ＸＩＸの化合物を、触媒の存在下で水素化して、式ＸＩの化合物、

またはその共結晶、もしくは薬学的に許容される塩（式中、Ｒは、Ｃ _１〜６アルキルであり、ＰＧは、保護基であり、Ｒ ^１は、脱離基である）を提供するステップと
を含む、方法。
（項目１０）
式ＸＶの化合物、

またはその共結晶、もしくは塩を調製する方法であって、式ＸＩＩＩの化合物、

またはその共結晶、もしくは塩を、式ＸＩＶの化合物、

またはその共結晶、もしくは塩と、クロスメタセシス条件下で接触させて、該式ＸＶの化合物またはその共結晶、もしくは塩（式中、Ｒは、Ｃ _１〜６アルキルであり、ＰＧは、保護基である）を提供するステップを含む、方法。
（項目１１）
式ＸＶＩの化合物、

またはその共結晶、もしくは塩を調製する方法であって、
前記式ＸＶの化合物、

またはその共結晶、もしくは塩を、触媒の存在下で水素化して、該式ＸＶＩの化合物またはその共結晶、もしくは塩（式中、Ｒは、Ｃ _１〜６アルキルであり、ＰＧは、保護基である）を提供するステップを含む、方法。
（項目１２）
式ＸＶＩＩの化合物、

またはその共結晶、もしくは塩を調製する方法であって、
式ＸＶＩの化合物、

またはその共結晶、もしくは塩を、Ｎ−脱保護条件に付して、該式ＸＶＩＩの化合物またはその共結晶、もしくは塩（式中、Ｒは、Ｃ _１〜６アルキルであり、ＰＧは、保護基である）を提供するステップを含む、方法。
（項目１３）
式Ｘの化合物、

またはその共結晶、もしくは塩を調製する方法であって、
前記式ＸＶＩＩの化合物を、アミドカップリング剤と、ラクタム化条件下で接触させて、該式Ｘの化合物またはその共結晶、もしくは塩（式中、Ｒは、Ｃ _１〜６アルキルである）を得るステップを含む、方法。
（項目１４）
式Ｉの化合物、

またはその共結晶、もしくは薬学的に許容される塩を調製する方法であって、
ａ）式ＸＩＩＩの化合物、

またはその共結晶、もしくは塩を、
式ＸＩＶの化合物、

またはその共結晶、もしくは塩を提供するステップと、
ｂ）該式ＸＶの化合物またはその共結晶、もしくは塩を、触媒の存在下で水素化して、式ＸＶＩの化合物、

またはその共結晶、もしくは塩を提供するステップと、
ｃ）該式ＸＶＩの化合物またはその共結晶、もしくは塩を、Ｎ−脱保護条件に付して、式ＸＶＩＩの化合物、

またはその共結晶、もしくは塩を提供するステップと、
ｄ）該式ＸＶＩＩの化合物を、アミドカップリング剤と、ラクタム化条件下で接触させて、式Ｘの化合物、

またはその共結晶、もしくは塩を得るステップと、
ｅ）該式Ｘの化合物またはその共結晶、もしくは塩を加水分解して、式ＸＩの化合物、

またはその共結晶、もしくは塩を提供するステップと、
ｆ）該式ＸＩの化合物またはその共結晶、もしくは塩を、式ＸＩＩの化合物、

またはその共結晶、もしくは（式中、Ｒは、Ｃ _１〜６アルキルであり、ＰＧは、保護基である）を提供するステップと
を含む、方法。
（項目１５）
式Ｖ−ｖの化合物、

またはその共結晶、もしくは塩を調製する方法であって、
ａ）式Ａ−ｂの化合物、

またはその共結晶、もしくは塩を提供するステップと、
ｂ）該式Ａ−ｃの化合物またはその共結晶、もしくは塩を、ジシクロヘキシルアミンと接触させて、式Ａ−ｇの化合物、

またはその共結晶、もしくは塩を提供するステップと、
ｅ）Ａ−ｉまたはその共結晶、もしくは塩を加水分解して、Ｖ−ｖまたはまたはその共結晶、もしくは塩を提供するステップと
を含む、方法。
（項目１６）
式ＩＶの化合物、

またはその共結晶、もしくは塩（式中、Ｒ ^１は、脱離基である）。
（項目１７）
式Ｖの化合物、

またはその共結晶、もしくは塩（式中、Ｒは、Ｃ _１〜６アルキルであり、ＰＧは、保護基である）。
（項目１８）
式ＶＩの化合物、

またはその共結晶、もしくは塩（式中、Ｒは、Ｃ _１〜６アルキルである）。
（項目１９）
式ＶＩＩの化合物、

またはその共結晶、もしくは塩。
（項目２０）
式ＶＩＩＩの化合物、

またはその共結晶、もしくは塩（式中、Ｒは、Ｃ _１〜６アルキルである）。
（項目２１）
式ＸＩＩＩの化合物、

またはその共結晶、もしくは塩。
（項目２２）
式ＸＩＶの化合物、

またはその共結晶、もしくは塩（式中、Ｒは、Ｃ _１〜６アルキルである）。
（項目２３）
式ＸＶの化合物、

またはその共結晶、もしくは塩（式中、Ｒは、Ｃ _１〜６アルキルであり、ＰＧは、保護基である）。
（項目２４）
式ＸＶＩの化合物、

またはその共結晶、もしくは塩（式中、Ｒは、Ｃ _１〜６アルキルであり、ＰＧは、保護基である）。
（項目２５）
式ＸＶＩＩの化合物、

またはその共結晶、もしくは塩（式中、Ｒは、Ｃ _１〜６アルキルである）。
（項目２６）
式ＸＶＩＩＩの化合物、

またはその共結晶、もしくは塩。
（項目２７）
式ＸＩＸの化合物、

またはその共結晶、もしくは塩。
（項目２８）
式ＩＶ−ｄの化合物、

またはその共結晶、もしくは塩。
（項目２９）
式Ｍ３の化合物、

またはその共結晶、もしくは塩。
（項目３０）
式ＩＶ−ａの化合物、

またはその共結晶、もしくは塩。
（項目３１）
式ＩＶ−ｂの化合物、

またはその共結晶、もしくは塩。
（項目３２）
式ＩＶ−ｃの化合物、

またはその共結晶、もしくは塩。

定義
本明細書で使用される場合、以下の用語および句は、それらが使用されている文脈によって別段示されている場合を除き、一般に下記の意味を有することが企図される。

用語「アルキル」は、本明細書で使用される場合、指示数の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖の飽和炭化水素を指す。例えば、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルは、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ヘキシル、イソヘキシル、およびネオヘキシルを含むことを意味するが、それらに限定されない。特定の実施形態では、アルキル基は、１〜２０個の炭素原子を有する。アルキル基は、全体を通して本明細書に記載する通り、非置換であってもよく、または１個もしくは複数の置換基により任意選択で置換されていてもよい。

用語「置換アルキル」は、以下を指す：
１）アルケニル、アルキニル、アルコキシ、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルコキシ、シクロアルケニルオキシ、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アミノ、置換アミノ、アミノカルボニル、アルコキシカルボニルアミノ、アジド、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシ、ケト、チオカルボニル、カルボキシ、カルボキシアルキル、アリールチオ、ヘテロアリールチオ、ヘテロシクリルチオ、チオール、アルキルチオ、アリール、アリールオキシ、ヘテロアリール、アミノスルホニル、アミノカルボニルアミノ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクリル、へテロシクロオキシ、ヒドロキシアミノ、アルコキシアミノ、ニトロ、−ＳＯ−アルキル、−ＳＯ−シクロアルキル、−ＳＯ−ヘテロシクリル、−ＳＯ−アリール、−ＳＯ−ヘテロアリール、−ＳＯ_２−アルキル、−ＳＯ_２−シクロアルキル、−ＳＯ_２−ヘテロシクリル、−ＳＯ_２−アリールおよび−ＳＯ_２−ヘテロアリールからなる群から選択される、１、２、３、４または５個の置換基（一部の実施形態では、１、２または３個の置換基）を有する、先に定義のアルキル基。定義によって別段制約されない限り、すべての置換基は、アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボキシ、カルボキシアルキル、アミノカルボニル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロゲン、ＣＦ_３、アミノ、置換アミノ、シアノ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、および−Ｓ（Ｏ）ｎＲ^ａ（式中、Ｒ^ａは、アルキル、アリールまたはヘテロアリールであり、ｎは、０、１または２である）から選択される１、２または３個の置換基によって、任意選択でさらに置換されていてもよい；あるいは
２）酸素、硫黄およびＮＲａ（式中、Ｒａは、水素、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルから選択される）から独立に選択される１〜１０個の原子（例えば、１、２、３、４または５個の原子）によって介在されている、先に定義のアルキル基。すべての置換基は、アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボキシ、カルボキシアルキル、アミノカルボニル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロゲン、ＣＦ_３、アミノ、置換アミノ、シアノ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、および−Ｓ（Ｏ）ｎＲ^ａ（式中、Ｒ^ａは、アルキル、アリールまたはヘテロアリールであり、ｎは、０、１または２である）によって任意選択でさらに置換されていてもよい；あるいは
３）先に定義の１、２、３、４または５個の置換基を有しており、また以下に定義される通り１〜１０個の原子（例えば、１、２、３、４または５個の原子）によって介在されている、先に定義のアルキル基。

本明細書で使用される場合、用語「によって介在されている」は、基（例えば、アルキル基）の炭素原子が、ヘテロ原子によって置き換えられることを意味する。

用語「アルキレン」は、１〜２０個の炭素原子（例えば、１〜１０個の炭素原子、または１、２、３、４、５もしくは６個の炭素原子）を有する、分枝または非分枝の飽和炭化水素鎖のジラジカルを指す。この用語は、例えばメチレン（−ＣＨ_２−）、エチレン（−ＣＨ_２ＣＨ_２−）、プロピレン異性体（例えば、−ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２−および−ＣＨ（ＣＨ_３）ＣＨ_２−）等の基によって例示される。

用語「アラルキル」は、アルキレン基に共有結合により連結しているアリール基を指し、ここでアリールおよびアルキレンは、本明細書で定義されている。「任意選択で置換されているアラルキル」は、任意選択で置換されているアルキレン基に共有結合により連結している、任意選択で置換されているアリール基を指す。このようなアラルキル基は、ベンジル、フェニルエチル、３−（４−メトキシフェニル）プロピル等によって例示される。

用語「アラルキルオキシ」は、−Ｏ−アラルキル基を指す。「任意選択で置換されているアラルキルオキシ」は、任意選択で置換されているアルキレン基に共有結合により連結している任意選択で置換されているアラルキル基を指す。このようなアラルキル基は、ベンジルオキシ、フェニルエチルオキシ等によって例示される。

用語「アルケニル」は、２〜２０個の炭素原子（一部の実施形態では、２〜１０個の炭素原子、例えば２〜６個の炭素原子）を有し、１〜６個の炭素−炭素二重結合、例えば１、２または３個の炭素−炭素二重結合を有する、分枝または非分枝の不飽和炭化水素基のモノラジカルを指す。一部の実施形態では、アルケニル基には、エテニル（またはビニル、すなわち−ＣＨ＝ＣＨ_２）、１−プロピレン（またはアリル、すなわち−ＣＨ_２ＣＨ＝ＣＨ_２）、イソプロピレン（−Ｃ（ＣＨ_３）＝ＣＨ_２）等が含まれる。

用語「低級アルケニル」は、２〜６個の炭素原子を有する、先に定義のアルケニルを指す。

用語「置換アルケニル」は、置換アルキルについて定義されている通り、１〜５個の置換基（一部の実施形態では、１、２または３個の置換基）を有する、先に定義のアルケニル基を指す。

用語「アルキニル」は、一部の実施形態では、２〜２０個の炭素原子（一部の実施形態では、２〜１０個の炭素原子、例えば２〜６個の炭素原子）を有し、１〜６個の炭素−炭素三重結合、例えば１、２または３個の炭素−炭素三重結合を有する、不飽和炭化水素のモノラジカルを指す。一部の実施形態では、アルキニル基には、エチニル（−Ｃ≡ＣＨ）、プロパルギル（またはプロピニル、すなわち−Ｃ≡ＣＣＨ_３）等が含まれる。

用語「置換アルキニル」は、置換アルキルについて定義されている通り、１〜５個の置換基（一部の実施形態では、１、２または３個の置換基）を有する、先に定義のアルキニル基を指す。

用語「ヒドロキシ」または「ヒドロキシル」は、−ＯＨ基を指す。

用語「アルコキシ」は、−Ｏ−Ｒ基を指し、ここでＲは、アルキルまたは−Ｙ−Ｚであり、Ｙは、アルキレンであり、Ｚは、アルケニルまたはアルキニルであり、アルキル、アルケニルおよびアルキニルは、本明細書で定義されている通りである。一部の実施形態では、アルコキシ基は、アルキル−Ｏ−であり、それには、例として、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソ−プロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｎ−ペントキシ、ｎ−ヘキシルオキシ、１，２−ジメチルブトキシ等が含まれる。

用語「シクロアルキル」は、単一の環式環または複数の縮合環を有する、３〜２０個の炭素原子の環式アルキル基を指す。このようなシクロアルキル基には、例として、単一の環構造、例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロオクチル等、または複数の環構造、例えばアダマンタニルおよびビシクロ［２．２．１］ヘプタニル、もしくはアリール基が縮合している環式アルキル基、例えばインダニル等が含まれ、ただし結合点は、環式アルキル基を介する。

用語「シクロアルケニル」は、単一の環式環または複数の縮合環を有し、少なくとも１個の二重結合、および一部の実施形態では１〜２個の二重結合を有する、３〜２０個の炭素原子の環式アルキル基を指す。

用語「置換シクロアルキル」および「置換シクロアルケニル」は、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルコキシ、シクロアルケニルオキシ、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アミノ、置換アミノ、アミノカルボニル、アルコキシカルボニルアミノ、アジド、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシ、ケト、チオカルボニル、カルボキシ、カルボキシアルキル、アリールチオ、ヘテロアリールチオ、ヘテロシクリルチオ、チオール、アルキルチオ、アリール、アリールオキシ、ヘテロアリール、アミノスルホニル、アミノカルボニルアミノ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクリル、ヘテロシクロオキシ、ヒドロキシアミノ、アルコキシアミノ、ニトロ、−ＳＯ−アルキル、−ＳＯ−シクロアルキル、−ＳＯ−ヘテロシクリル、−ＳＯ−アリール、−ＳＯ−ヘテロアリール、−ＳＯ_２−アルキル、−ＳＯ_２−シクロアルキル、−ＳＯ_２−ヘテロシクリル、−ＳＯ_２−アリールおよび−ＳＯ_２−ヘテロアリールからなる群から選択される、１、２、３、４または５個の置換基（一部の実施形態では、１、２または３個の置換基）を有するシクロアルキルまたはシクロアルケニル基を指す。また、用語「置換シクロアルキル」には、シクロアルキル基の環状炭素原子の１個または複数が、それに結合したオキソ基を有するシクロアルキル基が含まれる。定義によって別段制約されない限り、すべての置換基は、アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボキシ、カルボキシアルキル、アミノカルボニル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロゲン、ＣＦ３、アミノ、置換アミノ、シアノ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、および−Ｓ（Ｏ）ｎＲ^ａ（式中、Ｒ^ａは、アルキル、アリールまたはヘテロアリールであり、ｎは、０、１または２である）から選択される１、２または３個の置換基によって、任意選択でさらに置換されていてもよい。

用語「シクロアルコキシ」は、−Ｏ−シクロアルキル基を指す。

用語「シクロアルケニルオキシ」は、−Ｏ−シクロアルケニル基を指す。

用語「アリール」は、単一の環（例えば、フェニル）または複数の環（例えば、ビフェニル）または複数の縮合（ｃｏｎｄｅｎｓｅｄ）（縮合（ｆｕｓｅｄ））環（例えば、ナフチル、フルオレニルおよびアントリル）を有する、６〜２０個の炭素原子の芳香族炭素環式基を指す。一部の実施形態では、アリールには、フェニル、フルオレニル、ナフチル、アントリル等が含まれる。

アリール置換基について定義によって別段制約されない限り、このようなアリール基は、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルコキシ、シクロアルケニルオキシ、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アミノ、置換アミノ、アミノカルボニル、アルコキシカルボニルアミノ、アジド、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシ、ケト、チオカルボニル、カルボキシ、カルボキシアルキル、アリールチオ、ヘテロアリールチオ、ヘテロシクリルチオ、チオール、アルキルチオ、アリール、アリールオキシ、ヘテロアリール、アミノスルホニル、アミノカルボニルアミノ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクリル、ヘテロシクロオキシ、ヒドロキシアミノ、アルコキシアミノ、ニトロ、−ＳＯ−アルキル、−ＳＯ−シクロアルキル、−ＳＯ−ヘテロシクリル、−ＳＯ−アリール、−ＳＯ−ヘテロアリール、−ＳＯ_２−アルキル、−ＳＯ_２−シクロアルキル、−ＳＯ_２−ヘテロシクリル、−ＳＯ_２−アリールおよび−ＳＯ_２−ヘテロアリールからなる群から選択される１、２、３、４または５個の置換基（一部の実施形態では、１、２または３個の置換基）により任意選択で置換されていてもよい。定義によって別段制約されない限り、すべての置換基は、アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボキシ、カルボキシアルキル、アミノカルボニル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロゲン、ＣＦ_３、アミノ、置換アミノ、シアノ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、および−Ｓ（Ｏ）ｎＲ^ａ（式中、Ｒ^ａは、アルキル、アリールまたはヘテロアリールであり、ｎは、０、１または２である）から選択される１、２または３個の置換基によって、任意選択でさらに置換されていてもよい。

用語「アリールオキシ」は、−Ｏ−アリール基を指し、ここでアリール基は、先に定義されている通りであり、それには、やはり先に定義されている、任意選択で置換されているアリール基が含まれる。用語「アリールチオ」は、Ｒ−Ｓ−基を指し、ここでＲは、アリールについて定義されている通りである。

用語「アリーレン」は、本明細書では、アリールから水素原子が正式に除去されたという理由により二価である、先に定義の「アリール」のジラジカルを指す。

用語「ヘテロシクリル」、「複素環」または「複素環式」は、環内に１〜４０個の炭素原子、ならびに窒素、硫黄、リンおよび／または酸素から選択される１〜１０個のヘテロ原子（一部の実施形態では、１〜４個のヘテロ原子）を有する、単一の環または複数の縮合環を有するモノラジカル飽和基を指す。一部の実施形態では、「ヘテロシクリル」、「複素環」または「複素環式」基は、環内のヘテロ原子の１個を介して分子の残りに連結している。

複素環式置換基について定義によって別段制約されない限り、このような複素環式基は、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルコキシ、シクロアルケニルオキシ、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アミノ、置換アミノ、アミノカルボニル、アルコキシカルボニルアミノ、アジド、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシ、ケト、チオカルボニル、カルボキシ、カルボキシアルキル、アリールチオ、ヘテロアリールチオ、ヘテロシクリルチオ、チオール、アルキルチオ、アリール、アリールオキシ、ヘテロアリール、アミノスルホニル、アミノカルボニルアミノ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクリル、ヘテロシクロオキシ、ヒドロキシアミノ、アルコキシアミノ、ニトロ、ＳＯ−アルキル、−ＳＯ−シクロアルキル、−ＳＯ−ヘテロシクリル、−ＳＯ−アリール、−ＳＯ−ヘテロアリール、−ＳＯ_２−アルキル、−ＳＯ_２−シクロアルキル、−ＳＯ_２−ヘテロシクリル、−ＳＯ_２−アリールおよび−ＳＯ_２−ヘテロアリールからなる群から選択される１〜５個の置換基（一部の実施形態では、１、２または３個の置換基）により任意選択で置換されていてもよい。定義によって別段制約されない限り、すべての置換基は、アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボキシ、カルボキシアルキル、アミノカルボニル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロゲン、ＣＦ３、アミノ、置換アミノ、シアノ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、−Ｓ（Ｏ）ｎＲ^ａ（式中、Ｒ^ａは、アルキル、アリールまたはヘテロアリールであり、ｎは、０、１または２である）から選択される１、２または３個の置換基によって、任意選択でさらに置換されていてもよい。複素環式の例として、テトラヒドロフラニル、モルホリノ、ピペリジニル等が挙げられる。

用語「ヘテロシクロオキシ」は、−Ｏ−ヘテロシクリル基を指す。

用語「ヘテロアリール」は、少なくとも１個の環内に、１〜１５個の炭素原子、ならびに酸素、窒素および硫黄から選択される１〜４個のヘテロ原子を含む、単一のまたは複数の環を含む基を指す。用語「ヘテロアリール」は、用語「芳香族ヘテロアリール」および「部分的に飽和のヘテロアリール」の一般用語である。用語「芳香族ヘテロアリール」は、結合点に関わらず、少なくとも１個の環が芳香族であるヘテロアリールを指す。芳香族ヘテロアリールの例として、ピロール、チオフェン、ピリジン、キノリン、プテリジンが挙げられる。用語「部分的に飽和のヘテロアリール」は、元となる芳香族ヘテロアリールの芳香族環において飽和された１個または複数の二重結合を有している元となる芳香族ヘテロアリールに等価な構造を有するヘテロアリールを指す。部分的に飽和のヘテロアリールの例として、ジヒドロピロール、ジヒドロピリジン、クロマン、２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル等が挙げられる。

ヘテロアリール置換基について定義によって別段制約されない限り、このようなヘテロアリール基は、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルコキシ、シクロアルケニルオキシ、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アミノ、置換アミノ、アミノカルボニル、アルコキシカルボニルアミノ、アジド、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシ、ケト、チオカルボニル、カルボキシ、カルボキシアルキル、アリールチオ、ヘテロアリールチオ、ヘテロシクリルチオ、チオール、アルキルチオ、アリール、アリールオキシ、ヘテロアリール、アミノスルホニル、アミノカルボニルアミノ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクリル、ヘテロシクロオキシ、ヒドロキシアミノ、アルコキシアミノ、ニトロ、ＳＯ−アルキル、−ＳＯ−シクロアルキル、−ＳＯ−ヘテロシクリル、−ＳＯ−アリール、−ＳＯ−ヘテロアリール、−ＳＯ_２−アルキル、−ＳＯ_２−シクロアルキル、−ＳＯ_２−ヘテロシクリル、−ＳＯ_２−アリールおよび−ＳＯ_２−ヘテロアリールからなる群から選択される１〜５個の置換基（一部の実施形態では、１、２または３個の置換基）により任意選択で置換されていてもよい。定義によって別段制約されない限り、すべての置換基は、アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボキシ、カルボキシアルキル、アミノカルボニル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロゲン、ＣＦ_３、アミノ、置換アミノ、シアノ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、−Ｓ（Ｏ）_ｎＲ^ａ（式中、Ｒ^ａは、アルキル、アリールまたはヘテロアリールであり、ｎは、０、１または２である）から選択される１、２または３個の置換基によって、任意選択でさらに置換されていてもよい。このようなヘテロアリール基は、単一の環（例えば、ピリジルまたはフリル）または複数の縮合環（例えば、インドリジニル、ベンゾチアゾールまたはベンゾチエニル）を有することができる。窒素ヘテロシクリルおよびヘテロアリールの例として、ピロール、イミダゾール、ピラゾール、ピリジン、ピラジン、ピリミジン、ピリダジン、インドリジン、イソインドール、インドール、インダゾール、プリン、キノリジン、イソキノリン、キノリン、フタラジン、ナフチルピリジン、キノキサリン、キナゾリン、シンノリン、プテリジン、カルバゾール、カルボリン、フェナントリジン、アクリジン、フェナントロリン、イソチアゾール、フェナジン、イソオキサゾール、フェノキサジン、フェノチアジン、イミダゾリジン、イミダゾリン等、ならびにＮ−アルコキシ−窒素含有ヘテロアリール化合物が挙げられるが、それらに限定されない。

用語「ヘテロアリールオキシ」は、−Ｏ−ヘテロアリール基を指す。

用語「アミノ」は、−ＮＨ_２基を指す。

用語「置換アミノ」は、−ＮＲＲ基を指し、ここで各Ｒは、独立に、水素、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルからなる群から選択され、ただしＲ基は、共に水素または−Ｙ−Ｚ基ではなく、ここでＹは、任意選択で置換されているアルキレンであり、Ｚは、アルケニル、シクロアルケニルまたはアルキニルである。定義によって別段制約されない限り、すべての置換基は、アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボキシ、カルボキシアルキル、アミノカルボニル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロゲン、ＣＦ_３、アミノ、置換アミノ、シアノ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、および−Ｓ（Ｏ）_ｎＲ^ａ（式中、Ｒ^ａは、アルキル、アリールまたはヘテロアリールであり、ｎは、０、１または２である）から選択される１、２または３個の置換基によって、任意選択でさらに置換されていてもよい。

用語「アルキルアミン」は、Ｒ−ＮＨ_２を指し、ここでＲは、任意選択で置換されているアルキルである。

用語「ジアルキルアミン」は、Ｒ−ＮＨＲを指し、ここで各Ｒは、独立に、任意選択で置換されているアルキルである。

用語「トリアルキルアミン」は、ＮＲ_３を指し、ここで各Ｒは、独立に、任意選択で置換されているアルキルである。

用語「シアノ」は、−ＣＮ基を指す。

用語「アジド」は、

基を指す。

用語「ケト」または「オキソ」は、＝Ｏ基を指す。

用語「カルボキシ」は、−Ｃ（Ｏ）−ＯＨ基を指す。

用語「エステル」または「カルボキシエステル」は、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ基を指し、ここでＲは、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルであり、これらは、アルキル、アルコキシ、ハロゲン、ＣＦ３、アミノ、置換アミノ、シアノ、または−Ｓ（Ｏ）ｎＲ^ａ（式中、Ｒ^ａは、アルキル、アリールまたはヘテロアリールであり、ｎは、０、１または２である）によって任意選択でさらに置換されていてもよい。

用語「アシル」は、−Ｃ（Ｏ）Ｒ基を指し、ここでＲは、水素、任意選択で置換されているアルキル、任意選択で置換されているシクロアルキル、任意選択で置換されているシクロアルケニル、任意選択で置換されているヘテロシクリル、任意選択で置換されているアリール、または任意選択で置換されているヘテロアリールである。

用語「カルボキシアルキル」は、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキルまたは−Ｃ（Ｏ）Ｏ−シクロアルキル基を指し、ここでアルキルおよびシクロアルキルは、本明細書で定義されている通りであり、アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボキシ、カルボキシアルキル、アミノカルボニル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロゲン、ＣＦ_３、アミノ、置換アミノ、シアノ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、−Ｓ（Ｏ）ｎＲ^ａ（式中、Ｒ^ａは、アルキル、アリールまたはヘテロアリールであり、ｎは、０、１または２である）によって任意選択でさらに置換されていてもよい。

用語「アミノカルボニル」は、−Ｃ（Ｏ）ＮＲＲ基を指し、ここで各Ｒは、独立に、水素、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリルであり、または両方のＲ基は、接合して複素環式基（例えば、モルホリノ）を形成する。定義によって別段制約されない限り、すべての置換基は、アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボキシ、カルボキシアルキル、アミノカルボニル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロゲン、ＣＦ３、アミノ、置換アミノ、シアノ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、−Ｓ（Ｏ）ｎＲ^ａ（式中、Ｒ^ａは、アルキル、アリールまたはヘテロアリールであり、ｎは、０、１または２である）から選択される１、２または３個の置換基によって、任意選択でさらに置換されていてもよい。

用語「アシルオキシ」は、−ＯＣ（Ｏ）−アルキル、−ＯＣ（Ｏ）−シクロアルキル、−ＯＣ（Ｏ）−アリール、−ＯＣ（Ｏ）−ヘテロアリールおよび−ＯＣ（Ｏ）−ヘテロシクリル基を指す。定義によって別段制約されない限り、すべての置換基は、アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボキシ、カルボキシアルキル、アミノカルボニル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロゲン、ＣＦ３、アミノ、置換アミノ、シアノ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、−Ｓ（Ｏ）ｎＲ^ａ（式中、Ｒ^ａは、アルキル、アリールまたはヘテロアリールであり、ｎは、０、１または２である）から選択される１、２または３個の置換基によって、任意選択でさらに置換されていてもよい。

用語「アシルアミノ」は、−ＮＲＣ（Ｏ）Ｒ基を指し、ここで各Ｒは、独立に、水素、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルである。すべての置換基は、アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボキシ、カルボキシアルキル、アミノカルボニル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロゲン、ＣＦ_３、アミノ、置換アミノ、シアノ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、−Ｓ（Ｏ）ｎＲ^ａ（式中、Ｒ^ａは、アルキル、アリールまたはヘテロアリールであり、ｎは、０、１または２である）によって任意選択でさらに置換されていてもよい。

用語「アルコキシカルボニルアミノ」は、−Ｎ（Ｒ^ｃ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ基を指し、ここでＲは、任意選択で置換されているアルキルであり、Ｒ^ｃは、水素または任意選択で置換されているアルキルである。

用語「アミノカルボニルアミノ」は、−ＮＲ^ｄＣ（Ｏ）ＮＲＲ基を指し、ここでＲ^ｄは、水素または任意選択で置換されているアルキルであり、各Ｒは、独立に、水素、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルからなる群から選択される。定義によって別段制約されない限り、すべての置換基は、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルコキシ、シクロアルケニルオキシ、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アミノ、置換アミノ、アミノカルボニル、アルコキシカルボニルアミノ、アジド、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシ、ケト、チオカルボニル、カルボキシ、カルボキシアルキル、アリールチオ、ヘテロアリールチオ、ヘテロシクリルチオ、チオール、アルキルチオ、アリール、アリールオキシ、ヘテロアリール、アミノスルホニル、アミノカルボニルアミノ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクリル、ヘテロシクロオキシ、ヒドロキシアミノ、アルコキシアミノ、ニトロ、ＳＯ−アルキル、−ＳＯ−シクロアルキル、−ＳＯ−ヘテロシクリル、−ＳＯ−アリール、−ＳＯ−ヘテロアリール、−ＳＯ_２−アルキル、−ＳＯ_２−シクロアルキル、−ＳＯ_２−ヘテロシクリル、−ＳＯ_２−アリールおよび−ＳＯ_２−ヘテロアリールからなる群から選択される１、２または３個の置換基によって任意選択でさらに置換されていてもよい。

用語「チオール」は、−ＳＨ基を指す。

用語「チオカルボニル」は、＝Ｓ基を指す。

用語「アルキルチオ」は、−Ｓ−アルキル基を指す。

用語「置換アルキルチオ」は、−Ｓ−置換アルキル基を指す。

用語「ヘテロシクリルチオ」は、−Ｓ−ヘテロシクリル基を指す。

用語「アリールチオ」は、−Ｓ−アリール基を指す。

用語「ヘテロアリールチオール」は、−Ｓ−ヘテロアリール基を指し、ここでヘテロアリール基は、先に定義されている通りであり、やはり先に定義されている、任意選択で置換されているヘテロアリール基を含む。

用語「スルホキシド」は、−Ｓ（Ｏ）Ｒ基を指し、ここでＲは、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールである。「置換スルホキシド」は、−Ｓ（Ｏ）Ｒ基を指し、ここでＲは、本明細書で定義の通りの置換アルキル、置換シクロアルキル、置換ヘテロシクリル、置換アリールまたは置換ヘテロアリールである。

用語「スルホン」は、−Ｓ（Ｏ）_２Ｒ基を指し、ここでＲは、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールである。「置換スルホン」は、−Ｓ（Ｏ）_２Ｒ基を指し、ここでＲは、本明細書で定義の通りの置換アルキル、置換シクロアルキル、置換ヘテロシクリル、置換アリールまたは置換ヘテロアリールである。

用語「アミノスルホニル」は、−Ｓ（Ｏ）_２ＮＲＲ基を指し、ここで各Ｒは、独立に、水素、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルからなる群から選択される。定義によって別段制約されない限り、すべての置換基は、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルコキシ、シクロアルケニルオキシ、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アミノ、置換アミノ、アミノカルボニル、アルコキシカルボニルアミノ、アジド、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシ、ケト、チオカルボニル、カルボキシ、カルボキシアルキル、アリールチオ、ヘテロアリールチオ、ヘテロシクリルチオ、チオール、アルキルチオ、アリール、アリールオキシ、ヘテロアリール、アミノスルホニル、アミノカルボニルアミノ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクリル、ヘテロシクロオキシ、ヒドロキシアミノ、アルコキシアミノ、ニトロ、ＳＯ−アルキル、−ＳＯ−シクロアルキル、−ＳＯ−ヘテロシクリル、−ＳＯ−アリール、−ＳＯ−ヘテロアリール、−ＳＯ_２−アルキル、−ＳＯ_２−シクロアルキル、−ＳＯ_２−ヘテロシクリル、−ＳＯ_２−アリールおよび−ＳＯ_２−ヘテロアリールからなる群から選択される１、２または３個の置換基によって任意選択でさらに置換されていてもよい。

用語「ヒドロキシアミノ」は、−ＮＨＯＨ基を指す。

用語「アルコキシアミノ」は、−ＮＨＯＲ基を指し、ここでＲは、任意選択で置換されているアルキルである。

用語「ハロゲン」または「ハロ」は、フルオロ、ブロモ、クロロおよびヨードを指す。

用語「トリフレート」は、トリフルオロメタンスルホネート基（−ＯＳＯ_２−ＣＦ_３）を指す。

「任意選択の」または「任意選択で」は、後述の事象または環境が、生じてもよく、または生じなくてもよいこと、ならびに説明が、前記事象または環境が生じる場合および生じない場合を含むことを意味する。

「置換されている」基は、モノラジカル置換基が、置換されている基の単一原子に結合している（例えば、分枝を形成する）実施形態を含み、また置換基が、置換されている基の２個の隣接原子に結合しているジラジカル架橋基であり、それによって置換されている基上に縮合環を形成することができる実施形態も含む。

本明細書において、所与の基（部分）が第２の基に結合していると記載され、結合部位が明示されていない場合、所与の基は、所与の基の利用可能な任意の部位において、第２の基の利用可能ないかなる部位に結合していてもよい。例えば「アルキル置換フェニル」は、結合部位が明示されていない場合、フェニル基の利用可能な任意の部位に結合している、アルキル基の任意の利用可能な部位を有することができる。これに関して、「利用可能な部位」は、基の水素が置換基で置き換えられていてもよい基の部位である。

先に定義の置換されているすべての基において、置換基をそれら自体に対するさらなる置換基で定義することによってたどり着いたポリマー（例えば、置換アリール基等でそれ自体が置換されている置換基として置換アリール基を有する置換アリール）は、本明細書では含まれることが企図されないことを理解されたい。また、置換基が同じであろうと異なっていようと、無数の置換基は含まれない。このような場合には、このような置換基の最大数は、３個である。したがって、先の定義のそれぞれは、例えば置換アリール基が、−置換アリール−（置換アリール）−置換アリールに限定されるという制限によって制約される。

所与の式の化合物（例えば、式Ｉの化合物）は、本開示の化合物、ならびにこのような化合物の塩（例えば、薬学的に許容される塩）、エステル、異性体、互変異性体、溶媒和物、同位体、水和物、共結晶、共形成剤（ｃｏ−ｆｏｒｍｅｒ）および／またはプロドラッグを包含することを企図される。さらに、本開示の化合物は、１つまたは複数の不斉中心を有することができ、ラセミ混合物として、または個々のエナンチオマーもしくはジアステレオ異性体として生成することができる。所与の式の任意の所与の化合物に存在する立体異性体の数は、存在する不斉中心の数に応じて決まる（２ｎの立体異性体が可能であり、ここでｎは、不斉中心の数である）。個々の立体異性体は、合成のいくつかの適切な段階において、中間体のラセミもしくは非ラセミ混合物を分割することによって、または従来の手段によって化合物を分割することによって得ることができる。個々の立体異性体（個々のエナンチオマーおよびジアステレオ異性体を含む）ならびに立体異性体のラセミおよび非ラセミ混合物は、本開示の範囲に包含され、それらのすべては、別段具体的に示されない限り、本明細書の構造によって図示されることを企図される。

「異性体」は、同じ分子式を有する異なる化合物である。異性体には、立体異性体、エナンチオマーおよびジアステレオマーが含まれる。

「立体異性体」は、同じ接続性を含有するが、空間内に原子が配置される方式だけが異なっているステレオジェニック原子を含有する異性体である。用語「立体異性体」は、本明細書で使用される場合、「エナンチオマー」および「ジアステレオマー」の両方を含む。

「エナンチオマー」は、互いに重ね合わせることができない鏡像であり、対称面を含有していない、一対の立体異性体である。一対のエナンチオマーの１：１混合物は、「ラセミ」混合物である。用語「（±）」は、適切な場合にはラセミ混合物を指定するために使用される。

「ジアステレオ異性体」は、少なくとも２個のステレオジェニック原子を有しており、対称面を含有することができるが、対称面が存在しない状態では互いに鏡像ではない立体異性体である。

絶対立体化学は、カーンインゴルドプレローグＲＳ系に従って特定される。化合物が、純粋なエナンチオマーである場合、各キラル炭素における立体化学は、ＲまたはＳのいずれかによって特定され得る。絶対配置が未知である分割された化合物は、それらがナトリウムＤ線の波長の偏光面を回転させる方向（右旋性または左旋性）に応じて、（＋）または（−）と指定される。

図示されている構造と、その構造に与えられている名称に矛盾がある場合、図示されている構造に従う。さらに、構造の立体化学または構造の一部が、例えば太字、くさびまたは破線で示されていない場合、構造および構造の一部は、そのすべての立体異性体を包含すると解釈されるべきである。

用語「溶媒和物」は、式Ｉまたは本明細書に開示の任意の他の式の化合物、および溶媒を合わせることによって形成された複合体を指す。本明細書で使用される場合、用語「溶媒和物」には、水和物（すなわち、溶媒が水である溶媒和物）が含まれる。

用語「水和物」は、式Ｉまたは本明細書に開示の任意の式の化合物、および水を合わせることによって形成された複合体を指す。

用語「共結晶」は、式Ｉまたは本明細書に開示の任意の式の化合物、および１つまたは複数の共結晶形成剤（すなわち、分子、イオンまたは原子）を合わせることによって形成された結晶性材料を指す。ある特定の場合、共結晶は、親形態（すなわち、遊離分子、双性イオン等）または親化合物の塩と比較して、改善された特性を有することができる。改善された特性とは、増大した可溶性、増大した溶解度、増大したバイオアベイラビリティ、増大した用量応答、低減した吸湿性、普通は非晶質の化合物の結晶形、塩化困難なまたは塩化できない化合物の結晶形、形態の多様性の低減、より望ましいモルホロジー等であり得る。共結晶を作製し、特徴付ける方法は、当業者に公知である。

用語「共形成剤」または「共結晶形成剤」は、式Ｉまたは本明細書に開示の任意の式の化合物と、１つまたは複数の分子、イオンまたは原子の非イオン性の会合を指す。例示的な共形成剤は、無機もしくは有機塩基および／または酸である。

また、式Ｉまたは本明細書に開示の任意の式を含めた、本明細書で与えられている任意の式または構造は、化合物の非標識の形態、ならびに同位体標識された形態を表すことが企図される。同位体標識された化合物は、１個または複数の原子が、選択された原子質量または質量数を有する原子によって置き換えられていることを除いて、本明細書で与えられている式によって図示された構造を有する。本開示の化合物に組み込むことができる同位体の例として、水素、炭素、窒素、酸素、リン、フッ素および塩素の同位体、例えば、^２Ｈ（重水素、Ｄ）、^３Ｈ（トリチウム）、^１１Ｃ、^１３Ｃ、^１４Ｃ、^１５Ｎ、^１８Ｆ、^３１Ｐ、^３２Ｐ、^３５Ｓ、^３６Ｃｌおよび^１２５Ｉが挙げられるが、それらに限定されない。本開示の同位体標識された様々な化合物、例えば、^３Ｈ、^１３Ｃおよび^１４Ｃなどの放射性同位体が組み込まれている化合物。このような同位体標識された化合物は、代謝研究、反応速度研究、検出または画像処理技術、例えば、薬物もしくは基質組織分布アッセイを含めた陽電子放出断層撮影（ＰＥＴ）または単光子放射コンピューター断層撮影法（ＳＰＥＣＴ）において、または患者の放射線処置において有用であり得る。

また本開示には、炭素原子に結合している１〜「ｎ」個の水素が重水素によって置き換えられている、式Ｉまたは本明細書に開示の任意の式の化合物が含まれ、ここでｎは、分子内の水素の数である。このような化合物は、代謝抵抗性の増大を呈し、したがって、哺乳動物に投与されると、式Ｉの任意の化合物の半減期を増大するのに有用である。例えば、Ｆｏｓｔｅｒ、「ＤｅｕｔｅｒｉｕｍＩｓｏｔｏｐｅＥｆｆｅｃｔｓｉｎＳｔｕｄｉｅｓｏｆＤｒｕｇＭｅｔａｂｏｌｉｓｍ」、ＴｒｅｎｄｓＰｈａｒｍａｃｏｌ．Ｓｃｉ．５巻（１２号）：５２４〜５２７頁（１９８４年）を参照されたい。このような化合物は、当技術分野で周知の手段によって、例えば１個または複数の水素原子が重水素によって置き換えられた出発材料を用いることによって合成される。

本開示の重水素で標識されたまたは置換された治療化合物は、分布、代謝および排出（ＡＤＭＥ）に関して、改善されたＤＭＰＫ（薬物代謝および薬物動態）特性を有することができる。重水素などのより重い同位体による置換は、より高い代謝安定性から得られるある特定の治療上の利点、例えばｉｎｖｉｖｏ半減期の増大または必要投与量の低減をもたらすことができる。^１８Ｆで標識された化合物は、ＰＥＴまたはＳＰＥＣＴ研究に有用であり得る。本開示の同位体標識された化合物およびそれらのプロドラッグは、一般に、同位体標識されていない試薬の代わりに、同位体標識された容易に利用可能な試薬を用いることにより、下記のスキームまたは実施例および調製に開示されている手順を実施することによって調製することができる。さらに、より重い同位体、特に重水素（すなわち、^２ＨまたはＤ）による置換は、より高い代謝安定性、例えばｉｎｖｉｖｏ半減期の増大もしくは必要投与量の低減から得られるある特定の治療上の利点、または治療指数の改善をもたらすことができる。重水素は、この文脈では、式Ｉまたは本明細書に開示の任意の式の化合物における置換基とみなされることを理解されたい。

このようなより重い同位体、具体的には重水素の濃度は、同位体濃縮係数によって定義することができる。本開示の化合物において、特定の同位体として具体的に指定されていない任意の原子は、その原子の任意の安定な同位体を表すことを意味する。別段明記されない限り、ある位置が、具体的に「Ｈ」または「水素」と指定される場合、その位置は、その天然の存在度の同位体組成物において水素を有すると理解される。したがって、本開示の化合物では、具体的に重水素（Ｄ）と指定された任意の原子は、重水素を表すことを意味する。

多くの場合、本開示の化合物は、アミノおよび／もしくはカルボキシル基、またはそれに類似の基が存在するので、酸塩および／または塩基塩を形成することができる。

本明細書に開示の化合物の塩は、具体的な化合物上に存在する官能基の反応性に応じて、塩基付加塩または酸付加塩であり得る。塩基付加塩は、無機または有機塩基由来であり得る。無機塩基由来の塩には、単なる例として、ナトリウム、カリウム、リチウム、アンモニウム、カルシウムおよびマグネシウム塩が挙げられる。有機塩基由来の塩には、第一級、第二級および第三級アミン、例えばアルキルアミン、ジアルキルアミン、トリアルキルアミン、置換アルキルアミン、ジ（置換アルキル）アミン、トリ（置換アルキル）アミン、アルケニルアミン、ジアルケニルアミン、トリアルケニルアミン、置換アルケニルアミン、ジ（置換アルケニル）アミン、トリ（置換アルケニル）アミン、シクロアルキルアミン、ジ（シクロアルキル）アミン、トリ（シクロアルキル）アミン、置換シクロアルキルアミン、二置換シクロアルキルアミン、三置換シクロアルキルアミン、シクロアルケニルアミン、ジ（シクロアルケニル）アミン、トリ（シクロアルケニル）アミン、置換シクロアルケニルアミン、二置換シクロアルケニルアミン、三置換シクロアルケニルアミン、アリールアミン、ジアリールアミン、トリアリールアミン、ヘテロアリールアミン、ジヘテロアリールアミン、トリヘテロアリールアミン、複素環式アミン、二複素環式アミン、三複素環式アミン、ジアミンおよびトリアミン混合物（ここでアミン上の置換基の少なくとも２個は、異なっており、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、複素環式等からなる群から選択される）の塩が挙げられるが、それらに限定されない。また、２個または３個の置換基が、アミノ窒素と一緒になって、複素環式基またはヘテロアリール基を形成するアミンが含まれる。アミンは、一般構造Ｎ（Ｒ^３０）（Ｒ^３１）（Ｒ^３２）のものであり、ここで、一置換アミンは、窒素上の３個の置換基（Ｒ^３０、Ｒ^３１およびＲ^３２）のうち２個を水素として有し、二置換アミンは、窒素上の３個の置換基（Ｒ^３０、Ｒ^３１およびＲ^３２）のうち１個を水素として有し、三置換アミンは、窒素上の３個の置換基（Ｒ^３０、Ｒ^３１およびＲ^３２）のうちいずれも水素として有していない。Ｒ^３０、Ｒ^３１およびＲ^３２は、例えば、水素、任意選択で置換されているアルキル、アリール、ヘテロアリール（ｈｅｔｅｒｏａｙｌ）、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクリル等の様々な置換基から選択される。前述のアミンは、窒素上の１個、２個または３個のいずれかの置換基が、名称で列挙されている通りである化合物を指す。例えば、用語「シクロアルケニルアミン」は、シクロアルケニル−ＮＨ_２を指し、「シクロアルケニル」は、本明細書で定義されている通りである。用語「ジヘテロアリールアミン」は、ＮＨ（ヘテロアリール）_２を指し、「ヘテロアリール」は、本明細書等で定義されている通りである。

適切なアミンの具体例には、単なる例として、イソプロピルアミン、トリメチルアミン、ジエチルアミン、トリ（イソ−プロピル）アミン、トリ（ｎ−プロピル）アミン、エタノールアミン、２−ジメチルアミノエタノール、トロメタミン、リシン、アルギニン、ヒスチジン、カフェイン、プロカイン、ヒドラバミン、コリン、ベタイン、エチレンジアミン、グルコサミン、Ｎ−アルキルグルカミン、テオブロミン、プリン、ピペラジン、ピペリジン、モルホリン、Ｎ−エチルピペリジン等が含まれる。

酸付加塩は、無機酸または有機酸由来であり得る。無機酸由来の塩には、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸等が含まれる。有機酸由来の塩には、酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、シュウ酸、リンゴ酸、マロン酸、コハク酸、マレイン酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、ケイ皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ｐ−トルエン−スルホン酸、サリチル酸等が含まれる。

本明細書に開示の塩のいずれも、任意選択で薬学的に許容され得る。所与の化合物の「薬学的に許容される塩」という用語は、所与の化合物の生物学的有効性および特性を保持しており、生物学的にもまたは他の点でも望ましい塩を指す。Ｐ．ＨｅｉｎｒｉｃｈＳｔａｈｌおよびＣａｍｉｌｌｅＧ．Ｗｅｒｍｕｔｈ（編）ＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌＳａｌｔｓ：Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ，Ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ，ａｎｄＵｓｅ（ＩｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌＵｎｉｏｎｏｆＰｕｒｅａｎｄＡｐｐｌｉｅｄＣｈｅｍｉｓｔｒｙ）、Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨ；改訂第２版（２０１１年５月１６日）を参照されたい。薬学的に許容される塩基付加塩は、無機および有機塩基から調製することができる。

薬学的に許容される塩基付加塩は、無機および有機塩基から調製された塩であってよく、薬学的に許容される酸付加塩は、無機および有機酸から調製された塩であってよい。

用語「脱離基」は、化学反応において取り換えられている、結合する電子を携えた安定な種としての原子または原子群を指す。脱離基の非限定的な例として、ハロ、メタンスルホニルオキシ、ｐ−トルエンスルホニルオキシ、トリフルオロメタンスルホニルオキシ、ノナフルオロブタンスルホニルオキシ、（４−ブロモ−ベンゼン）スルホニルオキシ、（４−ニトロ−ベンゼン）スルホニルオキシ、（２−ニトロ−ベンゼン）−スルホニルオキシ、（４−イソプロピル−ベンゼン）スルホニルオキシ、（２，４，６−トリ−イソプロピル−ベンゼン）−スルホニルオキシ、（２，４，６−トリメチル−ベンゼン）スルホニルオキシ、（４−ｔｅｒｔ−ブチル−ベンゼン）スルホニルオキシ、ベンゼンスルホニルオキシ、（４−メトキシ−ベンゼン）スルホニルオキシ等が挙げられる。

用語「Ｏ−アリール化反応条件」は、−Ｏ−Ｒ’部分が適切な芳香族基質上に設置される反応条件を指す。本明細書に開示されている「Ｏ−アリール化反応条件」は、典型的に塩基を含む。塩基の非限定的な例として、炭酸ナトリウム（Ｎａ_２ＣＯ_３）および炭酸カリウム（Ｋ_２ＣＯ_３）、カリウム−ｔｅｒｔ−ブトキシド（ＫＯｔＢｕ）、リチウム−ｔｅｒｔ−ブトキシド（ＬｉＯｔＢｕ）、マグネシウム−ｔｅｒｔ−ブトキシド（Ｍｇ（ＯｔＢｕ）_２）、ナトリウム−ｔｅｒｔ−ブトキシド（ＮａＯｔＢｕ）、水素化ナトリウム（ＮａＨ）、カリウムヘキサメチルジシリジド（ｈｅｘａｍｅｔｈｙｌｄｉｓｉｌｉｚｉｄｅ）（ＫＨＭＤＳ）、リン酸カリウム（Ｋ_３ＰＯ_４）、水酸化カリウム（ＫＯＨ）、水酸化リチウム（ＬｉＯＨ）ならびに有機塩基、例えば１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン（ＤＡＢＣＯ）、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（ＤＢＵ）等が挙げられる。

用語「保護基」は、官能基の特性または化合物の特性を全体として遮蔽し、または変える化合物の部分を指す。保護基の化学部分構造は、広く変わる。保護基の１つの機能は、親薬物物質の合成における中間体として働くことである。保護／脱保護のための化学的保護基および戦略は、当技術分野で周知である。「ＰｒｏｔｅｃｔｉｖｅＧｒｏｕｐｓｉｎＯｒｇａｎｉｃＣｈｅｍｉｓｔｒｙ」、ＴｈｅｏｄｏｒａＷ．Ｇｒｅｅｎｅ（ＪｏｈｎＷｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．、ＮｅｗＹｏｒｋ、１９９１年を参照されたい。保護基は、ある特定の官能基の反応性を遮蔽し、所望の化学反応の効率を補助し、例えば化学結合を秩序的および計画的に作製し、切断するためにしばしば利用される。化合物の官能基の保護は、保護された官能基の反応性以外の他の物理的特性、例えば極性、親油性（疎水性）、および一般の分析ツールによって測定され得る他の特性を変える。化学的に保護された中間体は、それら自体が、生物学的に活性または不活性であり得る。アミンのための保護基の非限定的な例として、ｔ−ブチルオキシカルボニル（Ｂｏｃ）、ベンジルオキシカルボニル（Ｃｂｚ）、９−フルオレニルメトキシカルボニル（Ｆｍｏｃ）等が挙げられる。

用語「Ｎ−脱保護条件」は、アミンから保護基が除去される反応条件を指す。アミンのための保護基の非限定的な例として、ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル（Ｂｏｃ）、ベンジルオキシカルボニル（Ｃｂｚ）、９−フルオレニルメトキシカルボニル（Ｆｍｏｃ）等が挙げられる。ＢｏｃのためのＮ−脱保護条件には、例えばＨＣｌ、メタンスルホン酸、パラ−トルエンスルホン酸等の酸を使用することが含まれる。ＣｂｚのためのＮ−脱保護条件には、水素および例えばＰｄ等の触媒を使用して水素化することが含まれる。ＦｍｏｃのためのＮ−脱保護条件には、例えば１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（ＤＢＵ）、ピペリジン等の塩基を使用することが含まれる。

用語「アミドカップリング条件」は、アミンとカルボン酸が、塩基の存在下でカップリング試薬を使用してカップリングしてアミドを形成する反応条件を指す。カップリング試薬の非限定的な例として、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド（ＥＤＣ）とヒドロキシベンゾトリアゾール一水和物（ＨＯＢｔ）、Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＡＴＵ）、１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール等が挙げられる。塩基の非限定的な例として、Ｎ−メチルモルホリン、ピリジン、モルホリン、イミダゾール等が挙げられる。

用語「閉環メタセシス」は、同じ分子における２つのアルケンが、触媒の存在下で反応して、シクロアルカンおよび揮発性アルケンを生じる反応条件を指す。

用語「クルチウス転位」は、カルボン酸（Ｒ−ＣＯＯＨ）が、最初にジフェニルホスホリル（ｄｉｐｈｅｎｙｌｐｈｏｉｓｐｈｏｒｙｌ）アジドと反応してアシルアジド（ＲＣＯＮ_３）を提供し、次に転移してイソシアネート（ＲＮＣＯ）を形成し、アルコール、例えばｔｅｒｔ−ブタノールの存在下で加水分解して、ｂｏｃ−保護されたアミン（Ｒ−ＮＨＢｏｃ）を提供することによって、アミン（ＲＮＨ_２）に変換される反応を指す。

用語「クロスメタセシス条件」は、別個の分子における２つのアルケンが、触媒の存在下で反応して、シクロアルカンおよび揮発性アルケンを生じる反応条件を指す。

「閉環メタセシス」および「クロスメタセシス条件」のための触媒の非限定的な例として、Ｚｈａｎ１Ｂ、ルテニウムベースのグラブス、グラブス−ホベイダ、飽和および不飽和のイミダゾールならびにホスフィンベースの触媒ならびにモリブデンベースの触媒、ならびにそれらの変種が挙げられる。代表的な非包括的な一覧については、下記を参照されたい。ここで、Ｃｙは、シクロヘキシルであり、Ｍｅは、メチルであり、Ｐｈは、フェニルであり、ｉＰｒは、イソプロピルである。

さらに、本明細書で使用される略語は、以下の通りそれぞれの意味を有する。

方法

一般に先に記載の通り、本開示は、一部の実施形態では、式Ｉの化合物を作製する方法を提供する。別の実施形態では、本開示は、式Ｉの化合物のための中間体を作製する方法を提供する。また方法は、式Ｉの化合物の立体異性体または立体異性体の混合物の合成に利用することができる。
経路Ｉ

本開示は、一実施形態では、名称（１ａＲ，５Ｓ，８Ｓ，９Ｓ，１０Ｒ，２２ａＲ）−５−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−［（１Ｒ，２Ｒ）−２−（ジフルオロメチル）−１−｛［（１−メチルシクロプロピル）スルホニル］カルバモイル｝シクロプロピル］−９−エチル−１８，１８−ジフルオロ−１４−メトキシ−３，６−ジオキソ−１，１ａ，３，４，５，６，９，１０，１８，１９，２０，２１，２２，２２ａ−テトラデカヒドロ−８Ｈ−７，１０−メタノシクロプロパ［１８，１９］［１，１０，３，６］ジオキサジアザシクロノナデシノ［１１，１２−ｂ］キノキサリン−８−カルボキサミドの式Ｉの化合物、

またはその立体異性体、立体異性体の混合物、共結晶、もしくは薬学的に許容される塩を作製する方法を提供する。

と、Ｏ−アリール化条件下で接触させて、式Ｖの化合物、

ステップａ）のＯ−アリール化条件は、塩基を含む。塩基の非限定的な例として、炭酸ナトリウム（Ｎａ_２ＣＯ_３）および炭酸カリウム（Ｋ_２ＣＯ_３）、カリウム−ｔｅｒｔ−ブトキシド（ＫＯｔＢｕ）、炭酸セシウム（Ｃｓ_２ＣＯ_３）、リチウム−ｔｅｒｔ−ブトキシド（ＬｉＯｔＢｕ）、マグネシウム−ｔｅｒｔ−ブトキシド（Ｍｇ（ＯｔＢｕ）_２）、ナトリウム−ｔｅｒｔ−ブトキシド（ＮａＯｔＢｕ）、水素化ナトリウム（ＮａＨ）、カリウムヘキサメチルジシリジド（ＫＨＭＤＳ）、リン酸カリウム（Ｋ_３ＰＯ_４）、水酸化カリウム（ＫＯＨ）、水酸化リチウム（ＬｉＯＨ）ならびに有機塩基、例えばＤＡＢＣＯ、ＤＢＵ等が挙げられる。一実施形態では、塩基は、炭酸セシウム（Ｃｓ_２ＣＯ_３）である。

脱離基の非限定的な例として、ハロ、メタンスルホニルオキシ、ｐ−トルエンスルホニルオキシ、トリフルオロメタンスルホニルオキシ、ノナフルオロブタンスルホニルオキシ、（４−ブロモ−ベンゼン）スルホニルオキシ、（４−ニトロ−ベンゼン）スルホニルオキシ、（２−ニトロ−ベンゼン）−スルホニルオキシ、（４−イソプロピル−ベンゼン）スルホニルオキシ、（２，４，６−トリ−イソプロピル−ベンゼン）−スルホニルオキシ、（２，４，６−トリメチル−ベンゼン）スルホニルオキシ、（４−ｔｅｒｔブチル−ベンゼン）スルホニルオキシ、ベンゼンスルホニルオキシ、（４−メトキシ−ベンゼン）スルホニルオキシが挙げられる。

ステップａ）のＯ−アリール化条件は、溶媒をさらに含む。溶媒の非限定的な例として、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、Ｎ−メチル−２−ピロリジノン（ＮＭＰ）、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、アセトニトリル（ＭｅＣＮ）、アセトン；少量の水（Ｈ_２Ｏ）を添加した非プロトン性溶媒、エーテル、例えばテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）および１，４−ジオキサン、トルエン（相間移動触媒の存在下で）等が挙げられる。一実施形態では、溶媒は、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（ＤＭＡｃ）である。別の実施形態では、ステップａ）のＯ−アリール化条件は、約１００〜１１０℃の温度を含む。

様々な保護基、ＰＧを、式ＩＩＩの化合物に使用することができる。アミンのための保護基の非限定的な例として、ｔ−ブチルオキシカルボニル（Ｂｏｃ）、ベンジルオキシカルボニル（Ｃｂｚ）、９−フルオレニルメトキシカルボニル（Ｆｍｏｃ）等が挙げられる。一実施形態では、ＰＧは、Ｂｏｃである。ステップｂ）のＮ−脱保護条件は、保護基、Ｐが除去される条件を指す。一実施形態では、ＰＧは、Ｂｏｃであり、Ｎ−脱保護条件は、酸、例えばＨＣｌ、メタンスルホン酸、トルエンスルホン酸等を含む。一実施形態では、酸は、パラ−トルエンスルホン酸である。

ステップｂ）のＮ−脱保護条件は、溶媒をさらに含む。溶媒の非限定的な例として、メチルテトラヒドロフラン、ＭＴＢＥ、ジオキサン（ｄｉｏａｘｎｅ）、酢酸イソプロピル、それらの組合せ等が挙げられる。一実施形態では、溶媒は、メチルテトラヒドロフランおよびＭＴＢＥの混合物である。別の実施形態では、ステップｂ）のＮ−脱保護条件は、約５０〜５５℃の温度を含む。

ステップｃ）のアミドカップリング条件は、塩基の存在下でカップリング試薬を含む。カップリング試薬の非限定的な例として、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド（ＥＤＣ）とヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ）、１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール、Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＡＴＵ）等が挙げられる。塩基の非限定的な例として、Ｎ−メチルモルホリン、ピリジン、モルホリン、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、イミダゾール等が挙げられる。一実施形態では、ステップｃ）のカップリング条件は、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミドおよびヒドロキシベンゾトリアゾールを含み、Ｎ−メチルモルホリンを使用する。ステップｃ）のアミドカップリング条件は、溶媒を含む。溶媒の非限定的な例として、ジメチルアセトアミド、アセトニトリル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等が挙げられる。一実施形態では、溶媒は、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドである。別の実施形態では、ステップｃ）のアミドカップリング条件は、約０〜２０℃の温度を含む。

ステップｄ）の閉環メタセシスは、触媒を含む。「閉環メタセシス」のための触媒の非限定的な例として、Ｚｈａｎ１Ｂ、ルテニウムベースのグラブス、グラブス−ホベイダ、飽和および不飽和のイミダゾール、ならびにホスフィンベースの触媒ならびにモリブデンベースの触媒、ならびにそれらの変種が挙げられる。代表的な非包括的な一覧については、下記を参照されたい。ここで、Ｃｙは、シクロヘキシルであり、Ｍｅは、メチルであり、Ｐｈは、フェニルであり、ｉＰｒは、イソプロピルである。

一実施形態では、ステップｄ）の閉環メタセシスは、触媒Ｚｈａｎ１Ｂを含む。

ステップｄ）の閉環メタセシスは、溶媒をさらに含む。溶媒の非限定的な例として、ジクロロメタン、１，２−ジクロロエタン、クロロベンゼン、ヘキサフルオロベンゼン、ベンゼン、トルエン、ＴＨＦ、メチル−ｔｅｒｔ−ブチルエーテル、シクロペンチルメチルエーテル、酢酸エチル、メタノール、イソプロパノール、ｎ−ヘプタン、炭酸ジメチル、ジメチルホルムアミド、アセトニトリル等が挙げられる。一実施形態では、溶媒は、トルエンである。別の実施形態では、ステップｄ）の閉環メタセシスは、約４０〜１１０℃の温度を含む。別の実施形態では、温度は、約１０５〜１１０℃である。

ステップｄ）の閉環メタセシスは、任意選択で促進剤を含む。促進剤の非限定的な例として、酢酸、ベンゾキノン、ＣｕＩ、ＣｓＣｌ、Ｔｉ（Ｏ−ｉ−Ｐｒ）_４、マイクロ波照射、エチレン等が挙げられる。

ステップｅ）の水素化条件は、触媒の存在下で水素を含む。触媒の非限定的な例として、炭素、アルミナ、シリカおよび他の不均一系支持体担持の白金、パラジウム、ルテニウム、ニッケルおよび他の金属；金属ナノ粒子；フラストレイテッドルイスペア、例えば水素［４−［ビス（２，４，６−トリメチルフェニル）ホスフィノ］−２，３，５，６−テトラフルオロフェニル］ヒドロビス（２，３，４，５，６−ペンタフルオロフェニル）ボレート；均一系金属触媒、例えばクロロトリス（トリフェニルホスフィン）ロジウム（Ｉ）または（１，５−シクロオクタジエン）（ピリジン）（トリシクロヘキシルホスフィン）−イリジウム（Ｉ）ヘキサフルオロホスフェート等が挙げられる。一実施形態では、触媒は、炭素担持白金である。

ステップｅ）の水素化条件は、溶媒をさらに含む。溶媒の非限定的な例として、水、プロトン性溶媒、例えばメタノール、エタノールまたは酢酸；非プロトン性溶媒、例えばジメチルスルホキシド、テトラヒドロフラン、酢酸エチル、酢酸イソ−プロピル、アセトニトリル、トルエン、ジクロロメタンまたはアセトン；それらの組合せ等が挙げられる。一実施形態では、溶媒は、酢酸イソ−プロピルである。別の実施形態では、ステップｅ）の水素化条件は、約２０〜１５０℃の温度を含む。別の実施形態では、温度は、約２０〜２５℃である。

ステップｅ）の水素化条件は、水素源として、水素ガスまたはホルメート、例えばギ酸アンモニウムまたはギ酸を含む。

ステップｆ）の加水分解条件は、酸加水分解または塩基加水分解のいずれかを含む。酸加水分解のための酸の非限定的な例として、プロトン酸、例えば硫酸、塩酸、ｐ−トルエンスルホン酸、または固体支持酸；ルイス酸、例えばボロントリフルオリド、金属塩、金属錯体、または水素結合ドナー等が挙げられる。塩基加水分解のための塩基の非限定的な例として、カーボネート、例えば炭酸リチウム、炭酸ナトリウムおよび炭酸セシウム、金属水素化物、例えば水素化ナトリウム、水素化カリウム；アルコキシド、例えばナトリウムメトキシド、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、リチウムｔｅｒｔ−ブトキシド、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、またはテトラアルキルアンモニウムアルコキシド；水酸化物、例えば水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化スズまたは水酸化テトラアルキルアンモニウム；アミン塩基、例えば１，８−ジアザビシクロウンデカ−７−エン等が挙げられる。一実施形態では、ステップｆ）の加水分解は、塩基を含む。別の実施形態では、塩基は、水酸化リチウムである。

ステップｆ）の加水分解条件は、溶媒をさらに含む。溶媒の非限定的な例として、水、アルコール、例えばメタノール、エタノール、ＩＰＡ、ｔｅｒｔ−ブタノール、ネオペンチルアルコール（ａｃｏｈｏｌ）、グリコール、およびこれらと水の組合せを含めた極性プロトン性溶媒；ジメチルスルホキシド、ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、およびこれらと水の組合せを含めた極性非プロトン性溶媒；イオン性液体、例えば３−メチルイミダゾリウムヘキサフルオロホスフェート等が挙げられる。一実施形態では、溶媒は、イソ−プロパノールと水の混合物である。

ステップｇ）のアミドカップリング条件は、塩基の存在下で、カップリング試薬を含み、ステップｃ）に記載されている条件と類似している。一実施形態では、カップリング剤は、Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＡＴＵ）である。別の実施形態では、塩基は、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（ｄｉｉｓｉｐｒｏｐｙｌｅｔｈｙｌａｍｉｎｅ）である。別の実施形態では、溶媒は、ＤＭＦである。

一実施形態では、Ｒは、Ｃ_１〜６アルキルである。別の実施形態では、Ｒは、メチルである。別の実施形態では、Ｒは、ｔｅｒｔ−ブチルである。

一実施形態では、Ｒ^１は、ハロ、メタンスルホニルオキシ、ｐ−トルエンスルホニルオキシ、トリフルオロメタンスルホニルオキシ、ノナフルオロブタンスルホニルオキシ、（４−ブロモ−ベンゼン）スルホニルオキシ、（４−ニトロ−ベンゼン）スルホニルオキシ、（２−ニトロ−ベンゼン）−スルホニルオキシ、（４−イソプロピル−ベンゼン）スルホニルオキシ、（２，４，６−トリ−イソプロピル−ベンゼン）−スルホニルオキシ、（２，４，６−トリメチル−ベンゼン）スルホニルオキシ、（４−ｔｅｒｔ−ブチル−ベンゼン）スルホニルオキシ、ベンゼンスルホニルオキシ、（４−メトキシ−ベンゼン）スルホニルオキシからなる群から選択される。別の実施形態では、Ｒ^１は、ハロである。別の実施形態では、Ｒ^１は、クロロである。

別の実施形態では、本開示は、式Ｖの化合物、

またはその立体異性体、立体異性体の混合物、もしくは共結晶、もしくは塩を調製する方法を提供し、方法は、
式ＩＩＩの化合物またはその共結晶、もしくは塩を、式ＩＶの化合物

別の実施形態では、本開示は、式ＶＩの化合物、

別の実施形態では、本開示は、式ＶＩＩＩの化合物、

またはその共結晶、もしくは塩を、
式ＶＩＩの化合物、

別の実施形態では、本開示は、式ＩＸの化合物、

またはその共結晶、もしくは塩の閉環メタセシスを実施して、式ＩＸの化合物またはその共結晶、もしくは塩（式中、Ｒは、Ｃ_１〜６アルキルである）を提供するステップを含む。
経路ＩＩ

と、Ｏ−アリール化条件下で接触させて、式Ｖの化合物、

経路ＩＩでは、組立て順序に変動があり、この場合、式ＶＩＩＩの化合物が最初に加水分解されて、式ＸＶＩＩＩの化合物が提供され、次にそれが閉環メタセシスに付されると、式ＸＩＸの化合物が得られ、それを水素化すると式ＸＩの化合物が得られる。

別の実施形態では、本開示は、式ＸＶＩＩＩの化合物、

別の実施形態では、本開示は、式ＸＩＸの化合物、

別の実施形態では、本開示は、式ＸＩの化合物、

またはその共結晶、もしくは塩を、触媒の存在下で水素化して、式ＸＩの化合物またはその共結晶、もしくは塩を提供するステップを含む。
経路ＩＩＩ

またはその共結晶、もしくは薬学的に許容される塩を調製する方法を提供し、方法は、
ａ）式ＸＩＩＩの化合物、

またはその共結晶、もしくは塩を、
式ＸＩＶの化合物、

またはその共結晶、もしくは薬学的に許容される塩（式中、Ｒは、Ｃ_１〜６アルキルであり、ＰＧは、保護基である）を提供するステップとを含む。

クロスメタセシス条件は、触媒および溶媒を含む。一実施形態では、触媒は、ＺｈａｎＢである。別の実施形態では、溶媒は、トルエンである。別の実施形態では、クロスメタセシス条件は、約９０〜１００℃の温度を含む。

ステップｂ）の水素化条件は、触媒および溶媒を含む。一実施形態では、触媒は、炭素担持白金である。別の実施形態では、溶媒は、酢酸イソプロピルである。

ステップｃ）のＮ−脱保護条件は、酸および溶媒を含む。一実施形態では、ＰＧは、Ｂｏｃである。別の実施形態では、酸は、ＨＣｌである。別の実施形態では、溶媒は、ジオキサンである。

ステップｄ）のラクタム化条件は、塩基および溶媒の存在下で、カップリング試薬を含む。一実施形態では、カップリング剤は、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド（ＥＤＣ）とヒドロキシベンゾトリアゾール一水和物（ＨＯＢｔ）である。別の実施形態では、塩基は、トリエチルアミンである。別の実施形態では、溶媒は、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）である。

別の実施形態では、本開示は、式ＸＶの化合物、

またはその共結晶、もしくは塩を、
式ＸＩＶの化合物、

別の実施形態では、本開示は、式ＸＶＩの化合物、

またはその共結晶、もしくは塩を、触媒の存在下で水素化して、
式ＸＶＩの化合物またはその共結晶、もしくは塩（式中、Ｒは、Ｃ_１〜６アルキルであり、ＰＧは、保護基である）を提供するステップを含む。

別の実施形態では、本開示は、式ＸＶＩＩの化合物、

別の実施形態では、本開示は、式Ｘの化合物、

またはその共結晶、もしくは塩を調製する方法を提供し、方法は、
式ＸＶＩＩの化合物を、ラクタム化条件下でアミドカップリング剤と接触させて、式Ｘの化合物またはその共結晶、もしくは塩（式中、Ｒは、Ｃ_１〜６アルキルである）を得るステップを含む。
化合物

別の実施形態では、本開示は、式ＩＶの化合物、

またはその共結晶、もしくは塩（Ｒ^１は、脱離基である）を提供する。一実施形態では、Ｒ^１は、ハロ、−Ｏ−（トルエンスルホニル）、−Ｏ−（トリフルオロメタンスルホニル）、−Ｏ−（４−ニトロフェニル）、および−Ｂ（ＯＹ）_２（各Ｙは、独立に、ＨもしくはＣ_１〜４アルキルであり、または２個のＹ基は、それらが結合する原子と一緒になって、５員〜６員の環を形成する）からなる群から選択される。別の実施形態では、Ｒ^１は、ハロである。別の実施形態では、Ｒ^１は、クロロである。

別の実施形態では、Ｒ^１は、ＮＨ_２である。

別の実施形態では、本開示は、式Ｖの化合物、

またはその共結晶、もしくは塩（式中、Ｒは、Ｃ_１〜６アルキルであり、ＰＧは、保護基である）を提供する。一実施形態では、ＰＧは、Ｂｏｃ、Ｃｂｚ、およびＦｍｏｃからなる群から選択される。別の実施形態では、ＰＧは、Ｂｏｃである。別の実施形態では、Ｒは、メチルである。別の実施形態では、Ｒは、ｔｅｒｔ−ブチルである。

別の実施形態では、本開示は、式ＶＩの化合物、

またはその共結晶、もしくは塩（式中、Ｒは、Ｃ_１〜６アルキルである）を提供する。別の実施形態では、Ｒは、メチルである。別の実施形態では、Ｒは、ｔｅｒｔ−ブチルである。

別の実施形態では、本開示は、式ＶＩＩの化合物、

またはその共結晶、もしくは塩を提供する。

別の実施形態では、本開示は、式ＶＩＩＩの化合物、

別の実施形態では、本開示は、式ＸＩＩＩの化合物、

またはその共結晶、もしくは塩を提供する。

別の実施形態では、本開示は、式ＸＩＶの化合物、

別の実施形態では、本開示は、式ＸＶの化合物、

別の実施形態では、本開示は、式ＸＶＩの化合物、

別の実施形態では、本開示は、式ＸＶＩＩの化合物、

またはその共結晶、もしくは塩（式中、Ｒは、Ｃ_１〜６アルキルである）を提供する。一実施形態では、Ｒは、メチルである。別の実施形態では、Ｒは、ｔｅｒｔ−ブチルである。

別の実施形態では、本開示は、式ＸＶＩＩＩの化合物、

またはその共結晶、もしくは塩を提供する。

別の実施形態では、本開示は、式ＸＩＸの化合物、

またはその共結晶、もしくは塩を提供する。

式Ｉの合成方法における中間体は、精製を伴って、または精製なしに次のステップで使用することができる。従来の精製手段には、再結晶化、クロマトグラフィー（例えば、吸着剤（ａｄｓｏｒｂａｎｔ）、イオン交換、およびＨＰＬＣ）等が含まれる。

一部の実施形態では、精製手段は、式Ｉおよび／または式Ｉの合成方法において、１つまたは複数の中間体のキラル分割を含むことができる。このような方法の非限定的な例として、結晶化、キラル分割剤、および／またはキラルクロマトグラフィーが挙げられる。例えば、一部の実施形態では、式Ｉの化合物は、シンコニンアルカロイドを用いる結晶化によってさらに精製することができる。

本開示の化合物は、本明細書に開示の方法、および本明細書の開示を考慮して明らかになるそれらの日常的な改変、および当技術分野で周知の方法を使用して、調製することができる。本明細書の教示に加えて、従来のおよび周知の合成法を使用することができる。本明細書に記載の化合物の合成は、以下の実施例に記載の通り達成することができる。試薬は、利用可能な場合、例えばＳｉｇｍａＡｌｄｒｉｃｈまたは他の化学物質供給者から商業的に購入することができる。別段の注記がない限り、以下の反応のための出発材料は、商業的供給源から得ることができる。
（実施例１）経路Ｉによる（１ａＲ，５Ｓ，８Ｓ，９Ｓ，１０Ｒ，２２ａＲ）−５−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−［（１Ｒ，２Ｒ）−２−（ジフルオロメチル）−１−｛［（１−メチルシクロプロピル）スルホニル］カルバモイル｝シクロプロピル］−９−エチル−１８，１８−ジフルオロ−１４−メトキシ−３，６−ジオキソ−１，１ａ，３，４，５，６，９，１０，１８，１９，２０，２１，２２，２２ａ−テトラデカヒドロ−８Ｈ−７，１０−メタノシクロプロパ［１８，１９］［１，１０，３，６］ジオキサジアザシクロノナデシノ［１１，１２−ｂ］キノキサリン−８−カルボキサミド（Ｉ）の合成

式Ｉの化合物を、以下に示す経路Ｉを介して合成した。

式Ｉの化合物のための中間体の合成
Ａ．メチル（２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ）−３−エチル−４−ヒドロキシピロリジン−２−カルボキシレートトシル酸塩（ＩＩ）の合成

二重結合およびケトンの還元順序を逆にして、新しい中間体、Ｂ（Ｒ＝ｔｅｒｔ−ブチル）およびＣ（Ｒ＝ｔｅｒｔ−ブチル）を形成した。ｔｅｒｔ−ブチルエステルを使用して、米国特許出願公開第２０１４−００１７１９８号のＤを作製した。しかしそれを、クロマトグラフィーを用いずにメチルエステルトシル酸塩に直接変換し、結晶化して、ジアステレオマー不純物を除去した。トシル酸塩ＩＩの単結晶Ｘ線を得た。
ステップ１：Ａの合成

Ｉ．Ａへのエナミン形成

ＤＭＦ−ＤＭＡ（１２５．３ｇ、２．０当量）およびＤＣＭ（３００ｍＬ）を、反応槽内で合わせ、４５℃に加熱した。別個の容器内で、市販のジ−ｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−４−オキソピロリジン−１，２−ジカルボキシレート（１５０ｇ）を、Ｎ_２下でＤＣＭ（３００ｍＬ）に溶解させた。この溶液を、ＤＭＦ−ＤＭＡ溶液を含有する反応槽に、約３時間かけて充填した。反応の完了時に、溶液をおよそ室温に冷却した。５％ＬｉＣｌ（７５０ｍＬ）を反応器に添加し、混合物を撹拌した。層を分離し、水層を除去した。有機層を水（７５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、混合物を濾過した。

濾液を、約２００ｍＬまで濃縮し、ヘプタン（６００ｍＬ）を充填して、濁った溶液を得た。混合物を、さらに濃縮して、残留ＤＣＭを除去した。追加のヘプタン（６００ｍＬ）を添加し、混合物を、約５０〜６０℃に加熱し、約１時間エージングしてスラリーを得た。スラリーを約４時間かけて約１５℃に冷却した後、約１５℃で終夜エージングした（約１８時間）。中間体Ａ（Ｒ＝ｔｅｒｔ−ブチル）を、真空濾過によって単離し、２×ヘプタンですすいだ。得られた固体を約４５℃で乾燥させて、Ａ（Ｒ＝ｔｅｒｔ−ブチル）を得た。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）（Ｅ／Ｚ異性体の混合物）：δ ７．４（ｓ，１Ｈ），５．２−５．３（ｓ，１Ｈ），３．８（ｄ，２Ｈ）３．２（広幅なｓ，６Ｈ），１．５（ｓ，９Ｈ），１．４（ｓ，９Ｈ）．ＵＰＬＣ／ＭＳＭ＋１＝３４１ａｍｕ。

先に開示の試薬および反応条件の代替の試薬および反応条件を用いることもできる。例えば、他の極性非プロトン性溶媒（例えば、ジメチルホルムアミド、メチルｔ−ブチルエーテル、および酢酸イソプロピル）などの代替の溶媒を使用することができ、または非極性溶媒（例えば、トルエン、シクロヘキサン、ヘプタン）を使用することができる。反応は、溶媒または前述の溶媒の混合物なしに実施することもできた。さらに、約２５〜約５０℃の範囲の温度を用いることができる。代替の結晶化溶媒系（例えば、ＤＣＭ：ヘプタン、トルエン：ヘプタン、シクロヘキサン：ヘプタン、およびシクロヘキサン）を使用することもできる。
ステップ２：Ｂ（Ｒ＝ｔｅｒｔ−ブチル）の合成

Ｉ．Ｂ（Ｒ＝ｔｅｒｔ−ブチル）へのＡ（Ｒ＝ｔｅｒｔ−ブチル）のメチル化

反応槽に、Ａ（１５１ｇ、０．４４ｍｏｌ、１．０当量）を添加した。槽を排気し、窒素でパージし、基質をＭｅＴＨＦ（４５０ｍＬ、３体積）に溶解させた。反応混合物を約−１２℃の内部温度に冷却し、臭化メチルマグネシウム（ジエチルエーテル中３．０Ｍ溶液１５５ｍＬ、０．５５ｍｏｌ、１．２５当量）で約１時間かけて滴下処理した。反応が完了したら（約２時間）、反応物を、冷飽和塩化アンモニウム水溶液（４００ｍＬ）に添加することによって、逆クエンチを実施した。エマルジョンが観測されたら、さらなる塩化アンモニウム水溶液または２ＭのＨＣｌを添加した。水層をトルエン（１×２００ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、１ＭのＨＣｌ（１５０ｍＬ）、次にブライン（１５０ｍＬ）で洗浄し、真空中で濃縮して、Ｂを得た。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ ６．９０−６．９２（１Ｈ，ｍ），５．０８−５．１６（１Ｈ，ｍ），３．９４−４．００（２Ｈ，ｍ），２．０２−２．０４（３Ｈ，ｍ），１．４４−１．４９（１８Ｈ，ｍ）．

先に開示の試薬および反応条件の代替の試薬および反応条件を用いることもできる。例えば、他の求核試薬、例えばメチルマグネシウム試薬、メチルリチウム、メチルリチウム−塩化リチウム、メチルクプレート、および他のメチル金属試薬を用いることができる。さらに、他の極性または非極性非プロトン性溶媒などの代替の溶媒を使用することもできる。

ステップ３：Ｃ（Ｒ＝ｔｅｒｔ−ブチル）の合成

Ｉ．Ｃ（Ｒ＝ｔｅｒｔ−ブチル）へのＢ（Ｒ＝ｔｅｒｔ−ブチル）の水素化

エノンＢ（Ｒ＝ｔｅｒｔ−ブチル）（３２．０ｇ、０．１０ｍｏｌ）を、Ｎ_２雰囲気下でトルエン（３体積）に溶解させた。その後、Ｐｄ／Ｃを添加し（１．１ｇ、０．５ｍｏｌ％）、反応物をＮ_２、その後Ｈ_２でフラッシュし、Ｈ_２１ａｔｍ下で室温において激しく撹拌した。反応の完了後、珪藻土（０．１Ｓ、１３．２ｇ）を添加し、混合物を５分間撹拌した。不均一混合物を、珪藻土を通して濾過し、追加のトルエン（０．５〜１体積）ですすぎ、濃縮乾固させて、Ｃを得た。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）： δ ４．６８（ｄｄ，Ｊ＝３６．９，９．３Ｈｚ，１Ｈ），３．９９ − ３．７５（ｍ，２Ｈ），２．６３（ｔｄｄ，Ｊ＝１３．７，９．２，４．６Ｈｚ，１Ｈ），１．８９（ｄｔ，Ｊ＝１３．８，６．７Ｈｚ，１Ｈ），１．４６（ｓ，９Ｈ），１．４３（ｓ，９Ｈ），１．３０ − １．１６（ｍ，１Ｈ），１．０７（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ）．

先に開示の試薬および反応条件の代替の試薬および反応条件を用いることもできる。例えば、他の不均一系金属触媒、例えば炭素、アルミナ、シリカおよび他の不均一系支持体担持の白金、パラジウム、ルテニウム、ニッケルおよび他の金属、または金属ナノ粒子を使用することができる。さらに、ルイスペア、例えば水素［４−［ビス（２，４，６−トリメチルフェニル）ホスフィノ］−２，３，５，６−テトラフルオロフェニル］ヒドロビス（２，３，４，５，６−ペンタフルオロフェニル）ボレートまたは均一系金属触媒、例えばクロロトリス（トリフェニルホスフィン）ロジウム（Ｉ）もしくは（１，５−シクロオクタジエン）（ピリジン）（トリシクロヘキシルホスフィン）−イリジウム（Ｉ）ヘキサフルオロホスフェートを用いることもできる。他の溶媒（例えば、水、プロトン性溶媒、例えばメタノール、エタノール、または酢酸）、非プロトン性溶媒（例えば、ジメチルスルホキシド、テトラヒドロフラン、酢酸エチル、アセトニトリル、トルエン、ジクロロメタンまたはアセトン）または先の組合せを使用することができる。さらに温度は、約−２０℃〜約１５０℃の範囲であってもよい。さらに、ある範囲の圧力の代替の水素ガスを使用することができ、またはホルメート、例えばギ酸アンモニウムもしくはギ酸を用いることができる。あるいは、ジイミド還元条件を用いることができる。
ステップ４：Ｄ（Ｒ＝ｔｅｒｔ−ブチル）の合成

Ｉ．Ｃ（Ｒ＝ｔｅｒｔ−ブチル）を還元してＤ（Ｒ＝ｔｅｒｔ−ブチル）を得る

ＺｎＣｌ_２（２７．３ｇ、２００ｍｍｏｌ、２当量）およびＣＰＭＥ（Ｃに対して７体積、２２０ｍＬ）を合わせ、不均一混合物を約９５℃の内部温度まで加温し、その温度で約１．５時間撹拌した。得られたスラリーを約２５℃に冷却し、ＮａＢＨ_４（７．５６ｇ、２００ｍｍｏｌ、２当量）を添加し、混合物を終夜撹拌した（約１８時間）。

スラリーを約０℃に冷却し、Ｃ（Ｒ＝ｔｅｒｔ−ブチル）（約１００ｍｍｏｌ）のトルエン（合計３体積）溶液をゆっくり添加すると同時に、温度を約＋３℃未満に維持した。添加した後、混合物を、出発材料が完全に消費されるまで約０℃で撹拌した。反応を、クエン酸（２．５当量、４８ｇ）の氷水（２００ｍＬ）溶液に逆添加することによってクエンチした。層を分離し、有機層をブライン（６０ｍＬ、２体積）で洗浄し、ＭｇＳＯ_４（０．０５Ｓ、１．５ｇ）で乾燥させ、濾過した。粗製有機溶液を濃縮し、２体積のヘキサンで希釈し、１：１アセトン：ヘキサンで溶出するシリカゲルを介して濾過した。真空中で濃縮することによって、式Ｄ（Ｒ＝ｔｅｒｔ−ブチル）の化合物を得た。

^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）： δ ４．３０（ｄｄ，Ｊ＝２６．４，８．４Ｈｚ，１Ｈ），４．２４ − ４．１４（ｍ，１Ｈ），３．８９（ｄｄｄ，Ｊ＝１４．６，１０．６，７．５Ｈｚ，１Ｈ），３．１５（ｄｄｄ，Ｊ＝１７．７，１０．６，７．１Ｈｚ，１Ｈ），２．２０ − ２．０５（ｍ，２Ｈ），１．７０ − １．５９（ｍ，１Ｈ），１．４８（ｓ，９Ｈ），１．４４（ｓ，９Ｈ），１．３５ − １．２３（ｍ，１Ｈ），１．０７（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ）．

先に開示の試薬および反応条件の代替の試薬および反応条件を用いることもできる。例えば、他の還元試薬、例えば水素化ホウ素（例えば、水素化ホウ素（ｂｏｒｏｈｙｒｉｄｅ）ナトリウム、水素化ホウ素リチウムまたは水素化ホウ素カルシウム）、水素化ホウ素アシルオキシ（例えば、アセトキシ水素化ホウ素ナトリウム、またはトリフルオロアセトキシ水素化ホウ素リチウム）、ボラン、またはボランの錯体、水素、水素化アルミニウム試薬（例えば、水素化リチウムアルミニウムまたは水素化ジ−イソブチルアルミニウム）、ジボラン、ジアゼン、シアノ水素化ホウ素ナトリウム、９−ＢＢＮ、水素化トリブチルスズ、シラン（例えば、トリエチルシラン）、アルミニウムイソプロピレートとイソプロパノールの組合せを用いることができる。さらに、代替の触媒または促進剤、例えばルイス酸もしくはブレンステッド酸、または２つの組合せ；塩基；不均一系金属触媒（例えば、炭素、アルミナ、シリカおよび他の不均一系支持体担持の白金、パラジウム、ルテニウム、ニッケル、および他の金属）；金属ナノ粒子；フラストレイテッドルイスペア（例えば、水素［４−［ビス（２，４，６−トリメチルフェニル）ホスフィノ］−２，３，５，６−テトラフルオロフェニル］ヒドロビス（２，３，４，５，６−ペンタフルオロフェニル）ボレート）；均一系金属触媒（例えば、クロロトリス（トリフェニルホスフィン）ロジウム（Ｉ）または（１，５−シクロオクタジエン）（ピリジン）（トリシクロヘキシルホスフィン）−イリジウム（Ｉ）ヘキサフルオロホスフェートなど）を用いることができる。さらに他の溶媒、例えば水、プロトン性溶媒（例えば、メタノール、エタノール、または酢酸）、非プロトン性溶媒（例えば、ジメチルスルホキシド、テトラヒドロフラン、酢酸エチル、アセトニトリル、トルエン、ジクロロメタンまたはアセトン）、先の組合せを用いることができる。
式ＩＩ（Ｒ＝ＣＨ_３）の化合物の合成

ＩＩ（Ｒ＝ＣＨ_３）へのＤ（Ｒ＝ｔｅｒｔ−ブチル）の脱保護およびエステル交換

Ｄ（Ｒ＝ｔＢｕ）（５．５５ｇ、１７．６ｍｍｏｌ）およびメタノール（５５．５ｍＬ）を、反応槽内で合わせた。ｐ−トルエンスルホン酸（１０．７ｇ、３．２当量）を溶液に充填し、混合物を室温で約１時間撹拌する。次に、混合物を約６０℃に加熱した。反応物を、反応が完了するまで撹拌した。反応混合物を、約４体積まで濃縮し、約４５℃に冷却した。ＭＴＢＥ（４体積）をゆっくり添加した後、ＩＩシード（０．０５％）を添加した。次に、混合物を約３０分間エージングした。追加のＭＴＢＥ（５体積）を、約９０分間かけて充填し、得られた混合物を終夜撹拌した。

混合物を濾過し、２体積のＭＴＢＥですすいだ。得られた湿潤ケーキを、真空下で約４０℃において乾燥させて、化合物ＩＩ（Ｒ＝ＣＨ_３）をトシル酸塩として得た。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ） δ ７．７（ｄ，２Ｈ），７．２（ｄ，２Ｈ），４．７（ｄ，１Ｈ），４．３（ｍ，１Ｈ），３．８（ｓ，３Ｈ），３．６（ｍ，１Ｈ），３．２（ｍ，１Ｈ），２．４（ｍ，１Ｈ），２．３（ｓ，３Ｈ），１．３（ｍ，２Ｈ），１．０（ｔ，３Ｈ）．ＬＣ／ＭＳＭ＋１＝１７４．１

先に開示の試薬および反応条件の代替の試薬および反応条件を用いることもできる。例えば、メタノールと共溶媒、ＭＴＢＥ、トルエンまたは他の非アルコール溶媒を使用することができ、約０〜６０℃の範囲の温度を用いることができる。さらに、代替の結晶化溶媒系には、メタノール：ＭＴＢＥ、エタノール：ＭＴＢＥ、またはアセトン：ＭＴＢＥが含まれ得る。さらに、代替の塩（例えば、ＨＣｌ、ＨＢｒ、メシレート、ブロシレート、トリフレート、ベンゼンスルホネート）を用いることができる。
Ｂ．３−クロロ−２−（１，１−ジフルオロブタ−３−エン−１−イル）−６−メトキシキノキサリン（ＩＶ）の合成

化合物ＩＶを、以下に論じる２つの異なる経路を介して合成した。
経路Ｉ

化合物ＩＶは、米国特許出願公開第２０１４−００１７１９８号で使用された類似体よりもメチレン基を１つ多く含有しており、したがって異なる出発材料が必要である。トリフルオロピルビン酸エチルを、３つのステップで中間体Ｇに変換した。中間体Ｇを陥入して（ｔｅｌｅｓｃｏｐｅ）、位置異性体のＪおよびＫの４：１混合物を得た。米国特許出願公開第２０１４−００１７１９８号では、最初にアミンを反応させ、次にニトロ基を還元して環化する２ステップの方法で環を形成するために、ニトロ、アミノ−アニソールを使用した。２つの位置異性体が形成された。この経路では、出発材料は、代わりにジアミノ類似体とし、類似の混合物を得た。混合物を塩素化し、所望の異性体ＩＶを、従来の方法によって精製した。
ステップ１：Ｇの合成

Ｉ．トリフルオロピルビン酸エチルからの式Ｇの中間体の合成

ａ．トリフルオロピルビン酸エチルのアリル化によりＥを得る

反応槽に、トリフルオロピルビン酸エチル（８６ｇ、０．５０５６ｍｏｌ、１．０当量）およびジクロロメタン（２６０ｍＬ）を充填した。アリルアルコール（３１ｇ、０．５３３７ｍｏｌ、１．１当量）を、約３０分間かけて滴下添加すると同時に、反応温度を約２７℃未満に維持した。反応物を約５℃に冷却し、ピリジン（１２３ｍＬ、１．５２ｍｏｌ、３．０当量）を約５０分間かけて添加し、反応温度を約８℃未満に維持した後、塩化チオニル（９０ｇ、０．７６ｍｏｌ、１．５当量）を約９０分間かけて充填すると同時に、反応温度を約１２℃未満に維持した。反応物を５〜１０℃で約３０分間撹拌し、約３０分間かけて約２２℃まで加温し、反応が完了したとみなされるまで約２２℃で保持した。反応混合物を、冷却（約８℃）水８６０ｍＬに注ぎ入れ、相を分離した。水相をジクロロメタン２００ｍＬで逆抽出した。合わせたジクロロメタン相を、水（８６０ｍＬ）、５ｗｔ％のＮａＨＣＯ_３溶液（２×２５０ｍＬ）で順次洗浄し、最終的に水（２５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させた。溶媒を除去した後、粗製生成物Ｅを単離し、次のステップで直接使用した。^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）： δ ５．９２（ｍ，ｌＨ），５．３８（ｄｑ，Ｊ＝１４．１，１．４Ｈｚ，ｌＨ），５．２７（ｄｑ，Ｊ＝１０．３，１．２Ｈｚ，ｌＨ），４．４０（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），４．３４（ｍ，２Ｈ），１．３０（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）．
ＩＩ．ＥからのＣｌＦのＺｎ媒介性脱離によりＦを得た後、クライゼンによりＧを得る

反応槽に、亜鉛粉末（３２４ｇ、４．９５ｍｏｌ、２．０当量）、ＣｕＩ（６ｇ、０．０３２ｍｍｏｌ、０．０１３当量）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）（３．０Ｌ）を充填した。Ｍｅ_３ＳｉＣｌ（３０９ｍＬ、２．４３ｍｍｏｌ、１．０当量）を、添加漏斗を介して約１０分間かけて滴下により充填するときに混合物を激しく撹拌し、反応温度を約＜２５℃に維持した。反応物を約２５℃で約３０分間撹拌した。次に、反応物を２０分間かけて０〜５℃に冷却し、化合物Ｅ（６００ｇ、２．４３ｍｏｌ、１．０当量）のＤＭＦ（３．０Ｌ）溶液を、約６０分間かけてゆっくり添加し、反応温度を約＜１０℃に維持した。反応物を５〜１０℃で約３０分間撹拌し、約３０分間かけて約２２℃に加温し、次に反応が^１９ＦＮＭＲによって完了したとみなされるまで（典型的に１〜２時間）、約２２℃で保持した。
ＩＩＩ．Ｆのクライゼン転位によりＧを得る

先の反応混合物を濾過し、酢酸エチル（２×３Ｌ）で洗浄した。水（１．５Ｌ）を有機相に添加し、層を分離した。有機層を、２回の追加の部分の水（２×１．５Ｌ）で洗浄した。有機溶液を濃縮して、粗製Ｆを得た。これをトルエン３．０Ｌ（５体積）に溶解させ、反応が完了したとみなされるまで（典型的に１〜３時間）、約８０℃に加熱した。反応物を約２２℃に冷却し、ロータリーエバポレーションによって溶媒を除去して、粗製生成物Ｇ（約７０ｗｔ％）を得た。^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）： δ ５．９０（ｍ，ｌＨ），５．２８（ｍ，２Ｈ），４．４０（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），２．８３（ｄｔ，Ｊ＝１８．５，７．０Ｈｚ，２Ｈ），１．３２（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）； ^１９ＦＮＭＲ（ＣＤＣ１_３） δ −１１２．８（ｔ）．

先に開示の試薬および反応条件の代替の試薬および反応条件を用いることもできる。例えば、他のアミン塩基（例えば、４−ジメチルアミノピリジン、イミダゾール、またはトリエチルアミン）を使用することができる。さらに、代替のアリル化剤（例えば、塩化アリル、臭化アリル）、ハロゲン化剤（例えば、臭化チオニル）、オレフィン化剤（例えば、マグネシウム）、または亜鉛活性化因子（例えば、メタンスルホン酸、塩酸、水素化ジ−イソブチルアルミニウム、塩化ジエチルアルミニウム）を用いることができる。さらに、他の溶媒（例えば、ジクロロメタン、ベンゼン、トルエン、メチル−ｔ−ブチルエーテル、テトラヒドロフラン、または２−メチルテトラヒドロフラン）を使用することができる。
ステップ２：Ｈの合成

Ｉ．ＧからのＨの合成

反応フラスコに、Ｇ（２６．２ｇ、１３６．６ｍｍｏｌ、１．０当量）およびＴＨＦ（２３６ｍＬ、９体積）を充填した。水（５２ｍＬ、２体積）、続いてＬｉＯＨ．Ｈ_２Ｏ（１４．９ｇ、３５４．５ｍｍｏｌ、２．６当量）を充填し、反応温度を約３３℃未満に維持した。反応物を約２２℃で約３時間保持した後、１ＭのＨＣｌ２５０ｍＬでクエンチした。次に、濃ＨＣｌ（２０ｍＬ）を添加することによって、ｐＨを３に調節した。相を分離し、水相をメチル−ｔ−ブチルエーテル（２６０ｍＬ）で逆抽出した。層を分け、ＮａＣｌ（５２グラム）を水相に添加し、それをＭＴＢＥ（２×１３０ｍＬ）、続いてＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で抽出した。すべての有機相を合わせ、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、真空下で乾燥させて、Ｈを得た。^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ １３．２（ｂｒｓ，１Ｈ），６．９２（ｂｒｓ，２Ｈ），５．８３−５．７０（ｍ，１Ｈ），５．２０−５．１３（ｍ，２Ｈ），２．８３−２．６５（ｍ，２Ｈ）． ^１９Ｆ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ −８８．２０（ｔ，Ｊ＝２０．８Ｈｚ）．

先に開示の試薬および反応条件の代替の試薬および反応条件を用いることもできる。例えば、他の塩基、例えば水酸化カリウム／ナトリウム、カリウム−ｔｅｒｔ−ブトキシド、またはナトリウム／カリウムトリメチルシロキシドを使用することができる。さらに、代替の触媒（例えば、塩化テトラブチルアンモニウム）を用いることができる。さらに他の溶媒、例えばメチル−ｔ−ブチルエーテル／水、２−メチルテトラヒドロフラン／水、テトラヒドロフラン／水、メチル−ｔ−ブチルエーテル／水／ヘプタンを使用することができる。
ステップ３：Ｊの合成

Ｉ．縮合した後に環化してＨからＪを得る

反応槽に、ジアミン（６．０６ｇ、２８．７ｍｍｏｌ、１．０当量）およびエタノール（１３０ｍＬ）を充填した。トリエチルアミン（８．８ｍＬ、６３．１ｍｏｌ、２．２当量）を約５分間かけて充填し、反応温度を約＜２５℃に維持した。反応物を約１０分間かき混ぜて、溶液を得た。酢酸（１６．４ｍＬ、２８７ｍｍｏｌ、１０当量）、続いてＨ（５．７５ｇ、３１．６ｍｍｏｌ、１．１当量）のエタノール（４０ｍＬ）溶液を充填し、反応が完了するまで反応物を約２２℃で保持した。反応混合物を、ジクロロメタン約８０ｍＬに溶媒交換し、０．１ＮのＨＣｌ（６０ｍＬ）、飽和ＮａＨＣＯ_３溶液（６０ｍＬ）で順次洗浄し、最終的にブライン（６０ｍＬ）で洗浄した。有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過した。溶媒を除去した後、Ｊ／Ｋの粗製混合物を得た。この粗製混合物を、ジクロロメタンに溶解させ、０．１ＮのＨＣｌで２回、水で１回、ブラインで１回洗浄した後、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、Ｊ／Ｋを得た。^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）： δ ７．８２（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，ｌＨ），７．３８（ｍ，１Ｈ），６．９７（ｄｄ，Ｊ＝９．０，３．０Ｈｚ，ｌＨ），６．８２（ｄ，Ｊ＝３．０Ｈｚ，ｌＨ），５．８８（ｍ，１Ｈ），５．２２（ｍ，２Ｈ），３．９１（ｓ，３Ｈ），３．２８（ｔｄ，Ｊ＝１２．０，３．０Ｈｚ，２Ｈ）． ^１９ＦＮＭＲ（２８２．２ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）： δ −１００．３ｐｐｍ（Ｊ）ａｎｄ − １００．８ｐｐｍ（Ｋ）．ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝２６６．９３．

先に開示の試薬および反応条件の代替の試薬および反応条件を用いることもできる。例えば、Ｒ＝ＮＨ_２である場合、他の塩基（例えば、水酸化カリウム／ナトリウム、カリウム−ｔｅｒｔ−ブトキシド、ナトリウム／カリウムトリメチルシロキシド）を使用することができる。他の添加剤および代替の溶媒（例えば、エタノール、エタノール／酢酸イソプロピルまたはトルエン）を用いることができる。

さらに、Ｒ＝ＮＯ_２である場合、先に開示されている試薬および反応条件の代替の試薬および反応条件を用いることもできる。例えば、鉄、ＢＨＴ、およびＡｃＯＨを、溶媒としてのエタノールおよび約６０℃〜約７０℃の範囲の温度と組み合わせて使用することができる。
ステップ４：ＩＶの合成

Ｉ．Ｊの塩素化により式ＩＶの化合物を得る

反応槽に、Ｊ（７．４ｇ、２７．７９ｍｍｏｌ、１．０当量）およびＤＭＦ（１４８ｍＬ）を充填した。オキシ塩化リン（ＰＯＣｌ_３）（４．２ｍＬ、４４．４７ｍｍｏｌ、１．６当量）を約３分間かけて充填し、反応温度を約３０℃未満に維持した。反応物を、反応が完了するまで約７５℃に加熱した。反応混合物を、水１５０ｍＬにゆっくり注ぎ入れると同時に、温度を約２５℃未満に維持した。メチル−ｔ−ブチルエーテル（ＭＴＢＥ）（７５ｍＬ）を充填し、相を分離した。水相をＭＴＢＥ４×７５ｍＬで逆抽出した。合わせたＭＴＢＥ相を、飽和ＮａＨＣＯ_３溶液（２００ｍＬ）および飽和ＮａＣｌ溶液（１５０ｍＬ）で順次洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させた。溶媒を除去した後、粗製生成物ＩＶを単離した。粗製材料を、ヘキサン（４．３体積）に懸濁し、加熱して溶解させ、約２０℃にゆっくり冷却して、所望の位置異性体ＩＶのスラリーを形成し、次にそれを濾過によって単離し、乾燥させた。^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）： δ ８．０２（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，ｌＨ），７．４８（ｄｄ，Ｊ＝９．０，３．０Ｈｚ，ｌＨ），７．３４（ｄ，Ｊ＝３．０Ｈｚ，ｌＨ），５．９７（ｍ，１Ｈ），５．３１（ｍ，２Ｈ），４．０（ｓ，３Ｈ），３．３５（ｔｄ，Ｊ＝１２．０，３．０Ｈｚ，２Ｈ）． ^１９ＦＮＭＲ（２８２．２ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）： δ −９６．３ｐｐｍ（ＩＶ）ａｎｄ − ９７．１ｐｐｍ（位置異性体）．ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝２８５．２７．

先に開示の試薬および反応条件の代替の試薬および反応条件を用いることもできる。例えば、他の塩素化剤（例えば、トリクロロイソシアヌル酸、塩素ガス、１，３−ジクロロ（ｄｉｃｈｏｌｏｒｏ）−５，５−ジメチルヒダントイン、Ｎ−クロロスクシンイミド、塩化チオニル／ＤＭＦ、塩化オキサリル／ＤＭＦ）を使用することができる。さらに他の溶媒、例えばアセトニトリルまたは酢酸、さらに炭化水素溶媒（例えば、トルエンまたはヘプタン）、エーテル（例えば、メチル−ｔ−ブチルエーテルまたはＴＨＦ）、または塩素化溶媒（例えば、ジクロロメタンまたはクロロホルム）を用いることができる。他のアミン添加剤（例えば、ＤＡＢＣＯ、トリエチルアミン、またはＮ−メチルモルホリン）または相間移動触媒（例えば、塩化ベンジルトリメチルアンモニウム）を用いることもできる。さらに、約２０℃〜約８０℃の範囲の温度を使用することができる。
経路ＩＩ

化合物ＧおよびＨを、経路Ｉで先に論じた通り合成した。
ステップ１：ＩＶ−ｂの合成
Ｉ．ＨからのＩＶ−ｂの合成

反応槽中、トリフェニルホスフィン（２３５．２ｇ、８９６．３ｍｍｏｌ）を周囲温度で四塩化物（３００ｍＬ）に溶解させた。溶液を約５℃未満に冷却した後、トリエチルアミン（７３ｍＬ、５２３．７ｍｍｏｌ）およびＨ（活性物質４１．８ｇ、２９５．４ｍｍｏｌ）を添加した。次に、アニリン（３２ｍＬ、３５１．２ｍｍｏｌ）を約３０分でゆっくり添加した。混合物を、約５℃未満で約１時間かき混ぜ、周囲温度に加温した。次に、溶液を５０〜５５℃に加熱すると、その時点で反応は発熱を示した。反応温度は、加熱しなくても最大約９２℃に急上昇し、苛烈に還流しガスを発生した。温度を約７５℃に冷却し、混合物を約１０時間かき混ぜた。反応混合物に、ヘプタン（７００ｍＬ）を添加した後、濃縮して、蒸留物約７００ｍＬを除去した。第２部のヘプタン（７００ｍＬ）を添加し、混合物を約１００℃で約３０分間加熱還流させた後、約２０℃に冷却した。混合物を約２０℃で約３０分間かき混ぜ、次に濾過した。濾過したケーキを、追加のヘプタン（７００ｍＬ）と混合し、約３０分間加熱還流させ、約２０℃に冷却し、約３０分間かき混ぜた。混合物を濾過し、２つの濾液を合わせ、濃縮して、粗製ＩＶ−ｂを得た。粗製ＩＶ−ｂを、さらなる処理なしに次のステップで直接使用した。^１ＨＮＭＲ（３００Ｈｚ，ＣＤＣｌ_３）： δ ７．３７ − ７．４５（ｍ，２Ｈ）， δ ７．２５（ｔｔ，Ｊ＝７．８，０．９Ｈｚ，１Ｈ）， δ ６．９８（ｄｄ，Ｊ＝８．７，１．２Ｈｚ，２Ｈ）， δ ５．８２ − ５．９６（ｍ，１Ｈ）， δ ５．３５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）， δ ５．３０（ｓ，１Ｈ）， δ ３．０７（ｔｄｔ，Ｊ＝１５．９，７．２，１．２Ｈｚ，２Ｈ）； ^１３ＣＮＭＲ（７５Ｈｚ，ＣＤＣｌ_３）： δ １４４．８，１３９．７（ｔ，Ｊ＝３６．７Ｈｚ），１２９．０，１２７．７（ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ），１２６．４，１２４．２（ｔ，Ｊ＝２８２．８Ｈｚ），１２１．７，１２０．２，３９．５（ｔ，Ｊ＝２４．０Ｈｚ）．

先に開示の試薬および反応条件の代替の試薬および反応条件を用いることもできる。例えば、他の塩基（例えば、ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＰＥＡ）、ピリジン、トリブチルアミン、ＤＢＵ、Ｎ−メチルモルホリン（ＮＭＭ））を使用することができる。さらに、代替のハロゲン化剤（例えば、Ｎ−クロロスクシンイミド、塩素（ｇ）、クロラミン−Ｔ）を用いることができる。さらに、他の溶媒（例えば、ジクロロメタン、クロロホルム、クロロベンゼン）を使用することができる。
ＩＩ．ＧからのＩＶ−ｂの合成

ａ．ＧからのＩＶ−ａの合成

反応槽中、Ｇ（１０．０ｇ、６０．９ｍｍｏｌ）を、周囲温度でアニリン（５０ｍＬ、５４８．７ｍｍｏｌ）に溶解させた。溶液を約１５０℃において窒素下で約２４時間、加熱還流させた。混合物を約５℃未満に冷却した後、ＭＴＢＥ（１００ｍＬ）で希釈した。次に、６ＮのＨＣｌ水溶液約１００ｍＬを約５℃未満で添加することによって、ｐＨを酸性に調節した。混合物を、周囲温度まで加温し、沈殿させ、分離した。水相をＭＴＢＥ（２×１００ｍＬ）で抽出した。有機相を合わせ、１ＮのＨＣｌ水溶液および５％ＮａＨＣＯ_３水溶液で順に洗浄した。有機相を、Ｎａ_２ＳＯ_４のパッドを介して濾過し、濃縮して、粗製ＩＶ−ａを得た。^１ＨＮＭＲ（３００Ｈｚ，ＣＤＣｌ_３）： δ ７．９５（ｂｓ，１Ｈ）， δ ７．５７（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ）， δ ７．３７（ｔｔ，Ｊ＝８．７，２．４Ｈｚ，１Ｈ）， δ ７．１９（ｔｔ，Ｊ＝７．８，１．２Ｈｚ，１Ｈ）， δ ５．７２ − ５．８６（ｍ，１Ｈ）， δ ５．２７ − ５．３５（ｍ，２Ｈ）， δ ２．９６（ｔｄｔ，Ｊ＝１７．１，７．５，１．２Ｈｚ，２Ｈ）； ^１３ＣＮＭＲ（７５Ｈｚ，ＣＤＣｌ_３）： δ １６１．６（ｔ，Ｊ＝２８．７Ｈｚ），１３５．９，１２９．２，１２７．０（ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ），１２５．６，１２２．２，１２０．２，１１７．１（ｔ，Ｊ＝２５４．３Ｈｚ），３８．４（ｔ，Ｊ＝２４．０Ｈｚ）；Ｍ．Ｐ．：４８．０ ℃；ＧＣＭＳｍ／ｚ（相対強度）：２１１（１００，Ｍ^＋）．

先に開示の試薬および反応条件の代替の試薬および反応条件を用いることもできる。例えば、他の溶媒（トルエン、キシレン、クロロベンゼン、アセトニトリル）を使用することができる。
ｂ．ＩＶ−ａからのＩＶ−ｂの合成

ＩＶ−ａ（６．１ｇ、２８．０ｍｍｏｌ）を、反応槽内で周囲温度においてＤＣＭ（６０ｍＬ）に溶解させた。五塩化リン（１０．８ｇ、５１．９ｍｍｏｌ）を、一度に添加した。混合物を周囲温度で約１６時間かき混ぜた。反応混合物を、４０％Ｋ_３ＰＯ_４水溶液にゆっくり移すと同時に、温度を約２０℃未満に維持することによってクエンチした。追加の４０％Ｋ_３ＰＯ_４水溶液を添加することによって、水相のｐＨを約７．５に調節した。相を分離し、水相をＤＣＭ（６０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を、Ｎａ_２ＳＯ_４のパッドを介して濾過し、濃縮して、粗製ＩＶ−ｂを得た。^１ＨＮＭＲ（３００Ｈｚ，ＣＤＣｌ_３）： δ ７．３７ − ７．４５（ｍ，２Ｈ）， δ ７．２５（ｔｔ，Ｊ＝７．８，０．９Ｈｚ，１Ｈ）， δ ６．９８（ｄｄ，Ｊ＝８．７，１．２Ｈｚ，２Ｈ）， δ ５．８２ − ５．９６（ｍ，１Ｈ）， δ ５．３５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）， δ ５．３０（ｓ，１Ｈ）， δ ３．０７（ｔｄｔ，Ｊ＝１５．９，７．２，１．２Ｈｚ，２Ｈ）； ^１３ＣＮＭＲ（７５Ｈｚ，ＣＤＣｌ_３）： δ １４４．８，１３９．７（ｔ，Ｊ＝３６．７Ｈｚ），１２９．０，１２７．７（ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ），１２６．４，１２４．２（ｔ，Ｊ＝２８２．８Ｈｚ），１２１．７，１２０．２，３９．５（ｔ，Ｊ＝２４．０Ｈｚ）．

先に開示の試薬および反応条件の代替の試薬および反応条件を用いることもできる。例えば、他の塩基（例えば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、二塩基性リン酸カリウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム）を使用することができる。さらに、代替のハロゲン化剤（例えば、Ｎ−クロロスクシンイミド、塩素（ｇ）、クロラミン−Ｔ、オキシ塩化リン、塩化チオニル）を用いることができる。さらに、他の溶媒（例えば、ジクロロメタン、クロロホルム、クロロベンゼン、トルエン、アセトニトリル）を使用することができる。
ステップ２：ＩＶ−ｂからのＩＶ−ｃの合成

反応槽中、ＩＶ−ｂ（活性物質２９．５ｇまたは粗製物３２ｇ、１２８．２ｍｍｏｌ）を、アセトニトリル（５００ｍＬ）に溶解させた後、シアン化カリウム（８．５ｇ、１３０．５ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を、窒素で真空脱気し、周囲温度で約１６時間かき混ぜた。混合物を真空下で濃縮して、アセトニトリルを完全に除去し、次にトルエン（５００ｍＬ）に懸濁させた。５％ＮａＨＣＯ_３水溶液（２５０ｍＬ）を添加して、無機塩を溶解させた。混合物を沈殿させ、分離した。水相をトルエン（２５０ｍＬ）で抽出した。有機相を合わせ、Ｎａ_２ＳＯ_４のパッドを介して濾過し、濃縮して、粗製ＩＶ−ｃを得た。^１ＨＮＭＲ（３００Ｈｚ，ＣＤＣｌ_３）： δ ７．４９（ｔｔ，Ｊ＝７．２，１．８Ｈｚ，２Ｈ）， δ ７．４１（ｔｔ，Ｊ＝７．２，１．２Ｈｚ，１Ｈ）， δ ７．２６（ｄｔ，Ｊ＝７．２，１．８Ｈｚ，２Ｈ）， δ ５．７９ − ５．９２（ｍ，１Ｈ）， δ ５．３７（ｄｄ，Ｊ＝５．１，１．２Ｈｚ，１Ｈ）， δ ５．３２（ｓ，１Ｈ）， δ ３．０７（ｔｄｔ，Ｊ＝１６．５，７．２，１．２Ｈｚ，２Ｈ）； ^１３ＣＮＭＲ（７５Ｈｚ，ＣＤＣｌ_３）： δ １４６．０，１３５．７（ｔ，Ｊ＝３５．５Ｈｚ），１２９．５，１２７．０（ｔ，Ｊ＝４．７），１２２．４，１２０．９，１２０．２，１１７．３（ｔ，Ｊ＝２４５．０Ｈｚ），１０８．９，３８．８（ｔ，Ｊ＝２４．１Ｈｚ）；ＧＣＭＳｍ／ｚ（相対強度）：２２０（７０，Ｍ^＋）．

先に開示の試薬および反応条件の代替の試薬および反応条件を用いることもできる。例えば、他の塩基（例えば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、二塩基性リン酸カリウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム）を使用することができる。さらに、代替のシアノ化剤（例えば、トリメチルシリルシアニド、シアン化ナトリウム、フェリシアン化カリウム、シアン化リチウム）を用いることができる。さらに、他の溶媒（例えば、ジクロロメタン、クロロホルム、クロロベンゼン、トルエン）を使用することができる。
ステップ３：ＩＶ−ｃからのＩＶ−ｄの合成

反応槽中、メトキシ−ｏ−フェニレンジアミンを周囲温度でトルエン（４１ｍＬ）と混合した後、酢酸（１４．２ｍＬ、２４８ｍｍｏｌ）を添加した。黒色溶液を、窒素で真空脱気した。約２０℃において、調製したＩＶ−ｃ（活性物質４．８９ｇまたは粗製物６．４ｇ、２２．２ｍｍｏｌ）のトルエン（１１ｍＬ）溶液を、先の溶液に約３時間でゆっくり添加すると同時に、温度を約２０℃に維持した。次に、得られた混合物を約３０℃に約６４時間加熱した。反応混合物を約２０℃未満に冷却し、ＥｔＯＡｃ（４０ｍＬ）を添加した後、３ＮのＮａＯＨ水溶液約７６．５ｍＬでｐＨを約９〜９．５に調節した。混合物を、珪藻土（５ｇ）を介して濾過した後、沈殿させ、相を分離した。分離した水相をＥｔＯＡｃ（８０ｍＬ）で抽出した。２つの有機相を合わせ、活性炭（５ｇ）を添加した。混合物を周囲温度で約１６時間撹拌し、珪藻土（５ｇ）を介して濾過した。濾液を真空下で濃縮して、溶媒を完全に除去し、ＩＰＡ（２０ｍＬ）を添加した。混合物を加熱して、粗製固体を約４０℃で溶解させた。溶液を約３０分間加熱還流させ、次に約２０℃に冷却した。ＩＶ−ｄシード（５ｍｇ）を添加して、結晶化を誘発した。懸濁液を約２０℃で約１時間かき混ぜた。水（３０ｍＬ）を約５時間でゆっくり添加すると同時に、温度を約２０℃に維持した。得られた懸濁液を、約２０℃で約１０時間にわたってかき混ぜた後、濾過し、３３％ＩＰＡ／Ｈ_２Ｏ（１５ｍＬ）で洗浄した。ケーキを乾燥させて、ＩＶ−ｄを得た。^１ＨＮＭＲ（３００Ｈｚ，ＣＤＣｌ_３）： δ ７．７７（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ）， δ ７．０９（ｄｄ，Ｊ＝９．６，３．０Ｈｚ，１Ｈ）， δ ６．９８（ｄ，Ｊ＝３．０Ｈｚ，１Ｈ）， δ ５．９３ − ６．０７（ｍ，１Ｈ）， δ ５．２５ − ５．３７（ｍ，４Ｈ）， δ ３．９２（ｓ，３Ｈ）， δ ３．３２（ｔｄｔ，Ｊ＝１７．４，６．９，１．２Ｈｚ，２Ｈ）； ^１３ＣＮＭＲ（７５Ｈｚ，ＣＤＣｌ_３）： δ １６２．３，１４９．９，１４４．１，１３４．５（ｔ，Ｊ＝３０．９Ｈｚ），１３１．６，１３０．４，１２８．９（ｔ，Ｊ＝４．６Ｈｚ），１２２．６（ｔ，Ｊ＝２３８．２Ｈｚ），１２０．９，１１８．２，１０４．０，５５．７，３９．４（ｔ，Ｊ＝２４．１Ｈｚ）；
ＭＰ：１０２．４℃；ＬＣＭＳｍ／ｚ（相対強度）２６５．７０（１００，Ｍ^＋）。

先に開示の試薬および反応条件の代替の試薬および反応条件を用いることもできる。例えば、他の溶媒（例えば、ジクロロメタン、クロロホルム、クロロベンゼン、トルエン、アセトニトリル）を使用することができ、１０〜８０℃の範囲の温度を用いることができる。
ステップ４：ＩＶ−ｄからのＩＶの合成

反応槽中、ＩＶ−ｄ（５．０ｇ、１８．８ｍｍｏｌ）を、周囲温度でＤＣＭ１００ｍＬに溶解させた。溶液を約５℃未満に冷却した後、ＤＣＭ（１９ｍＬ、１９ｍｍｏｌ）中１ＭのＢＣｌ３を約１５分でゆっくり添加した。次に、ｔ−ＢｕＮＯ_２（９ｍＬ）を約２時間でゆっくり添加すると同時に、温度を約５℃未満に維持した。混合物を周囲温度まで加温し、約１２時間かき混ぜた。反応物の反応が完了したら、混合物を真空下で濃縮して、溶媒を除去し、次にＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）に溶解させた。溶液を約５℃未満に冷却した後、５％ＮａＨＣＯ_３水溶液をゆっくり添加した。得られた混合物を、周囲温度まで加温し、沈殿させ、分離した。水相を、ＥｔＯＡｃ（２×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相に、活性炭（２．０ｇ）を添加し、混合物を約１６時間かき混ぜた後、珪藻土（５ｇ）を介して濾過した。濾液を真空下で濃縮して、溶媒を完全に除去し、ＩＰＡ（２５ｍＬ）を添加した。混合物を、約３０分間加熱還流させ、次にゆっくり冷却した。ＩＶシード（５ｍｇ）を３５〜４０℃で添加して、結晶化を誘発した。混合物を約２０℃に冷却し、約２時間かき混ぜた。水（１０ｍＬ）を、約２時間でゆっくり添加した。混合物を約１時間かき混ぜ、次に約５℃未満に冷却した。混合物を約５℃未満で約１時間かき混ぜ、次に濾過し、５０％ＩＰＡ／Ｈ_２Ｏ（１５ｍＬ）で洗浄した。ケーキを乾燥させて、ＩＶを得た。^１ＨＮＭＲ（４００Ｈｚ，ＣＤＣｌ_３）： δ ８．００（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ）， δ ７．４５（ｄｄ，Ｊ＝９．６，２．８Ｈｚ，１Ｈ）， δ ７．３２（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ）， δ ５．９１ − ６．０１（ｍ，１Ｈ）， δ ５．２３ − ５．３４（ｍ，２Ｈ）， δ ３．９８（ｓ，３Ｈ）， δ ３．３２（ｔｄｔ，Ｊ＝１６．８，７．２，１．２Ｈｚ，２Ｈ）；
^１３ＣＮＭＲ（４００Ｈｚ，ＣＤＣｌ_３）： δ １６２．８，１４４．７，１４３．９，１４２．９（ｔ，Ｊ＝２９．７Ｈｚ），１３４．９，１３０．４，１２８．６（ｔ，Ｊ＝４．６Ｈｚ），１２４．３，１２２．４，１２０．０（ｔ，Ｊ＝２４１．８Ｈｚ），１０５．５，５６．０，４０．２（ｔ，Ｊ＝２４．５Ｈｚ）；ＭＰ：８２．８ ℃；ＬＣＭＳｍ／ｚ（相対強度）：２８４．６９（１００，Ｍ^＋）．

先に開示の試薬および反応条件の代替の試薬および反応条件を用いることもできる。例えば、他の他の塩基（例えば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、二塩基性リン酸カリウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム）を使用することができる。さらに、他の溶媒（例えば、ジクロロメタン、クロロホルム、クロロベンゼン、トルエン、アセトニトリル）を使用することができる。
Ｃ．（Ｓ）−２−（（（（１Ｒ，２Ｒ）−２−アリルシクロプロポキシ）カルボニル）アミノ）−３，３−ジメチルブタン酸（Ｓ）−１−フェニルエタン−１−アミン塩（ＶＩＩ）の合成

化合物ＶＩＩを、以下に論じる２つの異なる経路を介して合成した。
経路Ｉ

式ＶＩＩの化合物を、クリンコヴィッチシクロプロパン化、アシル化および酵素的分割を介して、５−ブロモ−ペンタ−１−エンから得た。シクロプロパノールおよび次に酢酸シクロプロピルを蒸留したが、必ずしも蒸留する必要はなかった。酸ベースの抽出を使用して、なおもアセチル化されている材料を除去した。最終生成物をＳ−１−フェニルエタンアミン塩として単離し、それによって生成物のジアステレオマー純度および全体的な純度が改善された。再結晶化を使用して、生成物の純度をさらに改善することができる。他の塩も可能な場合がある。
ステップ１：（１Ｒ，２Ｒ）−２−アリルシクロプロパン−１−オール（Ｍ１）の合成

クリンコヴィッチ反応、アセチル化および酵素的分割

Ｉ．ギ酸エチルおよび５−ブロモ−１−ペンテンのクリンコヴィッチ反応

反応槽に、マグネシウムの削り屑（２．４５当量）およびＭｅＴＨＦ（８体積）を添加した。次に、フラスコに窒素をスパージし、５−ブロモ−１−ペンテン（２．４当量）を添加漏斗に添加した。混合物を約６０℃に加熱し、０．０５体積の５−ブロモ−１−ペンテンを、混合物に滴下して、反応を開始させた。反応が開始したら、残部の５−ブロモ−１−ペンテンを、約３時間かけてフラスコにゆっくり添加した。添加した後、反応物を約６０℃で約１時間撹拌した後、グリニャールＬを室温に冷却した。別個のフラスコに、窒素下で、ＭｅＴＨＦ（２体積）中ギ酸エチル（１．０当量）およびチタンイソプロポキシド（０．５当量）を添加した。混合物を約０℃に冷却し、グリニャールＬを３時間かけてフラスコにゆっくり添加した。添加が完了したら、反応混合物を室温に加温し、反応物を約１２時間撹拌した。次に、混合物を約０℃に冷却し、４Ｍ硫酸（１０体積）をゆっくり添加した。スラリーを３０分間撹拌した後、塩を溶解させた。次に、混合物を研磨濾過した。二相性混合物を分離し、次に有機層を、１０ｗｔ％重炭酸ナトリウム（１０体積）で２回、水（１０体積）で１回洗浄した。有機層を、約０℃において減圧下で濃縮して、粗製２−アリルシクロペンタノールＭを得た。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）： δ ５．５３−５．４３（ｍ，１Ｈ），４．７６−４．７０（ｍ，１Ｈ），４．６５−４．５９（ｍ，１Ｈ），２．９０−２．８６（ｍ，１Ｈ），１．７５（ｂｒｓ，１Ｈ），１．６５−１．５１（ｍ，２Ｈ），０．６９−０．５９（ｍ，１Ｈ），０．４０−０．３５（ｍ，１Ｈ），０．０５−０．０１（ｍ，１Ｈ）．

先に開示の試薬および反応条件の代替の試薬および反応条件を用いることもできる。例えば、他の非プロトン性溶媒（例えば、テトラヒドロフランまたはジエチルエーテル）を使用することができる。さらに、他のチタン触媒、例えばチタン（ＩＶ）アルコキシド（例えば、ＭｅＴｉ（ＯｉＰｒ）_３、ＭｅＴｉ（ＯｔＢｕ）_３、ＣｌＴｉ（ＯｉＰｒ）_３、ＣｌＴｉ（ＯｔＢｕ）_３、またはＴｉ（ＯｔＢｕ）_４）を用いることができる。さらに、約−２０℃〜約１００℃の範囲の温度を使用することができる。
ＩＩ．２−アリルシクロペンタノール（＋／−）−Ｍのアセチル化

反応槽に、ＭｅＴＨＦ（１０体積）中２−アリルシクロペンタノールＭ（１当量）を添加した。槽を窒素でパージし、次に溶液を０℃に冷却した。次にトリエチルアミン（３．０当量）を、約３０分間かけて溶液にゆっくり添加した。混合物を約３０分間撹拌した後、塩化アセチル（２．５当量）を添加し、内部温度を約２０℃未満に維持した。次に、反応物を約２１℃で少なくとも１２時間撹拌した。割り当てられた時間が経過した後、水（６体積）を反応器にゆっくり充填し、相を分離した。次に有機層を、２Ｍ塩酸（６体積）、１０ｗｔ％重炭酸ナトリウム（６体積）で、次にブライン（６体積）で洗浄した。有機層を、約０℃において減圧下で濃縮して、粗製ラセミ２−アリルシクロプロピルアセテートＮを得る。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）： δ ５．８５−５．７３（ｍ，１Ｈ），５．１０−５．０４（ｍ，１Ｈ），５．００−４．９７（ｍ，１Ｈ），３．８５−３．８２（ｍ，１Ｈ），２．１３−２．０７（ｍ，１Ｈ），１．９９（ｓ，３Ｈ），２．０１−１．８９（ｍ，１Ｈ），１．１４−１．０３（ｍ，１Ｈ），０．８７−０．７６（ｍ，１Ｈ），０．６４−０．５７（ｍ，１Ｈ）．

先に開示の試薬および反応条件の代替の試薬および反応条件を用いることもできる。例えば、他のアセチル化剤、例えば無水酢酸を使用することができる。さらに、酵素的分割のために、他のアシル基、例えばアルキル同族体（例えば、Ｃ１〜Ｃ１０）または芳香族基（例えば、ベンゾエート、置換ベンゾエート、またはナフトエート）を使用することができた。さらに、他のアミン塩基（例えば、Ｎ，Ｎ’−ジイソプロピルエチルアミン、ピリジンまたはピペリジン）、金属水素化物（例えば、水素化ナトリウムおよび水素化カリウム）、アルコキシド（例えば、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、リチウムｔｅｒｔ−ブトキシド、またはカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド）を使用することができる。他のハロゲン化溶媒（例えば、ジクロロメタンまたはジクロロエタン）、およびこれらと２−メチルテトラヒドロフランまたはテトラヒドロフランの組合せを用いることもできる。さらに、約−２０℃〜約８０℃の間の他の温度範囲を用いることができる。
ＩＩＩ．２−アリルシクロペンタノールの酵素的分割

反応槽に、ＭｅＴＨＦ（２体積）およびＭＴＢＥリン酸緩衝液（１０体積）中２−アリルシクロプロピルアセテートＮを充填した。ＭＴＢＥリン酸緩衝液を、最初に二塩基性リン酸カリウム（２８３ｇ）および一塩基性リン酸カリウム（１０４．８ｇ）を水（１．６Ｌ）に溶解させることによって調製した。ＭＴＢＥ（８００ｍＬ）を溶液に添加し、二相性混合物を約２１℃で約１時間撹拌した。次に、有機層を分離し、ＭＴＢＥリン酸緩衝液として使用した。次に、反応混合物を約０℃に冷却し、固体支持されたＮｏｖｏｚｙｍｅ４３５（１．７ｗｔ％）を充填した。反応物を約０℃で約６時間撹拌した後、混合物を濾過した。次に、濾液を約０℃において減圧下で濃縮して、大部分を（１Ｒ，２Ｒ）−２−アリルシクロプロパン−１−オールＭ１として得、１０：１〜１５：１混合物中のラセミ（１Ｓ，２Ｓ）−２−アリルシクロプロパン−１−オールを、対応する残りのアシル化出発材料の混合物として得た。粗製混合物を、そのまま供した。

先に開示の試薬および反応条件の代替の試薬および反応条件を用いることもできる。例えば、エーテル性溶媒（例えば、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、メチルテトラヒドロフラン（ＭｅＴＨＦ）、ジエチルエーテル（Ｅｔ_２Ｏ）または１，４−ジオキサン）、水混和性溶媒（例えば、メタノール、エタノールおよびイソプロパノール）、または他の有機溶媒（例えば、アセトンまたはアセトニトリル）を使用することができる。さらに、他の脱アシル化リパーゼを用いることができる。さらに、約−２０℃〜約２０℃の範囲の温度を使用することができる。
ステップ２：ＶＩＩの合成

Ｉ．ＶＩＩとのカップリング

アルコールＭ１のＭＴＢＥおよびＭｅＴＨＦ溶液（所望のアルコール１４ｇを含有する）を、反応器に充填した。ＤＭＦ（１４０ｍＬ）およびＮ，Ｎ’−ジスクシンイミジルカーボネート（ＤＳＣ）（４７．５ｇ、１．３当量）を反応器に充填して、希薄なスラリーを得た。ピリジン（１１．３ｇ、１当量）を充填し、反応混合物を約４５℃に加熱した。反応が完了したら、反応混合物を約０℃に冷却し、水（１９６ｍＬ）でクエンチした。反応混合物を少なくとも３０分間撹拌した。スクシンイミドＯを、任意選択で酢酸エチルを用いる抽出によって単離し、有機層を洗浄し、蒸留によって溶媒を除去すること、または精製なしにその後のステップで直接使用することができた。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）： δ ５．８３−５．７４（ｍ，１Ｈ），５．１２−４．９９（ｍ，２Ｈ），４．１３−３．９９（ｍ，１Ｈ），２．８１（ｓ，４Ｈ），２．１３−１．９２（ｍ，２Ｈ），１．３９−１．３０（ｍ，１Ｈ），１．１１−１．０４（ｍ，１Ｈ），０．７３−０．６８（ｍ，１Ｈ）．

粗製スクシネート（ｓｕｃｃｃｉｎａｔｅ）中間体Ｏを用いて継続し、ｔｅｒｔ−ロイシン（２３．４ｇ、１．２５当量）およびＫ_３ＰＯ_４（８４．８ｇ、２．８当量）を反応器に充填した。得られた混合物を室温に加温し、得られた溶液を約１８時間撹拌した。反応が完了したら、混合物をＭＴＢＥ（２１０ｍＬ）によって希釈し、ｐＨを、６ＭのＨＣｌ（約１８０ｍＬ）でｐＨ３に調節した。層を分離し、有機層のｐＨを、２．５ＭのＮａＯＨ（約７０ｍＬ）でｐＨ＞１０に調節した。水層を除去し、有機層を０．５ＭのＮａＯＨ（１００ｍＬ）で洗浄した。合わせた塩基性水層を、６ＭのＨＣｌ（約５０ｍＬ）でｐＨ＜３に再調節し、ＭＴＢＥ（１００ｍＬ×２）で２回洗浄した。

合わせた有機層を、ＭＴＢＥ（１０７ｍＬ）に溶媒交換した。別個の容器内で、Ｓ（−）１−フェニルエチルアミン（１０．９ｇ、１当量）をＭＴＢＥ（３２．７ｍＬ）に溶解させた。アミン溶液を、スクシンイミド中間体を含有する溶液にゆっくり充填した。少量のＶＩＩ（Ｓ）−１−フェニルエタン−１−アミン塩（０．０５５ｇ、０．５％）、続いてアミン溶液の残りを充填した。スラリーを終夜エージングして、濃いスラリーを得た。得られたスラリーを濾過し、ＭＴＢＥ（５０ｍＬ）ですすいだ。固体を、恒量に達するまで真空オーブンで乾燥させて、ＶＩＩを（Ｓ）−１−フェニルエタン−１−アミン塩として得た。遊離酸のＮＭＲ：^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３） δ ７．４（ｍ，５Ｈ），６．３（ｂｒｏａｄｓ，３Ｈ），５．８（ｍ，１Ｈ），５．３（ｄ，１Ｈ），５．１（ｄ，１Ｈ），４．２（ｑ，１Ｈ），３．８（ｄ，１Ｈ），３．７（ｍ，１Ｈ），２．１（ｍ，１Ｈ），１．９（ｍ，１Ｈ），１．５（ｄ，３Ｈ），１．１（ｍ，１Ｈ），０．９（ｄ，９Ｈ），０．８（ｍ，１Ｈ），０．５（ｑ，１Ｈ）． ^１３Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３） δ １７３．１，１５７．０，１１５．７，６３．３，５３．９，３６．２，３４．９，３３．７，２７．１，１７．３，１１．７．

先に開示の試薬および反応条件の代替の試薬および反応条件を用いることもできる。例えば、極性非プロトン性溶媒（例えば、ジメチルアセトアミド）および約２５℃〜約６５℃の範囲の温度を用いることができる。さらに、代替の結晶化溶媒系（例えば、アセトニトリル）を使用することができる。
経路ＩＩ

先に示されている経路ＩＩは、中間体Ｍ３の形成およびＭ１へのその変換が、経路Ｉとは異なっている。Ｍ３の合成およびＶＩＩへのその変換を、以下に論じる。
Ｍ２からのＭ３の合成

反応槽に、アルコールＭ２を充填した（１００．０ｇ、１０１９．０ｍｍｏｌ、アルコールＭ２を、先の酵素的分割ステップから得たアセテート不純物Ｎ１と共にＭＴＢＥ溶液として得る。充填した溶液の実際の量は、酵素的分割溶液のｗｔ％を決定し、次に充填物内に確実にアルコール１００．０ｇが存在するように充填を調節した後に算出した）。これに、ジクロロメタン（３００ｍＬ）およびトリエチルアミン（１３４．０ｇ、１３２４．６ｍｍｏｌ）を充填した。反応物を、約０℃の内部温度に冷却した。別個のフラスコ内で、３，５−ジニトロベンゾイルクロリド（３０５．４ｇ、１３２４．６ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（３００ｍＬ）に溶解させた。次に、塩化ジニトロベンゾイルストリームをおよそ１５分間かけてアルコールストリームに充填し、内部温度を約５℃未満に維持した。合わせた混合物を、およそ４時間エージングした。反応混合物を室温に加温し、次に水（６００ｍＬ）を添加し、相を激しくかき混ぜて、確実に相が良好に混合するようにした。相を沈殿させ、下相を分離し、水（６００ｍＬ）でさらに２回洗浄した。最終的な有機相にシリカゲル（２００ｇ）を充填し、スラリーを室温でおよそ３０分間エージングした。スラリーを濾過し、シリカゲルケーキを、ヘプタン中２０ｖｏｌ％イソプロピルアルコールで洗浄した（洗浄溶液の量は、４×体積のシリカパッドで溶出することによって決定する）。合わせた濾液および洗浄物を、ロータリーエバポレーションによって２００ｍＬの近似体積まで濃縮した。イソプロピルアルコール（６００ｍＬ）を、濃縮ストリームに充填し、ロータリーエバポレーションによって２００ｍＬの近似体積まで蒸留した。このプロセスを、^１ＨＮＭＲによって、イソプロピルアルコールと比較して５％未満のジクロロメタンが観測されるまで反復した。次に、ヘプタンを反応混合物に充填して、最終体積をおよそ５００ｍＬにした。次に、混合物を約４５℃の内部温度に加熱した。次に、結晶化に０．５ｗｔ％（５００ｍｇ）のエステルＭ３シードをシード添加した。次に、反応物を約５時間かけて約０℃に冷却し、その温度で少なくとも約１２時間エージングした。得られたスラリーを濾過し、ケーキをヘプタン（ｈｅｐａｔａｎｅ）（１００ｍＬ）で洗浄した。次に、単離した固体を、約２１℃において真空下で乾燥させて、Ｍ３を得た。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）： δ ９．２２−９．２１（ｍ，１Ｈ），９．１１−９．１０（ｍ，２Ｈ），５．９５−５．８５（ｍ，１Ｈ），５．１７−５．０５（ｍ，２Ｈ），４．２７−４．２４（ｍ，１Ｈ），２．２２−２．０７（ｍ，２Ｈ），１．４１−１．３３（ｍ，１Ｈ），１．１４−１．０９（ｍ，１Ｈ），０．８５−０．８０（ｍ，１Ｈ）；ＨＲＭＳｃａｌｃ｀ｄＣ_１３Ｈ_１３Ｎ_２Ｏ_６［Ｍ＋Ｈ］^＋：２９３．０７７４ｆｏｕｎｄ：２９３．０７７７．

先に開示の試薬および反応条件の代替の試薬および反応条件を用いることもできる。例えば、他の塩基（例えば、ジ−イソプロピルエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン）および他の溶媒（例えば、クロロホルム、テトラヒドロフラン、ＭＴＢＥ、２−メチルテトラヒドロフラン、シクロペンチルメチルエーテル）を使用することができる。
Ｍ３からＭ１への加水分解

反応槽にＭ３（１００．０ｇ、３４２．２ｍｍｏｌ）を充填し、これをテトラヒドロフラン（３００ｍＬ）に溶解させた。これに水酸化ナトリウム（１．０Ｍ水溶液３００ｍＬ）を充填し、得られた混合物を室温で約１時間撹拌した。トルエン（２００ｍＬ）、続いてＨＣｌ（１．０Ｍ水溶液１２０ｍＬ）を反応物に充填した。得られた二相性混合物の相を分け、有機相を重炭酸ナトリウム（５ｗｔ％水溶液１２０ｍＬ）で洗浄した。相を再び分け、有機層を水（２００ｍＬ）で２回洗浄した。最終的な有機相を、ブライン（１０ｗｔ％水溶液２００ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、次に濾過した。アルコールＭ１の最終的な溶液を、その後のステップでさらなる精製なしに使用した。

先に開示の試薬および反応条件の代替の試薬および反応条件を用いることもできる。例えば、他の塩基（例えば、水酸化カリウム、水酸化テトラブチルアンモニウム）および他の溶媒（例えば、２−メチルテトラヒドロフラン、ＭＴＢＥ、トルエン）を使用することができる。
Ｍ１からのＯの合成

反応槽に、アルコールＭ１のトルエン溶液を充填した（充填した溶液の量は、溶液中のアルコールの^１ＨＮＭＲによってｗｔ％を得、次に反応において２８．０ｇ、２８５．３ｍｍｏｌのアルコールＭ１が存在するのに必要な量を充填することによって決定した）。これに、ピリジン（２９．３ｇ、３７０．９ｍｍｏｌ）、続いてＮ，Ｎ’−ジスクシンイミジルカーボネート（１１６．９ｇ、４５６．５ｍｍｏｌ）を充填した。得られた不均一反応混合物を４５℃に加熱し、この温度で４時間撹拌した。次に、反応物を室温に冷却し、水（１７０ｍＬ）を充填した。混合物を、室温で３０分間かき混ぜ、次に相を分けた。最終的なトルエン溶液を、その後のステップでさらなる精製なしに使用する。このようにして、Ｏ（^１ＨＮＭＲのｗｔ％アッセイによって決定して５２．９ｇ、２２１．３ｍｍｏｌ、７７．６％）を合成した。

先に開示の試薬および反応条件の代替の試薬および反応条件を用いることもできる。例えば、他の塩基（例えば、ジ−イソプロピルアミン、トリエチルアミン、ジ−イソプロピルエチルアミン）および他の溶媒（例えば、キシレン、クロロベンゼン、ＭＴＢＥ）を使用することができる。また、約０℃〜約１１０℃の範囲の温度を用いることができる。
ＯからのＶＩＩの合成

反応槽に、カーボネートＯのトルエン溶液を充填した（充填した溶液の量は、溶液中のカーボネートの^１ＨＮＭＲによってｗｔ％を得、次に反応において９．９ｇ、４１．４ｍｍｏｌのカーボネートＯが存在するのに必要な量を充填することによって決定した）。追加のトルエンを反応物に充填して、最終的な反応体積を最大６０ｍＬにした。この溶液に、ジ−イソプロピルエチルアミン（１０．７ｇ、８２．８ｍｍｏｌ）およびＬ−ｔｅｒｔ−ロイシン（６．０ｇ、４５．５２ｍｍｏｌ）を充填した。反応混合物を約４５℃に加熱し、この温度で約６時間かき混ぜた。次に、反応物を室温に冷却し、塩酸（３Ｎ水溶液６０ｍＬ）を充填した。二相性混合物を、室温で約３０分間かき混ぜ、次に相を分けた。次に、有機物が豊富なストリームを、ロータリーエバポレーションによっておよそ２０ｍＬに濃縮し、次にアセトニトリル８０ｍＬを添加した。２０ｍＬまで濃縮し、次にトルエンの量が約＜５％ｖ／ｖになるまで、アセトニトリルの再充填を継続した。最終的なストリームを、アセトニトリルを使用して体積８０ｍＬに調節し、約５０℃に加熱する。次に、混合物を約５０℃に加熱し、（Ｓ）−フェネチルアミン（６．０ｇ、５０℃でアセトニトリル３０ｍＬ溶液として４９．７ｍｍｏｌ）を充填した。反応混合物に０．５ｗｔ％のＶＩＩシード（０．０５ｇ）をシード添加し、希薄なスラリーを、５０℃で１時間エージングした。次に、混合物を約３時間かけて室温に冷却し、得られたスラリーを少なくとも約１２時間エージングした。固体を濾過によって収集し、ケーキをアセトニトリル約２０ｍＬで洗浄した。最終的な湿潤ケーキを、真空下で約４０℃のオーブンで乾燥させて、ＶＩＩを得た。

先に開示の試薬および反応条件の代替の試薬および反応条件を用いることもできる。例えば、他の塩基（例えば、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、三塩基性リン酸カリウム）および他の溶媒（例えば、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド）を使用することができる。また、他の塩形成性アミン（例えば（Ｒ）−フェネチルアミン、Ｄ−フェニルアラニノール、（１Ｓ，２Ｓ）−（＋）−２−アミノ−１−（４−ニトロフェニル）−１，３−プロパンジオール、（Ｓ）−（＋）−２−フェニルグリシノール）を用いることができる。
Ｄ．（１Ｒ，２Ｒ）−１−アミノ−２−（ジフルオロメチル）−Ｎ−（（１−メチルシクロプロピル）スルホニル）シクロプロパン−１−カルボキサミド塩酸塩（ＸＩＩ）の合成

先に示した既存のプロセス経路は、米国特許出願公開第２０１４−００１７１９８号に開示されている。以下に示す経路は、一般に公知の中間体Ｖ−ｖを介して進行する。この中間体Ｖ−ｖは、２つの代替スキームを使用して合成した。第１のスキームでは、ラセミＡ−ｂを、近似比１０：１のシス／トランスジアステレオマーのラセミ（±）−Ａ−ｃに選択的に加水分解した。このモノ酸を、キラルアミンによる古典的な分割に付して、キラルＡ−ｃを塩として形成する。再結晶化を実施して、鏡像体過剰率を高めることができる。次に、カルボン酸をアミドＡ−ｄに変換し、単離した。陥入ステップでは、アミドをホフマン転移に付し、アミンに加水分解し、アミンをＢｏｃで保護し、メチルエステルを加水分解して、所望のアミノ酸Ｖ−ｖを形成した。次に、先のスキームに示されている通り、Ｖ−ｖをＸＩＩに変換した。
ＸＩＩを合成するために使用した中間体Ｖ−ｖのための第１の代替スキーム

（１Ｓ，２Ｒ）−２−（ジフルオロメチル）−１−（イソプロポキシカルボニル）シクロプロパン−１−カルボン酸（Ａ−ｃ）の合成

（１Ｓ，２Ｒ）−２−（ジフルオロメチル）−１−（イソプロポキシカルボニル）シクロプロパン−１−カルボン酸（Ｂ）の合成
ステップ１：中間体Ｚの合成

反応器に、ジフルオロアセトアルデヒドエチルヘミアセタールＹ（１００ｇ、０．７９モル）、シクロペンチルメチルエーテル（ＣＰＭＥ、５００ｍＬ、５ｍＬ／ｇ）およびマロン酸ジイソプロピル（１５０ｍＬ、１当量）を充填した。約２０℃で保持した、得られた溶液に、トリエチルアミン（Ｅｔ_３Ｎ、１００ｍＬ、１ｍＬ／ｇ）を添加した。混合物を約３５℃に加温し、撹拌を約２０時間継続した。反応が完了したら、少量の試料を、このアルコールＺのＣＰＭＥ溶液から得、ｐＨが約７に低下するまで１ＭのＫＨ_２ＰＯ_４水溶液で洗浄した後、ブラインで洗浄した。有機層をＭｇＳＯ_４で乾燥させ、真空下で濃縮乾固させた。残渣を、シリカゲルによるカラムクロマトグラフィーによって、ヘキサン中０％〜２５％ＭＴＢＥの勾配を使用して精製して、アルコールＺの清浄な試料を得た。^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）： δ １．２７５−１．３０（ｍ，１２Ｈ），３．６３（ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，１Ｈ），３．９５（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），４．３２−４．４５（ｍ，１Ｈ），５．０６−５．２０（ｍ，２Ｈ）ａｎｄ５．９３（ｄｔ，Ｊ＝５５．４Ｈｚａｎｄ４．２Ｈｚ）． ^１９ＦＮＭＲ（２８２ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）： δ −１２９．０（ｍ）．ＬＣＭＳ：（ｍ／ｚ）２９１．１（Ｍ＋Ｎａ），２６９．１（Ｍ＋Ｈ）．

先に開示の試薬および反応条件の代替の試薬および反応条件を用いることもできる。例えば、他のエーテル性溶媒（例えば、ＴＨＦ、ＭｅＴＨＦ、またはＭＴＢＥ）を用いることができる。さらに、約０℃〜約６０℃の範囲の温度を使用することができる。さらに、他の有機アミン（例えば、ＤＩＰＥＡ）およびマロン酸エステル類似体（例えば、メチル、エチル、ベンジル、および様々な他のエステル）を用いることができる。
ステップ２：Ｚからの中間体Ａ−ａの合成

アルコールＺのＣＰＭＥ溶液の大部分を約２０℃に冷却した後、無水酢酸（Ａｃ_２Ｏ、２００ｍＬ、２ｍＬ／ｇ）および４−（ジメチルアミノ）ピリジン（ＤＭＡＰ、４．８３ｇ、０．０５当量）を添加すると、最大約５０℃まで発熱した。得られた溶液を約２０℃で約２０時間撹拌した。反応が完了したら、１ＭのＫ_２ＨＰＯ_４水溶液（１．０Ｌ、１０ｍＬ／ｇ）を添加し、それによって発熱した。１５分後に層を分離した。ＣＰＭＥ層を、１ＭのＫ_２ＨＰＯ_４水溶液（５００ｍＬ、５ｍＬ／ｇ）、１ＭのＫ_２ＨＰＯ_４水溶液および１ＭのＫＨ_２ＰＯ_４水溶液の１：１混合物（１００ｍＬ）、ならびにブライン（５００ｍＬ、５ｍＬ／ｇ）で洗浄した。ＣＰＭＥ溶液にＣＰＭＥ（５００ｍＬ、５ｍＬ／ｇ）を添加し、真空下で蒸留することによって、体積を約４００ｍＬ（４ｍＬ／ｇ）に低減した。少量の試料を、このオレフィンＡ−ａのＣＰＭＥ溶液から得、この溶液を真空下で濃縮乾固させた。残渣を、シリカゲルによるカラムクロマトグラフィーによって、ヘキサン中０％〜１５％ＭＴＢＥの勾配を使用して精製して、オレフィンＡ−ａの清浄な試料を得た。^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）： δ １．２５−１．２９（ｍ，１２Ｈ），５．０６−５．２１（ｍ，２Ｈ），６．５０（ｄｔ，Ｊ＝５４．６Ｈｚａｎｄ５．７２Ｈｚ）ａｎｄ６．６７−６．７５（ｍ，１Ｈ）． ^１９ＦＮＭＲ（２８２ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）： δ −１１４．４（ｍ）．ＧＣＭＳ：（ｍ／ｚ）２５１（Ｍ＋Ｈ）．

先に開示の試薬および反応条件の代替の試薬および反応条件を用いることもできる。例えば、他のエーテル性溶媒（例えば、ＴＨＦ、ＭｅＴＨＦ、またはＭＴＢＥ）または非エーテル性溶媒（例えば、トルエン）を用いることができる。さらに、有機強塩基（例えば、ＤＢＵ）を使用することもできる。さらに、他の活性化基（例えば、トリフリン酸無水物、塩化メシル、または塩化トルエンスルホニル）および約０℃〜約６０℃の範囲の温度を用いることができる。
ステップ３：Ａ−ａからのＡ−ｂの合成

反応器に、トリメチルスルホキソニウムヨージド（Ｍｅ_３ＳＯＩ、２００ｇ、１．１５当量）、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（ＫＯｔＢｕ、９７．５ｇ、１．０当量）およびジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ、５００ｍＬ、５ｍＬ／ｇ）を充填した。得られた懸濁液を約２５℃で約４時間撹拌した後、透明な溶液が形成された。このＤＭＳＯ溶液に、オレフィンＣのＣＰＭＥ溶液を、約５５℃を超えないような速度でゆっくり添加した。得られた懸濁液を約２５℃で終夜撹拌した。温度を約２０℃に低下した後、１ＭのＨ_２ＳＯ_４水溶液（１．０Ｌ、１０ｍＬ／ｇ）を添加すると、発熱した。１５分後に層を分離した。有機層に、ＣＰＭＥ（４００ｍＬ、４ｍＬ／ｇ）および１０％Ｋ_２ＣＯ_３水溶液（５００ｍＬ、５ｍＬ／ｇ）を添加した。層を分離した。有機層を水（２５０ｍＬ、２．５ｍＬ／ｇ）で洗浄した後、ＣＰＭＥ（２００ｍＬ、２ｍＬ／ｇ）を添加し、真空下で蒸留することによって体積を約５００ｍＬ（約５ｍＬ／ｇ）に低減した。得られた懸濁液に木炭（５．０ｇ、０．０５ｇ／ｇ）を添加した。得られた懸濁液を、珪藻土を介して濾過した後、ＣＰＭＥ（２００ｍＬ、２ｍＬ／ｇ）ですすいだ。少量の試料をシクロプロパンＡ−ｂのＣＰＭＥ溶液から得、真空下で濃縮乾固させ、分析した。残渣を、シリカゲルによるカラムクロマトグラフィーによって、ヘキサン中０％〜１５％ＭＴＢＥの勾配を使用して精製して、シクロプロパンＡ−ｂの清浄な試料を得た。^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）： δ １．２４−１．３０（ｍ，１２Ｈ），１．４６−１．５１（ｍ，１Ｈ），１．６９−１．７４（ｍ，１Ｈ），２．２６−２．４０（ｍ，１Ｈ），５．０１−５．１４（ｍ，２Ｈ）ａｎｄ５．６８（ｄｔ，Ｊ＝５６．０Ｈｚａｎｄ５．１Ｈｚ）． ^１９ＦＮＭＲ（２８２ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）： δ −１１４．１（ｍ）．ＧＣＭＳ：（ｍ／ｚ）２２３（Ｍ＋Ｈ）．ＬＣＭＳ：（ｍ／ｚ）２８７．１（Ｍ＋Ｎａ），２６５．１（Ｍ＋Ｈ）．

先に開示の試薬および反応条件の代替の試薬および反応条件を用いることもできる。例えば、他の非プロトン性溶媒（例えば、ＴＨＦ、ＭｅＴＨＦ、またはＭＴＢＥ）とのＤＭＳＯ混合物および約０℃〜約６０℃の範囲の温度を用いることができる。さらに、強塩基、例えばＮａＨを使用することができる。
ステップ４：Ａ−ｂからの中間体Ａ−ｃの合成
（１Ｓ，２Ｒ）−２−（ジフルオロメチル）−１−（イソプロポキシカルボニル）シクロプロパン−１−カルボン酸（Ａ−ｃ）の合成

シクロプロパンＡ−ｂのＣＰＭＥ溶液を、イソプロパノール（ＩＰＡ、８００ｍＬ）で希釈し、体積を、真空下で蒸留することによって約４００ｍＬに低減した。得られた溶液を約−３℃に冷却した後、３５％テトラエチルアンモニウムヒドロキシド水溶液（Ｅｔ_４ＮＯＨ、２６６ｍＬ、０．８０当量）を、約０℃を超えないような速度で添加した。反応混合物を終夜撹拌した。１ＭのＨＣｌ水溶液（２００ｍＬ）を、約５℃を超えないような速度でゆっくり添加した後、水（４００ｍＬ）を添加した。温度を約１５℃に増大し、ＣＰＭＥ（２００ｍＬ）を添加した。層を分離した。水層のｐＨをチェックすると、約６．５であることが証明された。ＣＰＭＥ層を、０．５ＭのＫ_２ＣＯ_３水溶液（１００ｍＬ）で抽出した。両方の水層を合わせた後、濃Ｈ_２ＳＯ_４（２０ｍＬ）を添加し、それによってｐＨを約２に下げた。次にＣＰＭＥ（４００ｍＬ）を添加し、層を分離した。ＣＰＭＥ層を０．５ＭのＫ_２ＣＯ_３水溶液で２回抽出した。両方の水層を合わせ、Ｈ_２ＳＯ_４（２０ｍＬ）でｐＨ約２の酸性にした。次にＣＰＭＥ（５００ｍＬ）を添加した。層を分離した。ＣＰＭＥ層を水（２５０ｍＬ）で洗浄した後、ＣＰＭＥ（４００ｍＬ）を添加した。体積を、真空下で蒸留することによって約５００ｍＬに低減した。この時点で活性炭（５．０ｇ）を添加し、得られた懸濁液を、珪藻土を介して濾過した後、ＣＰＭＥ（１００ｍＬ）ですすいだ。体積を、再び真空下で蒸留することによって約５００ｍＬに低減した。少量の試料を、この半エステル／酸（±）−Ａ−ｃのＣＰＭＥ溶液から得、ＣＰＡ塩を形成した。固体を濾過によって得た。固体を、ＣＰＭＥおよび１ＭのＮａＯＨ水溶液に懸濁させた。すべての固体が溶解した後、層を分離した。水層を濃Ｈ_２ＳＯ_４でｐＨ約２の酸性にし、半エステル／酸（±）−Ａ−ｃをＣＰＭＥに抽出した。この溶液を真空下で濃縮乾固させて、半エステル／酸（±）−Ａ−ｃの清浄な試料を得た。^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）： δ １．３１（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，５Ｈ），１．９１−１．９８（ｍ，２Ｈ），２．５２−２．５９（ｍ，１Ｈ），５．１５−５．２４（ｍ，２Ｈ）ａｎｄ５．８０（ｄｔ，Ｊ＝５５．７Ｈｚａｎｄ６．３Ｈｚ）． ^１９ＦＮＭＲ（２８２ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）： δ −１１１．９（ｍ）．ＬＣＭＳ：（ｍ／ｚ）４４３．０（２Ｍ−Ｈ），２２０．９（Ｍ−Ｈ）．

半エステル／酸（±）−Ａ−ｃのＣＰＭＥ溶液に、（Ｒ）−（＋）−１−（４−メチルフェニル）エチルアミン（６２．５ｍＬ、０．５５当量）を添加すると、発熱した。次に、ヘプタン（２０ｍＬ）中Ａ−ｃシード（１００ｍｇ）、続いてヘプタン（５００ｍＬ、５ｍｌ／ｇ）を添加した。懸濁液が濃くなった後、温度を約５０℃に増大した。終夜撹拌した後、温度を約５時間かけて約２５℃に低下した。次に、温度を０℃〜５℃に低下し、その温度で約１時間保持した。固体を濾過によって収集し、ヘプタン（２５０ｍＬ、２．５ｍＬ／ｇ）中３３％ＣＰＭＥですすいだ。固体を、恒量になるまで真空オーブンで約４０℃において乾燥させて、半エステル／酸の塩Ａ−ｃを得た。この材料をＣＰＭＥ（５００ｍ、１０ｍＬ／ｇ）に懸濁させ、約７０℃に加熱し、その時点で透明な溶液が得られた。この溶液を約６５℃に冷却した後、シードを添加した。得られた懸濁液を約３時間かけて約５０℃に冷却した。得られた濃い懸濁液を、終夜約５０℃で保持した。温度を約４時間かけて約３０℃に低下した後、温度を０℃〜５℃に低下し、その温度で約１時間保持した。固体を濾過によって得た後、ヘプタン（１００ｍＬ）中５０％ＣＰＭＥですすいだ。固体を、恒量になるまで真空オーブンで約４０℃において乾燥させて、半エステル／酸の塩Ａ−ｃを得た。^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）： δ １．０８−１．１７（ｍ，７Ｈ），１．４４（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，３Ｈ），１．８６−１．９０（ｍ，１Ｈ），２．３０（ｓ，３Ｈ），４．２３−４．３０（ｍ，１Ｈ），４．８１−４．８９（ｍ，１Ｈ），５．７０（ｄｔ，Ｊ＝５６．３Ｈｚａｎｄ６．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２０（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ）ａｎｄ７．３５（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ． ^１９ＦＮＭＲ（２８２ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）： δ −１１１．４（ｍ）．

両方の母液を合わせ、０．５ＭのＫ_２ＣＯ_３水溶液（５００ｍＬ）で２回抽出した。両方の水層を合わせ、約３０℃を超えないような速度で、Ｈ_２ＳＯ_４（３０ｍＬ、０．３ｍＬ／ｇ）でｐＨ約２の酸性にした。次に、ＣＰＭＥ（５００ｍＬ）を添加し、層を分離した。ＣＰＭＥ層を水（２５０ｍＬ）で洗浄した。次に、ＣＰＭＥ（６００ｍＬ）を添加し、体積を、真空下で蒸留することによって約５００ｍＬに低減した。次に、木炭（５．０ｇ）を添加し、得られた懸濁液を、珪藻土を介して濾過した後、ＣＰＭＥ（１００ｍＬ）ですすいだ。濾液の体積を、真空下で蒸留することによって約５００ｍＬに低減した。次に、（Ｓ）−（−）−１−（４−メチルフェニル）エチルアミン（５１ｍＬ、０．４５当量）を添加すると、発熱した。得られた溶液に、シード（１００ｍｇ）、続いてヘプタン（５００ｍＬ）を添加した。約１時間後、得られた懸濁液を約６０℃に加熱した。約１．５時間後、温度を約１時間かけて約５０℃に低下した。得られた懸濁液を、終夜約５０℃で保持した。

温度を約５時間かけて約２５℃に低下した。温度をさらに約０℃〜約５℃に低下し、その温度で約１時間保持した。固体を濾過によって収集し、ヘプタン（２００ｍＬ）中３３％ＣＰＭＥですすいだ。固体を、恒量になるまで真空オーブンで約４０℃において乾燥させて、半エステル／酸の塩Ａ−ｃを得た。この材料をＣＰＭＥ（５００ｍＬ）に懸濁させ、約７５℃に加熱し、その時点で透明な溶液を得た。この溶液を約６５℃に冷却した後、シードを添加した。得られた懸濁液を約５時間かけて約５０℃に冷却した。得られた濃い懸濁液を、終夜約５０℃で保持した。次に、温度を約４時間かけて約３０℃に低下した後、温度を０℃〜５℃に低下し、その温度で約１時間保持した。固体を濾過によって得た後、ヘプタン（１１０ｍＬ）中５０％ＣＰＭＥですすいだ。固体を、恒量になるまで真空オーブンで約４０℃において乾燥させて、半エステル／酸の塩Ａ−ｃを得た。^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）： δ １．０８−１．１７（ｍ，７Ｈ），１．４４（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，３Ｈ），１．８６−１．９０（ｍ，１Ｈ），２．３０（ｓ，３Ｈ），４．２３−４．３０（ｍ，１Ｈ），４．８１−４．８９（ｍ，１Ｈ），５．７０（ｄｔ，Ｊ＝５６．３Ｈｚａｎｄ６．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２０（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ）ａｎｄ７．３５（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ． ^１９ＦＮＭＲ（２８２ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）： δ −１１１．４（ｍ）．

先に開示の試薬および反応条件の代替の試薬および反応条件を用いることもできる。例えば、残りのエステルに適合する他のアルコール溶媒を使用することができる。さらに、ＩＰＡ中他の可溶性水酸化物（例えば、ＫＯＨ）および追加の相間移動触媒（例えば、水酸化テトラブチルアンモニウム）を用いることができる。さらに、正確な生成物の立体異性体の結晶塩を生じる他のキラルアミンおよび約−２０℃〜約６０℃の範囲の温度を使用することができる。
Ａ−ｃからのＶ−ｖの合成

Ａ−ｃからのＡ−ｄの合成

半エステル／酸の塩Ａ−ｃ（３５ｇ、９７．９ｍｍｏｌ）を、ＣＰＭＥ（１０５ｍＬ）および１ＭのＨＣｌ水溶液（１０５ｍＬ）に懸濁させた。得られた懸濁液を、すべての固体が溶解する時点まで撹拌した。層を分離し、ＣＰＭＥ層を１ＭのＨＣｌ水溶液（３５ｍＬ）およびブライン（７０ｍＬ）で洗浄した後、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、真空下で濃縮した。得られた溶液に、ガスの発生を制御するような速度で、１，１’−カルボニル−ジイミダゾール（ＣＤＩ、１９．９ｇ、１．２５当量）をゆっくり添加した。反応混合物を１時間撹拌すると、その間に沈殿物が形成された。次に、２８％水酸化アンモニウム水溶液（ＮＨ_４ＯＨ、３５ｍＬ、２．８６当量）を添加した。反応混合物を終夜撹拌した。翌朝、層を分離し、ＣＰＭＥ層を、０．５ＭのＨ_２ＳＯ_４水溶液（１０５ｍＬ）、０．５ＭのＫ_２ＣＯ_３水溶液（１０５ｍＬ）およびブライン（７０ｍＬ）でそれぞれ洗浄した。ＣＰＭＥ溶液をＭｇＳＯ_４で乾燥させ、真空下で濃縮乾固させて、粗製アミドＡ−ｄを得た。ＧＣＭＳ：２２１（Ｍ＋）。

先に開示の試薬および反応条件の代替の試薬および反応条件を用いることもできる。例えば、エーテル性溶媒（例えば、ＴＨＦ、ＭｅＴＨＦ、またはＭＴＢＥ）および約０℃〜約６０℃の範囲の温度を使用することができる。さらに、他のアンモニア源（例えば、液体アンモニア）を使用することができる。さらに、他の活性化剤、例えば任意のペプチドカップリング剤（例えば、Ｔ３Ｐ）、または塩素化試薬（例えば、塩化チオニル）を用いることができる。
Ａ−ｄからのＡ−ｅの合成

粗製アミドＡ−ｄを、メタノール（ＭｅＯＨ、２６２ｍＬ、７．５ｍＬ／ｇ）に溶かし、トリクロロイソシアヌル酸（ＴＣＣＡ、８．６５ｇ、０．３８当量）を添加した後、４０℃を超えないような速度で、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（ＤＢＵ、３５ｍＬ、２．４当量）をゆっくり添加した。約１時間後、温度を約６５℃に増大し、反応混合物をこの温度で２０時間保持した。次に、ＭｅＯＨを真空下で蒸留することによって除去した。残渣を、酢酸イソプロピル（ＩＰＡＣ、１７５ｍＬ）および１ＭのＫＨ_２ＰＯ_４水溶液（１７５ｍＬ）で希釈した。１５分間激しく撹拌した後、固体を、珪藻土を介する濾過によって除去した後、ＩＰＡＣ（３５ｍＬ）ですすいだ。濾液の層を分離した。ＩＰＡＣ層をブライン（７０ｍＬ、２ｍＬ／ｇ）で洗浄した後、ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、真空下で濃縮乾固させて、カルバメートＡ−ｅを得た。ＧＣＭＳ：２２３（Ｍ＋）。

先に開示の試薬および反応条件の代替の試薬および反応条件を用いることもできる。例えば、非プロトン性溶媒（例えば、ＴＨＦ、ＭｅＴＨＦ、またはＭＴＢＥ）との他のメタノール性混合物および約０℃〜約６０℃の範囲の温度を使用することができる。さらに、他のハロゲン化試薬（例えば、塩素、臭素、ＮＢＳ、またはＮＣＳ）およびヒンダード有機強塩基（例えば、ＤＩＰＥＡ）を使用することができる。
Ａ−ｅからのＡ−ｆの合成

粗製カルバメートＡ−ｅを含有する残渣を、酢酸イソプロピル（７０ｍＬ）に溶かした後、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート（Ｂｏｃ_２Ｏ、２１．４ｇ、１．０当量）およびＤＭＡＰ（５９８ｍｇ、０．０５当量）を添加した。反応混合物を約２０時間撹拌した。反応混合物を真空下で濃縮乾固して、ビス−カルバメートＡ−ｆを得た。ＧＣＭＳ：２５７（Ｍ−ｔＢｕ），２２３（Ｍ−Ｂｏｃ）。

先に開示の試薬および反応条件の代替の試薬および反応条件を用いることもできる。例えば、非プロトン性溶媒（例えば、ＴＨＦ、ＭｅＴＨＦ、ＭＴＢＥ、またはトルエン）および約０℃〜約６０℃の範囲の温度を使用することができる。さらに、ヒンダード有機塩基（例えば、ＤＩＰＥＡ）を用いることができる。
Ａ−ｆからのＶ−ｖの合成

ビス−カルバメートＡ−ｆを含有する残渣を、ＩＰＡ（１００ｍＬ、２．５ｍＬ／ｇ）に溶かした後、２ＭのＫＯＨ水溶液（１００ｍＬ）を添加した。終夜撹拌した後、２ＭのＨＣｌ水溶液（１００ｍＬ）、続いてＣＰＭＥ（１００ｍＬ）を添加した。層を分離した。ＣＰＭＥ層を、１ＭのＮａＯＨ水溶液（３５ｍＬ）で２回抽出した。両方の水層を合わせた後、ＩＰＡ（７０ｍＬ）および１ＭのＨＣｌ水溶液（７０ｍＬ）を添加した。終夜撹拌した後、得られた懸濁液を濾過し、固体（ラセミＶ−ｖ）を、５０％ＩＰＡ水溶液（３５ｍＬ）で洗浄した。濾液をＩＰＡＣ（１００ｍＬ）で抽出した。ＩＰＡＣ層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、真空下で濃縮乾固させた。残渣をヘプタンに溶かし、真空下で濃縮乾固させた。残渣を、ＴＨＦ（２５ｍＬ）および１ＭのＮａＯＨ水溶液（２５ｍＬ）に溶かした後、Ｂｏｃ_２Ｏ（２１．４ｇ、１．０当量）を添加した。反応混合物を終夜撹拌した。翌朝、ＩＰＡＣ（２５ｍＬ）および水（２５ｍＬ）を添加した。層を分離した。ＩＰＡＣ層を、０．５ＭのＫ_２ＣＯ_３水溶液（１２．５ｍＬ）で抽出した。両方の水層を合わせ、ＩＰＡＣ（２５ｍＬ）を添加した後、１ＭのＨＣｌ水溶液でｐＨ約２に酸性化した。層を分離した。ＩＰＡＣ層を水（２５ｍＬ）で洗浄した。次に、ＩＰＡＣ層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、真空下で濃縮乾固させた。残渣をＩＰＡＣ（１０ｍＬ）に溶かし、ヘキサン（２００ｍＬ）をゆっくり添加した。得られた懸濁液を数時間撹拌した。固体を濾過によって収集し、ヘキサンですすぎ、真空オーブンで約４０℃において乾燥させて、Ｖ−ｖ（６．８ｇ）を得た。

先に開示の試薬および反応条件の代替の試薬および反応条件を用いることもできる。例えば、他のアルコール溶媒（例えば、メタノールまたはエタノール）および約０℃〜約６０℃の範囲の温度を使用することができる。さらに、他の水酸化物源（例えば、ＬｉＯＨまたは水酸化テトラブチルアンモニウム）を用いることができる。

第２の代替のスキームでは、ラセミＡ−ｂを、ラセミ（±）−Ａ−ｃに選択的に加水分解した。このモノ酸（±）−Ａ−ｃに、ジシクロヘキシルアミンを用いて塩Ａ−ｇを形成させた。次に、この塩を遊離塩基化し、シンコニジン塩Ａ−ｈに変換させることによって古典的な分割に付した。Ａ−ｈのクルチウス転位の後、加水分解によって、中間体Ｖ−ｖを得、次にそれを先のスキームに示されている通りＸＩＩに変換した。
ＸＩＩを合成するために使用した中間体Ｖ−ｖのための第２の代替スキーム

Ａ−ｂから（±）−Ａ−ｃへの加水分解

Ａ−ｂの溶液に、イソプロパノール（２５０ｍＬ）を充填し、溶液を約−１５〜約−１０℃の間に冷却した。これに少なくとも約２時間にわたってテトラエチルアンモニウムヒドロキシド（Ｈ_２Ｏ中３５ｗｔ％、３６５．２ｇ、０．８８モル、２．２当量）を添加し、温度を約−１０℃未満に維持した。反応が完了するまで、約−１５〜約−１０℃の間で約１２時間撹拌した後、トルエン（２５０ｍＬ）および水（２００ｍＬ）を添加し、温度を約０℃未満に維持した。この混合物を約−５〜０℃で約１５分間撹拌し、次に約２０℃〜約２５℃に加温した。この混合物を約２０℃〜約２５℃で約１５分間撹拌し、相を３０分間分離させた。

水層を第２の反応器に移し、トルエン（１５０ｍＬ）を添加した。この混合物を約２０℃〜約２５℃で約１５分間撹拌し、相を約３０分間分離させた。相を分け、トルエン（４００ｍＬ）を水層に添加した。混合物を約１０℃に冷却し、５０％Ｈ_２ＳＯ_４水溶液（約２０ｍＬ）を添加し、約ｐＨ２〜３が達成されるまで、温度を約１５℃未満に維持した。この混合物を約１０℃で約１５分間撹拌し、相を約３０分間分離させた。有機層をアッセイし、体積を約４０℃〜約４５℃で真空蒸留することによっておよそ５５０ｍＬから８０ｍＬに低減して、Ａ−ｃを得た。

先に開示の試薬および反応条件の代替の試薬および反応条件を用いることもできる。例えば、他の塩基（例えば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム、水酸化テトラブチルアンモニウム、水酸化テトラメチルアンモニウム、水酸化テトラプロピルアンモニウム、二塩基性リン酸カリウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム）を使用することができる。さらに、他の溶媒（例えば、シクロペンチルメチルエーテル、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル、ジクロロメタン、クロロホルム、クロロベンゼン、テトラヒドロフラン、２−メチルテトラヒドロフラン、アセトニトリル、メタノール、エタノール、ｔｅｒｔ−ブタノール）を用いることができる。また、約−１５℃〜約−１０℃の範囲の温度を使用することができる。
（±）−Ａ−ｃからのＡ−ｇの合成

前述のものから得たトルエン溶液に、トルエン（５４ｍＬ）を添加した。次に、温度を約４０℃未満に維持し、ジシクロヘキシルアミン（２６．２ｇ、１４０ｍｍｏｌ、０．３６当量）を添加した。混合物を、溶解が達成するまで７５℃に加熱した。混合物を約６５℃に冷却して結晶化させ、次に約６５℃で約３０分間撹拌し、次に３時間にわたって約０℃に冷却した。スラリーを約０℃で約２時間撹拌し、次に濾過した。濾過ケーキを１０：１のヘプタン：トルエン（２０ｍＬ）で３回洗浄し、固体を真空下で約４０℃において乾燥させて、Ａ−ｇを得た。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）： δ １．１８−１．２６（ｍ，１２Ｈ），１．２８−１．３３（ｍ，１Ｈ），１．３９−１．４８（ｍ，５Ｈ），１．６５（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ），１．７９（ｄ，Ｊ＝１２Ｈｚ，４Ｈ），１．９９（ｄ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ，４Ｈ），２．１−２．２（ｍ，１Ｈ），２．９５（ｔｔ，Ｊ＝８Ｈｚａｎｄ３．６，２Ｈ），５．０３（ｓｅｐｔｅｔ，Ｊ＝６Ｈｚ，１Ｈ），５．６３（ｔｄ，Ｊ＝５６．４ａｎｄ５．６，１Ｈ）． ^１９ＦＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）： δ −１１３（ｄｄｄ，Ｊ＝２３２６Ｈｚ，２８５Ｈｚａｎｄ８．３Ｈｚ）．

先に開示の試薬および反応条件の代替の試薬および反応条件を用いることもできる。例えば、他の溶媒（例えば、ジクロロメタン、クロロホルム、クロロベンゼン、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル、シクロペンチルメチルエーテル、２−メチルテトラヒドロフラン、ヘキサン、シクロヘキサン）を用いることができる。

先に開示の試薬および反応条件の代替の試薬および反応条件を用いることもできる。例えば、他の溶媒（例えば、ジクロロメタン、クロロホルム、クロロベンゼン、ＭＴＢＥ、シクロペンチルメチルエーテル、２−メチルテトラヒドロフラン、ヘキサン、シクロヘキサン）を用いることができる。
Ａ−ｇからのＡ−ｈの合成

固体Ａ−ｇ（４４４．８ｇ、１．１０モル）を、Ｎ_２下で５Ｌ反応器に充填した。これに、メチルイソブチルケトン（ＭＩＢＫ、２２００Ｌ）、続いて１ＭのＨ_３ＰＯ_４（２２００ｍｌ）を添加し、層を約１５分間かき混ぜ、分離した。有機層を水（１Ｌ）で洗浄した。溶媒（Ｈ_２Ｏを含む）約５００ｍｌを蒸留することによって、反応内容物を濃縮した。溶液を、珪藻土を介して濾過した。

シンコニジン（３０４．５ｇ、１．０３モル、１．０当量）を、ＭＩＢＫ（２５００ｍｌ）と共に反応器に添加した。この懸濁液に、（±）−Ａ−ｃのＭＩＢＫ溶液（ＭＩＢＫ２０００ｍｌ中）を添加した。反応混合物を約５０℃に加熱した。Ａ−ｈ（５３４ｍｇ、０．１ｗｔ％）をシードとして添加し、次に混合物を以下の温度プログラムで処理した。約５０℃で約１時間、約６０℃に約３０分にわたって加熱し、約６０℃で約３時間エージングし、約５８℃に約４時間にわたって冷却し、約５０℃に約４時間にわたって冷却し、約４０℃に約２時間にわたって冷却し、約２０℃に約２時間にわたって冷却し、約２０℃で約２時間保持した。スラリーを濾過した。ケーキをＭＩＢＫ（４００ｍｌ）で洗浄した。材料を真空オーブンで乾燥させた。

Ｎ_２下で５Ｌ反応器に、得られた固体、続いてＭＩＢＫ（１４３８ｍｌ、７Ｖ）およびメタノール（１４４ｍｌ、０．７Ｖ）を添加した。得られたスラリーを約６０℃に加熱して溶液を得、次に０．１ｗｔ％Ａ−ｈをシード添加した。軽度懸濁液を約６０℃で約３時間維持し、次に約２０℃に放物型冷却し、約２０℃で約５時間保持した。次に、ＭＩＢＫ（２００ｍＬ、１Ｖ）を添加し、スラリーを真空下で約６．５〜７Ｖに蒸留して、ＭｅＯＨを除去した。ＭｅＯＨ含量が０．５％未満になったら、スラリーを約２．５時間かけて約５℃に冷却し、約５℃で約１時間保持した。スラリーを濾過し、ケーキをＭＩＢＫ（１５０ｍＬ、０．７Ｖ）で３回洗浄した。材料を真空オーブンで乾燥させて、Ａ−ｈを得た。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）： δ １．２４（ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ，７Ｈ），１．４１−１．４５（ｍ，１Ｈ），１．５２（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），１．７０−１．８０（ｍ，１Ｈ），２．０２（ｍ，１Ｈ），２．１０（ｍ，１Ｈ），２．２０−２．３０（ｍ，１Ｈ），２．６０（ｂｓ，１Ｈ），３．０３（ｔｄ，Ｊ＝１３．６Ｈｚａｎｄ４．４Ｈｚ１Ｈ），３．１０−３．１６（ｍ，１Ｈ），３．３３（ｄｔ，Ｊ＝１０．４Ｈｚａｎｄ３．２Ｈｚ，２Ｈ），４．３０（ｍ，１Ｈ），４．９８−５．００（ｍ，１Ｈ），５．０８（ｓｅｐｔｅｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），５．４８−５．５５（ｍ，１Ｈ），５．６９（ｔｄ，Ｊ＝５６．８Ｈｚａｎｄ５．２Ｈｚ，１Ｈ），６．２６（ｓ，１Ｈ），７．４６（ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７．６３（ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７．６９（ｄ，４．４Ｈｚ，１Ｈ），７．９２（ｄ，８．４Ｈｚ，１Ｈ），８．０３（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），８．８６（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，１Ｈ）． ^１９ＦＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）： δ −１１３（ｄｄｄ，Ｊ＝２４３５Ｈｚ，２８６Ｈｚａｎｄ７．１Ｈｚ）．

先に開示の試薬および反応条件の代替の試薬および反応条件を用いることもできる。例えば、他の酸（例えば、硫酸）を用いることができ、他の溶媒（例えば、酢酸イソプロピル、ＭＴＢＥ）を用いることができる。
Ａ−ｉへのＡ−ｈのクルチウス転位

反応槽に、Ａ−ｈ（２００ｇ、３８７ｍｍｏｌ）および１５％Ｈ_３ＰＯ_４水溶液（８００ｍＬ、４ｍｌ／ｇ）を充填した。得られた懸濁液にＭＴＢＥ（４００ｍＬ、２ｍｌ／ｇ）を添加し、約２２℃〜約２５℃の発熱が観測された。約５分以内に、すべての固体が溶解した。約１５分後に撹拌を中止し、層を約１０分間分離させた。下層（約８８０ｍＬ；ｐＨ約２．５；水層１）を除去した。撹拌を再び始めた後、水（４００ｍＬ、２ｍｌ／ｇ）を添加した。約１５分後に撹拌を中止し、各層を約１０分間で分離させた。下層（約４００ｍＬ；ｐｈ約２．５；水層２）を除去した。撹拌を再び始めた後、トルエン（４００ｍＬ、２ｍＬ／ｇ）を添加した。真空下で体積を３００ｍＬに低減した（１．５ｍＬ／ｇ；４０トール、ジャケット温度最大約５０℃、蒸留物約５７５ｍＬ；蒸留物１）。ＫＦをチェックすると、許容されるとみなされた（３２ｐｐｍ；＜１００ｐｐｍ）。

反応槽に、ＤＭＡＰ（９４．５ｇ、７７４ｍｍｏｌ、２当量）およびトルエン（３００ｍＬ、１．５ｍＬ／ｇ）、続いてＤＰＰＡ（１２５ｍＬ、５８１ｍｍｏｌ、１．５当量）を充填した。得られた懸濁液を約８５℃に加熱した。トルエン溶液中の曇った生成物を研磨濾過して、約８０℃〜約１００℃の間の温度を維持する速度で、熱ＤＭＡＰ／ＤＰＰＡ懸濁液に入れた。この後、トルエン（１００ｍＬ、０．５ｍＬ／ｇ）ですすいだ。添加が完了したら、反応内容物を約８０℃〜約８３℃に冷却した。ｔＢｕＯＨ（６５．５ｍＬ、７７４ｍｍｏｌ、２当量）を添加した。反応混合物を約７５℃〜約８０℃で約６時間エージングした。反応混合物を約２０℃に冷却した後、水（４００ｍＬ、２ｍＬ／ｇ）を添加すると、最大約２３℃まで発熱した。約１５分後に撹拌を中止し、層を約１５分間分離させた。下層（約６００ｍＬ、ｐＨ約９；水層３）を除去した。撹拌を再び始め、水（２００ｍＬ、１ｍＬ／ｇ）を添加した。約１０分後に撹拌を中止し、層を約１０分間沈殿させた。下層（約２００ｍＬ、ｐＨ約９；水層４）を除去した。撹拌を再び始め、体積を蒸留によって３００ｍＬ（１．５ｍＬ／ｇ）に低減した。得られた溶液を約２０℃に冷却した。

先に開示の試薬および反応条件の代替の試薬および反応条件を用いることもできる。例えば、他の酸（例えば、硫酸）を用いることができ、他の塩基（例えば、ジイソプロピルエチルアミン、トリエチルアミン）を用いることができる。また、約７０℃〜１００℃の範囲の温度を使用することができる。
Ｖ−ｖへのＡ−ｉの加水分解

反応槽に、ＭｅＯＨ（３００ｍＬ、１．５ｍＬ／ｇ）および粉末化ＫＯＨ（４３．４ｇ、７７４ｍｍｏｌ、２当量）を充填した。発熱が鎮静した後、得られた曇った溶液を、２リットル反応器に添加すると、最大約４０℃まで発熱した。約３時間後に反応が完了したとみなされた。

この時点で、１５％Ｈ_３ＰＯ_４水溶液（６００ｍＬ、３ｍＬ／ｇ）を添加すると、最大約３２℃まで発熱し、ｐＨは約２．５になった。約１０分後、得られた懸濁液を濾過した後、ＭＴＢＥ（２００ｍＬ、１ｍＬ／ｇ）ですすいだ。濾液を約５分間撹拌した後、撹拌を中止した。層を約５分間分離させた。下層（約９００ｍＬ、ｐＨ約２．５；水層５）を除去した。撹拌を再び始め、水（２００ｍＬ、１ｍＬ／ｇ）を添加した。約５分後に、撹拌を中止し、層を約５分間分離させた。下層（約２５０ｍＬ、ｐＨ約２．５；水層６）を除去した。撹拌を再び始め、トルエン（４００ｍＬ、２ｍＬ／ｇ）を添加した。体積を、蒸留によって３００ｍＬ（１．５ｍＬ／ｇ）に低減した。得られた溶液を約２０℃で撹拌し、約１時間以内に懸濁液が形成された。約３時間後に、約３０分間かけてヘプタン（３００ｍＬ、１．５ｍＬ／ｇ）をゆっくり添加した。得られた懸濁液を終夜撹拌した後、約５℃に冷却した。固体を濾過によって得た。母液をすすぎのために使用し、すすぎ液を濾過ケーキに添加した。濾過ケーキを吸引（ｐｕｌｌｅｄ）乾燥した後、すすぎ液とヘプタン中４０％トルエン（１００ｍＬ、０．５ｍＬ／ｇ）を濾過ケーキに添加した後、このすすぎ液を、濾過ケーキを介して吸引した。固体を、真空オーブンで約４０℃において乾燥させて、Ｖ−ｖを得た。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）： δ １．４３（ｓ，１０Ｈ），１．６４−１．８０（ｍ，１Ｈ），１．８９−２．００（ｍ，１Ｈ），５．８７（ｔｄ，Ｊ＝５３．６Ｈｚａｎｄ７．２Ｈｚ，１Ｈ）． ^１９ＦＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）： δ −１１３（ｍ）．
式Ｉの化合物への経路Ｉの組立てステップ
Ａ．式ＩＩＩ（Ｒ＝ＣＨ_３）の化合物の合成
Ｉ．ＩＩ（Ｒ＝ＣＨ_３）を遊離塩基化し、Ｂｏｃ−保護して、ＩＩＩ（Ｒ＝ＣＨ_３）を得る

ＩＩ（１０．１ｇ、２９．３ｍｍｏｌ、１．００当量）をジクロロメタン（４０ｍＬ）と合わせ、混合物を約２０〜約２５℃で撹拌した。トリエチルアミン（８．３６ｇ、８２．６ｍｍｏｌ、３．００当量）を、シリンジを介して滴下添加し、反応温度を約２０℃〜約２５℃に維持した。得られた溶液に、４−ジメチルアミノピリジン（３６０ｍｇ、２．９５ｍｍｏｌ、０．１当量）、続いてジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート（６．５２ｇ、２９．９ｍｍｏｌ、１．０２当量）のジクロロメタン（４０ｍＬ）溶液を充填すると同時に、反応温度を約２０℃〜約２５℃に維持した。混合物を約２〜４時間撹拌し、完了についてモニタした。反応が完了したら、１．０ＮのＨＣｌ１００ｍＬを滴下で充填すると同時に、反応温度を約３０℃未満に維持した。二相性混合物を約１５分間激しく撹拌した後、層を分離した。下の有機層を分配し、５％ｗｔ／ｗｔ重炭酸ナトリウム水溶液（１００ｍＬ）および水（１００ｍＬ）で順次洗浄した。有機相を減圧下で濃縮し、真空下で乾燥させて、ＩＩＩ（Ｒ＝ＣＨ_３）を得た。^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）： δ ４．４１（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），４．０１−４．０７（ｍ，１Ｈ），３．６５−３．７９（ｍ，４Ｈ），３．０５−３．１５（ｍ，１Ｈ），２．１０−２．２０（ｍ，１Ｈ），１．５０−１．６０（ｍ，１Ｈ），１．３９−１．４５（ａｐｐｄ，９Ｈ），１．１０−１．２０（ｍ，２Ｈ），０．９９−１．０８（ｍ，３Ｈ）． ^１３ＣＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）： δ １２．３，２１．３，２８．２，５０．５，５０．６，５１．４，５２．２，６１．８，７１．９，８０．２，１５４．２，１７１．９．

先に開示の試薬および反応条件の代替の試薬および反応条件を用いることもできる。例えば、アミン塩基（例えば、ジイソプロピルエチルアミンまたはナトリウムヘキサメチルジシリジド）、カーボネート（例えば、炭酸カリウムまたは炭酸セシウム）、ビカーボネート（例えば、重炭酸ナトリウム）、または無機／有機水酸化物（例えば、水酸化ナトリウムまたは水酸化テトラメチルアンモニウム）を用いることができる。さらに、他のＢｏｃ−送達剤（例えば、ＢＯＣ−ＯＮ＝Ｃ（ＣＮ）Ｐｈ、ＢＯＣ−ＯＮＨ_２、１，２，２，２−テトラクロロエチルｔｅｒｔ−ブチルカーボネート、または１−（ｔ−ブトキシルカルボニル）ベンゾトリアゾール）および促進剤（例えば、イミダゾールまたは超音波）を使用することができる。さらに、他の有機溶媒（トルエン、アセトニトリルまたはアセトン）、水、極性非プロトン性溶媒（例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）もしくはジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、またはこれらと水の組合せ）、アルコール（例えば、メタノールまたはエタノール）、エーテル（例えば、テトラヒドロフラン、ジオキサンまたはメチル−ｔ−ブチルエーテル）、またはエステル（例えば、酢酸エチル）を使用することができる。
Ｂ．式Ｖ（Ｒ＝ＣＨ_３）の化合物の合成

ＩＩ．ＩＶをＩＩＩ（Ｒ＝ＣＨ_３）とＳ_ＮＡｒ反応させてＶ（Ｒ＝ＣＨ_３）を形成する

Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（６体積）中、ＩＩＩ（Ｒ＝ＣＨ_３）（１．００当量）を含有する反応器に、ＩＶ（１．００当量）および炭酸セシウム（１．２０当量）を窒素雰囲気下で充填した。不均一反応物を、撹拌しながら約１００〜１１０℃に加熱した。反応が完了したら、次に反応混合物を約２０℃に冷却し、ＭＴＢＥ（１０体積）を充填した。得られた混合物を水（６体積）で２回洗浄し、ＭＴＢＥ溶媒を、真空蒸留を介してイソプロパノール（６体積）と交換した。次に、溶液を約６０℃に加熱し、水（３体積）を約１．５時間かけてゆっくり添加した。添加が完了したら、混合物を約６０℃で約３０分間保持した。次に、少量のＶ（Ｒ＝ＣＨ_３）（１〜２ｗｔ／ｗｔ％）を充填した後、温度を約３時間かけてゆっくり室温に冷却した。次に内容物を少なくとも約１２時間エージングした後、スラリーを適切なフィルタ越しに濾過した。湿潤ケーキを、２：１イソプロパノール／水（３．５体積）で洗浄した後、水（３．５体積）で２回洗浄し、約４０〜４５℃において真空下でオーブン乾燥させた。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）： δ ７．９３−７．９０（ｍ，１Ｈ），７．２５−７．２２（ｍ，１Ｈ），７．２０−７．１６（ｍ，１Ｈ），５．９５−５．８５（ｍ，１Ｈ），５．４４−５．３８（ｍ，１Ｈ），５．２５−５．２１（ｍ，２Ｈ），４．５４−４．５２（ｍ，１Ｈ），４．４７−４．４０（ｍ，１Ｈ），３．９７（ｓ，３Ｈ），３．７７（ｓ，３Ｈ），３．４３−３．３９（ｍ，１Ｈ），３．２７−３．１７（ｍ，２Ｈ），２．７９−２．６８（ｍ，１Ｈ），１．６４−１．５５（ｍ，１Ｈ），１．４４−１．４３（ｍ，９Ｈ），１．４４−１．３２（ｍ，１Ｈ），１．１０−１．０６（ｍ，３Ｈ）．ＬＣＭＳ（Ｍ＋１）：５２１．９７．

先に開示の試薬および反応条件の代替の試薬および反応条件を用いることもできる。例えば、他の無機塩基（例えば、炭酸ナトリウム（Ｎａ_２ＣＯ_３）、炭酸カリウム（Ｋ_２ＣＯ_３）、カリウム−ｔｅｒｔ−ブトキシド（ＫＯｔＢｕ）、リチウム−ｔｅｒｔ−ブトキシド（ＬｉＯｔＢｕ）、マグネシウム−ｔｅｒｔ−ブトキシド（Ｍｇ（ＯｔＢｕ）_２）、ナトリウム−ｔｅｒｔ−ブトキシド（ＮａＯｔＢｕ）、水素化ナトリウム（ＮａＨ）、カリウムヘキサメチルジシリジド（ＫＨＭＤＳ）、リン酸カリウム（Ｋ_３ＰＯ_４）、水酸化カリウム（ＫＯＨ）、または水酸化リチウム（ＬｉＯＨ））または有機塩基（例えば、ＤＡＢＣＯまたはＤＢＵ）を使用することができる。さらに、非プロトン性溶媒（例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、Ｎ−メチル−２−ピロリジノン（ＮＭＰ）、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、アセトニトリル（ＭｅＣＮ）、またはアセトン）、少量の水が添加された非プロトン性溶媒、エーテル（例えば、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）または１，４−ジオキサン）、またはトルエンを相間移動触媒の存在下で使用することができる。さらに、他の添加剤（例えば、臭化テトラ−ｎ−ブチルアンモニウム（ＴＢＡＢ）、ヨウ化テトラ−ｎ−ブチルアンモニウム（ＴＢＡＩ）、塩化テトラ−ｎ−ブチルアンモニウム（ＴＢＡＣｌ）、ヨウ化ナトリウム（ＮａＩ）、または臭化テトラ−ｎ−ブチルホスホニウム（ＴＢＰＢ））および約２０℃〜約１２０℃の範囲の温度を使用することができる。
Ｃ．式ＶＩ（Ｒ＝ＣＨ_３）トシル酸塩の化合物の合成

Ｉ．Ｖ（Ｒ＝ＣＨ_３）をＢｏｃ脱保護してＶＩ（Ｒ＝ＣＨ_３）を得る

Ｖ（Ｒ＝ＣＨ_３）（５０．０ｇ、９５．９ｍｍｏｌ、１．００当量）をメチルテトラヒドロフラン（１５０ｍＬ、３．０体積）と合わせ、混合物を約１５〜２５℃で、好ましくは約２０℃でかき混ぜた。メチルテトラヒドロフラン（１００ｍＬ、２．０体積）中パラ−トルエンスルホン酸（４５．６ｇ、２４０ｍｍｏｌ、２．５０当量）を反応混合物に充填した。酸の添加が完了したら、内容物を約５０〜６０℃に加熱し、反応内容物を約３〜５時間かき混ぜた。反応が完了したら、ＭＴＢＥ（１００ｍＬ、２体積）をスラリーにゆっくり添加した。次に、内容物を約１５〜２５℃に冷却し、スラリーを濾過し、メチルテトラヒドロフラン（１０５ｍＬ、２．１体積）とＭＴＢＥ（４５ｍＬ、０．９体積）の混合物で洗浄した。固体を真空オーブンに入れて、約３５〜４５℃で乾燥させた。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３） δ １０．３３（ｓ，１Ｈ），９．５８（ｓ，１Ｈ），７．９２（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），７．７２（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ），７．３１ − ７．２１（ｍ，１Ｈ），７．１１（ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，３Ｈ），５．９７ − ５．７７（ｍ，１Ｈ），５．４９（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ），５．１９（ｄｄ，Ｊ＝２７．６，１３．７Ｈｚ，２Ｈ），４．７３（ｄｄ，Ｊ＝１２．１，５．７Ｈｚ，１Ｈ），４．４９（ｄｄ，Ｊ＝１１．８，６．４Ｈｚ，１Ｈ），３．９３（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，３Ｈ），３．７７（ｓ，３Ｈ），３．６０（ｄｄ，Ｊ＝１３．２，３．５Ｈｚ，１Ｈ），３．１７（ｔｄ，Ｊ＝１６．８，７．０Ｈｚ，２Ｈ），２．８４（ｄｄ，Ｊ＝１４．１，６．９Ｈｚ，１Ｈ），２．３０（ｓ，３Ｈ），１．６７ − １．３４（ｍ，２Ｈ），１．０５（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ）．ＬＣ／ＭＳ：Ｍ／Ｚ＝４２２．２．

先に開示の試薬および反応条件の代替の試薬および反応条件を用いることもできる。例えば、他の酸（例えば、塩酸またはメタンスルホン酸）を使用することができる。さらに、他の有機溶媒（例えば、酢酸イソプロピル）を用いることができる。
Ｄ．式ＶＩＩＩ（Ｒ＝ＣＨ_３）の化合物の合成

Ｉ．ＶＩＩの塩を切断してＶＩＩの遊離酸を得る

ＶＩＩ（３３．０ｇ、８７．６ｍｍｏｌ、１．０当量）をＭＴＢＥ（１９８ｍＬ、６．０体積）と合わせ、得られた懸濁液をかき混ぜた。濃塩酸（３３ｍＬ、１．０体積）および水（１６５ｍＬ、５．０体積）の溶液を、約１５〜２５℃の反応温度を維持する速度で懸濁液に充填した。酸を添加すると、懸濁液は二相性溶液になった。得られた反応混合物を約１５〜２５℃で約１時間かき混ぜた。かき混ぜを停止し、層を約１５分間分離した後、水層を除去した。水（３３０ｍＬ、１０体積）を有機物に添加し、約１５〜２５℃で約１５分間かき混ぜた。かき混ぜを停止し、層を約１５分間分離した後、水層を除去した。水（３３０ｍＬ、１０体積）を有機物に添加し、約１５〜２５℃で約１５分間かき混ぜた。かき混ぜを停止し、層を約１５分間分離した後、水層を除去した。水中１０ｗｔ％塩化ナトリウムの溶液（３００ｍＬ、９体積）を、有機物に添加し、混合物を約１５〜２５℃で約１５分間かき混ぜた。かき混ぜを停止し、層を約１５分間分離した後、水層を除去した。次に、得られた有機層を最小体積に濃縮し、ジメチルホルムアミド（２９７ｍＬ、９．０体積）で希釈した。最終的な溶液を取り出し、研磨濾過した。

先に開示の試薬および反応条件の代替の試薬および反応条件を用いることもできる。例えば、他の酸（例えば、硫酸またはリン酸）を使用することができる。さらに、他の有機溶媒（例えば、メチル−ＴＨＦまたは酢酸エチル）を使用することができる。
ＩＩ．ＶＩ（Ｒ＝ＣＨ_３）およびＶＩＩ（遊離酸）のアミドカップリングによりＶＩＩＩ（Ｒ＝ＣＨ_３）を得る

ＶＩＩ（遊離酸）（４０．０ｇ；６７．４ｍｍｏｌ；０．７７当量）、ＥＤＣ・ＨＣｌ（１６．８ｇ、８７．６ｍｍｏｌ、１．０当量）、およびＨＯＢｔ一水和物（１３．４ｇ、８７．６ｍｍｏｌ、１．０当量）を、反応槽内で合わせた。予め調製しておいたＶＩＩ（遊離酸）のＤＭＦ溶液を、固体に充填し、ＤＭＦ（３９．６ｍＬ、１．２体積）で予めすすぎ、かき混ぜて溶液を形成した。反応混合物を約０〜１０℃に冷却した後、ＮＭＭを充填した（１９．３ｍＬ、１７５ｍｍｏｌ、２．０当量）。内容物を約０〜１０℃で約１時間以上かき混ぜた。次に、反応混合物を約１５〜２５℃に調節し、ＬＣ分析によって反応が完了するまでかき混ぜた。反応が完了したら、トルエン（４２９ｍＬ、１３体積）を反応器に充填し、温度を約−５〜５℃に調節した。水（１９８ｍＬ、６体積）をゆっくり充填して、約０〜２５℃の間の反応温度を維持した。水の添加が完了したら、内容物を約１５〜２５℃に調節した。かき混ぜを停止し、内容物を１５分間以上で沈殿させた後、水層を除去した。炭酸カリウム（２０．６ｇ、１４９ｍｍｏｌ、１．７当量）の水（１８１ｍＬ、５．５体積）溶液を、有機相に充填し、得られた溶液を約１５分間かき混ぜた後、かき混ぜを停止し、内容物を約１５分間、沈殿させた。塩基性水層を除去した。水（１８１ｍＬ、５．５体積）を有機相に充填し、約１５分間かき混ぜた後、かき混ぜを停止し、内容物を約１５分間、沈殿させた。塩基性水層を除去した。再び、有機相を水（１８１ｍＬ、５．５体積）から分配し、約１５分間かき混ぜた後、かき混ぜを停止し、内容物を約１５分間、沈殿させた。塩基性水層を除去した。塩化ナトリウム（２０．５ｇ；３５０ｍｍｏｌ、４．００当量）の水（１８１ｍＬ；５．５体積）溶液を、有機物に充填し、約１５分間かき混ぜた後、かき混ぜを停止し、内容物を約１５分間、沈殿させた。酸性水層を除去した。有機物を最小撹拌体積に濃縮し、取り出し、研磨濾過した。

^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δ ８．０１（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ），７．１９−７．３４（ｍ，３Ｈ），６．０９ − ５．７８（ｍ，２Ｈ），５．５５ − ５．２１（ｍ，３Ｈ），５．０６（ｄｄ，Ｊ＝３２．９，１３．４Ｈｚ，２Ｈ），４．９２（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），４．５９（ｄｄ，Ｊ＝１０．７，６．３Ｈｚ，１Ｈ），４．３５（ｄ，Ｊ＝９．７Ｈｚ，１Ｈ），４．１１ − ３．９２（ｓ，３Ｈ），３．９５ − ３．８７（ｍ，１Ｈ），３．８５（ｄ，Ｊ＝２８．１Ｈｚ，３Ｈ），３．７８ − ３．７０（ｍ，１Ｈ），３．３７ − ３．１７（ｍ，２Ｈ），２．８１ − ２．６９（ｍ，１Ｈ），２．１８ − ２．０６（ｍ，１Ｈ），１．９５（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），１．６３（ｄｄ，Ｊ＝１４．４，７．３Ｈｚ，１Ｈ），１．４８（ｄｄ，Ｊ＝１４．４，７．２Ｈｚ，１Ｈ），１．１７（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ），１．１２（ｓ，９Ｈ），０．８４（ｓ，１Ｈ），０．５４（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ）．ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝６５９．

先に開示の試薬および反応条件の代替の試薬および反応条件を用いることもできる。例えば、他のカップリング剤（例えば、１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール）および塩基（例えば、ピリジン、モルホリン、またはイミダゾール）を用いることができる。さらに、他の有機溶媒（例えば、ジメチルアセトアミドまたはアセトニトリル）を使用することができる。
Ｅ．式ＩＸ（Ｒ＝ＣＨ_３）の化合物の合成

ＶＩＩＩ（Ｒ＝ＣＨ_３）の閉環メタセシスによりＩＸ（Ｒ＝ＣＨ_３）を得る

ＶＩＩＩ（Ｒ＝ＣＨ_３）（トルエン中１４．３ｗｔ％溶液３３ｇ、７．１ｍｍｏｌ、１．００当量）およびトルエン（２７ｍＬ）を合わせ、混合物をかき混ぜ、加熱還流させ（１１０℃）、還流温度で約３〜５時間保持した。別個に、トルエン（２０ｍＬ）を反応槽に充填し、激しく脱気した。Ｚｈａｎ１Ｂ触媒（１７３ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ、０．０３３当量）を充填し、混合物を約２０〜２５℃で約６０分間かき混ぜて、均一溶液を得た。Ｚｈａｎ触媒のトルエン溶液を、ＶＩＩＩ（Ｒ＝ＣＨ_３）の還流トルエン溶液に約２時間かけて添加し、反応温度を約１１１℃に維持した。反応が完了したら、反応物を約２０℃に冷却し、シリカゲル９．４グラム（２Ｓ）を充填した。スラリーを約４時間激しくかき混ぜ、次に濾過した。反応器およびフィルタを、酢酸イソプロピル（２×３２ｍＬ）で洗浄し、濾液を５０％体積（およそ１１体積）に濃縮した。この溶液に、活性炭（０．５Ｓ）２．４グラムを充填した。スラリーを約４時間激しくかき混ぜ、次に濾過した。反応器およびフィルタを、酢酸イソプロピル（２×１６ｍＬ）で洗浄し、濾液を５体積の酢酸イソプロピルに溶媒交換し、次のステップで直接使用した。^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）： δ ７．９５（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２６（ｍ，１Ｈ），７．１２（ｍ，１Ｈ），５．８９（ｍ，１Ｈ），５．６９（ｍ，２Ｈ），５．２２（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），４．７７（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），４．４０（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），４．２９（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），４．０２−３．９５（ｍ，１Ｈ），３．９６（ｓ，３Ｈ），３．８５（ｍ，１Ｈ），３．７３（ｓ，３Ｈ），３．２１（ｓ，２Ｈ），２．９０−２．７０（ｍ，１Ｈ），２．４９（ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，１Ｈ），１．４１（ｍ，２Ｈ），１．２５−１．１８（ｍ，４Ｈ），１．０６（ｓ，９Ｈ），１．００−０．９３（ｍ，２Ｈ），０．５０（ｍ，１Ｈ）．ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝６３１．０２．

先に開示の試薬および反応条件の代替の試薬および反応条件を用いることもできる。例えば、他のルテニウムベースのグラブス、グラブス−ホベイダ、飽和および不飽和のイミダゾールおよびホスフィンベースの触媒ならびにモリブデンベースの触媒、ならびにそれらの変種（代表的な非包括的な一覧については、下記を参照されたい。ここで、Ｃｙは、シクロヘキシルであり、Ｍｅは、メチルであり、Ｐｈは、フェニルであり、ｉＰｒは、イソプロピルである）を使用することができる。

さらに、他の促進剤（例えば、酢酸、ベンゾキノン、ＣｕＩ、ＣｓＣｌ、またはＴｉ（Ｏ−ｉ−Ｐｒ）_４）、エチレン、または促進条件（例えば、マイクロ波照射）を用いることができる。さらに、約４０℃〜１１０℃の範囲の温度を使用することができる。他の溶媒、例えばハロゲン化（例えば、ジクロロメタン、１，２−ジクロロエタン、クロロベンゼン、またはヘキサフルオロベンゼン）、有機物（例えば、ベンゼン、ＴＨＦ、メチル−ｔｅｒｔ−ブチルエーテル、シクロペンチルメチルエーテル、酢酸エチル、ｎ−ヘプタン、炭酸ジメチル、ジメチルホルムアミド、アセトニトリル）、またはアルコール（例えば、メタノール、イソプロパノール）を使用することができる。
Ｆ．式Ｘ（Ｒ＝ＣＨ_３）の化合物の合成

ＩＸ（Ｒ＝ＣＨ_３）の水素化によりＸ（Ｒ＝ＣＨ_３）を得る

５体積の酢酸イソ−プロピル（ＩＰＡｃ）およびＰｔ／Ｃ（ＩＸ（Ｒ＝ＣＨ_３）に対して５ｗｔ％）中ＩＸ（Ｒ＝ＣＨ_３）を、反応槽に充填した。反応器をＮ_２で不活化し、次に排気し、５ｐｓｉｇまでＨ_２を満たした。混合物を、５ｐｓｉｇのＨ_２の下、室温で約１２〜２４時間激しく撹拌した。反応の完了後、珪藻土（５ｗｔ％）を充填し、予め追加のＩＰＡｃですすいで、混合物を濾過して固体を除去した。ＩＰＡｃ溶液を、約５０℃においてＮ_２下で激しくかき混ぜながら、６体積の５％Ｎ−アセチルシステイン水溶液で終夜処理した。室温に冷却した後、水層を除去し、有機層を６体積の５〜１０％ＮａＨＣＯ_３水溶液および６体積の１０％ＮａＣｌ水溶液ですすいだ。珪藻土（０．５Ｓ）を添加し、混合物を約５分間撹拌し、その後、固体を濾過によって除去した。Ｘ（Ｒ＝ＣＨ_３）溶液を、さらなる精製なしに持ち越した。

^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３） δ ７．９７（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），７．２６（ｄｄ，Ｊ＝９．２，２．７Ｈｚ，１Ｈ），７．０９（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ），５．８８（ｄ，Ｊ＝３．９Ｈｚ，１Ｈ），５．２９（ｄ，Ｊ＝９．９Ｈｚ，１Ｈ），４．７４（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），４．３８ − ４．２５（ｍ，２Ｈ），４．１３ − ４．０７（ｍ，１Ｈ），３．９４（ｓ，３Ｈ），３．７８ − ３．７６（ｍ，１Ｈ），３．７１（ｓ，３Ｈ）２．６３（ａｐｐｄｄ，Ｊ＝１５．０，７．５Ｈｚ，１Ｈ），２．５４ − ２．３２（ｍ，１Ｈ），２．０２ − １．９８（ｍ，１Ｈ），１．８４ − １．６３（ｍ，４Ｈ），１．５３ − １．３３（ｍ，３Ｈ），１．３０ − １．１０（ｍ，４Ｈ），１．０７（ｓ，９Ｈ），０．９５ − ０．８０（ｍ，２Ｈ），０．７７ − ０．６４（ｍ，１Ｈ），０．４６（ｄｄ，Ｊ＝１２．９，６．３Ｈｚ，１Ｈ）．１９ＦＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δ −１０２．４３（ｄｄｄ，Ｊ＝２５０．４，２５．４，８．６Ｈｚ）， −１０３．４７（ｄｄｄ，Ｊ＝２５０．４，２８．７，１１．３Ｈｚ）．

先に開示の試薬および反応条件の代替の試薬および反応条件を用いることもできる。例えば他の触媒、例えば不均一系金属触媒（例えば、白金、パラジウム、ルテニウム、またはニッケル）、炭素、アルミナ、シリカおよび他の不均一系支持体担持の金属、金属ナノ粒子、フラストレイテッドルイスペア（例えば、水素［４−［ビス（２，４，６−トリメチルフェニル）ホスフィノ］−２，３，５，６−テトラフルオロフェニル］ヒドロビス（２，３，４，５，６−ペンタフルオロフェニル）ボレート）、均一系金属触媒（例えば、クロロトリス（トリフェニルホスフィン）ロジウム（Ｉ）または（１，５−シクロオクタジエン）（ピリジン）（トリシクロヘキシルホスフィン）−イリジウム（Ｉ）ヘキサフルオロホスフェート）を使用することができる。さらに、水、プロトン性溶媒（例えば、メタノール、エタノール、または酢酸）、非プロトン性溶媒（例えば、ジメチルスルホキシド、テトラヒドロフラン、酢酸エチル、アセトニトリル、トルエン、ジクロロメタンまたはアセトン）、または先の組合せを用いることができる。さらに、様々な圧力の水素ガスまたはホルメート（例えば、ギ酸アンモニウムまたはギ酸）を使用することができる。さらに、ジイミドおよび約−２０℃〜約１５０℃の範囲の温度を用いることができる。
Ｇ．Ｘ（Ｒ＝ＣＨ_３）からの式ＸＩ（Ｒ＝Ｈ）の化合物の合成

ＩＩ．Ｘの加水分解によりＸＩを得る

Ｘ（Ｒ＝ＣＨ_３）のＩＰＡ（７体積）溶液に、Ｎ_２下で約３０℃において、ＬｉＯＨの水溶液を約５〜１０分間かけて添加した（１Ｍ、２．３当量）。反応混合物を約４０℃の内部温度に加温し、撹拌した。室温に冷却した後、ＭＴＢＥ（８体積）を添加した。得られた混合物を１ＭＨＣｌでｐＨ３の酸性にした。水層を除去し、有機相を１０％ＮａＣｌ水溶液で２回すすぐ。珪藻土を添加し（０．１Ｓ）、予め追加のＭＴＢＥですすいで、得られたスラリーを濾過した。ＭＴＢＥを真空蒸留によって除去し、得られた固体を、５体積のエタノールおよび５体積のヘプタンに約６０〜６５℃で溶解させる。次に、溶液を約４５〜５０℃に冷却し、エタノール／ヘプタン中ＸＩのスラリーをシード添加する（０．００５Ｓ）。約４５℃で約６時間撹拌した後、スラリーを約１０時間かけて約１５℃に冷却する。追加の５体積のヘプタンを約１時間かけて添加する。ＸＩを、真空濾過によって単離し、５体積の１：９ＥｔＯＨ：ヘプタンですすいだ。得られた固体を、恒量になるまで真空オーブンで約４０℃において乾燥させる。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３） δ ７．９５（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），７．２４（ｄｄ，Ｊ＝９．２，２．６Ｈｚ，１Ｈ），７．０７（ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，１Ｈ），５．８７（ｄ，Ｊ＝３．５Ｈｚ，１Ｈ），５．４７（ｄ，Ｊ＝９．９Ｈｚ，１Ｈ），４．７２（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），４．３３（ｄ，Ｊ＝１２．２Ｈｚ，１Ｈ），４．３２（ｄ，Ｊ＝９．９Ｈｚ，１Ｈ），４．０４（ｄｄ，Ｊ＝１１．９，４．０Ｈｚ，１Ｈ），３．９３（ｓ，３Ｈ），３．７（ｍ，１Ｈ），２．６４（ｍ，１Ｈ），２．４３（ｍ，１Ｈ），１．９９（ｍ，１Ｈ），１．８−１．３（ｍ，６Ｈ），１．２５−１．１５（ｍ，３Ｈ），１．０（ｍ，１Ｈ）． ^１３ＣＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）： δ １７２．６３，１７１．６４，１６２．０６，１５７．４９，１５３．３７，１４２．４２，１３９．１２（ｄｄ，Ｊ_ＣＦ＝３０．６，２５．８Ｈｚ），１３３．０６，１３０．４４，１２０．１（ｔ，Ｊ_ＣＦ＝２４５Ｈｚ），１１９．９３，１０５．３１，７７．４５，６１．６６，５９．４９，５５．７４，５４．９８，５１．９２，４６．５２，３６．４２（ｔ，Ｊ_ＣＦ＝２５．０），３４．９１，３０．３５，２７．７４，２６．１９，２１．５３，１９．９９，１８．３４，１２．０６，１１．３３．

先に開示の試薬および反応条件の代替の試薬および反応条件を用いることもできる。例えば、カーボネート（例えば、炭酸リチウム、炭酸ナトリウムまたは炭酸セシウム）、金属水素化物（例えば、水素化ナトリウムまたは水素化カリウム）、アルコキシド（例えば、ナトリウムメトキシド、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、リチウムｔｅｒｔ−ブトキシド、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、またはテトラアルキルアンモニウムアルコキシド）、水酸化物（例えば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化スズ、または水酸化テトラアルキルアンモニウム）、またはアミン塩基（例えば、ＤＢＵ）を用いることができる。さらに、プロトン酸（例えば、硫酸、塩酸、ｐ−トルエンスルホン酸、または固体支持酸）、ルイス酸（例えば、ボロントリフルオリド）、金属塩、金属錯体、または水素結合ドナーを使用することができる。さらに、水、アルコール（例えば、メタノール、エタノール、イソ−プロパノール、ｔｅｒｔ−ブタノール、ネオペンチルアルコール、グリコール、およびこれらと水の組合せ）を含めた極性プロトン性溶媒、極性非プロトン性溶媒（例えば、ジメチルスルホキシド、ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、またはこれらと水の組合せ）、またはイオン性液体（例えば、３−メチルイミダゾリウムヘキサフルオロホスフェート）を用いることができる。
Ｈ．Ｘ（Ｒ＝ＣＨ_３）からの式Ｉの化合物の合成

Ｘからの式Ｉの化合物の合成は、米国特許出願公開第２０１４−００１７１９８号に記載の合成に類似していた。Ｘ（Ｒ＝ＣＨ_３）を加水分解して、ＸＩ（Ｒ＝Ｈ）を形成し、それをＸＩＩとカップリングさせて、Ｉを形成した。
プロリン上にｔ−ブチルエステルを用いる代替経路

プロリン部分のｔ−ブチルエステルを用いる代替のスキームは、米国特許出願公開第２０１４−００１７１９８号で使用されていたが、プロリンおよびシクロプロピル−ロイシン部分の新しい類似ＲＣＭ経路を用いていた。ｔｅｒｔ−ブチル基は、水素化段階後の酸処理によって除去することができる。
式ＶＩ（Ｒ＝ｔｅｒｔ−Ｂｕ）の化合物、ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ）−４−（（３−（１，１−ジフルオロブタ−３−エン−１−イル）−７−メトキシキノキサリン−２−イル）オキシ）−３−エチルピロリジン−２−カルボキシレートの合成

Ｉ．Ｖ（Ｒ＝ｔｅｒｔ−Ｂｕ）のＢｏｃ脱保護によりＶＩ（Ｒ＝ｔｅｒｔ−Ｂｕ）を得る

Ｖ（Ｒ＝ｔｅｒｔ−Ｂｕ）（０．８８ｇ、１．５６ｍｍｏｌ、１．０当量）、ｔ−ＢｕＯＡｃ（９．５ｍＬ、１１体積）およびＣＨ_２Ｃｌ_２（２．４ｍＬ、２．７体積）を、磁気撹拌棒を備えた丸底フラスコに充填した。メタンスルホン酸を充填し（０．５１ｍＬ、７．８ｍｍｏｌ、５．０当量）、反応混合物を約２時間約２０℃で終夜撹拌した。次に、反応溶液を１：１飽和ＮａＨＣＯ_３／ＥｔＯＡｃ混合物６０ｍＬに注ぎ入れ、有機層を分離した。その後、水層をＥｔＯＡｃで逆抽出し、合わせた有機物を、飽和ＮａＨＣＯ_３およびブラインで順次洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、ＶＩ（Ｒ＝ｔｅｒｔ−Ｂｕ）を得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝４６４．４。

先に開示の試薬および反応条件の代替の試薬および反応条件を用いることもできる。例えば、他の酸、例えば無機物（例えば、塩酸）または有機物（例えば、ｐ−トルエンスルホン酸）を使用することができる。さらに、他の有機溶媒（例えば、酢酸イソプロピル、メチル−ｔ−ブチルエーテル、または２−メチルテトラヒドロフラン）および約５０℃〜約６０℃の範囲の温度を用いることができる。
式ＶＩＩＩ（Ｒ＝ｔｅｒｔ−Ｂｕ）の化合物、ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ）−１−（（Ｓ）−２−（（（（１Ｒ，２Ｒ）−２−アリルシクロプロポキシ）カルボニル）アミノ）−３，３−ジメチルブタノイル）−４−（（３−（１，１−ジフルオロブタ−３−エン−１−イル）−７−メトキシキノキサリン−２−イル）オキシ）−３−エチルピロリジン−２−カルボキシレートの合成
Ｉ．ＶＩ（Ｒ＝ｔｅｒｔ−Ｂｕ）およびＶＩＩのアミドカップリングによりＶＩＩＩ（Ｒ＝ｔｅｒｔ−Ｂｕ）を得る

ＶＩ（Ｒ＝ｔｅｒｔ−Ｂｕ）（４．１２ｇ、８．９ｍｍｏｌ、１．０当量）、ＶＩＩ（２．７２ｇ、１０．７ｍｍｏｌ、１．２当量）およびアセトニトリル（１２０ｍＬ、２９体積）をフラスコに充填した。次に、ＨＡＴＵ（４．４ｇ、１１．６ｍｍｏｌ、１．３当量）、続いてＤＩＰＥＡ（６．２ｍＬ、３５．６ｍｍｏｌ４当量）を充填した。反応混合物を約２０℃で終夜撹拌した。次に、反応混合物を濃縮し、シリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中０％〜１８％〜２５％酢酸エチルの溶出剤勾配）によって精製して、ＶＩＩＩを得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝７０１．１。

先に開示の試薬および反応条件の代替の試薬および反応条件を用いることもできる。例えば、他のカップリング試薬（例えば、エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミドまたはヒドロキシベンゾトリアゾール一水和物）を使用することができる。さらに、他の塩基（例えば、ピリジン、モルホリン、イミダゾール、またはＮ−メチルモルホリン）および有機溶媒（例えば、ジメチルアセトアミドまたはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド）を用いることができる。
式ＩＸ（Ｒ＝ｔｅｒｔ−Ｂｕ）の化合物ｔｅｒｔ−ブチル（３３Ｒ，３４Ｓ，３５Ｓ，９１Ｒ，９２Ｒ，５Ｓ）−５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−３４−エチル−１４，１４−ジフルオロ−１７−メトキシ−４，７−ジオキソ−２，８−ジオキサ−６−アザ−１（２，３）−キノキサリナ−３（３，１）−ピロリジナ−９（１，２）−シクロプロパナシクロテトラデカファン−１１−エン−３５−カルボキシレート（ｔｅｒｔ−ｂｕｔｙｌ（３３Ｒ，３４Ｓ，３５Ｓ，９１Ｒ，９２Ｒ，５Ｓ）−５−（ｔｅｒｔ−ｂｕｔｙｌ）−３４−ｅｔｈｙｌ−１４，１４−ｄｉｆｌｕｏｒｏ−１７−ｍｅｔｈｏｘｙ−４，７−ｄｉｏｘｏ−２，８−ｄｉｏｘａ−６−ａｚａ−１（２，３）−ｑｕｉｎｏｘａｌｉｎａ−３（３，１）−ｐｙｒｒｏｌｉｄｉｎａ−９（１，２）−ｃｙｃｌｏｐｒｏｐａｎａｃｙｃｌｏｔｅｔｒａｄｅｃａｐｈａｎ−１１−ｅｎｅ−３５−ｃａｒｂｏｘｙｌａｔｅ）の合成

ＩＩ．ＶＩＩＩ（Ｒ＝ｔｅｒｔ−Ｂｕ）の閉環メタセシスによりＩＸ（Ｒ＝ｔｅｒｔ−Ｂｕ）を得る

Ｚｈａｎ１Ｂ触媒（２６ｍｇ、０．０３６ｍｍｏｌ、０．０２５当量）をフラスコに充填した。フラスコを排気し、窒素で３回逆充填した。窒素をスパージしたトルエン（２５ｍＬ）を充填し、混合物をかき混ぜ、加熱還流させた（約１１０℃）。化合物ＶＩＩＩ（Ｒ＝ｔｅｒｔ−Ｂｕ）（１．０ｇ、１．４ｍｍｏｌ、１．００当量）のトルエン５ｍＬ溶液を、３０分間かけて添加し、反応温度を約１１０℃に維持した。反応が完了したら、反応混合物を約２０℃に冷却し、フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル５４ｇ、溶出剤としてヘキサン中２０％酢酸エチル）によって精製して、ＩＸ（Ｒ＝ｔｅｒｔ−Ｂｕ）を得た。^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）： δ ７．９５（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２６（ｍ，１Ｈ），７．１２（ｍ，１Ｈ），５．８９（ｍ，１Ｈ），５．６９（ｍ，２Ｈ），５．２７（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），４．６２（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），４．３５（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），４．２９（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），４．０２−３．９５（ｍ，１Ｈ），３．９６（ｓ，３Ｈ），３．８８（ｍ，１Ｈ），３．２１（ｓ，２Ｈ），２．９０−２．７０（ｍ，１Ｈ），２．４９（ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，１Ｈ），１．４８（ｍ，９Ｈ），１．４１（ｍ，２Ｈ），１．２５−１．１８（ｍ，４Ｈ），１．０６（ｓ，９Ｈ），１．００−０．９３（ｍ，２Ｈ），０．５０（ｍ，１Ｈ）． ^１９ＦＮＭＲ（２８２．２ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）： δ −１０１．０ｐｐｍ（ｍ）．

さらに、他の促進剤（例えば、酢酸、ベンゾキノン、ＣｕＩ、ＣｓＣｌ、またはＴｉ（Ｏ−ｉ−Ｐｒ））、または促進条件（例えば、マイクロ波照射、またはエチレン）を用いることができる。さらに、約４０℃〜１１０℃の範囲の温度を使用することができる。他の溶媒、例えばハロゲン化（例えば、ジクロロメタン、１，２−ジクロロエタン、クロロベンゼン、またはヘキサフルオロベンゼン）、有機物（例えば、ベンゼン、ＴＨＦ、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル、シクロペンチルメチルエーテル、酢酸エチル、ｎ−ヘプタン、炭酸ジメチル、ジメチルホルムアミド、またはアセトニトリル）、またはアルコール（例えば、メタノール、イソプロパノール）を使用することができる。
（実施例２）経路ＩＩによる（１ａＲ，５Ｓ，８Ｓ，９Ｓ，１０Ｒ，２２ａＲ）−５−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−［（１Ｒ，２Ｒ）−２−（ジフルオロメチル）−１−｛［（１−メチルシクロプロピル）スルホニル］カルバモイル｝シクロプロピル］−９−エチル−１８，１８−ジフルオロ−１４−メトキシ−３，６−ジオキソ−１，１ａ，３，４，５，６，９，１０，１８，１９，２０，２１，２２，２２ａ−テトラデカヒドロ−８Ｈ−７，１０−メタノシクロプロパ［１８，１９］［１，１０，３，６］ジオキサジアザシクロノナデシノ［１１，１２−ｂ］キノキサリン−８−カルボキサミド（Ｉ）の合成

ａ．加水分解、閉環メタセシスおよび水素化

経路ＩＩは、組立て順序が実施例Ｉの経路Ｉとは異なっている。式ＶＩＩＩの化合物を最初に加水分解して、式ＸＶＩＩＩの化合物を得、次にそれを閉環メタセシスに付して、式ＸＩＸの化合物を得、それを水素化して式ＸＩの化合物を得た。加水分解、閉環メタセシスおよび水素化の反応条件は、経路Ｉに開示のものと類似していた。式ＸＩの化合物を、実施例１で先に論じた通り、式Ｉの化合物に変換した。
（実施例３）経路ＩＩＩによる（１ａＲ，５Ｓ，８Ｓ，９Ｓ，１０Ｒ，２２ａＲ）−５−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−［（１Ｒ，２Ｒ）−２−（ジフルオロメチル）−１−｛［（１−メチルシクロプロピル）スルホニル］カルバモイル｝シクロプロピル］−９−エチル−１８，１８−ジフルオロ−１４−メトキシ−３，６−ジオキソ−１，１ａ，３，４，５，６，９，１０，１８，１９，２０，２１，２２，２２ａ−テトラデカヒドロ−８Ｈ−７，１０−メタノシクロプロパ［１８，１９］［１，１０，３，６］ジオキサジアザシクロノナデシノ［１１，１２−ｂ］キノキサリン−８−カルボキサミド（Ｉ）の合成

式Ｉの化合物を、以下に示す通り経路ＩＩＩを介して合成した。

Ａ．ＸＶの合成

化合物ＸＩＶ（Ｒ＝ＣＨ_３）（１８０ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ、１当量）およびＸＩＩＩ（１８０ｍｇ、０．６７ｍｍｏｌ、１．９当量）を、１５体積の脱気したトルエン（２．７ｍＬ）に溶解させた。系を、窒素下で不活化し、Ｚｈａｎ１Ｂ触媒（５３ｍｇ、０．０７３ｍｍｏｌ、０．２０当量）を充填した。混合物を約９５℃に加温し、約４５分間撹拌した。反応物を約２０℃に冷却し、シリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、中間体ＸＶ（Ｒ＝ＣＨ_３）を得た。ＬＣＭＳ（Ｍ＋１）：７４９ｍ／ｚ． ^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）： δ ７．９８−７．９０（ｍ，１Ｈ），７．２８−７．１４（ｍ，２Ｈ），６．３０−５．９５（ｍ，１Ｈ），５．５８−５．１９（ｍ，３Ｈ），４．５６（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝３６．８，８．５Ｈｚ），４．４６−４．２４（ｍ，１Ｈ），４．２２−４．０１（ｍ，３Ｈ），３．９５（ｓ，３Ｈ），３．８５−３．６７（ｍ，５Ｈ），３．４０−３．２７（ｍ，１Ｈ），２．５０−１．９８（ｍ，４Ｈ），１．６５−１．５５（ｍ，１Ｈ），１．４３−１．４１（ｍ，９Ｈ），１．１−０．７（ｍ，１１Ｈ），０．５７−０．４０（ｍ，２Ｈ）．
Ｂ．中間体ＸＶ（Ｒ＝ＣＨ_３）の水素化およびＸＶＩ（Ｒ＝ＣＨ_３）の加水分解

１４体積のＩＰＡｃ（１．６ｍＬ）中、中間体ＸＶ（Ｒ＝ＣＨ_３）（１１７ｍｇ、０．１５６ｍｍｏｌ）およびＰｔ／Ｃ（１３ｍｇ、５ｗｔ％）の混合物を、５ｐｓｉｇのＨ_２下で室温において２０時間撹拌した。混合物を、珪藻土を介して濾過し、真空中で濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、中間体ＸＶＩ約７５ｍｇ（収率６４％）を得た。中間体ＸＶＩをＣＨ_２Ｃｌ_２１ｍＬに溶解させ、ジオキサン中４ＭのＨＣｌ０．５ｍＬと室温で合わせた。約４０分後、混合物を濃縮して中間体ＸＶＩＩを得、それをさらなる精製なしに供した。
Ｃ．（Ｓ）−２−（（（（１Ｓ，２Ｓ）−２−（５−（３−（（（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−４−エチル−５−（メトキシカルボニル）ピロリジン−３−イル）オキシ）−６−メトキシキノキサリン−２−イル）−５，５−ジフルオロペンチル）シクロプロポキシ）カルボニル）アミノ）−３，３−ジメチルブタン酸塩酸塩（ＸＶＩＩ（Ｒ＝ＣＨ_３））のラクタム化によりＸ（Ｒ＝ＣＨ_３）を形成する

ＸＶＩＩ（２０ｍｇ、０．０２９ｍｍｏｌ、１当量）の１００ＶのＤＭＦ（２ｍＬ）溶液に、室温でＨＯＢｔ（３９．３ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ、１０当量）、続いてＥＤＣ（５６ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ、１０当量）を添加した。混合物を５分間撹拌し、その時点でトリエチルアミン（０．１ｍＬ、０．７２ｍｍｏｌ、２５当量）を添加した。４．５時間後、混合物をＭＴＢＥで希釈し、飽和ＮＨ_４Ｃｌ水溶液で２回、飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液で２回すすぎ、ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。こうして得られた粗製生成物を、メスフラスコ内で２５ｍＬに希釈した。ＵＰＬＣ分析は、Ｘ（Ｒ＝ＣＨ_３）の存在を示した（１０．６ｍｇ、アッセイ収率５９％）。

しかし、先に開示の試薬および反応条件の代替の試薬および反応条件を用いることもできる。例えば、他のカップリング試薬（例えば、カルボジイミダゾール、Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド、Ｎ，Ｎ’−ジイソプロピルカルボジイミド、ベンゾトリアゾール−１−イル−オキシトリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェート、１−［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジニウム３−オキシドヘキサフルオロホスフェート、または２，４，６−トリクロロベンゾイルクロリド）を使用することができる。さらに、他の塩基、例えばアミン（例えば、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジンまたはナトリウムヘキサメチルジシリジド）、カーボネート（例えば、炭酸カリウムまたは炭酸セシウム）、ビカーボネート（例えば、重炭酸ナトリウム）、または無機／有機水酸化物（例えば、水酸化ナトリウムまたは水酸化テトラメチルアンモニウム）を用いることができる。他の促進剤（例えば、４−ジメチルアミノピリジンまたは１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール）を使用することができる。さらに、他の溶媒、例えば水、極性非プロトン性溶媒（例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）およびジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）（またはこれらと水の組合せ）、有機物（例えば、トルエン、アセトニトリルまたはアセトン）、アルコール（例えば、メタノールまたはエタノール）、エーテル（例えば、テトラヒドロフラン、ジオキサンまたはメチル−ｔ−ブチルエーテル）、エステル（例えば、酢酸エチル）、または塩素化溶媒（例えば、ジクロロメタン）を用いることができる。

式Ｘの化合物を、実施例１で先に論じた通り、式Ｉの化合物に変換した。

Claims

式Ｖの化合物、

またはその塩を調製する方法であって、
式ＩＩＩの化合物またはその塩を、式ＩＶの化合物

と、Ｏ−アリール化条件下で接触させて、該式Ｖの化合物またはその塩を提供するステップを含み、
式中、Ｒは、Ｃ _１〜６アルキルであり、ＰＧは、保護基であり、Ｒ ^１は、脱離基である、
方法。
式Ｉの化合物、

またはその薬学的に許容される塩を調製する方法であって、
ａ）請求項１に記載の方法に従って式Ｖの化合物、

またはその塩を調製するステップと、
ｂ）該式Ｖの化合物またはその塩を、Ｎ−脱保護条件に付して、式ＶＩの化合物、

またはその塩を提供するステップと、
ｃ）該式ＶＩの化合物またはその塩を、式ＶＩＩの化合物、

またはその塩と、アミドカップリング条件下で接触させて、式ＶＩＩＩの化合物、

またはその塩を提供するステップと、
ｄ）該式ＶＩＩＩの化合物またはその塩の閉環メタセシスを実施して、式ＩＸの化合物、

またはその塩を提供するステップと、
ｅ）該式ＩＸの化合物またはその塩を、触媒の存在下で水素化して、式Ｘの化合物、

またはその塩を提供するステップと、
ｆ）該式Ｘの化合物またはその塩を加水分解して、式ＸＩの化合物、

またはその塩を提供するステップと、
ｇ）該式ＸＩの化合物またはその塩を、式ＸＩＩの化合物、

またはその塩と、アミドカップリング条件下で接触させて、該式Ｉの化合物、

またはその薬学的に許容される塩を提供するステップと
を含み、
式中、Ｒは、Ｃ _１〜６アルキルであり、ＰＧは、保護基であり、Ｒ ^１は、脱離基である、
方法。
式Ｉの化合物、

またはその薬学的に許容される塩を調製する方法であって、
ａ）請求項１に記載の方法に従って式Ｖの化合物、

またはその塩を調製するステップと、
ｂ）該式Ｖの化合物またはその塩を、酸と、Ｎ−脱保護条件下で接触させて、式ＶＩの化合物、

またはその塩を提供するステップと、
ｃ）該式ＶＩの化合物またはその塩を、式ＶＩＩの化合物、

またはその塩と、アミドカップリング条件下で接触させて、式ＶＩＩＩの化合物、

またはその塩を提供するステップと、
ｄ）該式ＶＩＩＩの化合物またはその塩を加水分解して、式ＸＶＩＩＩの化合物、

またはその塩を提供するステップと、
ｅ）該式ＸＶＩＩＩの化合物またはその塩の閉環メタセシスを、触媒の存在下で実施して、式ＸＩＸの化合物、

またはその塩を提供するステップと、
ｆ）該式ＸＩＸの化合物を、触媒の存在下で水素化して、式ＸＩの化合物、

またはその塩を提供するステップと、
ｇ）該式ＸＩの化合物またはその塩を、式ＸＩＩの化合物、

またはその塩と、アミドカップリング条件下で接触させて、該式Ｉの化合物、

またはその薬学的に許容される塩を提供するステップと
を含み、
式中、Ｒは、Ｃ _１〜６アルキルであり、ＰＧは、保護基であり、Ｒ ^１は、脱離基である、
方法。
式ＸＶの化合物、

またはその塩を調製する方法であって、式ＸＩＩＩの化合物、

またはその塩を、式ＸＩＶの化合物、

またはその塩と、クロスメタセシス条件下で接触させて、該式ＸＶの化合物またはその塩を提供するステップを含み、
式中、Ｒは、Ｃ _１〜６アルキルであり、ＰＧは、保護基である、
方法。
式Ｉの化合物、

またはその薬学的に許容される塩を調製する方法であって、
ａ）請求項４に記載の方法に従って式ＸＶの化合物、

またはその塩を調製するステップと、
ｂ）該式ＸＶの化合物またはその塩を、触媒の存在下で水素化して、式ＸＶＩの化合物、

またはその塩を提供するステップと、
ｃ）該式ＸＶＩの化合物またはその塩を、Ｎ−脱保護条件に付して、式ＸＶＩＩの化合物、

またはその塩を提供するステップと、
ｄ）該式ＸＶＩＩの化合物を、アミドカップリング剤と、ラクタム化条件下で接触させて、式Ｘの化合物、

またはその塩を得るステップと、
ｅ）該式Ｘの化合物またはその塩を加水分解して、式ＸＩの化合物、

またはその塩を提供するステップと、
ｆ）該式ＸＩの化合物またはその塩を、式ＸＩＩの化合物、

またはその塩と、アミドカップリング条件下で接触させて、該式Ｉの化合物、

またはその塩を提供するステップと
を含み、
式中、Ｒは、Ｃ _１〜６アルキルであり、ＰＧは、保護基である、
方法。