KR102366697B1 - 마크로시클릭 hcv ns3 억제 트리펩티드의 합성 - Google Patents

마크로시클릭 hcv ns3 억제 트리펩티드의 합성 Download PDF

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Abstract

본 개시내용은 항바이러스제로서 유용한 하기 화학식 I의 화합물의 제조 방법을 제공한다. 본 개시내용은 또한 화학식 I의 화합물에 대한 합성 중간체인 화합물 및 그 화합물의 제조 방법을 제공한다.
<화학식 I>

Description

마크로시클릭 HCV NS3 억제 트리펩티드의 합성 {SYNTHESIS OF A MACROCYCLIC HCV NS3 INHIBITING TRIPEPTIDE}
본 출원은 2013년 12월 23일에 출원된 미국 가출원 일련 번호 61/920,446을 35 U.S.C. § 119(e) 하에 우선권 주장하며, 상기 가출원의 전문은 본원에 참조로 포함된다.
본 개시내용은 일반적으로 플라비비리다에(Flaviviridae) 바이러스 억제제 화합물 및 그의 합성 중간체의 제조를 위한 유기 합성 방법론 분야에 관한 것이다.
플라비비리다에 과 내의 헤파시바이러스 속의 구성원인 C형 간염 바이러스 (HCV)는 전세계적으로 만성 간 질환의 주요 원인이다 (Boyer, N. et al. J Hepatol. 2000, 32, 98-112). 따라서, 현재 항바이러스 연구의 유의한 초점은 인간에서의 만성 HCV 감염의 치료를 위한 개선된 방법의 개발에 향해있다 (Ciesek, S., von Hahn T., and Manns, MP., Clin. Liver Dis., 2011, 15, 597-609; Soriano, V. et al., J. Antimicrob. Chemother., 2011, 66, 1573-1686; Brody, H., Nature Outlook, 2011, 474, S1-S7; Gordon, C. P., et al., J. Med. Chem. 2005, 48, 1-20; Maradpour, D., et al., Nat. Rev. Micro. 2007, 5, 453-463).
만성 HCV 감염을 가진 환자의 바이러스 치유는 만성적으로 감염된 환자에서의 엄청난 양의 1일 바이러스 생산 및 HCV의 고도의 자발적 돌연변이성 때문에 달성하기가 어렵다 (Neumann, et al., Science 1998, 282, 103-7; Fukimoto, et al., Hepatology, 1996, 24, 1351-4; Domingo, et al., Gene 1985, 40, 1-8; Martell, et al., J. Virol. 1992, 66, 3225-9). HCV 치료는 HCV가 유전자에 있어서 다양하고 여러 상이한 유전자형 및 수많은 하위유형으로서 발현된다는 사실에 의해 추가로 복잡해진다. 예를 들어, HCV는 현재 6종의 주요 유전자형 (1-6으로 지정됨), 많은 하위유형 (a, b, c 등으로 지정됨) 및 약 100종의 상이한 균주 (1, 2, 3 등으로 넘버링됨)로 분류된다.
HCV는 전세계적으로 분포되어 있으며, 유전자형 1, 2 및 3은 미국, 유럽, 호주 및 동아시아 (일본, 대만, 태국 및 중국) 내에서 우세하다. 유전자형 4는 중동, 이집트 및 중앙 아프리카에서 주로 발견되며, 반면에 유전자형 5 및 6은 각각 남아프리카 및 동남아시아에서 우세하게 발견된다 (Simmonds, P. et al. J Virol. 84: 4597-4610, 2010).
HCV 감염에 대한 유효 치료를 개발할 필요성이 남아있다. 하기 화학식 I의 화합물을 포함하는, HCV 감염의 치료를 위한 적합한 화합물은, 2013년 7월 2일에 출원된 발명의 명칭 "C형 간염 바이러스의 억제제"의 미국 공개 번호 2014-0017198에 개시되어 있다:
<화학식 I>
Figure 112016060692127-pct00001
공지된 합성에 비해 여러 이점을 제공하는, 화학식 I의 화합물의 제조를 위한 개선된 방법이 본원에 제공된다. 구체적으로, 본원에 개시된 경로 I은 이전에 개시된 것과 상이한 위치에서의 폐환 복분해 단계를 사용한다. 이것은 개시된 합성에 비해 여러 이점, 예컨대 보다 높은 효율 및 보다 높은 전체 수율을 가져온다. 추가로, 경로 II 및 III은 화학식 I의 화합물에 대한 새로운 합성 경로를 제공한다.
본 개시내용은 한 실시양태에서 (1aR,5S,8S,9S,10R,22aR)-5-tert-부틸-N-[(1R,2R)-2-(디플루오로메틸)-1-{[(1-메틸시클로프로필)술포닐]카르바모일}시클로프로필]-9-에틸-18,18-디플루오로-14-메톡시-3,6-디옥소-1,1a,3,4,5,6,9,10,18,19,20,21,22,22a-테트라데카히드로-8H-7,10-메타노시클로프로파[18,19][1,10,3,6]디옥사디아자시클로노나데시노[11,12-b]퀴녹살린-8-카르복스아미드로 명명되는 하기 화학식 I의 화합물 또는 그의 공-결정 또는 염의 제조 방법을 제공한다:
<화학식 I>
Figure 112016060692127-pct00002
또 다른 실시양태에서, 본 개시내용은 하기 화학식 III의 화합물 또는 그의 공-결정 또는 염을 O-아릴화 조건 하에서 하기 화학식 IV의 화합물과 접촉시켜 하기 화학식 V의 화합물 또는 그의 공-결정 또는 염을 얻는 단계를 포함하는, 화학식 V의 화합물 또는 그의 공-결정 또는 염의 제조 방법을 제공한다:
<화학식 III>
Figure 112016060692127-pct00003
<화학식 IV>
Figure 112016060692127-pct00004
<화학식 V>
Figure 112016060692127-pct00005
상기 식에서, R은 C1-6 알킬이고, PG는 보호기이고, R1은 이탈기이다.
또 다른 실시양태에서, 본 개시내용은 하기 화학식 V의 화합물 또는 그의 공-결정 또는 염을 N-탈보호 조건에 적용시켜 하기 화학식 VI의 화합물 또는 그의 공-결정 또는 염을 얻는 단계를 포함하는, 화학식 VI의 화합물 또는 그의 공-결정 또는 염의 제조 방법을 제공한다:
<화학식 V>
Figure 112016060692127-pct00006
<화학식 VI>
Figure 112016060692127-pct00007
상기 식에서, R은 C1-6 알킬이고, PG는 보호기이다.
또 다른 실시양태에서, 본 개시내용은 하기 화학식 VI의 화합물 또는 그의 공-결정 또는 염을 아미드 커플링 조건 하에서 하기 화학식 VII의 화합물 또는 그의 공-결정 또는 염과 접촉시켜 하기 화학식 VIII의 화합물 또는 그의 공-결정 또는 염을 얻는 단계를 포함하는, 화학식 VIII의 화합물 또는 그의 공-결정 또는 염의 제조 방법을 제공한다:
<화학식 VI>
Figure 112016060692127-pct00008
<화학식 VII>
Figure 112016060692127-pct00009
<화학식 VIII>
Figure 112016060692127-pct00010
상기 식에서, R은 C1-6 알킬이다.
또 다른 실시양태에서, 본 개시내용은 하기 화학식 VIII의 화합물 또는 그의 공-결정 또는 염의 폐환 복분해를 수행하여 하기 화학식 IX의 화합물 또는 그의 공-결정 또는 염을 얻는 단계를 포함하는, 화학식 IX의 화합물 또는 그의 공-결정 또는 염의 제조 방법을 제공한다:
<화학식 VIII>
Figure 112016060692127-pct00011
<화학식 IX>
Figure 112016060692127-pct00012
상기 식에서, R은 C1-6 알킬이다.
또 다른 실시양태에서, 본 개시내용은
a) 하기 화학식 III의 화합물 또는 그의 공-결정 또는 염을 O-아릴화 조건 하에서 하기 화학식 IV의 화합물과 접촉시켜 하기 화학식 V의 화합물 또는 그의 공-결정 또는 염을 얻는 단계;
<화학식 III>
Figure 112016060692127-pct00013
<화학식 IV>
Figure 112016060692127-pct00014
<화학식 V>
Figure 112016060692127-pct00015
b) 화학식 V의 화합물 또는 그의 공-결정 또는 염을 N-탈보호 조건에 적용시켜 하기 화학식 VI의 화합물 또는 그의 공-결정 또는 염을 얻는 단계;
<화학식 VI>
Figure 112016060692127-pct00016
c) 화학식 VI의 화합물 또는 그의 공-결정 또는 염을 아미드 커플링 조건 하에서 하기 화학식 VII의 화합물 또는 그의 공-결정 또는 염과 접촉시켜 하기 화학식 VIII의 화합물 또는 그의 공-결정 또는 염을 얻는 단계;
<화학식 VII>
Figure 112016060692127-pct00017
<화학식 VIII>
Figure 112016060692127-pct00018
d) 화학식 VIII의 화합물 또는 그의 공-결정 또는 염의 폐환 복분해를 수행하여 하기 화학식 IX의 화합물 또는 그의 공-결정 또는 염을 얻는 단계;
<화학식 IX>
Figure 112016060692127-pct00019
e) 화학식 IX의 화합물 또는 그의 공-결정 또는 염을 촉매의 존재 하에 수소화시켜 하기 화학식 X의 화합물 또는 그의 공-결정 또는 염을 얻는 단계;
<화학식 X>
Figure 112016060692127-pct00020
f) 화학식 X의 화합물 또는 그의 공-결정 또는 염을 가수분해시켜 하기 화학식 XI의 화합물 또는 그의 공-결정 또는 염을 얻는 단계;
<화학식 XI>
Figure 112016060692127-pct00021
g) 화학식 XI의 화합물 또는 그의 공-결정 또는 염을 아미드 커플링 조건 하에서 하기 화학식 XII의 화합물 또는 그의 공-결정 또는 염과 접촉시켜 하기 화학식 I의 화합물 또는 그의 공-결정 또는 제약상 허용되는 염을 얻는 단계
<화학식 XII>
Figure 112016060692127-pct00022
<화학식 I>
Figure 112016060692127-pct00023
를 포함하며, 상기 식에서 R은 C1-6 알킬이고, PG는 보호기이고, R1은 이탈기인,
(1aR,5S,8S,9S,10R,22aR)-5-tert-부틸-N-[(1R,2R)-2-(디플루오로메틸)-1-{[(1-메틸시클로프로필)술포닐]카르바모일}시클로프로필]-9-에틸-18,18-디플루오로-14-메톡시-3,6-디옥소-1,1a,3,4,5,6,9,10,18,19,20,21,22,22a-테트라데카히드로-8H-7,10-메타노시클로프로파[18,19][1,10,3,6]디옥사디아자시클로노나데시노[11,12-b]퀴녹살린-8-카르복스아미드로 명명되는 하기 화학식 I의 화합물 또는 그의 공-결정 또는 염의 제조 방법을 제공한다:
<화학식 I>
Figure 112016060692127-pct00024
또 다른 실시양태에서, 본 개시내용은 하기 화학식 VIII의 화합물 또는 그의 공-결정 또는 염을 가수분해시켜 하기 화학식 XVIII의 화합물 또는 그의 공-결정 또는 염을 얻는 단계를 포함하는, 화학식 XVIII의 화합물 또는 그의 공-결정 또는 염의 제조 방법을 제공한다:
<화학식 VIII>
Figure 112016060692127-pct00025
<화학식 XVIII>
Figure 112016060692127-pct00026
상기 식에서, R은 C1-6 알킬이다.
또 다른 실시양태에서, 본 개시내용은 화학식 XVIII의 화합물 또는 또는 그의 공-결정 또는 염의 폐환 복분해를 촉매의 존재 하에 수행하여 하기 화학식 XIX의 화합물을 얻는 단계를 포함하는, 화학식 XIX의 화합물 또는 그의 공-결정 또는 염의 제조 방법을 제공한다:
<화학식 XIX>
Figure 112016060692127-pct00027
또 다른 실시양태에서, 본 개시내용은 하기 화학식 XIX의 화합물 또는 그의 공-결정 또는 염을 촉매의 존재 하에 수소화시켜 하기 화학식 XI의 화합물 또는 그의 공-결정 또는 염을 얻는 단계를 포함하는,
<화학식 XIX>
Figure 112016060692127-pct00028
<화학식 XI>
Figure 112016060692127-pct00029
하기 화학식 XI의 화합물 또는 그의 공-결정 또는 염의 제조 방법을 제공한다:
<화학식 XI>
Figure 112016060692127-pct00030
또 다른 실시양태에서, 본 개시내용은
a) 하기 화학식 III의 화합물 또는 그의 공-결정 또는 염을 O-아릴화 조건 하에서 하기 화학식 IV의 화합물과 접촉시켜 하기 화학식 V의 화합물 또는 그의 공-결정 또는 염을 얻는 단계;
<화학식 III>
Figure 112016060692127-pct00031
<화학식 IV>
Figure 112016060692127-pct00032
<화학식 V>
Figure 112016060692127-pct00033
b) 화학식 V의 화합물 또는 그의 공-결정 또는 염을 N-탈보호 조건에 적용시켜 하기 화학식 VI의 화합물 또는 그의 공-결정 또는 염을 얻는 단계;
<화학식 VI>
Figure 112016060692127-pct00034
c) 화학식 VI의 화합물 또는 그의 공-결정 또는 염을 아미드 커플링 조건 하에서 하기 화학식 VII의 화합물 또는 그의 공-결정 또는 염과 접촉시켜 하기 화학식 VIII의 화합물 또는 그의 공-결정 또는 염을 얻는 단계;
<화학식 VII>
Figure 112016060692127-pct00035
<화학식 VIII>
Figure 112016060692127-pct00036
d) 화학식 VIII의 화합물 또는 그의 공-결정 또는 염을 가수분해시켜 하기 화학식 XVIII의 화합물 또는 그의 공-결정 또는 염을 얻는 단계;
<화학식 XVIII>
Figure 112016060692127-pct00037
e) 화학식 XVIII의 화합물 또는 그의 공-결정 또는 염의 폐환 복분해를 촉매의 존재 하에 수행하여 하기 화학식 XIX의 화합물 또는 그의 공-결정 또는 염을 얻는 단계;
<화학식 XIX>
Figure 112016060692127-pct00038
f) 화학식 XIX의 화합물을 촉매의 존재 하에 수소화시켜 하기 화학식 XI의 화합물 또는 그의 공-결정 또는 염을 얻는 단계;
<화학식 XI>
Figure 112016060692127-pct00039
g) 화학식 XI의 화합물 또는 그의 공-결정 또는 염을 아미드 커플링 조건 하에서 하기 화학식 XII의 화합물 또는 그의 공-결정 또는 염과 접촉시켜 하기 화학식 I의 화합물 또는 그의 공-결정 또는 염을 얻는 단계
<화학식 XII>
Figure 112016060692127-pct00040
<화학식 I>
Figure 112016060692127-pct00041
포함하며, 상기 식에서 R은 C1-6 알킬이고, PG는 보호기이고, R1은 이탈기인,
(1aR,5S,8S,9S,10R,22aR)-5-tert-부틸-N-[(1R,2R)-2-(디플루오로메틸)-1-{[(1-메틸시클로프로필)술포닐]카르바모일}시클로프로필]-9-에틸-18,18-디플루오로-14-메톡시-3,6-디옥소-1,1a,3,4,5,6,9,10,18,19,20,21,22,22a-테트라데카히드로-8H-7,10-메타노시클로프로파[18,19][1,10,3,6]디옥사디아자시클로노나데시노[11,12-b]퀴녹살린-8-카르복스아미드로 명명되는 하기 화학식 I의 화합물 또는 그의 공-결정 또는 제약상 허용되는 염의 제조 방법을 제공한다:
<화학식 I>
Figure 112016060692127-pct00042
또 다른 실시양태에서, 본 개시내용은 하기 화학식 XIII의 화합물 또는 그의 공-결정 또는 염을 교차-복분해 조건 하에서 하기 화학식 XIV의 화합물 또는 그의 공-결정 또는 염과 접촉시켜 하기 화학식 XV의 화합물 또는 그의 공-결정 또는 염을 얻는 단계를 포함하는, 화학식 XV의 화합물 또는 그의 공-결정 또는 염의 제조 방법을 제공한다:
<화학식 XIII>
Figure 112016060692127-pct00043
<화학식 XIV>
Figure 112016060692127-pct00044
<화학식 XV>
Figure 112016060692127-pct00045
상기 식에서, R은 C1-6 알킬이고, PG는 보호기이다.
또 다른 실시양태에서, 본 개시내용은 하기 화학식 XV의 화합물 또는 그의 공-결정 또는 염을 촉매의 존재 하에 수소화시켜 하기 화학식 XVI의 화합물 또는 그의 공-결정 또는 염을 얻는 단계를 포함하는, 화학식 XVI의 화합물 또는 그의 공-결정 또는 염의 제조 방법을 제공한다:
<화학식 XV>
Figure 112016060692127-pct00046
<화학식 XVI>
Figure 112016060692127-pct00047
상기 식에서, R은 C1-6 알킬이고, PG는 보호기이다.
또 다른 실시양태에서, 본 개시내용은 하기 화학식 XVI의 화합물 또는 그의 공-결정 또는 염을 N-탈보호 조건에 적용시켜 하기 화학식 XVII의 화합물 또는 그의 공-결정 또는 염을 얻는 단계를 포함하는, 화학식 XVII의 화합물 또는 그의 공-결정 또는 염의 제조 방법을 제공한다:
<화학식 XVI>
Figure 112016060692127-pct00048
<화학식 XVII>
Figure 112016060692127-pct00049
상기 식에서, R은 C1-6 알킬이고, PG는 보호기이다.
또 다른 실시양태에서, 본 개시내용은 화학식 XVII의 화합물을 락탐화 조건 하에서 아미드 커플링제와 접촉시켜 하기 화학식 X의 화합물 또는 그의 공-결정 또는 염을 얻는 단계를 포함하는, 화학식 X의 화합물 또는 그의 공-결정 또는 염의 제조 방법을 제공한다:
<화학식 X>
Figure 112016060692127-pct00050
상기 식에서, R은 C1-6 알킬이다.
또 다른 실시양태에서, 본 개시내용은
a) 하기 화학식 XIII의 화합물 또는 그의 공-결정 또는 염을 교차-복분해 조건 하에서 하기 화학식 XIV의 화합물 또는 그의 공-결정 또는 염과 접촉시켜 하기 화학식 XV의 화합물 또는 그의 공-결정 또는 염을 얻는 단계;
<화학식 XIII>
Figure 112016060692127-pct00051
<화학식 XIV>
Figure 112016060692127-pct00052
<화학식 XV>
Figure 112016060692127-pct00053
b) 화학식 XV의 화합물 또는 그의 공-결정 또는 염을 촉매의 존재 하에 수소화시켜 하기 화학식 XVI의 화합물 또는 그의 공-결정 또는 염을 얻는 단계;
<화학식 XVI>
Figure 112016060692127-pct00054
c) 화학식 XVI의 화합물 또는 그의 공-결정 또는 염을 N-탈보호 조건에 적용시켜 하기 화학식 XVII의 화합물 또는 그의 공-결정 또는 염을 얻는 단계;
<화학식 XVII>
Figure 112016060692127-pct00055
d) 화학식 XVII의 화합물을 락탐화 조건 하에서 아미드 커플링제와 접촉시켜 하기 화학식 X의 화합물 또는 그의 공-결정 또는 염을 얻는 단계;
<화학식 X>
Figure 112016060692127-pct00056
e) 화학식 X의 화합물 또는 그의 공-결정 또는 염을 가수분해시켜 하기 화학식 XI의 화합물 또는 그의 공-결정 또는 염을 얻는 단계; 및
<화학식 XI>
Figure 112016060692127-pct00057
f) 화학식 XI의 화합물 또는 그의 공-결정 또는 염을 아미드 커플링 조건 하에서 하기 화학식 XII의 화합물 또는 그의 공-결정 또는 염과 접촉시켜 하기 화학식 I의 화합물 또는 그의 공-결정 또는 염을 얻는 단계
<화학식 XII>
Figure 112016060692127-pct00058
<화학식 I>
Figure 112016060692127-pct00059
를 포함하며, 상기 식에서 R은 C1-6 알킬이고, PG는 보호기인,
(1aR,5S,8S,9S,10R,22aR)-5-tert-부틸-N-[(1R,2R)-2-(디플루오로메틸)-1-{[(1-메틸시클로프로필)술포닐]카르바모일}시클로프로필]-9-에틸-18,18-디플루오로-14-메톡시-3,6-디옥소-1,1a,3,4,5,6,9,10,18,19,20,21,22,22a-테트라데카히드로-8H-7,10-메타노시클로프로파[18,19][1,10,3,6]디옥사디아자시클로노나데시노[11,12-b]퀴녹살린-8-카르복스아미드로 명명되는 하기 화학식 I의 화합물 또는 그의 공-결정 또는 염의 제조 방법을 제공한다:
<화학식 I>
Figure 112016060692127-pct00060
또 다른 실시양태에서, 본 개시내용은
a) 하기 화학식 A-b의 화합물 또는 그의 공-결정 또는 염을 가수분해시켜 하기 화학식 A-c의 화합물 또는 그의 공-결정 또는 염을 얻는 단계;
<화학식 A-b>
Figure 112016060692127-pct00061
<화학식 A-c>
Figure 112016060692127-pct00062
b) 화학식 A-c의 화합물 또는 그의 공-결정 또는 염을 디시클로헥실아민과 접촉시켜 하기 화학식 A-g의 화합물 또는 그의 공-결정 또는 염을 얻는 단계;
<화학식 A-g>
Figure 112016060692127-pct00063
c) A-g 또는 그의 공-결정 또는 염을 신코니딘과 접촉시켜 하기 화학식 A-h의 화합물 또는 그의 공-결정 또는 염을 얻는 단계;
<화학식 A-h>
Figure 112016060692127-pct00064
d) A-h 또는 그의 공-결정 또는 염을 tert-부탄올의 존재 하에 쿠르티우스(Curtius) 재배열에 적용시켜 하기 화학식 A-i의 화합물 또는 그의 공-결정 또는 염을 얻는 단계; 및
<화학식 A-i>
Figure 112016060692127-pct00065
e) A-i 또는 그의 공-결정 또는 염을 가수분해시켜 하기 V-v 또는 그의 공-결정 또는 염을 얻는 단계
를 포함하는, 하기 화학식 V-v의 화합물 또는 그의 공-결정 또는 염의 제조 방법을 제공한다:
<화학식 V-v>
Figure 112016060692127-pct00066
또 다른 실시양태에서, 본 개시내용은 하기 화학식 IV의 화합물 또는 그의 공-결정 또는 염을 제공한다:
<화학식 IV>
Figure 112016060692127-pct00067
상기 식에서, R1은 이탈기이다.
또 다른 실시양태에서, 본 개시내용은 하기 화학식 V의 화합물 또는 그의 공-결정 또는 염을 제공한다:
<화학식 V>
Figure 112016060692127-pct00068
상기 식에서, R은 C1-6 알킬이고, PG는 보호기이다.
또 다른 실시양태에서, 본 개시내용은 하기 화학식 VI의 화합물 또는 그의 공-결정 또는 염을 제공한다:
<화학식 VI>
Figure 112016060692127-pct00069
상기 식에서, R은 C1-6 알킬이다.
또 다른 실시양태에서, 본 개시내용은 하기 화학식 VII의 화합물 또는 그의 공-결정 또는 염을 제공한다:
<화학식 VII>
Figure 112016060692127-pct00070
또 다른 실시양태에서, 본 개시내용은 하기 화학식 VIII의 화합물 또는 그의 공-결정 또는 염을 제공한다:
<화학식 VIII>
Figure 112016060692127-pct00071
상기 식에서, R은 C1-6 알킬이다.
또 다른 실시양태에서, 본 개시내용은 하기 화학식 XIII의 화합물 또는 그의 공-결정 또는 염을 제공한다:
<화학식 XIII>
Figure 112016060692127-pct00072
또 다른 실시양태에서, 본 개시내용은 하기 화학식 XIV의 화합물 또는 그의 공-결정 또는 염을 제공한다:
<화학식 XIV>
Figure 112016060692127-pct00073
상기 식에서, R은 C1-6 알킬이고, PG는 보호기이다.
또 다른 실시양태에서, 본 개시내용은 하기 화학식 XV의 화합물 또는 그의 공-결정 또는 염을 제공한다:
<화학식 XV>
Figure 112016060692127-pct00074
상기 식에서, R은 C1-6 알킬이고, PG는 보호기이다.
또 다른 실시양태에서, 본 개시내용은 하기 화학식 XVI의 화합물 또는 그의 공-결정 또는 염을 제공한다:
<화학식 XVI>
Figure 112016060692127-pct00075
상기 식에서, R은 C1-6 알킬이고, PG는 보호기이다.
또 다른 실시양태에서, 본 개시내용은 하기 화학식 XVII의 화합물 또는 그의 공-결정 또는 염을 제공한다:
<화학식 XVII>
Figure 112016060692127-pct00076
상기 식에서, R은 C1-6 알킬이다.
또 다른 실시양태에서, 본 개시내용은 하기 화학식 XVIII의 화합물 또는 그의 공-결정 또는 염을 제공한다:
<화학식 XVIII>
Figure 112016060692127-pct00077
또 다른 실시양태에서, 본 개시내용은 하기 화학식 XIX의 화합물 또는 그의 공-결정 또는 염을 제공한다:
<화학식 XIX>
Figure 112016060692127-pct00078
또 다른 실시양태에서, 본 개시내용은 하기 화학식 IV-d의 화합물 또는 그의 공-결정 또는 염을 제공한다:
<화학식 IV-d>
Figure 112016060692127-pct00079
또 다른 실시양태에서, 본 개시내용은 하기 화학식 M3의 화합물 또는 그의 공-결정 또는 염을 제공한다:
<화학식 M3>
Figure 112016060692127-pct00080
또 다른 실시양태에서, 본 개시내용은 하기 화학식 IV-a의 화합물 또는 그의 공-결정 또는 염을 제공한다:
<화학식 IV-a>
Figure 112016060692127-pct00081
또 다른 실시양태에서, 본 개시내용은 하기 화학식 IV-b의 화합물 또는 그의 공-결정 또는 염을 제공한다:
<화학식 IV-b>
Figure 112016060692127-pct00082
또 다른 실시양태에서, 본 개시내용은 하기 화학식 IV-c의 화합물 또는 그의 공-결정 또는 염을 제공한다:
<화학식 IV-c>
Figure 112016060692127-pct00083
보다 구체적인 실시양태는 하기에 기재된다.
정의
본 명세서에서 사용된 바와 같이, 하기 용어 및 어구는 일반적으로 이들이 사용되는 문맥에서 달리 나타낸 경우를 제외하고는 하기 제시된 바와 같은 의미를 갖는 것으로 의도된다.
본원에 사용된 용어 "알킬"은 나타낸 수의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지쇄 포화 탄화수소를 지칭한다. 예를 들어, (C1-C8)알킬은 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, sec-부틸, tert-부틸, 펜틸, 이소펜틸, 네오펜틸, 헥실, 이소헥실 및 네오헥실을 포함하나, 이에 제한되지는 않는 것으로 의도된다. 특정한 실시양태에서, 알킬 기는 1-20개의 탄소 원자를 갖는다. 알킬 기는 비치환되거나 또는 본원 전반에 걸쳐 기재된 바와 같은 1개 이상의 치환기로 임의로 치환될 수 있다.
용어 "치환된 알킬"은 다음을 지칭한다:
1) 알케닐, 알키닐, 알콕시, 시클로알킬, 시클로알케닐, 시클로알콕시, 시클로알케닐옥시, 아실, 아실아미노, 아실옥시, 아미노, 치환된 아미노, 아미노카르보닐, 알콕시카르보닐아미노, 아지도, 시아노, 할로겐, 히드록시, 케토, 티오카르보닐, 카르복시, 카르복시알킬, 아릴티오, 헤테로아릴티오, 헤테로시클릴티오, 티올, 알킬티오, 아릴, 아릴옥시, 헤테로아릴, 아미노술포닐, 아미노카르보닐아미노, 헤테로아릴옥시, 헤테로시클릴, 헤테로시클로옥시, 히드록시아미노, 알콕시아미노, 니트로, -SO-알킬, -SO-시클로알킬, -SO-헤테로시클릴, -SO-아릴, -SO-헤테로아릴, -SO2-알킬, -SO2-시클로알킬, -SO2-헤테로시클릴, -SO2-아릴 및 -SO2-헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택된 1, 2, 3, 4 또는 5개의 치환기 (일부 실시양태에서, 1, 2 또는 3개의 치환기)를 갖는 상기 정의된 바와 같은 알킬 기. 정의에 의해 달리 제약되지 않는 한, 모든 치환기는 알킬, 알케닐, 알키닐, 카르복시, 카르복시알킬, 아미노카르보닐, 히드록시, 알콕시, 할로겐, CF3, 아미노, 치환된 아미노, 시아노, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴, 헤테로아릴 및 -S(O)nRa (여기서 Ra는 알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이고, n은 0, 1 또는 2임)로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기에 의해 임의로 추가로 치환될 수 있음; 또는
2) 산소, 황 및 NRa (여기서 Ra는 수소, 알킬, 시클로알킬, 알케닐, 시클로알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로시클릴로부터 선택됨)로부터 독립적으로 선택된 1-10개의 원자 (예를 들어, 1, 2, 3, 4 또는 5개의 원자)가 개재된 상기 정의된 바와 같은 알킬 기. 모든 치환기는 알킬, 알케닐, 알키닐, 카르복시, 카르복시알킬, 아미노카르보닐, 히드록시, 알콕시, 할로겐, CF3, 아미노, 치환된 아미노, 시아노, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴, 헤테로아릴 및 -S(O)nRa (여기서 Ra는 알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이고, n은 0, 1 또는 2임)에 의해 임의로 추가로 치환될 수 있음; 또는
3) 상기 정의된 바와 같은 1, 2, 3, 4 또는 5개의 치환기를 가지며 또한 하기 정의된 바와 같은 1-10개의 원자 (예를 들어, 1, 2, 3, 4 또는 5개의 원자)가 개재된 상기 정의된 바와 같은 알킬 기.
본원에 사용된 용어 "개재된다"는 기 (예를 들어, 알킬 기)의 탄소 원자가 헤테로원자에 의해 대체되는 것을 의미한다.
용어 "알킬렌"은 1 내지 20개의 탄소 원자 (예를 들어, 1-10개의 탄소 원자 또는 1, 2, 3, 4, 5 또는 6개의 탄소 원자)를 갖는 분지형 또는 비분지형 포화 탄화수소 쇄의 디라디칼을 지칭한다. 이 용어는 메틸렌 (-CH2-), 에틸렌 (-CH2CH2-), 프로필렌 이성질체 (예를 들어, -CH2CH2CH2- 및 -CH(CH3)CH2-) 등과 같은 기에 의해 예시된다.
용어 "아르알킬"은 아릴 및 알킬렌이 본원에 정의된 바와 같은 것인, 알킬렌 기에 공유 연결된 아릴 기를 지칭한다. "임의로 치환된 아르알킬"은 임의로 치환된 알킬렌 기에 공유 연결된 임의로 치환된 아릴 기를 지칭한다. 이러한 아르알킬 기는 벤질, 페닐에틸, 3-(4-메톡시페닐)프로필 등에 의해 예시된다.
용어 "아르알킬옥시"는 기 -O-아르알킬을 지칭한다. "임의로 치환된 아르알킬옥시"는 임의로 치환된 알킬렌 기에 공유 연결된 임의로 치환된 아르알킬 기를 지칭한다. 이러한 아르알킬 기는 벤질옥시, 페닐에틸옥시 등에 의해 예시된다.
용어 "알케닐"은 2 내지 20개의 탄소 원자 (일부 실시양태에서, 2 내지 10개의 탄소 원자, 예를 들어 2 내지 6개의 탄소 원자)를 가지며 1 내지 6개의 탄소-탄소 이중 결합, 예를 들어 1, 2 또는 3개의 탄소-탄소 이중 결합을 갖는 분지형 또는 비분지형 불포화 탄화수소 기의 모노라디칼을 지칭한다. 일부 실시양태에서, 알케닐 기는 에테닐 (또는 비닐, 즉 -CH=CH2), 1-프로필렌 (또는 알릴, 즉, -CH2CH=CH2), 이소프로필렌 (-C(CH3)=CH2) 등을 포함한다.
용어 "저급 알케닐"은 2 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 상기 정의된 바와 같은 알케닐을 지칭한다.
용어 "치환된 알케닐"은 치환된 알킬에 대해 정의된 바와 같은 1 내지 5개의 치환기 (일부 실시양태에서, 1, 2 또는 3개의 치환기)를 갖는 상기 정의된 바와 같은 알케닐 기를 지칭한다.
용어 "알키닐"은 일부 실시양태에서 2 내지 20개의 탄소 원자 (일부 실시양태에서, 2 내지 10개의 탄소 원자, 예를 들어 2 내지 6개의 탄소 원자)를 가지며 1 내지 6개의 탄소-탄소 삼중 결합, 예를 들어 1, 2 또는 3개의 탄소-탄소 삼중 결합을 갖는 불포화 탄화수소의 모노라디칼을 지칭한다. 일부 실시양태에서, 알키닐 기는 에티닐 (-C≡CH), 프로파르길 (또는 프로피닐, 즉 -C≡CCH3) 등을 포함한다.
용어 "치환된 알키닐"은 치환된 알킬에 대해 정의된 바와 같은 1 내지 5개의 치환기 (일부 실시양태에서, 1, 2 또는 3개의 치환기)를 갖는 상기 정의된 바와 같은 알키닐 기를 지칭한다.
용어 "히드록시" 또는 "히드록실"은 기 -OH를 지칭한다.
용어 "알콕시"는 R이 알킬 또는 -Y-Z이고, 여기서 Y가 알킬렌이고, Z가 알케닐 또는 알키닐이고, 여기서 알킬, 알케닐 및 알키닐이 본원에 정의된 바와 같은 것인 기 -O-R을 지칭한다. 일부 실시양태에서, 알콕시 기는 알킬-O-이고, 예로서 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 이소-프로폭시, n-부톡시, tert-부톡시, sec-부톡시, n-펜톡시, n-헥실옥시, 1,2-디메틸부톡시 등을 포함한다.
용어 "시클로알킬"은 단일 시클릭 고리 또는 다중 축합 고리를 갖는 3 내지 20개의 탄소 원자의 시클릭 알킬 기를 지칭한다. 이러한 시클로알킬 기는, 예로서 단일 고리 구조, 예컨대 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로옥틸 등, 또는 다중 고리 구조, 예컨대 아다만타닐 및 비시클로[2.2.1]헵타닐 또는 아릴 기, 예를 들어 인다닐 등이 융합되어 있는 시클릭 알킬 기 (단 부착 지점이 시클릭 알킬 기를 통함)를 포함한다.
용어 "시클로알케닐"은 단일 시클릭 고리 또는 다중 축합 고리를 가지며 적어도 1개의 이중 결합 및 일부 실시양태에서 1 내지 2개의 이중 결합을 갖는 3 내지 20개의 탄소 원자의 시클릭 알킬 기를 지칭한다.
용어 "치환된 시클로알킬" 및 "치환된 시클로알케닐"은 알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시, 시클로알킬, 시클로알케닐, 시클로알콕시, 시클로알케닐옥시, 아실, 아실아미노, 아실옥시, 아미노, 치환된 아미노, 아미노카르보닐, 알콕시카르보닐아미노, 아지도, 시아노, 할로겐, 히드록시, 케토, 티오카르보닐, 카르복시, 카르복시알킬, 아릴티오, 헤테로아릴티오, 헤테로시클릴티오, 티올, 알킬티오, 아릴, 아릴옥시, 헤테로아릴, 아미노술포닐, 아미노카르보닐아미노, 헤테로아릴옥시, 헤테로시클릴, 헤테로시클로옥시, 히드록시아미노, 알콕시아미노, 니트로, -SO-알킬, -SO-시클로알킬, -SO-헤테로시클릴, -SO-아릴, -SO-헤테로아릴, -SO2-알킬, -SO2-시클로알킬, -SO2-헤테로시클릴, -SO2-아릴 및 -SO2-헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택된 1, 2, 3, 4 또는 5개의 치환기 (일부 실시양태에서, 1, 2 또는 3개의 치환기)를 갖는 시클로알킬 또는 시클로알케닐 기를 지칭한다. 용어 "치환된 시클로알킬"은 또한 시클로알킬 기의 환상 탄소 원자 중 1개 이상이 그에 결합된 옥소 기를 갖는 것인 시클로알킬 기를 포함한다. 정의에 의해 달리 제약되지 않는 한, 모든 치환기는 알킬, 알케닐, 알키닐, 카르복시, 카르복시알킬, 아미노카르보닐, 히드록시, 알콕시, 할로겐, CF3, 아미노, 치환된 아미노, 시아노, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴, 헤테로아릴 및 -S(O)nRa (여기서 Ra는 알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이고, n은 0, 1 또는 2임)로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기에 의해 임의로 추가로 치환될 수 있다.
용어 "시클로알콕시"는 기 -O-시클로알킬을 지칭한다.
용어 "시클로알케닐옥시"는 기 -O-시클로알케닐을 지칭한다.
용어 "아릴"은 단일 고리 (예를 들어, 페닐) 또는 다중 고리 (예를 들어, 비페닐) 또는 다중 축합 (융합) 고리 (예를 들어, 나프틸, 플루오레닐 및 안트릴)를 갖는 6 내지 20개의 탄소 원자의 방향족 카르보시클릭 기를 지칭한다. 일부 실시양태에서, 아릴은 페닐, 플루오레닐, 나프틸, 안트릴 등을 포함한다.
아릴 치환기에 대한 정의에 의해 달리 제약되지 않는 한, 이러한 아릴 기는 알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시, 시클로알킬, 시클로알케닐, 시클로알콕시, 시클로알케닐옥시, 아실, 아실아미노, 아실옥시, 아미노, 치환된 아미노, 아미노카르보닐, 알콕시카르보닐아미노, 아지도, 시아노, 할로겐, 히드록시, 케토, 티오카르보닐, 카르복시, 카르복시알킬, 아릴티오, 헤테로아릴티오, 헤테로시클릴티오, 티올, 알킬티오, 아릴, 아릴옥시, 헤테로아릴, 아미노술포닐, 아미노카르보닐아미노, 헤테로아릴옥시, 헤테로시클릴, 헤테로시클로옥시, 히드록시아미노, 알콕시아미노, 니트로, -SO-알킬, -SO-시클로알킬, -SO-헤테로시클릴, -SO-아릴, -SO-헤테로아릴, -SO2-알킬, -SO2-시클로알킬, -SO2-헤테로시클릴, -SO2-아릴 및 -SO2-헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택된 1, 2, 3, 4 또는 5개의 치환기 (일부 실시양태에서, 1, 2 또는 3개의 치환기)로 임의로 치환될 수 있다. 정의에 의해 달리 제약되지 않는 한, 모든 치환기는 알킬, 알케닐, 알키닐, 카르복시, 카르복시알킬, 아미노카르보닐, 히드록시, 알콕시, 할로겐, CF3, 아미노, 치환된 아미노, 시아노, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴, 헤테로아릴 및 -S(O)nRa (여기서 Ra는 알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이고, n은 0, 1 또는 2임)로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기에 의해 임의로 추가로 치환될 수 있다.
용어 "아릴옥시"는 아릴 기가 상기 정의된 바와 같은 것인 기 -O-아릴을 지칭하고, 또한 상기 정의된 바와 같은 임의로 치환된 아릴 기를 포함한다. 용어 "아릴티오"는 R이 아릴에 대해 정의된 바와 같은 것인 기 R-S-를 지칭한다.
본원에서의 용어 "아릴렌"은 아릴로부터 수소 원자의 형식적 제거에 의해 2가인 상기 정의된 바와 같은 "아릴"의 디라디칼을 지칭한다.
용어 "헤테로시클릴", "헤테로사이클" 또는 "헤테로시클릭"은 단일 고리 또는 다중 축합 고리를 가지며 1 내지 40개의 탄소 원자 및 고리 내에 질소, 황, 인 및/또는 산소로부터 선택된 1 내지 10개의 헤테로원자 (일부 실시양태에서 1 내지 4개의 헤테로원자)를 갖는 모노라디칼 포화 기를 지칭한다. 일부 실시양태에서, "헤테로시클릴", "헤테로사이클" 또는 "헤테로시클릭" 기는 고리 내 헤테로원자 중 1개를 통해 분자의 나머지에 연결된다.
헤테로시클릭 치환기에 대한 정의에 의해 달리 제약되지 않는 한, 이러한 헤테로시클릴 기는 알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시, 시클로알킬, 시클로알케닐, 시클로알콕시, 시클로알케닐옥시, 아실, 아실아미노, 아실옥시, 아미노, 치환된 아미노, 아미노카르보닐, 알콕시카르보닐아미노, 아지도, 시아노, 할로겐, 히드록시, 케토, 티오카르보닐, 카르복시, 카르복시알킬, 아릴티오, 헤테로아릴티오, 헤테로시클릴티오, 티올, 알킬티오, 아릴, 아릴옥시, 헤테로아릴, 아미노술포닐, 아미노카르보닐아미노, 헤테로아릴옥시, 헤테로시클릴, 헤테로시클로옥시, 히드록시아미노, 알콕시아미노, 니트로, SO-알킬, -SO-시클로알킬, -SO-헤테로시클릴, -SO-아릴, -SO-헤테로아릴, -SO2-알킬, -SO2-시클로알킬, -SO2-헤테로시클릴, -SO2-아릴 및 -SO2-헤테로아릴이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 5개 (일부 실시양태에서, 1, 2 또는 3개의 치환기)로 임의로 치환될 수 있다. 정의에 의해 달리 제약되지 않는 한, 모든 치환기는 알킬, 알케닐, 알키닐, 카르복시, 카르복시알킬, 아미노카르보닐, 히드록시, 알콕시, 할로겐, CF3, 아미노, 치환된 아미노, 시아노, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴, 헤테로아릴, -S(O)nRa (여기서 Ra는 알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이고, n은 0, 1 또는 2임)로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기에 의해 임의로 추가로 치환될 수 있다. 헤테로시클릭의 예는 테트라히드로푸라닐, 모르폴리노, 피페리디닐 등을 포함한다.
용어 "헤테로시클로옥시"는 기 -O-헤테로시클릴을 지칭한다.
용어 "헤테로아릴"은 1 내지 15개의 탄소 원자 및 적어도 1개의 고리 내에 산소, 질소 및 황으로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 포함하는 단일 또는 다중 고리를 포함하는 기를 지칭한다. 용어 "헤테로아릴"은 용어 "방향족 헤테로아릴" 및 "부분 포화 헤테로아릴"에 대한 일반명이다. 용어 "방향족 헤테로아릴"은 적어도 1개의 고리가 부착 지점에 상관없이 방향족인 헤테로아릴을 지칭한다. 방향족 헤테로아릴의 예는 피롤, 티오펜, 피리딘, 퀴놀린, 프테리딘을 포함한다. 용어 "부분 포화 헤테로아릴"은 기저 방향족 헤테로아릴의 방향족 고리에서의 1개 이상의 이중 결합이 포화된 기저 방향족 헤테로아릴에 동등한 구조를 갖는 헤테로아릴을 지칭한다. 부분 포화 헤테로아릴의 예는 디히드로피롤, 디히드로피리딘, 크로만, 2-옥소-1,2-디히드로피리딘-4-일 등을 포함한다.
헤테로아릴 치환기에 대한 정의에 의해 달리 제약되지 않는 한, 이러한 헤테로아릴 기는 알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시, 시클로알킬, 시클로알케닐, 시클로알콕시, 시클로알케닐옥시, 아실, 아실아미노, 아실옥시, 아미노, 치환된 아미노, 아미노카르보닐, 알콕시카르보닐아미노, 아지도, 시아노, 할로겐, 히드록시, 케토, 티오카르보닐, 카르복시, 카르복시알킬, 아릴티오, 헤테로아릴티오, 헤테로시클릴티오, 티올, 알킬티오, 아릴, 아릴옥시, 헤테로아릴, 아미노술포닐, 아미노카르보닐아미노, 헤테로아릴옥시, 헤테로시클릴, 헤테로시클로옥시, 히드록시아미노, 알콕시아미노, 니트로, SO-알킬, -SO-시클로알킬, -SO-헤테로시클릴, -SO-아릴, -SO-헤테로아릴, -SO2-알킬, -SO2-시클로알킬, -SO2-헤테로시클릴, -SO2-아릴 및 -SO2-헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 5개의 치환기 (일부 실시양태에서, 1, 2 또는 3개의 치환기)로 임의로 치환될 수 있다. 정의에 의해 달리 제약되지 않는 한, 모든 치환기는 알킬, 알케닐, 알키닐, 카르복시, 카르복시알킬, 아미노카르보닐, 히드록시, 알콕시, 할로겐, CF3, 아미노, 치환된 아미노, 시아노, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴, 헤테로아릴, -S(O)nRa (여기서 Ra는 알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이고, n은 0, 1 또는 2임)로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기에 의해 임의로 추가로 치환될 수 있다. 이러한 헤테로아릴 기는 단일 고리 (예를 들어, 피리딜 또는 푸릴) 또는 다중 축합 고리 (예를 들어, 인돌리지닐, 벤조티아졸 또는 벤조티에닐)를 가질 수 있다. 질소 헤테로시클릴 및 헤테로아릴의 예는 피롤, 이미다졸, 피라졸, 피리딘, 피라진, 피리미딘, 피리다진, 인돌리진, 이소인돌, 인돌, 인다졸, 퓨린, 퀴놀리진, 이소퀴놀린, 퀴놀린, 프탈라진, 나프틸피리딘, 퀴녹살린, 퀴나졸린, 신놀린, 프테리딘, 카르바졸, 카르볼린, 페난트리딘, 아크리딘, 페난트롤린, 이소티아졸, 페나진, 이속사졸, 페녹사진, 페노티아진, 이미다졸리딘, 이미다졸린 등, 뿐만 아니라 N-알콕시-질소 함유 헤테로아릴 화합물을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
용어 "헤테로아릴옥시"는 기 -O-헤테로아릴을 지칭한다.
용어 "아미노"는 기 -NH2를 지칭한다.
용어 "치환된 아미노"는 각각의 R이 독립적으로 수소, 알킬, 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로시클릴로 이루어진 군으로부터 선택되며, 단 R 기가 둘 다 수소 또는 기 -Y-Z (여기서 Y는 임의로 치환된 알킬렌이고, Z는 알케닐, 시클로알케닐 또는 알키닐임)인 것은 아닌 기 -NRR을 지칭한다. 정의에 의해 달리 제약되지 않는 한, 모든 치환기는 알킬, 알케닐, 알키닐, 카르복시, 카르복시알킬, 아미노카르보닐, 히드록시, 알콕시, 할로겐, CF3, 아미노, 치환된 아미노, 시아노, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴, 헤테로아릴 및 -S(O)nRa (여기서 Ra는 알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이고, n은 0, 1 또는 2임)로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기에 의해 임의로 추가로 치환될 수 있다.
용어 "알킬 아민"은 R이 임의로 치환된 알킬인 R-NH2를 지칭한다.
용어 "디알킬 아민"은 각각의 R이 독립적으로 임의로 치환된 알킬인 R-NHR을 지칭한다.
용어 "트리알킬 아민"은 각각의 R이 독립적으로 임의로 치환된 알킬인 NR3을 지칭한다.
용어 "시아노"는 기 -CN을 지칭한다.
용어 "아지도"는 기
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을 지칭한다.
용어 "케토" 또는 "옥소"는 기 =O를 지칭한다.
용어 "카르복시"는 기 -C(O)-OH를 지칭한다.
용어 "에스테르" 또는 "카르복시에스테르"는 R이 알킬, 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴이며, 이것이 알킬, 알콕시, 할로겐, CF3, 아미노, 치환된 아미노, 시아노 또는 -S(O)nRa (여기서 Ra는 알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이고, n은 0, 1 또는 2임)에 의해 임의로 추가로 치환될 수 있는 것인 기 -C(O)OR을 지칭한다.
용어 "아실"은 R이 수소, 임의로 치환된 알킬, 임의로 치환된 시클로알킬, 임의로 치환된 시클로알케닐, 임의로 치환된 헤테로시클릴, 임의로 치환된 아릴 또는 임의로 치환된 헤테로아릴인 기 -C(O)R을 나타낸다.
용어 "카르복시알킬"은 알킬 및 시클로알킬이 본원에 정의된 바와 같으며 알킬, 알케닐, 알키닐, 카르복시, 카르복시알킬, 아미노카르보닐, 히드록시, 알콕시, 할로겐, CF3, 아미노, 치환된 아미노, 시아노, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴, 헤테로아릴, -S(O)nRa (여기서 Ra는 알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이고, n은 0, 1 또는 2)에 의해 임의로 추가로 치환될 수 있는 것인 기 -C(O)O-알킬 또는 -C(O)O-시클로알킬을 지칭한다.
용어 "아미노카르보닐"은 각각의 R이 독립적으로 수소, 알킬, 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클릴이거나 또는 R 기 둘 다가 연결되어 헤테로시클릭 기 (예를 들어, 모르폴리노)를 형성하는 것인 기 -C(O)NRR을 지칭한다. 정의에 의해 달리 제약되지 않는 한, 모든 치환기는 알킬, 알케닐, 알키닐, 카르복시, 카르복시알킬, 아미노카르보닐, 히드록시, 알콕시, 할로겐, CF3, 아미노, 치환된 아미노, 시아노, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴, 헤테로아릴, -S(O)nRa (여기서 Ra는 알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이고, n은 0, 1 또는 2임)로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기에 의해 임의로 추가로 치환될 수 있다.
용어 "아실옥시"는 기 -OC(O)-알킬, -OC(O)-시클로알킬, -OC(O)-아릴, -OC(O)-헤테로아릴 및 -OC(O)-헤테로시클릴을 지칭한다. 정의에 의해 달리 제약되지 않는 한, 모든 치환기는 알킬, 알케닐, 알키닐, 카르복시, 카르복시알킬, 아미노카르보닐, 히드록시, 알콕시, 할로겐, CF3, 아미노, 치환된 아미노, 시아노, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴, 헤테로아릴, -S(O)nRa (여기서 Ra는 알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이고, n은 0, 1 또는 2임)로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기에 의해 임의로 추가로 치환될 수 있다.
용어 "아실아미노"는 각각의 R이 독립적으로 수소, 알킬, 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴인 기 -NRC(O)R을 지칭한다. 모든 치환기는 알킬, 알케닐, 알키닐, 카르복시, 카르복시알킬, 아미노카르보닐, 히드록시, 알콕시, 할로겐, CF3, 아미노, 치환된 아미노, 시아노, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴, 헤테로아릴, -S(O)nRa (여기서 Ra는 알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이고, n은 0, 1 또는 2임)에 의해 임의로 추가로 치환될 수 있다.
용어 "알콕시카르보닐아미노"는 R이 임의로 치환된 알킬이고 Rc가 수소 또는 임의로 치환된 알킬인 기 -N(Rc)C(O)OR을 지칭한다.
용어 "아미노카르보닐아미노"는 Rd가 수소 또는 임의로 치환된 알킬이고 각각의 R이 수소, 알킬, 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로시클릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 것인 기 -NRdC(O)NRR을 지칭한다. 정의에 의해 달리 제약되지 않는 한, 모든 치환기는 알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시, 시클로알킬, 시클로알케닐, 시클로알콕시, 시클로알케닐옥시, 아실, 아실아미노, 아실옥시, 아미노, 치환된 아미노, 아미노카르보닐, 알콕시카르보닐아미노, 아지도, 시아노, 할로겐, 히드록시, 케토, 티오카르보닐, 카르복시, 카르복시알킬, 아릴티오, 헤테로아릴티오, 헤테로시클릴티오, 티올, 알킬티오, 아릴, 아릴옥시, 헤테로아릴, 아미노술포닐, 아미노카르보닐아미노, 헤테로아릴옥시, 헤테로시클릴, 헤테로시클로옥시, 히드록시아미노, 알콕시아미노, 니트로, SO-알킬, -SO-시클로알킬, -SO-헤테로시클릴, -SO-아릴, -SO-헤테로아릴, -SO2-알킬, -SO2-시클로알킬, -SO2-헤테로시클릴, -SO2-아릴 및 -SO2-헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기에 의해 임의로 추가로 치환될 수 있다.
용어 "티올"은 기 -SH를 지칭한다.
용어 "티오카르보닐"은 기 =S를 지칭한다.
용어 "알킬티오"는 기 -S-알킬을 지칭한다.
용어 "치환된 알킬티오"는 기 -S-치환된 알킬을 지칭한다.
용어 "헤테로시클릴티오"는 기 -S-헤테로시클릴을 지칭한다.
용어 "아릴티오"는 기 -S-아릴을 지칭한다.
용어 "헤테로아릴티올"은 헤테로아릴 기가 상기 정의된 바와 같으며 또한 상기 정의된 바와 같은 임의로 치환된 헤테로아릴 기를 포함하는 것인 기 -S-헤테로아릴을 지칭한다.
용어 "술폭시드"는 R이 알킬, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴 또는 헤테로아릴인 기 -S(O)R을 지칭한다. "치환된 술폭시드"는 R이 본원에 정의된 바와 같은 치환된 알킬, 치환된 시클로알킬, 치환된 헤테로시클릴, 치환된 아릴 또는 치환된 헤테로아릴인 기 -S(O)R을 지칭한다.
용어 "술폰"은 R이 알킬, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴 또는 헤테로아릴인 기 -S(O)2R을 지칭한다. "치환된 술폰"은 R이 본원에 정의된 바와 같은 치환된 알킬, 치환된 시클로알킬, 치환된 헤테로시클릴, 치환된 아릴 또는 치환된 헤테로아릴인 기 -S(O)2R을 지칭한다.
용어 "아미노술포닐"은 각각의 R이 수소, 알킬, 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로시클릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 것인 기 -S(O)2NRR을 지칭한다. 정의에 의해 달리 제약되지 않는 한, 모든 치환기는 알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시, 시클로알킬, 시클로알케닐, 시클로알콕시, 시클로알케닐옥시, 아실, 아실아미노, 아실옥시, 아미노, 치환된 아미노, 아미노카르보닐, 알콕시카르보닐아미노, 아지도, 시아노, 할로겐, 히드록시, 케토, 티오카르보닐, 카르복시, 카르복시알킬, 아릴티오, 헤테로아릴티오, 헤테로시클릴티오, 티올, 알킬티오, 아릴, 아릴옥시, 헤테로아릴, 아미노술포닐, 아미노카르보닐아미노, 헤테로아릴옥시, 헤테로시클릴, 헤테로시클로옥시, 히드록시아미노, 알콕시아미노, 니트로, SO-알킬, -SO-시클로알킬, -SO-헤테로시클릴, -SO-아릴, -SO-헤테로아릴, -SO2-알킬, -SO2-시클로알킬, -SO2-헤테로시클릴, -SO2-아릴 및 -SO2-헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기에 의해 임의로 추가로 치환될 수 있다.
용어 "히드록시아미노"는 기 -NHOH를 지칭한다.
용어 "알콕시아미노"는 R이 임의로 치환된 알킬인 기 -NHOR을 지칭한다.
용어 "할로겐" 또는 "할로"는 플루오로, 브로모, 클로로 및 아이오도를 지칭한다.
용어 "트리플레이트"은 트리플루오로메탄술포네이트 기 (-OSO2-CF3)를 지칭한다.
"임의적인" 또는 "임의로"는, 후속 기재되는 사건 또는 상황이 일어날 수 있거나 또는 일어나지 않을 수 있으며, 상기 기재가 상기 사건 또는 상황이 일어나는 경우 및 일어나지 않는 경우를 포함한다는 것을 의미한다.
"치환된" 기는 모노라디칼 치환기가 치환된 기의 단일 원자에 결합된 것인 (예를 들어, 분지를 형성함) 실시양태를 포함하고, 또한 치환기가 치환된 기의 2개의 인접한 원자에 결합된 디라디칼 가교 기이며 이로써 치환된 기 상에 융합된 고리를 형성할 수 있는 것인 실시양태를 포함한다.
주어진 기 (모이어티)가 제2 기에 부착된 것으로 본원에 기재되고 부착 부위가 명확하지 않은 경우에, 주어진 기는 제2 기의 임의의 이용가능한 부위에 대해 주어진 기의 임의의 이용가능한 부위에서 부착될 수 있다. 예를 들어, "알킬-치환된 페닐"은, 부착 부위가 명확하지 않은 경우에, 페닐 기의 임의의 이용가능한 부위에 부착된 저급 알킬 기의 임의의 이용가능한 부위를 가질 수 있다. 이와 관련하여, "이용가능한 부위"는 기의 수소가 치환기로 대체될 수 있는 기의 부위이다.
상기 정의된 모든 치환된 기에서, 추가의 치환기를 갖는 치환기를 자기 자신으로 정의함으로써 이르게 되는 중합체 (예를 들어, 그 자체가 치환된 아릴 기로 치환된, 치환기로서 치환된 아릴 기를 갖는 치환된 아릴 등)는 본원에 포함되는 것으로 의도되지 않음을 이해한다. 또한, 치환기가 동일하든지 상이하든지 무한 수의 치환기가 포함되는 것은 아니다. 이러한 경우에, 이러한 치환기의 최대 수는 3개이다. 따라서, 각각의 상기 정의는 상기 제한에 의해 제약되며, 예를 들어 치환된 아릴 기는 -치환된 아릴-(치환된 아릴)-치환된 아릴로 제한된다.
주어진 화학식의 화합물 (예를 들어, 화학식 I의 화합물)은 본 개시내용의 화합물, 및 이러한 화합물의 염 (예를 들어, 제약상 허용되는 염), 에스테르, 이성질체, 호변이성질체, 용매화물, 동위원소, 수화물, 공-결정, 공-형성제 및 전구약물을 포괄하는 것으로 의도된다. 추가적으로, 본 개시내용의 화합물은 1개 이상의 비대칭 중심을 보유할 수 있고, 라세미 혼합물로서 또는 개별 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체로서 생성될 수 있다. 주어진 화학식의 임의의 주어진 화합물에 존재하는 입체이성질체의 수는 존재하는 비대칭 중심의 수에 좌우된다 (2n 종의 가능한 입체이성질체가 존재하며, 여기서 n은 비대칭 중심의 수임). 개별 입체이성질체는 합성의 일부 적절한 단계에서 중간체의 라세미 또는 비-라세미 혼합물을 분해함으로써 또는 통상적인 수단에 의해 화합물을 분해함으로써 수득될 수 있다. 개별 입체이성질체 (개별 거울상이성질체 및 부분입체이성질체 포함) 뿐만 아니라 입체이성질체의 라세미 및 비-라세미 혼합물은 본 개시내용의 범주 내에 포괄되며, 이들 모두는 달리 구체적으로 나타내지 않는 한 본 명세서의 구조에 의해 도시되는 것으로 의도된다.
"이성질체"는 동일한 분자식을 갖는 상이한 화합물이다. 이성질체는 입체이성질체, 거울상이성질체 및 부분입체이성질체를 포함한다.
"입체이성질체"는 동일한 연결성을 함유하지만 원자가 공간에 배열되는 방식만이 상이한 입체생성 원자를 함유하는 이성질체이다. 본원에 사용된 용어 "입체이성질체"는 "거울상이성질체" 및 "부분입체이성질체"를 둘 다 포함한다.
"거울상이성질체"는 서로 비-중첩가능한 거울상인 한 쌍의 입체이성질체이고, 대칭면을 함유하지 않는다. 한 쌍의 거울상이성질체의 1:1 혼합물은 "라세미" 혼합물이다. 용어 "(±)"는 적절할 경우에 라세미 혼합물을 지정하는데 사용된다.
"부분입체이성질체"는 적어도 2개의 입체생성 원자를 가지며 대칭면을 함유할 수 있지만 대칭면의 부재 하에서는 서로 거울상이 아닌 입체이성질체이다.
절대 입체화학은 칸 인골드 프렐로그(Cahn Ingold Prelog) R S 시스템에 따라 명시된다. 화합물이 순수한 거울상이성질체인 경우에, 각각의 키랄 탄소에서의 입체화학은 R 또는 S에 의해 명시될 수 있다. 절대 배위가 공지되지 않은 분해된 화합물은 이들이 나트륨 D 선의 파장에서 편광면을 회전시키는 방향 (우선성 또는 좌선성)에 따라 (+) 또는 (-)로 지정된다.
도시된 구조와 그 구조에 주어진 명칭 사이에 차이가 있는 경우에, 도시된 구조에 따른다. 추가로, 구조 또는 구조의 일부의 입체화학이, 예를 들어 굵은선, 쐐기형 선 또는 파선으로 표시되지 않은 경우에, 상기 구조 또는 구조의 일부는 그의 모든 입체이성질체를 포괄하는 것으로 해석되어야 한다.
용어 "용매화물"은 본원에 개시된 바와 같은 화학식 I 또는 임의의 다른 화학식의 화합물 및 용매의 조합에 의해 형성된 착물을 지칭한다. 본원에 사용된 용어 "용매화물"은 수화물 (즉, 용매가 물인 경우의 용매화물)을 포함한다.
용어 "수화물"은 본원에 개시된 화학식 I 또는 임의의 화학식의 화합물 및 물의 조합에 의해 형성된 착물을 지칭한다.
용어 "공-결정"은 본원에 개시된 화학식 I 또는 임의의 화학식의 화합물 및 1종 이상의 공-결정 형성제 (즉, 분자, 이온 또는 원자)를 조합시켜 형성된 결정질 물질을 지칭한다. 특정 경우에서, 공-결정은 모 형태 (즉, 유리 분자, 쯔비터 이온 등) 또는 모 화합물의 염과 비교하여 개선된 특성을 가질 수 있다. 개선된 특성은 증가된 용해도, 증가된 용해, 증가된 생체이용률, 증가된 용량 반응, 감소된 흡습성, 정상적으로 무정형인 화합물의 결정질 형태, 염이 되기 어려운 또는 염이 될 수 없는 화합물의 결정질 형태, 감소된 형태 다양성, 보다 바람직한 형태 등일 수 있다. 공-결정을 제조 및 특징화하는 방법은 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 공지되어 있다.
용어 "공-형성제" 또는 "공-결정 형성제"는 본원에 개시된 화학식 I 또는 임의의 화학식의 화합물의 1종 이상의 분자, 이온 또는 원자와의 비-이온성 회합을 지칭한다. 예시적인 공-형성제는 무기 또는 유기 염기 및/또는 산이다.
본원에 개시된 화학식 I 또는 임의의 화학식을 포함한, 본원에 주어진 임의의 화학식 또는 구조는 또한 상기 화합물의 비표지된 형태 뿐만 아니라 동위원소 표지된 형태를 나타내는 것으로 의도된다. 동위원소 표지된 화합물은, 1개 이상의 원자가 선택된 원자 질량 또는 질량수를 갖는 원자에 의해 대체된 것을 제외하고는 본원에 주어진 화학식에 의해 도시된 구조를 갖는다. 본 개시내용의 화합물 내로 혼입될 수 있는 동위원소의 예는 수소, 탄소, 질소, 산소, 인, 플루오린 및 염소, 예컨대 비제한적으로 2H (중수소, D), 3H (삼중수소), 11C, 13C, 14C, 15N, 18F, 31P, 32P, 35S, 36Cl 및 125I를 포함한다. 본 개시내용의 다양한 동위원소 표지된 화합물은, 예를 들어 방사성 동위원소, 예컨대 3H, 13C 및 14C가 혼입된 것이다. 이러한 동위원소 표지된 화합물은 대사 연구, 반응 동역학 연구, 검출 또는 영상화 기술, 예컨대 약물 또는 기질 조직 분포 검정을 포함한 양전자 방출 단층촬영 (PET) 또는 단일-광자 방출 컴퓨터 단층촬영 (SPECT) 또는 환자의 방사성 치료에 유용할 수 있다.
본 개시내용은 또한 탄소 원자에 부착된 1 내지 "n"개의 수소 (여기서 n은 분자에서의 수소의 수임)가 중수소에 의해 대체된, 본원에 개시된 화학식 I 또는 임의의 화학식의 화합물을 포함한다. 이러한 화합물은 대사에 대한 증가된 내성을 나타내며, 따라서 포유동물에게 투여되는 경우에 화학식 I의 임의의 화합물의 반감기를 증가시키는데 유용하다. 예를 들어 문헌 [Foster, "Deuterium Isotope Effects in Studies of Drug Metabolism", Trends Pharmacol. Sci. 5(12):524-527 (1984)]을 참조한다. 이러한 화합물은 관련 기술분야에 널리 공지된 수단에 의해, 예를 들어 1개 이상의 수소 원자가 중수소에 의해 대체된 출발 물질을 사용함으로써 합성된다.
본 개시내용의 중수소 표지된 또는 치환된 치료 화합물은 분포, 대사 및 배출 (ADME)과 관련된, 개선된 DMPK (약물 대사 및 약동학) 특성을 가질 수 있다. 보다 무거운 동위원소, 예컨대 중수소로의 치환은 보다 큰 대사 안정성, 예를 들어 증가된 생체내 반감기 또는 감소된 투여량 요건으로부터 유발되는 특정 치료 이점을 제공할 수 있다. 18F 표지된 화합물은 PET 또는 SPECT 연구에 유용할 수 있다. 본 개시내용의 동위원소 표지된 화합물 및 그의 전구약물은 일반적으로, 동위원소 표지되지 않은 시약을 용이하게 이용가능한 동위원소 표지된 시약으로 대체함으로써 하기 기재된 반응식 또는 실시예 및 제조예에 개시된 절차를 수행함으로써 제조될 수 있다. 추가로, 보다 무거운 동위원소, 특히 중수소 (즉, 2H 또는 D)로의 치환은 보다 큰 대사 안정성, 예를 들어 증가된 생체내 반감기 또는 감소된 투여량 요건 또는 치료 지수에서의 개선으로부터 유발되는 특정 치료 이점을 제공할 수 있다. 이와 관련하여 중수소가 본원에 개시된 화학식 I 또는 임의의 화학식의 화합물에서 치환기로 간주되는 것으로 이해된다.
이러한 보다 무거운 동위원소, 특히 중수소의 농도는 동위원소 농축 계수에 의해 정의될 수 있다. 본 개시내용의 화합물에서, 특정한 동위원소로서 구체적으로 지정되지 않은 임의의 원자는 상기 원자의 임의의 안정한 동위원소를 나타내는 것으로 의도된다. 달리 언급되지 않는 한, 위치가 "H" 또는 "수소"로서 구체적으로 지정된 경우에, 상기 위치는 그의 천연 존재비 동위원소 조성에 수소를 갖는 것으로 이해된다. 따라서, 본 개시내용의 화합물에서 중수소 (D)로서 구체적으로 지정된 임의의 원자는 중수소를 나타내는 것으로 의도된다.
다수의 경우에, 본 개시내용의 화합물은 아미노 및/또는 카르복실 기 또는 그와 유사한 기의 존재에 의해 산 및/또는 염기 염을 형성할 수 있다.
본원에 개시된 화합물의 염은 특정 화합물 상에 존재하는 관능기의 반응성에 따라 염기 부가염 또는 산 부가염일 수 있다. 염기 부가염은 무기 또는 유기 염기로부터 유도될 수 있다. 무기 염기로부터 유도된 염은, 단지 예로서 나트륨, 칼륨, 리튬, 암모늄, 칼슘 및 마그네슘 염을 포함한다. 유기 염기로부터 유도된 염은 1급, 2급 및 3급 아민, 예컨대 알킬 아민, 디알킬 아민, 트리알킬 아민, 치환된 알킬 아민, 이(치환된 알킬) 아민, 삼(치환된 알킬) 아민, 알케닐 아민, 디알케닐 아민, 트리알케닐 아민, 치환된 알케닐 아민, 이(치환된 알케닐) 아민, 삼(치환된 알케닐) 아민, 시클로알킬 아민, 디(시클로알킬) 아민, 트리(시클로알킬) 아민, 치환된 시클로알킬 아민, 이치환된 시클로알킬 아민, 삼치환된 시클로알킬 아민, 시클로알케닐 아민, 디(시클로알케닐) 아민, 트리(시클로알케닐) 아민, 치환된 시클로알케닐 아민, 이치환된 시클로알케닐 아민, 삼치환된 시클로알케닐 아민, 아릴 아민, 디아릴 아민, 트리아릴 아민, 헤테로아릴 아민, 디헤테로아릴 아민, 트리헤테로아릴 아민, 헤테로시클릭 아민, 디헤테로시클릭 아민, 트리헤테로시클릭 아민, 혼합된 디- 및 트리아민 (여기서 아민 상의 치환기 중 적어도 2개는 상이하고, 알킬, 치환된 알킬, 치환된 알킬, 알케닐, 치환된 알케닐, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 시클로알케닐, 치환된 시클로알케닐, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클릭 등으로 이루어진 군으로부터 선택됨)의 염을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 또한, 아미노 질소와 함께 2 또는 3개의 치환기가 헤테로시클릭 또는 헤테로아릴 기를 형성하는 아민이 포함된다. 아민은 일반 구조 N(R30)(R31)(R32)를 가지며, 여기서 일치환된 아민은 질소 상의 3개의 치환기 (R30, R31 및 R32) 중 2개를 수소로서 갖고, 이치환된 아민은 질소 상의 3개의 치환기 (R30, R31 및 R32) 중 1개를 수소로서 갖고, 반면에 삼치환된 아민은 질소 상의 3개의 치환기 (R30, R31 및 R32) 중 어느 것도 수소로서 갖지 않는다. R30, R31 및 R32는 다양한 치환기, 예컨대 수소, 임의로 치환된 알킬, 아릴, 헤테로아릴, 시클로알킬, 시클로알케닐, 헤테로시클릴 등으로부터 선택된다. 상기 언급된 아민은 질소 상의 1, 2 또는 3개의 치환기가 명칭에 열거된 바와 같은 것인 화합물을 지칭한다. 예를 들어, 용어 "시클로알케닐 아민"은 "시클로알케닐"이 본원에 정의된 바와 같은 것인 시클로알케닐-NH2를 지칭한다. 용어 "디헤테로아릴아민"은 "헤테로아릴"이 본원에 정의된 바와 같은 것인 NH(헤테로아릴)2를 지칭하는 등이다.
적합한 아민의 구체적 예는, 단지 예로서 이소프로필아민, 트리메틸 아민, 디에틸 아민, 트리(이소-프로필) 아민, 트리(n-프로필) 아민, 에탄올아민, 2-디메틸아미노에탄올, 트로메타민, 리신, 아르기닌, 히스티딘, 카페인, 프로카인, 히드라바민, 콜린, 베타인, 에틸렌디아민, 글루코사민, N-알킬글루카민, 테오브로민, 퓨린, 피페라진, 피페리딘, 모르폴린, N-에틸피페리딘 등을 포함한다.
산 부가염은 무기 또는 유기 산으로부터 유도될 수 있다. 무기 산으로부터 유도된 염은 염산, 브로민화수소산, 황산, 질산, 인산 등을 포함한다. 유기 산으로부터 유도된 염은 아세트산, 프로피온산, 글리콜산, 피루브산, 옥살산, 말산, 말론산, 숙신산, 말레산, 푸마르산, 타르타르산, 시트르산, 벤조산, 신남산, 만델산, 메탄술폰산, 에탄술폰산, p-톨루엔-술폰산, 살리실산 등을 포함한다.
본원에 개시된 임의의 염은 임의로 제약상 허용될 수 있다. 용어 주어진 화합물의 "제약상 허용되는 염"은 주어진 화합물의 생물학적 유효성 및 특성을 보유하고 생물학적으로 또는 달리 바람직하지 않은 것이 아닌 염을 지칭한다. 문헌 [P. Heinrich Stahl and Camille G. Wermuth (Eds.) Pharmaceutical Salts: Properties, Selection, and Use (International Union of Pure and Applied Chemistry), Wiley-VCH; 2nd Revised Edition (May 16, 2011)]을 참조한다. 제약상 허용되는 염기 부가염은 무기 및 유기 염기로부터 제조될 수 있다.
제약상 허용되는 염기 부가염은 무기 및 유기 염기로부터 제조된 염일 수 있고, 제약상 허용되는 산 부가염은 무기 및 유기 산으로부터 제조된 염일 수 있다.
용어 "이탈기"는 화학 반응에서 결합 전자를 가진 채로 안정한 종으로서 대체되는 원자 또는 원자단을 지칭한다. 이탈기의 비제한적 예는 할로, 메탄술포닐옥시, p-톨루엔술포닐옥시, 트리플루오로메탄술포닐옥시, 노나플루오로부탄술포닐옥시, (4-브로모-벤젠)술포닐옥시, (4-니트로-벤젠)술포닐옥시, (2-니트로-벤젠)-술포닐옥시, (4-이소프로필-벤젠)술포닐옥시, (2,4,6-트리-이소프로필-벤젠)-술포닐옥시, (2,4,6-트리메틸-벤젠)술포닐옥시, (4-tert-부틸-벤젠)술포닐옥시, 벤젠술포닐옥시, (4-메톡시-벤젠)술포닐옥시 등을 포함한다.
용어 "O-아릴화 반응 조건"은 -O-R' 모이어티가 적합한 방향족 기재 상에 설치되는 반응 조건을 지칭한다. 본원에 개시된 바와 같은 "O-아릴화 반응 조건"은 전형적으로는 염기를 포함한다. 염기의 비제한적 예는 탄산나트륨 (Na2CO3) 및 탄산칼륨 (K2CO3), 포타슘-tert-부톡시드 (KOtBu), 리튬-tert-부톡시드 (LiOtBu), 마그네슘-tert-부톡시드 (Mg(OtBu)2), 소듐-tert-부톡시드 (NaOtBu), 수소화나트륨 (NaH), 포타슘 헥사메틸디실라지드 (KHMDS), 인산칼륨 (K3PO4), 수산화칼륨 (KOH), 수산화리튬 (LiOH), 뿐만 아니라 유기 염기, 예컨대 1,4-디아자비시클로[2.2.2]옥탄 (DABCO), 1,8-디아자비시클로[5.4.0]운데스-7-엔 (DBU) 등을 포함한다.
용어 "보호기"는 관능기의 특성 또는 화합물의 특성을 전체적으로 차폐하거나 또는 변경시키는 화합물의 모이어티를 지칭한다. 보호기의 화학적 하위구조는 매우 다양하다. 보호기의 한 기능은 모 약물 물질의 합성에서 중간체로서의 역할을 하는 것이다. 화학적 보호기 및 보호/탈보호를 위한 전략은 관련 기술분야에 널리 공지되어 있다. 문헌 ["Protective Groups in Organic Chemistry", Theodora W. Greene (John Wiley & Sons, Inc., New York, 1991]을 참조한다. 보호기는 종종 특정 관능기의 반응성을 차폐하여 목적 화학 반응의 효율에 도움을 줌으로써, 예를 들어 규칙적이고 계획적인 방식으로 화학 결합을 만들고 파괴하는데 이용된다. 화합물의 관능기의 보호는 보호된 관능기의 반응성 이외의 다른 물리적 특성, 예컨대 극성, 친지성 (소수친수성) 및 통상적인 분석 도구에 의해 측정될 수 있는 다른 특성을 변경시킨다. 화학적으로 보호된 중간체는 그 자체로 생물학적으로 활성 또는 불활성일 수 있다. 아민에 대한 보호기의 비제한적 예는 t-부틸옥시카르보닐 (Boc), 벤질옥시카르보닐 (Cbz), 9-플루오레닐메톡시카르보닐 (Fmoc) 등을 포함한다.
용어 "N-탈보호 조건"은 아민으로부터의 보호기가 제거되는 반응 조건을 지칭한다. 아민에 대한 보호기의 비제한적 예는 tert-부틸옥시카르보닐 (Boc), 벤질옥시카르보닐 (Cbz), 9-플루오레닐메톡시카르보닐 (Fmoc) 등을 포함한다. Boc에 대한 N-탈보호 조건은 산, 예컨대 HCl, 메탄술폰산, 파라-톨루엔술폰산 등을 사용하는 것을 포함한다. Cbz에 대한 N-탈보호 조건은 수소 및 촉매, 예컨대 Pd 등을 사용하는 수소화를 포함한다. Fmoc에 대한 N-탈보호 조건은 염기, 예컨대 1,8-디아자비시클로[5.4.0]운데스-7-엔 (DBU), 피페리딘 등을 사용하는 것을 포함한다.
용어 "아미드 커플링 조건"은 아민 및 카르복실산이 염기의 존재 하에 커플링 시약을 사용하여 커플링되어 아미드를 형성하는 반응 조건을 지칭한다. 커플링 시약의 비제한적 예는 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필) 카르보디이미드 (EDC)와 히드록시벤조트리아졸 1수화물 (HOBt), O-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-N,N,N,N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트 (HATU), 1-히드록시-7-아자벤조트리아졸 등을 포함한다. 염기의 비제한적 예는 N-메틸모르폴린, 피리딘, 모르폴린, 이미다졸 등을 포함한다.
용어 "폐환 복분해"는 동일한 분자에서의 2개의 알켄이 촉매의 존재 하에 반응하여 시클로알칸 및 휘발성 알켄을 생성하는 반응 조건을 지칭한다.
용어 "쿠르티우스 재배열"은 카르복실산 (R-COOH)이 먼저 디페닐포스포릴 아지드와 반응하여 아실 아지드 (RCON3)를 제공한 다음 재배열하여 이소시아네이트 (RNCO)를 형성하고 이는 알콜, 예를 들어 tert-부탄올의 존재 하에 가수분해 시에 boc-보호된 아민 (R-NHBoc)을 제공함으로써 아민 (RNH2)으로 전환되는 반응을 지칭한다.
용어 "교차 복분해 조건"은 별개의 분자에서의 2개의 알켄이 촉매의 존재 하에 반응하여 시클로알칸 및 휘발성 알켄을 생성하는 반응 조건을 지칭한다.
"폐환 복분해" 및 "교차 복분해 조건"에 대한 촉매의 비제한적 예는 잔(Zhan) 1B, 루테늄계 그럽스(Grubbs), 그럽스-호베이다(Hoveyda), 포화 및 불포화 이미다졸 및 포스핀계 촉매, 뿐만 아니라 몰리브데넘계 촉매, 및 이들의 변형체를 포함한다. 대표로, 하기 완전하지 않은 목록을 참조한다 (하기 식에서, Cy는 시클로헥실이고, Me는 메틸이고, Ph는 페닐이고, iPr은 이소프로필이다).
Figure 112016060692127-pct00085
추가로, 본원에 사용된 약어는 하기와 같은 각각의 의미를 갖는다:
Figure 112016060692127-pct00086
Figure 112016060692127-pct00087
Figure 112016060692127-pct00088
방법
상기에 일반적으로 기재된 바와 같이, 본 개시내용은 일부 실시양태에서 화학식 I의 화합물의 제조 방법을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, 본 개시내용은 화학식 I의 화합물에 대한 중간체의 제조 방법을 제공한다. 상기 방법은 또한 화학식 I의 화합물의 입체이성질체 또는 입체이성질체의 혼합물의 합성에 적용될 수 있다.
경로 I
본 개시내용은 한 실시양태에서 (1aR,5S,8S,9S,10R,22aR)-5-tert-부틸-N-[(1R,2R)-2-(디플루오로메틸)-1-{[(1-메틸시클로프로필)술포닐]카르바모일}시클로프로필]-9-에틸-18,18-디플루오로-14-메톡시-3,6-디옥소-1,1a,3,4,5,6,9,10,18,19,20,21,22,22a-테트라데카히드로-8H-7,10-메타노시클로프로파[18,19][1,10,3,6]디옥사디아자시클로노나데시노[11,12-b]퀴녹살린-8-카르복스아미드로 명명되는 하기 화학식 I의 화합물 또는 그의 입체이성질체, 입체이성질체의 혼합물, 공-결정 또는 제약상 허용되는 염의 제조 방법을 제공한다:
<화학식 I>
Figure 112016060692127-pct00089
또 다른 실시양태에서, 본 개시내용은
a) 하기 화학식 III의 화합물 또는 그의 공-결정 또는 염을 O-아릴화 조건 하에서 하기 화학식 IV의 화합물과 접촉시켜 하기 화학식 V의 화합물 또는 그의 공-결정 또는 염을 얻는 단계;
<화학식 III>
Figure 112016060692127-pct00090
<화학식 IV>
Figure 112016060692127-pct00091
<화학식 V>
Figure 112016060692127-pct00092
b) 화학식 V의 화합물 또는 그의 공-결정 또는 염을 N-탈보호 조건에 적용시켜 하기 화학식 VI의 화합물 또는 그의 공-결정 또는 염을 얻는 단계;
<화학식 VI>
Figure 112016060692127-pct00093
c) 화학식 VI의 화합물 또는 그의 공-결정 또는 염을 아미드 커플링 조건 하에서 하기 화학식 VII의 화합물 또는 그의 공-결정 또는 염과 접촉시켜 하기 화학식 VIII의 화합물 또는 그의 공-결정 또는 염을 얻는 단계;
<화학식 VII>
Figure 112016060692127-pct00094
<화학식 VIII>
Figure 112016060692127-pct00095
d) 화학식 VIII의 화합물 또는 그의 공-결정 또는 염의 폐환 복분해를 수행하여 하기 화학식 IX의 화합물 또는 그의 공-결정 또는 염을 얻는 단계;
<화학식 IX>
Figure 112016060692127-pct00096
e) 화학식 IX의 화합물 또는 그의 공-결정 또는 염을 촉매의 존재 하에 수소화시켜 하기 화학식 X의 화합물 또는 그의 공-결정 또는 염을 얻는 단계;
<화학식 X>
Figure 112016060692127-pct00097
f) 화학식 X의 화합물 또는 그의 공-결정 또는 염을 가수분해시켜 하기 화학식 XI의 화합물 또는 그의 공-결정 또는 염을 얻는 단계;
<화학식 XI>
Figure 112016060692127-pct00098
g) 화학식 XI의 화합물 또는 그의 공-결정 또는 염을 아미드 커플링 조건 하에서 하기 화학식 XII의 화합물 또는 그의 공-결정 또는 염과 접촉시켜 하기 화학식 I의 화합물 또는 그의 공-결정 또는 제약상 허용되는 염을 얻는 단계
<화학식 XII>
Figure 112016060692127-pct00099
<화학식 I>
Figure 112016060692127-pct00100
를 포함하며, 상기 식에서 R은 C1-6 알킬이고, PG는 보호기이고, R1은 이탈기인,
(1aR,5S,8S,9S,10R,22aR)-5-tert-부틸-N-[(1R,2R)-2-(디플루오로메틸)-1-{[(1-메틸시클로프로필)술포닐]카르바모일}시클로프로필]-9-에틸-18,18-디플루오로-14-메톡시-3,6-디옥소-1,1a,3,4,5,6,9,10,18,19,20,21,22,22a-테트라데카히드로-8H-7,10-메타노시클로프로파[18,19][1,10,3,6]디옥사디아자시클로노나데시노[11,12-b]퀴녹살린-8-카르복스아미드로 명명되는 하기 화학식 I의 화합물 또는 그의 공-결정 또는 염의 제조 방법을 제공한다:
<화학식 I>
Figure 112016060692127-pct00101
단계 a)의 O-아릴화 조건은 염기를 포함한다. 염기의 비제한적 예는 탄산나트륨 (Na2CO3) 및 탄산칼륨 (K2CO3), 포타슘-tert-부톡시드 (KOtBu), 탄산세슘 (Cs2CO3), 리튬-tert-부톡시드 (LiOtBu), 마그네슘-tert-부톡시드 (Mg(OtBu)2), 소듐-tert-부톡시드 (NaOtBu), 수소화나트륨 (NaH), 포타슘 헥사메틸디실라지드 (KHMDS), 인산칼륨 (K3PO4), 수산화칼륨 (KOH), 수산화리튬 (LiOH), 뿐만 아니라 유기 염기, 예컨대 DABCO, DBU 등을 포함한다. 한 실시양태에서, 염기는 탄산세슘 (Cs2CO3)이다.
이탈기의 비제한적 예는 할로, 메탄술포닐옥시, p-톨루엔술포닐옥시, 트리플루오로메탄술포닐옥시, 노나플루오로부탄술포닐옥시, (4-브로모-벤젠)술포닐옥시, (4-니트로-벤젠)술포닐옥시, (2-니트로-벤젠)-술포닐옥시, (4-이소프로필-벤젠)술포닐옥시, (2,4,6-트리-이소프로필-벤젠)-술포닐옥시, (2,4,6-트리메틸-벤젠)술포닐옥시, (4-tert부틸-벤젠)술포닐옥시, 벤젠술포닐옥시, (4-메톡시-벤젠)술포닐옥시를 포함한다.
단계 a)의 O-아릴화 조건은 용매를 추가로 포함한다. 용매의 비제한적 예는 N,N-디메틸포름아미드 (DMF), N-메틸-2-피롤리디논 (NMP), 디메틸술폭시드 (DMSO), 아세토니트릴 (MeCN), 아세톤; 소량의 물 (H2O)이 첨가되어 있는 비양성자성 용매, 에테르, 예컨대 테트라히드로푸란 (THF) 및 1,4-디옥산, 톨루엔 (상 이동 촉매의 존재 하) 등을 포함한다. 한 실시양태에서, 용매는 N,N-디메틸아세트아미드 (DMAc)이다. 또 다른 실시양태에서, 단계 a)의 O-아릴화 조건은 약 100 내지 110℃의 온도를 포함한다.
다양한 보호기 PG가 화학식 III의 화합물에 사용될 수 있다. 아민에 대한 보호기의 비제한적 예는 t-부틸옥시카르보닐 (Boc), 벤질옥시카르보닐 (Cbz), 9-플루오레닐메톡시카르보닐 (Fmoc) 등을 포함한다. 한 실시양태에서, PG는 Boc이다. 단계 b)의 N-탈보호 조건은 보호기 P가 제거되는 조건을 지칭한다. 한 실시양태에서, PG는 Boc이고, N-탈보호 조건은 산, 예컨대 HCl, 메탄술폰산, 톨루엔술폰산 등을 포함한다. 한 실시양태에서, 산은 파라-톨루엔술폰산이다.
단계 b)의 N-탈보호 조건은 용매를 추가로 포함한다. 용매의 비제한적 예는 메틸 테트라히드로푸란, MTBE, 디옥산, 이소프로필 아세테이트, 그의 조합 등을 포함한다. 한 실시양태에서, 용매는 메틸 테트라히드로푸란 및 MTBE의 혼합물이다. 또 다른 실시양태에서, 단계 b)의 N-탈보호 조건은 약 50 내지 55℃의 온도를 포함한다.
단계 c)의 아미드 커플링 조건은 염기의 존재 하에 커플링 시약을 포함한다. 커플링 시약의 비제한적 예는 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필) 카르보디이미드 (EDC)와 히드록시벤조트리아졸 (HOBt), 1-히드록시-7-아자벤조트리아졸, O-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-N,N,N,N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트 (HATU) 등을 포함한다. 염기의 비제한적 예는 N-메틸모르폴린, 피리딘, 모르폴린, 트리에틸아민, N,N-디이소프로필에틸아민, 이미다졸 등을 포함한다. 한 실시양태에서, 단계 c)의 커플링 조건은 N-메틸모르폴린을 사용하여 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필) 카르보디이미드 및 히드록시벤조트리아졸을 포함한다. 단계 c)의 아미드 커플링 조건은 용매를 포함한다. 용매의 비제한적 예는 디메틸아세트아미드, 아세토니트릴, N,N-디메틸포름아미드 등을 포함한다. 한 실시양태에서, 용매는 N,N-디메틸포름아미드이다. 또 다른 실시양태에서, 단계 c)의 아미드 커플링 조건은 약 0 내지 20℃의 온도를 포함한다.
단계 d)의 폐환 복분해는 촉매를 포함한다. "폐환 복분해"에 대한 촉매의 비제한적 예는 잔 1B, 루테늄계 그럽스, 그럽스-호베이다, 포화 및 불포화 이미다졸 및 포스핀계 촉매, 뿐만 아니라 몰리브데넘계 촉매, 및 이들의 변형체를 포함한다. 대표로, 하기 완전하지 않은 목록을 참조한다 (하기 식에서, Cy는 시클로헥실이고, Me는 메틸이고, Ph는 페닐이고, iPr은 이소프로필이다).
Figure 112016060692127-pct00102
한 실시양태에서, 단계 d)의 폐환 복분해는 촉매 잔 1B를 포함한다.
단계 d)의 폐환 복분해는 용매를 추가로 포함한다. 용매의 비제한적 예는 디클로로메탄, 1,2-디클로로에탄, 클로로벤젠, 헥사플루오로벤젠, 벤젠, 톨루엔, THF, 메틸-tert-부틸 에테르, 시클로펜틸 메틸 에테르, 에틸 아세테이트, 메탄올, 이소프로판올, n-헵탄, 디메틸 카르보네이트, 디메틸 포름아미드, 아세토니트릴 등을 포함한다. 한 실시양태에서, 용매는 톨루엔이다. 또 다른 실시양태에서, 단계 d)의 폐환 복분해는 약 40 내지 110℃의 온도를 포함한다. 또 다른 실시양태에서, 온도는 약 105 내지 110℃이다.
단계 d)의 폐환 복분해는 임의로 촉진제를 포함한다. 촉진제의 비제한적 예는 아세트산, 벤조퀴논, CuI, CsCl, Ti(O-i-Pr)4, 마이크로웨이브 조사, 에틸렌 등을 포함한다.
단계 e)의 수소화 조건은 촉매의 존재 하에 수소를 포함한다. 촉매의 비제한적 예는 탄소, 알루미나, 실리카 및 다른 불균질 지지체 상 백금, 팔라듐, 루테늄, 니켈 및 다른 금속; 금속 나노입자; 프러스트레이티드 루이스 쌍, 예컨대 수소 [4-[비스(2,4,6-트리메틸페닐)포스피노]-2,3,5,6-테트라플루오로페닐] 히드로비스(2,3,4,5,6-펜타플루오로페닐)보레이트; 균질 금속 촉매, 예컨대 클로로트리스(트리페닐포스핀)로듐(I) 또는 (1,5-시클로옥타디엔)(피리딘)(트리시클로헥실포스핀)-이리듐(I) 헥사플루오로포스페이트 등을 포함한다. 한 실시양태에서, 촉매는 탄소 상 백금이다.
단계 e)의 수소화 조건은 용매를 추가로 포함한다. 용매의 비제한적 예는 물, 양성자성 용매, 예컨대 메탄올, 에탄올 또는 아세트산; 비양성자성 용매, 예컨대 디메틸 술폭시드, 테트라히드로푸란, 에틸 아세테이트, 이소-프로필 아세테이트, 아세토니트릴, 톨루엔, 디클로로메탄 또는 아세톤; 그의 조합 등을 포함한다. 한 실시양태에서, 용매는 이소-프로필 아세테이트이다. 또 다른 실시양태에서, 단계 e)의 수소화 조건은 약 20 내지 150℃의 온도를 포함한다. 또 다른 실시양태에서, 온도는 약 20 내지 25℃이다.
단계 e)의 수소화 조건은 수소의 공급원으로서 수소 기체 또는 포르메이트, 예컨대 포름산암모늄 또는 포름산을 포함한다.
단계 f)의 가수분해 조건은 산 가수분해 또는 염기 가수분해를 포함한다. 산 가수분해에 대한 산의 비제한적 예는 양성자성 산, 예컨대 황산, 염산, p-톨루엔 술폰산 또는 고체-지지된 산; 루이스 산, 예컨대 삼플루오린화붕소, 금속 염, 금속 착물 또는 수소-결합 공여자 등을 포함한다. 염기 가수분해에 대한 염기의 비제한적 예는 탄산염, 예컨대 탄산리튬, 탄산나트륨 및 탄산세슘, 금속 수소화물, 예컨대 수소화나트륨, 수소화칼륨; 알콕시드, 예컨대 소듐 메톡시드, 소듐 tert-부톡시드, 리튬 tert-부톡시드, 포타슘 tert-부톡시드 또는 테트라알킬암모늄 알콕시드; 수산화물, 예컨대 수산화나트륨, 수산화칼륨, 수산화주석 또는 테트라알킬암모늄 히드록시드; 아민 염기, 예컨대 1,8-디아자비시클로운데스-7-엔 등을 포함한다. 한 실시양태에서 단계 f)의 가수분해는 염기를 포함한다. 또 다른 실시양태에서, 염기는 수산화리튬이다.
단계 f)의 가수분해 조건은 용매를 추가로 포함한다. 용매의 비제한적 예는 물, 알콜, 예컨대 메탄올, 에탄올, IPA, tert-부탄올, 네오펜틸 알코올, 글리콜 및 이들과 물과의 조합을 포함한 극성 양성자성 용매; 디메틸 술폭시드, 디메틸 포름아미드, 테트라히드로푸란, 1,4-디옥산 및 이들과 물과의 조합을 포함한 극성 비양성자성 용매; 이온성 액체, 예컨대 3-메틸이미다졸륨 헥사플루오로포스페이트 등을 포함한다. 한 실시양태에서, 용매는 이소-프로판올 및 물의 혼합물이다.
단계 g)의 아미드 커플링 조건은 염기의 존재 하에 커플링 시약을 포함하고, 단계 c)에 대해 기재된 것과 유사하다. 한 실시양태에서, 커플링제는 O-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-N,N,N,N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트 (HATU)이다. 또 다른 실시양태에서, 염기는 N,N-디이소프로필에틸아민이다. 또 다른 실시양태에서, 용매는 DMF이다.
한 실시양태에서, R은 C1-6 알킬이다. 또 다른 실시양태에서, R은 메틸이다. 또 다른 실시양태에서, R은 tert-부틸이다.
한 실시양태에서, R1은 할로, 메탄술포닐옥시, p-톨루엔술포닐옥시, 트리플루오로메탄술포닐옥시, 노나플루오로부탄술포닐옥시, (4-브로모-벤젠)술포닐옥시, (4-니트로-벤젠)술포닐옥시, (2-니트로-벤젠)-술포닐옥시, (4-이소프로필-벤젠)술포닐옥시, (2,4,6-트리-이소프로필-벤젠)-술포닐옥시, (2,4,6-트리메틸-벤젠)술포닐옥시, (4-tert-부틸-벤젠)술포닐옥시, 벤젠술포닐옥시, (4-메톡시-벤젠)술포닐옥시로 이루어진 군으로부터 선택된다. 또 다른 실시양태에서, R1은 할로이다. 또 다른 실시양태에서, R1은 클로로이다.
또 다른 실시양태에서, 본 개시내용은 하기 화학식 III의 화합물 또는 그의 공-결정 또는 염을 O-아릴화 조건 하에서 하기 화학식 IV의 화합물과 접촉시켜 하기 화학식 V의 화합물 또는 그의 공-결정 또는 염을 얻는 단계를 포함하는, 화학식 V의 화합물 또는 그의 입체이성질체, 입체이성질체의 혼합물 또는 공-결정 또는 염의 제조 방법을 제공한다:
<화학식 III>
Figure 112016060692127-pct00103
<화학식 IV>
Figure 112016060692127-pct00104
<화학식 V>
Figure 112016060692127-pct00105
상기 식에서, R은 C1-6 알킬이고, PG는 보호기이고, R1은 이탈기이다.
또 다른 실시양태에서, 본 개시내용은 하기 화학식 V의 화합물 또는 그의 공-결정 또는 염을 N-탈보호 조건에 적용시켜 하기 화학식 VI의 화합물 또는 그의 공-결정 또는 염을 얻는 단계를 포함하는, 화학식 VI의 화합물 또는 그의 공-결정 또는 염의 제조 방법을 제공한다:
<화학식 V>
Figure 112016060692127-pct00106
<화학식 VI>
Figure 112016060692127-pct00107
상기 식에서, R은 C1-6 알킬이고, PG는 보호기이다.
또 다른 실시양태에서, 본 개시내용은 하기 화학식 VI의 화합물 또는 그의 공-결정 또는 염을 아미드 커플링 조건 하에서 하기 화학식 VII의 화합물 또는 그의 공-결정 또는 염과 접촉시켜 하기 화학식 VIII의 화합물 또는 그의 공-결정 또는 염을 얻는 단계를 포함하는, 화학식 VIII의 화합물 또는 그의 공-결정 또는 염의 제조 방법을 제공한다:
<화학식 VI>
Figure 112016060692127-pct00108
<화학식 VII>
Figure 112016060692127-pct00109
<화학식 VIII>
Figure 112016060692127-pct00110
상기 식에서, R은 C1-6 알킬이다.
또 다른 실시양태에서, 본 개시내용은 하기 화학식 VIII의 화합물 또는 그의 공-결정 또는 염의 폐환 복분해를 수행하여 하기 화학식 IX의 화합물 또는 그의 공-결정 또는 염을 얻는 단계를 포함하는, 화학식 IX의 화합물 또는 그의 공-결정 또는 염의 제조 방법을 제공한다:
<화학식 VIII>
Figure 112016060692127-pct00111
<화학식 IX>
Figure 112016060692127-pct00112
상기 식에서, R은 C1-6 알킬이다.
경로 II
또 다른 실시양태에서, 본 개시내용은
a) 하기 화학식 III의 화합물 또는 그의 공-결정 또는 염을 O-아릴화 조건 하에서 하기 화학식 IV의 화합물과 접촉시켜 하기 화학식 V의 화합물 또는 그의 공-결정 또는 염을 얻는 단계;
<화학식 III>
Figure 112016060692127-pct00113
<화학식 IV>
Figure 112016060692127-pct00114
<화학식 V>
Figure 112016060692127-pct00115
b) 화학식 V의 화합물 또는 그의 공-결정 또는 염을 N-탈보호 조건에 적용시켜 하기 화학식 VI의 화합물 또는 그의 공-결정 또는 염을 얻는 단계;
<화학식 VI>
Figure 112016060692127-pct00116
c) 화학식 VI의 화합물 또는 그의 공-결정 또는 염을 아미드 커플링 조건 하에서 하기 화학식 VII의 화합물 또는 그의 공-결정 또는 염과 접촉시켜 하기 화학식 VIII의 화합물 또는 그의 공-결정 또는 염을 얻는 단계;
<화학식 VII>
Figure 112016060692127-pct00117
<화학식 VIII>
Figure 112016060692127-pct00118
d) 화학식 VIII의 화합물 또는 그의 공-결정 또는 염을 가수분해시켜 하기 화학식 XVIII의 화합물 또는 그의 공-결정 또는 염을 얻는 단계;
<화학식 XVIII>
Figure 112016060692127-pct00119
e) 화학식 XVIII의 화합물 또는 그의 공-결정 또는 염의 폐환 복분해를 촉매의 존재 하에 수행하여 하기 화학식 XIX의 화합물 또는 그의 공-결정 또는 염을 얻는 단계;
<화학식 XIX>
Figure 112016060692127-pct00120
f) 화학식 XIX의 화합물을 촉매의 존재 하에 수소화시켜 하기 화학식 XI의 화합물 또는 그의 공-결정 또는 염을 얻는 단계;
<화학식 XI>
Figure 112016060692127-pct00121
g) 화학식 XI의 화합물 또는 그의 공-결정 또는 염을 아미드 커플링 조건 하에서 하기 화학식 XII의 화합물 또는 그의 공-결정 또는 염과 접촉시켜 하기 화학식 I의 화합물 또는 그의 공-결정 또는 제약상 허용되는 염을 얻는 단계
<화학식 XII>
Figure 112016060692127-pct00122
<화학식 I>
Figure 112016060692127-pct00123
포함하며, 상기 식에서 R은 C1-6 알킬이고, PG는 보호기이고, R1은 이탈기인,
(1aR,5S,8S,9S,10R,22aR)-5-tert-부틸-N-[(1R,2R)-2-(디플루오로메틸)-1-{[(1-메틸시클로프로필)술포닐]카르바모일}시클로프로필]-9-에틸-18,18-디플루오로-14-메톡시-3,6-디옥소-1,1a,3,4,5,6,9,10,18,19,20,21,22,22a-테트라데카히드로-8H-7,10-메타노시클로프로파[18,19][1,10,3,6]디옥사디아자시클로노나데시노[11,12-b]퀴녹살린-8-카르복스아미드로 명명되는 하기 화학식 I의 화합물 또는 그의 공-결정 또는 제약상 허용되는 염의 제조 방법을 제공한다:
<화학식 I>
Figure 112016060692127-pct00124
경로 II에서는, 화학식 VIII의 화합물을 먼저 가수분해시켜 화학식 XVIII의 화합물을 얻은 다음 폐환 복분해에 적용시켜 화학식 XIX의 화합물을 얻고 이를 수소화시켜 화학식 XI의 화합물을 얻는다는 점에서 조립 순서에 변동이 있다.
한 실시양태에서, R은 C1-6 알킬이다. 또 다른 실시양태에서, R은 메틸이다. 또 다른 실시양태에서, R은 tert-부틸이다.
한 실시양태에서, R1은 할로, 메탄술포닐옥시, p-톨루엔술포닐옥시, 트리플루오로메탄술포닐옥시, 노나플루오로부탄술포닐옥시, (4-브로모-벤젠)술포닐옥시, (4-니트로-벤젠)술포닐옥시, (2-니트로-벤젠)-술포닐옥시, (4-이소프로필-벤젠)술포닐옥시, (2,4,6-트리-이소프로필-벤젠)-술포닐옥시, (2,4,6-트리메틸-벤젠)술포닐옥시, (4-tert-부틸-벤젠)술포닐옥시, 벤젠술포닐옥시, (4-메톡시-벤젠)술포닐옥시로 이루어진 군으로부터 선택된다. 또 다른 실시양태에서, R1은 할로이다. 또 다른 실시양태에서, R1은 클로로이다.
또 다른 실시양태에서, 본 개시내용은 하기 화학식 VIII의 화합물 또는 그의 공-결정 또는 염을 가수분해시켜 하기 화학식 XVIII의 화합물 또는 그의 공-결정 또는 염을 얻는 단계를 포함하는, 화학식 XVIII의 화합물 또는 그의 공-결정 또는 염의 제조 방법을 제공한다:
<화학식 VIII>
Figure 112016060692127-pct00125
<화학식 XVIII>
Figure 112016060692127-pct00126
상기 식에서, R은 C1-6 알킬이다.
또 다른 실시양태에서, 본 개시내용은 화학식 XVIII의 화합물 또는 그의 공-결정 또는 염의 폐환 복분해를 촉매의 존재 하에 수행하여 하기 화학식 XIX의 화합물을 얻는 단계를 포함하는, 화학식 XIX의 화합물 또는 그의 공-결정 또는 염의 제조 방법을 제공한다:
<화학식 XIX>
Figure 112016060692127-pct00127
또 다른 실시양태에서, 본 개시내용은 하기 화학식 XIX의 화합물 또는 그의 공-결정 또는 염을 촉매의 존재 하에 수소화시켜 하기 화학식 XI의 화합물 또는 그의 공-결정 또는 염을 얻는 단계를 포함하는, 화학식 XI의 화합물 또는 그의 공-결정 또는 염의 제조 방법을 제공한다:
<화학식 XIX>
Figure 112016060692127-pct00128
<화학식 XI>
Figure 112016060692127-pct00129
경로 III
또 다른 실시양태에서, 본 개시내용은
a) 하기 화학식 XIII의 화합물 또는 그의 공-결정 또는 염을 교차-복분해 조건 하에서 하기 화학식 XIV의 화합물 또는 그의 공-결정 또는 염과 접촉시켜 하기 화학식 XV의 화합물 또는 그의 공-결정 또는 염을 얻는 단계;
<화학식 XIII>
Figure 112016060692127-pct00130
<화학식 XIV>
Figure 112016060692127-pct00131
<화학식 XV>
Figure 112016060692127-pct00132
b) 화학식 XV의 화합물 또는 그의 공-결정 또는 염을 촉매의 존재 하에 수소화시켜 하기 화학식 XVI의 화합물 또는 그의 공-결정 또는 염을 얻는 단계;
<화학식 XVI>
Figure 112016060692127-pct00133
c) 화학식 XVI의 화합물 또는 그의 공-결정 또는 염을 N-탈보호 조건에 적용시켜 하기 화학식 XVII의 화합물 또는 그의 공-결정 또는 염을 얻는 단계;
<화학식 XVII>
Figure 112016060692127-pct00134
d) 화학식 XVII의 화합물을 락탐화 조건 하에서 아미드 커플링제와 접촉시켜 하기 화학식 X의 화합물 또는 그의 공-결정 또는 염을 얻는 단계;
<화학식 X>
Figure 112016060692127-pct00135
e) 화학식 X의 화합물 또는 그의 공-결정 또는 염을 가수분해시켜 하기 화학식 XI의 화합물 또는 그의 공-결정 또는 염을 얻는 단계; 및
<화학식 XI>
Figure 112016060692127-pct00136
f) 화학식 XI의 화합물 또는 그의 공-결정 또는 염을 아미드 커플링 조건 하에서 하기 화학식 XII의 화합물 또는 그의 공-결정 또는 염과 접촉시켜 하기 화학식 I의 화합물 또는 그의 공-결정 또는 제약상 허용되는 염을 얻는 단계
<화학식 XII>
Figure 112016060692127-pct00137
<화학식 I>
Figure 112016060692127-pct00138
를 포함하며, 상기 식에서 R은 C1-6 알킬이고, PG는 보호기인,
(1aR,5S,8S,9S,10R,22aR)-5-tert-부틸-N-[(1R,2R)-2-(디플루오로메틸)-1-{[(1-메틸시클로프로필)술포닐]카르바모일}시클로프로필]-9-에틸-18,18-디플루오로-14-메톡시-3,6-디옥소-1,1a,3,4,5,6,9,10,18,19,20,21,22,22a-테트라데카히드로-8H-7,10-메타노시클로프로파[18,19][1,10,3,6]디옥사디아자시클로노나데시노[11,12-b]퀴녹살린-8-카르복스아미드로 명명되는 화학식 I의 화합물 또는 그의 공-결정 또는 제약상 허용되는 염의 제조 방법을 제공한다:
<화학식 I>
Figure 112016060692127-pct00139
교차-복분해 조건은 촉매 및 용매를 포함한다. 한 실시양태에서, 촉매는 잔 B이다. 또 다른 실시양태에서, 용매는 톨루엔이다. 또 다른 실시양태에서, 교차-복분해 조건은 약 90-100℃의 온도를 포함한다.
단계 b)의 수소화 조건은 촉매 및 용매를 포함한다. 한 실시양태에서, 촉매는 탄소 상 백금이다. 또 다른 실시양태에서, 용매는 이소프로필 아세테이트이다.
단계 c)에 대한 N-탈보호 조건은 산 및 용매를 포함한다. 한 실시양태에서, PG는 Boc이다. 또 다른 실시양태에서, 산은 HCl이다. 또 다른 실시양태에서, 용매는 디옥산이다.
단계 d)의 락탐화 조건은 염기 및 용매의 존재 하에 커플링 시약을 포함한다. 한 실시양태에서, 커플링제는 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필) 카르보디이미드 (EDC)와 히드록시벤조트리아졸 1수화물 (HOBt)이다. 또 다른 실시양태에서, 염기는 트리에틸아민이다. 또 다른 실시양태에서, 용매는 N,N-디메틸포름아미드 (DMF)이다.
한 실시양태에서, R은 C1-6 알킬이다. 또 다른 실시양태에서, R은 메틸이다. 또 다른 실시양태에서, R은 tert-부틸이다.
또 다른 실시양태에서, 본 개시내용은 하기 화학식 XIII의 화합물 또는 그의 공-결정 또는 염을 교차-복분해 조건 하에서 하기 화학식 XIV의 화합물 또는 그의 공-결정 또는 염과 접촉시켜 하기 화학식 XV의 화합물 또는 그의 공-결정 또는 염을 얻는 단계를 포함하는, 화학식 XV의 화합물 또는 그의 공-결정 또는 염의 제조 방법을 제공한다:
<화학식 XIII>
Figure 112016060692127-pct00140
<화학식 XIV>
Figure 112016060692127-pct00141
<화학식 XV>
Figure 112016060692127-pct00142
상기 식에서, R은 C1-6 알킬이고, PG는 보호기이다.
또 다른 실시양태에서, 본 개시내용은 하기 화학식 XV의 화합물 또는 그의 공-결정 또는 염을 촉매의 존재 하에 수소화시켜 하기 화학식 XVI의 화합물 또는 그의 공-결정 또는 염을 얻는 단계를 포함하는, 화학식 XVI의 화합물 또는 그의 공-결정 또는 염의 제조 방법을 제공한다:
<화학식 XV>
Figure 112016060692127-pct00143
<화학식 XVI>
Figure 112016060692127-pct00144
상기 식에서, R은 C1-6 알킬이고, PG는 보호기이다.
또 다른 실시양태에서, 본 개시내용은 하기 화학식 XVI의 화합물 또는 그의 공-결정 또는 염을 N-탈보호 조건에 적용시켜 하기 화학식 XVII의 화합물 또는 그의 공-결정 또는 염을 얻는 단계를 포함하는, 화학식 XVII의 화합물 또는 그의 공-결정 또는 염의 제조 방법을 제공한다:
<화학식 XVI>
Figure 112016060692127-pct00145
<화학식 XVII>
Figure 112016060692127-pct00146
상기 식에서, R은 C1-6 알킬이고, PG는 보호기이다.
또 다른 실시양태에서, 본 개시내용은 화학식 XVII의 화합물을 락탐화 조건 하에서 아미드 커플링제와 접촉시켜 하기 화학식 X의 화합물 또는 그의 공-결정 또는 염을 얻는 단계를 포함하는, 화학식 X의 화합물 또는 그의 공-결정 또는 염의 제조 방법을 제공한다:
<화학식 X>
Figure 112016060692127-pct00147
상기 식에서, R은 C1-6 알킬이다.
화합물
또 다른 실시양태에서, 본 개시내용은 하기 화학식 IV의 화합물 또는 그의 공-결정 또는 염을 제공한다:
<화학식 IV>
Figure 112016060692127-pct00148
상기 식에서, R1은 이탈기이다. 한 실시양태에서, R1은 할로, -O-(톨루엔술포닐), -O-(트리플루오로메탄술포닐), -O-(4-니트로페닐) 및 -B(OY)2 (여기서 각각의 Y는 독립적으로 H 또는 C1-4 알킬이거나 또는 2개의 Y 기는 이들이 부착되어 있는 원자와 함께 5- 내지 6-원 고리를 형성함)로 이루어진 군으로부터 선택된다. 또 다른 실시양태에서, R1은 할로이다. 또 다른 실시양태에서, R1은 클로로이다.
또 다른 실시양태에서, R1은 NH2이다.
또 다른 실시양태에서, 본 개시내용은 하기 화학식 V의 화합물 또는 그의 공-결정 또는 염을 제공한다:
<화학식 V>
Figure 112016060692127-pct00149
상기 식에서, R은 C1-6 알킬이고, PG는 보호기이다. 한 실시양태에서, PG는 Boc, Cbz 및 Fmoc로 이루어진 군으로부터 선택된다. 또 다른 실시양태에서, PG는 Boc이다. 또 다른 실시양태에서, R은 메틸이다. 또 다른 실시양태에서, R은 tert-부틸이다.
또 다른 실시양태에서, 본 개시내용은 하기 화학식 VI의 화합물 또는 그의 공-결정 또는 염을 제공한다:
<화학식 VI>
Figure 112016060692127-pct00150
상기 식에서, R은 C1-6 알킬이다. 또 다른 실시양태에서, R은 메틸이다. 또 다른 실시양태에서, R은 tert-부틸이다.
또 다른 실시양태에서, 본 개시내용은 하기 화학식 VII의 화합물 또는 그의 공-결정 또는 염을 제공한다:
<화학식 VII>
Figure 112016060692127-pct00151
또 다른 실시양태에서, 본 개시내용은 하기 화학식 VIII의 화합물 또는 그의 공-결정 또는 염을 제공한다:
<화학식 VIII>
Figure 112016060692127-pct00152
상기 식에서, R은 C1-6 알킬이다. 또 다른 실시양태에서, R은 메틸이다. 또 다른 실시양태에서, R은 tert-부틸이다.
또 다른 실시양태에서, 본 개시내용은 하기 화학식 XIII의 화합물 또는 그의 공-결정 또는 염을 제공한다:
<화학식 XIII>
Figure 112016060692127-pct00153
또 다른 실시양태에서, 본 개시내용은 하기 화학식 XIV의 화합물 또는 그의 공-결정 또는 염을 제공한다:
<화학식 XIV>
Figure 112016060692127-pct00154
상기 식에서, R은 C1-6 알킬이고, PG는 보호기이다. 한 실시양태에서, PG는 Boc, Cbz 및 Fmoc로 이루어진 군으로부터 선택된다. 또 다른 실시양태에서, PG는 Boc이다. 또 다른 실시양태에서, R은 메틸이다. 또 다른 실시양태에서, R은 tert-부틸이다.
또 다른 실시양태에서, 본 개시내용은 하기 화학식 XV의 화합물 또는 그의 공-결정 또는 염을 제공한다:
<화학식 XV>
Figure 112016060692127-pct00155
상기 식에서, R은 C1-6 알킬이고, PG는 보호기이다. 한 실시양태에서, PG는 Boc, Cbz 및 Fmoc로 이루어진 군으로부터 선택된다. 또 다른 실시양태에서, PG는 Boc이다. 또 다른 실시양태에서, R은 메틸이다. 또 다른 실시양태에서, R은 tert-부틸이다.
또 다른 실시양태에서, 본 개시내용은 하기 화학식 XVI의 화합물 또는 그의 공-결정 또는 염을 제공한다:
<화학식 XVI>
Figure 112016060692127-pct00156
상기 식에서, R은 C1-6 알킬이고, PG는 보호기이다. 한 실시양태에서, PG는 Boc, Cbz 및 Fmoc로 이루어진 군으로부터 선택된다. 또 다른 실시양태에서, PG는 Boc이다. 또 다른 실시양태에서, R은 메틸이다. 또 다른 실시양태에서, R은 tert-부틸이다.
또 다른 실시양태에서, 본 개시내용은 하기 화학식 XVII의 화합물 또는 그의 공-결정 또는 염을 제공한다:
<화학식 XVII>
Figure 112016060692127-pct00157
상기 식에서, R은 C1-6 알킬이다. 한 실시양태에서, R은 메틸이다. 또 다른 실시양태에서, R은 tert-부틸이다
또 다른 실시양태에서, 본 개시내용은 하기 화학식 XVIII의 화합물 또는 그의 공-결정 또는 염을 제공한다:
<화학식 XVIII>
Figure 112016060692127-pct00158
또 다른 실시양태에서, 본 개시내용은 하기 화학식 XIX의 화합물 또는 그의 공-결정 또는 염을 제공한다:
<화학식 XIX>
Figure 112016060692127-pct00159
화학식 I의 합성 방법에서의 중간체는 정제와 함께 또는 정제 없이 다음 단계에 사용될 수 있다. 정제의 통상적인 수단은 재결정화, 크로마토그래피 (예를 들어, 흡착, 이온 교환 및 HPLC) 등을 포함한다.
일부 실시양태에서, 정제의 수단은 화학식 I의 합성 방법에서의 1종 이상의 중간체 및/또는 화학식 I의 키랄 분해를 포함할 수 있다. 이러한 방법의 비제한적 예는 결정화, 키랄 분해제 및/또는 키랄 크로마토그래피를 포함한다. 예를 들어, 일부 실시양태에서, 화학식 I의 화합물은 신코닌 알칼로이드를 사용한 결정화를 통해 추가로 정제될 수 있다.
실시예
본 개시내용의 화합물은 본원에 개시된 방법, 및 본원의 개시내용으로부터 명백해지는 그의 상용적 변형, 및 관련 기술분야에 널리 공지된 방법을 사용하여 제조할 수 있다. 본원의 교시에 이외에도 통상적인 및 널리 공지된 합성 방법을 사용할 수 있다. 본원에 기재된 화합물의 합성은 하기 실시예에 기재된 바와 같이 달성할 수 있다. 이용가능한 경우에, 시약은 상업적으로, 예를 들어 시그마 알드리치(Sigma Aldrich) 또는 다른 화학물질 공급업체로부터 구입할 수 있다. 달리 나타내지 않는 한, 하기 반응에 대한 출발 물질은 상업적 공급원으로부터 획득할 수 있다.
실시예 1. 경로 I에 의한 (1aR,5S,8S,9S,10R,22aR)-5-tert-부틸-N-[(1R,2R)-2-(디플루오로메틸)-1-{[(1-메틸시클로프로필)술포닐]카르바모일}시클로프로필]-9-에틸-18,18-디플루오로-14-메톡시-3,6-디옥소-1,1a,3,4,5,6,9,10,18,19,20,21,22,22a-테트라데카히드로-8H-7,10-메타노시클로프로파[18,19][1,10,3,6]디옥사디아자시클로노나데시노[11,12-b]퀴녹살린-8-카르복스아미드 (I)의 합성
화학식 I의 화합물을 하기 나타낸 바와 같은 경로 I에 의해 합성하였다:
Figure 112016060692127-pct00160
화학식 I의 화합물에 대한 중간체의 합성
A. 메틸 (2S,3S,4R)-3-에틸-4-히드록시피롤리딘-2-카르복실레이트 토실레이트 염 (II)의 합성
Figure 112016060692127-pct00161
이중 결합 및 케톤의 환원 순서를 바꾸어 신규 중간체 B (R = tert-부틸) 및 C (R = tert-부틸)를 형성하였다. tert-부틸 에스테르를 사용하여 미국 공개 번호 2014-0017198에서의 D를 제조하였지만; 그러나 이를 크로마토그래피 없이 메틸 에스테르 토실레이트 염으로 직접 전환시키고 결정화시켜 부분입체이성질체 불순물을 제거하였다. 토실레이트 염 II의 단결정 X선을 수득하였다.
단계 1: A의 합성
Figure 112016060692127-pct00162
I. A로의 엔아민 형성
Figure 112016060692127-pct00163
DMF-DMA (125.3 g, 2.0 당량) 및 DCM (300 mL)을 반응 용기에서 합하고, 45℃로 가열하였다. 별개의 용기에서 상업적으로 입수가능한 디-tert-부틸 (S)-4-옥소피롤리딘-1,2-디카르복실레이트 (150 g)를 N2 하에서 DCM (300 mL) 중에 용해시켰다. 이 용액을 약 3시간에 걸쳐 DMF-DMA 용액을 함유하는 반응 용기에 충전시켰다. 반응 완결 시에, 용액을 약 실온으로 냉각시켰다. 5% LiCl (750 mL)을 반응기에 첨가하고, 혼합물을 교반하였다. 층을 분리하고, 수성 층을 제거하였다. 유기 층을 물 (750 mL)로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 혼합물을 여과하였다.
여과물을 ~200 mL로 농축시키고, 헵탄 (600 mL)을 충전시켜 탁한 용액을 수득하였다. 혼합물을 추가로 농축시켜 잔류 DCM을 제거하였다. 추가의 헵탄 (600 mL)을 첨가하고, 혼합물을 약 50 내지 60℃로 가열하고, 약 1시간 동안 숙성시켜 슬러리를 수득하였다. 슬러리를 약 4시간에 걸쳐 약 15℃로 냉각시킨 후에 약 15℃에서 밤새 (~18시간) 숙성시켰다. 중간체 A (R = tert-부틸)를 진공 여과를 통해 단리하고, 2X 헵탄으로 헹구었다. 생성된 고체를 약 45℃에서 건조시켜 A (R = tert-부틸)를 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) (E/Z 이성질체의 혼합물): δ 7.4 (s, 1H), 5.2-5.3 (s, 1H), 3.8 (d, 2H) 3.2 (넓은 s, 6H), 1.5 (s, 9H), 1.4 (s, 9H). UPLC/MS M+1 = 341 amu.
상기 개시된 것에 대한 대안적 시약 및 반응 조건을 또한 사용할 수 있다. 예를 들어, 대안적 용매, 예컨대 다른 극성 비양성자성 용매 (예를 들어, 디메틸포름아미드, 메틸 t-부틸 에테르 및 이소프로필 아세테이트) 또는 비극성 용매 (예를 들어, 톨루엔, 시클로헥산, 헵탄)를 사용할 수 있다. 반응을 또한 용매 또는 상기 언급된 용매의 혼합물 없이 수행할 수 있다. 추가로, 약 25 내지 약 50℃ 범위의 온도를 사용할 수 있다. 대안적 결정화 용매계 (예를 들어, DCM:헵탄, 톨루엔:헵탄, 시클로헥산:헵탄 및 시클로헥산)를 또한 사용할 수 있다.
단계 2: B (R = tert-부틸)의 합성
Figure 112016060692127-pct00164
I. A (R = tert-부틸)에서 B (R = tert-부틸)로의 메틸화:
Figure 112016060692127-pct00165
반응 용기에 A (151 g, 0.44 mol, 1.0 당량)를 첨가하였다. 용기를 배기시키고, 질소로 퍼징하고, 기재를 MeTHF (450 mL, 3 vol) 중에 용해시켰다. 반응 혼합물을 약 -12℃의 내부 온도로 냉각시키고, 약 1시간에 걸쳐 메틸마그네슘 브로마이드 (디에틸 에테르 중 3.0 M 용액 155 mL, 0.55 mol, 1.25 당량)로 적가 처리하였다. 반응 완결 (약 2시간) 시에, 반응물을 차가운 포화 수성 염화암모늄 (400 mL)에 첨가함으로써 역 켄칭을 수행하였다. 에멀젼이 관찰된 경우에, 보다 많은 수성 염화암모늄 또는 2 M HCl을 첨가하였다. 수성 층을 톨루엔 (1 x 200 mL)으로 추출하였다. 유기 층을 합하고, 1 M HCl (150 mL)에 이어서 염수 (150 mL)로 세척하고, 진공 하에 농축시켜 B를 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 6.90-6.92 (1H, m), 5.08-5.16 (1H, m), 3.94-4.00 (2H, m), 2.02-2.04 (3H, m), 1.44-1.49 (18H, m).
상기 개시된 것에 대한 대안적 시약 및 반응 조건을 또한 사용할 수 있다. 예를 들어, 다른 친핵체, 예컨대 메틸 마그네슘 시약, 메틸 리튬, 메틸 리튬-염화리튬, 메틸 큐프레이트 및 다른 메틸 금속 시약을 사용할 수 있다. 추가로, 대안적 용매, 예컨대 다른 극성 또는 비극성 비양성자성 용매를 또한 사용할 수 있다.
단계 3: C (R = tert-부틸)의 합성
Figure 112016060692127-pct00166
I. B (R = tert-부틸)에서 C (R = tert-부틸)로의 수소화:
Figure 112016060692127-pct00167
에논 B (R = tert-부틸) (32.0 g, 0.10 mol)를 N2 분위기 하에서 톨루엔 (3 vol) 중에 용해시켰다. Pd/C를 후속적으로 첨가하고 (1.1 g, 0.5 mol%), 반응물을 N2에 이어서 H2로 플러싱하고, 1 atm의 H2 하에 실온에서 격렬히 교반하였다. 반응의 완결 후에, 규조토 (0.1 S, 13.2 g)를 첨가하고, 혼합물을 5분 동안 교반하였다. 불균질 혼합물을 규조토를 통해 여과하고, 추가의 톨루엔 (0.5 - 1 vol)으로 헹구고, 농축 건조시켜 C를 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 4.68 (dd, J = 36.9, 9.3 Hz, 1H), 3.99 - 3.75 (m, 2H), 2.63 (tdd, J = 13.7, 9.2, 4.6 Hz, 1H), 1.89 (dt, J = 13.8, 6.7 Hz, 1H), 1.46 (s, 9H), 1.43 (s, 9H), 1.30 - 1.16 (m, 1H), 1.07 (t, J = 7.4 Hz, 3H).
상기 개시된 것에 대한 대안적 시약 및 반응 조건을 또한 사용할 수 있다. 예를 들어, 다른 불균질 금속 촉매, 예컨대 탄소, 알루미나, 실리카 및 다른 불균질 지지체 상 백금, 팔라듐, 루테늄, 니켈 및 다른 금속, 또는 금속 나노입자를 사용할 수 있다. 추가로, 루이스 쌍, 예컨대 수소 [4-[비스(2,4,6-트리메틸페닐)포스피노]-2,3,5,6-테트라플루오로페닐] 히드로비스(2,3,4,5,6-펜타플루오로페닐)보레이트 또는 균질 금속 촉매, 예컨대 클로로트리스(트리페닐포스핀)로듐(I) 또는 (1,5-시클로옥타디엔)(피리딘)(트리시클로헥실포스핀)-이리듐(I) 헥사플루오로포스페이트를 또한 사용할 수 있다. 다른 용매 (예를 들어, 물, 양성자성 용매, 예컨대 메탄올, 에탄올 또는 아세트산), 비양성자성 용매 (예를 들어, 디메틸 술폭시드, 테트라히드로푸란, 에틸 아세테이트, 아세토니트릴, 톨루엔, 디클로로메탄 또는 아세톤) 또는 상기의 조합을 사용할 수 있다. 추가로, 온도는 약 -20℃ 내지 약 150℃ 범위일 수 있다. 추가로, 일정 범위의 압력에서 대안적 수소 기체를 사용할 수 있거나 또는 포르메이트, 예컨대 포름산암모늄 또는 포름산을 사용할 수 있다. 대안적으로, 디이미드 환원 조건을 사용할 수 있다.
단계 4: D (R = tert-부틸)의 합성
Figure 112016060692127-pct00168
I. C (R = tert-부틸)의 환원으로 D (R = tert-부틸)를 얻음
Figure 112016060692127-pct00169
ZnCl2 (27.3 g, 200 mmol, 2 당량) 및 CPME (C와 대비하여 7 vol, 220 mL)를 합하고, 불균질 혼합물을 약 95℃의 내부 온도로 가온하고, 그 온도에서 약 1.5시간 동안 교반하였다. 생성된 슬러리를 약 25℃로 냉각시키고, NaBH4 (7.56 g, 200 mmol, 2 당량)를 첨가하고, 혼합물을 밤새 (~18시간) 교반하였다.
슬러리를 약 0℃로 냉각시키고, 온도를 약 +3℃ 미만으로 유지하면서 톨루엔 (총 3 vol) 중 C (R = tert-부틸) (~100 mmol)의 용액을 천천히 첨가하였다. 첨가 후에, 혼합물을 약 0℃에서 출발 물질의 완전한 소모 시까지 교반하였다. 반응물을 빙수 (200 mL) 중 시트르산 (2.5 당량, 48 g)의 용액 내로의 역 첨가에 의해 켄칭하였다. 층을 분리하고, 유기 층을 염수 (60 mL, 2 vol)로 세척하고, MgSO4 (0.05S, 1.5 g) 상에서 건조시키고, 여과하였다. 조 유기 용액을 농축시키고, 2 부피의 헥산으로 희석하고, 실리카 겔을 통해 여과하고, 1:1 아세톤:헥산으로 용리시켰다. 진공 하에 농축시켜 화학식 D의 화합물 (R = tert-부틸)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 4.30 (dd, J = 26.4, 8.4 Hz, 1H), 4.24 - 4.14 (m, 1H), 3.89 (ddd, J = 14.6, 10.6, 7.5 Hz, 1H), 3.15 (ddd, J = 17.7, 10.6, 7.1 Hz, 1H), 2.20 - 2.05 (m, 2H), 1.70 - 1.59 (m, 1H), 1.48 (s, 9H), 1.44 (s, 9H), 1.35 - 1.23 (m, 1H), 1.07 (t, J = 7.4 Hz, 3H).
상기 개시된 것에 대한 대안적 시약 및 반응 조건을 또한 사용할 수 있다. 예를 들어, 다른 환원 시약, 예컨대 보로히드라이드 (예를 들어, 소듐, 리튬 또는 칼슘 보로히드라이드), 보로아실옥시히드라이드 (예를 들어, 소듐 아세톡시보로히드라이드 또는 리튬 트리플루오로아세톡시보로히드라이드), 보란, 또는 보란 착물, 수소, 알루미늄 히드라이드 시약 (예를 들어, 수소화알루미늄리튬 또는 디-이소부틸알루미늄 히드라이드), 디보란, 디아젠, 소듐 시아노보로히드라이드, 9-BBN, 트리부틸주석 히드라이드, 실란 (예를 들어, 트리에틸실란), 이소프로판올과 조합된 알루미늄이소프로필레이트를 사용할 수 있다. 추가로, 대안적 촉매 또는 촉진제, 예컨대 루이스 또는 브뢴스테드 산, 또는 이 둘의 조합; 염기; 불균질 금속 촉매 (예를 들어, 탄소, 알루미나, 실리카 및 다른 불균질 지지체 상 백금, 팔라듐, 루테늄, 니켈 및 다른 금속); 금속 나노입자; 프러스트레이티드 루이스 쌍 (예를 들어, 수소 [4-[비스(2,4,6-트리메틸페닐)포스피노]-2,3,5,6-테트라플루오로페닐] 히드로비스(2,3,4,5,6-펜타플루오로페닐)보레이트); 균질 금속 촉매 (예를 들어, 예컨대 클로로트리스(트리페닐포스핀)로듐(I) 또는 (1,5-시클로옥타디엔)(피리딘)(트리시클로헥실포스핀)-이리듐(I) 헥사플루오로포스페이트)를 사용할 수 있다. 추가로, 다른 용매, 예컨대 물, 양성자성 용매 (예를 들어, 메탄올, 에탄올 또는 아세트산), 비양성자성 용매 (예를 들어, 디메틸 술폭시드, 테트라히드로푸란, 에틸 아세테이트, 아세토니트릴, 톨루엔, 디클로로메탄 또는 아세톤), 상기의 조합을 사용할 수 있다.
화학식 II의 화합물 (R = CH3)의 합성
Figure 112016060692127-pct00170
D (R = tert-부틸)에서 II (R = CH3)로의 탈보호 및 에스테르교환:
Figure 112016060692127-pct00171
D (R = tBu) (5.55 g, 17.6 mmol) 및 메탄올 (55.5 mL)을 반응 용기에서 합하였다. p-톨루엔술폰산 (10.7 g, 3.2 당량)을 용액에 충전시키고, 혼합물을 실온에서 약 1시간 동안 교반하였다. 이어서, 혼합물을 약 60℃로 가열하였다. 반응물을 반응 완결 시까지 교반하였다. 반응 혼합물을 약 4 부피로 농축시키고, 약 45℃로 냉각시켰다. MTBE (4 부피)에 이어서 II 시드 (0.05%)를 천천히 첨가하였다. 이어서, 혼합물을 약 30분 동안 숙성시켰다. 추가의 MTBE (5 부피)를 약 90분에 걸쳐 충전시키고, 생성된 혼합물을 밤새 교반하였다.
혼합물을 여과하고, 2 부피의 MTBE로 헹구었다. 생성된 습윤 케이크를 진공 하에 약 40℃에서 건조시켜 토실레이트 염으로서의 화합물 II (R = CH3)를 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7.7 (d, 2H), 7.2 (d, 2H), 4.7 (d, 1H), 4.3 (m, 1H), 3.8 (s, 3H), 3.6 (m, 1H), 3.2 (m, 1H), 2.4 (m, 1H), 2.3 (s, 3H), 1.3 (m, 2H), 1.0 (t, 3H). LC/MS M+1 = 174.1
상기 개시된 것에 대한 대안적 시약 및 반응 조건을 또한 사용할 수 있다. 예를 들어, 메탄올과 공-용매, MTBE, 톨루엔 또는 다른 비-알콜성 용매를 사용할 수 있고, 약 0 내지 60℃ 범위의 온도를 사용할 수 있다. 추가로, 대안적 결정화 용매계는 메탄올:MTBE; 에탄올:MTBE; 또는 아세톤:MTBE를 포함할 수 있다. 추가로, 대안적 염 (예를 들어, HCl, HBr, 메실레이트, 브로실레이트, 트리플레이트, 벤젠술포네이트)을 사용할 수 있다.
B. 3-클로로-2-(1,1-디플루오로부트-3-엔-1-일)-6-메톡시퀴녹살린 (IV)의 합성
화합물 IV를 하기 논의된 바와 같은 두 상이한 경로를 통해 합성하였다.
경로 I
Figure 112016060692127-pct00172
화합물 IV는 미국 공개 번호 2014-0017198에 사용된 유사체보다 1개 더 많은 메틸렌 기를 함유하였고, 따라서 상이한 출발 물질을 요구하였다. 에틸 트리플루오로피루베이트를 3 단계로 중간체 G로 전환시켰다. 중간체 G를 J 및 K의 4:1 위치이성질체 혼합물로 텔레스코핑하였다. 미국 공개 번호 2014-0017198에서는, 니트로인 아미노-아니솔을, 먼저 아민과 반응시킨 다음 니트로 기를 환원시켜 고리화되도록 하는 2-단계 과정에서의 고리 형성에 사용하였다. 2종의 위치이성질체가 형성되었다. 이 경로에서, 상기 출발 물질은 디아미노 유사체 대신이었고, 유사한 혼합물을 수득하였다. 혼합물을 염소화시키고, 목적 이성질체 IV를 통상적인 방법에 의해 정제하였다.
단계 1: G의 합성
Figure 112016060692127-pct00173
I. 에틸 트리플루오로피루베이트로부터 화학식 G의 중간체의 합성:
Figure 112016060692127-pct00174
a. 에틸 트리플루오로피루베이트의 알릴화로 E를 얻음:
Figure 112016060692127-pct00175
반응 용기에 에틸 트리플루오로피루베이트 (86 g, 0.5056 mol, 1.0 당량) 및 디클로로메탄 (260 mL)을 충전시켰다. 반응 온도를 약 27℃ 미만으로 유지하면서 알릴 알콜 (31 g, 0.5337 mol, 1.1 당량)을 약 30분에 걸쳐 적가하였다. 반응물을 약 5℃로 냉각시키고, 반응 온도를 약 8℃ 미만으로 유지하면서 피리딘 (123 mL, 1.52 mol, 3.0 당량)을 약 50분에 걸쳐 첨가하고, 이어서 반응 온도를 약 12℃ 미만으로 유지하면서 티오닐 클로라이드 (90 g, 0.76 mol, 1.5 당량)를 약 90분에 걸쳐 충전시켰다. 반응물을 5 내지 10℃에서 약 30분 동안 교반하고, 약 30분에 걸쳐 약 22℃로 가온하고, 반응이 완결된 것으로 보일 때까지 약 22℃에서 유지하였다. 반응 혼합물을 860 mL의 냉각 (약 8℃) 물 내로 붓고, 상을 분리하였다. 수성 상을 200 mL 디클로로메탄으로 역추출하였다. 합하고 디클로로메탄 상을 물 (860 mL), 5 wt% NaHCO3 용액 (2 x 250 mL) 및 최종 물 세척액 (250 mL)으로 연속적으로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시켰다. 용매의 제거 후에, 조 생성물 E를 단리하고, 후속 단계에 직접 사용하였다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 5.92 (m, l H), 5.38 (dq, J = 14.1, 1.4 Hz, l H), 5.27 (dq, J = 10.3, 1.2 Hz, l H), 4.40 (d, J = 7.1 Hz, 2H), 4.34 (m, 2H), 1.30 (t, J = 7.1 Hz, 3H).
II. E로부터 ClF의 Zn-매개 제거로 F를 얻은 다음 클라이젠(Claisen)으로 G를 얻음:
Figure 112016060692127-pct00176
반응 용기에 아연 분말 (324 g, 4.95 mol, 2.0 당량), CuI (6 g, 0.032 mmol, 0.013 당량) 및 N,N-디메틸포름아미드 (DMF) (3.0 L)를 충전시켰다. 혼합물을 격렬히 교반하고, 이때 반응 온도를 약 < 25℃로 유지하면서 Me3SiCl (309 mL, 2.43 mmol, 1.0 당량)을 약 10분에 걸쳐 첨가 깔때기를 통해 적가 충전시켰다. 반응물을 약 25℃에서 약 30분 동안 교반하였다. 이어서, 반응물을 20분에 걸쳐 0 내지 5℃로 냉각시키고, 반응 온도를 약 < 10℃로 유지하면서 DMF (3.0 L) 중 화합물 E (600 g, 2.43 mol, 1.0 당량)의 용액을 약 60분에 걸쳐 천천히 첨가하였다. 반응물을 약 30분 동안 5 내지 10℃에서 교반하고, 약 30분에 걸쳐 약 22℃로 가온하고, 이어서 19F NMR에 의해 반응이 완결된 것으로 보일 때까지 (전형적으로 1-2시간) 약 22℃에서 유지하였다.
III. F의 클라이젠 재배열로 G를 얻음
상기 반응 혼합물을 여과하고, 에틸 아세테이트 (2 x 3 L)로 세척하였다. 물 (1.5 L)을 유기 상에 첨가하고, 층을 분리하였다. 유기 층을 2회의 추가 부분의 물 (2 x 1.5 L)로 세척하였다. 유기 용액을 농축시켜 조 F를 수득하였다. 이것을 3.0 L (5 부피)의 톨루엔 중에 용해시키고, 반응이 완결된 것으로 보일 때까지 (전형적으로 1-3시간) 약 80℃로 가열하였다. 반응물을 약 22℃로 냉각시키고, 용매를 회전 증발을 통해 제거하여 조 생성물 G (~ 70 wt%)를 얻었다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 5.90 (m, l H), 5.28 (m, 2H), 4.40 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 2.83 (dt, J = 18.5, 7.0 Hz, 2H), 1.32 (t, J = 7.0 Hz, 3H); 19F NMR (CDC13) δ -112.8 (t).
상기 개시된 것에 대한 대안적 시약 및 반응 조건을 또한 사용할 수 있다. 예를 들어, 다른 아민 염기 (예를 들어, 4-디메틸아미노피리딘, 이미다졸 또는 트리에틸아민)를 사용할 수 있다. 추가로, 대안적 알릴화제 (예를 들어, 알릴 클로라이드, 알릴 브로마이드), 할로겐화제 (예를 들어, 티오닐 브로마이드), 올레핀화제 (예를 들어, 마그네슘) 또는 아연 활성화제 (예를 들어, 메탄술폰산, 염산, 디-이소부틸알루미늄 히드라이드, 디에틸알루미늄 클로라이드)를 사용할 수 있다. 추가로, 다른 용매 (예를 들어, 디클로로메탄, 벤젠, 톨루엔, 메틸-t-부틸 에테르, 테트라히드로푸란 또는 2-메틸 테트라히드로푸란)를 사용할 수 있다.
단계 2: H의 합성
Figure 112016060692127-pct00177
I. G로부터 H의 합성
Figure 112016060692127-pct00178
반응 플라스크에 G (26.2 g, 136.6 mmol, 1.0 당량) 및 THF (236 mL, 9 vol)를 충전시켰다. 반응 온도를 약 33℃ 미만으로 유지하면서 물 (52 mL, 2 vol)에 이어서 LiOH.H2O (14.9 g, 354.5 mmol, 2.6 당량)를 충전시켰다. 반응물을 약 22℃에서 약 3시간 동안 유지하고, 이어서 250 mL의 1M HCl로 켄칭하였다. 이어서, 진한 HCl (20 mL)의 첨가에 의해 pH를 3으로 조정하였다. 상을 분리하고, 수성 상을 메틸-t-부틸 에테르 (260 mL)로 역추출하였다. 층을 분할하고, NaCl (52 그램)을 수성 상에 첨가하고, 이를 MTBE (2 x 130 mL)에 이어서 EtOAc (50 mL)로 추출하였다. 모든 유기 상을 합하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시키고, 진공 하에 건조시켜 H를 수득하였다. 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.2 (br s, 1H), 6.92 (br s, 2H), 5.83-5.70 (m, 1H), 5.20-5.13 (m, 2H), 2.83-2.65 (m, 2H). 19F-NMR (DMSO-d6) δ -88.20 (t, J = 20.8 Hz).
상기 개시된 것에 대한 대안적 시약 및 반응 조건을 또한 사용할 수 있다. 예를 들어, 다른 염기, 예컨대 포타슘/소듐 히드록시드, 포타슘-tert-부톡시드 또는 소듐/포타슘 트리메틸실록시드를 사용할 수 있다. 추가로, 대안적 촉매 (예를 들어, 테트라부틸암모늄 클로라이드)를 사용할 수 있다. 추가로, 다른 용매, 예컨대 메틸-t-부틸 에테르/물, 2-메틸 테트라히드로푸란/물, 테트라히드로푸란/물, 메틸-t-부틸 에테르/물/헵탄을 사용할 수 있다.
단계 3: J의 합성
Figure 112016060692127-pct00179
I. H로부터 축합에 이어서 고리화에 의해 J를 얻음:
Figure 112016060692127-pct00180
반응 용기에 디아민 (6.06 g, 28.7 mmol, 1.0 당량) 및 에탄올 (130 mL)을 충전시켰다. 반응 온도를 약 < 25℃로 유지하면서 트리에틸아민 (8.8 mL, 63.1 mol, 2.2 당량)을 약 5분에 걸쳐 충전시켰다. 반응물을 약 10분 동안 교반하여 용액을 얻었다. 아세트산 (16.4 mL, 287 mmol, 10 당량)에 이어서 에탄올 (40 mL) 중 H (5.75 g, 31.6 mmol, 1.1 당량)의 용액을 충전시키고, 반응이 완결될 때까지 반응물을 약 22℃에서 유지하였다. 반응 혼합물을 약 80 mL의 디클로로메탄 내로 용매 교환하고, 0.1 N HCl (60 mL), 포화 NaHCO3 용액 (60 mL) 및 최종 염수 세척액 (60 mL)으로 연속적으로 세척하였다. 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하였다. 용매의 제거 후에, J / K의 조 혼합물을 수득하였다. 이 조 혼합물을 디클로로메탄 중에 용해시키고, 0.1N HCl로 2회, 물로 1회 및 염수로 1회 세척하고, 이어서 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 J / K를 얻었다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.82 (d, J = 9.0 Hz, lH), 7.38 (m, 1H), 6.97 (dd, J = 9.0, 3.0 Hz, lH), 6.82 (d, J = 3.0 Hz, lH), 5.88 (m, 1H), 5.22 (m, 2H), 3.91 (s, 3H), 3.28 (td, J = 12.0, 3.0 Hz, 2H). 19F NMR (282.2 MHz, CDCl3): δ -100.3 ppm (J) 및 - 100.8 ppm (K). LCMS: m/z = 266.93.
상기 개시된 것에 대한 대안적 시약 및 반응 조건을 또한 사용할 수 있다. 예를 들어, R = NH2인 경우에, 다른 염기 (예를 들어, 포타슘/소듐 히드록시드, 포타슘-tert-부톡시드, 소듐/포타슘 트리메틸실록시드)를 사용할 수 있다. 다른 첨가제 및 대안적 용매 (예를 들어, 에탄올, 에탄올/이소프로필 아세테이트 또는 톨루엔)를 사용할 수 있다.
추가로, 상기 개시된 것에 대한 대안적 시약 및 반응 조건을 또한 사용할 수 있다. 예를 들어, R = NO2인 경우에, 철, BHT 및 AcOH를 용매로서 에탄올과 조합하여 사용할 수 있고, 약 60℃ 내지 약 70℃ 범위의 온도를 사용할 수 있다.
단계 4: IV의 합성
Figure 112016060692127-pct00181
I. J의 염소화로 화학식 IV의 화합물을 얻음:
Figure 112016060692127-pct00182
반응 용기에 J (7.4 g, 27.79 mmol, 1.0 당량) 및 DMF (148 mL)를 충전시켰다. 반응 온도를 약 30℃ 미만으로 유지하면서 옥시염화인 (POCl3) (4.2 mL, 44.47 m mol, 1.6 당량)을 약 3분에 걸쳐 충전시켰다. 반응 완결 시까지 반응물을 약 75℃로 가열하였다. 온도를 약 25℃ 미만으로 유지하면서 반응 혼합물을 150 mL의 물 내로 천천히 부었다. 메틸-t-부틸 에테르 (MTBE) (75 mL)를 충전시키고, 상 분리하였다. 수성 상을 4 x 75 mL의 MTBE로 역추출하였다. 합하고 MTBE 상을 포화 NaHCO3 용액 (200 mL) 및 포화 NaCl 용액 (150 mL)으로 연속적으로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시켰다. 용매의 제거 후에, 조 생성물 IV를 단리하였다. 조 물질을 헥산 (4.3 부피) 중에 현탁시키고, 가열하여 용해시키고, 약 20℃로 천천히 냉각시켜 목적 위치이성질체 IV의 슬러리를 형성하고, 이어서 여과에 의해 단리하고, 건조시켰다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 8.02 (d, J = 9.0 Hz, lH), 7.48 (dd, J = 9.0, 3.0 Hz, lH), 7.34 (d, J = 3.0 Hz, lH), 5.97 (m, 1H), 5.31 (m, 2H), 4.0 (s, 3H), 3.35 (td, J = 12.0, 3.0 Hz, 2H). 19F NMR (282.2 MHz, CDCl3): δ -96.3 ppm (IV) 및 - 97.1 ppm (위치이성질체). LCMS: m/z = 285.27.
상기 개시된 것에 대한 대안적 시약 및 반응 조건을 또한 사용할 수 있다. 예를 들어, 다른 염소화제 (예를 들어, 트리클로로이소시아누르산, 염소 기체, 1,3-디클로로-5,5-디메틸히단토인, N-클로로숙신이미드, 티오닐 클로라이드/DMF, 옥살릴 클로라이드/DMF)를 사용할 수 있다. 추가로, 다른 용매, 예컨대 아세토니트릴 또는 아세트산, 뿐만 아니라 탄화수소 용매 (예를 들어, 톨루엔 또는 헵탄), 에테르 (예를 들어, 메틸-t-부틸 에테르 또는 THF) 또는 염소화 용매 (예를 들어, 디클로로메탄 또는 클로로포름)를 사용할 수 있다. 다른 아민 첨가제 (예를 들어, DABCO, 트리에틸아민 또는 N-메틸모르폴린) 또는 상 이동 촉매 (예를 들어, 벤질 트리메틸암모늄 클로라이드)를 또한 사용할 수 있다. 추가로, 약 20℃ 내지 약 80℃ 범위의 온도를 사용할 수 있다.
경로 II
Figure 112016060692127-pct00183
화합물 G 및 H를 상기 경로 I에서 논의된 바와 같이 합성하였다.
단계 1: IV-b의 합성
I. H로부터 IV-b의 합성
Figure 112016060692127-pct00184
반응 용기에서, 트리페닐포스핀 (235.2 g, 896.3 mmol)을 주위 온도에서 테트라클로라이드 (300 mL) 중에 용해시켰다. 용액을 약 5℃ 미만으로 냉각시키고, 이어서 트리에틸아민 (73 mL, 523.7 mmol) 및 H (41.8 g 활성, 295.4 mmol)를 첨가하였다. 이어서, 아닐린 (32 mL, 351.2 mmol)을 약 30분 내에 천천히 첨가하였다. 혼합물을 약 5℃ 미만에서 약 1시간 동안 교반하고, 주위 온도로 가온되도록 하였다. 이어서, 용액을 50 내지 55℃로 가열하고, 이 지점에서 반응은 발열되었다. 가열 없이 엄격한 환류 및 기체 발생 하에 반응 온도는 약 92℃로 신속하게 상승하였다. 온도를 약 75℃로 냉각시키고, 혼합물을 약 10시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 헵탄 (700 mL)을 첨가하고, 이어서 농축시켜 약 700 mL의 증류물을 제거하였다. 제2 부분의 헵탄 (700 mL)을 첨가하고, 혼합물을 약 30분 동안 약 100℃에서 환류로 가열한 후에 약 20℃로 냉각시켰다. 혼합물을 약 30분 동안 약 20℃에서 교반하고, 이어서 여과하였다. 여과된 케이크를 추가의 헵탄 (700 mL)과 혼합하고, 약 30분 동안 환류로 가열하고, 약 20℃로 냉각시키고, 약 30분 동안 교반하였다. 혼합물을 여과하고, 두 여과물을 합하고, 농축시켜 조 IV-b를 얻었다. 조 IV-b를 추가의 처리 없이 후속 단계에 직접 사용하였다. 1H NMR (300 Hz, CDCl3): δ 7.37 - 7.45 (m, 2 H), δ 7.25 (tt, J = 7.8, 0.9 Hz, 1 H), δ 6.98 (dd, J = 8.7, 1.2 Hz, 2 H), δ 5.82 - 5.96 (m, 1 H), δ 5.35 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), δ 5.30 (s, 1 H), δ 3.07 (tdt, J = 15.9, 7.2, 1.2 Hz, 2 H); 13C NMR (75 Hz, CDCl3): δ 144.8, 139.7 (t, J = 36.7 Hz), 129.0, 127.7 (t, J = 5.8 Hz), 126.4, 124.2 (t, J = 282.8 Hz), 121.7, 120.2, 39.5 (t, J = 24.0 Hz).
상기 개시된 것에 대한 대안적 시약 및 반응 조건을 또한 사용할 수 있다. 예를 들어, 다른 염기 (예를 들어, 디이소프로필에틸 아민 (DIPEA), 피리딘, 트리부틸아민, DBU, N-메틸모르폴린 (NMM))를 사용할 수 있다. 추가로, 대안적 할로겐화제 (예를 들어, N-클로로숙신이미드, 염소(g), 클로라민-T)를 사용할 수 있다. 추가로, 다른 용매 (예를 들어, 디클로로메탄, 클로로포름, 클로로벤젠)를 사용할 수 있다.
II. G로부터 IV-b의 합성
Figure 112016060692127-pct00185
a. G로부터 IV-a의 합성
Figure 112016060692127-pct00186
반응 용기에서, G (10.0 g, 60.9 mmol)를 주위 온도에서 아닐린 (50 mL, 548.7 mmol) 중에 용해시켰다. 용액을 질소 하에 약 24시간 동안 약 150℃에서 환류로 가열하였다. 혼합물을 약 5℃ 미만으로 냉각시키고, 이어서 MTBE (100 mL)로 희석하였다. 이어서, 약 5℃ 미만에서 약 100 mL의 6N HCl 수용액을 첨가함으로써 pH를 산성으로 조정하였다. 혼합물을 주위 온도로 가온되도록 하고, 침강시키고, 분리하였다. 수성 상을 MTBE (2 x 100 mL)로 추출하였다. 유기 상을 합하고, 1N HCl 수용액 및 5% NaHCO3 수용액으로 순서대로 세척하였다. 유기 상을 Na2SO4 패드를 통해 여과하고, 농축시켜 조 IV-a를 얻었다. 1H NMR (300 Hz, CDCl3): δ 7.95 (bs, 1 H), δ 7.57 (d, J = 7.5 Hz, 1 H), δ 7.37 (tt, J = 8.7, 2.4 Hz, 1 H), δ 7.19 (tt, J = 7.8, 1.2 Hz, 1 H), δ 5.72 - 5.86 (m, 1 H), δ 5.27 - 5.35 (m, 2 H), δ 2.96 (tdt, J = 17.1, 7.5, 1.2 Hz, 2 H); 13C NMR (75 Hz, CDCl3): δ 161.6 (t, J = 28.7 Hz), 135.9, 129.2, 127.0 (t, J = 5.7 Hz), 125.6, 122.2, 120.2, 117.1 (t, J = 254.3 Hz), 38.4 (t, J = 24.0 Hz); M.P.: 48.0℃; GCMS m/z (상대 강도): 211 (100, M+).
상기 개시된 것에 대한 대안적 시약 및 반응 조건을 또한 사용할 수 있다. 예를 들어, 다른 용매 (톨루엔, 크실렌, 클로로벤젠, 아세토니트릴)를 사용할 수 있다.
b. IV-a로부터 IV-b의 합성
Figure 112016060692127-pct00187
IV-a (6.1 g, 28.0 mmol)를 주위 온도에서 반응 용기 내 DCM (60 mL) 중에 용해시켰다. 오염화인 (10.8 g, 51.9 mmol)을 한번에 첨가하였다. 혼합물을 약 16시간 동안 주위 온도에서 교반하였다. 온도를 약 20℃ 미만으로 유지하면서 혼합물을 40% K3PO4 수용액 내로 천천히 옮겨 반응 혼합물을 켄칭하였다. 추가의 40% K3PO4 수용액을 첨가함으로써 수성 상의 pH를 약 7.5로 조정하였다. 상을 분리하고, 수성 상을 DCM (60 mL)으로 추출하였다. 합한 유기 상을 Na2SO4 패드를 통해 여과하고, 농축시켜 조 IV-b를 얻었다. 1H NMR (300 Hz, CDCl3): δ 7.37 - 7.45 (m, 2 H), δ 7.25 (tt, J = 7.8, 0.9 Hz, 1 H), δ 6.98 (dd, J = 8.7, 1.2 Hz, 2 H), δ 5.82 - 5.96 (m, 1 H), δ 5.35 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), δ 5.30 (s, 1 H), δ 3.07 (tdt, J = 15.9, 7.2, 1.2 Hz, 2 H); 13C NMR (75 Hz, CDCl3): δ 144.8, 139.7 (t, J = 36.7 Hz), 129.0, 127.7 (t, J = 5.8 Hz), 126.4, 124.2 (t, J = 282.8 Hz), 121.7, 120.2, 39.5 (t, J = 24.0 Hz).
상기 개시된 것에 대한 대안적 시약 및 반응 조건을 또한 사용할 수 있다. 예를 들어, 다른 염기 (예를 들어, 수산화나트륨, 수산화칼륨, 이염기성 인산칼륨, 탄산칼륨, 탄산나트륨)를 사용할 수 있다. 추가로, 대안적 할로겐화제 (예를 들어, N-클로로숙신이미드, 염소(g), 클로라민-T, 옥시염화인, 티오닐 클로라이드)를 사용할 수 있다. 추가로, 다른 용매 (예를 들어, 디클로로메탄, 클로로포름, 클로로벤젠, 톨루엔, 아세토니트릴)를 사용할 수 있다.
단계 2: IV-b로부터 IV-c의 합성
Figure 112016060692127-pct00188
반응 용기에서, IV-b (29.5 g 활성 또는 32 g 조 물질, 128.2 mmol)를 아세토니트릴 (500 mL) 중에 용해시키고, 이어서 시안화칼륨 (8.5 g, 130.5 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 질소로 진공 탈기시키고, 주위 온도에서 약 16시간 동안 교반하였다. 혼합물을 진공 하에 농축시켜 아세토니트릴을 완전히 제거하고, 이어서 톨루엔 (500 mL) 중에 현탁시켰다. 5% NaHCO3 수용액 (250 mL)을 첨가하여 무기 염을 용해시켰다. 혼합물을 침강시키고, 분리하였다. 수성 상을 톨루엔 (250 mL)으로 추출하였다. 유기 상을 합하고, Na2SO4 패드를 통해 여과하고, 농축시켜 조 IV-c를 얻었다. 1H NMR (300 Hz, CDCl3): δ 7.49 (tt, J = 7.2, 1.8 Hz, 2 H), δ 7.41 (tt, J = 7.2, 1.2 Hz, 1 H), δ 7.26 (dt, J = 7.2, 1.8 Hz, 2 H), δ 5.79 - 5.92 (m, 1 H), δ 5.37 (dd, J = 5.1, 1.2 Hz, 1 H), δ 5.32 (s, 1 H), δ 3.07 (tdt, J = 16.5, 7.2, 1.2 Hz, 2 H); 13C NMR (75 Hz, CDCl3): δ 146.0, 135.7 (t, J = 35.5 Hz), 129.5, 127.0 (t, J = 4.7), 122.4, 120.9, 120.2, 117.3 (t, J = 245.0 Hz), 108.9, 38.8 (t, J = 24.1 Hz); GCMS m/z (상대 강도): 220 (70, M+).
상기 개시된 것에 대한 대안적 시약 및 반응 조건을 또한 사용할 수 있다. 예를 들어, 다른 염기 (예를 들어, 수산화나트륨, 수산화칼륨, 이염기성 인산칼륨, 탄산칼륨, 탄산나트륨)를 사용할 수 있다. 추가로, 대안적 시안화제 (예를 들어, 트리메틸실릴시아나이드, 시안화나트륨, 페리시안화칼륨, 리튬 시아나이드)를 사용할 수 있다. 추가로, 다른 용매 (예를 들어, 디클로로메탄, 클로로포름, 클로로벤젠, 톨루엔)를 사용할 수 있다.
단계 3: IV-c로부터 IV-d의 합성
Figure 112016060692127-pct00189
반응 용기에서, 메톡시-o-페닐렌디아민을 주위 온도에서 톨루엔 (41 mL)과 혼합하고, 이어서 아세트산 (14.2 mL, 248 mmol)을 첨가하였다. 흑색 용액을 질소로 진공 탈기시켰다. 약 20℃에서, 온도를 약 20℃에서 유지하면서 톨루엔 (11 mL) 중 IV-c (4.89 g 활성 또는 6.4 g 조 물질, 22.2 mmol)의 제조된 용액을 약 3시간 내에 상기 용액 내로 천천히 첨가하였다. 이어서, 생성된 혼합물을 약 64시간 동안 약 30℃로 가열하였다. 반응 혼합물을 약 20℃ 미만으로 냉각시키고, EtOAc (40 mL)를 첨가하고, 이어서 약 76.5 mL의 3N NaOH 수용액에 의해 pH를 약 9 - 9.5로 조정하였다. 혼합물을 규조토 (5 g)를 통해 여과한 후에, 침강시키고, 상 분리하였다. 분리된 수성 상을 EtOAc (80 mL)로 추출하였다. 두 유기 상을 합하고, 활성탄 (5 g)을 첨가하였다. 혼합물을 주위 온도에서 약 16시간 동안 교반하고, 규조토 (5 g)를 통해 여과하였다. 여과물을 진공 하에 농축시켜 용매를 완전히 제거하고, IPA (20 mL)를 첨가하였다. 혼합물을 약 40℃에서 가열하여 조 고체를 용해시켰다. 용액을 약 30분 동안 환류로 가열하고, 이어서 약 20℃로 냉각시켰다. IV-d 시드 (5 mg)를 첨가하여 결정화를 유도하였다. 현탁액을 약 20℃에서 약 1시간 동안 교반하였다. 온도를 약 20℃에서 유지하면서 물 (30 mL)을 약 5시간 내에 처천히 첨가하였다. 생성된 현탁액을 약 20℃에서 약 10시간에 걸친 동안 교반한 후에 여과하고, 33% IPA/H2O (15 mL)로 세척하였다. 케이크를 건조시켜 IV-d를 수득하였다. 1H NMR (300 Hz, CDCl3): δ 7.77 (d, J = 8.7 Hz, 1 H), δ 7.09 (dd, J = 9.6, 3.0 Hz, 1 H), δ 6.98 (d, J = 3.0 Hz, 1 H), δ 5.93 - 6.07 (m, 1 H), δ 5.25 - 5.37 (m, 4 H), δ 3.92 (s, 3 H), δ 3.32 (tdt, J = 17.4, 6.9, 1.2 Hz, 2 H); 13C NMR (75 Hz, CDCl3): δ 162.3, 149.9, 144.1, 134.5 (t, J = 30.9 Hz), 131.6, 130.4, 128.9 (t, J = 4.6 Hz), 122.6 (t, J = 238.2 Hz), 120.9, 118.2, 104.0, 55.7, 39.4 (t, J = 24.1 Hz); MP: 102.4℃; LCMS m/z (상대 강도) 265.70 (100, M+).
상기 개시된 것에 대한 대안적 시약 및 반응 조건을 또한 사용할 수 있다. 예를 들어, 다른 용매 (예를 들어, 디클로로메탄, 클로로포름, 클로로벤젠, 톨루엔, 아세토니트릴)를 사용할 수 있고, 10 내지 80℃ 범위의 온도를 사용할 수 있다.
단계 4: IV-d로부터 IV의 합성
Figure 112016060692127-pct00190
반응 용기에서, IV-d (5.0 g, 18.8 mmol)를 주위 온도에서 100 mL DCM 중에 용해시켰다. 용액을 약 5℃ 미만으로 냉각시키고, 이어서 약 15분 내에 DCM 중 1M BCl3 (19 mL, 19 mmol)을 천천히 첨가하였다. 이어서, 온도를 약 5℃ 미만으로 유지하면서 t-BuNO2 (9 mL)를 약 2시간 내에 천천히 첨가하였다. 혼합물을 주위 온도로 가온되도록 하고, 약 12시간 동안 교반하였다. 반응 완결 도달 시에, 혼합물을 진공 하에 농축시켜 용매를 제거하고, 이어서 EtOAc (100 mL) 중에 용해시켰다. 용액을 약 5℃ 미만으로 냉각시키고, 이어서 5% NaHCO3 수용액을 천천히 첨가하였다. 생성된 혼합물을 주위 온도로 가온되도록 하고, 침강시키고, 분리하였다. 수성 상을 EtOAc (2 x 100 mL)로 추출하였다. 합한 유기 상에 활성탄 (2.0 g)을 첨가하고, 혼합물을 약 16시간 동안 교반한 후에, 규조토 (5 g)를 통해 여과하였다. 여과물을 진공 하에 농축시켜 용매를 완전히 제거하고, IPA (25 mL)를 첨가하였다. 혼합물을 약 30분 동안 환류로 가열하고, 이어서 천천히 냉각시켰다. IV 시드 (5 mg)를 35 - 40℃에서 첨가하여 결정화를 유도하였다. 혼합물을 약 20℃로 냉각시키고, 약 2시간 동안 교반하였다. 물 (10 mL)을 약 2시간 내에 천천히 첨가하였다. 혼합물을 약 1시간 동안 교반하고, 이어서 약 5℃ 미만으로 냉각시켰다. 혼합물을 약 5℃ 미만에서 약 1시간 동안 교반하고, 이어서 여과하고, 50% IPA/H2O (15 mL)로 세척하였다. 케이크를 건조시켜 IV를 수득하였다. 1H NMR (400 Hz, CDCl3): δ 8.00 (d, J = 9.2 Hz, 1 H), δ 7.45 (dd, J = 9.6, 2.8 Hz, 1 H), δ 7.32 (d, J = 2.8 Hz, 1 H), δ 5.91 - 6.01 (m, 1 H), δ 5.23 - 5.34 (m, 2 H), δ 3.98 (s, 3 H), δ 3.32 (tdt, J = 16.8, 7.2, 1.2 Hz, 2 H); 13C NMR (400 Hz, CDCl3): δ 162.8, 144.7, 143.9, 142.9 (t, J = 29.7 Hz), 134.9, 130.4, 128.6 (t, J = 4.6 Hz), 124.3, 122.4, 120.0 (t, J = 241.8 Hz), 105.5, 56.0, 40.2 (t, J = 24.5 Hz); MP: 82.8℃; LCMS m/z (상대 강도): 284.69 (100, M+).
상기 개시된 것에 대한 대안적 시약 및 반응 조건을 또한 사용할 수 있다. 예를 들어, 다른 염기 (예를 들어, 수산화나트륨, 수산화칼륨, 이염기성 인산칼륨, 탄산칼륨, 탄산나트륨)를 사용할 수 있다. 추가로, 다른 용매 (예를 들어, 디클로로메탄, 클로로포름, 클로로벤젠, 톨루엔, 아세토니트릴)를 사용할 수 있다.
C. (S)-2-((((1R,2R)-2-알릴시클로프로폭시)카르보닐)아미노)-3,3-디메틸부탄산 (S)-1-페닐에탄-1-아민 염 (VII)의 합성
화합물 VII을 하기 논의되 바와 같은 두 상이한 경로를 통해 합성하였다.
경로 I
Figure 112016060692127-pct00191
화학식 VII의 화합물을 5-브로모-펜트-1-엔으로부터 쿨린코비치(Kulinkovich) 시클로프로판화, 아실화 및 효소적 분해를 통해 수득하였다. 시클로프로판올 및 그 다음 시클로프로필 아세테이트를 증류시켰으나, 반드시 그렇게 할 필요는 없었다. 산-염기 추출을 사용하여 여전히 아세틸화된 물질을 제거하였다. 최종 생성물을을 S-1-페닐에탄아민 염으로서 단리하였고, 이는 생성물의 부분입체이성질체 및 전체 순도를 개선시켰다. 재결정화를 사용하여 생성물의 순도를 추가로 개선시킬 수 있다. 다른 염이 가능할 수 있다.
단계 1: (1R,2R)-2-알릴시클로프로판-1-올 (M1)의 합성
Figure 112016060692127-pct00192
쿨린코비치 반응, 아세틸화 및 효소적 분해:
Figure 112016060692127-pct00193
I. 에틸 포르메이트 및 5-브로모-1-펜텐과의 쿨린코비치 반응
Figure 112016060692127-pct00194
반응 용기에 마그네슘 터닝 (2.45 당량) 및 MeTHF (8 부피)를 첨가하였다. 이어서, 플라스크에 질소를 살포하고, 5-브로모-1-펜텐 (2.4 당량)을 첨가 깔때기에 첨가하였다. 혼합물을 약 60℃로 가열하고, 0.05 부피의 5-브로모-1-펜텐을 혼합물 내로 적하하여 반응을 개시하였다. 반응이 개시되었을 때, 나머지 부분의 5-브로모-1-펜텐을 약 3시간에 걸쳐 플라스크 내로 천천히 첨가하였다. 첨가 후에, 반응물이 약 60℃에서 약 1시간 동안 교반되도록 하고, 그 후에 그리냐르(Grignard) L을 실온으로 냉각시켰다. 별개의 플라스크에서 MeTHF (2 부피) 중 에틸 포르메이트 (1.0 당량) 및 티타늄 이소프로폭시드 (0.5 당량)를 질소 하에 첨가하였다. 혼합물을 약 0℃로 냉각시키고, 그리냐르 L을 3시간에 걸쳐 플라스크 내로 천천히 첨가하였다. 첨가 완결 시에, 반응 혼합물을 실온으로 가온되도록 하고, 반응물을 약 12시간 동안 교반하였다. 이어서, 혼합물을 약 0℃로 냉각시키고, 4M 황산 (10 부피)을 천천히 첨가하였다. 슬러리를 30분 동안 교반하고, 그 후에 염이 용해되었다. 이어서, 혼합물을 연마 여과하였다. 2상 혼합물을 분리하고, 이어서 유기 층을 10 wt% 중탄산나트륨 (10 부피)으로 2회 및 물 (10 부피)로 1회 세척하였다. 유기 층을 감압 하에 약 0℃에서 농축시켜 조 2-알릴시클로펜탄올 M을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 5.53-5.43 (m, 1H), 4.76-4.70 (m, 1H), 4.65-4.59 (m, 1H), 2.90-2.86 (m, 1H), 1.75 (br s, 1H), 1.65-1.51 (m, 2H), 0.69-0.59 (m, 1H), 0.40-0.35 (m, 1H), 0.05-0.01 (m, 1H).
상기 개시된 것에 대한 대안적 시약 및 반응 조건을 또한 사용할 수 있다. 예를 들어, 다른 비양성자성 용매 (예를 들어, 테트라히드로푸란 또는 디에틸 에테르)를 사용할 수 있다. 추가로, 다른 티타늄 촉매, 예컨대 티타늄(IV) 알콕시드 (예를 들어, MeTi(OiPr)3, MeTi(OtBu)3, ClTi(OiPr)3, ClTi(OtBu)3 또는 Ti(OtBu)4)를 사용할 수 있다. 추가로, 약 -20℃ 내지 약 100℃ 범위의 온도를 사용할 수 있다.
II. 2-알릴시클로펜탄올 (+/-)-M의 아세틸화:
Figure 112016060692127-pct00195
반응 용기 내로 MeTHF (10 부피) 중 2-알릴시클로펜탄올 M (1 당량)을 첨가하였다. 용기를 질소로 퍼징하고, 이어서 용액을 0℃로 냉각시켰다. 이어서, 트리에틸아민 (3.0 당량)을 약 30분에 걸쳐 용액에 천천히 첨가하였다. 혼합물을 약 30분 동안 교반되도록 하고, 그 후에 내부 온도를 약 20℃ 미만으로 유지하면서 아세틸 클로라이드 (2.5 당량)를 첨가하였다. 이어서, 반응물을 약 21℃에서 적어도 12시간 동안 교반되도록 하였다. 할당된 시간 후에, 물 (6 부피)을 반응기에 천천히 충전시키고, 상을 분리하였다. 이어서, 유기 층을 2M 염산 (6 부피), 10 wt% 중탄산나트륨 (6 부피), 이어서 염수 (6 부피)로 세척하였다. 유기 층을 약 0℃에서 감압 하에 농축시켜 조 라세미 2-알릴시클로프로필 아세테이트 N을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 5.85-5.73 (m, 1H), 5.10-5.04 (m, 1H), 5.00-4.97 (m, 1H), 3.85-3.82 (m, 1H), 2.13-2.07 (m, 1H), 1.99 (s, 3H), 2.01-1.89 (m, 1H), 1.14-1.03 (m, 1H), 0.87-0.76 (m, 1H), 0.64-0.57 (m, 1H).
상기 개시된 것에 대한 대안적 시약 및 반응 조건을 또한 사용할 수 있다. 예를 들어, 다른 아세틸화제, 예컨대 아세트산 무수물을 사용할 수 있다. 추가로, 다른 아실 기, 예컨대 알킬 동족체 (예를 들어, C1-C10) 또는 방향족 기 (예를 들어, 벤조에이트, 치환된 벤조에이트 또는 나프토에이트)를 효소적 분해에 사용할 수 있다. 추가로, 다른 아민 염기 (예를 들어, N,N'-디이소프로필에틸아민, 피리딘 또는 피페리딘), 금속 수소화물 (예를 들어, 수소화나트륨 및 수소화칼륨), 알콕시드 (예를 들어, 소듐 tert-부톡시드, 리튬 tert-부톡시드 또는 포타슘 tert-부톡시드)를 사용할 수 있다. 다른 할로겐화 용매 (예를 들어, 디클로로메탄 또는 디클로로에탄) 및 이들과 2-메틸테트라히드로푸란 또는 테트라히드로푸란과의 조합을 또한 사용할 수 있다. 추가로, 약 -20℃ 내지 약 80℃의 다른 온도 범위를 사용할 수 있다.
III. 2-알릴시클로펜탄올의 효소적 분해
Figure 112016060692127-pct00196
반응 용기에 MeTHF 중 2-알릴시클로프로필 아세테이트 N (2 부피) 및 MTBE 포스페이트 완충제 용액 (10 부피)을 충전시켰다. 먼저 물 (1.6 L) 중에 이염기성 인산칼륨 (283 g) 및 일염기성 인산칼륨 (104.8 g)을 용해시킴으로써 MTBE 포스페이트 완충제 용액을 제조하였다. MTBE (800 mL)를 용액에 첨가하고, 2상 혼합물을 약 21℃에서 약 1시간 동안 교반하였다. 이어서, 유기 층을 분리하고, MTBE 포스페이트 완충제 용액으로서 사용하였다. 이어서, 반응 혼합물을 약 0℃로 냉각시키고, 고체 지지된 노보자임(Novozyme) 435 (1.7 wt%)를 충전시켰다. 반응물을 약 0℃에서 약 6시간 동안 교반되도록 하고, 그 후에 혼합물을 여과하였다. 이이서, 여과물을 약 0℃에서 감압 하에 농축시켜 대다수를 (1R,2R)-2-알릴시클로프로판-1-올 M1로서 수득하고 10:1 내지 15:1 혼합물의 라세미 (1S,2S)-2-알릴시클로프로판-1-올을 상응하는 나머지 아실화 출발 물질의 혼합물로서 수득하였다. 조 혼합물을 그대로 사용하였다.
상기 개시된 것에 대한 대안적 시약 및 반응 조건을 또한 사용할 수 있다. 예를 들어, 에테르성 용매 (예를 들어, 테트라히드로푸란 (THF), 메틸 테트라히드로푸란 (MeTHF), 디에틸 에테르 (Et2O) 또는 1,4-디옥산), 수혼화성 용매 (예를 들어, 메탄올, 에탄올 및 이소프로판올) 또는 다른 유기 용매 (예를 들어, 아세톤 또는 아세토니트릴)를 사용할 수 있다. 추가로, 다른 탈아실화 리파제를 사용할 수 있다. 추가로, 약 -20℃ 내지 약 20℃ 범위의 온도를 사용할 수 있다.
단계 2: VII의 합성
Figure 112016060692127-pct00197
I. VII로의 커플링
Figure 112016060692127-pct00198
MTBE 및 MeTHF 중 알콜 M1의 용액 (14 g의 목적 알코올을 함유함)을 반응기에 충전시켰다. DMF (140 mL) 및 N,N'-디숙신이미딜 카르보네이트 (DSC) (47.5 g, 1.3 당량)를 반응기에 충전시켜 얇은 슬러리를 수득하였다. 피리딘 (11.3 g, 1 당량)을 충전시키고, 반응 혼합물을 약 45℃로 가열하였다. 반응 완결 시에, 반응 혼합물을 약 0℃로 냉각시키고, 물 (196 mL)로 켄칭하였다. 반응 혼합물을 적어도 30분 동안 교반하였다. 숙신이미드 O를 에틸 아세테이트로 추출하고, 유기 층을 세척하고, 증류에 의해 용매 제거함으로써 임의로 단리할 수 있거나, 또는 정제 없이 후속 단계에 직접 사용할 수 있다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 5.83-5.74 (m, 1H), 5.12-4.99 (m, 2H), 4.13-3.99 (m, 1H), 2.81 (s, 4H), 2.13-1.92 (m, 2H), 1.39-1.30 (m, 1H), 1.11-1.04 (m, 1H), 0.73-0.68 (m, 1H).
Figure 112016060692127-pct00199
조 숙시네이트 중간체 O를 계속 사용하면서, tert-류신 (23.4 g, 1.25 당량) 및 K3PO4 (84.8 g, 2.8 당량)를 반응기에 충전시켰다. 생성된 혼합물을 실온으로 가온하고, 생성된 용액을 약 18시간 동안 교반하였다. 반응 완결 시에, 혼합물을 MTBE (210 mL)에 의해 희석하고, pH를 6M HCl (~180 mL)에 의해 pH 3으로 조정하였다. 층을 분리하고, 유기 층을 2.5M NaOH (~70 mL)에 의해 pH >10으로 pH 조정하였다. 수성 층을 제거하고, 유기 층을 0.5 M NaOH (100 mL)로 세척하였다. 합한 염기성 수성 층을 6M HCl (~50 mL)에 의해 pH <3으로 재조정하고, MTBE (100 mL x2)로 2회 세척하였다.
Figure 112016060692127-pct00200
합한 유기 층을 MTBE (107 mL)로 용매 교환하였다. 별개의 용기에서, S(-) 1-페닐에틸아민 (10.9 g, 1 당량)을 MTBE (32.7 mL) 중에 용해시켰다. 아민 용액을 숙신이미드 중간체 함유 용액에 천천히 충전시켰다. 소량의 VII (S)-1-페닐에탄-1-아민 염 (0.055 g, 0.5%)에 이어서 나머지 아민 용액을 충전시켰다. 슬러리를 밤새 숙성시켜 농후한 슬러리를 얻었다. 생성된 슬러리를 여과하고, MTBE (50 mL)로 헹구었다. 고체를 일정한 중량에 도달할 때까지 진공 오븐에서 건조시켜 (S)-1-페닐에탄-1-아민 염으로서의 VII을 수득하였다. 유리 산의 NMR: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.4 (m, 5H), 6.3 (넓은 s, 3H), 5.8 (m, 1H), 5.3 (d, 1H), 5.1 (d, 1H), 4.2 (q, 1H), 3.8 (d, 1H), 3.7 (m, 1H), 2.1 (m, 1H), 1.9 (m, 1H), 1.5 (d, 3H), 1.1 (m, 1H), 0.9 (d, 9H), 0.8 (m, 1H), 0.5 (q, 1H). 13C-NMR (CDCl3) δ 173.1, 157.0, 115.7, 63.3, 53.9, 36.2, 34.9, 33.7, 27.1, 17.3, 11.7.
상기 개시된 것에 대한 대안적 시약 및 반응 조건을 또한 사용할 수 있다. 예를 들어, 극성 비양성자성 용매 (예를 들어, 디메틸아세트아미드) 및 약 25℃ 내지 약 65℃ 범위의 온도를 사용할 수 있다. 추가로, 대안적 결정화 용매계 (예를 들어, 아세토니트릴)를 사용할 수 있다.
경로 II
Figure 112016060692127-pct00201
상기 나타낸 경로 II는 중간체 M3의 형성 및 그의 M1로의 전환에 있어서 경로 I과 상이하다. M3의 합성 및 그의 VII로의 전환은 하기에서 논의한다.
M2로부터 M3의 합성
Figure 112016060692127-pct00202
반응 용기에 알콜 M2 (100.0 g, 1019.0 mmol)를 충전시켰다 (알콜 M2는 이전 효소적 분해 단계로부터의 아세테이트 불순물 N1과 함께 MTBE 중 용액임. 충전시킨 용액의 실제 양은 효소적 분해 용액의 wt%를 결정하고 알콜 100.0 g이 충전물 내에 존재하는 것을 보장하도록 그 충전물을 조정한 후에 계산하였음.). 여기에 디클로로메탄 (300 mL) 및 트리에틸아민 (134.0 g, 1324.6 mmol)을 충전시켰다. 반응물을 약 0℃의 내부 온도로 냉각시켰다. 별개의 플라스크에서, 3,5-디니트로벤조일 클로라이드 (305.4 g, 1324.6 mmol)를 디클로로메탄 (300 mL) 중에 용해시켰다. 이어서, 내부 온도를 약 5℃ 미만으로 유지하면서 디니트로벤조일 클로라이드 스트림을 대략 15분에 걸쳐 알콜 스트림에 충전시켰다. 합한 혼합물을 대략 4시간 동안 숙성시켰다. 반응 혼합물을 실온으로 가온되도록 하고, 이어서 물 (600 mL)을 첨가하고, 상의 양호한 혼합을 보장하도록 상을 격렬히 교반하였다. 상을 침강되도록 하고, 하부 상을 분리하고, 물 (600 mL)로 추가 2회 세척하였다. 최종 유기 상에 실리카 겔 (200 g)을 충전시키고, 슬러리를 실온에서 대략 30분 동안 숙성되도록 하였다. 슬러리를 여과하고, 실리카 겔 케이크를 헵탄 중 20 vol% 이소프로필 알콜로 세척하였다 (세척 용액의 양은 4 x 부피의 실리카 패드로 용리시켜 결정하였다). 합한 여과물 및 세척액을 회전 증발에 의해 200 mL의 대략적 부피로 농축시켰다. 이소프로필 알콜 (600 mL)을 농축된 스트림에 충전시키고, 회전 증발에 의해 200 mL의 대략적 부피로 다시 증류시켰다. 이소프로필 알콜과 비교하여 5% 미만의 디클로로메탄이 1H NMR에 의해 관찰될 때까지 이 과정을 반복하였다. 이어서, 헵탄을 반응 혼합물에 충전시켜 대략 500 mL의 최종 부피에 도달하였다. 이어서, 혼합물을 약 45℃의 내부 온도로 가열하였다. 이어서, 0.5 wt% (500 mg)의 에스테르 M3 시드로 시딩하여 결정화시켰다. 이어서, 반응물을 약 5시간에 걸쳐 약 0℃로 냉각시키고, 그 온도에서 적어도 약 12시간 동안 숙성시켰다. 생성된 슬러리를 여과하고, 케이크를 헵탄 (100 mL)으로 세척하였다. 이어서, 단리된 고체를 약 21℃에서 진공 하에 건조시켜 M3을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 9.22-9.21 (m, 1H), 9.11-9.10 (m, 2H), 5.95-5.85 (m, 1H), 5.17-5.05 (m, 2H), 4.27-4.24 (m, 1H), 2.22-2.07 (m, 2H), 1.41-1.33 (m, 1H), 1.14-1.09 (m, 1H), 0.85-0.80 (m, 1H); HRMS C13H13N2O6 [M+H]+ 계산치: 293.0774, 실측치: 293.0777.
상기 개시된 것에 대한 대안적 시약 및 반응 조건을 또한 사용할 수 있다. 예를 들어, 다른 염기 (예를 들어, 디-이소프로필 에틸 아민, N-메틸 모르폴린) 및 다른 용매 (예를 들어, 클로로포름, 테트라히드로푸란, MTBE, 2-메틸 테트라히드로푸란, 시클로펜틸 메틸 에테르)를 사용할 수 있다.
M3의 M1로의 가수분해
Figure 112016060692127-pct00203
반응 용기에 M3 (100.0 g, 342.2 mmol)을 충전시키고, 이것을 테트라히드로푸란 (300 mL) 중에 용해시켰다. 여기에 수산화나트륨 (300 mL의 1.0 M 수용액)을 충전시키고, 생성된 혼합물을 실온에서 약 1시간 동안 교반하였다. 톨루엔 (200 mL)에 이어서 HCl (120 mL의 1.0 M 수용액)을 반응물에 충전시켰다. 생성된 2상 혼합물의 상을 분할하고, 유기 상을 중탄산나트륨 (120 mL의 5 wt% 수용액)으로 세척하였다. 상을 다시 분할하고, 유기 층을 물 (200 mL)로 2회 세척하였다. 최종 유기 상을 염수 (200 mL의 10 wt% 수용액)로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 이어서 여과하였다. 알콜 M1의 최종 용액을 추가 정제 없이 후속 단계에 사용하였다.
상기 개시된 것에 대한 대안적 시약 및 반응 조건을 또한 사용할 수 있다. 예를 들어, 다른 염기 (예를 들어, 수산화칼륨, 테트라부틸 수산화암모늄) 및 다른 용매 (예를 들어, 2-메틸 테트라히드로푸란, MTBE, 톨루엔)를 사용할 수 있다.
M1로부터 O의 합성
Figure 112016060692127-pct00204
반응 용기에 알콜 M1의 톨루엔 용액을 충전시켰다 (충전시킨 용액의 양은 1H NMR에 의해 용액 중 알콜의 wt%를 수득하고 이어서 반응물 중 알콜 M1 285.3 mmol, 28.0 g을 갖기에 필요한 양을 충전시켜 결정하였다). 여기에 피리딘 (29.3 g, 370.9 mmol)에 이어서 N,N'-디숙신이미딜 카르보네이트 (116.9 g, 456.5 mmol)를 충전시켰다. 생성된 불균질 반응 혼합물을 45℃로 가열하고, 이 온도에서 4시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응물을 실온으로 냉각시키고, 물 (170mL)을 충전시켰다. 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하고, 이어서 상을 분할하였다. 최종 톨루엔 용액을 추가 정제 없이 후속 단계에 사용하였다. 이 방식으로, O (1H NMR wt% 검정에 의해 결정된 52.9g, 221.3 mmol, 77.6%)를 합성하였다.
상기 개시된 것에 대한 대안적 시약 및 반응 조건을 또한 사용할 수 있다. 예를 들어, 다른 염기 (예를 들어, 디-이소프로필 아민, 트리에틸아민, 디-이소프로필 에틸 아민) 및 다른 용매 (예를 들어, 크실렌, 클로로벤젠, MTBE)를 사용할 수 있다. 또한, 약 0℃ 내지 약 110℃ 범위의 온도를 사용할 수 있다.
O로부터 VII의 합성
Figure 112016060692127-pct00205
반응 용기에 카르보네이트 O의 톨루엔 용액을 충전시켰다 (충전시킨 용액의 양은 1H NMR에 의해 용액 중 카르보네이트의 wt%를 수득하고 이어서 반응물 중 카르보네이트 O 41.4 mmol, 9.9 g을 갖기에 필요한 양을 충전시켜 결정하였다). 추가의 톨루엔을 반응물에 충전시켜 최종 반응 부피가 60 mL 이하가 되도록 하였다. 이 용액에 디-이소프로필 에틸 아민 (10.7 g, 82.8 mmol) 및 L-tert-류신 (6.0 g, 45.52 mmol)을 충전시켰다. 반응 혼합물을 약 45℃로 가열하고, 이 온도에서 약 6시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응물을 실온으로 냉각시키고, 염산 (60 mL의 3N 수용액)을 충전시켰다. 2상 혼합물을 실온에서 약 30분 동안 교반하고, 이어서 상을 분할하였다. 이어서, 유기 풍부 스트림을 회전 증발에 의해 대략 20 mL로 농축시키고, 이어서 80 mL의 아세토니트릴을 첨가하였다. 20 mL로의 농축 및 이어서 아세토니트릴의 재충전을 톨루엔의 양이 약 <5% v/v일 때까지 계속하였다. 최종 스트림을 아세토니트릴을 사용하여 80 mL의 부피로 조정하고, 약 50℃로 가열하였다. 이어서, 혼합물을 약 50℃로 가열하고, (S)-페네틸아민 (50℃에서 30 mL의 아세토니트릴 중 용액으로서 49.7 mmol, 6.0 g)을 충전시켰다. 반응 혼합물을 0.5 wt% VII 시드 (0.05g)로 시딩하고, 얇은 슬러리를 50℃에서 1시간 동안 숙성시켰다. 이어서, 혼합물을 약 3시간에 걸쳐 실온으로 냉각시키고, 생성된 슬러리를 적어도 약 12시간 동안 숙성시켰다. 고체를 여과에 의해 수집하고, 케이크를 약 20 mL의 아세토니트릴로 세척하였다. 최종 습윤 케이크를 오븐 내 약 40℃에서 진공 하에 건조시켜 VII을 얻었다.
상기 개시된 것에 대한 대안적 시약 및 반응 조건을 또한 사용할 수 있다. 예를 들어, 다른 염기 (예를 들어, 탄산칼륨, 탄산나트륨, 삼염기성 인산칼륨) 및 다른 용매 (예를 들어, 디메틸포름아미드, 디메틸아세트아미드)를 사용할 수 있다. 또한, 아민에 대한 다른 염 (예를 들어, (R)-페네틸아민, D-페닐알라닌올, (1S,2S)-(+)-2-아미노-1-(4-니트로페닐)-1,3-프로판디올, (S)-(+)-2-페닐글리시놀)을 사용할 수 있다.
D. (1R,2R)-1-아미노-2-(디플루오로메틸)-N-((1-메틸시클로프로필)술포닐)시클로프로판-1-카르복스아미드 히드로클로라이드 염 (XII)의 합성
Figure 112016060692127-pct00206
상기 나타낸 기존 방법 경로는 미국 공개 번호 2014-0017198에 개시되었다. 하기 나타낸 경로는 통상적인 공지된 중간체 V-v를 통해 진행하였다. 이 중간체 V-v를 두 대안적 반응식을 사용하여 합성하였다. 제1 반응식에서, 라세미 A-b를 대략 10:1 비율의 시스/트랜스 부분입체이성질체를 갖는 라세미 (±)-A-c로 선택적으로 가수분해시켰다. 이 일산을 키랄 아민에 의한 전형적인 분해에 적용시켜 염으로서의 키랄 A-c를 형성하였다. 재결정화를 수행하여 거울상이성질체 과잉률을 증진시킬 수 있다. 다음에, 카르복실산을 아미드 A-d로 전환시키고, 단리하였다. 텔레스코핑 단계에서, 아미드를 호프만(Hoffman) 재배열, 아민으로의 가수분해, Boc에 의한 아민의 보호 및 메틸 에스테르의 가수분해에 적용시켜 목적 아미노산, V-v를 형성하였다. 이어서, V-v를 상기 반응식에 나타낸 바와 같이 XII로 전환시켰다.
XII를 합성하는데 사용된 중간체 V-v에 대한 제1 대안적 반응식
Figure 112016060692127-pct00207
(1S,2R)-2-(디플루오로메틸)-1-(이소프로폭시카르보닐)시클로프로판-1-카르복실산 (A-c)의 합성
Figure 112016060692127-pct00208
(1S,2R)-2-(디플루오로메틸)-1-(이소프로폭시카르보닐)시클로프로판-1-카르복실산(B)의 합성
단계 1: 중간체 Z의 합성
Figure 112016060692127-pct00209
반응기에 디플루오로아세트알데히드 에틸 헤미아세탈 Y (100 g, 0.79 mol), 시클로펜틸 메틸 에테르 (CPME, 500 mL, 5 mL/g) 및 디이소프로필 말로네이트 (150 mL, 1 당량)를 충전시켰다. 약 20℃에서 유지한 생성된 용액에 트리에틸아민 (Et3N, 100 mL, 1 mL/g)을 첨가하였다. 혼합물을 약 35℃로 가온하고, 약 20시간 동안 계속 교반하였다. 반응 완결 시에, 적은 샘플을 이 알콜 Z의 CPME 용액으로부터 취하고, pH가 ~7로 감소될 때까지 1M 수성 KH2PO4, 이어서 염수로 세척하였다. 유기 층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축 건조시켰다. 잔류물을 헥산 중 0% 내지 25% MTBE의 구배를 사용하여 실리카 겔 상의 칼럼 크로마토그래피를 통해 정제하여 알콜 Z의 깨끗한 샘플을 얻었다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 1.275-1.30 (m, 12H), 3.63 (d, J= 4.5 Hz, 1H), 3.95 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 4.32-4.45 (m, 1H), 5.06-5.20 (m, 2H) 및 5.93 (dt, J = 55.4 Hz 및 4.2 Hz). 19F NMR (282 MHz, CDCl3): δ -129.0 (m). LCMS: (m/z) 291.1 (M+Na), 269.1 (M+H).
상기 개시된 것에 대한 대안적 시약 및 반응 조건을 또한 사용할 수 있다. 예를 들어, 다른 에테르성 용매 (예를 들어, THF, MeTHF 또는 MTBE)를 사용할 수 있다. 추가로, 약 0℃ 내지 약 60℃ 범위의 온도를 사용할 수 있다. 추가로, 다른 유기 아민 (예를 들어, DIPEA) 및 말로네이트 에스테르 유사체 (예를 들어, 메틸, 에틸, 벤질 및 다양한 다른 에스테르)를 사용할 수 있다.
단계 2: Z로부터의 중간체 A-a의 합성
Figure 112016060692127-pct00210
대부분의 알콜 Z의 CPME 용액을 약 20℃로 냉각시키고, 이어서 아세트산 무수물 (Ac2O, 200 mL, 2 mL/g) 및 4-(디메틸아미노)피리딘 (DMAP, 4.83 g, 0.05 당량)을 첨가하였으며, 이에 의해 약 50℃ 이하의 발열이 일어났다. 생성된 용액을 약 20℃에서 약 20시간 동안 교반하였다. 반응 완결 시에, 1M 수성 K2HPO4 (1.0 L, 10 mL/g)를 첨가하였으며, 이에 의해 발열이 일어났다. 15분 후에, 층을 분리하였다. CPME 층을 1M 수성 K2HPO4 (500 mL, 5 mL/g), 1M 수성 K2HPO4 및 1M 수성 KH2PO4의 1:1 혼합물 (100 mL) 및 염수 (500 mL, 5 mL/g)로 세척하였다. CPME 용액에 CPME (500 mL, 5 mL/g)를 첨가하고, 부피를 진공 하에 증류를 통해 ~400 mL (4 mL/g)로 감소시켰다. 적은 샘플을 이 올레핀 A-a의 CPME 용액으로부터 취하고, 이 용액을 진공 하에 농축 건조시켰다. 잔류물을 헥산 중 0% 내지 15% MTBE의 구배를 사용하여 실리카 겔 상의 칼럼 크로마토그래피를 통해 정제하여 올레핀 A-a의 깨끗한 샘플을 얻었다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 1.25-1.29 (m, 12H), 5.06-5.21 (m, 2H), 6.50 (dt, J = 54.6 Hz 및 5.72 Hz) 및 6.67-6.75 (m, 1H). 19F NMR (282 MHz, CDCl3): δ -114.4 (m). GCMS: (m/z) 251 (M+H).
상기 개시된 것에 대한 대안적 시약 및 반응 조건을 또한 사용할 수 있다. 예를 들어, 다른 에테르성 용매 (예를 들어, THF, MeTHF 또는 MTBE) 또는 비-에테르성 용매 (예를 들어, 톨루엔)를 사용할 수 있다. 추가로, 강한 유기 염기 (예를 들어, DBU)를 또한 사용할 수 있다. 추가로, 다른 활성화 기 (예를 들어, 트리플산 무수물, 메실 클로라이드 또는 톨루엔 술포닐 클로라이드) 및 약 0℃ 내지 약 60℃ 범위의 온도를 사용할 수 있다.
단계 3: A-a로부터 A-b의 합성:
Figure 112016060692127-pct00211
반응기에 트리메틸술폭소늄 아이오다이드 (Me3SOI, 200 g, 1.15 당량), 포타슘 tert-부톡시드 (KOtBu, 97.5 g, 1.0 당량) 및 디메틸술폭시드 (DMSO, 500 mL, 5 mL/g)를 충전시켰다. 생성된 현탁액을 약 25℃에서 약 4시간 동안 교반하였으며, 그 후에 투명한 용액이 형성되었다. 이 DMSO 용액에 올레핀 C의 CPME 용액을 약 55℃를 초과하지 않도록 하는 비율로 천천히 첨가하였다. 생성된 현탁액을 약 25℃에서 밤새 교반하였다. 온도를 약 20℃로 감소시키고, 이어서 1M 수성 H2SO4 (1.0 L, 10 mL/g)를 첨가하였으며, 이에 의해 발열이 일어났다. 15분 후에, 층을 분리하였다. 유기층에 CPME (400 mL, 4 mL/g) 및 10% 수성 K2CO3 (500 mL, 5 mL/g)을 첨가하였다. 층을 분리하였다. 유기 층을 물 (250 mL, 2.5 mL/g)로 세척하고, 이어서 CPME (200 mL, 2 mL/g)를 첨가하고, 부피를 진공 하에 증류를 통해 ~500 mL (~5 mL/g)로 감소시켰다. 생성된 현탁액에 목탄 (5.0 g, 0.05 g/g)을 첨가하였다. 생성된 현탁액을 규조토를 통해 여과하고, 이어서 CPME (200 mL, 2 mL/g)로 헹구었다. 적은 샘플을 시클로프로판 A-b의 CPME 용액으로부터 취하고, 진공 하에 농축 건조시키고, 분석하였다. 잔류물을 헥산 중 0% 내지 15% MTBE의 구배를 사용하여 실리카 겔 상의 칼럼 크로마토그래피를 통해 정제하여 시클로프로판 A-b의 깨끗한 샘플을 얻었다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 1.24-1.30 (m, 12H), 1.46-1.51 (m, 1H), 1.69-1.74 (m, 1H), 2.26-2.40 (m, 1H), 5.01-5.14 (m, 2H) 및 5.68 (dt, J = 56.0 Hz 및 5.1 Hz). 19F NMR (282 MHz, CDCl3): δ -114.1 (m). GCMS: (m/z) 223 (M+H). LCMS: (m/z) 287.1 (M+Na), 265.1 (M+H).
상기 개시된 것에 대한 대안적 시약 및 반응 조건을 또한 사용할 수 있다. 예를 들어, 다른 비-양성자성 용매 (예를 들어, THF, MeTHF 또는 MTBE)와의 DMSO 혼합물 및 약 0℃ 내지 약 60℃ 범위의 온도를 사용할 수 있다. 추가로, 강염기, 예컨대 NaH를 사용할 수 있다.
단계 4: A-b로부터 중간체 A-c의 합성:
(1S,2R)-2-(디플루오로메틸)-1-(이소프로폭시카르보닐)시클로프로판-1-카르복실산 (A-c)의 합성
Figure 112016060692127-pct00212
시클로프로판 A-b의 CPME 용액을 이소프로판올 (IPA, 800 mL)로 희석하고, 부피를 진공 하에 증류를 통해 ~400 mL로 감소시켰다. 생성된 용액을 약 -3℃로 냉각시키고, 이어서 35% 수성 테트라에틸암모늄 히드록시드 (Et4NOH, 266 mL, 0.80 당량)를 약 0℃를 초과하지 않도록 하는 비율로 첨가하였다. 반응 혼합물을 밤새 교반하였다. 1M 수성 HCl (200 mL)을 약 5℃를 초과하지 않도록 하는 비율로 천천히 첨가하고, 이어서 물 (400 mL)을 첨가하였다. 온도를 약 15℃로 증가시키고, CPME (200 mL)를 첨가하였다. 층을 분리하였다. 수성 층의 pH를 검사하고, ~6.5인 것으로 입증하였다. CPME 층을 0.5M 수성 K2CO3 (100 mL)으로 추출하였다. 두 수성 층을 합하고, 이어서 진한 H2SO4 (20 mL)를 첨가하여, pH를 ~2로 낮추었다. 다음에, CPME (400 mL)를 첨가하고, 층을 분리하였다. CPME 층을 0.5M 수성 K2CO3으로 2회 추출하였다. 두 수성 층을 합하고, H2SO4 (20 mL)에 의해 pH ~2로 산성화시켰다. 다음에, CPME (500 mL)를 첨가하였다. 층을 분리하였다. CPME 층을 물 (250 mL)로 세척하고, 이어서 CPME (400 mL)를 첨가하였다. 부피를 진공 하에 증류를 통해 ~500 mL로 감소시켰다. 이 지점에서, 활성탄 (5.0 g)을 첨가하고, 생성된 현탁액을 규조토를 통해 여과하고, 이어서 CPME (100 mL)로 헹구었다. 부피를 진공 하에 증류를 통해 ~500 mL로 다시 감소시켰다. 적은 샘플을 이 절반 에스테르/산 (±)-A-c의 CPME 용액으로부터 취하고, CPA 염이 형성되었다. 고체를 여과를 통해 수득하였다. 고체를 CPME 및 1M 수성 NaOH 중에 현탁시켰다. 모든 고체를 용해시킨 후에, 층을 분리하였다. 수성 층을 진한 H2SO4에 의해 pH ~2로 산성화시키고, 절반 에스테르/산 (±)-A-c을 CPME 내로 추출하였다. 이 용액을 진공 하에 농축 건조시켜 절반 에스테르/산 (±)-A-c의 깨끗한 샘플을 얻었다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 1.31 (d, J = 6.3 Hz, 5H), 1.91-1.98 (m, 2H), 2.52-2.59 (m, 1H), 5.15-5.24 (m, 2H) 및 5.80 (dt, J = 55.7 Hz 및 6.3 Hz). 19F NMR (282 MHz, CDCl3): δ -111.9 (m). LCMS: (m/z) 443.0 (2M-H), 220.9 (M-H).
CPME 중 절반 에스테르/산 (±)-A-c의 용액에 (R)-(+)-1-(4-메틸페닐)에틸아민 (62.5 mL, 0.55 당량)을 첨가하였으며, 이에 의해 발열이 일어났다. 다음에, 헵탄 (20 mL) 중 A-c 시드 (100 mg)에 이어서 헵탄 (500 mL, 5ml/g)을 첨가하였다. 현탁액을 농후화한 후에, 온도를 약 50℃로 증가시켰다. 밤새 교반한 후에 온도를 약 5시간에 걸쳐 약 25℃로 감소시켰다. 다음에, 온도를 0℃ 내지 5℃로 감소시키고, 그 온도에서 약 1시간 동안 유지하였다. 고체를 여과를 통해 수집하고, 헵탄 중 33% CPME (250 mL, 2.5 mL/g)로 헹구었다. 고체를 진공 오븐 내 약 40℃에서 일정한 중량으로 건조시켜 절반 에스테르/산 A-c의 염을 얻었다. 이 물질을 CPME (500 m, 10 mL/g) 중에 현탁시키고, 약 70℃로 가열하고, 이 지점에서 투명한 용액을 수득하였다. 이 용액을 약 65℃로 냉각시키고, 이어서 시드를 첨가하였다. 생성된 현탁액을 약 3시간에 걸쳐 약 50℃로 냉각시켰다. 생성된 농후한 현탁액을 약 50℃에서 밤새 유지하였다. 온도를 약 4시간에 걸쳐 약 30℃로 감소시키고, 이어서 온도를 0℃ 내지 5℃로 감소시키고, 그 온도에서 약 1시간 동안 유지하였다. 고체를 여과에 의해 수득하고, 이어서 헵탄 중 50% CPME (100 mL)로 헹구었다. 고체를 진공 오븐 내 약 40℃에서 일정한 중량으로 건조시켜 절반 에스테르/산 A-c의 염을 얻었다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 1.08-1.17 (m, 7H), 1.44 (d, J = 6.3 Hz, 3H), 1.86-1.90 (m, 1H), 2.30 (s, 3H), 4.23-4.30 (m, 1H), 4.81-4.89 (m, 1H), 5.70 (dt, J = 56.3 Hz 및 6.0 Hz, 1H), 7.20 (d, J = 7.5 Hz, 2H) 및 7.35 (d, J = 7.5 Hz, 2H. 19F NMR (282 MHz, DMSO-d6): δ -111.4 (m).
두 모액을 합하고, 0.5M 수성 K2CO3 (500 mL)으로 2회 추출하였다. 두 수성 층을 합하고, 약 30℃를 초과하지 않도록 하는 비율로 H2SO4 (30 mL, 0.3 mL/g)에 의해 pH ~2로 산성화시켰다. 다음에, CPME (500 mL)를 첨가하고, 층을 분리하였다. CPME 층을 물 (250 mL)로 세척하였다. 다음에, CPME (600 mL)를 첨가하고, 부피를 진공 하에 증류를 통해 ~500 mL로 감소시켰다. 다음에, 목탄 (5.0 g)을 첨가하고, 생성된 현탁액을 규조토를 통해 여과하고, 이어서 CPME (100 mL)로 헹구었다. 여과물의 부피를 진공 하에 증류를 통해 ~500 mL로 감소시켰다. 다음에, (S)-(-)-1-(4-메틸페닐)에틸아민 (51 mL, 0.45 당량)을 첨가하였으며, 이에 의해 발열이 일어났다. 생성된 용액에 시드 (100 mg)에 이어서 헵탄 (500 mL)을 첨가하였다. 약 1시간 후에, 생성된 현탁액을 약 60℃로 가열하였다. 약 1.5시간 후에, 온도를 약 1시간에 걸쳐 약 50℃로 감소시켰다. 생성된 현탁액을 약 50℃에서 밤새 유지하였다.
온도를 약 5시간에 걸쳐 약 25℃로 감소시켰다. 온도를 약 0℃ 내지 약 5℃로 추가로 감소시키고, 그 온도에서 약 1시간 동안 유지하였다. 고체를 여과를 통해 수집하고, 헵탄 중 33% CPME (200 mL)로 헹구었다. 고체를 진공 오븐 내 약 40℃에서 일정한 중량으로 건조시켜 절반 에스테르/산 A-c의 염을 얻었다. 이 물질을 CPME (500 mL) 중에 현탁시키고, 약 75℃로 가열하고, 이 지점에서 투명한 용액을 수득하였다. 이 용액을 약 65℃로 냉각시키고, 이어서 시드를 첨가하였다. 생성된 현탁액을 약 5시간에 걸쳐 약 50℃로 냉각시켰다. 생성된 농후한 현탁액을 약 50℃에서 밤새 유지하였다. 이어서, 온도를 약 4시간에 걸쳐 약 30℃로 건조시키고, 이어서 0℃ 내지 5℃의 온도로 감소시키고, 그 온도에서 약 1시간 동안 유지하였다. 고체를 여과를 통해 수득하고, 이어서 헵탄 중 50% CPME (110 mL)로 헹구었다. 고체를 진공 오븐 내 약 40℃에서 일정한 중량으로 건조시켜 절반 에스테르/산 A-c의 염을 얻었다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 1.08-1.17 (m, 7H), 1.44 (d, J = 6.3 Hz, 3H), 1.86-1.90 (m, 1H), 2.30 (s, 3H), 4.23-4.30 (m, 1H), 4.81-4.89 (m, 1H), 5.70 (dt, J = 56.3 Hz 및 6.0 Hz, 1H), 7.20 (d, J = 7.5 Hz, 2H) 및 7.35 (d, J = 7.5 Hz, 2H. 19F NMR (282 MHz, DMSO-d6): δ -111.4 (m).
상기 개시된 것에 대한 대안적 시약 및 반응 조건을 또한 사용할 수 있다. 예를 들어, 나머지 에스테르에 매치되는 다른 알콜성 용매를 사용할 수 있다. 추가로, IPA (예를 들어, KOH) 중 다른 가용성 히드록시드 및 추가의 상 이동 촉매 (예를 들어, 테트라부틸암모늄 히드록시드)를 사용할 수 있다. 추가로, 정확한 생성물 입체이성질체의 결정질 염을 가져오는 다른 키랄 아민 및 약 -20℃ 내지 약 60℃ 범위의 온도를 사용할 수 있다.
A-c로부터 V-v의 합성
Figure 112016060692127-pct00213
A-c로부터 A-d의 합성
Figure 112016060692127-pct00214
절반 에스테르/산 A-c의 염 (35 g, 97.9 mmol)을 CPME (105 mL) 및 1M 수성 HCl (105 mL) 중에 현탁시켰다. 생성된 현탁액을 모든 고체가 용해되는 지점까지 교반하였다. 층을 분리하고, CPME 층을 1M 수성 HCl (35 mL) 및 염수 (70 mL)로 세척하고, 이어서 Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켰다. 생성된 용액에 1,1'-카르보닐-디이미다졸 (CDI, 19.9 g, 1.25 당량)을 탈기를 제어하도록 하는 비율로 천천히 첨가하였다. 반응 혼합물을 1시간 동안 교반하고, 그 동안 침전물이 형성되었다. 다음에, 28% 수성 수산화암모늄 (NH4OH, 35 mL, 2.86 당량)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 밤새 교반하였다. 다음 날 아침 층을 분리하고, CPME 층을 각각 0.5M 수성 H2SO4 (105 mL), 0.5M 수성 K2CO3 (105 mL) 및 염수 (70 mL)로 세척하였다. CPME 용액을 MgSO4 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축 건조시켜 조 아미드 A-d를 얻었다. GCMS: 221 (M+).
상기 개시된 것에 대한 대안적 시약 및 반응 조건을 또한 사용할 수 있다. 예를 들어, 에테르성 용매 (예를 들어, THF, MeTHF 또는 MTBE) 및 약 0℃ 내지 약 60℃ 범위의 온도를 사용할 수 있다. 추가로, 다른 암모니아 공급원 (예를 들어, 액체 암모니아)을 사용할 수 있다. 추가로, 다른 활성화제, 예컨대 임의의 펩티드 커플링제 (예를 들어, T3P) 또는 염소화 시약 (예를 들어, 티오닐 클로라이드)을 사용할 수 있다.
A-d로부터 A-e의 합성
Figure 112016060692127-pct00215
조 아미드 A-d를 메탄올 (MeOH, 262 mL, 7.5 mL/g) 중에 녹이고, 트리클로로이소시아누르산 (TCCA, 8.65 g, 0.38 당량)을 첨가하고, 이어서 1,8-디아자비시클로[5.4.0]운데스-7-엔 (DBU, 35 mL, 2.4 당량)을 40℃를 초과하지 않도록 하는 비율로 천천히 첨가하였다. 약 1시간 후에, 온도를 약 65℃로 증가시키고, 반응 혼합물을 이 온도에서 20시간 동안 유지하였다. 다음에, MeOH를 진공 하에 증류를 통해 제거하였다. 잔류물을 이소프로필 아세테이트 (IPAC, 175 mL) 및 1M 수성 KH2PO4 (175 mL)로 희석하였다. 15분 동안 격렬히 교반한 후에, 고체를 규조토를 통한 여과를 통해 제거하고, 이어서 IPAC (35 mL)로 헹구었다. 여과물 층을 분리하였다. IPAC 층을 염수 (70 mL, 2 mL/g)로 세척하고, 이어서 MgSO4 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축 건조시켜 카르바메이트 A-e를 얻었다. GCMS: 223 (M+).
상기 개시된 것에 대한 대안적 시약 및 반응 조건을 또한 사용할 수 있다. 예를 들어, 비-양성자성 용매 (예를 들어, THF, MeTHF 또는 MTBE)와의 다른 메탄올성 혼합물 및 약 0℃ 내지 약 60℃ 범위의 온도를 사용할 수 있다. 추가로, 다른 할로겐화 시약 (예를 들어, 염소, 브로민, NBS 또는 NCS) 및 강한 장애 유기 염기 (예를 들어, DIPEA)를 사용할 수 있다.
A-e로부터의 A-f의 합성
Figure 112016060692127-pct00216
조 카르바메이트 A-e를 함유하는 잔류물을 이소프로필 아세테이트 (70 mL) 중에 녹이고, 이어서 디-tert-부틸 디카르보네이트 (Boc2O, 21.4 g, 1.0 당량) 및 DMAP (598 mg, 0.05 당량)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 약 20시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공 하에 농축 건조시켜 비스-카르바메이트 A-f를 얻었다. GCMS: 257 (M-tBu), 223 (M-Boc).
상기 개시된 것에 대한 대안적 시약 및 반응 조건을 또한 사용할 수 있다. 예를 들어, 비-양성자성 용매 (예를 들어, THF, MeTHF, MTBE 또는 톨루엔) 및 약 0℃ 내지 약 60℃ 범위의 온도를 사용할 수 있다. 추가로, 장애 유기 염기 (예를 들어, DIPEA)를 사용할 수 있다.
A-f로부터 V-v의 합성
Figure 112016060692127-pct00217
비스-카르바메이트 A-f를 함유하는 잔류물을 IPA (100 mL, 2.5 mL/g) 중에 녹이고, 이어서 2M 수성 KOH (100 mL)를 첨가하였다. 밤새 교반한 후에, 2M 수성 HCl (100 mL)을 첨가하고, 이어서 CPME (100 mL)를 첨가하였다. 층을 분리하였다. CPME 층을 1M 수성 NaOH (35 mL)로 2회 추출하였다. 두 수성 층을 합하고, 이어서 IPA (70 mL) 및 1M 수성 HCl (70 mL)을 첨가하였다. 밤새 교반한 후에, 생성된 현탁액을 여과하고, 고체 (라세미 V-v)를 50% 수성 IPA (35 mL)로 세척하였다. 여과물을 IPAC (100 mL)로 추출하였다. IPAC 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축 건조시켰다. 잔류물을 헵탄 중에 녹이고, 진공 하에 농축 건조시켰다. 잔류물을 THF (25 mL) 및 1M 수성 NaOH (25 mL) 중에 녹이고, 이어서 Boc2O (21.4 g, 1.0 당량)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 밤새 교반하였다. 다음 날 아침 IPAC (25 mL) 및 물 (25 mL)을 첨가하였다. 층을 분리하였다. IPAC 층을 0.5M 수성 K2CO3 (12.5 mL)으로 추출하였다. 두 수성 층을 합하고, IPAC (25 mL)를 첨가하고, 이어서 1M 수성 HCl에 의해 pH ~2로 산성화시켰다. 층을 분리하였다. IPAC 층을 물 (25 mL)로 세척하였다. 다음에, IPAC 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축 건조시켰다. 잔류물을 IPAC (10 mL) 중에 녹이고, 헥산 (200 mL)을 천천히 첨가하였다. 생성된 현탁액을 약간의 시간 동안 교반하였다. 고체를 여과를 통해 수집하고, 헥산으로 헹구고, 진공 오븐 내 약 40℃에서 건조시켜 V-v (6.8 g)를 얻었다.
상기 개시된 것에 대한 대안적 시약 및 반응 조건을 또한 사용할 수 있다. 예를 들어, 다른 알콜 용매 (예를 들어, 메탄올 또는 에탄올) 및 약 0℃ 내지 약 60℃ 범위의 온도를 사용할 수 있다. 추가로, 다른 히드록시드 공급원 (예를 들어, LiOH 또는 테트라부틸암모늄 히드록시드)을 사용할 수 있다.
제2 대안적 반응식에서, 라세미 A-b를 라세미 (±)-A-c로 선택적으로 가수분해시켰다. 이 일산 (±)-A-c를 적용시켜 디시클로헥실아민과의 염 A-g를 형성하였다. 이어서, 이 염을 유리-염기화시키고, 신코니딘 염 A-h로 전환시킴으로써 전형적인 분해에 적용시켰다. A-h의 쿠르티우스 재배열에 이어서 가수분해로 중간체 V-v를 얻고, 이어서 이를 상기 반응식에 나타낸 바와 같이 XII로 전환시켰다.
XII를 합성하는데 사용된 중간체 V-v에 대한 제2 대안적 반응식
Figure 112016060692127-pct00218
A-b에서 (±)-A-c로의 가수분해
Figure 112016060692127-pct00219
A-b의 용액에 이소프로판올 (250 mL)을 충전시키고, 용액을 약 -15 내지 약 -10℃로 냉각시켰다. 여기에, 온도를 약 -10℃ 미만으로 유지하면서 테트라에틸암모늄 히드록시드 (H2O 중 35 wt%, 365.2 g, 0.88 mol, 2.2 당량)를 적어도 약 2시간에 걸쳐 첨가하였다. 약 -15 내지 약 -10℃에서 반응 완결 시까지 약 12시간 동안 교반한 후에, 온도를 약 0℃ 미만으로 유지하면서 톨루엔 (250 mL) 및 물 (200 mL)을 첨가하였다. 이 혼합물을 약 -5-0℃에서 약 15분 동안 교반하고, 이어서 약 20℃ 내지 약 25℃로 가온하였다. 이 혼합물을 약 20℃ 내지 약 25℃에서 약 15분 동안 교반하고, 상을 30분 동안 분리되도록 하였다.
수성 층을 제2 반응기에 옮기고, 톨루엔 (150 mL)을 첨가하였다. 이 혼합물을 약 20℃ 내지 약 25℃에서 약 15분 동안 교반하고, 상을 약 30분 동안 분리되도록 하였다. 상을 분할하고, 톨루엔 (400 mL)을 수성 층에 첨가하였다. 혼합물을 약 10℃로 냉각시키고, 온도를 약 15℃ 미만으로 유지하면서 50% 수성 H2SO4 (약 20 mL)를 약 pH 2-3이 달성될 때까지 첨가하였다. 이 혼합물을 약 10℃에서 약 15분 동안 교반하고, 상을 약 30분 동안 분리되도록 하였다. 유기 층을 검정하고, 부피를 약 40℃ 내지 약 45℃에서의 진공 증류에 의해 대략 550 mL에서 80 mL로 감소시켜 A-c를 얻었다.
상기 개시된 것에 대한 대안적 시약 및 반응 조건을 또한 사용할 수 있다. 예를 들어, 다른 염기 (예를 들어, 수산화나트륨, 수산화칼륨, 수산화리튬, 테트라부틸암모늄 히드록시드, 테트라메틸암모늄 히드록시드, 테트라프로필암모늄 히드록시드, 이염기성 인산칼륨, 탄산칼륨, 탄산나트륨)를 사용할 수 있다. 추가로, 다른 용매 (예를 들어, 시클로펜틸 메틸 에테르, 메틸 tert-부틸 에테르, 디클로로메탄, 클로로포름, 클로로벤젠, 테트라히드로푸란, 2-메틸테트라히드로푸란, 아세토니트릴, 메탄올, 에탄올, tert-부탄올)를 사용할 수 있다. 또한, 약 -15℃ 내지 약 -10℃ 범위의 온도를 사용할 수 있다.
(±)-A-c로부터 A-g의 합성
Figure 112016060692127-pct00220
상기로부터의 톨루엔 용액에 톨루엔 (54 mL)을 첨가하였다. 이어서, 온도를 약 40℃ 미만으로 유지하면서, 디시클로헥실아민 (26.2 g, 140 mmol, 0.36 당량)을 첨가하였다. 혼합물을 용해가 달성될 때까지 75℃로 가열하였다. 혼합물을 약 65℃로 냉각시켜 결정화되도록 하고, 이어서 약 65℃에서 약 30분 동안 교반하고, 이어서 3시간에 걸쳐 약 0℃로 냉각시켰다. 슬러리를 약 0℃에서 약 2시간 동안 교반하고, 이어서 여과하였다. 필터 케이크를 10:1 헵탄:톨루엔 (20 mL)으로 3회 세척하고, 고체를 진공 하에 약 40℃에서 건조시켜 A-g를 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.18-1.26 (m, 12H), 1.28-1.33 (m, 1H), 1.39-1.48 (m, 5H), 1.65 (d, J = 8 Hz, 2H), 1.79 (d, J = 12 Hz, 4H), 1.99 (d, J = 11.6Hz, 4H), 2.1-2.2 (m, 1H), 2.95 (tt, J = 8 Hz 및 3.6, 2H), 5.03 (칠중선, J = 6 Hz, 1H), 5.63 (td, J = 56.4 및 5.6, 1H). 19F NMR (376 MHz, CDCl3): δ -113 (ddd, J = 2326 Hz, 285 Hz 및 8.3 Hz).
상기 개시된 것에 대한 대안적 시약 및 반응 조건을 또한 사용할 수 있다. 예를 들어, 다른 용매 (예를 들어, 디클로로메탄, 클로로포름, 클로로벤젠, 메틸 tert-부틸 에테르, 시클로펜틸 메틸 에테르, 2-메틸테트라히드로푸란, 헥산, 시클로헥산)를 사용할 수 있다.
상기 개시된 것에 대한 대안적 시약 및 반응 조건을 또한 사용할 수 있다. 예를 들어, 다른 용매 (예를 들어, 디클로로메탄, 클로로포름, 클로로벤젠, MTBE, 시클로펜틸 메틸 에테르, 2-메틸테트라히드로푸란, 헥산, 시클로헥산)를 사용할 수 있다.
A-g로부터 A-h의 합성
Figure 112016060692127-pct00221
고체 A-g (444.8 g, 1.10 mol)를 N2 하에서 5-L 반응기에 충전시켰다. 여기에 메틸이소부틸 케톤 (MIBK, 2200 L)에 이어서 1 M H3PO4 (2200 ml)를 첨가하고, 층을 약 15분 동안 교반하고, 분리하였다. 유기 층을 물 (1 L)로 세척하였다. 반응 내용물을 ~500 mL의 용매 (H2O 포함)를 증류시킴으로써 농축시켰다. 용액을 규조토를 통해 여과하였다.
신코니딘 (304.5 g, 1.03 mol, 1.0 당량)을 MIBK (2500 ml)와 함께 반응기에 첨가하였다. 이 현탁액에 (±)-A-c (2000 ml MIBK 중)의 MIBK 용액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 약 50℃로 가열하였다. A-h (534 mg, 0.1 wt%)를 시드로서 첨가하고, 이어서 혼합물을 다음의 온도 프로그램으로 처리하였다: 약 1시간 동안 약 50℃, 약 30분에 걸쳐 약 60℃로 가열, 약 3시간 동안 약 60℃에서 숙성, 약 4시간에 걸쳐 약 58℃로 냉각, 약 4시간에 걸쳐 약 50℃로 냉각, 약 2시간에 걸쳐 약 40℃로 냉각, 약 2시간에 걸쳐 약 20℃로 냉각, 약 2시간 동안 약 20℃에서 유지. 슬러리를 여과하였다. 케이크를 MIBK (400 ml)로 세척하였다. 물질을 진공 오븐에서 건조시켰다.
생성된 고체를 N2 하에서 5-L 반응기에 첨가하고, 이어서 MIBK (1438 ml, 7V) 및 메탄올 (144 ml, 0.7V)을 첨가하였다. 생성된 슬러리를 약 60℃로 가열하여 용액을 달성하고, 이어서 0.1wt% A-h로 시딩하였다. 희박한 현탁액을 약 60℃에서 약 3시간 동안 유지하고, 이어서 약 20℃로의 포물선형 냉각을 수행하고, 약 20℃에서 약 5시간 동안 유지하였다. 다음에, MIBK (200 mL, 1V)를 첨가하고, 슬러리를 진공 하에 약 6.5-7V로 증류시켜 MeOH를 제거하였다. MeOH 내용물이 0.5% 미만이었을 때, 슬러리를 약 2.5시간에 걸쳐 약 5℃로 냉각시키고, 약 5℃에서 약 1시간 동안 유지하였다. 슬러리를 여과하고, 케이크를 MIBK (150 mL, 0.7V)로 3회 세척하였다. 물질을 진공 오븐에서 건조시켜 A-h를 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.24 (t, J = 6 Hz, 7H), 1.41-1.45 (m, 1H), 1.52 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 1.70-1.80 (m, 1H), 2.02 (m, 1H), 2.10 (m, 1H), 2.20-2.30 (m, 1H), 2.60 (bs, 1H), 3.03 (td, J = 13.6 Hz 및 4.4 Hz 1H), 3.10-3.16 (m, 1H), 3.33 (dt, J = 10.4 Hz 및 3.2 Hz, 2H), 4.30 (m, 1H), 4.98-5.00 (m, 1H), 5.08 (칠중선, J = 6.4 Hz, 1H), 5.48-5.55 (m, 1H), 5.69 (td, J = 56.8 Hz 및 5.2 Hz, 1H), 6.26 (s, 1H), 7.46 (t, J = 8 Hz, 1H), 7.63 (t, J = 8 Hz, 1H), 7.69 (d, 4.4 Hz, 1H), 7.92 (d, 8.4Hz, 1H), 8.03 (d, J = 8Hz, 1H), 8.86 (d, J = 4.4 Hz, 1H). 19F NMR (376 MHz, CDCl3): δ -113 (ddd, J = 2435 Hz, 286 Hz 및 7.1 Hz).
상기 개시된 것에 대한 대안적 시약 및 반응 조건을 또한 사용할 수 있다. 예를 들어, 다른 산 (예를 들어, 황산)을 사용할 수 있고, 다른 용매 (예를 들어, 이소프로필 아세테이트, MTBE)를 사용할 수 있다.
A-h에서 A-i로의 쿠르티우스 재배열
Figure 112016060692127-pct00222
반응 용기에, A-h (200 g, 387 mmol) 및 15% 수성 H3PO4 (800 mL, 4 ml/g)를 충전시켰다. 생성된 현탁액에 MTBE (400 mL, 2 ml/g)를 첨가하고, 약 22℃ 내지 약 25℃의 발열을 관찰하였다. 약 5분 이내에, 모든 고체가 용해되었다. 약 15분 후에, 교반을 중단하고, 층을 약 10분 동안 분리되도록 하였다. 하부 층 (~880 mL; pH ~2.5; 수성 층 1)을 제거하였다. 교반을 재개하고, 이어서 물 (400 mL, 2 ml/g)을 첨가하였다. 교반을 약 15분 후에 중단하고, 층을 약 10분 동안 분리되도록 하였다. 하부 층 (~400 mL; ph ~2.5; 수성 층 2)을 제거하였다. 교반을 재개하고, 이어서 톨루엔 (400 mL, 2 mL/g)을 첨가하였다. 부피를 진공 하에 300 mL로 감소시켰다 (1.5 mL/g; 40 torr, 재킷 온도 약 50℃ 이하, ~575 mL 증류물; 증류물 1). KF를 검사하였으며, 허용되는 것으로 보였다 (32 ppm; <100 ppm).
반응 용기에, DMAP (94.5 g, 774 mmol, 2 당량) 및 톨루엔 (300 mL, 1.5 mL/g)에 이어서 DPPA (125 mL, 581 mmol, 1.5 당량)를 충전시켰다. 생성된 현탁액을 약 85℃로 가열하였다. 톨루엔 중 흐린 생성물의 용액을 약 80℃ 내지 약 100℃의 온도를 유지하도록 하는 비율로 뜨거운 DMAP/DPPA 현탁액 내로 연마 여과하였다. 이것에 이어서 톨루엔 (100 mL, 0.5 mL/g)으로 헹구었다. 첨가의 완결 시에, 반응 내용물을 약 80℃ 내지 약 83℃로 냉각시켰다. tBuOH (65.5 mL, 774 mmol, 2 당량)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 약 6시간 동안 약 75℃ 내지 약 80℃에서 숙성시켰다. 반응 혼합물을 약 20℃로 냉각시키고, 이어서 물 (400 mL, 2 mL/g)을 첨가하였으며, 이에 의해 약 23℃ 이하의 발열이 일어났다. 교반을 약 15분 후에 중단하고, 층을 약 15분 동안 분리되도록 하였다. 하부 층 (~600 mL, pH ~9; 수성 층 3)을 제거하였다. 교반을 재개하고, 물 (200 mL, 1 mL/g)을 첨가하였다. 약 10분 후에, 교반을 중단하고, 층을 약 10분 동안 침강되도록 하였다. 하부 층 (~200 mL, pH ~9; 수성 층 4)을 제거하였다. 교반을 재개하고, 부피를 증류를 통해 300 mL (1.5 mL/g)로 감소시켰다. 생성된 용액을 약 20℃로 냉각시켰다.
상기 개시된 것에 대한 대안적 시약 및 반응 조건을 또한 사용할 수 있다. 예를 들어, 다른 산 (예를 들어, 황산)을 사용할 수 있고, 다른 염기 (예를 들어, 디이소프로필에틸아민, 트리에틸아민)를 사용할 수 있다. 또한, 약 70℃ 내지 100℃ 범위의 온도를 사용할 수 있다.
A-i에서 V-v로의 가수분해
Figure 112016060692127-pct00223
반응 용기에 MeOH (300 mL, 1.5 mL/g) 및 분말화 KOH (43.4 g, 774 mmol, 2 당량)를 충전시켰다. 발열이 진정된 후에, 생성된 흐린 용액을 2 리터 반응기 내로 첨가하였으며, 이에 의해 약 40℃ 이하의 발열일 일어났다. 약 3시간 후에, 반응은 완결된 것처럼 보였다.
이 지점에서, 15% 수성 H3PO4 (600 mL, 3 mL/g)를 첨가하였으며, 이에 의해 약 32℃ 이하의 발열 및 약 2.5의 pH가 되었다. 약 10분 후에, 생성된 현탁액을 여과하고, 이어서 MTBE (200 mL, 1 mL/g)로 헹구었다. 여과물을 약 5분 동안 교반하고, 이어서 교반을 중단하였다. 층을 약 5분 동안 분리되도록 하였다. 하부 층 (~900 mL, pH ~2.5; 수성 층 5)을 제거하였다. 교반을 재개하고, 물 (200 mL, 1 mL/g)을 첨가하였다. 약 5분 후에, 교반을 중단하고, 층을 약 5분 동안 분리되도록 하였다. 하부 층 (~250 mL, pH ~2.5; 수성 층 6)을 제거하였다. 교반을 재개하고, 톨루엔 (400 mL, 2 mL/g)을 첨가하였다. 부피를 증류를 통해 300 mL (1.5 mL/g)로 감소시켰다. 생성된 용액을 약 20℃에서 교반하고, 약 1시간 이내에 현탁액이 형성되었다. 약 3시간 후에, 헵탄 (300 mL, 1.5 mL/g)을 약 30분에 걸쳐 천천히 첨가하였다. 생성된 현탁액을 밤새 교반하고, 이어서 약 5℃로 냉각시켰다. 고체를 여과를 통해 수득하였다. 모액을 헹굼에 사용하고, 헹군 액을 필터 케이크에 첨가하였다. 필터 케이크를 빼내어 건조시킨 후에, 헵탄 중 40% 톨루엔을 함유한 헹군 액 (100 mL, 0.5 mL/g)을 필터 케이크에 첨가하고, 이어서 이 헹군 액을 필터 케이크를 통해 빼냈다. 고체를 진공 오븐 내 약 40℃에서 건조시켜 V-v를 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 1.43 (s, 10H), 1.64-1.80 (m, 1H), 1.89-2.00 (m, 1H), 5.87 (td, J = 53.6 Hz 및 7.2 Hz, 1H). 19F NMR (376 MHz, CDCl3): δ -113 (m).
경로 I의 화학식 I의 화합물로의 조립 단계
A. 화학식 III의 화합물 (R = CH3)의 합성
I. II (R = CH3)의 유리-염기화 및 Boc-보호로 III (R = CH3)을 얻음:
Figure 112016060692127-pct00224
II (10.1 g, 29.3 mmol, 1.00 당량)를 디클로로메탄 (40 mL)과 합하고, 혼합물을 약 20 내지 약 25℃에서 교반하였다. 약 20℃ 내지 약 25℃의 반응 온도를 유지하면서 트리에틸아민 (8.36 g, 82.6 mmol, 3.00 당량)을 시린지를 통해 적가하였다. 생성된 용액에, 약 20℃ 내지 약 25℃의 반응 온도를 유지하면서 디클로로메탄 (40 mL) 중 4-디메틸아미노피리딘 (360 mg, 2.95 mmol, 0.1 당량)에 이어서 디-tert-부틸 디카르보네이트 (6.52 g, 29.9 mmol, 1.02 당량)를 충전시켰다. 혼합물을 약 2-4시간 동안 교반하고, 완결에 대해 모니터링하였다. 반응 완결 시에, 반응 온도를 약 30℃ 미만으로 유지하면서 100 mL의 1.0 N HCl을 적가 충전시켰다. 2상 혼합물을 약 15분 동안 격렬히 교반하고, 이어서 층이 분리되도록 하였다. 하부 유기 층을 분배하고, 5% wt/wt 수성 중탄산나트륨 (100 mL) 및 물 (100 mL)로 연속적으로 세척하였다. 유기 상을 감압 하에 농축시키고 진공 하에 건조시켜 III (R = CH3)을 얻었다. 1H NMR (300 MHz, CD3OD): δ 4.41 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 4.01-4.07 (m, 1H), 3.65-3.79 (m, 4H), 3.05-3.15 (m, 1H), 2.10-2.20 (m, 1H), 1.50-1.60 (m, 1H), 1.39-1.45 (app d, 9H), 1.10-1.20 (m, 2H), 0.99-1.08 (m, 3H). 13C NMR (75 MHz, CDCl3): δ 12.3, 21.3, 28.2, 50.5, 50.6, 51.4, 52.2, 61.8, 71.9, 80.2, 154.2, 171.9.
상기 개시된 것에 대한 대안적 시약 및 반응 조건을 또한 사용할 수 있다. 예를 들어, 아민 염기 (예를 들어, 디이소프로필에틸아민 또는 소듐 헥사메틸디실라지드), 탄산염 (예를 들어, 탄산칼륨 또는 탄산세슘), 중탄산염 (예를 들어, 중탄산나트륨) 또는 무기/유기 수산화물 (예를 들어, 수산화나트륨 또는 테트라메틸암모늄 히드록시드)를 사용할 수 있다. 추가로, 다른 Boc-전달제 (예를 들어, BOC-ON=C(CN)Ph, BOC-ONH2, 1,2,2,2-테트라클로로에틸 tert-부틸 카르보네이트 또는 1-(t-부톡실카르보닐)벤조트리아졸) 및 촉진제 (예를 들어, 이미다졸 또는 초음파)를 사용할 수 있다. 추가로, 다른 유기 용매 (톨루엔, 아세토니트릴 또는 아세톤), 물, 극성 비양성자성 (예를 들어, N,N-디메틸포름아미드 (DMF) 또는 디메틸 술폭시드 (DMSO) 또는 이들과 물과의 조합), 알콜 (예를 들어, 메탄올 또는 에탄올), 에테르 (예를 들어, 테트라히드로푸란, 디옥산 또는 메틸-t-부틸 에테르) 또는 에스테르 (예를 들어, 에틸 아세테이트)를 사용할 수 있다.
B. 화학식 V의 화합물 (R = CH3)의 합성
Figure 112016060692127-pct00225
II. IV와 III (R = CH3)과의 SNAr 반응으로 V (R = CH3)를 형성함
Figure 112016060692127-pct00226
N,N-디메틸아세트아미드 (6 부피) 중 III (R = CH3) (1.00 당량)을 함유하는 반응기 내로 IV (1.00 당량) 및 탄산세슘 (1.20 당량)을 질소 분위기 하에서 충전시켰다. 불균질 반응물을 교반하면서 약 100 내지 110℃로 가열하였다. 반응 완결 시에, 이어서 반응 혼합물을 약 20℃로 냉각시키고, MTBE (10 부피)를 충전시켰다. 생성된 혼합물을 물 (6 부피)로 2회 세척하고, MTBE 용매를 진공 증류를 통해 이소프로판올 (6 부피)과 교환하였다. 이어서, 용액을 약 60℃로 가열하고, 물 (3 부피)을 약 1.5시간에 걸쳐 천천히 첨가하였다. 첨가가 완결되었을 때, 혼합물을 약 60℃에서 약 30분 동안 유지하였다. 이어서, 소량의 V (R = CH3) (1-2 wt/wt%)를 충전시키고, 그 후에 온도를 약 3시간에 걸쳐 실온으로 천천히 냉각시켰다. 이어서, 내용물을 적어도 약 12시간 동안 숙성시키고, 그 후에 슬러리를 적절한 필터를 통해 여과하였다. 습윤 케이크를 2:1 이소프로판올/물 (3.5 부피)에 이어서 2회의 물 세척액 (3.5 부피)으로 세척하고, 진공 하에 약 40 내지 45℃에서 오븐 건조시켰다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.93-7.90 (m, 1H), 7.25-7.22 (m, 1H), 7.20-7.16 (m, 1H), 5.95-5.85 (m, 1H), 5.44-5.38 (m, 1H), 5.25-5.21 (m, 2H), 4.54-4.52 (m, 1H), 4.47-4.40 (m, 1H), 3.97 (s, 3H), 3.77 (s, 3H), 3.43-3.39 (m, 1H), 3.27-3.17 (m, 2H), 2.79-2.68 (m, 1H), 1.64-1.55 (m, 1H), 1.44-1.43 (m, 9H), 1.44-1.32 (m, 1H), 1.10-1.06 (m, 3H). LCMS (M + 1): 521.97.
상기 개시된 것에 대한 대안적 시약 및 반응 조건을 또한 사용할 수 있다. 예를 들어, 다른 무기 염기 (예를 들어, 탄산나트륨 (Na2CO3), 탄산칼륨 (K2CO3), 포타슘-tert-부톡시드 (KOtBu), 리튬-tert-부톡시드 (LiOtBu), 마그네슘-tert-부톡시드 (Mg(OtBu)2), 소듐-tert-부톡시드 (NaOtBu), 수소화나트륨 (NaH), 포타슘 헥사메틸디실라지드 (KHMDS), 인산칼륨 (K3PO4), 수산화칼륨 (KOH) 또는 수산화리튬 (LiOH)) 또는 유기 염기 (예를 들어, DABCO 또는 DBU)를 사용할 수 있다. 추가로, 비양성자성 용매 (예를 들어, N,N-디메틸포름아미드 (DMF), N-메틸-2-피롤리디논 (NMP), 디메틸술폭시드 (DMSO), 아세토니트릴 (MeCN) 또는 아세톤), 소량의 물이 첨가되어 있는 비양성자성 용매, 에테르 (예를 들어, 테트라히드로푸란 (THF) 또는 1,4-디옥산) 또는 상 이동 촉매의 존재 하의 톨루엔을 사용할 수 있다. 추가로, 다른 첨가제 (예를 들어, 테트라-n-부틸암모늄 브로마이드 (TBAB), 테트라-n-부틸암모늄 아이오다이드 (TBAI), 테트라-n-부틸암모늄 클로라이드 (TBACl), 아이오딘화나트륨 (NaI) 또는 테트라-n-부틸포스포늄 브로마이드 (TBPB)) 및 약 20℃ 내지 약 120℃ 범위의 온도를 사용할 수 있다.
C. 화학식 VI의 화합물 (R = CH3) 토실레이트 염의 합성
Figure 112016060692127-pct00227
I. V (R = CH3)의 Boc 탈보호로 VI (R = CH3)를 얻음
Figure 112016060692127-pct00228
V (R = CH3) (50.0 g, 95.9 mmol, 1.00 당량)를 메틸 테트라히드로푸란 (150 mL, 3.0 부피)과 합하고, 혼합물을 약 15 내지 25℃, 바람직하게는 약 20℃에서 교반하였다. 메틸 테트라히드로푸란 (100 mL, 2.0 부피) 중 파라-톨루엔술폰산 (45.6 g, 240 mmol, 2.50 당량)을 반응 혼합물에 충전시켰다. 산 첨가가 완결되었을 때, 내용물을 약 50 내지 60℃로 가열하고, 반응 내용물을 약 3 내지 5시간 동안 교반하였다. 반응 완결 시에, MTBE (100 mL, 2 부피)를 슬러리에 천천히 첨가하였다. 이어서, 내용물을 약 15 내지 25℃로 냉각시키고, 슬러리를 여과하고, 메틸 테트라히드로푸란 (105 mL, 2.1 부피) 및 MTBE (45 mL, 0.9 부피)의 혼합물로 세척하였다. 고체를 진공 오븐에 넣어 약 35 내지 45℃에서 건조시켰다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 10.33 (s, 1H), 9.58 (s, 1H), 7.92 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.72 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.31 - 7.21 (m, 1H), 7.11 (t, J = 5.7 Hz, 3H), 5.97 - 5.77 (m, 1H), 5.49 (t, J = 7.1 Hz, 1H), 5.19 (dd, J = 27.6, 13.7 Hz, 2H), 4.73 (dd, J = 12.1, 5.7 Hz, 1H), 4.49 (dd, J = 11.8, 6.4 Hz, 1H), 3.93 (d, J = 9.1 Hz, 3H), 3.77 (s, 3H), 3.60 (dd, J = 13.2, 3.5 Hz, 1H), 3.17 (td, J = 16.8, 7.0 Hz, 2H), 2.84 (dd, J = 14.1, 6.9 Hz, 1H), 2.30 (s, 3H), 1.67 - 1.34 (m, 2H), 1.05 (t, J = 7.4 Hz, 3H). LC/MS: M/Z = 422.2.
상기 개시된 것에 대한 대안적 시약 및 반응 조건을 또한 사용할 수 있다. 예를 들어, 다른 산 (예를 들어, 염산 또는 메탄술폰산)을 사용할 수 있다. 추가로, 다른 유기 용매 (예를 들어, 이소프로필 아세테이트)를 사용할 수 있다.
D. 화학식 VIII의 화합물 (R = CH3)의 합성
Figure 112016060692127-pct00229
I. VII의 염 파괴로 VII 유리-산을 얻음
Figure 112016060692127-pct00230
VII (33.0 g, 87.6 mmol, 1.0 당량)을 MTBE (198 mL, 6.0 부피)와 합하고, 생성된 현탁액을 교반하였다. 진한 염산 (33 mL, 1.0 부피) 및 물 (165 mL, 5.0 부피)의 용액을 약 15 내지 25℃의 반응 온도를 유지하는 비율로 현탁액에 충전시켰다. 산을 첨가함에 따라, 현탁액은 2상 용액이 되었다. 생성된 반응 혼합물을 약 1시간 동안 약 15 내지 25℃에서 교반하였다. 교반을 중지하고, 층을 약 15분 동안 분리한 후에, 수성 층을 제거하였다. 물 (330 mL, 10 부피)을 유기부에 첨가하고, 약 15 내지 25℃에서 약 15분 동안 교반하였다. 교반을 중지하고, 층을 약 15분 동안 분리한 후에, 수성 층을 제거하였다. 물 (330 mL, 10 부피)을 유기부에 첨가하고, 약 15 내지 25℃에서 약 15분 동안 교반하였다. 교반을 중지하고, 층을 약 15분 동안 분리한 후에, 수성 층을 제거하였다. 물 중 10 wt% 염화나트륨의 용액 (300 mL, 9 부피)을 유기부에 첨가하고, 혼합물을 약 15 내지 25℃에서 약 15분 동안 교반하였다. 교반을 중지하고, 층을 약 15분 동안 분리한 후에, 수성 층을 제거하였다. 이어서, 생성된 유기 층을 최소 부피로 농축시키고, 디메틸포름아미드 (297 mL, 9.0 부피)로 희석하였다. 최종 용액을 제거하고, 연마 여과하였다.
상기 개시된 것에 대한 대안적 시약 및 반응 조건을 또한 사용할 수 있다. 예를 들어, 다른 산 (예를 들어, 황산 또는 인산)을 사용할 수 있다. 추가로, 다른 유기 용매 (예를 들어, 메틸-THF 또는 에틸 아세테이트)를 사용할 수 있다.
II. VI (R = CH3) 및 VII (유리 산)의 아미드 커플링으로 VIII (R = CH3)을 얻음
Figure 112016060692127-pct00231
VII (유리 산) (40.0 g, 67.4 mmol, 0.77 당량), EDC·HCl (16.8 g, 87.6 mmol, 1.0 당량) 및 HOBt 1수화물 (13.4 g, 87.6 mmol, 1.0 당량)을 반응 용기에서 합하였다. 사전에 제조된 DMF 중 VII (유리 산)의 용액을 고체에 충전시키고, DMF (39.6 mL, 1.2 vol)로 헹구고, 교반하여 용액을 형성하였다. 반응 혼합물을 약 0 내지 10℃로 냉각시킨 후에, NMM (19.3 mL, 175 mmol, 2.0 당량)을 충전시켰다. 내용물을 약 0 내지 10℃에서 약 1시간 이상 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 약 15 내지 25℃로 조정하고, 반응이 LC 분석에 의해 완결될 때까지 교반하였다. 반응 완결 시에, 톨루엔 (429 mL, 13 부피)을 반응기에 충전시키고, 온도를 약 -5 내지 5℃로 조정하였다. 물 (198 mL, 6 부피)을 천천히 충전시켜 반응 온도를 약 0 내지 25℃로 유지하였다. 물 첨가를 완결한 후에, 내용물을 약 15 내지 25℃로 조정하였다. 교반을 중지하고, 내용물을 15분 이상 동안 침강시킨 후에, 수성 층을 제거하였다. 물 (181 mL, 5.5 부피) 중 탄산칼륨 (20.6 g, 149 mmol, 1.7 당량)의 용액을 유기 상에 충전시키고, 생성된 용액을 약 15분 동안 교반되도록 한 후에, 교반을 중지하고, 내용물을 약 15분 동안 침강되도록 하였다. 수성 염기성 층을 제거하였다. 물 (181 mL, 5.5 부피)을 유기 상에 충전시키고, 약 15분 동안 교반한 후에, 교반을 중지하고, 내용물을 약 15분 동안 침강되도록 하였다. 수성 염기성 층을 제거하였다. 유기 상을 물 (181 mL, 5.5 부피) 사이에 다시 분배하고, 약 15분 동안 교반한 후에, 교반을 중지하고, 내용물을 약 15분 동안 침강되도록 하였다. 수성 염기성 층을 제거하였다. 물 (181 mL, 5.5 부피) 중 염화나트륨 (20.5 g, 350 mmol, 4.00 당량)의 용액을 유기부에 충전시키고, 약 15분 동안 교반한 후에, 교반을 중지하고, 내용물 약 15분 동안 침강시켰다. 수성 산성 층을 제거하였다. 유기부를 최소 교반 부피로 농축시키고, 제거하고, 연마 여과하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.01 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 7.19-7.34 (m, 3H), 6.09 - 5.78 (m, 2H), 5.55 - 5.21 (m, 3H), 5.06 (dd, J = 32.9, 13.4 Hz, 2H), 4.92 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 4.59 (dd, J = 10.7, 6.3 Hz, 1H), 4.35 (d, J = 9.7 Hz, 1H), 4.11 - 3.92 (s, 3H), 3.95 - 3.87 (m, 1H), 3.85 (d, J = 28.1 Hz, 3H), 3.78 - 3.70 (m, 1H), 3.37 - 3.17 (m, 2H), 2.81 - 2.69 (m, 1H), 2.18 - 2.06 (m, 1H), 1.95 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 1.63 (dd, J = 14.4, 7.3 Hz, 1H), 1.48 (dd, J = 14.4, 7.2 Hz, 1H), 1.17 (t, J = 7.4 Hz, 3H), 1.12 (s, 9H), 0.84 (s, 1H), 0.54 (d, J = 6.4 Hz, 1H). LC/MS: m/z = 659.
상기 개시된 것에 대한 대안적 시약 및 반응 조건을 또한 사용할 수 있다. 예를 들어, 다른 커플링제 (예를 들어, 1-히드록시-7-아자벤조트리아졸) 및 염기 (예를 들어, 피리딘, 모르폴린 또는 이미다졸)를 사용할 수 있다. 추가로, 다른 유기 용매 (예를 들어, 디메틸아세트아미드 또는 아세토니트릴)를 사용할 수 있다.
E. 화학식 IX의 화합물 (R = CH3)의 합성
Figure 112016060692127-pct00232
VIII (R = CH3)의 폐환 복분해로 IX (R = CH3)를 얻음:
Figure 112016060692127-pct00233
VIII (R = CH3) (톨루엔 중 14.3 wt% 용액 33 g, 7.1 mmol, 1.00 당량) 및 톨루엔 (27 mL)을 합하고, 혼합물을 교반하고, 환류 (110℃)로 가열하고, 환류 온도에서 약 3 내지 5시간 동안 유지하였다. 별개로, 톨루엔 (20 mL)을 반응 용기에 충전시키고, 격렬히 탈기시켰다. 잔 1B 촉매 (173 mg, 0.24 mmol, 0.033 당량)를 충전시키고, 혼합물을 약 20 내지 25℃에서 약 60분 동안 교반하여 균질 용액을 얻었다. 약 111℃의 반응 온도를 유지하면서 잔 촉매의 톨루엔 용액을 VIII (R = CH3)의 환류 톨루엔 용액에 약 2시간에 걸쳐 첨가하였다. 반응 완결 시에, 반응물을 약 20℃로 냉각시키고, 9.4 g (2S)의 실리카 겔을 충전시켰다. 슬러리를 약 4시간 동안 격렬히 교반하고, 이어서 여과하였다. 반응기 및 필터를 이소프로필 아세테이트 (2 x 32 mL)로 세척하고, 여과물을 50% 부피 (대략 11 부피)로 농축시켰다. 이 용액에 2.4 g의 활성탄 (0.5S)을 충전시켰다. 슬러리를 약 4시간 동안 격렬히 교반하고, 이어서 여과하였다. 반응기 및 필터를 이소프로필 아세테이트 (2 x 16 mL)로 세척하고, 여과물을 5 부피 이소프로필 아세테이트로 용매 교환하고, 후속 단계에 직접 사용하였다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.95 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 7.26 (m, 1H), 7.12 (m, 1H), 5.89 (m, 1H), 5.69 (m, 2H), 5.22 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 4.77 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 4.40 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 4.29 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 4.02-3.95 (m, 1H), 3.96 (s, 3H), 3.85 (m, 1H), 3.73 (s, 3H), 3.21 (s, 2H), 2.90-2.70 (m, 1H), 2.49 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 1.41 (m, 2H), 1.25-1.18 (m, 4H), 1.06 (s, 9H), 1.00-0.93 (m, 2H), 0.50 (m, 1H). LCMS: m/z = 631.02.
상기 개시된 것에 대한 대안적 시약 및 반응 조건을 또한 사용할 수 있다. 예를 들어, 다른 루테늄계 그럽스, 그럽스-호베이다, 포화 및 불포화 이미다졸 및 포스핀계 촉매, 뿐만 아니라 몰리브데넘계 촉매, 및 이들의 변형체 (대표로, 하기 완전하지 않은 목록을 참조하며, 하기 식에서, Cy는 시클로헥실이고, Me는 메틸이고, Ph는 페닐이고, iPr은 이소프로필임)를 사용할 수 있다.
Figure 112016060692127-pct00234
추가로, 다른 촉진제 (예를 들어, 아세트산, 벤조퀴논, CuI, CsCl 또는 Ti(O-i-Pr)4), 에틸렌 또는 촉진 조건 (예를 들어, 마이크로웨이브 조사)을 사용할 수 있다. 추가로, 약 40℃ 내지 110℃ 범위의 온도를 사용할 수 있다. 다른 용매, 예컨대 할로겐화물 (예를 들어, 디클로로메탄, 1,2-디클로로에탄, 클로로벤젠 또는 헥사플루오로벤젠), 유기물 (예를 들어, 벤젠, THF, 메틸-tert-부틸 에테르, 시클로펜틸 메틸 에테르, 에틸 아세테이트, n-헵탄, 디메틸 카르보네이트, 디메틸 포름아미드, 아세토니트릴) 또는 알콜 (예를 들어, 메탄올, 이소프로판올)을 사용할 수 있다.
F. 화학식 X의 화합물 (R = CH3)의 합성
Figure 112016060692127-pct00235
IX (R = CH3)의 수소화로 X (R = CH3)를 얻음:
Figure 112016060692127-pct00236
5 부피의 이소-프로필 아세테이트 (IPAc) 중 IX (R = CH3) 및 Pt/C (IX (R = CH3)와 대비하여 5 wt%)를 반응 용기에 충전시켰다. 반응기를 N2로 불활성화시키고, 이어서 배기시키고, H2를 5 psig로 채웠다. 혼합물을 실온에서 5 psig H2 하에 약 12 내지 24시간 동안 격렬히 교반하였다. 반응 완결 후에, 규조토 (5 wt%)를 충전시키고, 혼합물을 여과하여 고체를 제거하고, 추가의 IPAc로 헹구었다. IPAc 용액을 격렬히 교반하면서 N2 하에 밤새 동안 약 50℃에서 6 부피의 5% 수성 N-아세틸 시스테인 용액으로 처리하였다. 실온으로 냉각시킨 후에, 수성 층을 제거하고, 유기 층을 6 부피의 5-10% 수성 NaHCO3 및 6 부피의 10% 수성 NaCl로 헹구었다. 규조토 (0.5 S)를 첨가하고, 혼합물을 약 5분 동안 교반하고, 고체를 후속적으로 여과에 의해 제거하였다. X (R = CH3)의 용액을 추가 정제 없이 계속 사용하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.97 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.26 (dd, J = 9.2, 2.7 Hz, 1H), 7.09 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 5.88 (d, J = 3.9 Hz, 1H), 5.29 (d, J = 9.9 Hz, 1H), 4.74 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 4.38 - 4.25 (m, 2H), 4.13 - 4.07 (m, 1H), 3.94 (s, 3H), 3.78 - 3.76 (m, 1H), 3.71 (s, 3H) 2.63 (app dd, J = 15.0, 7.5 Hz, 1H), 2.54 - 2.32 (m, 1H), 2.02 - 1.98 (m, 1H), 1.84 - 1.63 (m, 4H), 1.53 - 1.33 (m, 3H), 1.30 - 1.10 (m, 4H), 1.07 (s, 9H), 0.95 - 0.80 (m, 2H), 0.77 - 0.64 (m, 1H), 0.46 (dd, J = 12.9, 6.3 Hz, 1H). 19F NMR (376 MHz, CDCl3) δ -102.43 (ddd, J = 250.4, 25.4, 8.6 Hz), -103.47 (ddd, J = 250.4, 28.7, 11.3 Hz).
상기 개시된 것에 대한 대안적 시약 및 반응 조건을 또한 사용할 수 있다. 예를 들어, 다른 촉매, 예컨대 불균질 금속 촉매 (예를 들어, 백금, 팔라듐, 루테늄 또는 니켈), 탄소, 알루미나, 실리카 및 다른 불균질 지지체 상 금속, 금속 나노입자, 프러스트레이티드 루이스 쌍 (예를 들어, 수소 [4-[비스(2,4,6-트리메틸페닐)포스피노]-2,3,5,6-테트라플루오로페닐] 히드로비스(2,3,4,5,6-펜타플루오로페닐)보레이트), 균질 금속 촉매 (예를 들어, 클로로트리스(트리페닐포스핀)로듐(I) 또는 (1,5-시클로옥타디엔)(피리딘)(트리시클로헥실포스핀)-이리듐(I) 헥사플루오로포스페이트)를 사용할 수 있다. 추가로, 물, 양성자성 용매 (예를 들어, 메탄올, 에탄올 또는 아세트산), 비양성자성 용매 (예를 들어, 디메틸 술폭시드, 테트라히드로푸란, 에틸 아세테이트, 아세토니트릴, 톨루엔, 디클로로메탄 또는 아세톤) 또는 상기의 조합을 사용할 수 있다. 추가로, 일정 범위의 압력에서의 수소 기체 또는 포르메이트 (예를 들어, 포름산암모늄 또는 포름산)를 사용할 수 있다. 추가로, 디이미드 및 약 -20℃ 내지 약 150℃ 범위의 온도를 사용할 수 있다.
G. X (R = CH3)로부터 화학식 XI의 화합물 (R = H)의 합성
Figure 112016060692127-pct00237
II. X의 가수분해로 XI을 얻음:
Figure 112016060692127-pct00238
N2 하에 약 30℃에서 IPA (7 부피) 중 X (R = CH3)의 용액을 약 5 내지 10분에 걸쳐 수성 LiOH의 용액 (1M, 2.3 당량)에 첨가하였다. 반응 혼합물을 약 40℃의 내부 온도로 가온하고, 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후에, MTBE (8 부피)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 1M HCl에 의해 pH 3으로 산성화시켰다. 수성 층을 제거하고, 유기 층을 10% 수성 NaCl로 2회 헹구었다. 규조토 (0.1 S)를 첨가하고, 생성된 슬러리를 여과하고, 추가의 MTBE로 헹구었다. MTBE를 진공 증류를 통해 제거하고, 생성된 고체를 약 60 내지 65℃에서 5 부피 에탄올 및 5 부피 헵탄 중에 용해시켰다. 이어서, 용액을 약 45 내지 50℃로 냉각시키고, 에탄올/헵탄 중 XI의 슬러리 (0.005S)로 시딩하였다. 약 6시간 동안 약 45℃에서 교반한 후에, 슬러리를 약 10시간에 걸쳐 약 15℃로 냉각시켰다. 추가의 5 부피 헵탄을 약 1시간에 걸쳐 첨가하였다. XI을 진공 여과를 통해 단리하고, 5 부피 1:9 EtOH:헵탄으로 헹구었다. 생성된 고체를 진공 오븐 내 약 40℃에서 일정한 중량으로 건조시켰다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.95 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.24 (dd, J = 9.2, 2.6 Hz, 1H), 7.07 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 5.87 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 5.47 (d, J = 9.9 Hz, 1H), 4.72 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 4.33 (d, J = 12.2 Hz, 1H), 4.32 (d, J = 9.9 Hz, 1H), 4.04 (dd, J = 11.9, 4.0 Hz, 1H), 3.93 (s, 3H), 3.7 (m, 1H), 2.64 (m, 1H), 2.43 (m, 1H), 1.99 (m, 1H), 1.8-1.3 (m, 6H), 1.25-1.15 (m, 3H), 1.0 (m, 1H). 13C NMR (75 MHz, CDCl3): δ 172.63, 171.64, 162.06, 157.49, 153.37, 142.42, 139.12 (dd, JCF = 30.6, 25.8 Hz), 133.06, 130.44, 120.1 (t, JCF = 245 Hz), 119.93, 105.31, 77.45, 61.66, 59.49, 55.74, 54.98, 51.92, 46.52, 36.42 (t, JCF = 25.0), 34.91, 30.35, 27.74, 26.19, 21.53, 19.99, 18.34, 12.06, 11.33.
상기 개시된 것에 대한 대안적 시약 및 반응 조건을 또한 사용할 수 있다. 예를 들어, 탄산염 (예를 들어, 탄산리튬, 탄산나트륨 또는 탄산세슘), 금속 수소화물 (예를 들어, 수소화나트륨 또는 수소화칼륨), 알콕시드 (예를 들어, 소듐 메톡시드, 소듐 tert-부톡시드, 리튬 tert-부톡시드, 포타슘 tert-부톡시드 또는 테트라알킬암모늄 알콕시드), 수산화물 (예를 들어, 수산화나트륨, 수산화칼륨, 수산화주석 또는 테트라알킬암모늄 히드록시드) 또는 아민 염기 (예를 들어, DBU)를 사용할 수 있다. 추가로, 양성자성 산 (예를 들어, 황산, 염산, p-톨루엔 술폰산 또는 고체-지지된 산), 루이스 산 (예를 들어, 삼플루오린화붕소), 금속 염, 금속 착물 또는 수소-결합 공여자를 사용할 수 있다. 추가로, 극성 양성자성 용매, 예컨대 물, 알콜 (예를 들어, 메탄올, 에탄올, 이소-프로판올, tert-부탄올, 네오펜틸 알콜, 글리콜 및 이들과 물과의 조합), 극성 비양성자성 용매 (예를 들어, 디메틸 술폭시드, 디메틸 포름아미드, 테트라히드로푸란, 1,4-디옥산 또는 이들과 물과의 조합) 또는 이온성 액체 (예를 들어, 3-메틸이미다졸륨 헥사플루오로포스페이트)를 사용할 수 있다.
H. X (R = CH3)로부터 화학식 I의 화합물의 합성
X로부터 화학식 I의 화합물의 합성은 미국 공개 번호 2014-0017198에 기재된 것과 유사하였다. X (R = CH3)을 가수분해시켜 XI (R = H)을 형성하고, 이를 XII와 커플링시켜 I을 형성하였다.
프롤린 상의 t-부틸 에스테르를 사용한 대안적 경로
미국 공개 번호 2014-0017198에서 사용된 바와 같이 프롤린의 t-부틸 에스테르 부분을 사용하지만 프롤린의 새로운 RCM 경로 동족체 및 시클로프로필-류신 부분을 사용하는 대안적 반응식. tert-부틸 기는 수소화 단계 후에 산 처리에 의해 제거할 수 있다.
화학식 VI의 화합물 (R = tert-Bu), tert-부틸 (2S,3S,4R)-4-((3-(1,1-디플루오로부트-3-엔-1-일)-7-메톡시퀴녹살린-2-일)옥시)-3-에틸피롤리딘-2-카르복실레이트의 합성
Figure 112016060692127-pct00239
I. V (R = tert-Bu)의 Boc 탈보호로 VI (R = tert-Bu)을 얻음
Figure 112016060692127-pct00240
V (R = tert-Bu) (0.88 g, 1.56 mmol, 1.0 당량), t-BuOAc (9.5 mL, 11 vol) 및 CH2Cl2 (2.4 mL, 2.7 vol)를 자기 교반 막대가 구비된 둥근 바닥 플라스크에 충전시켰다. 메탄술폰산 (0.51 mL, 7.8 mmol, 5.0 당량)을 충전시키고, 반응 혼합물을 약 2시간 동안 약 20℃에서 밤새 교반하였다. 이어서, 반응 용액을 60 mL의 1:1 포화 NaHCO3/EtOAc 혼합물 내로 붓고, 유기 층을 분리하였다. 수성 층을 후속적으로 EtOAc로 역추출하고, 합한 유기부를 포화 NaHCO3 및 염수로 연속적으로 세척하고, 이어서 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 VI (R = tert-Bu)을 얻었다. LCMS: m/z = 464.4.
상기 개시된 것에 대한 대안적 시약 및 반응 조건을 또한 사용할 수 있다. 예를 들어, 다른 산, 예컨대 무기산 (예를 들어, 염산) 또는 유기산 (예를 들어, p-톨루엔술폰산)을 사용할 수 있다. 추가로, 다른 유기 용매 (예를 들어, 이소프로필 아세테이트, 메틸-t-부틸 에테르 또는 2-메틸 테트라히드로푸란) 및 약 50℃ 내지 약 60℃ 범위의 온도를 사용할 수 있다.
화학식 VIII의 화합물 (R = tert-Bu), tert-부틸 (2S,3S,4R)-1-((S)-2-((((1R,2R)-2-알릴시클로프로폭시)카르보닐)아미노)-3,3-디메틸부타노일)-4-((3-(1,1-디플루오로부트-3-엔-1-일)-7-메톡시퀴녹살린-2-일)옥시)-3-에틸피롤리딘-2-카르복실레이트의 합성
I. VI (R = tert-Bu) 및 VII의 아미드 커플링으로 VIII (R = tert-Bu)을 얻음
Figure 112016060692127-pct00241
VI (R = tert-Bu) (4.12 g, 8.9 mmol, 1.0 당량), VII (2.72 g, 10.7 mmol, 1.2 당량) 및 아세토니트릴 (120 mL, 29 vol)을 플라스크에 충전시켰다. 이어서, HATU (4.4 g, 11.6 mmol, 1.3 당량)에 이어서 DIPEA (6.2 mL, 35.6 mmol, 4 당량)를 충전시켰다. 반응 혼합물을 약 20℃에서 밤새 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 농축시키고, 실리카 겔 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (헥산 중 0% → 18% → 25% 에틸 아세테이트의 용리액 구배)에 의해 정제하여 VIII을 얻었다. LCMS: m/z = 701.1.
상기 개시된 것에 대한 대안적 시약 및 반응 조건을 또한 사용할 수 있다. 예를 들어, 다른 커플링 시약 (예를 들어, 에틸-3-(3-디메틸아미노프로필) 카르보디이미드 또는 히드록시벤조트리아졸 1수화물)을 사용할 수 있다. 추가로, 다른 염기 (예를 들어, 피리딘, 모르폴린, 이미다졸 또는 N-메틸모르폴린) 및 유기 용매 (예를 들어, 디메틸아세트아미드 또는 N,N-디메틸포름아미드)를 사용할 수 있다.
화학식 IX의 화합물 (R = tert-Bu), tert-부틸 (33R,34S,35S,91R,92R,5S)-5-(tert-부틸)-34-에틸-14,14-디플루오로-17-메톡시-4,7-디옥소-2,8-디옥사-6-아자-1(2,3)-퀴녹살리나-3(3,1)-피롤리디나-9(1,2)-시클로프로파나시클로테트라데카판-11-엔-35-카르복실레이트의 합성
Figure 112016060692127-pct00242
II. VIII (R = tert-Bu)의 폐환 복분해로 IX (R = tert-Bu)를 얻음
Figure 112016060692127-pct00243
잔 1B 촉매 (26 mg, 0.036 mmol, 0.025 당량)를 플라스크에 충전시켰다. 플라스크를 배기시키고, 다시 질소를 3회 채웠다. 질소-살포된 톨루엔 (25 mL)을 충전시키고, 혼합물을 교반하고, 환류 (약 110℃)로 가열하였다. 약 110℃의 반응 온도를 유지하면서 5 mL 톨루엔 중 화합물 VIII (R = tert-Bu) (1.0 g, 1.4 mmol, 1.00 당량)의 용액을 30분에 걸쳐 첨가하였다. 반응 완결 시에, 반응 혼합물을 약 20℃로 냉각시키고, 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (54 g 실리카 겔, 용리액으로서 헥산 중 20% 에틸 아세테이트)에 의해 정제하여 IX (R = tert-Bu)를 얻었다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.95 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 7.26 (m, 1H), 7.12 (m, 1H), 5.89 (m, 1H), 5.69 (m, 2H), 5.27 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 4.62 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 4.35 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 4.29 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 4.02-3.95 (m, 1H), 3.96 (s, 3H), 3.88 (m, 1H), 3.21 (s, 2H), 2.90-2.70 (m, 1H), 2.49 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 1.48 (m, 9H), 1.41 (m, 2H), 1.25-1.18 (m, 4H), 1.06 (s, 9H), 1.00-0.93 (m, 2H), 0.50 (m, 1H). 19F NMR (282.2 MHz, CDCl3): δ -101.0 ppm (m).
상기 개시된 것에 대한 대안적 시약 및 반응 조건을 또한 사용할 수 있다. 예를 들어, 다른 루테늄계 그럽스, 그럽스-호베이다, 포화 및 불포화 이미다졸 및 포스핀계 촉매, 뿐만 아니라 몰리브데넘계 촉매, 및 이들의 변형체 (대표로, 하기 완전하지 않은 목록을 참조하며, 하기 식에서, Cy는 시클로헥실이고, Me는 메틸이고, Ph는 페닐이고, iPr은 이소프로필임)를 사용할 수 있다.
Figure 112016060692127-pct00244
추가로, 다른 촉진제 (예를 들어, 아세트산, 벤조퀴논, CuI, CsCl 또는 Ti(O-i-Pr)) 또는 촉진 조건 (예를 들어, 마이크로웨이브 조사 또는 에틸렌)을 사용할 수 있다. 추가로, 약 40℃ 내지 110℃ 범위의 온도를 사용할 수 있다. 다른 용매, 예컨대 할로겐화물 (예를 들어, 디클로로메탄, 1,2-디클로로에탄, 클로로벤젠 또는 헥사플루오로벤젠), 유기물 (예를 들어, 벤젠, THF, 메틸 tert-부틸 에테르, 시클로펜틸 메틸 에테르, 에틸 아세테이트, n-헵탄, 디메틸 카르보네이트, 디메틸 포름아미드 또는 아세토니트릴) 또는 알콜 (예를 들어, 메탄올, 이소프로판올)을 사용할 수 있다.
실시예 2. 경로 II에 의한 (1aR,5S,8S,9S,10R,22aR)-5-tert-부틸-N-[(1R,2R)-2-(디플루오로메틸)-1-{[(1-메틸시클로프로필)술포닐]카르바모일}시클로프로필]-9-에틸-18,18-디플루오로-14-메톡시-3,6-디옥소-1,1a,3,4,5,6,9,10,18,19,20,21,22,22a-테트라데카히드로-8H-7,10-메타노시클로프로파[18,19][1,10,3,6]디옥사디아자시클로노나데시노[11,12-b]퀴녹살린-8-카르복스아미드 (I)의 합성
Figure 112016060692127-pct00245
a. 가수분해, 폐환 복분해 및 수소화:
Figure 112016060692127-pct00246
경로 II는 조립 순서에 있어서 실시예 1의 경로 I과 상이하다. 먼저 화학식 VIII의 화합물을 가수분해시켜 화학식 XVIII의 화합물을 얻고, 이어서 폐환 복분해에 적용시켜 화학식 XIX의 화합물을 얻고, 이를 수소화 시에 화학식 XI의 화합물을 생성하였다. 가수분해, 폐환 복분해 및 수소화에 대한 반응 조건은 경로 I에 개시된 것과 유사하였다. 화학식 XI의 화합물을 상기 실시예 1에 논의된 바와 같이 화학식 I의 화합물로 전환시켰다.
실시예 3. 경로 III에 의한 (1aR,5S,8S,9S,10R,22aR)-5-tert-부틸-N-[(1R,2R)-2-(디플루오로메틸)-1-{[(1-메틸시클로프로필)술포닐]카르바모일}시클로프로필]-9-에틸-18,18-디플루오로-14-메톡시-3,6-디옥소-1,1a,3,4,5,6,9,10,18,19,20,21,22,22a-테트라데카히드로-8H-7,10-메타노시클로프로파[18,19][1,10,3,6]디옥사디아자시클로노나데시노[11,12-b]퀴녹살린-8-카르복스아미드 (I)의 합성
화학식 I의 화합물을 하기 나타낸 바와 같이 경로 III을 통해 합성하였다.
Figure 112016060692127-pct00247
A. XV의 합성
Figure 112016060692127-pct00248
화합물 XIV (R = CH3) (180 mg, 0.35 mmol, 1 당량) 및 XIII (180 mg, 0.67 mmol, 1.9 당량)을 15 부피의 탈기된 톨루엔 (2.7 mL) 중에 용해시켰다. 계를 질소 하에서 불활성화시키고, 잔 1B 촉매 (53 mg, 0.073 mmol, 0.20 당량)를 충전시켰다. 혼합물을 약 95℃로 가온하고, 약 45분 동안 교반하였다. 반응물을 약 20℃로 냉각시키고, 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하여 중간체 XV (R = CH3)를 얻었다. LCMS (M + 1): 749 m/z. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.98-7.90 (m, 1H), 7.28-7.14 (m, 2H), 6.30-5.95 (m, 1H), 5.58-5.19 (m, 3H), 4.56 (dd, 1H, J = 36.8, 8.5 Hz), 4.46-4.24 (m, 1H), 4.22-4.01 (m, 3H), 3.95 (s, 3H), 3.85-3.67 (m, 5H), 3.40-3.27 (m, 1H), 2.50-1.98 (m, 4H), 1.65-1.55 (m, 1H), 1.43-1.41 (m, 9H), 1.1-0.7 (m, 11H), 0.57-0.40 (m, 2H).
B. 중간체 XV (R = CH3)의 수소화 및 XVI (R = CH3)의 가수분해:
Figure 112016060692127-pct00249
14 부피의 IPAc (1.6 mL) 중 중간체 XV (R = CH3) (117 mg, 0.156 mmol) 및 Pt/C (13 mg, 5 wt%)의 혼합물을 5 psig H2 하에 실온에서 20시간 동안 교반하였다. 혼합물을 규조토를 통해 여과하고, 진공 하에 농축시키고, 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하여 ~75 mg의 중간체 XVI (64% 수율)을 얻었다. 중간체 XVI을 1 mL CH2Cl2 중에 용해시키고, 실온에서 디옥산 중 4M HCl 0.5 mL와 합하였다. 약 40분 후에, 혼합물을 농축시켜 중간체 XVII을 얻고, 이를 추가 정제 없이 계속 사용하였다.
C. (S)-2-((((1S,2S)-2-(5-(3-(((3R,4S,5S)-4-에틸-5-(메톡시카르보닐)피롤리딘-3-일)옥시)-6-메톡시퀴녹살린-2-일)-5,5-디플루오로펜틸)시클로프로폭시)카르보닐)아미노)-3,3-디메틸부탄산 히드로클로라이드 (XVII (R = CH3))의 락탐화로 X (R = CH3)를 형성함:
Figure 112016060692127-pct00250
실온에서 100V DMF (2 mL) 중 XVII (20mg, 0.029 mmol, 1 당량)의 용액에 HOBt (39.3 mg, 0.29 mmol, 10 당량)에 이어서 EDC (56 mg, 0.29 mmol, 10 당량)를 첨가하였다. 혼합물을 5분 동안 교반하고, 그 지점에서 트리에틸아민 (0.1 mL, 0.72 mmol, 25 당량)을 첨가하였다. 4.5시간 후에, 혼합물을 MTBE로 희석하고, 포화 수성 NH4Cl로 2회, 포화 수성 NaHCO3으로 2회 헹구고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 그와 같이 하여 수득된 조 생성물을 부피 플라스크에서 25 mL로 희석하였다. UPLC 분석은 X (R= CH3)의 존재 (10.6 mg, 59% 검정 수율)를 나타냈다.
그러나, 상기 개시된 것에 대한 대안적 시약 및 반응 조건을 또한 사용할 수 있다. 예를 들어, 다른 커플링 시약 (예를 들어, 카르보디이미다졸, N,N'-디시클로헥실카르보디이미드, N,N'-디이소프로필카르보디이미드, 벤조트리아졸-1-일-옥시트리피롤리디노포스포늄 헥사플루오로포스페이트, 1-[비스(디메틸아미노)메틸렌]-1H-1,2,3-트리아졸로[4,5-b]피리디늄 3-옥시드 헥사플루오로포스페이트 또는 2,4,6-트리클로로벤조일 클로라이드)을 사용할 수 있다. 추가로, 다른 염기, 예컨대 아민 (예를 들어, 디이소프로필에틸아민, 피리딘 또는 소듐 헥사메틸디실라지드), 탄산염 (예를 들어, 탄산칼륨 또는 탄산세슘), 중탄산염 (예를 들어, 중탄산나트륨) 또는 무기/유기 수산화물 (예를 들어, 수산화나트륨 또는 테트라메틸암모늄 히드록시드)를 사용할 수 있다. 다른 촉진제 (예를 들어, 4-디메틸아미노피리딘 또는 1-히드록시-7-아자벤조트리아졸)를 사용할 수 있다. 추가로, 다른 용매, 예컨대 물, 극성 비양성자성 (예를 들어, N,N-디메틸포름아미드 (DMF) 및 디메틸 술폭시드 (DMSO) (또는 이들과 물과의 조합)), 유기물 (예를 들어, 톨루엔, 아세토니트릴 또는 아세톤), 알콜 (예를 들어, 메탄올 또는 에탄올), 에테르 (예를 들어, 테트라히드로푸란, 디옥산 또는 메틸-t-부틸 에테르), 에스테르 (예를 들어, 에틸 아세테이트) 또는 염소화 용매 (예를 들어, 디클로로메탄)를 사용할 수 있다.
화학식 X의 화합물을 상기 실시예 1에 논의된 바와 같이 화학식 I의 화합물로 전환시켰다.

Claims (32)

  1. 하기 화학식 III의 화합물 또는 그의 염을 O-아릴화 조건 하에서 하기 화학식 IV의 화합물과 접촉시켜 하기 화학식 V의 화합물 또는 그의 염을 얻는 단계를 포함하는, 화학식 V의 화합물 또는 그의 염의 제조 방법.
    <화학식 III>
    Figure 112021133920601-pct00251

    <화학식 IV>
    Figure 112021133920601-pct00252

    <화학식 V>
    Figure 112021133920601-pct00253

    상기 식에서, R은 C1-6 알킬이고, PG는 t-부틸옥시카르보닐 (Boc), 벤질옥시카르보닐 (Cbz), 및 9-플루오레닐메톡시카르보닐 (Fmoc)로 이루어진 군으로 부터 선택되는 보호기이고, R1은 할로, 메탄술포닐옥시, p-톨루엔술포닐옥시, 트리플루오로메탄술포닐옥시, 노나플루오로부탄술포닐옥시, (4-브로모-벤젠)술포닐옥시, (4-니트로-벤젠)술포닐옥시, (2-니트로-벤젠)-술포닐옥시, (4-이소프로필-벤젠)술포닐옥시, (2,4,6-트리-이소프로필-벤젠)-술포닐옥시, (2,4,6-트리메틸-벤젠)술포닐옥시, (4-tert-부틸-벤젠)술포닐옥시, 벤젠술포닐옥시, (4-메톡시-벤젠)술포닐옥시, 및 -B(OY)2 (여기서 각각의 Y는 독립적으로 H 또는 C1-4 알킬이거나 또는 2개의 Y 기는 이들이 부착되어 있는 원자와 함께 5- 내지 6-원 고리를 형성함)로 이루어진 군으로부터 선택되는 이탈기이다.
  2. 하기 화학식 V의 화합물 또는 그의 염을 N-탈보호 조건에 적용시켜 하기 화학식 VI의 화합물 또는 그의 염을 얻는 단계를 포함하는, 화학식 VI의 화합물 또는 그의 염의 제조 방법.
    <화학식 V>
    Figure 112021133920601-pct00254

    <화학식 VI>
    Figure 112021133920601-pct00255

    상기 식에서, R은 C1-6 알킬이고, PG는 t-부틸옥시카르보닐 (Boc), 벤질옥시카르보닐 (Cbz), 및 9-플루오레닐메톡시카르보닐 (Fmoc)로 이루어진 군으로 부터 선택되는 보호기이다.
  3. 하기 화학식 VI의 화합물 또는 그의 염을 아미드 커플링 조건 하에서 하기 화학식 VII의 화합물 또는 그의 염과 접촉시켜 하기 화학식 VIII의 화합물 또는 그의 염을 얻는 단계를 포함하는, 화학식 VIII의 화합물 또는 그의 염의 제조 방법.
    <화학식 VI>
    Figure 112021064695759-pct00256

    <화학식 VII>
    Figure 112021064695759-pct00257

    <화학식 VIII>
    Figure 112021064695759-pct00258

    상기 식에서, R은 C1-6 알킬이다.
  4. 하기 화학식 VIII의 화합물 또는 그의 염의 폐환 복분해를 수행하여 하기 화학식 IX의 화합물 또는 그의 염을 얻는 단계를 포함하는, 화학식 IX의 화합물 또는 그의 염의 제조 방법.
    <화학식 VIII>
    Figure 112021064695759-pct00259

    <화학식 IX>
    Figure 112021064695759-pct00260

    상기 식에서, R은 C1-6 알킬이다.
  5. a) 하기 화학식 III의 화합물 또는 그의 염을 O-아릴화 조건 하에서 하기 화학식 IV의 화합물과 접촉시켜 하기 화학식 V의 화합물 또는 그의 염을 얻는 단계;
    <화학식 III>
    Figure 112021133920601-pct00335

    <화학식 IV>
    Figure 112021133920601-pct00262

    <화학식 V>
    Figure 112021133920601-pct00263

    b) 화학식 V의 화합물 또는 그의 염을 N-탈보호 조건에 적용시켜 하기 화학식 VI의 화합물 또는 그의 염을 얻는 단계;
    <화학식 VI>
    Figure 112021133920601-pct00264

    c) 화학식 VI의 화합물 또는 그의 염을 아미드 커플링 조건 하에서 하기 화학식 VII의 화합물 또는 그의 염과 접촉시켜 하기 화학식 VIII의 화합물 또는 그의 염을 얻는 단계;
    <화학식 VII>
    Figure 112021133920601-pct00265

    <화학식 VIII>
    Figure 112021133920601-pct00266

    d) 화학식 VIII의 화합물 또는 그의 염의 폐환 복분해를 수행하여 하기 화학식 IX의 화합물 또는 그의 염을 얻는 단계;
    <화학식 IX>
    Figure 112021133920601-pct00267

    e) 화학식 IX의 화합물 또는 그의 염을 촉매의 존재 하에 수소화시켜 하기 화학식 X의 화합물 또는 그의 염을 얻는 단계;
    <화학식 X>
    Figure 112021133920601-pct00268

    f) 화학식 X의 화합물 또는 그의 염을 가수분해시켜 하기 화학식 XI의 화합물 또는 그의 염을 얻는 단계;
    <화학식 XI>
    Figure 112021133920601-pct00269

    g) 화학식 XI의 화합물 또는 그의 염을 아미드 커플링 조건 하에서 하기 화학식 XII의 화합물 또는 그의 염과 접촉시켜 하기 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 얻는 단계
    <화학식 XII>
    Figure 112021133920601-pct00270

    <화학식 I>
    Figure 112021133920601-pct00271

    를 포함하며, 상기 식에서 R은 C1-6 알킬이고, PG는 t-부틸옥시카르보닐 (Boc), 벤질옥시카르보닐 (Cbz), 및 9-플루오레닐메톡시카르보닐 (Fmoc)로 이루어진 군으로 부터 선택되는 보호기이고, R1은 할로, 메탄술포닐옥시, p-톨루엔술포닐옥시, 트리플루오로메탄술포닐옥시, 노나플루오로부탄술포닐옥시, (4-브로모-벤젠)술포닐옥시, (4-니트로-벤젠)술포닐옥시, (2-니트로-벤젠)-술포닐옥시, (4-이소프로필-벤젠)술포닐옥시, (2,4,6-트리-이소프로필-벤젠)-술포닐옥시, (2,4,6-트리메틸-벤젠)술포닐옥시, (4-tert-부틸-벤젠)술포닐옥시, 벤젠술포닐옥시, (4-메톡시-벤젠)술포닐옥시, 및 -B(OY)2 (여기서 각각의 Y는 독립적으로 H 또는 C1-4 알킬이거나 또는 2개의 Y 기는 이들이 부착되어 있는 원자와 함께 5- 내지 6-원 고리를 형성함)로 이루어진 군으로부터 선택되는 이탈기인,
    하기 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 제조 방법.
    <화학식 I>
    Figure 112021133920601-pct00272
  6. 하기 화학식 VIII의 화합물 또는 그의 염을 가수분해시켜 하기 화학식 XVIII의 화합물 또는 그의 염을 얻는 단계를 포함하는, 화학식 XVIII의 화합물 또는 그의 염의 제조 방법.
    <화학식 VIII>
    Figure 112021064695759-pct00273

    <화학식 XVIII>
    Figure 112021064695759-pct00274

    상기 식에서, R은 C1-6 알킬이다.
  7. 하기 화학식 XVIII의 화합물 또는 그의 염의 폐환 복분해를 촉매의 존재 하에 수행하여 하기 화학식 XIX의 화합물을 얻는 단계를 포함하는, 화학식 XIX의 화합물 또는 그의 염의 제조 방법.
    <화학식 XVIII>
    Figure 112021064695759-pct00333

    <화학식 XIX>
    Figure 112021064695759-pct00275
  8. 하기 화학식 XIX의 화합물 또는 그의 염을 촉매의 존재 하에 수소화시켜 하기 화학식 XI의 화합물 또는 그의 염을 얻는 단계를 포함하는,
    <화학식 XIX>
    Figure 112021064695759-pct00276

    <화학식 XI>
    Figure 112021064695759-pct00277

    하기 화학식 XI의 화합물 또는 그의 염의 제조 방법.
    <화학식 XI>
    Figure 112021064695759-pct00278
  9. a) 하기 화학식 III의 화합물 또는 그의 염을 O-아릴화 조건 하에서 하기 화학식 IV의 화합물과 접촉시켜 하기 화학식 V의 화합물 또는 그의 염을 얻는 단계;
    <화학식 III>
    Figure 112021133920601-pct00336

    <화학식 IV>
    Figure 112021133920601-pct00280

    <화학식 V>
    Figure 112021133920601-pct00281

    b) 화학식 V의 화합물 또는 그의 염을 N-탈보호 조건 하에서 산과 접촉시켜 하기 화학식 VI의 화합물 또는 그의 염을 얻는 단계;
    <화학식 VI>
    Figure 112021133920601-pct00282

    c) 화학식 VI의 화합물 또는 그의 염을 아미드 커플링 조건 하에서 하기 화학식 VII의 화합물 또는 그의 염과 접촉시켜 하기 화학식 VIII의 화합물 또는 그의 염을 얻는 단계;
    <화학식 VII>
    Figure 112021133920601-pct00283

    <화학식 VIII>
    Figure 112021133920601-pct00284

    d) 화학식 VIII의 화합물 또는 그의 염을 가수분해시켜 하기 화학식 XVIII의 화합물 또는 그의 염을 얻는 단계;
    <화학식 XVIII>
    Figure 112021133920601-pct00285

    e) 화학식 XVIII의 화합물 또는 그의 염의 폐환 복분해를 촉매의 존재 하에 수행하여 하기 화학식 XIX의 화합물 또는 그의 염을 얻는 단계;
    <화학식 XIX>
    Figure 112021133920601-pct00286

    f) 화학식 XIX의 화합물을 촉매의 존재 하에 수소화시켜 하기 화학식 XI의 화합물 또는 그의 염을 얻는 단계;
    <화학식 XI>
    Figure 112021133920601-pct00287

    g) 화학식 XI의 화합물 또는 그의 염을 아미드 커플링 조건 하에서 하기 화학식 XII의 화합물 또는 그의 염과 접촉시켜 하기 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 얻는 단계
    <화학식 XII>
    Figure 112021133920601-pct00288

    <화학식 I>
    Figure 112021133920601-pct00289

    를 포함하며, 상기 식에서 R은 C1-6 알킬이고, PG는 t-부틸옥시카르보닐 (Boc), 벤질옥시카르보닐 (Cbz), 및 9-플루오레닐메톡시카르보닐 (Fmoc)로 이루어진 군으로 부터 선택되는 보호기이고, R1은 할로, 메탄술포닐옥시, p-톨루엔술포닐옥시, 트리플루오로메탄술포닐옥시, 노나플루오로부탄술포닐옥시, (4-브로모-벤젠)술포닐옥시, (4-니트로-벤젠)술포닐옥시, (2-니트로-벤젠)-술포닐옥시, (4-이소프로필-벤젠)술포닐옥시, (2,4,6-트리-이소프로필-벤젠)-술포닐옥시, (2,4,6-트리메틸-벤젠)술포닐옥시, (4-tert-부틸-벤젠)술포닐옥시, 벤젠술포닐옥시, (4-메톡시-벤젠)술포닐옥시, 및 -B(OY)2 (여기서 각각의 Y는 독립적으로 H 또는 C1-4 알킬이거나 또는 2개의 Y 기는 이들이 부착되어 있는 원자와 함께 5- 내지 6-원 고리를 형성함)로 이루어진 군으로부터 선택되는 이탈기인,
    하기 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 제조 방법.
    <화학식 I>
    Figure 112021133920601-pct00290
  10. 하기 화학식 XIII의 화합물 또는 그의 염을 교차-복분해 조건 하에서 하기 화학식 XIV의 화합물 또는 그의 염과 접촉시켜 하기 화학식 XV의 화합물 또는 그의 염을 얻는 단계를 포함하는, 화학식 XV의 화합물 또는 그의 염의 제조 방법.
    <화학식 XIII>
    Figure 112021133920601-pct00291

    <화학식 XIV>
    Figure 112021133920601-pct00292

    <화학식 XV>
    Figure 112021133920601-pct00293

    상기 식에서, R은 C1-6 알킬이고, PG는 t-부틸옥시카르보닐 (Boc), 벤질옥시카르보닐 (Cbz), 및 9-플루오레닐메톡시카르보닐 (Fmoc)로 이루어진 군으로 부터 선택되는 보호기이다.
  11. 하기 화학식 XV의 화합물 또는 그의 염을 촉매의 존재 하에 수소화시켜 하기 화학식 XVI의 화합물 또는 그의 염을 얻는 단계를 포함하는, 화학식 XVI의 화합물 또는 그의 염의 제조 방법.
    <화학식 XV>
    Figure 112021133920601-pct00294

    <화학식 XVI>
    Figure 112021133920601-pct00295

    상기 식에서, R은 C1-6 알킬이고, PG는 t-부틸옥시카르보닐 (Boc), 벤질옥시카르보닐 (Cbz), 및 9-플루오레닐메톡시카르보닐 (Fmoc)로 이루어진 군으로 부터 선택되는 보호기이다.
  12. 하기 화학식 XVI의 화합물 또는 그의 염을 N-탈보호 조건에 적용시켜 하기 화학식 XVII의 화합물 또는 그의 염을 얻는 단계를 포함하는, 화학식 XVII의 화합물 또는 그의 염의 제조 방법.
    <화학식 XVI>
    Figure 112021133920601-pct00296

    <화학식 XVII>
    Figure 112021133920601-pct00297

    상기 식에서, R은 C1-6 알킬이고, PG는 t-부틸옥시카르보닐 (Boc), 벤질옥시카르보닐 (Cbz), 및 9-플루오레닐메톡시카르보닐 (Fmoc)로 이루어진 군으로 부터 선택되는 보호기이다.
  13. 하기 화학식 XVII의 화합물을 락탐화 조건 하에서 아미드 커플링제와 접촉시켜 하기 화학식 X의 화합물 또는 그의 염을 얻는 단계를 포함하는, 화학식 X의 화합물 또는 그의 염의 제조 방법.
    <화학식 XVII>
    Figure 112021064695759-pct00334

    <화학식 X>
    Figure 112021064695759-pct00298

    상기 식에서, R은 C1-6 알킬이다.
  14. a) 하기 화학식 XIII의 화합물 또는 그의 염을 교차-복분해 조건 하에서 하기 화학식 XIV의 화합물 또는 그의 염과 접촉시켜 하기 화학식 XV의 화합물 또는 그의 염을 얻는 단계;
    <화학식 XIII>
    Figure 112021133920601-pct00299

    <화학식 XIV>
    Figure 112021133920601-pct00300

    <화학식 XV>
    Figure 112021133920601-pct00301

    b) 화학식 XV의 화합물 또는 그의 염을 촉매의 존재 하에 수소화시켜 하기 화학식 XVI의 화합물 또는 그의 염을 얻는 단계;
    <화학식 XVI>
    Figure 112021133920601-pct00302

    c) 화학식 XVI의 화합물 또는 그의 염을 N-탈보호 조건에 적용시켜 하기 화학식 XVII의 화합물 또는 그의 염을 얻는 단계;
    <화학식 XVII>
    Figure 112021133920601-pct00303

    d) 화학식 XVII의 화합물을 락탐화 조건 하에서 아미드 커플링제와 접촉시켜 하기 화학식 X의 화합물 또는 그의 염을 얻는 단계;
    <화학식 X>
    Figure 112021133920601-pct00304

    e) 화학식 X의 화합물 또는 그의 염을 가수분해시켜 하기 화학식 XI의 화합물 또는 그의 염을 얻는 단계; 및
    <화학식 XI>
    Figure 112021133920601-pct00305

    f) 화학식 XI의 화합물 또는 그의 염을 아미드 커플링 조건 하에서 하기 화학식 XII의 화합물 또는 그의 염과 접촉시켜 하기 화학식 I의 화합물 또는 그의 염을 얻는 단계
    <화학식 XII>
    Figure 112021133920601-pct00306

    <화학식 I>
    Figure 112021133920601-pct00307

    를 포함하며, 상기 식에서 R은 C1-6 알킬이고, PG는 t-부틸옥시카르보닐 (Boc), 벤질옥시카르보닐 (Cbz), 및 9-플루오레닐메톡시카르보닐 (Fmoc)로 이루어진 군으로 부터 선택되는 보호기인,
    하기 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 제조 방법.
    <화학식 I>
    Figure 112021133920601-pct00308
  15. a) 하기 화학식 A-b의 화합물 또는 그의 염을 가수분해시켜 하기 화학식 A-c의 화합물 또는 그의 염을 얻는 단계;
    <화학식 A-b>
    Figure 112021064695759-pct00309

    <화학식 A-c>
    Figure 112021064695759-pct00310

    b) 화학식 A-c의 화합물 또는 그의 염을 디시클로헥실아민과 접촉시켜 하기 화학식 A-g의 화합물 또는 그의 염을 얻는 단계;
    <화학식 A-g>
    Figure 112021064695759-pct00311

    c) A-g 또는 그의 염을 신코니딘과 접촉시켜 하기 화학식 A-h의 화합물 또는 그의 염을 얻는 단계;
    <화학식 A-h>
    Figure 112021064695759-pct00312

    d) A-h 또는 그의 염을 tert-부탄올의 존재 하에 쿠르티우스(Curtius) 재배열에 적용시켜 하기 화학식 A-i의 화합물 또는 그의 염을 얻는 단계; 및
    <화학식 A-i>
    Figure 112021064695759-pct00313

    e) A-i 또는 그의 염을 가수분해시켜 하기 V-v 또는 그의 염을 얻는 단계
    를 포함하는, 하기 화학식 V-v의 화합물 또는 그의 염의 제조 방법.
    <화학식 V-v>
    Figure 112021064695759-pct00314
  16. 하기 화학식 IV의 화합물 또는 그의 염.
    <화학식 IV>
    Figure 112021133920601-pct00315

    상기 식에서, R1은 할로, 메탄술포닐옥시, p-톨루엔술포닐옥시, 트리플루오로메탄술포닐옥시, 노나플루오로부탄술포닐옥시, (4-브로모-벤젠)술포닐옥시, (4-니트로-벤젠)술포닐옥시, (2-니트로-벤젠)-술포닐옥시, (4-이소프로필-벤젠)술포닐옥시, (2,4,6-트리-이소프로필-벤젠)-술포닐옥시, (2,4,6-트리메틸-벤젠)술포닐옥시, (4-tert-부틸-벤젠)술포닐옥시, 벤젠술포닐옥시, (4-메톡시-벤젠)술포닐옥시, 및 -B(OY)2 (여기서 각각의 Y는 독립적으로 H 또는 C1-4 알킬이거나 또는 2개의 Y 기는 이들이 부착되어 있는 원자와 함께 5- 내지 6-원 고리를 형성함)로 이루어진 군으로부터 선택되는 이탈기이다.
  17. 하기 화학식 V의 화합물 또는 그의 염.
    <화학식 V>
    Figure 112021133920601-pct00316

    상기 식에서, R은 C1-6 알킬이고, PG는 t-부틸옥시카르보닐 (Boc), 벤질옥시카르보닐 (Cbz), 및 9-플루오레닐메톡시카르보닐 (Fmoc)로 이루어진 군으로 부터 선택되는 보호기이다.
  18. 하기 화학식 VI의 화합물 또는 그의 염.
    <화학식 VI>
    Figure 112021064695759-pct00317

    상기 식에서, R은 C1-6 알킬이다.
  19. 하기 화학식 VII의 화합물 또는 그의 염.
    <화학식 VII>
    Figure 112021064695759-pct00318
  20. 하기 화학식 VIII의 화합물 또는 그의 염.
    <화학식 VIII>
    Figure 112021064695759-pct00319

    상기 식에서, R은 C1-6 알킬이다.
  21. 하기 화학식 XIII의 화합물 또는 그의 염.
    <화학식 XIII>
    Figure 112021064695759-pct00320
  22. 하기 화학식 XIV의 화합물 또는 그의 염.
    <화학식 XIV>
    Figure 112022500430112-pct00321

    상기 식에서, R은 C1-6 알킬이고, PG는 t-부틸옥시카르보닐 (Boc), 벤질옥시카르보닐 (Cbz), 및 9-플루오레닐메톡시카르보닐 (Fmoc)로 이루어진 군으로 부터 선택되는 보호기이다.
  23. 하기 화학식 XV의 화합물 또는 그의 염.
    <화학식 XV>
    Figure 112021133920601-pct00322

    상기 식에서, R은 C1-6 알킬이고, PG는 t-부틸옥시카르보닐 (Boc), 벤질옥시카르보닐 (Cbz), 및 9-플루오레닐메톡시카르보닐 (Fmoc)로 이루어진 군으로 부터 선택되는 보호기이다.
  24. 하기 화학식 XVI의 화합물 또는 그의 염.
    <화학식 XVI>
    Figure 112021133920601-pct00323

    상기 식에서, R은 C1-6 알킬이고, PG는 t-부틸옥시카르보닐 (Boc), 벤질옥시카르보닐 (Cbz), 및 9-플루오레닐메톡시카르보닐 (Fmoc)로 이루어진 군으로 부터 선택되는 보호기이다.
  25. 하기 화학식 XVII의 화합물 또는 그의 염.
    <화학식 XVII>
    Figure 112021064695759-pct00324

    상기 식에서, R은 C1-6 알킬이다.
  26. 하기 화학식 XVIII의 화합물 또는 그의 염.
    <화학식 XVIII>
    Figure 112021064695759-pct00325
  27. 하기 화학식 XIX의 화합물 또는 그의 염.
    <화학식 XIX>
    Figure 112021064695759-pct00326
  28. 하기 화학식 IV-d의 화합물 또는 그의 염.
    <화학식 IV-d>
    Figure 112021064695759-pct00327
  29. 하기 화학식 M3의 화합물 또는 그의 염.
    <화학식 M3>
    Figure 112021064695759-pct00328
  30. 하기 화학식 IV-a의 화합물 또는 그의 염.
    <화학식 IV-a>
    Figure 112021064695759-pct00329
  31. 하기 화학식 IV-b의 화합물 또는 그의 염.
    <화학식 IV-b>
    Figure 112021064695759-pct00330
  32. 하기 화학식 IV-c의 화합물 또는 그의 염.
    <화학식 IV-c>
    Figure 112021064695759-pct00331
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