ES2708993T3 - Formas cristalinas de un tripéptido macrocíclico inhibidor de NS3 del VHC - Google Patents

Formas cristalinas de un tripéptido macrocíclico inhibidor de NS3 del VHC Download PDF

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ES2708993T3
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Olga Lapina
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Abstract

Una forma cristalina del compuesto I:**Fórmula** en donde, la forma cristalina es un solvato de etanol (Forma I del Compuesto I), caracterizado por un difractograma de rayos X de polvo que comprende picos (± 0,2 º) a 8,6, 11,1, 12,9 y 15,5 º 2θ como se determina en un difractómetro usando radiación Cu-α.

Description

DESCRIPCION
Formas cristalinas de un tripeptido macrociclico inhibidor de NS3 del VHC
Antecedentes
La presente solicitud reivindica la prioridad a tenor de 35 U.S.C. § 119(e) de la Solicitud Provisional de los EE.UU. N.° de Serie 61/920.427 presentada el 23 de diciembre de 2013.
La presente divulgacion se refiere en general a formas cristalinas del compuesto antivlrico denominado (1 aR,5S,8S,9S, 10R,22aR)-5-terc-butil-N-[(1 R,2R)-2-(difluorometil)-1-{[(1 -metilciclopropil)sulfonil]carbamoil}ciclopropil]-9-etil-18,18-difluoro-14-metoxi-3,6-dioxo-1,1a,3,4,5,6,9,10,18,19,20,21,22,22a-tetradecahidro-8H-7,10-metanociclopropa[18,19][1,10,3,6]dioxadiazaciclononadecino[11, 12-b]quinoxalina-8-carboxamida, a procesos para fabricar las formas y a sus metodos terapeuticos de uso.
El virus de la hepatitis C (VHC), un miembro de los generos hepacivirus de la familia Flaviviridae, es la principal causa de enfermedad hepatica cronica en todo el mundo (Boyer, N. et al. J Hepatol. 2000, 32, 98-112). En consecuencia, un enfoque importante de la investigation antivlrica actual se dirige al desarrollo de metodos mejorados para el tratamiento de infecciones cronicas por el VHC en seres humanos (Ciesek, S., von Hahn T. y Manns, MP., Clin. Liver Dis., 2011, 15, 597-609; Soriano, V. et al., J. Antimicrob. Chemother., 2011, 66, 1573-1686; Brody, H., Nature Outlook, 2011,474, S1-S7; Gordon, C. P., et al., J. Med. Chem. 2005, 48, 1-20; Maradpour, D., et al., Nat. Rev. Micro. 2007, 5, 453-463). El documento WO 2012/040040 A1 desvela compuestos para inhibir la proteasa NS3 (no estructural 3) del VHC.
Sigue existiendo una necesidad de desarrollar tratamientos eficaces para las infecciones por el VHC. Se desvelan compuestos adecuados para el tratamiento de las infecciones por el VHC en la Publication de los EE.UU. N.° 2014­ 0017198, titulada “Inhibidores del virus de la hepatitis C”, presentada el 2 de julio de 2013, que incluye el compuesto de formula I:
Figure imgf000002_0001
Sin embargo, el Compuesto I no se conocla hasta ahora en ninguna forma cristalina.
Sumario
La presente divulgacion satisface estas necesidades y otras proporcionando formas cristalinas del Compuesto I y sales, cocristales, hidratos y solvatos de las mismas. La presente invention se refiere a la forma cristalina del Compuesto I que se describe adicionalmente en el presente documento como “Forma I del Compuesto I”. La presente invencion tambien proporciona composiciones farmaceuticas que comprenden la Forma I del Compuesto I cristalina y un excipiente farmaceuticamente aceptable, y su uso en metodos para el tratamiento del VHC.
Por tanto, la presente invencion se refiere a solvato de etanol de (1aR,5S,8S,9S,10R,22aR)-5-terc-butil-N-[(1R,2R)-2-(difluorometil)-1-{[(1-metilciclopropil)sulfonil]carbamoil}ciclopropil]-9-etil-18,18-difluoro-14-metoxi-3,6-dioxo1,1a,3,4,5,6,9,10,18,19,20,21,22,22a-tetradecahidro-8H-7,10-metanociclopropa[18,19][1, 10,3,6]dioxadiazaciclononadecino[11, 12-b]quinoxalina-8-carboxamida cristalino (Forma I del Compuesto I). La Forma I del Compuesto I se caracteriza por un difractograma de rayos X de polvo que comprende los siguientes picos (± 0,2 °): a 8,6, 11,1 y 15,5 ° 20, como se determina en un difractometro usando radiation Cu-Ka.
Adicionalmente, en el presente documento se desvela el uso en un metodo para el tratamiento de un sujeto que padece el virus de la hepatitis C (VHC). El metodo comprende la administration al sujeto de una cantidad terapeuticamente eficaz de la Forma I del Compuesto I, como se describe en general en todo el documento.
Mas adicionalmente en el presente documento se desvela, opcionalmente en combination con cualquier otra realization descrita en el presente documento, el uso de la Forma I del Compuesto I y la fabrication de un medicamento para el tratamiento del VHC en un sujeto que lo padece.
En otra realizacion, en el presente documento se desvela un proceso para fabricar la Forma I del Compuesto I que comprende la etapa de poner en contacto (1aR,5S,8S,9S,10R,22aR)-5-terc-butil-N-[(1R,2R)-2-(difluorometil)-1-{[(1-metilciclopropil)sulfonil]carbamoil}ciclopropil]-9-etil-18,18-difluoro-14-metoxi-3,6-dioxol,1a,3,4,5,6,9,10,18,19,20,21,22,22a-tetradecahidro-8H-7,10-metanociclopropa[18,19][1,10,3,6]dioxadiazaciclononadecino[11,12-b]quinoxalina-8-carboxamida con etanol, con lo que se forma la Forma I del Compuesto I.
Breve descripcion de los dibujos
La FIG. 1 es un patron de difraccion de rayos X de polvo de la Forma I del Compuesto I.
La FIG. 2 es una curva de calorimetrla diferencial de barrido (CDB) de la Forma I del Compuesto I.
La FIG. 3 es un analisis termogravimetrico (ATG) de la Forma I del Compuesto I.
La FIG. 4 es una curva de sorcion dinamica de vapor (SDV) de la Forma I del Compuesto I.
La FIG. 5 es un espectro de resonancia magnetica nuclear (RMN 1H) de la Forma I del Compuesto I.
La FIG. 6 es un patron de difraccion de rayos X de polvo de la Forma II del Compuesto I.
La FIG. 7 es una curva de calorimetrla diferencial de barrido (CDB) de la Forma II del Compuesto I.
La FIG. 8 es un analisis termogravimetrico (ATG) de la Forma II del Compuesto I.
La FIG. 9 es un espectro de resonancia magnetica nuclear (RMN 1H) de la Forma II del Compuesto I.
La FIG. 10 es una curva de sorcion dinamica de vapor (SDV) de la Forma II del Compuesto I.
La FIG. 11 es un analisis de cristal unico de la Forma II del Compuesto I.
La FIG. 12 es un patron de difraccion de rayos X de polvo de la Forma III del Compuesto I.
La FIG. 13 es una curva de calorimetrla diferencial de barrido (CDB) de la Forma III del Compuesto I.
La FIG. 14 es un analisis termogravimetrico (ATG) de la Forma III del Compuesto I.
La FIG. 15 es un espectro de resonancia magnetica nuclear (RMN 1H) de la Forma III del Compuesto I.
La FIG. 16 es una curva de sorcion dinamica de vapor (SDV) de la Forma III del Compuesto I.
La FIG. 17 es un patron de difraccion de rayos X de polvo de la Forma IV del Compuesto I.
La FIG. 18 es una curva de calorimetrla diferencial de barrido (CDB) de la Forma IV del Compuesto I.
La FIG. 19 es un analisis termogravimetrico (ATG) de la Forma IV del Compuesto I.
La FIG. 20 es una curva de sorcion dinamica de vapor (SDV) de la Forma IV del Compuesto I.
La FIG. 21 es un espectro de resonancia magnetica nuclear (RMN 1H) de la Forma IV del Compuesto I.
La FIG. 22 es un patron de difraccion de rayos X de polvo de la Forma V del Compuesto I.
La FIG. 23 es una curva de calorimetrla diferencial de barrido (CDB) de la Forma V del Compuesto I.
La FIG. 24 es un analisis termogravimetrico (ATG) de la Forma V del Compuesto I.
La FIG. 25 es una curva de sorcion dinamica de vapor (SDV) de la Forma V del Compuesto I.
La FIG. 26 es un analisis de cristal unico de la Forma V del Compuesto I.
La FIG. 27 es un patron de difraccion de rayos X de polvo de la Forma VI del Compuesto I.
La FIG. 28 es una curva de calorimetrla diferencial de barrido (CDB) de la Forma VI del Compuesto I.
La FIG. 29 es un analisis termogravimetrico (ATG) de la Forma VI del Compuesto I.
La FIG. 30 es una curva de sorcion dinamica de vapor (SDV) de la Forma VI del Compuesto I.
La FIG. 31 es un patron de difraccion de rayos X de polvo de la Forma VII del Compuesto I.
La FIG. 32 es una curva de calorimetrla diferencial de barrido (CDB) de la Forma VII del Compuesto I.
La FIG. 33 es un espectro de resonancia magnetica nuclear (RMN 1H) de la Forma VII del Compuesto I.
La FIG. 34 es un analisis termogravimetrico (ATG) de la Forma VII del Compuesto I.
La FIG. 35 es una curva de sorcion dinamica de vapor (SDV) de la Forma VII del Compuesto I.
La FIG. 36 es un patron de difraccion de rayos X de polvo de la Forma VIII del Compuesto I.
La FIG. 37 es una curva de calorimetrla diferencial de barrido (CDB) de la Forma VIII del Compuesto I.
La FIG. 38 es un analisis termogravimetrico (ATG) de la Forma VIII del Compuesto I.
La FIG. 39 es una curva de sorcion dinamica de vapor (SDV) de la Forma VIII del Compuesto I.
La FIG. 40 es un patron de difraccion de rayos X de polvo de la Forma IX del Compuesto I.
La FIG. 41 es una curva de calorimetrla diferencial de barrido (CDB) de la Forma IX del Compuesto I.
La FIG. 42 es un analisis termogravimetrico (ATG) de la Forma IX del Compuesto I.
La FIG. 43 es una curva de sorcion dinamica de vapor (SDV) de la Forma IX del Compuesto I.
La FIG. 44 es un patron de difraccion de rayos X de polvo de la Forma X del Compuesto I.
La FIG. 45 es una curva de calorimetrla diferencial de barrido (CDB) de la Forma X del Compuesto I.
La FIG. 46 es un analisis termogravimetrico (ATG) de la Forma X del Compuesto I.
La FIG. 47 es una curva de sorcion dinamica de vapor (SDV) de la Forma X del Compuesto I.
La FIG. 48 es un patron de difraccion de rayos X de polvo de la Forma XI del Compuesto I.
La FIG. 49 es una curva de calorimetrla diferencial de barrido (CDB) de la Forma Xi del Compuesto I.
La FIG. 50 es un analisis termogravimetrico (ATG) de la Forma XI del Compuesto I.
La FIG. 51 es una curva de sorcion dinamica de vapor (SDV) de la Forma XI del Compuesto I.
La FIG. 52 es un patron de difraccion de rayos X de polvo de la Forma XII del Compuesto I.
La FIG. 53 es una curva de calorimetrla diferencial de barrido (CDB) de la Forma XII del Compuesto I.
La FIG. 54 es un analisis termogravimetrico (ATG) de la Forma XII del Compuesto I.
La FIG. 55 es una curva de sorcion dinamica de vapor (SDV) de la Forma XII del Compuesto I.
La FIG. 56 es un patron de difraccion de rayos X de polvo de la Forma XIII del Compuesto I.
La FIG. 57 es una curva de calorimetrla diferencial de barrido (CDB) de la Forma XIII del Compuesto I.
La FIG. 58 es un analisis termogravimetrico (ATG) de la Forma XIII del Compuesto I.
La FIG. 59 es una curva de sorcion dinamica de vapor (SDV) de la Forma XIII del Compuesto I.
La FIG. 60 es un patron de difraccion de rayos X de polvo de la Forma XIV del Compuesto I.
La FIG. 61 es una curva de calorimetrla diferencial de barrido (CDB) de la Forma XIV del Compuesto I.
La FIG. 62 es un analisis termogravimetrico (ATG) de la Forma XIV del Compuesto I.
La FIG. 63 es una curva de sorcion dinamica de vapor (SDV) de la Forma XIV del Compuesto I.
La FIG. 64 es un patron de difraccion de rayos X de polvo de la Forma XV del Compuesto I.
La FIG. 65 es una curva de calorimetrla diferencial de barrido (CDB) de la Forma XV del Compuesto I.
La FIG. 66 es un analisis termogravimetrico (ATG) de la Forma XV del Compuesto I.
La FIG. 67 es una curva de sorcion dinamica de vapor (SDV) de la Forma XV del Compuesto I.
La FIG. 68 es un patron de difraccion de rayos X de polvo de la Forma XVI del Compuesto I.
La FIG. 69 es una curva de calorimetrla diferencial de barrido (CDB) de la Forma XVI del Compuesto I.
La FIG. 70 es un analisis termogravimetrico (ATG) de la Forma XVI del Compuesto I.
La FIG. 71 es un patron de difraccion de rayos X de polvo de la Forma XVII del Compuesto I.
La FIG. 72 es una curva de calorimetrla diferencial de barrido (CDB) de la Forma XVII del Compuesto I.
La FIG. 73 es un analisis termogravimetrico (ATG) de la Forma XVII del Compuesto I.
La FIG. 74 es un patron de difraccion de rayos X de polvo de la Forma XVIII del Compuesto I.
La FIG. 75 es una curva de calorimetrla diferencial de barrido (CDB) de la Forma XVIII del Compuesto I.
La FIG. 76 es un analisis termogravimetrico (ATG) de la Forma XVIII del Compuesto I.
La FIG. 77 es una curva de sorcion dinamica de vapor (SDV) de la Forma XVIII del Compuesto I.
La FIG. 78 es un patron de difraccion de rayos X de polvo de la Forma XIX del Compuesto I.
La FIG. 79 es una curva de calorimetrla diferencial de barrido (CDB) de la Forma XIX del Compuesto I.
La FIG. 80 es un analisis termogravimetrico (ATG) de la Forma XIX del Compuesto I.
La FIG. 81 es un patron de difraccion de rayos X de polvo de la Forma XX del Compuesto I.
La FIG. 82 es una curva de calorimetrla diferencial de barrido (CDB) de la Forma XX del Compuesto I.
La FIG. 83 es un analisis termogravimetrico (ATG) de la Forma XX del Compuesto I.
La FIG. 84 es una curva de sorcion dinamica de vapor (SDV) de la Forma XX del Compuesto I.
La FIG. 85 es un patron de difraccion de rayos X de polvo de la Forma XXI del Compuesto I.
La FIG. 86 es una curva de calorimetrla diferencial de barrido (CDB) de la Forma XXI del Compuesto I.
La FIG. 87 es un analisis termogravimetrico (ATG) de la Forma XXI del Compuesto I.
La FIG. 88 es una curva de sorcion dinamica de vapor (SDV) de la Forma XXI del Compuesto I.
La FIG. 89 es un patron de difraccion de rayos X de polvo de la Forma I de sodio del Compuesto I.
La FIG. 90 es una curva de calorimetrla diferencial de barrido (CDB) de la Forma I de sodio del Compuesto I. La FIG. 91 es un analisis termogravimetrico (ATG) de la Forma I de sodio del Compuesto I.
La FIG. 92 es una curva dinamica de sorcion de vapor (SDV) de la Forma I de sodio del Compuesto I.
La FIG. 93 es un patron de difraccion de rayos X de polvo de la Forma II de sodio del Compuesto I.
La FIG. 94 es una curva de calorimetrla diferencial de barrido (CDB) de la Forma II de sodio del Compuesto I. La FIG. 95 es un analisis termogravimetrico (ATG) de la Forma II de sodio del Compuesto I.
La FIG. 96 es una curva de sorcion dinamica de vapor (SDV) de la Forma II de sodio del Compuesto I.
La FIG. 97 es un patron de difraccion de rayos X de polvo de la Forma III de sodio del Compuesto I.
La FIG. 98 es una curva de calorimetrla diferencial de barrido (CDB) de la Forma III de sodio del Compuesto I. La FIG. 99 es un analisis termogravimetrico (ATG) de la Forma III de sodio del Compuesto I.
La FIG. 100 es una curva de sorcion dinamica de vapor (SDV) de la Forma III de sodio del Compuesto I.
La FIG. 101 es un patron de difraccion de rayos X de polvo de la Forma IV de sodio del Compuesto I.
La FIG. 102 es una curva de calorimetrla diferencial de barrido (CDB) de la Forma IV de sodio del Compuesto I. La FIG. 103 es un analisis termogravimetrico (ATG) de la Forma IV de sodio del Compuesto I.
La FIG. 104 es una curva de sorcion dinamica de vapor (SDV) de la Forma IV de sodio del Compuesto I.
La FIG. 105 es un patron de difraccion de rayos X de polvo de la Forma I de meglumina del Compuesto I.
La FIG. 106 es una curva de calorimetrla diferencial de barrido (CDB) de la Forma I de meglumina del Compuesto I.
La FIG. 107 es un analisis termogravimetrico (ATG) de la Forma I de meglumina del Compuesto I.
La FIG. 108 es un patron de difraccion de rayos X de polvo de la Forma I de piperazina del Compuesto I.
La FIG. 109 es una curva de calorimetrla diferencial de barrido (CDB) de la Forma I de piperazina del Compuesto I.
La FIG. 110 es un analisis termogravimetrico (ATG) de la Forma I de piperazina del Compuesto I.
La FIG. 111 es un patron de difraccion de rayos X de polvo de la Forma I de colina del Compuesto I.
La FIG. 112 es una curva de calorimetrla diferencial de barrido (CDB) de la Forma I de colina del Compuesto I. La FIG. 113 es un analisis termogravimetrico (ATG) de la Forma I de colina del Compuesto I.
La FIG. 114 es un patron de difraccion de rayos X de polvo de la Forma I de deanol del Compuesto I.
La FIG. 115 es un patron de difraccion de rayos X de polvo de la Forma I de 1-(2-hidroxietil)-pirrolidina (HEP) del Compuesto I.
La FIG. 116 es una curva de calorimetrla diferencial de barrido (CDB) de la Forma I de 1-(2-hidroxietil)-pirrolidina (HEP) del Compuesto I.
La FIG. 117 es un analisis termogravimetrico (ATG) de la Forma I de 1-(2-hidroxietil)-pirrolidina (HEP) del Compuesto I.
La FIG. 118 es un patron de difraccion de rayos X de polvo de la Forma II de 1-(2-hidroxietil)-pirrolidina (HEP) del Compuesto I.
La f Ig . 119 es un patron de difraccion de rayos X de polvo de la Forma III de 1-(2-hidroxietil)-pirrolidina (HEP) del Compuesto I.
La FIG. 120 es un patron de difraccion de rayos X de polvo de la Forma I de lisina del Compuesto I.
La FIG. 121 es un patron de difraccion de rayos X de polvo de la Forma I de arginina del Compuesto I.
La FIG 122 es un patron de difraccion de rayos X de polvo de la Forma I de potasio del Compuesto I.
La FIG. 123 es una curva de calorimetrla diferencial de barrido (CDB) de la Forma I de potasio del Compuesto I. La FIG. 124 es un analisis termogravimetrico (ATG) de la Forma I de potasio del Compuesto I.
La FIG. 125 es una curva de sorcion dinamica de vapor (SDV) de la Forma I de potasio del Compuesto I.
Descripcion detallada
El compuesto denominado (1 aR,5S,8S,9S, 10R,22aR)-5-terc-butil-N-[(1 R,2R)-2-(difluorometil)-1-{[(1 -metilciclopropil)sulfonil]carbamoil}ciclopropil]-9-etil-18,18-difluoro-14-metoxi-3,6-dioxo1,1a,3,4,5,6,9,10,18,19,20,21,22,22a-tetradecahidro-8H-7,10-metanociclopropa[18,19][1,10,3,6]dioxadiazaciclononadecino[11, 12-b]quinoxalina-8-carboxamida es un inhibidor selectivo y potente de nS3 del VHC y tiene la estructura que se indica a continuacion:
Figure imgf000005_0001
La presente invencion se refiere a la forma cristalina del Compuesto I que se describe adicionalmente en el presente documento como “Forma I del Compuesto I”. La divulgacion del presente documento se refiere adicionalmente a otras diversas formas cristalinas del Compuesto I y a procesos para fabricar las formas cristalinas, que se describen adicionalmente en el presente documento como “Forma II del Compuesto I”, “Forma III del Compuesto I”, “Forma IV del Compuesto I”, “Forma V del Compuesto I”, “Forma VI del Compuesto I”, “Forma VII del Compuesto I”, “Forma VIII del Compuesto I”, “Forma IX del Compuesto I”, “Forma X del Compuesto I”, “Forma XI del Compuesto I”, “Forma XII del Compuesto I”, “Forma XIII del Compuesto I”, “Forma XIV del Compuesto I”, “Forma XV del Compuesto I”, “Forma XVI del Compuesto I”, “Forma XVII del Compuesto I”, “Forma XVIII del Compuesto I”, “Forma XIX del Compuesto I”, “Forma XX del Compuesto I”, “Forma XXI del Compuesto I”. En algunas realizaciones, dichas formas del Compuesto I pueden ser un solvato.
Tambien se describen adicionalmente en el presente documento formas cristalinas adicionales del Compuesto I. En algunas realizaciones, las formas cristalinas del Compuesto I pueden incluir sales o cocristales del Compuesto I. Las sales o cocristales del Compuesto I pueden tener la siguiente formula:
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En algunas realizaciones, Y puede ser sodio, meglumina, piperazina, colina, deanol, 1-(2-hidroxietil)-pirrolidina, lisina o arginina. Las siguientes formas de ejemplo se describen adicionalmente en el presente documento: “Forma I de sodio del Compuesto I”, “Forma II de sodio del Compuesto I”, “Forma III de sodio del Compuesto I”, “Forma IV de sodio del Compuesto I”, “Forma I de meglumina del Compuesto I”, “Forma I de piperazina del Compuesto I”, “Forma I de colina del Compuesto I”, “Forma I de deanol del Compuesto I”, “Forma I de 1-(2-hidroxietil)-pirrolidina del Compuesto I”, “Forma II de 1-(2-hidroxietil)-pirrolidina del Compuesto I”, “Forma III de 1-(2-hidroxietil)-pirrolidina del Compuesto I”, “Forma I de lisina del Compuesto I”, “Forma I de arginina del Compuesto I” y “Forma I de potasio del Compuesto I”.
Definiciones
Como se usa en la presente memoria descriptiva, las siguientes palabras y frases generalmente pretenden tener los significados que se establecen a continuation, excepto en la medida en que el contexto en el que se usen indique lo contrario.
El termino “solvato” se refiere a un complejo formado por la combination del Compuesto I y un disolvente.
El termino “desolvatado” se refiere a una forma del Compuesto I que es un solvato como se describe en el presente documento y de la que se han retirado parcial o totalmente moleculas de disolvente. Las tecnicas de desolvatacion para producir formas desolvatadas incluyen, sin limitation, la exposition de una forma del Compuesto I (solvato) a un vaclo, someter el solvato a temperatura elevada, exponer el solvato a una corriente de gas, tal como aire o nitrogeno o cualquier combinacion de los mismos. Por tanto, una forma del Compuesto I desolvatada puede ser anhidra, es decir, completamente sin moleculas de disolvente, o parcialmente solvatada en la que las moleculas de disolvente estan presentes en cantidades estequiometricas o no estequiometricas.
La expresion “cantidad terapeuticamente eficaz” se refiere a una cantidad que es suficiente para efectuar el tratamiento, como se define a continuacion, cuando se administra a un mamlfero que necesita dicho tratamiento. La cantidad terapeuticamente eficaz variara dependiendo del sujeto que se este tratando, del peso y de la edad del sujeto, de la gravedad de la patologla, de la forma de administration y similares, que pueden determinarse facilmente por un experto en la materia.
El termino “aproximadamente” se refiere a un intervalo de ± 10 %, a menos que se especifique lo contrario.
El termino “cocristal” se refiere a un material cristalino formado combinando un compuesto de Formula I, o cualquier Formula desvelada en el presente documento, y uno o mas formadores de cocristales (es decir, una molecula, un ion o un atomo). En determinados casos, los cocristales pueden tener propiedades mejoradas en comparacion con la forma parental (es decir, la molecula libre, el zwitterion, etc.) o una sal del compuesto parental. Las propiedades mejoradas pueden ser la solubilidad aumentada, la disolucion aumentada, la biodisponibilidad aumentada, la respuesta a la dosis aumentada, la higroscopia disminuida, una forma cristalina de un compuesto normalmente amorfo, una forma cristalina de un compuesto diflcil de convertir en sal o imposible de convertir en sal, la diversidad de formas disminuida, la morfologla mas deseada y similares. Los expertos en la materia conocen metodos para fabricar y caracterizar cocristales.
Las sales de los compuestos que se desvelan en el presente documento pueden ser sales de adicion de base o sales de adicion de acido dependiendo de la reactividad de los grupos funcionales presentes en el compuesto especlfico. Las sales de adicion de base pueden derivar de bases inorganicas u organicas. Las sales derivadas de bases inorganicas incluyen, a modo de ejemplo solamente, sales de sodio, potasio, litio, amonio, calcio y magnesio. Las sales derivadas de bases organicas incluyen, pero no se limitan a, sales de aminas primarias, secundarias y terciarias, tales como alquil aminas, dialquilaminas, trialquilaminas, alquilaminas sustituidas, di(alquilo sustituido)aminas, tri(alquilo sustituido)aminas, alquenilaminas, dialquenilaminas, trialquenilaminas, alquenilaminas sustituidas, di(alquenilo sustituido)aminas, tri(alquenilo sustituido)aminas, cicloalquilaminas, di(cicloalquil)aminas, tri(cicloalquil)aminas, cicloalquilaminas sustituidas, cicloalquilaminas disustituidas, cicloalquilaminas trisustituidas, cicloalquenilaminas, di(cicloalquenil)aminas, tri(cicloalquenil)aminas, cicloalquenilaminas sustituidas, cicloalquenilaminas disustituidas, cicloalquenilaminas trisustituidas, arilaminas, diarilaminas, triarilaminas, heteroarilaminas, diheteroarilaminas, triheteroarilaminas, aminas heteroclcliclas, aminas diheteroclclicas, aminas triheteroclclicas, di y triaminas mixtas donde al menos dos de los sustituyentes en la amina son diferentes y se seleccionan entre el grupo que consiste en alquilo, alquilo sustituido, alquenilo, alquenilo sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, cicloalquenilo, cicloalquenilo sustituido, arilo, heteroarilo, heterociclilo y similares. Ademas, se incluyen aminas donde los dos o tres sustituyentes, junto con el nitrogeno del amino, forman un grupo heteroclclico o heteroarilo. Las aminas tienen la estructura general N(R30)(R31)(R32), en la que las aminas monosustituidas tienen 2 de los 3 sustituyentes en el nitrogeno (R , R y R ) como hidrogeno, las aminas disustituidas tienen 1 de los tres sustituyentes en el nitrogeno ( R , R31 y R32) como hidrogeno, mientras que las aminas trisustituidas no tienen ninguno de los tres sustituyentes en el nitrogeno (R , R y R ) como hidrogeno. R , R y R se seleccionan entre diversos sustituyentes tales como hidrogeno, alquilo opcionalmente sustituido, arilo, heteroarilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, heterociclilo y similares. Las aminas mencionadas anteriormente se refieren a los compuestos en los que uno, dos o tres sustituyentes en el nitrogeno se enumeran en el nombre. Por ejemplo, el termino “cicloalquenilamina” se refiere a cicloalquenil-NH2 , en el que “cicloalquenilo” es como se define en el presente documento. El termino “diheteroarilamina” se refiere a NH(heteroarilo)2, en el que “heteroarilo” es como se define en el presente documento y as! sucesivamente.
Los ejemplos especlficos de aminas adecuadas incluyen, a modo de ejemplo solamente, isopropilamina, trimetilamina, dietilamina, tri(isopropil)amina, tri(n-propil)amina, etanolamina, 2-dimetilaminoetanol, trometamina, lisina, arginina, histidina, cafelna, procalna, hidrabamina, colina, betalna, etilendiamina, glucosamina, N-alquilglucaminas, teobromina, purinas, piperazina, piperidina, morfolina, N-etilpiperidina y similares.
Las sales de adicion de acido pueden derivar de acidos inorganicos u organicos. Las sales derivadas de acidos inorganicos incluyen acido clorhldrico, acido bromhldrico, acido sulfurico, acido nltrico, acido fosforico y similares. Las sales derivadas de acidos organicos incluyen acido acetico, acido propionico, acido glicolico, acido piruvico, acido oxalico, acido malico, acido malonico, acido succlnico, acido maleico, acido fumarico, acido tartarico, acido cltrico, acido benzoico, acido cinamico, acido mandelico, acido metanosulfonico, acido etanosulfonico, acido ptolueno-sulfonico, acido salicllico y similares.
Cualquiera de las sales desveladas en el presente documento puede ser opcionalmente farmaceuticamente aceptable. La expresion “sal farmaceuticamente aceptable” de un compuesto dado se refiere a sales que conservan la eficacia biologica y las propiedades del compuesto dado, y que no son indeseables biologicamente o de otra manera. Vease: P. Heinrich Stahl y Camille G. Wermuth (editores) Pharmaceutical Salts: Properties, Selection, and Use (International Union of Pure and Applied Chemistry), Wiley-VCH; 2da edicion revisada (16 de mayo de 2011). Pueden prepararse sales de adicion de base farmaceuticamente aceptables a partir de bases inorganicas y organicas.
Las sales de adicion de base farmaceuticamente aceptables pueden ser sales preparadas a partir de bases organicas e inorganicas y las sales de adicion de acido farmaceuticamente aceptables pueden ser sales preparadas a partir de acidos organicos e inorganicos.
El termino “alquilo” se refiere a una cadena hidrocarbonada saturada ramificada o no ramificada de un solo radical que tiene de 1 a 20 atomos de carbono. En algunas realizaciones, el alquilo tiene de 1 a 15 atomos de carbono o de 1 a 10 atomos de carbono, o de 1 a 8 atomos de carbono, o de 1 a 6 atomos de carbono, o de 1 a 4 atomos de carbono. Este termino se ejemplifica mediante grupos tales como metilo, etilo, n-propilo, iso-propilo, n-butilo, isobutilo, t-butilo, n-hexilo, n-decilo, tetradecilo y similares.
El termino “alquilo sustituido” se refiere a:
1) un grupo alquilo como se ha definido anteriormente, que tiene 1, 2, 3, 4 o 5 sustituyentes, (en algunas realizaciones, 1, 2 o 3 sustituyentes) seleccionados entre el grupo que consiste en alquenilo, alquinilo, alcoxi, cicloalquilo, cicloalquenilo, cicloalcoxi, cicloalqueniloxi, acilo, acilamino, aciloxi, amino, amino sustituido, aminocarbonilo, alcoxicarbonilamino, azido, ciano, halogeno, hidroxi, ceto, tiocarbonilo, carboxi, carboxialquilo, ariltio, heteroariltio, heterocicliltio, tiol, alquiltio, arilo, ariloxi, heteroarilo, aminosulfonilo, aminocarbonilamino, heteroariloxi, heterociclilo, heterociclooxi, hidroxiamino, alcoxiamino, nitro, -S(O)-alquilo, -S(O)-cicloalquilo, -S(O)-heterociclilo, -S(O)-arilo, -S(O)-heteroarilo, -S(O)2-alquilo, -S(O)2-cicloalquilo, -S(O)2-heterociclilo, -S(O)2-arilo y S(O)2-heteroarilo. A menos que esten restringidos de otro modo por la definicion, todos los sustituyentes pueden estar sustituidos adicionalmente con 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados entre alquilo, alquenilo, alquinilo, carboxi, carboxialquilo, aminocarbonilo, hidroxi, alcoxi, halogeno, CF3 , amino, amino sustituido, ciano, cicloalquilo, heterociclilo, arilo, heteroarilo y -S(O)nRa, en el que Ra es alquilo, arilo o heteroarilo y n es 0, 1 o 2; o 2) un grupo alquilo como se ha definido anteriormente que esta interrumpido con 1-10 atomos (por ejemplo 1, 2, 3, 4 o 5 atomos) seleccionados independientemente entre oxlgeno, azufre y NRa, donde Ra se selecciona entre hidrogeno, alquilo, cicloalquilo, alquenilo, cicloalquenilo, alquinilo, arilo, heteroarilo y heterociclilo. Todos los sustituyentes pueden estar opcionalmente sustituidos adicionalmente con alquilo, alquenilo, alquinilo, carboxi, carboxialquilo, aminocarbonilo, hidroxi, alcoxi, halogeno, CF3, amino, amino sustituido, ciano, cicloalquilo, heterociclilo, arilo, heteroarilo, y -S(O)nRa, en el que Ra es alquilo, arilo o heteroarilo y n es 0, 1 o 2; o
3) un grupo alquilo como se ha definido anteriormente que tiene 1, 2, 3, 4 o 5 sustituyentes como se han definido anteriormente y que tambien esta interrumpido con 1-10 atomos (por ejemplo, 1,2, 3, 4 o 5 atomos) como se han definido anteriormente.
Como se usa en el presente documento, la expresion “interrumpido con” significa que un atomo de carbono de un grupo (por ejemplo, un grupo alquilo) se reemplaza por un heteroatomo.
La expresion “alquilo inferior” se refiere a una cadena hidrocarbonada saturada ramificada o no ramificada de un solo radical que tiene 1, 2, 3, 4, 5 o 6 atomos de carbono. Esta expresion se ejemplifica mediante grupos tales como metilo, etilo, n-propilo, iso-propilo, n-butilo, iso-butilo, t-butilo, n-hexilo y similares.
La expresion “alquilo inferior sustituido” se refiere a un alquilo inferior como se ha definido anteriormente que tiene de 1 a 5 sustituyentes (en algunas realizaciones, 1,2 o 3 sustituyentes), como se han definido para alquilo sustituido o un grupo alquilo inferior como se ha definido anteriormente que esta interrumpido con 1, 2, 3, 4 o 5 atomos como se han definido para alquilo sustituido o grupo alquilo inferior como se ha definido anteriormente que tiene 1, 2, 3, 4 o 5 sustituyentes como se han definido anteriormente y tambien esta interrumpido con 1, 2, 3, 4 o 5 atomos como se han definido anteriormente.
El termino “alquileno” se refiere a un dirradical de una cadena hidrocarbonada saturada ramificada o no ramificada, en algunas realizaciones, que tiene de 1 a 20 atomos de carbono (por ejemplo, 1-10 atomos de carbono o 1, 2, 3, 4, 5 o 6 atomos de carbono). Este termino se ejemplifica mediante grupos tales como metileno (-CH2-), etileno (-CH2CH2-), los isomeros de propileno (por ejemplo, -Ch2-CH2CH2- y -CH(CH3)CH2-) y similares.
La expresion “alquileno inferior” se refiere a un dirradical de una cadena hidrocarbonada saturada ramificada o no ramificada, en algunas realizaciones, que tiene 1, 2, 3, 4, 5 o 6 atomos de carbono.
La expresion “alquileno sustituido” se refiere a un grupo alquileno como se ha definido anteriormente que tiene de 1 a 5 sustituyentes (en algunas realizaciones, 1, 2 o 3 sustituyentes) como se han definido para alquilo sustituido. El termino “aralquilo” se refiere a un grupo arilo unido covalentemente a un grupo alquileno, donde arilo y alquileno se definen en el presente documento. “Aralquilo opcionalmente sustituido” se refiere a un grupo arilo opcionalmente sustituido unido covalentemente a un grupo alquileno opcionalmente sustituido. Dichos grupos aralquilo se ejemplifican mediante bencilo, feniletilo, 3-(4-metoxifenil)propilo y similares.
El termino “aralquiloxi” se refiere al grupo -O-aralquilo. “Aralquiloxi opcionalmente sustituido” se refiere a un grupo aralquilo opcionalmente unido covalentemente unido a un grupo alquileno opcionalmente sustituido. Dichos grupos aralquilo se ejemplifican mediante benciloxi, feniletiloxi y similares.
El termino “alquenilo” se refiere a un grupo hidrocarbonado insaturado ramificado o no ramificado que tiene de 2 a 20 atomos de carbono (en algunas realizaciones, de 2 a 10 atomos de carbono, por ejemplo, de 2 a 6 atomos de carbono) y que tiene de 1 a 6 dobles enlaces carbonos-carbono, por ejemplo, 1, 2 o 3 dobles enlaces carbonocarbono. En algunas realizaciones, los grupos alquenilo incluyen etenilo (o vinilo, es decir, -CH=CH2), 1-propileno (o alilo, es decir, -CH2CH=CH2), isopropileno (-C(CH3)=CH2) y similares.
La expresion “alquenilo inferior” se refiere a alquenilo como se ha definido anteriormente que tiene de 2 a 6 atomos de carbono.
La expresion “alquenilo sustituido” se refiere a un grupo alquenilo como se ha definido anteriormente que tiene de 1 a 5 sustituyentes (en algunas realizaciones, 1, 2 o 3 sustituyentes) como se han definido para alquilo sustituido. El termino “alquenileno” se refiere a un dirradical de un grupo hidrocarbonado insaturado ramificado o no ramificado que tiene de 2 a 20 atomos de carbono (en algunas realizaciones, de 2 a 10 atomos de carbono, por ejemplo, de 2 a 6 atomos de carbono) y que tiene de 1 a 6 dobles enlaces carbono-carbono, por ejemplo, 1, 2 o 3 dobles enlaces carbono-carbono.
El termino “alquinilo” se refiere a un monorradical de un hidrocarburo insaturado, en algunas realizaciones, que tiene de 2 a 20 atomos de carbono (en algunas realizaciones, de 2 a 10 atomos de carbono, por ejemplo, de 2 a 6 atomos de carbono) y que tiene de 1 a 6 triples enlaces carbono-carbono, por ejemplo, 1, 2 o 3 triples enlaces carbonocarbono. En algunas realizaciones, los grupos alquinilo incluyen etinilo (-CeCH), propargilo (o propinilo, es decir, -CeCCH3) y similares.
La expresion “alquinilo sustituido” se refiere a un grupo alquinilo como se ha definido anteriormente que tiene de 1 a 5 sustituyentes (en algunas realizaciones, 1, 2 o 3 sustituyentes) como se han definido para alquilo sustituido.
El termino “alquinileno” se refiere a un dirradical de un hidrocarburo insaturado, en algunas realizaciones, que tiene de 2 a 20 atomos de carbono (en algunas realizaciones, de 2 a 10 atomos de carbono, por ejemplo, de 2 a 6 atomos de carbono) y que tiene de 1 a 6 triples enlaces carbono-carbono, por ejemplo, 1, 2 o 3 triples enlaces carbonocarbono.
El termino “hidroxi” o “hidroxilo” se refiere a un grupo -OH.
El termino “alcoxi” se refiere al grupo R-0-, donde R es alquilo o -Y-Z, en el que Y es alquileno y Z es alquenilo o alquinilo, donde alquilo, alquenilo y alquinilo son como se definen en el presente documento. En algunas realizaciones, los grupos alcoxi son alquil-O- e incluyen, a modo de ejemplo, metoxi, etoxi, n-propoxi, iso-propoxi, nbutoxi, terc-butoxi, sec-butoxi, n-pentoxi, n-hexiloxi, 1,2-dimetilbutoxi y similares.
La expresion “alcoxi inferior” se refiere al grupo R-O- en el que R es alquilo inferior opcionalmente sustituido. Este termino se ejemplifica mediante grupos tales como metoxi, etoxi, n-propoxi, iso-propoxi, n-butoxi, iso-butoxi, t-butoxi, n-hexiloxi y similares.
La expresion “alcoxi sustituido” se refiere al grupo R-O-, donde R es alquilo o -Y-Z sustituidos, en el que Y es alquileno sustituido y Z es alquenilo sustituido o alquinilo sustituido, donde alquilo sustituido, alquenilo sustituido y alquinilo sustituido son como se definen en el presente documento.
La expresion “haloalquilo C1-3” se refiere a un grupo alquilo que tiene de 1 a 3 atomos de carbono unidos covalentemente a de 1 a 7, o de 1 a 6, o de 1 a 3 halogenos, donde alquilo y halogeno se definen en el presente documento. En algunas realizaciones, haloalquilo C1-3 incluye, a modo de ejemplo, trifluorometilo, difluorometilo, fluorometilo, 2,2,2-trifluoroetilo, 2,2-difluoroetilo, 2-fluoroetilo, 3,3,3-trifluoropropilo, 3,3-difluoropropilo, 3-fluoropropilo. El termino “cicloalquilo” se refiere a grupos alquilo clclicos de 3 a 20 atomos de carbono o de 3 a 10 atomos de carbono, que tienen un solo anillo clclico o multiples anillos condensados. Dichos grupos cicloalquilo incluyen, a modo de ejemplo, estructuras de un solo anillo tales como ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclooctilo y similares o estructuras de multiples anillos tales como adamantanilo y biciclo[2.2.1]heptanilo o grupos alquilo clclicos con los que se condensa un arilo grupo, por ejemplo indanilo y similares, a condicion de que el punto de union sea a traves del grupo alquilo clclico.
El termino “cicloalquenilo” se refiere a grupos alquilo clclicos de 3 a 20 atomos de carbono que tienen un solo anillo clclico o multiples anillos condensados y que tienen al menos un doble enlace y, en algunas realizaciones, de 1 a 2 dobles enlaces.
Las expresiones “cicloalquilo sustituido” y “cicloalquenilo sustituido” se refieren a grupos cicloalquilo o cicloalquenilo que tienen 1, 2, 3, 4 o 5 sustituyentes (en algunas realizaciones, 1, 2 o 3 sustituyentes), seleccionados entre el grupo que consiste en alquilo, alquenilo, alquinilo, alcoxi, cicloalquilo, cicloalquenilo, cicloalcoxi, cicloalqueniloxi, acilo, acilamino, aciloxi, amino, amino sustituido, aminocarbonilo, alcoxicarbonilamino, azido, ciano, halogeno, hidroxi, ceto, tiocarbonilo, carboxi, carboxialquilo, ariltio, heteroariltio, heterocicliltio, tiol, alquiltio, arilo, ariloxi, heteroarilo, aminosulfonilo, aminocarbonilamino, heteroariloxi, heterociclilo, heterociclooxi, hidroxiamino, alcoxiamino, nitro, -S(O)-alquilo, -S(O)-cicloalquilo, -S(O)-heterociclilo, -S(O)-arilo, -S(O)-heteroarilo, -S(O)2-alquilo, -S(O)2-cicloalquilo, -S(O)2-heterociclilo, -S(O)2-arilo y -S(O)2-heteroarilo. La expresion “cicloalquilo sustituido” tambien incluye grupos cicloalquilo en los que uno o mas de los atomos de carbono anulares del grupo cicloalquilo tiene un grupo oxo unido al mismo. Ademas, un sustituyente en el cicloalquilo o cicloalquenilo puede estar unido al mismo atomo de carbono que, o es geminal a, la union del cicloalquilo o cicloalquenilo sustituido al sistema de anillo 6,7. A menos que esten restringidos de otro modo por la definicion, todos los sustituyentes pueden estar sustituidos adicionalmente con 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados entre alquilo, alquenilo, alquinilo, carboxi, carboxialquilo, aminocarbonilo, hidroxi, alcoxi, halogeno, CF3 , amino, amino sustituido, ciano, cicloalquilo, heterociclilo, arilo, heteroarilo y -S(O)nRa, en el que Ra es alquilo, arilo o heteroarilo y n es 0, 1 o 2.
El termino “cicloalcoxi” se refiere al grupo cicloalquil-O-.
La expresion “cicloalcoxi sustituido” se refiere al grupo cicloalquil-O- sustituido.
El termino “cicloalqueniloxi” se refiere al grupo cicloalquenil-O-.
El termino “cicloalqueniloxi sustituido” se refiere al grupo cicloalquenil-O- sustituido.
El termino “arilo” se refiere a un grupo carboclclico aromatico de 6 a 20 atomos de carbono que tiene un solo anillo (por ejemplo, fenilo) o multiples anillos (por ejemplo, bifenilo) o multiples anillos condensados (fusionados) (por ejemplo, naftilo, fluorenilo y antrilo). En algunas realizaciones, los arilos incluyen fenilo, fluorenilo, naftilo, antrilo y similares.
A menos que esten restringidos de otro modo por la definicion del sustituyente arilo, dichos grupos arilo pueden estar opcionalmente sustituidos con 1, 2, 3, 4 o 5 sustituyentes (en algunas realizaciones, 1, 2 o 3 sustituyentes), seleccionados entre el grupo que consiste en alquilo, alquenilo, alquinilo, alcoxi, cicloalquilo, cicloalquenilo, cicloalcoxi, cicloalqueniloxi, acilo, acilamino, aciloxi, amino, amino substituido, aminocarbonilo, alcoxicarbonilamino, azido, ciano, halogeno, hidroxi, ceto, tiocarbonilo, carboxi, carboxialquilo, ariltio, heteroariltio, heterocicliltio, tiol, alquiltio, aril, ariloxi, heteroarilo, aminosulfonilo, aminocarbonilamino, heteroariloxi, heterociclilo, heterociclooxi, hidroxiamino, alcoxiamino, nitro, -S(O)-alquilo, -S(O)-cicloalquilo, -S(O)-heterociclilo, -S(O)-arilo, -S(O)-heteroarilo, -S(O)2-alquilo, -S(O)2-cicloalquilo, -S(O)2-heterociclilo, -S(O)2-arilo y -S(O)2-heteroarilo. A menos que se esten restringidos de otro modo por la definicion, todos los sustituyentes pueden estar adicionalmente sustituidos opcionalmente con 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados entre alquilo, alquenilo, alquinilo, carboxi, carboxialquilo, aminocarbonilo, hidroxi, alcoxi, halogeno, CF3 , amino, amino sustituido, ciano, cicloalquilo, heterociclilo, arilo, heteroarilo y -S(O)nRa, en el que Ra es alquilo, arilo o heteroarilo y n es 0, 1 o 2.
El termino “ariloxi” se refiere al grupo aril-O- en el que el grupo arilo es como se ha definido anteriormente, e incluye grupos arilo opcionalmente sustituidos como tambien se han definido anteriormente. El termino “ariltio” se refiere al grupo R-S-, donde R es como se ha definido para arilo.
El termino “heterociclilo”, “heterociclo” o “heteroclclico” se refiere a un grupo saturado de un solo radical que tiene un solo anillo o multiples anillos condensados, que tiene de 1 a 40 atomos de carbono y de 1 a 10 heteroatomos (en algunas realizaciones de 1 a 4 heteroatomos), seleccionados entre nitrogeno, azufre, fosforo y/o oxlgeno dentro del anillo. En algunas realizaciones, el grupo “heterociclilo”, “heterociclo” o “heteroclclico” se une al resto de la molecula a traves de uno de los heteroatomos dentro del anillo.
A menos que esten restringidos de otro modo por la definicion para el sustituyente heteroclclico, dichos grupos heteroclclicos pueden estar opcionalmente sustituidos con 1 a 5 sustituyentes (en algunas realizaciones, 1, 2 o 3 sustituyentes), seleccionados entre el grupo que consiste en alquilo, alquenilo, alquinilo, alcoxi, cicloalquilo, cicloalquenilo, cicloalcoxi, cicloalqueniloxi, acilo, acilamino, aciloxi, amino, amino substituido, aminocarbonilo, alcoxicarbonilamino, azido, ciano, halogeno, hidroxi, ceto, tiocarbonilo, carboxi, carboxialquilo, ariltio, heteroariltio, heterocicliltio, tiol, alquiltio, aril, ariloxi, heteroarilo, aminosulfonilo, aminocarbonilamino, heteroariloxi, heterociclilo, heterociclooxi, hidroxiamino, alcoxiamino, nitro, -S(O)-alquilo, -S(O)-cicloalquilo, -S(O)-heterociclilo, -S(O)-arilo, -S(O)-heteroarilo, -S(O)2-alquilo, -S(O)2-cicloalquilo, -S(O)2-heterociclilo, -S(O)2-arilo y -S(O)2-heteroarilo. Ademas, un sustituyente en el cicloalquilo o cicloalquenilo puede estar unido al mismo atomo de carbono que, o es geminal a, la union del cicloalquilo o cicloalquenilo sustituido al sistema de anillo 6,7. A menos que esten restringidos de otro modo por la definicion, todos los sustituyentes pueden estar sustituidos adicionalmente con 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados entre alquilo, alquenilo, alquinilo, carboxi, carboxialquilo, aminocarbonilo, hidroxi, alcoxi, halogeno, CF3 , amino, amino sustituido, ciano, cicloalquilo, heterociclilo, arilo, heteroarilo y -S(O)nRa, en el que Ra es alquilo, arilo o heteroarilo y n es 0, 1 o 2. Los ejemplos de heteroclclicos incluyen tetrahidrofuranilo, morfolino, piperidinilo y similares.
El termino “heterociclooxi” se refiere al grupo -O-heterociclilo.
El termino “heteroarilo” se refiere a un grupo que comprende un solo anillo o multiples anillos que comprenden de 1 a 15 atomos de carbono y de 1 a 4 heteroatomos seleccionados entre oxlgeno, nitrogeno y azufre dentro de al menos un anillo. El termino “heteroarilo” es generico a las expresiones “heteroarilo aromatico” y “heteroarilo parcialmente saturado”. La expresion “heteroarilo aromatico” se refiere a un heteroarilo en el que al menos un anillo es aromatico, independientemente del punto de union. Los ejemplos de heteroarilos aromaticos incluyen pirrol, tiofeno, piridina, quinolina, pteridina.
La expresion “heteroarilo parcialmente saturado” se refiere a un heteroarilo que tiene una estructura equivalente a un heteroarilo aromatico subyacente que ha tenido uno o mas dobles enlaces en un anillo aromatico del heteroarilo aromatico subyacente saturado. Los ejemplos de heteroarilos parcialmente saturados incluyen dihidropirrol, dihidropiridina, cromano, 2-oxo-1,2-dihidropiridin-4-ilo y similares.
A menos que esten restringidos de otro modo por la definicion para el sustituyente heteroarilo, dichos grupos heteroarilo pueden estar opcionalmente sustituidos con 1 a 5 sustituyentes (en algunas realizaciones, 1, 2 o 3 sustituyentes) seleccionados entre el grupo que consiste en alquilo, alquenilo, alquinilo, alcoxi, cicloalquilo, cicloalquenilo, cicloalcoxi, cicloalqueniloxi, acilo, acilamino, aciloxi, amino, amino sustituido, aminocarbonilo, alcoxicarbonilamino, azido, ciano, halogeno, hidroxi, ceto, tiocarbonilo, carboxi, carboxialquilo, ariltio, heteroariltio, heterocicliltio, tiol, alquiltio, aril, ariloxi, heteroarilo, aminosulfonilo, aminocarbonilamino, heteroariloxi, heterociclilo, heterociclooxi, hidroxiamino, alcoxiamino, nitro, -S(O)-alquilo, -S(O)-cicloalquilo, -S(O)-heterociclilo, -S(O)-arilo, -S(O)-heteroarilo, -S(O)2-alquilo, -S(O)2-cicloalquilo, -S(O)2-heterociclilo, -S(O)2-arilo y -S(O)2-heteroarilo. A menos que se esten restringidos de otro modo por la definicion, todos los sustituyentes pueden estar adicionalmente sustituidos opcionalmente con 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados entre alquilo, alquenilo, alquinilo, carboxi, carboxialquilo, aminocarbonilo, hidroxi, alcoxi, halogeno, CF3 , amino, amino sustituido, ciano, cicloalquilo, heterociclilo, arilo, heteroarilo y -S(O)nRa, en el que Ra es alquilo, arilo o heteroarilo y n es 0, 1 o 2. Dichos grupos heteroarilo pueden tener un solo anillo (por ejemplo, piridilo o furilo) o multiples anillos condensados (por ejemplo, indolizinilo, benzotiazol o benzotienilo). Los ejemplos de heterociclilos y heteroarilos nitrogenados incluyen, pero no se limitan a, pirrol, imidazol, pirazol, piridina, pirazina, pirimidina, piridazina, indolizina, isoindol, indol, indazol, purina, quinolizina, isoquinolina, quinolina, ftalazina, naftilpiridina, quinoxalina, quinazolina, cinolina, pteridina, carbazol, carbolina, fenantridina, acridina, fenantrolina, isotiazol, fenazina, isoxazol, fenoxazina, fenotiazina, imidazolidina, imidazolina y similares, as! como compuestos de heteroarilo que contienen N-alcoxi-nitrogeno.
El termino “heteroariloxi” se refiere al grupo heteroaril-O-.
El termino “amino” se refiere al grupo -NH2.
La expresion “amino sustituido” se refiere al grupo -NRR donde cada R se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en hidrogeno, alquilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo y heterociclilo, a condition de que ambos grupos R no sean hidrogeno o un grupo -Y-Z, en el que Y es alquileno opcionalmente sustituido y Z es alquenilo, cicloalquenilo o alquinilo. A menos que esten restringidos de otro modo por la definition, todos los sustituyentes pueden estar adicionalmente sustituidos opcionalmente con 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados entre alquilo, alquenilo, alquinilo, carboxi, carboxialquilo, aminocarbonilo, hidroxi, alcoxi, halogeno, CF3 , amino, amino sustituido, ciano, cicloalquilo, heterociclilo, arilo, heteroarilo y -S(O)nRa, en el que Ra es alquilo, arilo o heteroarilo y n es 0, 1 o 2.
El termino “alquilamina” se refiere a R-NH2 en el que R es alquilo opcionalmente sustituido.
El termino “dialquilamina” se refiere a R-NHR en el que cada R es independientemente un alquilo opcionalmente sustituido.
El termino “trialquilamina” se refiere a NR3 en el que cada R es independientemente un alquilo opcionalmente sustituido.
El termino “ciano” se refiere al grupo -CN.
El termino “azido” se refiere a un grupo
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El termino “ceto” u “oxo” se refiere a un grupo =O.
El termino “carboxi” se refiere a un grupo -C(O)-OH.
El termino “ester” o “carboxiester” se refiere al grupo -C(O)OR, donde R es alquilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo o heterociclilo, que puede estar opcionalmente sustituido adicionalmente con alquilo, alcoxi, halogeno, CF3 , amino, amino sustituido, ciano o -S(O)nRa, en el que Ra es alquilo, arilo o heteroarilo y n es 0, 1 o 2.
El termino “acilo” se refiere al grupo -C(O)R, en el que R es hidrogeno, alquilo, cicloalquilo, heterociclilo, arilo o heteroarilo. A menos que esten restringidos de otro modo por la definicion, todos los sustituyentes pueden estar opcionalmente sustituidos con 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en alquilo, alquenilo, alquinilo, carboxi, carboxialquilo, aminocarbonilo, hidroxi, alcoxi, halogeno, CF3 , amino, sustituido amino, ciano, cicloalquilo, heterociclilo, arilo, heteroarilo y -S(O)nRa, en el que Ra es alquilo, arilo o heteroarilo y n es 0, 1 o 2. El termino “carboxialquilo” se refiere al grupos -C(O)O-alquilo o -C(O)O-cicloalquilo, donde alquilo y cicloalquilo son como se definen en el presente documento y pueden estar opcionalmente sustituidos adicionalmente con alquilo, alquenilo, alquinilo, carboxi, carboxialquilo, aminocarbonilo, hidroxi, alcoxi, halogeno, CF3, amino, amino sustituido, ciano, cicloalquilo, heterociclilo, arilo, heteroarilo y -S(O)nRa, en el que Ra es alquilo, arilo o heteroarilo y n es 0, 1 o 2.
El termino “aminocarbonilo” se refiere al grupo -C(O)NRR donde cada R es independientemente hidrogeno, alquilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo o heterociclilo, o donde ambos grupos R se unen para formar un grupo heteroclclico (por ejemplo, morfolino). A menos que esten restringidos de otro modo por la definicion, todos los sustituyentes pueden estar opcionalmente sustituidos con 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en alquilo, alquenilo, alquinilo, carboxi, carboxialquilo, aminocarbonilo, hidroxi, alcoxi, halogeno, CF3, amino, amino sustituido, ciano, cicloalquilo, heterociclilo, arilo, heteroarilo y -S(O)nRa, en el que Ra es alquilo, arilo o heteroarilo y n es 0, 1 o 2.
El termino “aciloxi” se refiere al grupo -OC(O)-R, en el que R es alquilo, cicloalquilo, heterociclilo, arilo o heteroarilo. A menos que esten restringidos de otro modo por la definicion, todos los sustituyentes pueden estar opcionalmente sustituidos con 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en alquilo, alquenilo, alquinilo, carboxi, carboxialquilo, aminocarbonilo, hidroxi, alcoxi, halogeno, CF3, amino, amino sustituido, ciano, cicloalquilo, heterociclilo, arilo, heteroarilo y -S(O)nRa, en el que Ra es alquilo, arilo o heteroarilo y n es 0, 1 o 2.
El termino “acilamino” se refiere al grupo -NRC(O)R donde R es independientemente hidrogeno, alquilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo o heterociclilo. A menos que esten restringidos de otro modo por la definicion, todos los sustituyentes pueden estar opcionalmente sustituidos con 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en alquilo, alquenilo, alquinilo, carboxi, carboxialquilo, aminocarbonilo, hidroxi, alcoxi, halogeno, CF3 , amino, amino sustituido, ciano, cicloalquilo, heterociclilo, arilo, heteroarilo y -S(O)nRa, en el que Ra es alquilo, arilo o heteroarilo y n es 0, 1 o 2.
El termino “alcoxicarbonilamino” se refiere al grupo -N(Rd)C(O)OR en el que R es alquilo y Rd es hidrogeno o alquilo. A menos que este restringido de otro modo por la definicion, cada alquilo puede estar opcionalmente sustituido adicionalmente con 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en alquilo, alquenilo, alquinilo, carboxi, carboxialquilo, aminocarbonilo, hidroxi, alcoxi, halogeno, CF3, amino, amino sustituido, ciano, cicloalquilo, heterociclilo, arilo, heteroarilo y -S(O)nRa, en el que Ra es alquilo, arilo o heteroarilo y n es 0, 1 o 2.
El termino “aminocarbonilamino” se refiere al grupo-NRcc(0) NRR, en donde Rc es hidrogeno o alquilo y cada R es hidrogeno, alquilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo o heterociclilo. A menos que esten restringidos de otro modo por la definicion, todos los sustituyentes pueden estar opcionalmente sustituidos con 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en alquilo, alquenilo, alquinilo, carboxi, carboxialquilo, aminocarbonilo, hidroxi, alcoxi, halogeno, CF3, amino, amino sustituido, ciano, cicloalquilo, heterociclilo, arilo, heteroarilo y -S(O)nRa, en el que Ra es alquilo, arilo o heteroarilo y n es 0, 1 o 2.
El termino “tiol” se refiere al grupo -SH.
El termino “tiocarbonilo” se refiere a un grupo =S.
El termino “alquiltio” se refiere al grupo -S-alquilo.
El termino “alquiltio sustituido” se refiere al grupo S-alquilo sustituido.
El termino “heterocicliltio” se refiere al grupo -S-heterociclilo.
El termino “ariltio” se refiere al grupo S-arilo.
El termino “heteroariltiol” se refiere al grupo S-heteroarilo en el que el grupo heteroarilo es como se ha definido anteriormente, incluyendo grupos heteroarilo opcionalmente sustituidos como tambien se han definido anteriormente.
El termino “sulfoxido” se refiere a un grupo -S(O)R, en el que R es alquilo, cicloalquilo, heterociclilo, arilo o heteroarilo. “Sulfoxido sustituido” se refiere a un grupo -S(O)R, en el que R es alquilo sustituido, cicloalquilo sustituido, heterociclilo sustituido, arilo sustituido o heteroarilo sustituido, como se define en el presente documento. El termino “sulfona” se refiere a un grupo -S(O)2r, en el que R es alquilo, cicloalquilo, heterociclilo, arilo o heteroarilo. “Sulfona sustituida” se refiere a un grupo -S(O)2R, en el que R es alquilo sustituido, cicloalquilo sustituido, heterociclilo sustituido, arilo sustituido o heteroarilo sustituido, como se define en el presente documento.
El termino “aminosulfonilo” se refiere al grupo -S(O)2NRR, en el que cada R es independientemente hidrogeno, alquilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo o heterociclilo. A menos que esten restringidos de otro modo por la definicion, todos los sustituyentes pueden estar opcionalmente sustituidos con 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en alquilo, alquenilo, alquinilo, carboxi, carboxialquilo, aminocarbonilo, hidroxi, alcoxi, halogeno, CF3 , amino, amino sustituido, ciano, cicloalquilo, heterociclilo, arilo, heteroarilo y -S(O)nRa, en el que Ra es alquilo, arilo o heteroarilo y n es 0, 1 o 2.
El termino “hidroxiamino” se refiere al grupo -NHOH.
El termino “alcoxiamino” se refiere al grupo -NOROR en el que R es alquilo opcionalmente sustituido.
El termino “halogeno” o “halo” se refiere a fluor, bromo, cloro y yodo.
“Opcional” u “opcionalmente” significa que el evento o circunstancia que se describe posteriormente puede o no ocurrir y que la descripcion incluye casos en los que dicho evento o circunstancia ocurre y casos en los que no.
Un grupo “sustituido” incluye realizaciones en las que un sustituyente de un solo radical esta unido a un solo atomo del grupo sustituido (por ejemplo, formando una rama) y tambien incluye realizaciones en las que el sustituyente puede ser un grupo de union de dos radicales unido a dos atomos adyacentes del grupo sustituido, formando de este modo un anillo condensado en el grupo sustituido.
Cuando se describe un grupo dado (resto) en el presente documento como que esta unido a un segundo grupo y el sitio de union no es expllcito, el grupo dado puede unirse en cualquier sitio disponible del grupo dado a cualquier sitio disponible del segundo grupo. Por ejemplo, un “fenilo sustituido con alquilo inferior”, donde los sitios de union no son expllcitos, puede tener cualquier sitio disponible del grupo alquilo inferior unido a cualquier sitio disponible del grupo fenilo. En este sentido, un “sitio disponible” es un sitio del grupo en el que un hidrogeno del grupo puede reemplazarse con un sustituyente.
Se entiende que, en todos los grupos sustituidos definidos anteriormente, no se pretenden incluir en el presente documento pollmeros a los que se llega definiendo los sustituyentes con sustituyentes adicionales de si mismos (por ejemplo, arilo sustituido que tiene un grupo arilo sustituido como sustituyente que a su vez esta sustituido con un grupo arilo sustituido, etc.). Tampoco se incluyen numeros infinitos de sustituyentes, ya sea que los sustituyentes sean iguales o diferentes. En dichos casos, el numero maximo de dichos sustituyentes es tres. Cada una de las definiciones anteriores esta limitada de este modo por una limitacion de que, por ejemplo, los grupos arilo sustituidos se limitan a -arilo sustituido-(arilo sustituido)-arilo sustituido.
Todos o la mayorla de los patrones de DRXP de diversas formas del Compuesto I se recogieron con un difractometro PANalytical X'Pert PRO MPD usando el siguiente ajuste experimental: 45 kV, 40 mA, Ka1 = 1,5406 A, intervalo de barrido 2-40 ° 20, tamano de etapa 0,0167 ° 20, tiempo de recuento: 15,875 s o 48,260 s. El analisis de CDB se realizo en un calorlmetro diferencial de barrido TA Instruments Q2000 usando aproximadamente 2-3 mg de material, una velocidad de calentamiento de 10 °C/min en un intervalo habitual de (-30 °C)-300 °C o 20 °C-350 °C. Los datos de ATG se obtuvieron en un analizador termogravimetrico TA Instruments 2950 y Q5000 usando aproximadamente 2-5 mg de material, una velocidad de calentamiento de 10 °C/min en un intervalo tlpico de 25­ 350 °C.
Ademas, las abreviaturas que se usan en el presente documento tienen significados respectivos que se indican a continuacion:
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Formas cristalinas del Compuesto I
Como se ha descrito en general anteriormente, la presente divulgacion proporciona formas cristalinas del Compuesto I y sales/cocristales del Compuesto I, que se desvelan en el presente documento.
La Forma I del Compuesto I, se caracteriza por un difractograma de rayos X de polvo que comprende picos a 8,6, 11,1 y 15,5 ° 20 ± 0,2 ° 20, como se determina en un difractometro usando radiacion Cu-Ka. El difractograma comprende un pico adicional a 12,9 ° 20 ± 0,2 ° 20. La Forma I tambien se caracteriza por su difractograma de rayos X de polvo completo como se muestra sustancialmente en la Figura 1.
En algunas realizaciones, la Forma I tambien se caracteriza por su curva de calorimetrla diferencial de barrido (CDB) sustancialmente como se muestra en la Figura 2.
En algunas realizaciones, la Forma I tambien se caracteriza por analisis termogravimetrico (ATG) que comprende un termograma sustancialmente como se muestra en la Figura 3.
En algunas realizaciones, la Forma I tambien se caracteriza por una curva de sorcion dinamica de vapor (SDV) sustancialmente como se muestra en la Figura 4.
En algunas realizaciones, la Forma I tambien se caracteriza por un espectro de resonancia magnetica nuclear (RMN 1H) sustancialmente como se muestra en la Figura 5.
En una realizacion, la Forma I comprende aproximadamente 1,7 equivalentes molares de etanol.
La Forma II del Compuesto I se caracteriza por un difractograma de rayos X de polvo completo que comprende picos a 8,7, 13,0 y 17,4 ° 20 ± 0,2 ° 20, como se determina en un difractometro usando radiacion Cu-Ka. El difractograma comprende un pico adicional a 15,4 ° 20 ± 0,2 ° 20. La Forma II tambien se caracteriza por su difractograma de rayos X de polvo completo como se muestra sustancialmente en la Figura 6.
En algunas realizaciones, la Forma II tambien se caracteriza por su curva de calorimetrla diferencial de barrido (CDB) sustancialmente como se muestra en la Figura 7.
En algunas realizaciones, la Forma II tambien se caracteriza por analisis termogravimetrico (ATG) que comprende un termograma sustancialmente como se muestra en la Figura 8.
En algunas realizaciones, la Forma II tambien se caracteriza por un espectro de resonancia magnetica nuclear (RMN 1H) sustancialmente como se muestra en la Figura 9.
En algunas realizaciones, la Forma II tambien se caracteriza por una curva de sorcion dinamica de vapor (SDV) sustancialmente como se muestra en la Figura 10.
En una realizacion, la Forma II comprende aproximadamente 1 equivalente molar de acetato de etilo.
La Forma III del Compuesto I se caracteriza por un difractograma de rayos X de polvo completo que comprende picos a 11,1, 12,8 y 19,7 ° 20 ± 0,2 ° 20, como se determina en un difractometro usando radiacion Cu-Ka. El difractograma comprende un pico adicional a 15,5 ° 20 ± 0,2 ° 20. La Forma III tambien se caracteriza por su difractograma de rayos X de polvo completo como se muestra sustancialmente en la Figura 12.
En algunas realizaciones, la Forma III tambien se caracteriza por su curva de calorimetrla diferencial de barrido (CDB) sustancialmente como se muestra en la Figura 13.
En algunas realizaciones, la Forma III tambien se caracteriza por analisis termogravimetrico (ATG) que comprende un termograma sustancialmente como se muestra en la Figura 14.
En algunas realizaciones, la Forma III tambien se caracteriza por un espectro de resonancia magnetica nuclear (RMN 1H) sustancialmente como se muestra en la Figura 15. En algunas realizaciones la Forma III tambien se caracteriza por una curva de sorcion dinamica de vapor (SDV) sustancialmente como se muestra en la Figura 16. En una realizacion, la Forma III comprende aproximadamente 1,4 equivalentes molares de isopropanol.
La Forma IV del Compuesto I se caracteriza por un difractograma de rayos X de polvo completo que comprende picos a 8,7, 8,9 y 16,0 ° 20 ± 0,2 ° 20, como se determina en un difractometro usando radiacion Cu-Ka. El difractograma comprende un pico adicional a 13,0 ° 20 ± 0,2 ° 20. La Forma IV tambien se caracteriza por su difractograma de rayos X de polvo completo como se muestra sustancialmente en la Figura 17.
En algunas realizaciones, la Forma IV tambien se caracteriza por su curva de calorimetrla diferencial de barrido (CDB) sustancialmente como se muestra en la Figura 18.
En algunas realizaciones, la Forma IV tambien se caracteriza por analisis termogravimetrico (ATG) que comprende un termograma sustancialmente como se muestra en la Figura 19.
En algunas realizaciones, la Forma IV tambien se caracteriza por una curva de sorcion dinamica de vapor (SDV) sustancialmente como se muestra en la Figura 20.
En una realizacion, la Forma IV comprende aproximadamente 2,2 equivalentes molares de agua.
En algunas realizaciones, la Forma IV tambien se caracteriza por un espectro de resonancia magnetica nuclear (RMN 1H) sustancialmente como se muestra en la Figura 21.
La Forma V del Compuesto I se caracteriza por un difractograma de rayos X de polvo completo que comprende picos a 6,2, 12,4 y 19,6 ° 20 ± 0,2 ° 20, como se determina en un difractometro usando radiacion Cu-Ka. El difractograma comprende un pico adicional a 13,7 ° 20 ± 0,2 ° 20. La Forma V tambien se caracteriza por su difractograma de rayos X de polvo completo como se muestra sustancialmente en la Figura 22.
En algunas realizaciones, la Forma V tambien se caracteriza por su curva de calorimetrla diferencial de barrido (CDB) sustancialmente como se muestra en la Figura 23.
En algunas realizaciones, la Forma V tambien se caracteriza por analisis termogravimetrico (ATG) que comprende un termograma sustancialmente como se muestra en la Figura 24.
En algunas realizaciones, la Forma V tambien se caracteriza por una curva de sorcion dinamica de vapor (SDV) sustancialmente como se muestra en la Figura 25.
En una realizacion, la Forma V comprende de aproximadamente >1 a aproximadamente 2,5 equivalentes molares de metanol. En otra realizacion, la Forma V comprende aproximadamente 2,5 equivalentes molares de metanol.
La Forma VI del Compuesto I se caracteriza por un difractograma de rayos X de polvo completo que comprende picos a 14,6, 15,4 y 20,0 ° 20 ± 0,2 ° 20, como se determina en un difractometro usando radiacion Cu-Ka. El difractograma comprende un pico adicional a 18,1 ° 20 ± 0,2 ° 20. La Forma VI tambien se caracteriza por su difractograma de rayos X de polvo completo como se muestra sustancialmente en la Figura 27.
En algunas realizaciones, la Forma VI tambien se caracteriza por su curva de calorimetrla diferencial de barrido (CDB) sustancialmente como se muestra en la Figura 28.
En algunas realizaciones, la Forma VI tambien se caracteriza por analisis termogravimetrico (ATG) que comprende un termograma sustancialmente como se muestra en la Figura 29.
En algunas realizaciones, la Forma VI tambien se caracteriza por una curva de sorcion dinamica de vapor (SDV) sustancialmente como se muestra en la Figura 30.
La Forma VII del Compuesto I se caracteriza por un difractograma de rayos X de polvo completo que comprende picos a 6,5, 8,5 y 18,7 ° 20 ± 0,2 ° 20, como se determina en un difractometro usando radiacion Cu-Ka. El difractograma comprende un pico adicional a 17,5 ° 20 ± 0,2 ° 20. La Forma VII tambien se caracteriza por su difractograma de rayos X de polvo completo como se muestra sustancialmente en la Figura 31.
En algunas realizaciones, la Forma VII tambien se caracteriza por su curva de calorimetrla diferencial de barrido (CDB) sustancialmente como se muestra en la Figura 32.
En algunas realizaciones, la Forma VII tambien se caracteriza por un espectro de resonancia magnetica nuclear (RMN 1H) sustancialmente como se muestra en la Figura 33. En algunas realizaciones, la Forma VII tambien se caracteriza por analisis termogravimetrico (ATG) que comprende un termograma sustancialmente como se muestra en la Figura 34.
En algunas realizaciones la Forma VII tambien se caracteriza por una curva de sorcion dinamica de vapor (SDV) sustancialmente como se muestra en la Figura 35.
La Forma VIII del Compuesto I se caracteriza por un difractograma de rayos X de polvo completo que comprende picos a 7,8, 8,2 y 20,2 ° 20 ± 0,2 ° 20, como se determina en un difractometro usando radiacion Cu-Ka. El difractograma comprende un pico adicional a 16,5 ° 20 ± 0,2 ° 20. La Forma VIII tambien se caracteriza por su difractograma de rayos X de polvo completo como se muestra sustancialmente en la Figura 36.
En algunas realizaciones, la Forma VIII tambien se caracteriza por su curva de calorimetrla diferencial de barrido (CDB) sustancialmente como se muestra en la Figura 37.
En algunas realizaciones, la Forma VIII tambien se caracteriza por analisis termogravimetrico (ATG) que comprende un termograma sustancialmente como se muestra en la Figura 38.
En algunas realizaciones, la Forma VIII tambien se caracteriza por una curva de sorcion dinamica de vapor (SDV) sustancialmente como se muestra en la Figura 39.
La Forma IX del Compuesto I se caracteriza por un difractograma de rayos X de polvo completo que comprende picos a 6,1, 9,5 y 19,4 ° 20 ± 0,2 ° 20, como se determina en un difractometro usando radiacion Cu-Ka. El difractograma comprende un pico adicional a 20,8 ° 20 ± 0,2 ° 20. La Forma IX tambien se caracteriza por su difractograma de rayos X de polvo completo como se muestra sustancialmente en la Figura 40.
En algunas realizaciones, la Forma IX tambien se caracteriza por su curva de calorimetrla diferencial de barrido (CDB) sustancialmente como se muestra en la Figura 41.
En algunas realizaciones, la Forma IX tambien se caracteriza por analisis termogravimetrico (ATG) que comprende un termograma sustancialmente como se muestra en la Figura 42.
En algunas realizaciones, la Forma IX tambien se caracteriza por una curva de sorcion dinamica de vapor (SDV) sustancialmente como se muestra en la Figura 43.
La Forma X del Compuesto I se caracteriza por un difractograma de rayos X de polvo completo que comprende picos a 8,0, 19,0 y 20,4 ° 20 ± 0,2 ° 20, como se determina en un difractometro usando radiacion Cu-Ka. El difractograma comprende un pico adicional a 13,9 ° 20 ± 0,2 ° 20. La Forma X tambien se caracteriza por su difractograma de rayos X de polvo completo como se muestra sustancialmente en la Figura 44.
En algunas realizaciones, la Forma X tambien se caracteriza por su curva de calorimetrla diferencial de barrido (CDB) sustancialmente como se muestra en la Figura 45.
En algunas realizaciones, la Forma X tambien se caracteriza por analisis termogravimetrico (ATG) que comprende un termograma sustancialmente como se muestra en la Figura 46.
En algunas realizaciones, la Forma X tambien se caracteriza por una curva de sorcion dinamica de vapor (SDV) sustancialmente como se muestra en la Figura 47.
En una realizacion, la Forma X comprende aproximadamente 0,58 equivalentes molares de agua.
La Forma XI del Compuesto I se caracteriza por un difractograma de rayos X de polvo completo que comprende picos a 11,0, 13,9 y 20,9 ° 20 ± 0,2 ° 20, como se determina en un difractometro usando radiacion Cu-Ka. El difractograma comprende un pico adicional a 15,2 ° 20 ± 0,2 ° 20. La Forma XI tambien se caracteriza por su difractograma de rayos X de polvo completo como se muestra sustancialmente en la Figura 48.
En algunas realizaciones, la Forma XI tambien se caracteriza por su curva de calorimetrla diferencial de barrido (CDB) sustancialmente como se muestra en la Figura 49.
En algunas realizaciones, la Forma XI tambien se caracteriza por analisis termogravimetrico (ATG) que comprende un termograma sustancialmente como se muestra en la Figura 50.
En algunas realizaciones, la Forma XI tambien se caracteriza por una curva de sorcion dinamica de vapor (SDV) sustancialmente como se muestra en la Figura 51.
En una realizacion, la Forma XI comprende aproximadamente 2,3 equivalentes molares de agua.
La Forma XII del Compuesto I se caracteriza por un difractograma de rayos X de polvo completo que comprende picos a 12,4, 14,6 y 19,3 ° 20 ± 0,2 ° 20, como se determina en un difractometro usando radiacion Cu-Ka. El difractograma comprende un pico adicional a 15,4 ° 20 ± 0,2 ° 20. La Forma XII tambien se caracteriza por su difractograma de rayos X de polvo completo como se muestra sustancialmente en la Figura 52.
En algunas realizaciones, la Forma XII tambien se caracteriza por su curva de calorimetrla diferencial de barrido (CDB) sustancialmente como se muestra en la Figura 53.
En algunas realizaciones, la Forma XII tambien se caracteriza por analisis termogravimetrico (ATG) que comprende un termograma sustancialmente como se muestra en la Figura 54.
En algunas realizaciones, la Forma XII tambien se caracteriza por una curva de sorcion dinamica de vapor (SDV) sustancialmente como se muestra en la Figura 55.
En una realizacion, la Forma XII comprende aproximadamente 3,7 moles equivalentes de agua.
La Forma XIII del Compuesto I se caracteriza por un difractograma de rayos X de polvo completo que comprende picos a 8,5, 11,0 y 15,4 ° 20 ± 0,2 ° 20, como se determina en un difractometro usando radiacion Cu-Ka. El difractograma comprende un pico adicional a 22,2 ° 20 ± 0,2 ° 20. La Forma XIII tambien se caracteriza por su difractograma de rayos X de polvo completo como se muestra sustancialmente en la Figura 56.
En algunas realizaciones, la Forma XIII tambien se caracteriza por su curva de calorimetrla diferencial de barrido (CDB) sustancialmente como se muestra en la Figura 57.
En algunas realizaciones, la Forma XIII tambien se caracteriza por analisis termogravimetrico (ATG) que comprende un termograma sustancialmente como se muestra en la Figura 58.
En algunas realizaciones, la Forma XIII tambien se caracteriza por una curva de sorcion dinamica de vapor (SDV) sustancialmente como se muestra en la Figura 59.
La Forma XIV del Compuesto I se caracteriza por un difractograma de rayos X de polvo completo que comprende picos a 11,2, 15,7 y 17,9 ° 20 ± 0,2 ° 20, como se determina en un difractometro usando radiacion Cu-Ka. El difractograma comprende un pico adicional a 23,1 ° 20 ± 0,2 ° 20. La Forma XIV tambien se caracteriza por su difractograma de rayos X de polvo completo como se muestra sustancialmente en la Figura 60.
En algunas realizaciones, la Forma XIV tambien se caracteriza por su curva de calorimetrla diferencial de barrido (CDB) sustancialmente como se muestra en la Figura 61.
En algunas realizaciones, la Forma XIV tambien se caracteriza por analisis termogravimetrico (ATG) que comprende un termograma sustancialmente como se muestra en la Figura 62.
En algunas realizaciones, la Forma XIV tambien se caracteriza por una curva de sorcion dinamica de vapor (SDV) sustancialmente como se muestra en la Figura 63.
La Forma XV del Compuesto I se caracteriza por un difractograma de rayos X de polvo completo que comprende picos a 9,7, 11,0 y 15,5 ° 20 ± 0,2 ° 20, como se determina en un difractometro usando radiacion Cu-Ka. El difractograma comprende un pico adicional a 19,7 ° 20 ± 0,2 ° 20. La Forma XV tambien se caracteriza por su difractograma de rayos X de polvo completo como se muestra sustancialmente en la Figura 64.
En algunas realizaciones, la Forma XV tambien se caracteriza por su curva de calorimetrla diferencial de barrido (CDB) sustancialmente como se muestra en la Figura 65.
En algunas realizaciones, la Forma XV tambien se caracteriza por analisis termogravimetrico (ATG) que comprende un termograma sustancialmente como se muestra en la Figura 66.
En algunas realizaciones, la Forma XV tambien se caracteriza por una curva de sorcion dinamica de vapor (SDV) sustancialmente como se muestra en la Figura 67.
La Forma XVI del Compuesto I se caracteriza por un difractograma de rayos X de polvo completo que comprende picos a 5,8, 7,8 y 18,8 ° 20 ± 0,2 ° 20, como se determina en un difractometro usando radiacion Cu-Ka. El difractograma comprende un pico adicional a 25,0 ° 20 ± 0,2 ° 20. La Forma XVI tambien se caracteriza por su difractograma de rayos X de polvo completo como se muestra sustancialmente en la Figura 68.
En algunas realizaciones, la Forma XVI tambien se caracteriza por su curva de calorimetrla diferencial de barrido (CDB) sustancialmente como se muestra en la Figura 69.
En algunas realizaciones, la Forma XVI tambien se caracteriza por analisis termogravimetrico (ATG) que comprende un termograma sustancialmente como se muestra en la Figura 70.
La Forma XVII del Compuesto I, se caracteriza por un difractograma de rayos X de polvo completo que comprende picos a 7,9, 18,9 y 20,3 ° 20 ± 0,2 ° 20, como se determina en un difractometro usando radiacion Cu-Ka. El difractograma comprende un pico adicional a 21,5 ° 20 ± 0,2 ° 20. La Forma XVII tambien se caracteriza por su difractograma de rayos X de polvo completo como se muestra sustancialmente en la Figura 71.
En algunas realizaciones, la Forma XVII tambien se caracteriza por su curva de calorimetrla diferencial de barrido (CDB) sustancialmente como se muestra en la Figura 72.
En algunas realizaciones, la Forma XVII tambien se caracteriza por analisis termogravimetrico (ATG) que comprende un termograma sustancialmente como se muestra en la Figura 73.
La Forma XVIII del Compuesto I se caracteriza por un difractograma de rayos X de polvo completo que comprende picos a 5,6, 6,4 y 7,5 ° 20 ± 0,2 ° 20, como se determina en un difractometro usando radiacion Cu-Ka. El difractograma comprende un pico adicional a 16,6 ° 20 ± 0,2 ° 20. La Forma XVIII tambien se caracteriza por su difractograma de rayos X de polvo completo como se muestra sustancialmente en la Figura 74.
En algunas realizaciones, la Forma XVIII tambien se caracteriza por su curva de calorimetrla diferencial de barrido (CDB) sustancialmente como se muestra en la Figura 75.
En algunas realizaciones, la Forma XVIII tambien se caracteriza por analisis termogravimetrico (ATG) que comprende un termograma sustancialmente como se muestra en la Figura 76.
En algunas realizaciones, la Forma XVIII tambien se caracteriza por una curva de sorcion dinamica de vapor (SDV) sustancialmente como se muestra en la Figura 77.
La Forma XIX del Compuesto I se caracteriza por un difractograma de rayos X de polvo completo que comprende picos a 11,1, 15,5 y 19,8 ° 20 ± 0,2 ° 20, como se determina en un difractometro usando radiacion Cu-Ka. El difractograma comprende un pico adicional a 23,3 ° 20 ± 0,2 ° 20. La Forma XIX tambien se caracteriza por su difractograma de rayos X de polvo completo como se muestra sustancialmente en la Figura 78.
En algunas realizaciones, la Forma XIX tambien se caracteriza por su curva de calorimetrla diferencial de barrido (CDB) sustancialmente como se muestra en la Figura 79.
En algunas realizaciones, la Forma XIX tambien se caracteriza por analisis termogravimetrico (ATG) que comprende un termograma sustancialmente como se muestra en la Figura 80.
La Forma XX del Compuesto I se caracteriza por un difractograma de rayos X de polvo completo que comprende picos a 11,9, 14,5 y 19,1 ° 20 ± 0,2 ° 20, como se determina en un difractometro usando radiacion Cu-Ka. El difractograma comprende un pico adicional a 30,0 ° 20 ± 0,2 ° 20. La Forma XX tambien se caracteriza por su difractograma de rayos X de polvo completo como se muestra sustancialmente en la Figura 81.
En algunas realizaciones, la Forma XX tambien se caracteriza por su curva de calorimetrla diferencial de barrido (CDB) sustancialmente como se muestra en la Figura 82.
En algunas realizaciones, la Forma XX tambien se caracteriza por analisis termogravimetrico (ATG) que comprende un termograma sustancialmente como se muestra en la Figura 83.
En algunas realizaciones, la Forma XX tambien se caracteriza por una curva de sorcion de vapor dinamica (SDV) sustancialmente como se muestra en la Figura 84.
La Forma XXI del Compuesto I se caracteriza por un difractograma de rayos X de polvo completo que comprende picos a 11,9, 12,2 y 14,4 ° 20 ± 0,2 ° 20, como se determina en un difractometro usando radiacion Cu-Ka. El difractograma comprende un pico adicional a 19,1 ° 20 ± 0,2 ° 20. La Forma XXI tambien se caracteriza por su difractograma de rayos X de polvo completo como se muestra sustancialmente en la Figura 85.
En algunas realizaciones, la Forma XXI tambien se caracteriza por su curva de calorimetrla diferencial de barrido (CDB) sustancialmente como se muestra en la Figura 86.
En algunas realizaciones, la Forma XXI tambien se caracteriza por analisis termogravimetrico (ATG) que comprende un termograma sustancialmente como se muestra en la Figura 87.
En algunas realizaciones, la Forma XXI tambien se caracteriza por una curva de sorcion dinamica de vapor (SDV) sustancialmente como se muestra en la Figura 88.
La Forma I de sodio del Compuesto I se caracteriza por un difractograma de rayos X de polvo completo que comprende picos a 5,6, 7,8 y 11,2 ° 20 ± 0,2 ° 20, como se determina en un difractometro usando radiacion Cu-Ka. El difractograma comprende un pico adicional a 18,4 ° 20 ± 0,2 ° 20.
La Forma I de sodio del Compuesto I tambien se caracteriza por su difractograma de rayos X de polvo completo como se muestra sustancialmente en la Figura 89.
En algunas realizaciones, la Forma I de sodio del Compuesto I tambien se caracteriza por su curva de calorimetrla diferencial de barrido (CDB) sustancialmente como se muestra en la Figura 90.
En algunas realizaciones, la Forma I de sodio del Compuesto I tambien se caracteriza por analisis termogravimetrico (ATG) que comprende un termograma sustancialmente como se muestra en la Figura 91.
En algunas realizaciones, la Forma I de sodio del Compuesto I tambien se caracteriza por una curva de sorcion dinamica de vapor (SDV) sustancialmente como se muestra en la Figura 92.
La Forma II de sodio del Compuesto I se caracteriza por un difractograma de rayos X de polvo completo que comprende picos a 5,8, 7,3 y 11,1 ° 20 ± 0,2 ° 20, como se determina en un difractometro usando radiacion Cu-Ka. El difractograma comprende un pico adicional a 19,0 ° 20 ± 0,2 ° 20. La Forma II de sodio del Compuesto I tambien se caracteriza por su difractograma de rayos X de polvo completo como se muestra sustancialmente en la Figura 93.
En algunas realizaciones, la Forma II de sodio del Compuesto I tambien se caracteriza por su curva de calorimetrla diferencial de barrido (CDB) sustancialmente como se muestra en la Figura 94.
En algunas realizaciones, la Forma II de sodio del Compuesto I tambien se caracteriza por analisis termogravimetrico (ATG) que comprende un termograma sustancialmente como se muestra en la Figura 95.
En algunas realizaciones, la Forma II de sodio del Compuesto I tambien se caracteriza por una curva de sorcion dinamica de vapor (SDV) sustancialmente como se muestra en la Figura 96.
La Forma III de sodio del Compuesto I se caracteriza por un difractograma de rayos X de polvo completo que comprende picos a 5,4, 7,7 y 10,8 ° 20 ± 0,2 ° 20, como se determina en un difractometro usando radiacion Cu-Ka. El difractograma comprende un pico adicional a 17,7 ° 20 ± 0,2 ° 20. La Forma III de sodio del Compuesto I tambien se caracteriza por su difractograma de rayos X de polvo completo como se muestra sustancialmente en la Figura 97. En algunas realizaciones, la Forma III de sodio del Compuesto I tambien se caracteriza por su curva de calorimetrla diferencial de barrido (CDB) sustancialmente como se muestra en la Figura 98.
En algunas realizaciones, la Forma III de sodio del Compuesto I se caracteriza tambien por analisis termogravimetrico (ATG) que comprende un termograma sustancialmente como se muestra en la Figura 99.
En algunas realizaciones, la Forma III de sodio Compuesto I se caracteriza tambien por una curva de sorcion dinamica de vapor (SDV) sustancialmente como se muestra en la Figura 100.
La Forma IV de sodio del Compuesto I se caracteriza por un difractograma de rayos X de polvo completo que comprende picos a 10,4, 12,1 y 16,6 ° 20 ± 0,2 ° 20, como se determina en un difractometro usando radiacion Cu-Ka. El difractograma comprende un pico adicional a 19,4 ° 20 ± 0,2 ° 20. La Forma IV de sodio del Compuesto I tambien se caracteriza por su difractograma de rayos X de polvo completo como se muestra sustancialmente en la Figura 101.
En algunas realizaciones, la Forma IV de sodio del Compuesto I tambien se caracteriza por su curva de calorimetrla diferencial de barrido (CDB) sustancialmente como se muestra en la Figura 102.
En algunas realizaciones, la Forma IV de sodio del Compuesto I se caracteriza tambien por analisis termogravimetrico (ATG) que comprende un termograma sustancialmente como se muestra en la Figura 103.
En algunas realizaciones, la Forma IV de sodio del Compuesto I se caracteriza tambien por una curva de sorcion dinamica de vapor (SDV) sustancialmente como se muestra en la figura 104.
La Forma I de meglumina del Compuesto I se caracteriza por un difractograma de rayos X de polvo completo que comprende picos a 3,6, 5,1 y 8,9 ° 20 ± 0,2 ° 20, como se determina en un difractometro usando radiacion Cu-Ka. El difractograma comprende un pico adicional a 18,2 ° 20 ± 0,2 ° 20. La Forma I de meglumina del Compuesto I tambien se caracteriza por su difractograma de rayos X de polvo completo como se muestra sustancialmente en la Figura 105.
En algunas realizaciones, la Forma I de meglumina del Compuesto I tambien se caracteriza por su curva de calorimetrla diferencial de barrido (CDB) sustancialmente como se muestra en la Figura 106.
En algunas realizaciones, la Forma I de meglumina del Compuesto I tambien se caracteriza por analisis termogravimetrico (ATG) que comprende un termograma sustancialmente como se muestra en la figura 107.
La Forma I de piperazina del Compuesto I se caracteriza por un difractograma de rayos X de polvo completo que comprende picos a 4,9, 7,2 y 8,2 ° 20 ± 0,2 ° 20, como se determina en un difractometro usando radiacion Cu-Ka. El difractograma comprende un pico adicional a 10,9 ° 20 ± 0,2 ° 20. La Forma I de piperazina del Compuesto I tambien se caracteriza por su difractograma de rayos X de polvo completo como se muestra sustancialmente en la Figura 108.
En algunas realizaciones, la Forma I de piperazina del Compuesto I tambien se caracteriza por su curva de calorimetrla diferencial de barrido (CDB) sustancialmente como se muestra en la Figura 109.
En algunas realizaciones, la Forma I de piperazina del Compuesto I tambien se caracteriza por analisis termogravimetrico (ATG) que comprende un termograma sustancialmente como se muestra en la Figura 110.
La Forma I de colina del Compuesto I se caracteriza por un difractograma de rayos X de polvo completo que comprende picos a 7,4, 15,5 y 20,9 ° 20 ± 0,2 ° 20, como se determina en un difractometro usando radiacion Cu-Ka. El difractograma comprende un pico adicional a 23,5 ° 20 ± 0,2 ° 20. La Forma I de colina del Compuesto I tambien se caracteriza por su difractograma de rayos X de polvo completo como se muestra sustancialmente en la Figura 111.
En algunas realizaciones, la Forma I de colina del Compuesto I tambien se caracteriza por su curva de calorimetrla diferencial de barrido (CDB) sustancialmente como se muestra en la Figura 112.
En algunas realizaciones, la Forma I de colina del Compuesto I tambien se caracteriza por analisis termogravimetrico (ATG) que comprende un termograma sustancialmente como se muestra en la figura 113.
La Forma I de deanol del Compuesto I se caracteriza por un difractograma de rayos X de polvo completo que comprende picos a 7,4, 10,7 y 15,2 ° 20 ± 0,2 ° 20, como se determina en un difractometro usando radiacion Cu-Ka. El difractograma comprende un pico adicional a 20,8 ° 20 ± 0,2 ° 20. La Forma I de deanol del Compuesto I tambien se caracteriza por su difractograma de rayos X de polvo completo como se muestra sustancialmente en la Figura 114.
La Forma I de 1 -(2-hidroxietil)-pirrolidina del Compuesto I se caracteriza por un difractograma de rayos X de polvo completo que comprende picos a 8,2. 10,8 y 19,9 ° 20 ± 0,2 ° 20, como se determina en un difractometro usando radiacion Cu-Ka. El difractograma comprende un pico adicional a 21,1 ° 20 ± 0,2 ° 20. La Forma I de 1 -(2-hidroxietil)-pirrolidina del Compuesto I tambien se caracteriza por su difractograma de rayos X de polvo completo como se muestra sustancialmente en la Figura 115.
En algunas realizaciones, la Forma I de 1-(2-hidroxietil)-pirrolidina del Compuesto I tambien se caracteriza por su curva de calorimetrla diferencial de barrido (CDB) sustancialmente como se muestra en la Figura 116.
En algunas realizaciones, la Forma I de 1-(2-hidroxietil)-pirrolidina del Compuesto I tambien se caracteriza por analisis termogravimetrico (ATG) que comprende un termograma sustancialmente como se muestra en Figura 117. La Forma II de 1 -(2-hidroxietil)-pirrolidina del Compuesto I se caracteriza por un difractograma de rayos X de polvo completo que comprende picos a 7,7, 8,3 y 15,5 ° 20 ± 0,2 ° 20, como se determina en un difractometro usando radiacion Cu-Ka. El difractograma comprende un pico adicional a 20,9 ° 20 ± 0,2 ° 20. La Forma II de 1-(2-hidroxietil)-pirrolidina del Compuesto I tambien se caracteriza por su difractograma de rayos X de polvo completo como se muestra sustancialmente en la Figura 118. El
La Forma III de 1 -(2-hidroxietil)-pirrolidina del Compuesto I se caracteriza por un difractograma de rayos X de polvo complete que comprende picos a 7,1, 8,0 y 10,7 ° 20 ± 0,2 ° 20, como se determina en un difractometro usando radiacion Cu-Ka. El difractograma comprende un pico adicional a 21,4 ° 20 ± 0,2 ° 20. La Forma III de 1-(2-hidroxietil)-pirrolidina del Compuesto I tambien se caracteriza por su difractograma de rayos X de polvo completo como se muestra sustancialmente en la Figura 119. El
La Forma I de lisina del Compuesto I se caracteriza por un difractograma de rayos X de polvo completo que comprende picos a 4,2, 8,3 y 9,5 ° 20 ± 0,2 ° 20, como se determina en un difractometro usando radiacion Cu-Ka. El difractograma comprende un pico adicional a 22,0 ° 20 ± 0,2 ° 20. La Forma I de lisina del Compuesto I tambien se caracteriza por su difractograma de rayos X de polvo completo como se muestra sustancialmente en la Figura 120. La Forma I de arginina del Compuesto I se caracteriza por un difractograma de rayos X de polvo completo que comprende picos a 7,1, 8,1 y 9,5 ° 20 ± 0,2 ° 20, como se determina en un difractometro usando radiacion Cu-Ka. El difractograma comprende un pico adicional a 10,8 ° 20 ± 0,2 ° 20. La Forma I de arginina del Compuesto I tambien se caracteriza por su difractograma de rayos X de polvo completo como se muestra sustancialmente en la Figura 121.
La Forma I de potasio del Compuesto I se caracteriza por un difractograma de rayos X de polvo completo que comprende picos a 6,4, 8,6 y 15,8 ° 20 ± 0,2 ° 20, como se determina en un difractometro usando radiacion Cu-Ka. El difractograma comprende un pico adicional a 20,4 ° 20 ± 0,2 ° 20. La Forma I de potasio del Compuesto I tambien se caracteriza por su difractograma de rayos X de polvo completo como se muestra sustancialmente en la Figura 122.
En algunas realizaciones, la Forma I de potasio del Compuesto I tambien se caracteriza por su curva de calorimetrla diferencial de barrido (CDB) sustancialmente como se muestra en la Figura 123.
En algunas realizaciones, la Forma I de potasio del Compuesto I tambien se caracteriza por analisis termogravimetrico (ATG) que comprende un termograma sustancialmente como se muestra en la Figura 124.
En algunas realizaciones, la Forma I de potasio del Compuesto I tambien se caracteriza por una curva de sorcion dinamica de vapor (SDV) sustancialmente como se muestra en la Figura 125.
Formulaciones farmaceuticas
Las formas del Compuesto I de la presente divulgacion se formulan con vehlculos y excipientes convencionales, que se seleccionaran de acuerdo con la practica habitual. Los comprimidos contendran excipientes, sustancias de deslizamiento, cargas, aglutinantes y similares. Las formulaciones acuosas se preparan en forma esteril y, cuando estan destinadas a la entrega mediante una administracion diferente a la oral, generalmente seran isotonicas. Todas las formulaciones contendran opcionalmente excipientes tales como, por ejemplo, los expuestos en el Handbook of Pharmaceutical Excipients (1986). Los excipientes incluyen acido ascorbico y otros antioxidantes, agentes quelantes tales como, por ejemplo, EDTA, hidratos de carbono tales como, por ejemplo, dextrina, hidroxialquilcelulosa, hidroxialquilmetilcelulosa, acido estearico y similares. El pH de las formulaciones varla de aproximadamente 3 a aproximadamente 11, pero generalmente es de aproximadamente 7 a 10. Se contempla que la forma del Compuesto I pueda administrarse una, dos o tres veces al dla.
Si bien es posible que los principios activos se administren solos, puede ser preferible presentarlos como formulaciones farmaceuticas. Las formulaciones, tanto para el uso veterinario como para el uso humano, de la divulgacion comprenden al menos un principio activo, como se ha definido anteriormente, junto con uno o mas vehlculos aceptables, por tanto y opcionalmente otros ingredientes terapeuticos. El vehlculo o vehlculos deben ser “aceptables” en el sentido de ser compatibles con los otros ingredientes de la formulacion y fisiologicamente inocuos para el receptor de la misma.
Las formulaciones incluyen aquellas adecuadas para las vlas de administracion anteriores. Las formulaciones pueden presentarse convenientemente en una forma de dosificacion unitaria y pueden prepararse por cualquiera de los metodos bien conocidos en la tecnica de la farmacia. Las tecnicas y formulaciones generalmente se encuentran en Remington's Pharmaceutical Sciences (Mack Publishing Co., Easton, PA). Dichos metodos incluyen la etapa de asociar el principio activo al vehlculo que constituye uno o mas ingredientes accesorios. En general, las formulaciones se preparan asociando de manera uniforme e Intima el principio activo a vehlculos llquidos o vehlculos solidos finamente divididos o ambos y, despues, si es necesario, conformando el producto.
Las formulaciones de la presente divulgacion adecuadas para la administracion oral pueden presentarse como unidades individuales tales como, por ejemplo, capsulas, sellos o comprimidos conteniendo cada uno una cantidad predeterminada del principio activo; en forma de un polvo o granulos; en forma de una solucion o una suspension en un llquido acuoso o no acuoso; o en forma de una emulsion llquida de aceite en agua o una emulsion llquida de agua en aceite. El principio activo tambien puede administrarse en forma de como un bolo, electuario o pasta.
Un comprimido se fabrica por compresion o moldeo, opcionalmente con uno o mas ingredientes accesorios. Los comprimidos por compresion pueden prepararse comprimiendo en una maquina adecuada el principio activo en una forma de flujo libre tal como, por ejemplo, un polvo o granulos, opcionalmente mezclados con un aglutinante, lubricante, diluyente inerte o conservante. Los comprimidos moldeados pueden fabricarse moldeando en una maquina adecuada una mezcla del principio activo en polvo humedecido con un diluyente llquido inerte. Los comprimidos opcionalmente pueden recubrirse o marcarse y opcionalmente se formulan para proporcionar una liberacion lenta o controlada del principio activo de los mismos.
Para la administracion al ojo u otros tejidos externos, por ejemplo, la boca y la piel, las formulaciones se aplican preferentemente en forma de una pomada o crema topica que contiene el principio activo o principios activos en una cantidad, por ejemplo, del 0,075 al 20 % p/p (el principio activo o principios activos en un intervalo de entre el 0,1 % y el 20 % en incrementos del 0,1 % p/p tal como, por ejemplo, el 0,6 % p/p, el 0,7 % p/p, etc.), preferentemente del 0,2 al 15 % p/p y mas preferentemente del 0,5 al 10 % p/p. Cuando se formulan en forma de pomada, los principios activos pueden emplearse con una base de pomada paraflnica o miscible en agua. Como alternativa, los principios activos pueden formularse en una crema con una base de crema de aceite en agua.
Si se desea, la fase acuosa de la base de crema puede incluir, por ejemplo, al menos el 30 % p/p de un alcohol polihldrico, es decir, un alcohol que tiene dos o mas grupos hidroxilo tal como, por ejemplo, propilenglicol, butano 1,3-diol, manitol, sorbitol, glicerol y polietilenglicol (incluyendo PEG 400) y mezclas de los mismos. Las formulaciones topicas pueden incluir deseablemente una forma de Compuesto I que potencie la absorcion o penetracion del principio activo a traves de la piel u otras areas afectadas. Los ejemplos de dichos potenciadores de la penetracion dermica incluyen dimetilsulfoxido y analogos relacionados.
La fase oleosa de las emulsiones de la presente divulgacion puede estar constituida por ingredientes conocidos de una manera conocida. Aunque la fase puede comprender simplemente un emulsionante (tambien conocido como un agente emulgente), deseablemente comprende una mezcla de al menos un emulsionante con una grasa o un aceite o con una grasa y un aceite. Preferentemente, se incluye un emulsionante hidrofilo junto con un emulsionante lipofilo que actua como un estabilizante. Tambien se prefiere incluir tanto un aceite como una grasa. Juntos, el o los emulsionantes con o sin uno o mas estabilizantes forman la denominada cera emulsionante y la cera, junto con el aceite y la grasa, forman la denominada base de pomada emulsionante que forma la fase oleosa dispersada de las formulaciones en crema.
Los emulgentes y estabilizantes de emulsion adecuados para su uso en la formulacion de la divulgacion incluyen Tween® 60, Span® 80, alcohol cetoestearilico, alcohol bencilico, alcohol miristilico, monoestearato de glicerilo y laurilsulfato de sodio.
La eleccion de aceites o grasas adecuados para la formulacion se basa en conseguir las propiedades cosmeticas deseadas. La crema debe ser preferentemente un producto no graso, que no manche y lavable con una consistencia adecuada para evitar fugas de los tubos u otros recipientes. Pueden usarse esteres alquilicos mono o dibasicos de cadena lineal o ramificada tales como, por ejemplo, di-isoadipato, estearato de isocetilo, diester de propilenglicol de acidos grasos de coco, miristato de isopropilo, oleato de decilo, palmitato de isopropilo, estearato de butilo, estearato de 2-etilhexilo o una mezcla de esteres de cadena ramificada conocida como Crodamol CAP, siendo los tres ultimos los esteres preferidos. Estos pueden usarse solos o en combination dependiendo de las propiedades requeridas. Como alternativa, se usan Kpidos de alto punto de fusion tales como, por ejemplo, parafina blanda blanca y/o parafina liquida u otros aceites minerales.
Las formulaciones farmaceuticas de acuerdo con la presente divulgacion comprenden una o mas formas del Compuesto I de la divulgacion junto con uno o mas vehiculos o excipientes farmaceuticamente aceptables y opcionalmente otros agentes terapeuticos. Las formulaciones farmaceuticas que contienen el principio activo pueden estar en cualquier forma adecuada para el metodo de administration deseado. Cuando se usan para su uso oral, por ejemplo, pueden prepararse comprimidos, trociscos, pastillas para chupar, suspensiones acuosas o en aceite, emulsiones, capsulas duras o blandas, jarabes o elixires. Las composiciones destinadas al uso oral pueden prepararse de acuerdo con cualquier metodo conocido en la tecnica para la fabrication de composiciones farmaceuticas y dichas composiciones pueden contener uno o mas agentes incluyendo agentes edulcorantes, agentes aromatizantes, agentes colorantes y agentes conservantes, con el fin de proporcionar una preparation de sabor agradable. Los comprimidos que contienen el principio activo en mezcla con excipientes farmaceuticamente aceptables no toxicos que son adecuados para la fabricacion de comprimidos son aceptables. Estos excipientes pueden ser, por ejemplo, diluyentes inertes, tales como, por ejemplo, carbonato de calcio o sodio, lactosa, monohidrato de lactosa, croscarmelosa de sodio, povidona, calcio o fosfato de sodio; agentes de granulation y disgregacion, tales como, por ejemplo, almidon de maiz o acido alginico; agentes aglutinantes, tales como, por ejemplo, celulosa, celulosa microcristalina, almidon, gelatina o goma arabiga; y agentes lubricantes, tales como, por ejemplo, estearato de magnesio, acido estearico o talco. Los comprimidos pueden no estar recubiertos o pueden recubrirse mediante tecnicas conocidas, incluyendo la microencapsulacion para retrasar la disgregacion y la adsorcion en el tracto gastrointestinal y, por tanto, proporcionar una action sostenida durante un periodo de tiempo mas largo. Por ejemplo, puede emplearse un material de retardo temporal tal como, por ejemplo, monoestearato de glicerilo o diestearato de glicerilo solo o con una cera.
Las formulaciones para el uso oral tambien pueden presentarse en forma de capsulas de gelatina dura cuando el principio activo se mezcla con un diluyente solido inerte, por ejemplo, fosfato de calcio o caolin, o en forma de capsulas de gelatina blanda en las que el principio activo se mezcla con agua o un medio oleoso, tal como, por ejemplo, aceite de cacahuete, parafina Kquida o aceite de oliva.
Las suspensiones acuosas de la divulgacion contienen los materiales activos en mezcla con excipientes adecuados para la fabricacion de suspensiones acuosas. Dichos excipientes incluyen un agente de suspension, tal como, por ejemplo, carboximetilcelulosa de sodio, metilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, alginato de sodio, polivinilpirrolidona, goma de tragacanto y goma arabiga, y agentes dispersantes o humectantes tales como, por ejemplo, un fosfatido natural (por ejemplo, lecitina), un producto de condensation de un oxido de alquileno con un acido graso (por ejemplo, estearato de polioxietileno), un producto de condensacion de oxido de etileno con un alcohol alifatico de cadena larga (por ejemplo, heptadecaetilenoxicetanol), un producto de condensacion de oxido de etileno con un ester parcial derivado de un acido graso y un anhidrido de hexitol (por ejemplo, monooleato de polioxietileno sorbitano). La suspension acuosa tambien puede contener uno o mas conservantes tales como, por ejemplo, p-hidroxibenzoato de etilo o n-propilo, uno o mas agentes colorantes, uno o mas agentes aromatizantes y uno o mas agentes edulcorantes, tales como, por ejemplo, sacarosa o sacarina.
Las suspensiones oleosas pueden formularse suspendiendo el principio activo en un aceite vegetal, tal como, por ejemplo, aceite de cacahuete, aceite de oliva, aceite de sesamo o aceite de coco, o en un aceite mineral tal como, por ejemplo, parafina liquida. Las suspensiones orales pueden contener un agente espesante, tal como, por ejemplo, cera de abeja, parafina solida o alcohol cetilico. Pueden anadirse agentes edulcorantes, tales como, por ejemplo, los expuestos anteriormente, y agentes aromatizantes para proporcionar una preparacion oral de sabor agradable. Estas composiciones pueden conservarse mediante la adicion de un antioxidante tal como, por ejemplo, acido ascorbico.
Los granulos de la divulgacion adecuados para la preparacion de una suspension acuosa mediante la adicion de agua proporcionan el principio activo en mezcla con un agente dispersante o humectante, un agente de suspension y uno o mas conservantes. Los agentes dispersantes o humectantes adecuados y los agentes de suspension se ejemplifican mediante los desvelados anteriormente. Tambien puede haber presentes excipientes adicionales, por ejemplo, agentes edulcorantes, aromatizantes y colorantes.
Las composiciones farmaceuticas de la divulgacion tambien pueden estar en forma de emulsiones de aceite en agua. La fase oleosa puede ser un aceite vegetal, tal como, por ejemplo, aceite de oliva o aceite de cacahuete, un aceite mineral, tal como, por ejemplo, parafina llquida o una mezcla de estos. Los agentes emulsionantes adecuados incluyen gomas de origen natural, tales como, por ejemplo, goma arabiga y goma de tragacanto, fosfatidos de origen natural, tales como, por ejemplo, lecitina de soja, esteres o esteres parciales derivados de acidos grasos y anhldridos de hexitol, tales como ejemplo, monooleato de sorbitano y productos de condensacion de estos esteres parciales con oxido de etileno, tales como, por ejemplo, monooleato de polioxietileno sorbitano. La emulsion tambien puede contener agentes edulcorantes y aromatizantes. Los jarabes y elixires pueden formularse con agentes edulcorantes, tales como, por ejemplo, glicerol, sorbitol o sacarosa. Dichas formulaciones tambien pueden contener un demulcente, un conservante, un aromatizante o un agente colorante.
Las composiciones farmaceuticas de la divulgacion pueden estar en forma de una preparacion inyectable esteril, tal como, por ejemplo, una suspension acuosa u oleaginosa inyectable esteril. Esta suspension puede formularse de acuerdo con la tecnica conocida usando aquellos agentes dispersantes o humectantes adecuados y agentes de suspension que se han mencionado anteriormente. La preparacion inyectable esteril tambien puede ser una solucion o suspension inyectable esteril en un diluyente o disolvente parenteralmente aceptable no toxico, tal como, por ejemplo, una solucion en 1,3-butano-diol, o puede prepararse en forma de un polvo liofilizado. Entre los vehlculos y disolventes aceptables que pueden emplearse se encuentran el agua, la solucion de Ringer y la solucion isotonica de cloruro de sodio. Ademas, pueden emplearse convencionalmente aceites no volatiles esteriles como un disolvente o medio de suspension. Para este fin, puede emplearse cualquier aceite no volatil inslpido, incluyendo mono o digliceridos sinteticos. Ademas, pueden usarse analogamente acidos grasos tales como, por ejemplo, acido oleico, en la preparacion de inyectables.
La cantidad de principio activo que puede combinarse con el vehlculo para producir una forma de dosificacion individual variara dependiendo del hospedador tratado y del modo particular de administracion. Por ejemplo, una formulacion de liberacion prolongada destinada a la administracion oral a seres humanos puede contener aproximadamente de 1 a 1000 mg de material activo compuesto con una cantidad adecuada y conveniente de vehlculo que puede variar de aproximadamente el 5 a aproximadamente el 95 % de las composiciones totales (peso:peso). En algunas realizaciones, las composiciones farmaceuticas que se describen en el presente documento contienen aproximadamente de 1 a 800 mg, de 1 a 600 mg, de 1 a 400 mg, 1-300 mg, de 1 a 200 mg, de 1 a 100 mg o de 1 a 50 mg de una Forma del Compuesto I (tal como las Formas I-XXI). En algunas realizaciones, las composiciones farmaceuticas que se describen en el presente documento contienen no mas de aproximadamente 400 mg, preferentemente no mas de aproximadamente 300 mg, de la Forma del Compuesto I (tal como las Formas I-XXI). En algunas realizaciones, las composiciones farmaceuticas que se describen en el presente documento contienen aproximadamente 10, 25 o 50 mg de la Forma del Compuesto I (tal como las Formas I-XXI). En otras realizaciones, las composiciones farmaceuticas que se describen en el presente documento contienen aproximadamente 100 mg de una Forma del Compuesto I (tal como las Formas I-XXI).
La composicion farmaceutica puede prepararse para proporcionar cantidades facilmente medibles para la administracion. Por ejemplo, una solucion acuosa destinada a infusion intravenosa puede contener de aproximadamente 3 a 500 pig del principio activo por mililitro de solucion con el fin de que pueda producirse la infusion de un volumen adecuado a una velocidad de aproximadamente 30 ml/h.
Las formulaciones adecuadas para la administracion en el ojo incluyen colirios en los que el principio activo se disuelve o suspende en un vehlculo adecuado, especialmente un disolvente acuoso para el principio activo. El principio activo esta presente preferentemente en dichas formulaciones en una concentracion del 0,5 al 20 %, ventajosamente del 0,5 al 10 %, en particular de aproximadamente el 1,5 % p/p.
Las formulaciones adecuadas para la administracion topica en la boca incluyen pastillas para chupar que comprenden el principio activo en una base aromatizada, por lo general sacarosa y goma arabiga o tragacanto; pastillas para chupar que comprenden el principio activo en una base inerte tal como, por ejemplo, gelatina y glicerina, o sacarosa y goma arabiga; y colutorios que comprenden el principio activo en un vehlculo llquido adecuado.
Las formulaciones para la administracion rectal pueden presentarse en forma de un supositorio con una base adecuada que comprenda, por ejemplo, manteca de cacao o un salicilato.
Las formulaciones adecuadas para la administracion intrapulmonar o nasal tienen un tamano de partlcula, por ejemplo, en el intervalo de 0,1 a 500 micrometros (incluyendo los tamanos de partlcula en un intervalo entre 0,1 y 500 micrometros en incrementos de micrometros tales como, por ejemplo, 0,5, 1, 30 micrometros, 35 micrometros, etc.), que se administran por inhalacion rapida a traves de las vlas nasales o por inhalacion por la boca para llegar a los sacos alveolares. Las formulaciones adecuadas incluyen soluciones acuosas u oleosas del principio activo. Las formulaciones adecuadas para la administracion de aerosol o polvo seco pueden prepararse de acuerdo con metodos convencionales y pueden administrarse con otros agentes terapeuticos tales como, por ejemplo, los compuestos utilizados hasta ahora en el tratamiento o la profilaxis de afecciones asociadas a la actividad del VHC.
Las formulaciones adecuadas para la administracion vaginal pueden presentarse en forma de pesarios, tampones, cremas, geles, pastas, espumas o formulaciones en pulverizaciones que contengan, ademas del principio activo, dichos vehlculos que se conocen en la tecnica como apropiados.
Las formulaciones adecuadas para la administracion parenteral incluyen soluciones de inyeccion esteriles acuosas y no acuosas que pueden contener antioxidantes, tampones, bacteriostaticos y solutos que hacen que la formulacion sea isotonica con la sangre del receptor deseado; y suspensiones esteriles acuosas y no acuosas que pueden incluir agentes de suspension y agentes espesantes.
Las formulaciones se presentan en recipientes de dosis unitarias o de dosis multiples, por ejemplo, ampollas y viales sellados, y pueden almacenarse en un estado secado por congelacion (liofilizado) que requiere solo la adicion del vehlculo llquido esteril, por ejemplo, agua para inyeccion, inmediatamente antes de su uso. Las soluciones y suspensiones para inyeccion extemporanea se preparan a partir de polvos, granulos y comprimidos esteriles del tipo descrito anteriormente. Las formulaciones de dosificacion unitaria preferidas son aquellas que contienen una dosis diaria o una dosis parcial diaria, como se ha citado anteriormente en el presente documento, o una fraccion apropiada de la misma, del principio activo.
Debe entenderse que ademas de los ingredientes mencionados en particular anteriormente, las formulaciones de la presente divulgacion pueden incluir otros agentes convencionales en la tecnica teniendo en cuenta el tipo de formulacion en cuestion, por ejemplo, las adecuadas para la administracion oral pueden incluir agentes aromatizantes.
La divulgacion proporciona adicionalmente composiciones veterinarias que comprenden al menos un principio activo como se ha definido anteriormente junto con un vehlculo veterinario.
Los vehlculos veterinarios son materiales utiles para el fin de administrar la composicion y pueden ser materiales solidos, llquidos o gaseosos que por lo demas sean inertes o aceptables en la tecnica veterinaria y sean compatibles con el principio activo. Estas composiciones veterinarias pueden administrarse por via oral, por via parenteral o por cualquier otra via deseada.
Las formas del Compuesto I de la divulgacion tambien pueden formularse para proporcionar una liberation controlada del principio activo para permitir una dosificacion menos frecuente o para mejorar el perfil farmacocinetico o de toxicidad del principio activo. En consecuencia, la divulgacion tambien proporciona composiciones que comprenden una o mas formas del Compuesto I de la divulgacion formuladas para la liberacion sostenida o controlada.
La dosis eficaz de principio activo depende al menos de la naturaleza de la afeccion que se esta tratando, de la toxicidad, de si el compuesto se esta usando de manera profilactica (dosis mas bajas), del metodo de administracion y de la formulacion farmaceutica y se determinara por el cllnico usando metodos de estudio convencionales de aumento progresivo de la dosis.
En una realization, la presente divulgacion proporciona una composicion farmaceutica que comprende un compuesto seleccionado entre el grupo que consiste en la Forma I del Compuesto I, la Forma II del Compuesto I, la Forma III del Compuesto I, la Forma IV del Compuesto I, la Forma V del Compuesto I, la Forma VI del Compuesto I, la Forma VII del Compuesto I, la Forma VIII del Compuesto I, la Forma IX del Compuesto I, la Forma X del Compuesto I, la Forma XI del Compuesto I, la Forma XII del Compuesto I, la Forma XIII del Compuesto I, la Forma XIV del Compuesto I, la Forma XV del Compuesto I, la Forma XVI del Compuesto I, la Forma XVII del Compuesto I, la Forma XVIII del Compuesto I, la Forma XIX del Compuesto I, la Forma XX del Compuesto I y la Forma XXI del Compuesto I y un excipiente farmaceuticamente aceptable.
Metodos de uso
Las formas cristalinas del Compuesto I que se describen en el presente documento se administran a un sujeto que padece el virus de la hepatitis C (VHC) en cualquiera de las dosis individuales o multiples mediante cualquiera de los modos de administracion aceptados conocidos por los expertos en la materia. Las vlas de administracion incluyen, por ejemplo, las descritas en cualquier patente y solicitud de patente, tales como las vlas rectal, bucal, intranasal y transdermica, mediante inyeccion intraarterial, por via intravenosa, por via intraperitoneal, por via parenteral, por via intramuscular, por via subcutanea, por via oral, por via topica, como inhalante o a traves de un dispositivo impregnado o recubierto, tal como un estent, por ejemplo, o un pollmero cillndrico insertado en una arteria.
La administracion oral puede realizarse mediante la administracion de cualquiera de las formas del Compuesto I mediante capsulas o comprimidos con recubrimiento enterico o similares.
Las formas del Compuesto I tambien pueden administrarse mediante dispositivos de entrega transdermica (“parches”). Dichos parches transdermicos pueden usarse para proporcionar una infusion continua o discontinua de los compuestos de la presente divulgacion en cantidades controladas. La construction y el uso de parches transdermicos para la entrega de agentes farmaceuticos son bien conocidos en la tecnica. Veanse, por ejemplo, las patentes de los EE.UU. N.° 5.023.252, 4.992.445 y 5.001.139. Dichos parches pueden construirse para la entrega continua, pulsatil o a demanda de agentes farmaceuticos.
Los compuestos se formulan preferentemente en una forma de dosificacion unitaria. La expresion “formas de dosificacion unitarias” se refiere a unidades flsicamente individuales adecuadas como dosis unitarias para sujetos humanos y otros mamlferos, conteniendo cada unidad una cantidad predeterminada de material activo calculada para producir el efecto terapeutico deseado. Los compuestos se administran en general en una cantidad farmaceuticamente eficaz.
Para la administracion oral, cada unidad de dosificacion contiene normalmente de 1 mg a 2 g de un compuesto descrito en el presente documento. Sin embargo, se entendera que la cantidad del compuesto realmente administrada generalmente sera determinada por un medico, a la luz de las circunstancias pertinentes, incluyendo la afeccion que se trata, la via de administracion elegida, el compuesto real administrado y su actividad relativa, la edad, el peso y la respuesta del paciente individual, la gravedad de los slntomas del paciente y similares.
Terapia de combinacion
En otra realizacion mas, la presente solicitud desvela composiciones farmaceuticas que comprenden una Forma del Compuesto I (tal como las Formas I-XXI), en combinacion con al menos un agente terapeutico adicional (es decir, un principio activo) y un vehlculo o excipiente farmaceuticamente aceptable. En determinadas realizaciones, los agentes terapeuticos adicionales incluyen agentes antivlricos adicionales.
El agente terapeutico adicional utilizado en combinacion con los compuestos que se describen en el presente documento incluye, sin limitacion, cualquier agente que tenga un efecto terapeutico cuando se use en combinacion con el compuesto de la presente invencion. Dichas combinaciones se seleccionan basandose en la afeccion que se trata, las reactividades cruzadas de los ingredientes y las propiedades farmacologicas de la combinacion. Por ejemplo, en determinadas realizaciones, el agente terapeutico utilizado en combinacion con la Forma del Compuesto I (tal como las Formas I-XXI) incluye, sin limitacion, uno o mas de los siguientes: interferones, analogos de ribavirina, inhibidores de la proteasa NS3, inhibidores de NS5a, Inhibidores de NS5b, inhibidores de la alfa-glucosidasa 1, hepatoprotectores, inhibidores no nucleosldicos del VHC, analogos nucleosldicos y otros farmados para el tratamiento de la infeccion por el VHC. En algunas realizaciones, los agentes terapeuticos adicionales incluyen, sin limitacion, inhibidores de la proteasa NS3, inhibidores de NS5a y/o inhibidores de NS5b. En algunas realizaciones, se proporciona una composition farmaceutica que incluye una Forma del compuesto I y uno o mas de entre un inhibidor de la proteasa NS3, un inhibidor de NS5a y/o un inhibidor de NS5b. En algunas realizaciones, se proporciona una composicion farmaceutica que incluye una Forma del Compuesto I (tal como las Formas I-XXI) o una sal farmaceuticamente aceptable de la misma y uno o mas de entre un inhibidor de la NS5a y/o un inhibidor de NS5b. En determinadas realizaciones, se proporcionan composiciones farmaceuticas que incluyen una Forma del compuesto I y uno o mas agentes antivlricos adicionales, en las que el agente antivlrico adicional no es un interferon, ribavirina o un analogo de ribavirina. En realizaciones adicionales, se proporcionan composiciones farmaceuticas que incluyen una Forma del Compuesto I (tal como las Formas I-XXI) y uno o mas agentes antivlricos adicionales, en las que el agente antivlrico adicional no es ribavirina o un analogo de ribavirina.
En determinadas realizaciones, los compuestos desvelados en el presente documento se combinan con uno o mas de otros principios activos (por ejemplo, uno o mas agentes antivlricos adicionales) en una forma de dosificacion unitaria para la administracion simultanea o secuencial a un paciente. La terapia de combinacion puede administrarse como una pauta simultaneo o secuencial. Cuando se administra de forma secuencial, la combinacion se administra en dos o mas administraciones. En determinadas realizaciones, los principios activos: (1) se formulan conjuntamente y se administran o se entregan simultaneamente en una composicion farmaceutica combinada; (2) se entregan mediante alternancia o en paralelo como composiciones farmaceuticas separadas; o (3) mediante alguna otra pauta. Cuando se administran en terapia de alternancia, los principios activos se administran o se entregan secuencialmente, por ejemplo, en comprimidos, plldoras o capsulas separados, o mediante diferentes inyecciones en jeringuillas separadas. En general, durante la terapia de alternancia, se administra secuencialmente una dosis eficaz de cada principio activo, es decir, en serie, mientras que, en la terapia de combinacion, se administran juntas dosis eficaces de dos o mas principios activos.
Los interferones de ejemplo incluyen, sin limitacion, rIFN-alfa 2b pegilado (PEG-Intron), rIFN-alfa 2a pegilado (Pegasys), rIFN-alfa 2b (Intron A), rIFN-alfa 2a (Roferon-A), interferon alfa (MOR)-22, OPC-18, Alfaferone, Alfanative, Multiferon, subalin), interferon alfacon-1 (Infergen), interferon alfa-nl (Wellferon), interferon alfa-n3 (Alferon), interferon beta (Avonex, DL-8234), interferon omega (omega DUROS, Biomed 510), albinterferon alfa-2b (Albuferon), IFN alfa XL, BLX-883 (Locteron), DA-3021, interferon alfa-2b glucosilado (AVI-005), PEG-Infergen, Interferon lambda PEGilado (IL-29 PEGilado) o belerofon, IFN alfa-2b XL, rIFN-alfa 2a, If N alfa consenso, infergen, rebif, IFN-beta pegilado, interferon alfa oral, feron, reaferon, intermax alfa, r-IFN-beta e infergen actimmune.
Los ejemplos de analogos de ribavirina incluyen, sin limitacion, ribavirina (Rebetol, Copegus), levovirina VX-497 y taribavirina (Viramidine).
Los inhibidores de NS5A de ejemplo incluyen, sin limitacion, ledipasvir (GS-5885), GS-5816, JNJ-47910382, daclatasvir (BMS-790052), ABT-267, MK-8742, EDP-239, IDX-719, PPI-668, GSK-2336805, ACH-3102, A-831, A-689, AZD-2836 (A-831), Az D-7295 (A-689) y BMS-790052. Por ejemplo, pueden encontrarse inhibidores de NS5A en la patente de los EE.UU. 8.575.135.
Los inhibidores de NS5B de ejemplo incluyen, sin limitacion, inhibidor de polimerasa sofosbuvir (GS-7977), tegobuvir (GS-9190), GS-9669, TMC647055, ABT-333, ABT-072, setrobuvir (ANA-598), filibuvir (PF-868554), VX-222, IDX-375, IDX-184, IDX-102, BI-207127, valopicitabina (NM-283), R1626, PSI-6130 (R1656), PSI-7851, BCX-4678, nesbuvir (HCV-796), BILB 1941, MK-0608, NM-107, R7128, VCH-759, GSK625433, XTL-2125, VCH-916, JTK-652, MK-3281, VBY-708, A848837, GL59728, A-63890, A-48773, A-48547, BC-2329, BMS-791325 y BILB-1941. En otra realizacion, los compuestos como se describen en el presente documento pueden combinarse tanto con un inhibidor de NS5A como con un inhibidor de NS5B como se ha descrito anteriormente en el presente documento.
Los inhibidores de la proteasa NS3 de ejemplo incluyen, sin limitacion, GS-9451, GS-9256, simeprevir (TMC-435), ABT450, boceprevir (Sc H-503034), narlaprevir (SCH-900518), vaniprevir (MK-7009), MK-5172, danoprevir (ITMN-191), sovaprevir (ACH-1625), neceprevir (ACH-2684), Telaprevir (VX-950), VX-813, VX-500, faldaprevir (BI-201335), asunaprevir (BMS-650032), BMS-605339, VBY-376, PHX-1766, YH5531, BILN-2065 y BILN-2061.
Los inhibidores de la alfa-glucosidasa 1 de ejemplo incluyen, sin limitacion, celgosivir (MX-3253), Miglitol y UT-231B. Los hepatoprotectores de ejemplo incluyen, sin limitacion, IDN-6556, ME 3738, MitoQ y LB-84451.
Los ejemplos de inhibidores no nucleosldicos del VHC incluyen, sin limitacion, derivados de bencimidazol, derivados de benzo-1,2,4-tiadiazina y derivados de fenilalanina.
Los ejemplos de analogos nucleosldicos incluyen, sin limitacion, ribavirina, viramidina, levovirina, un L-nucleosido o isatoribina y dicho interferon es a-interferon o interferon pegilado.
Otros farmacos de ejemplo para el tratamiento de la infeccion por el VHC incluyen, sin limitacion, imiquimod, 852A, GS-9524, ANA-773, ANA-975, AZD-8848 (DSP-3025), PF-04878691 y SM-360320, inhibidores de ciclofilina (por ejemplo, DEBIO-025, SCY-635 o NIM811) o inhibidores de IRES del VHC (por ejemplo, MCI-067); emericasan (iDn-6556), ME-3738, GS-9450 (LB-84451), silibilina o MitoQ. BAS-100, SPI-452, PF-4194477, TMC-41629, GS-9350, GS-9585 y roxitromicina.
Otros farmacos de ejemplo adicionales para el tratamiento de la infeccion por el VHC incluyen, sin limitacion, zadaxina, nitazoxanida (alinea), BIVN-401 (virostat), DEBIO-025, VGX-410C, EMZ-702, AVI 4065, bavituximab, oglufanide, PYN-17, KPE02003002, actilon (CPG-10101), KRN-7000, civacir, GI-5005, ANA-975 (isatoribine), XTL-6865, ANA 971, NOV-205, tarvacin, EHC-18 y NIM811.
Otros ejemplos de otros farmacos para el tratamiento de la infeccion por el VHC incluyen, sin limitacion, timosina alfa 1 (Zadaxin), nitazoxanida (Alinea, NTZ), BIVN-401 (virostat), PYN-17 (altirex), KPE02003002, actilon (CPG-10101), GS-9525, KRN-tarvacina, EHC-18, VGX-410C, EMZ-702, AVI 4065, BMS-650032, Bavituximab, MDX-1106 (ONO-4538), Oglufanida, FK-788, VX-497 (merimepodib), DEBIO-025, ANA-975 (isatoribina), XTL-6865 o NIM811.
Ejemplos
Ejemplo 1: Preparacion de solvato de etanol de (1aR,5S,8S,9S,10R,22aR)-5-ferc-butil-N-[(1R,2R)-2-(difluorometil)-1-{[(1-metilciclopropil)sulfonil]carbamoil}ciclopropil]-9-etil-18,18-difluoro-14-metoxi-3,6-dioxo1,1a,3,4,5,6,9,10,18,19,20,21,22,22a-tetradecahidro-8H-7,10-metanociclopropa[18,19][1,10,3,6]dioxadiazaciclononadecino[11,12-b]quinoxalina-8-carboxamida (Forma I del Compuesto I)
A la solucion que contenla el Compuesto I, preparada como se describe en el Ejemplo 2, se le intercambio el disolvente en 7 volumenes (7 veces la masa del Compuesto I utilizada en un volumen de ml equivalente) de etanol y se calento a aproximadamente 55 °C. Despues, se anadieron 3,5 volumenes de agua a la solucion durante aproximadamente 2 horas a aproximadamente 55 °C. Se anadieron otros 2 volumenes de agua a aproximadamente 55 °C a la solucion. La suspension se enfrio a aproximadamente 20 °C durante aproximadamente 2 horas, se envejecio durante aproximadamente 5 horas, despues se filtro y se lavo con 2 volumenes de etanol/agua (1:1 vol/vol) para proporcionar la Forma I del Compuesto I.
El patron de DRXP para la Forma I del Compuesto I se muestra en la Figura 1 y los picos principales y sus intensidades relativas en el patron de DRXP se muestran en la Tabla 1 a continuacion.
Tabla 1. Principales picos en el patron de DRXP para la Forma I del Compuesto I
Figure imgf000028_0001
°
La curva de calorimetrla diferencial de barrido (CDB) de la Forma I se muestra en la Figura 2. El analisis termogravimetrico (ATG) de la Forma I que comprende un termograma se muestra en la Figura 3. La sorcion dinamica de vapor (SDV) de la Forma I se muestra en la Figura 4. El espectro de resonancia magnetica nuclear (RMN 1H) de la Forma I se muestra en la Figura 5.
Ejemplo 2. Sintesis de (1aR,5S,8S,9S,10R,22aR)-5-terc-butil-N-[(1R,2R)-2-(difluorometil)-1-{[(1-metilciclopropil)sulfonil]carbamoil}ciclopropil]-9-etil-18,18-difluoro-14-metoxi-3,6-dioxo1,1a,3,4,5,6,9,10,18,19,20,21,22,22a-tetradecahidro-8H-7,10-metanociclopropa[18,19][1,10,3,6]dioxadiazaciclononadecino[11,12-b]quinoxalina-8-carboxamida (I) mediante la via I
El compuesto de formula I se sintetizo mediante la via I como se muestra a continuation:
Figure imgf000028_0002
Sintesis de compuestos intermedios para el compuesto de formula I
A. Sintesis de sal de tosilato de (2S,3S,4R)-3-etil-4-hidroxipirrolidina-2-carboxilato de metilo (II)
Figure imgf000029_0001
El orden de reduccion del doble enlace y la cetona se invirtio para que se formaran nuevos intermedios, B (R = tBu) y C (R = tBu). El ester t-butllico se uso para fabricar D en la Publication de los EE.UU. N.° 2014-0017198; sin embargo, se convirtio directamente en la sal de tosilato del ester metllico sin cromatografla y se cristalizo para retirar las impurezas diastereomericas. Se obtuvo una radiografla de cristal unico de la sal de tosilato II.
Etapa 1: sintesis de A
Figure imgf000029_0002
I. Formation de la enamina a A
Figure imgf000029_0003
Se cargaron DMF-DMA (125,3 g, 2,0 eq) y DCM (300 ml) en un reactor en atmosfera de N2 y se calentaron a 45 °C. En un recipiente separado el material de partida disponible en el mercado (150 g) se disolvio en DCM (300 ml) en atmosfera de N2. Esta solution se cargo en el reactor que contenla la solution de DMF-DMA durante 3 horas. Tras completarse la reaction, la solucion se enfrio a temperatura ambiente. Se anadio LiCl al 5 % (750 ml) al reactor y la mezcla se agito. Las capas se separaron y la capa acuosa se retiro. Se anadio agua (750 ml) al reactor y la mezcla se agito. Las capas se separaron y la capa acuosa se retiro. La capa organica se seco con Na2SO4 y la mezcla se filtro con pulimento.
El filtrado se concentro a ~200 ml y se cargo heptano (600 ml) para obtener una solucion turbia. La mezcla se concentro adicionalmente para retirar el DCM residual. Se anadio heptano adicional (600 ml) y la mezcla se calento a aproximadamente 50-60°C y se envejecio durante aproximadamente 1 h para obtener una suspension. La suspension se enfrio a aproximadamente 15 °C durante aproximadamente 4 horas antes de envejecerse a aproximadamente 15 °C durante la noche (~18 h). El intermedio A (R = tBu) se aislo mediante filtration al vaclo y se aclaro con 2 volumenes de heptano. El solido resultante se seco en un horno de vaclo a aproximadamente 45 °C hasta peso constante para obtener 141,8 g de A (R = tBu). RMN 1H (400 MHz, CDCI3) (mezcla de isomeros E/Z): 6 7,4 (s, 1H), 5,2-5,3 (s, 1H), 3,8 (d, 2H) 3,2 (s a, 6H), 1,5 (s, 9H), 1,4 (s, 9H). UPLC/EM M+1 = 341 uma.
Etapa 2: Sintesis de B (R = tBu)
Figure imgf000030_0001
I. Metilacion de A (R = tBu) a B (R = tBu:
Figure imgf000030_0002
A un recipiente de reaccion se le anadio A (151 g, 0,44 mol, 1,0 equiv). El recipiente se evacuo y se purgo. con nitrogeno y el sustrato se disolvio en MeTHF (450 ml, 3 vol). La mezcla de reaccion se enfrio a una temperatura interna de aproximadamente -12 °C y se trato gota a gota con bromuro de metilmagnesio (155 ml de una solucion 3,0 M en dietil eter, 0,55 mol, 1,25 equiv) durante aproximadamente 1 h. Tras completarse la reaccion (aproximadamente 2 h), se realizo una interruption inversa anadiendo la reaccion a cloruro de amonio acuoso saturado frlo (400 ml). Si se observaba una emulsion, se anadla mas cloruro de amonio acuoso o HCl 2 M. La capa acuosa se extrajo con tolueno (1 vez, 200 ml). Las capas organicas se combinaron, se lavaron con HCl 1M (150 ml), despues salmuera (150 ml) y se concentraron al vaclo hasta proporcionar B. RMN 1H (400 MHz, CDCh): 56,90-6,92 (1H, m), 5,08-5,16 (1H, m), 3,94-4,00 (2H, m), 2,02-2,04 (3H, m), 1,44-1,49 (18H, m).
Etapa 3: S Sintesis de C (R = tBu)
Figure imgf000030_0004
I. Hidrogenacion de B (R = tBu) a C (R = tBu):
Figure imgf000030_0003
Se disolvio enona B (R = tBu) (32,0 g, 0,10 mol) en tolueno (3 vol) en una atmosfera de N2. Posteriormente, se anadio Pd/C (1,1 g, 0,5 % en moles) y la reaccion se lavo abundantemente con N2 , seguido de H2 , y se agito vigorosamente a temperatura ambiente en 1 atm de H2. Tras completarse la reaccion, se anadio tierra de diatomeas (0,1 S, 13,2 g) y la mezcla se agito durante 5 minutos. La mezcla heterogenea se filtro a traves de tierra de diatomeas y se aclaro con tolueno adicional (0,5-1 vol) y se concentro a sequedad para proporcionar C en forma de un solido de color amarillo palido. RMN 1H (400 MHz, CD3OD): 54,68 (dd, J = 36,9, 9,3 Hz, 1H), 3,99-3,75 (m, 2H), 2,63 (tdd, J = 13,7, 9,2, 4,6 Hz, 1H) 1,89 (dt, J = 13,8, 6,7 Hz, 1H), 1,46 (s, 9H), 1,43 (s, 9H), 1,30-1,16 (m, 1H), 1,07 (t, J = 7,4 Hz, 3H). Epi-C tiene un pico caracterlstico de 4,23 ppm en MeOD (d, J = 3,5 Hz, 1H) que puede usarse para calcular la diastereoselectividad de la hidrogenacion. Se determino que la diastereoselectividad por RMN era normalmente > 50:1.
Etapa 4: Sintesis de D (R = tBu)
Figure imgf000031_0001
Boc
D, (R = tBu)
I. Reduction de C (R = tBu) para proporcionar D (R = tBu)
Figure imgf000031_0002
Se combinaron ZnCl2 (27,3 g, 200 mmol, 2 equiv) y CPME (7 vol en relacion con C, 220 ml) y la mezcla heterogenea se calento a una temperatura interna de aproximadamente 95 °C y se agito durante aproximadamente 1,5 horas a esa temperatura. La suspension resultante se enfrio a aproximadamente 25 °C. Se anadio NaBH4 (7,56 g, 200 mmol, 2 equiv) y la mezcla se agito durante la noche (~18 h).
La suspension se enfrio a aproximadamente 0 °C y la solucion de C (R = tBu) (~100 mmol) en tolueno (3 vol totales) se anadio lentamente mientras se mantenla la temperatura aproximadamente por debajo de 3 °C. Despues de la adicion, la mezcla se agito a aproximadamente 0°C hasta el consumo completo del material de partida. La reaccion se detuvo por adicion inversa en una solucion de acido cltrico (2,5 equiv, 48 g) en agua con hielo (200 ml). Las capas se separaron y la capa organica se lavo con salmuera (60 ml, 2 vol), se seco sobre MgSO4 (0,05 S, 1,5 g) y se filtro con pulimento. La solucion organica en bruto se concentro hasta obtener un aceite espeso, se diluyo con 2 volumenes de hexanos y se filtro a traves de gel de sllice 2S, eluyendo con acetona:hexanos 1:1. La concentration al vaclo proporciono el compuesto de formula D (R = tBu).
RMN 1H (400 MHz, CDCL): 64,30 (dd, J = 26,4, 8,4 Hz, 1H), 4,24-4,14 (m, 1H), 3,89 (ddd, J = 14,6, 10,6, 7,5 Hz, 1H), 3,15 (ddd, J = 17,7, 10,6, 7,1 Hz, 1H), 2,20-2,05 (m, 2H), 1,70-1,59 (m, 1H), 1,48 (s, 9H), 1,44 (s, 9H), 1,35-1,23 (m, 1H), 1,07 (t, J = 7,4 Hz, 3H).
Sintesis del compuesto de formula II (R = CH3)
Figure imgf000031_0003
Desproteccion y transesterificacion de D (R = tBu) a II (R = CH 3 ):
Figure imgf000031_0004
Se cargo D (R = tBu) (5,55 g, 17,6 mmol) en un reactor y se disolvio en metanol (55,5 ml). Se cargo acido ptoluenosulfonico (10,7 g, 3,2 eq) en la solucion y la mezcla se agito durante aproximadamente 1 hora a temperatura ambiente. La mezcla se calento despues a aproximadamente 60 °C. La reaccion se agito hasta que se completo la reaccion. La mezcla de reaccion se concentro a aproximadamente 4 volumenes y se enfrio a aproximadamente 45 °C. Se anadieron MTBE (4 volumenes) lentamente para conseguir una solucion turbia. Se cargo la semilla II (0,05 %) a la solucion y la mezcla se envejecio durante aproximadamente 30 minutos para obtener una suspension diluida. Se cargo MTBE adicional (5 volumenes) durante aproximadamente 90 minutos y la suspension resultante se agito durante la noche.
La suspension se filtro y se aclaro con 2 volumenes de MTBE. La torta humeda resultante se seco al vaclo a aproximadamente 40 °C para obtener el compuesto II (R = CH3) como una sal de tosilato. RMN 1H (400 MHz, MeOD) 57,7 (d, 2H), 7,2 (d, 2H), 4,7 (d, 1H), 4,3 (m, 1H), 3,8 (s, 3H), 3,6 (m, 1H), 3,2 (m, 1H), 2,4 (m, 1H), 2,3 (s, 3H), 1,3 (m, 2H), 1,0 (t, 3H). CL/EM M+1 = 174,1
B. Sintesis de 3-cloro-2-(1,1-difluorobut-3-en-1-il)-6-metoxiquinoxalina (IV)
Figure imgf000032_0001
El compuesto IV contiene un grupo de metileno mas que el analogo utilizado en la Publicacion de los EE.UU. N.° 2014-0017198, por lo que requiere un material de partida diferente. Se convirtio trifluoropiruvato de etilo en el intermedio G en tres etapas. El Intermedio G se extendio telescopicamente a una mezcla regioisomerica 4:1 de J y K. En la Publicacion de los EE.UU. N.° 2014-0017198, se uso un nitro, amino anisol para la formacion de anillos en un proceso de dos etapas para hacer reaccionar la amina en primer lugar y despues reducir el grupo nitro para permitir la ciclacion. Se formaron dos regioisomeros. En esta via, el material de partida fue, en cambio, el analogo diamino y se obtuvo una mezcla similar. La mezcla se cloro y el isomero deseado IV se purifico mediante metodos convencionales.
Etapa 1: Sintesis de G
Figure imgf000032_0002
I. Sintesis del intermedio de formula G a partir de trifluoropiruvato de etilo:
Figure imgf000032_0003
a. Alilacion de trifluoropiruvato de etilo para proporcionar E:
Figure imgf000033_0001
En un recipiente de reaccion se cargaron trifluoropiruvato de etilo (86 g, 0,5056 mol, 1,0 equivalente) y diclorometano (260 ml). Se cargo gota a gota alcohol alilico (31 g, 0,5337 mol, 1,1 equivalentes) durante aproximadamente 30 minutos mientras se mantema la temperatura de reaccion a menos de aproximadamente 27 °C. La reaccion se enfrio a aproximadamente 5 °C y se cargo piridina (123 ml, 1,52 mol, 3,0 equivalentes) durante aproximadamente 50 minutos, manteniendo una temperatura de reaccion por debajo de aproximadamente 8 °C, seguido de carga de cloruro de tionilo (90 g, 0,76 mol) 1,5 equivalentes) durante aproximadamente 90 minutos mientras se mantema la temperatura de reaccion por debajo de aproximadamente 12 °C. La reaccion se agito durante aproximadamente 30 minutos a aproximadamente 5 a 10 °C, se calento a aproximadamente 22 °C durante aproximadamente 30 minutos y se mantuvo a aproximadamente 22 °C hasta que la reaccion se considero completa. La mezcla de reaccion se vertio en 860 ml de agua enfriada (aproximadamente 8 °C) y las fases se separaron. La fase acuosa se extrajo de nuevo con 200 ml de diclorometano. Las fases de diclorometano combinadas se lavaron sucesivamente con agua (860 ml), solucion de NaHCO3 al 5 % en peso (2 veces, 250 ml) y un lavado de agua final (250 ml) y se secaron sobre Na2SO4. Despues de la retirada de los disolventes, el producto en bruto E se aislo y se uso directamente para la siguiente etapa. RMN 1H (300 MHz, CDCI3): 65,92 (m, 1 H), 5,38 (dc, J = 14,1, 1,4 Hz, 1H), 5,27 (dc, J = 10,3, 1,2 Hz, 1H), 4,40 (d, J = 7,1 Hz, 2H), 4,34 (m, 2H), 1,30 (t, J = 7,1 Hz, 3H).
II. Eliminacion mediada por Zn de CIF a partir de E para proporcionar F seguido de Claisen para proporcionar G:
Figure imgf000033_0002
En un recipiente de reaccion se cargaron polvo de cinc (324 g, 4,95 mol, 2,0 equivalentes), Cul (6 g, 0,032 mmol, 0,013 equivalentes) y W,W-dimetilformamida (DMF) (3,0 l). La mezcla se agito vigorosamente a medida que se cargaba gota a gota Mc3SiCl (309 ml, 2,43 mmol, 1,0 equivalente) a traves de un embudo de adicion durante aproximadamente 10 minutos, manteniendo la temperatura de reaccion a aproximadamente <25 °C. La reaccion se agito durante aproximadamente 30 minutos a aproximadamente 25 °C. Despues, la reaccion se enfrio a aproximadamente 0 a 5 °C durante aproximadamente 20 minutos y se anadio lentamente una solucion de compuesto E (600 g, 2,43 mol, 1,0 equivalente) en DMF (3,0 l) durante aproximadamente 60 minutos, manteniendo la temperatura de reaccion a aproximadamente <10 °C. La reaccion se agito durante aproximadamente 30 minutos a una temperatura de 5 a 10 °C, se calento a aproximadamente 22 °C durante aproximadamente 30 minutos y despues se mantuvo a aproximadamente 22 °C hasta que la reaccion se considero completa por RMN 19F (normalmente 1-2 horas).
III. Reordenamiento de Claisen de F para proporcionar G
La mezcla de reaccion anterior se filtro y se lavo con acetato de etilo (2 veces, 3 l). Se anadio agua (1,5 l) a la fase organica y se separaron las capas. La capa organica se lavo con dos porciones adicionales de agua (2 veces, 1,5 l). La solucion organica se concentro para obtener F en bruto. Se disolvio en 3,0 l (5 volumenes) de tolueno y se calento a aproximadamente 80 °C hasta que la reaccion se considero completa (normalmente 1 -3h). La reaccion se enfrio a aproximadamente 22 °C y el disolvente se retiro mediante evaporation rotativa para obtener el producto G en bruto (~70 % en peso).
RMN 1H (300 MHz, CDCis): 65,90 (m, 1H), 5,28 (m, 2H), 4,40 (c, J = 7,1 Hz, 2H), 2,83 (dt, J = 18,5, 7,0 Hz, 2H), 1,32 (t, J = 7,0 Hz, 3H); RMN 19F (CDCI3) 6 -112,8 (t).
Etapa 2: Sintesis de H
Figure imgf000034_0001
I. Sintesis de H a partir de G
Figure imgf000034_0002
A un matraz de reaccion e se le cargaron G (26,2 g, 136,6 mmol, 1,0 equivalente) y THF (236 ml, 9 vol.). Se cargo agua (52 ml, 2 vol.) seguida de LiOH.H2O (14,9 g, 354,5 mmol, 2,6 equiv), manteniendo una temperatura de reaccion por debajo de aproximadamente 33 °C. La reaccion se mantuvo a aproximadamente 22 °C durante aproximadamente 3 horas, seguido de un enfriamiento rapido con 250 ml de HCl 1 M. Despues, el pH se ajusto a 3 mediante la adicion de 20 ml de HCl concentrado. Las fases se separaron y la fase acuosa se extrajo de nuevo con 260 ml de metil-t-butil eter. Las capas se dividieron y se anadieron 52 gramos de NaCl a la fase acuosa que se extrajo con 2 veces, 130 ml de MTBE seguido de 50 ml de EtOAc. Todas las fases organicas se combinaron y se secaron sobre Na2SO4 , se filtraron, se concentraron y se secaron al vaclo para obtener H). RMN-1H (400 MHz, DMSO-d6) 5 13,2 (s a, 1H), 6,92 (s a, 2H), 5,83-5,70 (m, 1H), 5,20-5,13 (m, 2H), 2,83-2,65 (m, 2H). RMN-19F (DMSO-d6) 5-88,20 (t, J = 20,8 Hz). CCF (gel de sllice, EtOAc:heptano 4:1, visualizacion con tincion de KMnO4) Fr = 0,50.
Etapa 3: Sintesis de J
Figure imgf000034_0003
I. Condensacion seguida de ciclacion para proporcionar J a partir de H:
Figure imgf000034_0004
En un recipiente de reaccion se cargaron diamina (6,06 g, 28,7 mmol, 1,0 equivalente) y etanol (130 ml). Se cargo trietilamina (8,8 ml, 63,1 mol, 2,2 equivalentes) durante aproximadamente 5 minutos, manteniendo la temperatura de reaccion aproximadamente a <25 °C. La reaccion se agito durante aproximadamente 10 minutos hasta la disolucion completa de la suspension a una solucion homogenea. Se cargo acido acetico (16,4 ml, 287 mmol, 10 equiv) seguido de una solucion de H (5,75 g, 31,6 mmol, 1,1 equiv) en etanol (40 ml) y la reaccion se mantuvo a aproximadamente 22 °C hasta que la reaccion fue completa. La mezcla de reaccion se intercambio con disolvente en 80 ml de diclorometano y se lavo sucesivamente con HCl 0,1 N (60 ml), solucion saturada de NaHCO3 (60 ml) y un lavado final con salmuera (60 ml) y se seco sobre Na2SO4. Despues de la retirada de los disolventes, se obtuvo la mezcla en bruto de J/K. Esta mezcla en bruto se disolvio en diclorometano, se lavo dos veces con HCl 0,1 N, una vez con agua y una vez con salmuera, despues se seco sobre sulfato de sodio, se filtro y se concentro para obtener J/K). RMN 1H (300 MHz, CDCls): 67,82 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 7,38 (m, 1H), 6,97 (dd, J = 9,0, 3,0 Hz, 1H), 6,82 (d, J = 3,0 Hz, 1H), 5,88 (m, 1H), 5,22 (m, 2H), 3,91 (s, 3H), 3,28 (td, J = 12,0, 3,0 Hz, 2H). RMN 19F (282,2 MHz, CDCI3): 6 -100,3 ppm (J) y -100,8 ppm (K). CLEM: m/z = 266,93.
Etapa 4: Sintesis de IV
Figure imgf000035_0001
I. Cloracion de J para proporcionar el compuesto de formula IV:
Figure imgf000035_0002
A un recipiente de reaccion se le cargaron J (7,4 g, 27,79 mmol, 1,0 equivalente) y W,W-dimetilformamida (148 ml). Se cargo oxicloruro de fosforo (POCI3) (4,2 ml, 44,47 moles, 1,6 equivalentes) durante aproximadamente 3 minutos, manteniendo la temperatura de reaccion por debajo de aproximadamente 30 °C. La reaccion se calento a aproximadamente 75 °C hasta que se completo la reaccion. La mezcla de reaccion se vertio lentamente en 150 ml de agua mientras se mantenla la temperatura por debajo de aproximadamente 25 °C. Se cargo metil-t-butil eter (MTBE) (75 ml) y se separaron las fases. La fase acuosa se extrajo de nuevo con 4 veces, 75 ml de MTBE. Las fases de MTBE combinadas se lavaron sucesivamente con una solucion saturada de NaHCO3 (200 ml) y una solucion saturada de NaCl (150 ml) y se secaron sobre Na2SO4. Despues de la retirada de los disolventes, se aislo el producto en bruto IV. El material en bruto se suspendio en hexanos (4,3 volumenes), se calento hasta disolucion y se enfrio lentamente hasta aproximadamente 20 °C, dando como resultado la formacion de una suspension del regioisomero deseado IV que despues se aislo por filtracion y se seco. RMN 1H (300 MHz, CDCls): 68,02 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 7,48 (dd, J = 9,0, 3,0 Hz, 1H), 7,34 (d, J = 3,0 Hz, 1H), 5,97 (m, 1H), 5,31 (m, 2H), 4,0 (s, 3H), 3,35 (td, J = 12,0, 3,0 Hz, 2H). RMN 19F (282,2 MHz, CDCI3): 6 -96,3 ppm (IV) y -97,1 ppm (regioisomero). CLEM: m/z = 285,27.
C. Sintesis de sal de (S)-1-feniletan-1-amina del acido (S)-2-((((1R,2R)-2-alilciclopropoxi)carbonil)amino)-3,3-dimetilbutanoico (VII)
Figure imgf000036_0002
El compuesto de formula VII contiene un metileno menos que el material utilizado en la via de la qulmica medica con el fin de desviar la reaccion de metatesis de cierre del anillo lejos del metileno difluorado en el fragmento de quinoxalina. Con este homologo se uso una ciclopropanacion de Kulinkovich, acilacion y resolucion enzimatica similares. El ciclopropanol y despues el acetato de ciclopropilo se destilaron, pero no era necesario hacerlo. Se usaron extracciones acido-base para retirar el material aun acetilado. El producto final se aislo como una sal de S-1-feniletanamina que mejoro la pureza diastereomerica y general del producto. Puede usarse recristalizacion para mejorar adicionalmente la pureza del producto. Otras sales pueden ser posibles.
Etapa 1: Sintesis de (1R,2R)-2-alilciclopropan-1-ol (M1)
Figure imgf000036_0001
Reaccion de Kulinkovich, acetilacion y resolucion enzimatica:
Figure imgf000036_0003
I. Reacción de Kulinkovich con formiato de etilo y 5-bromo-1-penteno
Figure imgf000036_0004
A un recipiente de reaccion se le anadieron limaduras de magnesio (2,45 equivalentes) y MeTHF (8 volumenes). El matraz se rocio despues con nitrogeno y se anadio 5-bromo-1-penteno (2,4 equivalentes) al embudo de adicion. La mezcla se calento a aproximadamente 60 °C y se gotearon 0,05 volumenes de 5-bromo-1-penteno en la mezcla para iniciar la reaccion. Una vez que se inicio la reaccion, la porcion restante de 5-bromo-1-penteno se anadio lentamente al matraz durante aproximadamente 3 horas. Despues de la adicion, la reaccion se dejo agitar a aproximadamente 60 °C durante aproximadamente 1 hora, despues de lo cual se enfrio L de Grignard a temperatura ambiente. En un matraz separado se anadieron formiato de etilo (1,0 equivalente) e isopropoxido de titanio (0,5 equivalentes) en MeTHF (2 volumenes) con nitrogeno. La mezcla se enfrio a aproximadamente 0 °C y lentamente se anadio L de Grignard en el matraz durante 3 horas. Una vez completada la adicion, la mezcla de reaccion se dejo calentar a temperatura ambiente y la reaccion se agito durante aproximadamente 12 horas. La mezcla se enfrio despues a aproximadamente 0 °C y se anadio lentamente acido sulfurico 4 M (10 volumenes). La suspension se agito durante 30 minutos, despues de lo cual se disolvieron las sales. La mezcla despues se filtro con pulimento. La mezcla bifasica se separo y la capa organica se lavo dos veces con bicarbonato de sodio al 10 % en peso (10 volumenes) y una vez con agua (10 volumenes). La capa organica se concentro a presion reducida a aproximadamente 0 °C para obtener 2-alilciclopentanol M en bruto. RMN 1H (400 MHz, CDCL): 55,53-5,43 (m, 1H), 4,76-4,70 (m, 1H), 4,65-4,59 (m, 1H), 2,90-2,86 (m, 1H), 1,75 (s a, 1H), 1,65-1,51 (m, 2H), 0,69-0,59 (m, 1H), 0,40-0,35 (m, 1H), 0,05-0,01 (m, 1H).
II. Acetilacion de 2-alilciclopentanol (+/-)-M:
Figure imgf000037_0002
En un recipiente de reaccion se anadio 2-alilciclopentanol M (1 equivalente) en MeTHF (10 volumenes). El recipiente se purgo con nitrogeno y despues la solucion se enfrio a 0 °C. Despues, se anadio lentamente trietilamina (3,0 equivalentes) a la solucion durante aproximadamente 30 minutos. Se dejo agitar la mezcla durante aproximadamente 30 minutos, despues de lo cual se anadio cloruro de acetilo (2,5 equivalentes) manteniendo la temperatura interna aproximadamente por debajo de 20 °C. Despues, la reaccion se dejo agitar durante al menos 12 horas a aproximadamente 21 °C. Despues del tiempo asignado, se cargo agua (6 volumenes) lentamente al reactor y las fases se separaron. La capa organica se lavo despues con acido clorhldrico 2 M (6 volumenes), bicarbonato de sodio al 10 % en peso (6 volumenes) y despues salmuera (6 volumenes). La capa organica se concentro a presion reducida a aproximadamente 0 °C para obtener acetato de 2-alilciclopropilo N en bruto racemico. RMN 1H (400 MHz, CDCl3): 55,85-5,73 (m, 1H), 5,10 a 5,4 (m, 1H), 5,00-4,97 (m, 1H), 3,85-3,82 (m, 1H), 2,13-2,07 (m, 1H), 1,99 (s, 3H), 2,01-1,89 (m, 1H), 1,14-1,03 (m, 1H), 0,87-0,76 (m, 1H), 0,64-0,57 (m, 1H).
III. Resolucion enzimatica de 2-alilciclopentanol
Figure imgf000037_0001
A un recipiente de reaccion se le cargaron acetato de 2-alilciclopropilo N en MeTHF (2 volumenes) y solucion de tampon fosfato de MTBE (10 volumenes). La solucion de tampon fosfato de MTBE se preparo disolviendo en primer lugar fosfato de potasio dibasico (283 g) y fosfato de potasio monobasico (104,8 g) en agua (1,6 l). Se anadio MTBE (800 ml) a la solucion y la mezcla bifasica se agito a aproximadamente 21 °C durante aproximadamente 1 hora. La capa organica se separo y se uso como solucion tampon fosfato de MTBE. La mezcla de reaccion se enfrio despues a aproximadamente 0 °C y se cargo Novozyme 435 soportado solido (1,7 % en peso). La reaccion se dejo agitar a aproximadamente 0 °C durante aproximadamente 6 horas, despues de lo cual la mezcla se filtro. El filtrado se concentro despues a presion reducida a aproximadamente 0 °C para obtener la mayor parte como (1R,2R)-2-alilciclopropan-1-ol M1 y el racemico (1S,2S)-2-alilciclopropan-1-ol en una mezcla 10:1 a 15:1 como una mezcla de los correspondientes materiales de partida acilados restantes. La mezcla en bruto se llevo a la siguiente etapa tal cual.
Etapa 3: Sintesis de VII
Figure imgf000038_0002
I. Acoplamiento a VII
Figure imgf000038_0003
Una solucion de alcohol M1 en MTBE y MeTHF (contiene 14 g del alcohol deseado) se cargo en un reactor. Se cargaron en el reactor DMF (140 ml) y carbonato de N,N’-disuccinimidilo (47,5 g, 1,3 eq) para obtener una suspension. Se cargo piridina (11,3 g, 1 eq) y la mezcla de reaccion se calento a aproximadamente 45 °C. Tras completarse la reaccion, la mezcla de reaccion se enfrio a aproximadamente 0 °C y se inactivo con agua (196 ml). La mezcla de reaccion se agito durante al menos 30 minutos. La succinimida O podia aislarse opcionalmente por extraction con acetato de etilo, lavando la capa organica y el disolvente retirado por destilacion o podia usarse directamente sin purification en la siguiente etapa. RMN 1H (400 MHz, CDCI3): 65,83-5,74 (m, 1H), 5,12-4,99 (m, 2H), 4,13-3,99 (m, 1H), 2,81 (s, 4H), 2,13-1,92 (m, 2H), 1,39-1,30 (m, 1H), 1,11-1,04 (m, 1H), 0,73-0,68 (m, 1H).
Figure imgf000038_0001
Continuando con el intermedio de succinato en bruto O, se cargaron terc-leucina (23,4 g, 1,25 eq) y K3PO4 (84,8 g, 2,8 eq) al reactor. La mezcla resultante se calento a temperatura ambiente y la solucion resultante se agito durante aproximadamente 18 h. Tras completarse la reaccion, la mezcla se diluyo con MTBE (210 ml) y el pH se ajusto a pH 3 con HCl 6 M (~180 ml). Las capas se separaron y la capa organica se ajusto a pH > 10 con NaOH 2,5 M (~70 ml). La capa acuosa se retiro y la capa organica se lavo con NaOH 0,5 M (100 ml). Las capas acuosas basicas combinadas se reajustaron a pH < 3 con HCl 6 M (~50 ml) y se lavaron dos veces con MTBE (100 ml, 2 veces).
Figure imgf000039_0001
Las capas organicas combinadas intercambiaron el disolvente a MTBE (107 ml). En un recipiente separado, se disolvio S(-) 1-feniletilamina (10,9 g, 1 eq) en MTBE (32,7 ml). La solucion de la amina se cargo lentamente a la solucion que contenla el intermedio de succinimida. Se cargo una pequena cantidad de sal (S)-1-feniletan-1-amina VII (0,055 g, 0,5 %) seguida del resto de la solucion de amina. La suspension se envejecio durante la noche para obtener una suspension espesa. La suspension resultante se filtro y se aclaro con MTBE (50 ml). Los solidos se secaron en el horno de vaclo hasta que se alcanzo un peso constante para obtener VII como la sal de (S)-1-feniletan-1-amina. Las RMN del acido libre: RMN 1H (400 MHz, CDCI3) 57,4 (m, 5H), 6,3 (s a, 3H), 5,8 (m, 1H), 5,3 (d, 1H), 5,1 (d, 1H), 4,2 (c, 1H), 3,8 (d, 1H), 3,7 (m, 1H), 2,1 (m, 1H), 1,9 (m, 1H), 1,5 (d, 3H), 1,1 (m, 1H), 0,9 (d, 9H), 0,8 (m, 1H), 0,5 (c, 1H). RMN 13C (CDCls) 5173,1, 157,0, 115,7, 63,3, 53,9, 36,2, 34,9, 33,7, 27,1, 17,3, 11,7.
D. Sintesis de sal de clorhidrato de (1fi,2fi)-1-amino-2-(difluorometil)-W-((1-metilciclopropil)sulfonil)ciclopropano-1 -carboxamida (XII)
Figure imgf000039_0002
La via de proceso existente que se muestra arriba se desvelo en la Publication de los EE.UU. N.° 2014-0017198. La via que se muestra a continuation transcurre a traves de un intermedio conocido comun V-v. El A-b racemico se hidrolizo selectivamente a A-c racemico con una relation aproximada de 10:1 de diastereomeros cis/trans. Este monoacido se somete a una resolution clasica con una amina quiral para formar A-c quiral en forma de una sal. Se puede realizar una recristalizacion para potenciar el exceso enantiomerico. El acido carboxllico se convirtio a continuacion en la amida A-d y se aislo. En etapas telescopicas, la amida se sometio a un reordenamiento de Hoffman, hidrolisis a la amina, protection de la amina con Boc e hidrolisis del ester metllico para formar el aminoacido deseado, V-v. Despues, V-v se convirtio a XII como se muestra en el esquema anterior.
E tap as de e n s a m b la je de la v ia I al c o m p u e s to de fo rm u la I
A . S in te s is del c o m p u e s to de fo rm u la III (R = CH3)
I. Bases libres y protection con Boc de II (R = CH3) para proporcionar III (R = CH3):
Figure imgf000040_0001
Se combino II (10,1 g, 29,3 mmol, 1,00 equivalentes) con diclorometano (40 ml) y la mezcla se agito a aproximadamente 20 a 25 °C. Se anadio gota a gota trietilamina (8,36 g, 82,6 mmol, 3,00 equivalentes) mediante una jeringa, manteniendo una temperatura de reaccion de aproximadamente 20 a 25 °C. En la solucion resultante se cargo 4-dimetilaminopiridina (360 mg, 2,95 mmol, 0,1 equivalentes) seguida de una solucion de dicarbonato de diterc-butilo (6,52 g, 29,9 mmol, 1,02 equivalentes) en diclorometano (40 ml), mientras se mantenla una temperatura de reaccion de aproximadamente 20 a 25 °C. La mezcla se agito durante aproximadamente 2-4 horas y se controlo para completarla. Tras completarse la reaccion, se cargaron gota a gota 100 ml de HCl 1,0N, mientras se mantenla una temperatura de reaccion por debajo de aproximadamente 30 °C. La mezcla bifasica se agito vigorosamente durante aproximadamente 15 minutos, seguido de permitir que las capas se separaran. La capa organica inferior se repartio y se lavo sucesivamente con bicarbonato de sodio acuoso al 5 % peso/peso (100 ml) y agua (100 ml). La fase organica se concentro a presion reducida y se seco al vaclo para proporcionar III (R = CH3). RMN 1H (300 MHz, CD3OD): 64,41 (d, J = 6,0 Hz, 1H), 4,01-4,07 (m, 1H), 3,65-3,79 (m, 4H), 3,05-3,15 (m, 1H), 2,10-2,20 (m, 1H), 1,50­ 1,60 (m, 1H), 1,39-1,45 (app d, 9H), 1,10-1,20 (m, 2H), 0,99-1,08 (m, 3H). RMN 13C (75 MHz, CDCh): 612,3, 21,3, 28,2, 50,5, 50,6, 51,4, 52,2, 61,8, 71,9, 80,2, 154,2, 171,9.
B. S in te s is del c o m p u e s to de fo rm u la V (R = CH3)
Figure imgf000040_0002
II. Reaction SNAr de IV con III (R = CH3) para formar V (R = CH3)
Figure imgf000040_0003
En un reactor que contenla III (R = CH3) (1,00 equivalente) en N,N-dimetilacetamida (6 volumenes) se cargaron IV (1,00 equivalente) y carbonato de cesio (1,20 equivalentes) en atmosfera de nitrogeno. La reaccion heterogenea se calento a aproximadamente 100 a 110 °C con agitacion. Tras completarse la reaccion, la mezcla de reaccion se enfrio despues a aproximadamente 20 °C y se cargo metil terc-butil eter (10 volumenes). La mezcla resultante se lavo dos veces con agua (6 volumenes) y el disolvente metil terc-butil eter se intercambio con isopropanol (6 volumenes) mediante destilacion al vaclo. La solucion se calento despues a aproximadamente 60 °C y se anadio lentamente agua (3 volumenes) durante aproximadamente 1,5 horas. Una vez que se completo la adicion, la mezcla se mantuvo a aproximadamente 60 °C durante aproximadamente 30 minutos. Despues se cargo una pequena cantidad de V (R =CH3) (1-2 a temperatura se enfrio lentamente a temperatura ambiente durante aproximadamente 3 horas. Despues el contenido se envejecio durante al menos aproximadamente 12 horas, despues de lo cual la suspension se filtro sobre el filtro apropiado. La torta humeda se lavo con isopropanol/agua 2:1 (3,5 volumenes), seguido de dos lavados con agua (3,5 volumenes) y se seco en horno al vaclo a aproximadamente 40 a 45 °C. RMN 1H (400 MHz, CDCI3): 57,93-7,90 (m, 1H), 7,25-7,22 (m, 1H), 7,20-7,16 (m, 1H), 5,95-5,85 (m, 1H), 5,44-5,38 (m, 1H), 5,25-5,21 (m, 2H), 4,54-4,52 (m, 1H), 4,47-4,40 (m, 1H), 3,97 (s, 3H), 3,77 (s, 3H), 3,43-3,39 (m, 1H), 3,27-3,17 (m, 2H), 2,79-2,68 (m, 1H), 1,64-1,55 (m, 1H), 1,44-1,43 (m, 9H), 1,44-1,32 (m, 1H), 1,10-1,06 (m, 3H). CLEM (M+1): 521,97.
C. Sintesis del compuesto de formula VI (R = CH3) Sal de tosilato
Figure imgf000041_0001
I. Desproteccion de Boc de V (R = CH3) para proporcionar VI (R = CH3)
Figure imgf000041_0002
Se combino V (R = CH3) (50,0 g, 95,9 mmol, 1,00 equivalentes) con metil tetrahidrofurano (150 ml, 3 volumenes) y la mezcla se agito a aproximadamente 15 a 25 °C, preferentemente aproximadamente 20 °C. Se cargo acido paratoluenosulfonico (45,6 g, 240 mmol, 2,50 equivalentes) en metil tetrahidrofurano (100 ml, 2 volumenes) a la mezcla de reaccion. Una vez que se completo la adicion de acido, los contenidos se calentaron a aproximadamente 50 a 60 °C, los contenidos de la reaccion se agitaron durante aproximadamente 3 a 5 horas. Tras completarse la reaccion, se anadio lentamente a la suspension metil terc-butil eter (100 ml, 2 volumenes). Los contenidos se enfriaron despues a aproximadamente 15 a 25 °C y la suspension se filtro y se lavo con una mezcla de metil tetrahidrofurano (105 ml, 2,1 veces) y metil terc-butil eter (45 ml, 0,9 volumenes). Los solidos se colocaron en un horno de vaclo para secar a aproximadamente 35 a 45 °C. RMN 1H (400 MHz, CDCL) 510,33 (s, 1H), 9,58 (s, 1H), 7,92 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 7,72 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 7,31-7,21 (m, 1H), 7,11 (t, J = 5,7 Hz, 3H), 5,97-5,77 (m, 1H), 5,49 (t, J = 7,1 Hz, 1H), 5,19 (dd, J = 27,6, 13,7 Hz, 2H), 4,73 (dd, J = 12,1, 5,7 Hz, 1H), 4,49 (dd, J = 11,8, 6,4 Hz, 1H), 3,93 (d, J = 9,1 Hz, 3H), 3,77 (s, 3H), 3,60 (dd, J = 13,2, 3,5 Hz, 1H), 3,17 (td, J = 16,8, 7,0 Hz, 2H), 2,84 (dd, J = 14,1,6,9 Hz, 1H), 2,30 (s, 3H), 1,67-1,34 (m, 2H), 1,05 (t, J = 7,4 Hz, 3H). CL/EM: M/Z = 422,2.
D. Sintesis del compuesto de formula VIII (R = CH 3 )
Figure imgf000042_0001
I. Rotura de sal de VII para proporcionar acido litre VII
Figure imgf000042_0002
Se combino VII (33,0 g, 87,6 mmol, 1,0 equivalentes) con metil terc-butil eter (198 ml, 6 volumenes) y la suspension resultante se agito. Se cargo una solucion de acido clorhldrico concentrado (33 ml, 1,0 volumen) y agua (165 ml, 5 volumenes) a la suspension a una velocidad que mantuvo una temperatura de reaccion de aproximadamente 15 a 25 °C. Cuando se anadio el acido, la suspension se convirtio en una solucion bifasica. La mezcla de reaccion resultante se agito durante aproximadamente 1 hora a aproximadamente 15 a 25 °C. La agitacion se detuvo y las capas se separaron durante aproximadamente 15 minutos antes de retirar la capa acuosa. Se anadio agua (330 ml, 10 volumenes) al material organico y se agitaron durante aproximadamente 15 minutos a aproximadamente 15 a 25 °C. La agitacion se detuvo y las capas se separaron durante aproximadamente 15 minutos antes de retirar la capa acuosa. Se anadio agua (330 ml, 10 volumenes) al material organico y se agito durante aproximadamente 15 minutos a aproximadamente 15 a 25 °C. La agitacion se detuvo y las capas se separaron durante aproximadamente 15 minutos antes de retirar la capa acuosa. Se anadio una solucion de cloruro de sodio al 10 % en peso en agua (300 ml, 9 volumenes) a la fraccion organica y la mezcla se agito durante aproximadamente 15 a aproximadamente 15 minutos a 25 °C. La agitacion se detuvo y las capas se separaron durante aproximadamente 15 minutos antes de retirar la capa acuosa. La capa organica resultante se concentro despues hasta el volumen mlnimo y se diluyo con dimetilformamida (297 ml, 9 volumenes). Se retiro la solucion final y se filtro con pulimento.
II. Acoplamiento de amida de VI (R = CH3) y VII para proporcionar VIII (R = CH3)
Figure imgf000043_0001
Se combinaron VII (R = CH3) (40,0 g; 67,4 mmol; 0,77 eq), EDCHCl (16,8 g, 87,6 mmol, 1,0 eq) y monohidrato de HOBt (13,4 g, 87,6 mmol, 1,0 eq) en un recipiente de reaccion. El VII preparado previamente en solucion de DMF se cargo a los solidos, se aclaro con DMF (39,6 ml, 1,2 vol) y se agito para formar una solucion. La mezcla de reaccion se enfrio a aproximadamente 0 a 10 °C antes de cargar NMM (19,3 ml, 175 mmol, 2,0 eq). El contenido se agito a aproximadamente 0 a 10 °C durante no menos de aproximadamente 1 hora. Despues, la mezcla de reaccion se ajusto a aproximadamente 15 a 25 °C y se agito hasta que se completo la reaccion mediante analisis por CL. Una vez que se completo la reaccion, se cargo tolueno (429 ml, 13 volumenes) en el reactor y la temperatura se ajusto a aproximadamente -5 a 5 °C. Se cargo lentamente agua (198 ml, 6 volumenes) para mantener una temperatura de reaccion entre aproximadamente 0 y 25 °C. Despues de que se completara la adicion de agua, los contenidos se ajustaron a aproximadamente 15 a 25 °C. La agitacion se detuvo y el contenido reposo durante no menos de 15 minutos antes de retirar la capa acuosa. Una solucion de carbonato de potasio (20,6 g, 149 mmol, 1,7 equivalentes) en agua (181 ml, 5,5 volumenes) se cargo en la fase organica y la solucion resultante se dejo agitar durante aproximadamente 15 minutos antes de que la agitacion se detuviera y el contenido se dejo reposar durante unos 15 minutos. Se retiro la capa basica acuosa. Se cargo agua (181 ml, 5,5 volumenes) a la fase organica y se agito durante aproximadamente 15 minutos antes de que la agitacion se detuviera y el contenido se dejara reposar durante aproximadamente 15 minutos. Se retiro la capa basica acuosa. La fase organica se repartio de nuevo entre agua (181 ml, 5,5 volumenes) y se agito durante aproximadamente 15 minutos antes de detener la agitacion y se dejo que el contenido se sedimentara durante aproximadamente 15 minutos. Se retiro la capa basica acuosa. Una solucion de cloruro de sodio (20,5 g; 350 mmol 4,00 equivalentes) en agua (181 ml; 5,5 volumenes) se cargo a la fraccion organica y se agitaron durante aproximadamente 15 minutos antes de que se detuviera la agitacion y el contenido reposara durante aproximadamente 15 minutos. La capa acida acuosa se retiro. El extracto organico se concentro a un volumen de agitacion mlnimo y se retiro y se filtro con pulimento.
RMN 1H (400 MHz, CDCL) 68,01 (d, J = 9,1 Hz, 1H), 7,19-7,34 (m, 3H), 6,09-5,78 (m, 2H), 5,55-5,21 (m, 3H), 5,06 (dd, J = 32,9, 13,4 Hz, 2H), 4,92 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 4,59 (dd, J = 10,7, 6,3 Hz, 1H), 4,35 (d, J = 9,7 Hz, 1H), 4,11­ 3,92 (s, 3H), 3,95-3,87 (m, 1H), 3,85 (d, J = 28,1 Hz, 3H), 3,78-3,70 (m, 1H), 3,37-3,17 (m, 2H), 2,81-2,69 (m, 1H), 2,18-2,06 (m, 1H), 1,95 (d, J = 7,4 Hz, 1H), 1,63 (dd, J = 14,4, 7,3 Hz, 1H), 1,48 (dd, J = 14,4, 7,2 Hz, 1H), 1,17 (t, J = 7,4 Hz, 3H), 1,12 (s, 9H), 0,84 (s, 1H), 0,54 (d, J = 6,4 Hz, 1H). CL/EM: m/z = 659.
E. Sintesis del compuesto de formula IX (R = CH 3 )
Figure imgf000044_0001
Metatesis de cierre del anillo de VIII (R = CH 3 ) para proporcionar IX (R = CH 3 ):
Figure imgf000044_0002
Se combinaron VIII (R = CH3) (33 g de una solucion al 14,3 % en peso en tolueno, 7,1 mmol, 1,00 equivalentes) y tolueno (27 ml) y la mezcla se agito y se calento a reflujo (110 °C) y se mantuvo a temperatura de reflujo durante aproximadamente 3 a 5 horas. Por separado, se cargo tolueno (20 ml) en un recipiente de reaccion y se desgasifico vigorosamente. Se cargo catalizador Zhan 1B (173 mg, 0,24 mmol, 0,033 equivalentes) y la mezcla se agito a aproximadamente 20 a 25 °C durante aproximadamente 60 minutos para obtener una solucion homogenea. Se anadio la solucion en tolueno de catalizador Zhan a la solucion en tolueno a reflujo de VIII (R = CH3) durante aproximadamente 2 horas, manteniendo una temperatura de reaccion de aproximadamente 111 °C. Tras completarse la reaccion, la reaccion se enfrio a aproximadamente 20 °C y se cargaron 9,4 gramos (2S) de gel de sllice. La suspension se agito vigorosamente durante aproximadamente 4 horas y despues se filtro. El reactor y el filtro se lavaron con acetato de isopropilo (2 veces, 32 ml) y el filtrado se concentro a un volumen del 50 % (aproximadamente 11X). A esta solucion se le cargaron 2,4 gramos de carbon activado. La suspension se agito vigorosamente durante aproximadamente 4 horas y despues se filtro. El reactor y el filtro se lavaron con acetato de isopropilo (2 veces, 16 ml) y el filtrado se intercambio con disolvente a 5 volumenes de acetato de isopropilo y se uso directamente en la siguiente etapa.
RMN 1H (300 MHz, CDCI3): 67,95 (d, J = 6,0 Hz, 1H), 7,26 (m, 1H), 7,12 (m, 1H), 5,89 (m, 1H), 5,69 (m, 2H), 5,22 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 4,77 (d, J = 6,0 Hz, 1H), 4,40 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 4,29 (d, J = 6,0 Hz, 1H), 4,02-3,95 (m, 1H), 3,96 (s, 3H), 3,85 (m, 1H), 3,73 (s, 3H), 3,21 (s, 2H), 2,90-2,70 (m, 1H), 2,49 (d, J = 12,0 Hz, 1H), 1,41 (m, 2H), 1,25-1,18 (m, 4H), 1,06 (s, 9H), 1,00-0,93 (m, 2H), 0,50 (m, 1H). CLEM: m/z = 631,02.
Figure imgf000045_0001
Ademas, pueden emplearse otros promotores (por ejemplo, acido acetico, benzoquinonas, CuI, CsCI o Ti(O-i-Pr)4), etileno o condiciones de promocion (por ejemplo, irradiacion con microondas). Adicionalmente, pueden usarse temperaturas que varlan de aproximadamente 40 °C a 110 °C. Pueden usarse otros disolventes, tales como halogenados (por ejemplo, diclorometano, 1,2-dicloroetano, clorobenceno o hexafluorobenceno), organicos (por ejemplo, benceno, THF, metil-f-butil eter, ciclopentil metil eter, acetato de etilo, n-heptano), carbonato de dimetilo, dimetilformamida, acetonitrilo) o alcoholes (por ejemplo, metanol, isopropanol).
F. Sintesis del compuesto de formula X (R = CH3)
Figure imgf000045_0002
Hidrogenacion de IX (R = CH3) para proporcionar X (R = CH3) :
Figure imgf000045_0003
Se cargaron IX (R = CH3) en 5 volumenes de acetato de iso-propilo (IPAc) y Pt/C (al 5 % en peso con respecto a IX (R = CH3)) en un recipiente de reaccion. El reactor se hizo inerte con N2 , despues, se evacuo y se lleno con H2 a 5 psig (0,034 MPa). La mezcla se agito vigorosamente durante aproximadamente 12 a 24 horas a 5 psig (0,034 MPa) de H2 a temperatura ambiente. Tras completarse la reaccion, se cargo tierra de diatomeas (5 % en peso) y la mezcla se filtro para retirar los solidos, aclarando con IPAc adicional. La solucion de IPAc se trato con 6 volumenes de solucion de cistelna acuosa de N-acetilo al 5 % a aproximadamente 50 °C durante toda la noche en atmosfera de N2 con agitacion vigorosa. Despues de enfriar a temperatura ambiente, la capa acuosa se retiro y la capa organica se aclaro con 6 volumenes de NaHCO3 acuoso al 5-10 % y 6 volumenes de NaCl acuoso al 10 %. Se anadio tierra de diatomeas (0,5 S), la mezcla se agito durante aproximadamente 5 minutos y los solidos se retiraron posteriormente mediante filtracion. La solucion de X (R = CH3) se uso sin purificacion adicional.
RMN 1H (400 MHz, CDCb) 57,97 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 7,26 (dd, J = 9,2, 2,7 Hz, 1H), 7,09 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 5,88 ( d, J = 3,9 Hz, 1H), 5,29 (d, J = 9,9 Hz, 1H), 4,74 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 4,38-4,25 (m, 2H), 4,13-4,07 (m, 1H), 3,94 (s, 3H), 3,78-3,76 (m, 1H), 3,71 (s, 3H) 2,63 (app dd, J = 15,0, 7,5 Hz, 1H), 2,54-2,32 (m, 1H), 2,02- 1,98 (m, 1H), 1,84-1,63 (m, 4H), 1,53-1,33 (m, 3H), 1,30-1,10 (m, 4H), 1,07 (s, 9H), 0,95-0,80 (m, 2H), 0,77-0,64 (m, 1H), 0,46 (dd, J = 12,9, 6.3 Hz, 1H). RMN 19F (376 MHz, CDCb) 5 -102,43 (ddd, J = 250,4, 25,4, 8,6 Hz), -103,47 (ddd, J = 250,4, 28,7, 11.3 Hz).
F. Sintesis del compuesto de formula XI (R = H) a partir de X (R = CH3)
Figure imgf000046_0001
II. Hidrólisis de X para proporcionar XI:
Figure imgf000046_0002
A una solucion de X (R = CH3) en IPA (7 volumenes) a aproximadamente 30 °C en N2 se le anadio una solucion de LiOH acuosa durante aproximadamente 5 a 10 minutos (1 M, 2,3 eq). La mezcla de reaccion se calento a una temperatura interna de aproximadamente 40 °C y se agito. Despues de enfriar a temperatura ambiente, se anadio MTBE (8 volumenes). La mezcla resultante se acidifico a pH 3 con HCl 1 M. La capa acuosa se retiro y la capa organica se aclaro dos veces con NaCl acuoso al 10 %. Se anadio tierra de diatomeas (0,1 S) y la suspension resultante se filtro, aclarando con MTBE adicional. El MTBE se retiro mediante destilacion al vaclo y los solidos resultantes se disolvieron en 5 volumenes de etanol y 5 volumenes de heptano a aproximadamente 60 a 65 °C. La solucion se enfrio despues a aproximadamente 45 a 50 °C y se sembro con una suspension de XI en etanol/heptano (0,005S). Despues de agitar durante aproximadamente 6 horas a aproximadamente 45 °C, la suspension se enfrio a aproximadamente 15 °C durante aproximadamente 10 horas. Se anadieron volumenes adicionales de heptano durante aproximadamente 1 hora. Se aislo XI mediante filtracion al vaclo y se aclaro con 5 volumenes de EtOH:heptano 1:9. Los solidos resultantes se secaron en un horno de vaclo a aproximadamente 40 °C hasta peso constante. RMN 1H (400 MHz, CDCI3) 57,95 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 7,24 (dd, J = 9,2, 2,6 Hz, 1H), 7,07 (d, J = 2,6 Hz, 1H), 5,87 (d, J = 3,5 Hz, 1H), 5,47 (d, J = 9,9 Hz, 1H), 4,72 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 4,33 (d, J = 12,2 Hz, 1H), 4,32 (d, J = 9,9 Hz, 1H), 4,04 (dd, J = 11,9, 4,0 Hz, 1H), 3,93 (s, 3H), 3,7 (m, 1H), 2,64 (m, 1H), 2,43 (m, 1H), 1,99 (m, 1H), 1,8­ 1,3 (m, 6H), 1,25-1,15 (m, 3H), 1,0 (m, 1H). RMN 13C (75 MHz, CDCh): 5 172,63, 171,64, 162,06, 157,49, 153,37, 142,42, 139,12 (dd, Jcf = 30,6, 25,8 Hz), 133,06, 130,44, 120,1 (t, Jcf = 245 Hz), 119,93, 105,31, 77,45, 61,66, 59,49, 55,74, 54,98, 51,92, 46,52, 36,42 (t, Jcf = 25,0), 34,91, 30,35, 21,14, 26,19,21,53, 19,99, 18,34, 12,06, 11,33.
G. Sintesis del compuesto de formula I a partir de X (R = CH 3 )
La sintesis del compuesto de formula I a partir de X fue similar a la descrita en la Publication de los EE.UU. N.° 2014-0017198. X (R = CH3) se hidrolizo para formar XI (R = H) que se acoplo con XII para formar I.

Claims (5)

REIVINDICACIONES
1. Una forma cristalina del compuesto I:
Figure imgf000048_0001
en donde, la forma cristalina es un solvato de etanol (Forma I del Compuesto I), caracterizado por un difractograma de rayos X de polvo que comprende picos (± 0,2 °) a 8,6, 11,1, 12,9 y 15,5 ° 20 como se determina en un difractometro usando radiacion Cu-Ka.
2. La forma cristalina de acuerdo con la reivindicacion 1 que comprende 1,7 equivalentes molares de etanol.
3. Una composicion farmaceutica que comprende la forma cristalina de acuerdo con la reivindicacion 1 y un excipiente farmaceuticamente aceptable.
4. Una composicion farmaceutica que comprende la forma cristalina de acuerdo con la reivindicacion 1 y un excipiente farmaceuticamente aceptable, para su uso en un metodo para el tratamiento de un sujeto que padece el virus de la hepatitis C (VHC).
5. La composicion farmaceutica para el uso de acuerdo con la reivindicacion 4, en donde el metodo comprende administrar adicionalmente al sujeto al menos un agente contra el VHC.
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