JP7151956B2 - ヌクレオシドホスフェート化合物並びに当該ヌクレオシドホスフェート化合物の調製方法及び使用 - Google Patents

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Description

発明の詳細な説明
［関連出願の相互参照］
本出願は、２０１６年１２月２３日に出願された中国特許出願第２０１６１１２０４９０９．４号、２０１７年１月２４日に出願された中国特許出願第２０１７１００５９３４５．８号、及び２０１７年１０月２３日に出願された中国特許出願第２０１７１０９９１２９３．８号の優先権を主張し、これらの内容は、全体を参照により本明細書に組み込む。
本発明は、ヌクレオシドホスフェート化合物、当該ヌクレオシドホスフェート化合物を含む医薬組成物、当該ヌクレオシドホスフェート化合物の調製のための方法、及び、ウイルス性疾患又はがんの予防又は処置のための非構造タンパク質５Ｂ（ＮＳ５Ｂ）ポリメラーゼ阻害剤、ＤＮＡポリメラーゼ阻害剤又は逆転写酵素阻害剤としての当該ヌクレオシドホスフェート化合物の使用に関する。
［発明の分野］
ウイルスは、核酸（ＤＮＡ又はＲＮＡ）及びタンパク質からなるか、又はタンパク質（例えば、プリオン）のみからなる。ウイルスは、種々の感染性疾患を引き起こし得る。ウイルスによって引き起こされる一般的な疾患は、限定されるわけではないが、Ａ型ウイルス性肝炎、Ｂ型ウイルス性肝炎、Ｃ型ウイルス性肝炎、インフルエンザ、ヘルペス及び後天性免疫不全症候群（ＡＩＤＳ）を含む。
ＲＮＡ及びＤＮＡポリメラーゼ阻害剤、逆転写酵素阻害剤及びインターフェロン等を含む、現在診療所において使用されている抗ウイルス薬は、ウイルスの付着、アンコーティング、ウイルス遺伝子の複製、成熟若しくは放出を阻害すること、又は宿主の免疫系に影響することによって、機能する。
Ｃ型肝炎ウイルス（ＨＣＶ）は、プラスセンス一本鎖ＲＮＡ（ｓｓＲＮＡ）ウイルスであり、肝炎ウイルスの属及びフラビウイルス科に属する。ＮＳ５Ｂリボ核酸依存性リボ核酸ポリメラーゼをコードする遺伝子に基づいて、Ｃ型肝炎ウイルスは、５０種の亜型がある６種の遺伝子型に分類される。遺伝子型は、世界的には異なる態様で分布している。北アメリカ及びヨーロッパにおいては、遺伝子型１、２及び３が見出されており、支配的には遺伝子型１が見出されている。アフリカにおいては、ほぼ遺伝子型４及び遺伝子型５による感染症を患った患者のみが見出されている。中国において一般的な遺伝子型は１ｂ及び２ａであり、支配的には１ｂであり、遺伝子型６は、香港及びマカオにおいて支配的な型であることが見出されている（Simmonds, P. Journal of General Virology, 2004, 85, 3173-3188）。これらの中でも、遺伝子型１ｂは、慢性肝炎の患者の場合に比べて肝硬変及び肝臓がんの患者の場合の方が有意により頻繁に見出されている。ＨＣＶ遺伝子型１ｂは、他の遺伝子型によって引き起こされる肝臓疾患より早期の再発及びより重症な肝炎を伴う、より重症なＨＣＶに関連付けられた肝臓疾患のマーカーである。Ｂ型肝炎重感染症の罹患率は、遺伝子型１ａ及び２ａにおいて高く、大部分（７４％）の急性肝炎患者は、遺伝子型１ａである。遺伝子型４による感染症は、非代償性肝臓合併症を引き起こしやすい。遺伝子型３ａによる感染症は、脂肪肝に密接に関連付けられている。
従来技術における標準的な治療レジメンは、ペグインターフェロン＋リバビリンである。しかしながら、このレジメンは、遺伝子型１の患者のうちの４０～５０％並びに遺伝子型２及び３の患者のうちの７５％にのみ効果的である（Zeuzem, S. et al., Journal of Viral Hepatitis, 2009, 16, 75-90）。一部の部分母集団の場合、ペグインターフェロン＋リバビリンは、あまり効果的ではない。したがって、安全で効果的な「直接作用型抗ウイルス薬」を開発する緊急の必要性がある。Ｃ型肝炎ウイルスプロテアーゼ阻害剤の第１の世代であるテラプレビル及びボセプレビルが相次いで出現した。これらの２種の薬物は、ペグインターフェロン／リバビリンと組み合わせたときに、ウイルスクリアランス率を改善し、遺伝子型１患者の処置過程を短縮することができる。しかしながら、この新たな三剤併用療法は、副作用がより強いこと、投薬レジメンが複雑化すること、耐薬品性が増すこと、及び、遺伝子型１ウイルスによって感染した患者にのみ効果的であること等、新たな課題をもたらしている（Kwong, A. D. et al., Current Opinion in Pharmacology, 2008, 8, 522-531）。新たな「直接作用型抗ウイルス薬」は、（１） 経口投与が可能であること、（２） すべての遺伝子型に対して有効性があること及び（３） ペグインターフェロン及びリバビリンと組み合わせる必要性がないことという、３つの要件を満たす必要がある。
ＨＣＶビリオンは、約９６００個のヌクレオチドからできたゲノムを有し、３０１０個のアミノ酸からなるポリタンパク質をコードする、球形プラス鎖ｓｓＲＮＡウイルスである。ＨＣＶビリオンのゲノム配列は、ＣＥ１Ｅ２／ＮＳ１ＮＳ２ＮＳ３ＮＳ４ＡＮＳ４ＢＮＳ５ＡＮＳ５Ｂである。ＨＣＶウイルスのポリタンパク質は、宿主細胞及びウイルスのプロテアーゼによって切断されて、３種の構造タンパク質（すなわち、構造タンパク質Ｃ、構造タンパク質Ｅ１及び構造タンパク質Ｅ２／ＮＳ１）及び４種の非構造タンパク質（すなわち、非構造タンパク質ＮＳ２、非構造タンパク質ＮＳ３、非構造タンパク質ＮＳ４及び非構造タンパク質ＮＳ５）を含む個別のウイルスタンパク質になる。これらの中でも、構造タンパク質Ｅ１及び構造タンパク質Ｅ２／ＮＳ１は、ＨＣＶに対する中和効果を生み出すことができる、糖タンパク質である。非構造タンパク質ＮＳは、ウイルス複製のための触媒構造を提供する。現在、非構造タンパク質ＮＳ２及び非構造タンパク質ＮＳ４の機能はいまだ分かっていない。非構造タンパク質ＮＳ３はヘリカーゼ活性を有し、ＨＣＶ－ＲＮＡ分子の巻き戻しに関与するが、この巻き戻しによって、ＮＳ５Ｂが放出されることになる。ＮＳ５Ｂは、ＨＣＶ複製サイクルにおける反応に関与するＲＮＡ依存性ＲＮＡ ポリメラーゼ（すなわち、ＨＣＶ ＮＳ５Ｂポリメラーゼ）であり、この反応中には、ｄｓＲＮＡが、テンプレートとしてのウイルスのｓｓＲＮＡから合成される。したがって、ある化合物がＨＣＶ ＮＳ５Ｂポリメラーゼを効果的に阻害できる場合、当該化合物は、ＨＣＶのｄｓＲＮＡの合成を阻止し、ＨＣＶウイルス感染症を効果的に制御することができる。
ヌクレオシドアナログは、ヌクレオシドトリホスフェートに変換されるまで、ウイルスポリメラーゼを阻害することができない。このプロセスは、異なる３種のキナーゼの関与を必要とする。リン酸化の効率は、ウイルスポリメラーゼ阻害剤としてのヌクレオシドアナログの活性を決定する。さらに、阻害剤の活性もまた、ヌクレオシドトリホスフェートが存在する時間に依存する。ヌクレオシドトリホスフェートが存在する時間が長いほど、阻害剤の活性がより高くなる。リン酸化のプロセスにおいて、ヌクレオシドアナログ、並びに、ヌクレオシドアナログのモノホスフェート代謝産物及びジホスフェート代謝産物は、対応するキナーゼのための良好な基質ではないこともある。研究は、第１のキナーゼが、リン酸化のプロセスにおいて、基質に対して最も選択的であることを示している。したがって、第１のリン酸化ステップは通常、最も困難なものである。この困難を克服するために、細胞内へのモノホスフェートの送達が、必要な手段である。しかしながら、ヌクレオシドモノホスフェートは、負に帯電している。ヌクレオシドモノホスフェートは、細胞膜を通過することが困難であり、ホスファターゼによって分解されやすい。
ソフォスブビルは、ＨＣＶ ＮＳ５Ｂポリメラーゼ阻害剤である。ソフォスブビルは、ヌクレオシドホスホルアミデート構造を有するウラシルヌクレオチドアナログである。この構造は、この種類の薬物に良好な細胞透過及び血漿安定性を付与する。ソフォスブビルは、肝細胞によって代謝されて、ウリジントリホスフェートアナログの活性化合物になることができる。アナログは、新たに発生するヌクレオチド鎖への挿入について細胞内ウリジントリホスフェートと競合し、ＲＮＡ鎖伸長の早すぎる終結を起こし、ＲＮＡ ポリメラーゼの阻害を達成する（Journal of Medicinal Chemistry, 2010, 53, 7202-7218）。
肝臓におけるヌクレオシドトリホスフェートの産生量及びヌクレオシドトリホスフェートが存在する持続期間は、ウイルスポリメラーゼ ＮＳ５Ｂに対する阻害効果に直接影響する。ソフォスブビルは、Ｃ型肝炎遺伝子型３による感染症を患った患者の場合は効果が減じており、２４週間の処置過程が必要とされ、遺伝子型１、２及び４による感染症を患った患者の場合でさえ、処置過程は、依然として１２週間である。したがって、より効果的な新規なヌクレオシドホスフェート誘導体の発明は、大きな重要性及び応用価値を有する。
ＤＮＡウイルスであるＢ型肝炎ウイルスは、ヘパドナウイルス科に属する。Ｂ型肝炎ウイルスのＤＮＡ合成は、Ｂ型肝炎ウイルスＤＮＡポリメラーゼに基づく。抗ＨＢＶ薬としてのＤＮＡポリメラーゼ阻害剤の使用は、非常に競争力のある選択肢になってきた。テノホビル（ＰＭＰＡ）は、ヌクレオチド ＤＮＡ ポリメラーゼ及び逆転写酵素阻害剤であり、抗ＨＢＶ及びＨＩＶ活性を有する。テノホビルのホスホルアミデート誘導体であるテノホビルアラフェナミド（ＴＡＦ）は、ヒト免疫不全症候群及びＢ型ウイルス性肝炎の処置のためにＦＤＡによって承認されている。ＴＡＦは、エステラーゼ加水分解及びリン酸化等によって肝細胞中にアデノシン三リン酸アナログを生成し、アデノシン三リン酸アナログは、新たに発生したＤＮＡ鎖に挿入され、これにより、ＤＮＡポリメラーゼによって触媒されるＤＮＡ合成を阻止し、ウイルス複製を阻害する（国際公開第２０１３０２５７８８号、Nucleosides Nucleotides Nucleic Acids, 2001, 20, 1085-1090）。ヌクレオシド抗がん薬物は、体内におけるリン酸化の代謝プロセスによってヌクレオシドトリホスフェートを産生し、ヌクレオシドトリホスフェートは、ＤＮＡ鎖に挿入され、ＤＮＡ合成を阻害し、Ｇ１期からＳ期への細胞の進行を防止し、腫瘍細胞中でＧ１期の停滞を引き起こし、これにより、腫瘍細胞の悪性増殖を阻害する（Oncology, 2002, 62(4), 354-362）。
要するに、数多くのヌクレオシド薬物は、抗ウイルス分野及び抗がん分野において能動的な役割を果たすが、重要な点は、これらの薬物が、ヌクレオシドアナログとして、体内の細胞によって吸収及び代謝され、ウイルス及び腫瘍細胞中におけるＲＮＡ又はＤＮＡ合成を防止することがある。これらの中でも、ヌクレオシドトリホスフェートアナログは、体内の代謝産物として、重要な活性成分であり、ヌクレオシドトリホスフェートアナログの産生速度、濃度及び保持時間は、有効性を決定する。
［発明の概要］
一態様において、本発明は、ヌクレオシドホスフェート化合物、その薬学的に許容される塩、エステル、溶媒和物、異性体、前述のものの任意の結晶形態若しくはラセミ化合物、前述のものの代謝産物の形態又は前述のものの混合物を提供する。上記化合物は、肝臓組織によって代謝されて、大量のヌクレオシドトリホスフェート代謝産物を産生し、ヌクレオシドトリホスフェート代謝産物に迅速に変換される。したがって、本発明のヌクレオシドホスフェート化合物（下記において、「本発明の化合物」とも呼ぶ）は、例えば疾患、例えば、Ｃ型ウイルス性肝炎（ＨＣＶ）、Ｂ型ウイルス性肝炎（ＨＢＶ）、Ａ型ウイルス性肝炎（ＨＡＶ）、インフルエンザ、ヘルペス及び後天性免疫不全症候群（ＡＩＤＳ）等のウイルス性疾患又はがんの処置のための、ＮＳ５Ｂポリメラーゼ阻害剤、ＤＮＡ ポリメラーゼ阻害剤又は逆転写酵素阻害剤として有用である。本発明の化合物は、インビボで効率的に代謝されて、活性なヌクレオシドトリホスフェート代謝産物に変換されることが可能である。既存の（ＨＣＶ）ＮＳ５Ｂポリメラーゼ阻害剤、Ｂ型肝炎ウイルスＤＮＡポリメラーゼ阻害剤及びレトロウイルス逆転写酵素阻害剤に比較して、本発明の化合物は、より効率的にヌクレオシドトリホスフェート代謝産物に変換されることが可能であり、したがって、より優れた活性を有する。
具体的には、本発明の化合物は、式（Ｉ）によって表される。
Figure 0007151956000001
［式中、Ｌが、置換若しくは無置換Ｃ１～１２アルキレン、Ｃ２～１２アルケニレン、Ｃ２～１２アルキニレンからなる群より選択され、アルキレン、アルケニレン若しくはアルキニレンが任意選択で、１個若しくは複数の－Ｏ－、－ＮＲ８－若しくは－Ｓ－により割り込まれており、又は、
Ｌが、式（ｃ）、式（ｄ）若しくは式（ｅ）の基：
Figure 0007151956000002
を表し、
Figure 0007151956000003
が、単結合若しくは二重結合を表し、１位はＢａｓｅに結合しており、２位はリン原子（Ｐ）に結合しており、
Ｂａｓｅが、式（ａ）又は式（ｂ）の基：
Figure 0007151956000004
を表し、
Figure 0007151956000005
が、単結合又は二重結合を表し、
Ｍが、Ｎ又はＮＲ８を表し、
Ｗが、Ｈ、ＮＲ８Ｒ９、ＮＲ８、ＣＨ２、Ｏ又はＳを表し、
Ｑが、Ｏ、Ｓ、ＮＲ８又はＣＨ２、
各Ｚが存在する毎に独立に、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、アジド、ＮＲ８Ｒ９、置換若しくは無置換Ｃ１～６アルキル、置換若しくは無置換Ｃ１～６アルコキシ又は置換若しくは無置換Ｃ３～８シクロアルキルを表し、複数のＺ基が存在する場合、これらの複数のＺ基がそれぞれ、同じであっても又は異なっていてもよく、
ｐが、０、１、２、３、４又は５を表し、
ただし、Ｍが二重結合によって結合している場合、Ｗが単結合によって結合しており、Ｍが単結合によって結合している場合、Ｗが二重結合によって結合しており、
Ｕが、Ｏ、Ｓ、ＮＲ８又はＣＲ１０Ｒ１１を表し、
Ｅが、ＣＲ１０、ＣＲ１０Ｒ１１又はＳを表し、ただし、Ｅが二重結合によって結合している場合、Ｅが、ＣＲ１０であり、
各Ｇが存在する毎に独立に、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、アジド、ＮＲ８Ｒ９、置換若しくは無置換Ｃ１～６アルキル、置換若しくは無置換Ｃ１～６アルコキシ又は置換若しくは無置換Ｃ３～８シクロアルキルを表し、複数のＧ基が存在する場合、これらの複数のＧ基がそれぞれ、同じであっても又は異なっていてもよく、
ｑが、０～５の整数を表し、
Ａｒ１が、Ｃ６～１４アリール又は５～１４員ヘテロアリールを表し、
各Ｒ１が存在する毎に、水素、ハロゲン、－ＯＨ、－ＣＮ、－ＮＯ２、－ＮＲ８Ｒ９、置換若しくは無置換Ｃ１～６アルキル、置換若しくは無置換Ｃ１～６アルコキシ、置換若しくは無置換Ｃ１～６ハロアルキル、置換若しくは無置換Ｃ１～６アルキルチオ、置換若しくは無置換Ｃ３～８シクロアルキル、置換若しくは無置換３～１０員ヘテロシクロアルキル、置換若しくは無置換Ｃ２～１０アルケニル又は置換若しくは無置換Ｃ２～１０アルキニルを表し、複数のＲ１基が存在する場合、これらの複数のＲ１基がそれぞれ、同じであっても又は異なっていてもよく、
ｍが、０～７の整数を表し、
Ｘが、ＣＨ２、－Ｓ－、－Ｏ－又は－ＮＲ８－を表し、
Ｒ２及びＲ３が存在する毎にそれぞれ独立に、水素、置換若しくは無置換Ｃ１～６アルキル、置換若しくは無置換Ｃ１～６アルコキシ、置換若しくは無置換Ｃ６～１４アリール、置換若しくは無置換Ｃ７～２０アラルキル又は置換若しくは無置換Ｃ３～８シクロアルキルを表し、若しくはＲ２及びＲ３が、Ｒ２及びＲ３が結合している炭素原子と一緒になって、置換若しくは無置換Ｃ３～８シクロアルキル又は置換若しくは無置換３～１０員ヘテロシクロアルキルを形成し、
Ｒ４及びＲ５が存在する毎にそれぞれ独立に、水素、置換若しくは無置換Ｃ１～６アルキル、置換若しくは無置換Ｃ１～６アルコキシ、置換若しくは無置換Ｃ６～１４アリール、置換若しくは無置換Ｃ７～２０アラルキル又は置換若しくは無置換Ｃ３～８シクロアルキル基を表し、若しくはＲ４及びＲ５が、Ｒ４及びＲ５が結合している炭素原子と一緒になって、置換若しくは無置換Ｃ３～８シクロアルキル又は置換若しくは無置換３～１０員ヘテロシクロアルキルを形成し、又は、
Ｒ３及びＲ４が、互いに連結されており、Ｒ３及びＲ４がそれぞれ結合している炭素原子と一緒になって、置換若しくは無置換Ｃ３～８シクロアルキル又は置換若しくは無置換３～１０員ヘテロシクロアルキルを形成し、
Ｒ６が、水素、置換若しくは無置換Ｃ１～６アルキル、置換若しくは無置換Ｃ３～８シクロアルキル、置換若しくは無置換Ｃ６～１４アリール基、置換若しくは無置換Ｃ７～２０アラルキル又は置換若しくは無置換Ｃ１～６アルコキシを表し、
各Ｒ７が存在する毎に独立に、水素、ハロゲン、－ＯＨ、－ＣＮ、－ＮＯ２、－ＮＲ８Ｒ９、置換若しくは無置換Ｃ１～６アルキル、置換若しくは無置換Ｃ１～６ハロアルキル、置換若しくは無置換Ｃ１～６アルキルチオ、置換若しくは無置換Ｃ３～８シクロアルキル、置換若しくは無置換３～１０員ヘテロシクロアルキル、置換若しくは無置換Ｃ２～１０アルキニル又は置換若しくは無置換Ｃ１～６アルコキシを表し、複数のＲ７基が存在する場合、これらの複数のＲ７基がそれぞれ、同じであっても若しくは異なっていてもよく、又は、
Ｒ６及びＲ７が、互いに連結されており、Ｒ６及びＲ７の間にある炭素原子と一緒になって、置換若しくは無置換Ｃ３～８カルボシクリル若しくは３～１０員ヘテロシクリルを形成し、
ｎが、０～７の整数を表し、
Ａｒ２が、Ｃ６～１４アリール又は５～１４員ヘテロアリールを表し、
ｒ及びｓがそれぞれ独立に、１、２又は３を表し、
Ｒ８及びＲ９が存在する毎にそれぞれ独立に、水素、置換若しくは無置換Ｃ１～６アルキル又は置換若しくは無置換Ｃ３～８シクロアルキルを表し、複数のＲ８及びＲ９基が存在する場合、これらの複数のＲ８及びＲ９基がそれぞれ、同じであっても又は異なっていてもよく、
Ｒ１０及びＲ１１が存在する毎にそれぞれ独立に、水素、置換若しくは無置換Ｃ１～６アルキル又は置換若しくは無置換Ｃ３～８シクロアルキルを表し、あるいはＲ１０及びＲ１１が一緒になって、Ｃ１～６アルキレンを形成し、複数のＲ１０及びＲ１１基が存在する場合、これらの複数のＲ１０及びＲ１１基がそれぞれ、同じであっても又は異なっていてもよい。］
別の態様において、本発明は、本発明の化合物、その薬学的に許容される塩、エステル、溶媒和物、異性体、前述のものの任意の結晶形態若しくはラセミ化合物、前述のものの代謝産物の形態又は前述のものの混合物を含む医薬組成物であって、医薬組成物が、固体製剤、半固体製剤、液体製剤又は気体製剤の形態である、医薬組成物を提供する。
別の態様において、本発明は、ＮＳ５Ｂポリメラーゼ媒介性疾患、ＤＮＡポリメラーゼ媒介性疾患又は逆転写酵素媒介性疾患の予防又は処置のための医薬の製造における、本発明の化合物、その薬学的に許容される塩、エステル、溶媒和物、異性体、前述のものの任意の結晶形態若しくはラセミ化合物、前述のものの代謝産物の形態若しくは前述のものの混合物又は本発明の医薬組成物の使用を提供する。
別の態様において、本発明は、ウイルス性疾患又はがんの予防又は処置のための医薬の製造における、本発明の化合物、その薬学的に許容される塩、エステル、溶媒和物、異性体、前述のものの任意の結晶形態若しくはラセミ化合物、前述のものの代謝産物の形態若しくは前述のものの混合物又は本発明の医薬組成物の使用を提供する。
別の態様において、本発明は、ＮＳ５Ｂポリメラーゼ媒介性疾患、ＤＮＡポリメラーゼ媒介性疾患又は逆転写酵素媒介性疾患の予防又は処置における使用のための、本発明の化合物、その薬学的に許容される塩、エステル、溶媒和物、異性体、前述のものの任意の結晶形態若しくはラセミ化合物、前述のものの代謝産物の形態若しくは前述のものの混合物又は本発明の医薬組成物を提供する。
別の態様において、本発明は、ウイルス性疾患又はがんの予防又は処置における使用のための、式（Ｉ）によって表される本発明の化合物、その薬学的に許容される塩、エステル、溶媒和物、異性体、前述のものの任意の結晶形態若しくはラセミ化合物、前述のものの代謝産物の形態若しくは前述のものの混合物又は本発明の医薬組成物を提供する。
別の態様において、本発明は、それを必要としている対象に、ある有効量の本発明の化合物、その薬学的に許容される塩、エステル、溶媒和物、異性体、前述のものの任意の結晶形態若しくはラセミ化合物、前述のものの代謝産物の形態若しくは前述のものの混合物又は本発明の医薬組成物を投与するステップを含む、ＮＳ５Ｂポリメラーゼ媒介性疾患、ＤＮＡ ポリメラーゼ媒介性疾患又は逆転写酵素媒介性疾患を予防又は処置するための方法を提供する。
別の態様において、本発明は、それを必要としている対象に、ある有効量の本発明の化合物、その薬学的に許容される塩、エステル、溶媒和物、異性体、前述のものの任意の結晶形態若しくはラセミ化合物、前述のものの代謝産物の形態若しくは前述のものの混合物又は本発明の医薬組成物を投与するステップを含む、ウイルス性疾患又はがんを予防又は処置するための方法を提供する。
別の態様において、本発明は、以下のステップを含む、本発明の化合物を調製するための方法を提供する。
Figure 0007151956000006
ステップ１：式２のオキシハロゲン化リンを式１の化合物と反応させて、式３の化合物を得るステップ、
ステップ２：式３の化合物を式４の化合物と反応させて、式５の化合物を得るステップ、
ステップ３：式５の化合物を式６のペンタフルオロフェノールと反応させて、式７の化合物を得るステップ、及び
ステップ４：式７の化合物を式８の化合物と反応させて、式（Ｉ）の化合物を得るステップ。
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、ｍ、ｎ、ｓ、ｒ、Ｘ、Ａｒ１、Ａｒ２、Ｌ及びＢａｓｅが、上記に規定のとおりであり、各Ｙが、同じ若しくは異なり、それぞれ独立に、ハロゲンから選択される。］
又は、
Figure 0007151956000007
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、ｍ、ｎ、ｓ、ｒ、Ｘ、Ａｒ１、Ａｒ２、Ｌ及びＢａｓｅが、上記に規定のとおりである。］
又は、
Figure 0007151956000008
スキーム３の方法が、キラリティー的に純粋なリン化合物（Ｉ”）を合成するための方法であり、
［式中、
Figure 0007151956000009
が、実線によるくさび（
Figure 0007151956000010
）若しくは点線によるくさび（
Figure 0007151956000011
）化学結合を表し、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、ｍ、ｎ、ｓ、ｒ、Ｘ、Ａｒ１、Ａｒ２、Ｌ及びＢａｓｅが、上記に規定のとおりである。］
［発明の詳細な説明］
規定
以下において特段の規定がない限り、本明細書において使用されているすべての専門用語及び科学技術用語は、当業者によって一般的に理解されるものと同じ意味を有するように意図されている。本明細書において使用されている技法への言及は、当業者にとって明白な均等な技法の変更又は置き換えを含む、当技術分野において一般的に理解される技法を指すように意図されている。次の用語は当業者によって十分に理解されていると考えられるが、次の規定は、本発明をよりうまく説明するために記載されている。
本発明において、置換基及び変数の組合せは、このような組合せが化学的に安定な化合物をもたらすことができる場合にのみ許される。ある置換基自体が２個以上の基によって置換されている場合、これらの複数の基は、当該置換基が安定な構造をもたらす限り、同じ炭素に存在しても又は異なる炭素上に存在してもよい。
本明細書において使用されているとき、「含む」、「備える」、「有する」、「含有する」又は「に関する」という用語及びこれらの他の変更形態は、包括的なもの又は限定を伴わないものであり、列挙されていない方法に関する他の要素又はステップを排除しない。
本発明において、炭素原子「Ｃ」に添えられた数字は、炭素原子の数を表す。例えば、Ｃ１は１個の炭素原子を表し、Ｃ２は２個の炭素原子を表し、Ｃｐ～ｑはｐ～ｑ（０＜ｐ＜ｑ）個の炭素原子を表す。炭素原子「Ｃ」の後にある基の名称は、基の種類を示している。例えば、Ｃ１アルキルはメチルを表し、Ｃ２アルケニルはエテニルを表し、Ｃｐ～ｑアルキルはｐ～ｑの炭素数を有するアルキルを表す。
本明細書において使用されているとき、「ハロ」又は「ハロゲン」という用語は、フルオロ、クロロ、ブロモ又はヨードを意味する。
本明細書において使用されているとき、「Ｃ１～６アルキル」という用語は、１～６個の炭素原子を有する直鎖状又は分岐状脂肪族飽和ヒドロカルビル基を意味し、Ｃ１～６アルキルの例は、メチル、エチル、ｎ－プロピル、イソプロピル、ｎ－ブチル、イソブチル、ｓｅｃ－ブチル、ｔｅｒｔ－ブチル、ｎ－ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ｎ－ヘキシル及びイソヘキシル等を含む。１～４個の炭素原子を有するアルキル（すなわち、Ｃ１～４アルキル）が好ましく、このアルキルの例は、メチル、エチル、ｎ－プロピル、イソプロピル、ｎ－ブチル、イソブチル及びｓｅｃ－ブチル等を含む。
本明細書において使用されているとき、「Ｃ１～６アルコキシ」という用語は、アルキル部分が上記「Ｃ１～６アルキル」である直鎖状又は分岐状脂肪族飽和ヒドロカルビルオキシ基を意味し、Ｃ１～６アルコキシの例は、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、ペンチルオキシ、イソペンチルオキシ及びヘキシルオキシ等を含む。Ｃ１～４アルコキシが好ましい。
本明細書において使用されているとき、「Ｃ１～６アルキレン」という用語は、直鎖状又は分岐状「Ｃ１～６アルカン」にある異なる２個の炭素原子のそれぞれから１個の水素原子が失われることによって形成された、二価ラジカルを意味する。Ｃ１～６アルキレンの例は、メチレン（－ＣＨ２－）、エチレン（ジメチレン、－ＣＨ２ＣＨ２－）、プロピレン（トリメチレン、－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２－）、ブチレン（テトラメチレン、－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２－）及びイソブチレン（－ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２－）等を含む。これらの中でも、Ｃ１～４アルキレンが好ましく、Ｃ１～３アルキレンがより好ましい。
本明細書において使用されているとき、「Ｃ１～６アルキリデン」という用語は、直鎖状又は分岐状「Ｃ１～６アルカン」にある同じ炭素原子から２個の水素原子が失われることによって形成された、二価ラジカルを意味する。Ｃ１～６アルキリデンの例は、メチリデン（ＣＨ２＝）、エチリデン（ＣＨ３ＣＨ＝）、プロピリデン（ＣＨ３ＣＨ２ＣＨ＝）及びブチリデン（ＣＨ３ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ＝）等を含む。これらの中でも、Ｃ１～４アルキリデンが好ましく、Ｃ１～３アルキリデンがより好ましい。
本明細書において使用されているとき、「Ｃ２～１０アルケニル」という用語は、２～１０個の炭素原子を有し、１個又は複数の不飽和二重結合を有する、直鎖状又は分岐状脂肪族ヒドロカルビル基を意味し、Ｃ２～１０アルケニルの例は、エテニル、１－プロペニル、２－プロペニル、２－メチル－１－プロペニル、２－メチル－２－プロペニル、２－ブテン－１－イル、３－ブテン－１－イル、２－ペンテン－１－イル、３－ペンテン－１－イル、４－ペンテン－１－イル、５－ヘキセン－１－イル、４－ヘキセン－１－イル、３－ヘキセン－１－イル、２－ヘキセン－１－イル、３－メチル－２－ブテン－１－イル、３－メチル－３－ペンテン－１－イル、３－メチル－２－ペンテン－１－イル、４－メチル－３－ペンテン－１－イル、４－メチル－２－ペンテン－１－イル及び２－メチル－２－ペンテン－１－イル等を含む。Ｃ２～１０アルケニルは、１個の二重結合を有することが好ましい。Ｃ２～６アルケニルが好ましい。
本明細書において使用されているとき、「Ｃ２～１０アルキニル」という用語は、２～１０個の炭素原子を有し、１個又は複数の不飽和三重結合を有する、直鎖状又は分岐状脂肪族ヒドロカルビル基を意味し、Ｃ２～１０アルキニルの例は、エチニル、１－プロピン－１－イル、２－プロピン－１－イル、２－ブチン－１－イル、３－ブチン－１－イル、２－ペンチン－１－イル、３－ペンチン－１－イル、４－ペンチン－１－イル、５－ヘキシン－１－イル、４－ヘキシン－１－イル、３－ヘキシン－１－イル及び２－ヘキシン－１－イル等を含む。Ｃ２～１０アルキニルは、１個の三重結合を有することが好ましい。Ｃ２～６アルキニルが好ましい。
本明細書において使用されているとき、「Ｃ３～８シクロアルキル」という用語は、３～８個の炭素原子を有する環状脂肪族ヒドロカルビル基を意味し、Ｃ３～８シクロアルキルの例は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル等を含む。Ｃ３～４シクロアルキルが好ましく、Ｃ３～４シクロアルキルの例は、シクロプロピル又はシクロブチルを含む。これに対応して、「Ｃ４～８シクロアルキル」は、４～８個の炭素原子を有するシクロアルキル基を意味する。場合によっては、シクロアルキルは、アリール又はヘテロアリールに縮合されていてもよい。
本明細書において使用されているとき、「Ｃ３～８ヘテロシクロアルキル」という用語は、上記「Ｃ３～８シクロアルキル」の環中にＮ、Ｏ及びＳからなる群より選択される少なくとも１個のヘテロ原子をさらに含む基を意味し、Ｃ３～８ヘテロシクロアルキルの例は、オキセタニル、アゼチジニル、チエタニル、テトラヒドロフラニル、ピロリジニル、イミダゾリジニル、ジオキサニル、ピペリジニル、ピペラジニル及びテトラヒドロピラニル等を含む。Ｃ３～８ヘテロシクロアルキルは、Ｃ３～８シクロアルキル中にＮ、Ｏ及びＳからなる群より選択される１個のヘテロ原子を有することが好ましい。Ｃ３～６ヘテロシクロアルキルが好ましい。これに対応して、「Ｃ４～８ヘテロシクロアルキル」は、４～８個の炭素原子を有するヘテロシクロアルキル基を意味する。「３～１０員ヘテロシクロアルキル」という用語は、（Ｎ、Ｏ及びＳからなる群より選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含む）３～１０個の環原子を有するヘテロシクロアルキル基を意味し、「４～１０員ヘテロシクロアルキル」という用語は、４～１０個の環原子（Ｎ、Ｏ及びＳからなる群より選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含む）を有するヘテロシクロアルキル基を意味する。場合によっては、ヘテロシクロアルキルは、アリール又はヘテロアリールに縮合している。
本明細書において使用されているとき、「アラルキル」という用語は、アリール及びアルキルが本明細書において規定のとおりである、アリール置換アルキル基を表す。一般的に、アリールは、６～１４個の炭素原子を有し得、アルキルは、１～６個の炭素原子を有し得る。例示的なアラルキル基は、限定されるわけではないが、ベンジル、フェニルエチル、フェニルプロピル及びフェニルブチル等を含む。
本明細書において使用されているとき、「アルキルチオ」という用語は、硫黄原子を介して親分子部分に結合している、上記に規定のアルキル基を意味する。Ｃ１～６アルキルチオの代表例は、限定されるわけではないが、メチルチオ、エチルチオ、ｔｅｒｔ－ブチルチオ及びヘキシルチオ等を含む。
本明細書において使用されているとき、「Ｃ４～８カルボシクリル」という用語は、飽和環であっても又は不飽和環であってもよい、４～８個の炭素原子を有する環状基を意味する。飽和環の場合、Ｃ４～８カルボシクリルは、４～８個の炭素原子を有するシクロアルキル基に対応する。不飽和環は、４～８個の炭素原子を有し、環中に少なくとも１個の不飽和二重結合を有する、環状ヒドロカルビル基であり、その例がシクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘプテニル及びシクロオクテニル等を含む、Ｃ４～８シクロアルケニル；４～８個の炭素原子を有し、環中に少なくとも１個の不飽和三重結合を有する、環状ヒドロカルビル基であり、その例がシクロヘキシニル及びシクロヘプチニル等を含む、Ｃ４～８シクロアルキニル；並びに、フェニル等の芳香族Ｃ４～８カルボシクリル基を含んでもよい。
本明細書において使用されているとき、「Ｃ４～８ヘテロシクリル」という用語は、上記Ｃ４～８カルボシクリルの環中にＮ、Ｏ及びＳからなる群より選択される少なくとも１個のヘテロ原子をさらに含む基を意味し、Ｃ４～８ヘテロシクリルは、飽和環であっても又は不飽和環であってもよい。飽和環の場合、Ｃ４～８ヘテロシクリルは、４～８個の炭素原子を有するヘテロシクロアルキル基に対応する。不飽和環の場合、Ｃ４～８ヘテロシクリルは、４～８個の炭素原子を有する上記ヘテロシクロアルキルの任意の部位に少なくとも１個の不飽和二重結合及び／又は不飽和三重結合を有する基であり、このＣ４～８ヘテロシクリルの例は、イミダゾリニル、イソオキサゾリニル、ピロリル、ピラゾリル、ピラゾリニル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、イソチアゾリル、フリル、チエニル、オキサジアゾリル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル及びトリアジニル等を含む。
本明細書において使用されているとき、「Ｃ６～１０アリール」という用語は、フェニル、１－ナフチル及び２－ナフチル等の６～８個の炭素原子を有する単環式又は二環式芳香族ヒドロカルビル基を意味する。
本明細書において使用されているとき、「Ｃ３～１０ヘテロアリール」という用語は、３～１０個の炭素原子を有し、少なくとも１個の環中にＮ、Ｏ及びＳからなる群より選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含有する、芳香族５員若しくは６員単環式基又は芳香族９員若しくは１０員二環式基を意味し、ヘテロ原子（複数可）を含有する環は好ましくは、Ｏ、Ｓ及びＮからなる群より選択される１個、２個又は３個のヘテロ原子を有する。ヘテロアリールの各ヘテロ原子含有環は、１個若しくは２個の酸素原子若しくは硫黄原子及び／又は１～４個の窒素原子を含有してもよく、ただし、各環中のヘテロ原子の総数が４以下であり、各環が少なくとも１個の炭素原子を含有することを条件にする。窒素原子及び硫黄原子は、任意選択で酸化されてもよく、窒素原子は、任意選択で第四級化されてもよい。単環式ヘテロアリールの例は、ピロリル、ピラゾリル、ピラゾリニル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、フリル、チエニル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル及びトリアジニル等を含む。二環式ヘテロアリールの例は、インドリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾジオキソリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチエニル、キノリル、テトラヒドロイソキノリル、イソキノリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾピラニル、インドリジニル、ベンゾフラニル、クロモニル、クマリニル、ベンゾピラニル、シンノリニル、キノキサリニル、インダゾリル、ピロロピリジル、フロピリジニル、ジヒドロイソインドリル及びテトラヒドロキノリル等を含む。「５～６員ヘテロアリール」という用語は、（Ｎ、Ｏ及びＳからなる群より選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含む）５又は６個の環原子を有するヘテロアリール基を意味し、５～６員ヘテロアリールの例は、ピロリル、ピラゾリル、ピラゾリニル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、フリル、チエニル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル及びトリアジニル等を含む。「５～１４員ヘテロアリール」という用語は、（Ｎ、Ｏ及びＳからなる群より選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含む）５～１４個の環原子を有するヘテロアリール基を意味する。
本発明において、上記「Ｃ１～６アルキル」、「Ｃ１～６アルコキシ」、「Ｃ１～６アルキレン」、「Ｃ１～６アルキリデン」、「Ｃ２～１０アルケニル」、「Ｃ２～１０アルキニル」、「Ｃ３～８シクロアルキル」、「Ｃ３～８ヘテロシクロアルキル」、「Ｃ４～８カルボシクリル」、「Ｃ４～８ヘテロシクリル」、「Ｃ６～１０アリール」及び「Ｃ３～１０ヘテロアリール」の置換基は例えば、シアノ、ヒドロキシル、カルボキシル、ハロ（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）、Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～６ハロアルキル、Ｃ１～６ハロアルコキシ（例えば、ＣＦ３Ｏ）、Ｃ３～６シクロアルキル（例えば、シクロプロピル）、Ｃ１～６アルコキシ（例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ及びブトキシ等）、Ｃ２～１０アルケニルオキシ（例えば、エテニルオキシ及びアリルオキシ等）、Ｃ１～６アルコキシカルボニル（例えば、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル及びｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル等）、ニトロ、ニトロソ、アジド、アミノ、アミノカルボニルアミノ、Ｃ１～６アルキルアミノカルボニルアミノ、アミノカルボニルＣ１～６アルキル、Ｃ１～６アルキル アミノカルボニルＣ１～６アルキル、アミノカルボニルオキシ、アミノＣ１～６アルコキシカルボニル、Ｃ１～６アルコキシカルボニルアミノ、Ｃ１～６アルコキシＣ１～６アルキルアミノ、Ｃ２～１０アルケニルＣ２～１０アルキニル、Ｃ１～６アルキルアミノ（例えば、メチルアミノ、エチルアミノ及びジメチルアミノ等）、アシルアミノ（例えば、アセチルアミノ及びベンゾイルアミノ等）、Ｃ６～１０アリールアルキルアミノ（例えば、ベンジルアミノ、トリチルアミノ）、ヒドロキシアミノ、Ｃ１～６アルキルスルホニルアミノ（例えば、メチルスルホニルアミノ）、Ｃ１～６アルキルスルフィニルアミノ（例えば、メチルスルフィニルアミノ）、イミノ、ヒドロキシイミノ、Ｃ１～６アルキルイミノ（例えば、メチルイミノ、エチルイミノ及びジメチルイミノ等）、Ｃ１～６アルコキシイミノ（例えば、メトキシイミノ及びエトキシイミノ等）、アシルイミノ（例えば、アセチルイミノ及びベンゾイルイミノ等）、アジド、Ｃ６～１０アリール（例えば、フェニル等）、Ｃ６～１０アリールＣ１～６アルキル（例えば、ベンジル及びフェニルエチル等）、Ｃ６～１０アリールＣ１～６アルコキシ（例えば、ベンジルオキシ）、Ｃ１～６アルキルカルボニルオキシ、Ｃ４～８ヘテロシクリル（脂肪族ヘテロシクリル及びヘテロアリールを含む）、非芳香族Ｃ４～８ヘテロシクリル（例えば、ピロリニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピロリジニル、モルホリニル及びモルホリノ等）、Ｃ３～１０ヘテロアリール（例えば、フリル、チエニル、ピリジル、イソキサゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、テトラゾリル、インドリル及びベンゾフラニル等）、Ｃ３～１０ヘテロアリールＣ１～６アルキル（ピリジルメチル及びピリジルエチル等）、シアノ、イソシアノ、イソシアナト、チオシアナト、イソチオシアナト、メルカプト、Ｃ１～６アルキルチオ（例えば、メチルチオ等）、Ｃ１～６アルキルスルホニル（例えば、メチルスルホニル、エチルスルホニル）、Ｃ１～６アルキルスルフィニル、アミノカルボニル、Ｃ１～６アルキルアミノカルボニル（例えば、メチルアミノカルボニル、エチルアミノカルボニル及びジメチルアミノカルボニル等）、スルファモイル、アルキルアミノカルボニルアルキルスルファモイル、アシル（例えば、ホルミル及びアセチル等）、ホルミルオキシ、チオホルミル、チオカルボキシ、ジチオカルボキシ、チオカルバモイル、スルフィニル、スルホ、ヒドラジノ、アジド、ウレイド、アミジノ、グアニジノ、フタルイミド、トリ－Ｃ１～６アルキルシリル（トリメチルシリル等）及びオキソ等からなる群より選択される１つ又は複数の同じ又は異なる基であり得る。上記置換基は、好ましくは、ハロ、シアノ、ニトロ、カルボキシル、ヒドロキシ、アミノ、アミノカルボニル、アジド、Ｃ１～６アルキル、Ｃ３～６シクロアルキル、Ｃ１～６アルコキシ、Ｃ１～６アルコキシカルボニル、Ｃ１～６アルキルチオ、Ｃ１～６アルキルスルフィニル、Ｃ１～６アルキルスルホニル、Ｃ１～６アルキルスルファモイル、Ｃ１～６アルキルスルホニルアミノ、Ｃ１～６アルキルアミノ、Ｃ１～６アルキルカルボニルオキシ、Ｃ１～６アルキルアミノカルボニル、アミノカルボニルアミノ、Ｃ１～６アルキルアミノカルボニルアミノ、アミノカルボニルＣ１～６アルキル、Ｃ１～６アルキルアミノカルボニルＣ１～６アルキル、アミノカルボニルオキシ、アミノＣ１～６アルコキシカルボニル、Ｃ１～６アルコキシカルボニルアミノ、Ｃ１～６アルコキシＣ１～６アルキルアミノ、Ｃ２～１０アルケニル、Ｃ２～１０アルキン、Ｃ６～１０アリール及びＣ４～８ヘテロシクリル（脂肪族ヘテロシクリル及びヘテロアリールを含む）からなる群より選択され、特に好ましくは、ヒドロキシル、ハロ、アジド、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ハロメチル、ハロエチル、ハロプロピル、ハロブチル、カルボキシル、シアノ及びニトロからなる群より選択される。
そうではないと示されていない限り、本明細書において使用されているとき、置換基は、当該置換基の任意の適切な部位のところで結合することができる。
置換基の結合が、１個の環中にある２個の原子を結合している結合を通過するように示されている場合、このような置換基は、置換可能な環中にある環形成原子のいずれかに結合することができる。
本発明は、１個又は複数の原子が、同じ原子番号であるが自然界でありふれた原子質量又は質量数と異なる原子質量又は質量数を有する原子（複数可）によって置きかえられていることを除いて本発明の化合物と同一である、すべての薬学的に許容される同位体標識化合物も想定している。本発明の化合物への組入れに適した同位体の例は、限定されるわけではないが、水素の同位体（例えば、２Ｈ及び３Ｈ、好ましくは２Ｈ）、炭素の同位体（例えば、１１Ｃ、１３Ｃ及び１４Ｃ）、塩素の同位体（例えば、３６Ｃｌ）、フッ素の同位体（例えば、１８Ｆ）、ヨウ素の同位体（例えば、１２３Ｉ及び１２５Ｉ）、窒素の同位体（例えば、１３Ｎ及び１５Ｎ）、酸素の同位体（例えば、１５Ｏ、１７Ｏ及び１８Ｏ）、リンの同位体（例えば、３２Ｐ）及び硫黄の同位体（例えば、３５Ｓ）を含む。同位体標識された特定の本発明の化合物（例えば、放射性同位体を組み込んだ本発明の化合物）は、薬物及び／又は基質の組織分布に関する研究（例えば、アッセイ）において有用である。放射性同位体トリチウム（すなわち、３Ｈ）及び炭素１４（すなわち、１４Ｃ）は、組込み及び検出が容易であるため、この目的のために特に有用である。陽電子放出同位体（例えば、１１Ｃ、１８Ｆ、１５Ｏ及び１３Ｎ）による置換は、陽電子放射断層法（ＰＥＴ）調査において基質受容体占有率を検査するために有用であり得る。同位体標識された本発明の化合物は、添付しているスキーム並びに／又は例及び調製において記述されたものに類似した方法を使用して、これまでに利用されてきた無標識試薬を適切な同位体標識試薬によって置きかえることによって、調製することができる。薬学的に許容される本発明の溶媒和物は、結晶性溶媒が同位体によって置換されていてもよい溶媒和物、例えば、Ｄ２Ｏ、アセトン－ｄ６又はＤＭＳＯ－ｄ６を含む。
本発明の化合物中の化学結合は、本明細書において、実線［
Figure 0007151956000012
］、波線［
Figure 0007151956000013
］、実線によるくさび［
Figure 0007151956000014
］又は点線によるくさび［
Figure 0007151956000015
］によって図示され得る。実線によって図示された不斉原子への結合は、当該原子において可能なすべての立体異性体（例えば、特定のエナンチオマー及びラセミ混合物等）が想定されていることを示すことが意図されている。波線によって図示された不斉原子への結合は、結合が実線によるくさび［
Figure 0007151956000016
］結合又は点線によるくさび［
Figure 0007151956000017
］結合であることを示すことが意図されている。固体又は点線によるくさびによって図示された不斉原子への結合は、示された立体異性体の存在を示すことが意図されている。ラセミ混合物中に存在する場合、実線又は点線によるくさびは、絶対立体化学ではなく相対立体化学を規定するために使用されている。そうではないと示されていない限り、本発明の化合物が、立体異性体（シス及びトランス異性体、光学異性体（例えば、Ｒ型及びＳ型エナンチオマー）、ジアステレオマー、幾何異性体、回転異性体、配座異性体、アトロプ異性体並びにこれらの混合物を含む）の形態で存在し得ることが意図されている。本発明の化合物は、上記異性のうちの１つ又は複数の種類を示すことが可能であり、これらの混合物（例えば、ラセミ混合物及びジアステレオマー対）からなり得る。
本発明の化合物は、１つ又は複数の不斉中心を含有し、これにより、ラセミ化合物、ラセミ混合物、単一のエナンチオマー、ジアステレオマー混合物又は単一のジアステレオマー等の形態で存在し得る。
本発明は、単一の多形であっても又は任意の比の複数の多形の混合物であってもよい、本発明の化合物に関するすべての可能な結晶形態又は多形を包含する。
特定の本発明の化合物が処置のための遊離形態、又は適切な場合には、その薬学的に許容される誘導体の形態で存在できることもまた、理解されよう。本発明において、薬学的に許容される誘導体は、限定されるわけではないが、薬学的に許容される塩、エステル、溶媒和物、代謝産物又はプロドラッグを含み、これらは、それを必要としている患者に投与された後、直接又は間接的に、本発明の化合物又はその代謝産物若しくは残留物をもたらすことができる。したがって、本明細書において「本発明の化合物」への言及がなされているとき、本発明の化合物は、上記化合物の様々な誘導体形態を包含することも意図されている。
本発明の化合物の「薬学的に許容される塩」は、硫酸、塩酸、臭化水素酸、リン酸若しくは硝酸等の無機酸によって形成された塩；酢酸、安息香酸、シュウ酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、フマル酸、マレイン酸、クエン酸、マロン酸、マンデル酸、グルコン酸、粘液酸、グルコヘプトン酸、グリコール酸、グルタミン酸、トリフルオロ酢酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ－トルエンスルホン酸、カンファースルホン酸若しくはナフタレン－２－スルホン酸等の有機酸によって形成された塩；リチウムイオン、ナトリウムイオン、カリウムイオン、カルシウムイオン、マグネシウムイオン、亜鉛イオン、アルミニウムイオン等の１種又は複数の金属イオンによって形成された塩；又は、アンモニア、アルギニン、リジン、ピペラジン、コリン、ジエチルアミン、４－フェニルシクロヘキシルアミン、２－アミノエタノール若しくはベンザチン等のアミンによって形成された塩を想定している。薬学的に許容される塩は、薬学的に許容される塩である限り、特に限定されない。遊離形態から塩への変換は、既存の方法によって実施することができる。
本明細書において使用されているとき、「エステル」という用語は、（生理条件下で加水分解されて、遊離酸又はアルコールの形態の本発明の化合物を放出することができる）生理学的に加水分解可能なエステルを含む、本明細書における各一般式の化合物に由来したエステルを意味する。本発明の化合物自体は、エステルであってもよい。
本発明の化合物は、本発明の化合物が化合物の結晶格子の構成要素として極性溶媒、特に、例えば水、メタノール又はエタノールを含有する、溶媒和物（好ましくは、水和物）の形態で存在し得る。極性溶媒、特に水は、化学量論比又は非化学量論比の量で存在し得る。
本発明の化合物の代謝産物、すなわち、本発明の化合物を投与したときにインビボで形成される物質もまた、本発明の範囲に含まれる。このような生成物は例えば、投与された化合物の酸化、還元、加水分解、アミド化、脱アミド化、エステル化、脱脂又は酵素加水分解等によって発生し得る。したがって、本発明は、本発明の化合物の代謝産物を生成するために十分な時間にわたって本発明の化合物を哺乳類と接触させることによって調製された化合物を含む、本発明の化合物の代謝産物を想定している。
本発明の化合物のプロドラッグが、本発明の範囲にさらに含まれ、本発明の化合物のプロドラッグは、それ自体は減少した薬理学的活性を有する又は薬理学的活性を有さないが、体内又は体表に投与されたときに、例えば加水分解開裂によって、所望の活性を有する本発明の化合物に変換され得る、本発明の化合物の特定の誘導体である。一般的に、このようなプロドラッグは、所望の治療活性な化合物にインビボで容易に変換される化合物の官能基誘導体である。プロドラッグの使用に関するさらなる情報は、「Pro-drugs as Novel Delivery Systems」、第１４巻、ACSSymposium Series(T. Higuchi and V. Stella）及び「BioreversibleCarriers in Drug Design」, Pergamon Press, 1987(E. B. Roche編集, American Pharmaceutical Association）において見出すことができる。本発明のプロドラッグは例えば、当業者に公知の「プロ部分（ｐｒｏ－ｍｏｉｅｔｙ）」（例えば、「Design of Prodrugs」, H. Bundgaard (Elsevier,1985）において記述されたもの）である特定の部分によって本発明の化合物中にある適切な官能基を置きかえることによって、調製することができる。
本発明は、保護基を含有する本発明の化合物も包含する。本発明の化合物を調製するための任意の方法において、着目する分子のいずれかにある感受性又は反応性の高い基を保護し、これにより、本発明の化合物の化学的に保護された形態を形成することが、必要である及び／又は望ましいこともある。これは、慣例的な保護基、例えば、参照により本明細書に組み込むProtective Groups in Organic Chemistry, J. F. W. McOmie編集, Plenum Press, 1973及びT. W. Greene&P. G.M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley&Sons, 1991において記述された保護基によって達成することができる。保護基は、当技術分野において公知の方法を使用する適切な後続の段階において除去することができる。
「約」という用語は、指定された値に対して±１０％、好ましくは±５％、より好ましくは±２％の範囲を意味する。
化合物
式（Ｉ）によって表される化合物：
Figure 0007151956000018
［式中、Ｌが、置換若しくは無置換Ｃ１～１２アルキレン、Ｃ２～１２アルケニレン、Ｃ２～１２アルキニレンからなる群より選択され、アルキレン、アルケニレン若しくはアルキニレンが任意選択で、１個又は複数の－Ｏ－、－ＮＲ８－若しくは－Ｓ－により割り込まれており、又は、
Ｌが、式（ｃ）、式（ｄ）若しくは式（ｅ）の基：
Figure 0007151956000019
を表し、
Figure 0007151956000020
が、単結合若しくは二重結合を表し、１位はＢａｓｅに結合しており、２位はリン原子（Ｐ）に結合しており、
Ｂａｓｅが、式（ａ）又は式（ｂ）の基：
Figure 0007151956000021
を表し、
Figure 0007151956000022
が、単結合又は二重結合を表し、
Ｍが、Ｎ又はＮＲ８を表し、
Ｗが、Ｈ、ＮＲ８Ｒ９、ＮＲ８、ＣＨ２、Ｏ又はＳを表し、
Ｑが、Ｏ、Ｓ、ＮＲ８又はＣＨ２を表し、
各Ｚが存在する毎に独立に、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、アジド、ＮＲ８Ｒ９、置換若しくは無置換Ｃ１～６アルキル、置換若しくは無置換Ｃ１～６アルコキシ又は置換若しくは無置換Ｃ３～８シクロアルキルを表し、複数のＺ基が存在する場合、これらの複数のＺ基がそれぞれ、同じであっても又は異なっていてもよく、
ｐが、０、１、２、３、４又は５を表し、
ただし、Ｍが二重結合によって結合している場合、Ｗが単結合によって結合しており、Ｍが単結合によって結合している場合、Ｗが二重結合によって結合しており、
Ｕが、Ｏ、Ｓ、ＮＲ８又はＣＲ１０Ｒ１１を表し、
Ｅが、ＣＲ１０、ＣＲ１０Ｒ１１又はＳを表し、ただし、Ｅが二重結合によって結合している場合、Ｅが、ＣＲ１０であり、
各Ｇが存在する毎に独立に、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、アジド、ＮＲ８Ｒ９、置換若しくは無置換Ｃ１～６アルキル、置換若しくは無置換Ｃ１～６アルコキシ又は置換若しくは無置換Ｃ３～８シクロアルキルを表し、複数のＧ基存在する場合、これらの複数のＧ基がそれぞれ、同じであっても又は異なっていてもよく、
ｑが、０～５の整数を表し、
Ａｒ１が、Ｃ６～１４アリール又は５～１４員ヘテロアリールを表し、
各Ｒ１が存在する毎に、水素、ハロゲン、－ＯＨ、－ＣＮ、－ＮＯ２、－ＮＲ８Ｒ９、置換若しくは無置換Ｃ１～６アルキル、置換若しくは無置換Ｃ１～６アルコキシ、置換若しくは無置換Ｃ１～６ハロアルキル、置換若しくは無置換Ｃ１～６アルキルチオ、置換若しくは無置換Ｃ３～８シクロアルキル、置換若しくは無置換３～１０員ヘテロシクロアルキル、置換若しくは無置換Ｃ２～１０アルケニル又は置換若しくは無置換Ｃ２～１０アルキニルを表し、複数のＲ１基が存在する場合、これらの複数のＲ１基がそれぞれ、同じであっても又は異なっていてもよく、
ｍが、０～７の整数を表し、
Ｘが、ＣＨ２、－Ｓ－、－Ｏ－又は－ＮＲ８－を表し、
Ｒ２及びＲ３が存在する毎にそれぞれ独立に、水素、置換若しくは無置換Ｃ１～６アルキル、置換若しくは無置換Ｃ１～６アルコキシ、置換若しくは無置換Ｃ６～１４アリール、置換若しくは無置換Ｃ７～２０アラルキル若しくは置換若しくは無置換Ｃ３～８シクロアルキルを表し、又はＲ２及びＲ３が、Ｒ２及びＲ３が結合している炭素原子と一緒になって、置換若しくは無置換Ｃ３～８シクロアルキル又は置換若しくは無置換３～１０員ヘテロシクロアルキルを形成し、
Ｒ４及びＲ５が存在する毎にそれぞれ独立に、水素、置換若しくは無置換Ｃ１～６アルキル、置換若しくは無置換Ｃ１～６アルコキシ、置換若しくは無置換Ｃ６～１４アリール、置換若しくは無置換Ｃ７～２０アラルキル又は置換若しくは無置換Ｃ３～８シクロアルキル基を表し、若しくはＲ４及びＲ５が、Ｒ４及びＲ５が結合している炭素原子と一緒になって、置換若しくは無置換Ｃ３～８シクロアルキル又は置換若しくは無置換３～１０員ヘテロシクロアルキルを形成し、又は、
Ｒ３及びＲ４が、互いに連結されており、Ｒ３及びＲ４がそれぞれ結合している炭素原子と一緒になって、置換若しくは無置換Ｃ３～８シクロアルキル又は置換若しくは無置換３～１０員ヘテロシクロアルキルを形成し、
Ｒ６が、水素、置換若しくは無置換Ｃ１～６アルキル、置換若しくは無置換Ｃ３～８シクロアルキル、置換若しくは無置換Ｃ６～１４アリール基、置換若しくは無置換Ｃ７～２０アラルキル又は置換若しくは無置換Ｃ１～６アルコキシを表し、
各Ｒ７が存在する毎に独立に、水素、ハロゲン、－ＯＨ、－ＣＮ、－ＮＯ２、－ＮＲ８Ｒ９、置換若しくは無置換Ｃ１～６アルキル、置換若しくは無置換Ｃ１～６ハロアルキル、置換若しくは無置換Ｃ１～６アルキルチオ、置換若しくは無置換Ｃ３～８シクロアルキル、置換若しくは無置換３～１０員ヘテロシクロアルキル、置換若しくは無置換Ｃ２～１０アルキニル又は置換若しくは無置換Ｃ１～６アルコキシを表し、複数のＲ７基が存在する場合、これらの複数のＲ７基がそれぞれ、同じであっても若しくは異なっていてもよく、又は、
Ｒ６及びＲ７が、互いに連結されており、Ｒ６及びＲ７の間にある炭素原子と一緒になって、置換若しくは無置換Ｃ３～８カルボシクリル又は３～１０員ヘテロシクリルを形成し、
ｎが、０～７の整数を表し、
Ａｒ２が、Ｃ６～１４アリール又は５～１４員ヘテロアリールを表し、
ｒ及びｓがそれぞれ独立に、１、２又は３を表し、
Ｒ８及びＲ９が存在する毎にそれぞれ独立に、水素、置換若しくは無置換Ｃ１～６アルキル又は置換若しくは無置換Ｃ３～８シクロアルキルを表し、複数のＲ８及びＲ９基が存在する場合、これらの複数のＲ８及びＲ９基がそれぞれ、同じであっても又は異なっていてもよく、
Ｒ１０及びＲ１１が存在する毎にそれぞれ独立に、水素、置換若しくは無置換Ｃ１～６アルキル又は置換若しくは無置換Ｃ３～８シクロアルキルを表し、又はＲ１０及びＲ１１が一緒になって、Ｃ１～６アルキレンを形成し、複数のＲ１０及びＲ１１基が存在する場合、これらの複数のＲ１０及びＲ１１基がそれぞれ、同じであっても又は異なっていてもよい。］、
その薬学的に許容される塩、エステル、溶媒和物、異性体、前述のものの任意の結晶形態若しくはラセミ化合物、前述のものの代謝産物の形態又は前述のものの混合物を提供することが、本発明の一目的である。
本発明の一部の実施形態によれば、本発明の化合物は、式（Ｉａ）：
Figure 0007151956000023
（式中、
Ｌ－Ｂａｓｅが、式（ｆ）又は式（ｇ）：
Figure 0007151956000024
の基を表し、
Ｂａｓｅが、式（ａ）又は式（ｂ）：
Figure 0007151956000025
の基を表し
Figure 0007151956000026
が、単結合又は二重結合を表し、
Ｍが、Ｎ又はＮＲ８を表し、
Ｗが、ＮＲ８Ｒ９又はＯを表し、
Ｑが、Ｏ又はＳを表し、
各Ｚが存在する毎に独立に、水素、ハロゲン、ＮＲ８Ｒ９、置換若しくは無置換Ｃ１～６アルキル、置換若しくは無置換Ｃ１～６アルコキシ又は置換若しくは無置換Ｃ３～８シクロアルキルを表し、複数のＺ基が存在する場合、これらの複数のＺ基がそれぞれ、同じであっても又は異なっていてもよく、
ｐが、０～２の整数を表し、
ただし、Ｍが二重結合によって結合している場合、Ｗが単結合によって結合しており、ＭがＮを表し、ＷがＮＲ８Ｒ９を表し、Ｍが単結合によって結合している場合、Ｗが二重結合によって結合しており、ＭがＮＲ８を表し、ＷがＯを表し、
Ｕが、Ｏ、Ｓ又はＣＲ１０Ｒ１１を表し、
Ｅが、ＣＲ１０、ＣＲ１０Ｒ１１又はＳを表し、ただし、Ｅが二重結合によって結合している場合、Ｅが、ＣＲ１０であり、
各Ｇが存在する毎に独立に、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、アジド、置換若しくは無置換Ｃ１～６アルキル、置換若しくは無置換Ｃ１～６アルコキシ又は置換若しくは無置換Ｃ３～８シクロアルキルを表し、複数のＧ基存在する場合、これらの複数のＧ基がそれぞれ、同じであっても又は異なっていてもよく、
ｑが、０～４の整数を表し、
Ａが、置換又は無置換Ｃ１～６アルキレンを表し、
Ｂが、置換又は無置換Ｃ１～６アルキレンを表し、
Ｄが、Ｏ、Ｓ又はＮＲ８を表し、
Ａｒ１が、Ｃ６～１０アリール又はＣ３～１０ヘテロアリールを表し、
各Ｒ１が存在する毎に独立に、水素、ハロゲン、置換若しくは無置換Ｃ１～６アルキル、置換若しくは無置換Ｃ１～６アルコキシ、置換若しくは無置換Ｃ３～８シクロアルキル、置換若しくは無置換Ｃ３～８ヘテロシクロアルキル、置換若しくは無置換Ｃ２～１０アルケニル基又は置換若しくは無置換Ｃ２～１０アルキニルを表し、複数のＲ１基が存在する場合、これらの複数のＲ１基がそれぞれ、同じであっても又は異なっていてもよく；
ｍが、０～７の整数を表し、
Ｘが、－Ｏ－又は－ＮＲ８－を表し、
Ｒ２及びＲ３がそれぞれ独立に、水素、置換若しくは無置換Ｃ１～６アルキル、置換若しくは無置換Ｃ３～８シクロアルキルを表し、又はＲ２及びＲ３が、Ｒ２及びＲ３が結合している炭素原子と一緒になって、置換若しくは無置換Ｃ３～８シクロアルキル又は置換若しくは無置換Ｃ３～８ヘテロシクロアルキルを形成し、
Ｒ４及びＲ５がそれぞれ独立に、水素、置換若しくは無置換Ｃ１～６アルキル、置換若しくは無置換Ｃ３～８シクロアルキルを表し、又はＲ４及びＲ５が、Ｒ４及びＲ５が結合している炭素原子と一緒になって、置換若しくは無置換Ｃ３～８シクロアルキル又は置換若しくは無置換Ｃ３～８ヘテロシクロアルキルを形成し、又は、
Ｒ３及びＲ４が、互いに連結されており、Ｒ３及びＲ４がそれぞれ結合している炭素原子と一緒になって、置換若しくは無置換Ｃ４～８シクロアルキル又は置換若しくは無置換Ｃ４～８ヘテロシクロアルキルを形成し、
Ｒ６が、水素、置換若しくは無置換Ｃ１～６アルキル、置換若しくは無置換Ｃ３～８シクロアルキル又は置換若しくは無置換Ｃ１～６アルコキシを表し、
各Ｒ７が存在する毎に独立に、水素、ハロゲン、置換若しくは無置換Ｃ１～６アルキル、置換若しくは無置換Ｃ３～８シクロアルキル又は置換若しくは無置換Ｃ１～６アルコキシを表し、複数のＲ７基が存在する場合、これらの複数のＲ７基がそれぞれ、同じであっても若しくは異なっていてもよく、又は、
Ｒ６及びＲ７が、互いに連結されており、Ｒ６及びＲ７の間にある炭素原子と一緒になって、置換若しくは無置換Ｃ４～８カルボシクリル又はＣ４～８ヘテロシクリルを形成し、
ｎが、０～７の整数を表し、
Ａｒ２が、Ｃ６～１０アリール又はＣ３～１０ヘテロアリールを表し、
Ｒ８及びＲ９が存在する毎にそれぞれ独立に、水素、置換若しくは無置換Ｃ１～６アルキル又は置換若しくは無置換Ｃ３～８シクロアルキルを表し、複数のＲ８及びＲ９基が存在する場合、これらの複数のＲ８及びＲ９基がそれぞれ、同じであっても又は異なっていてもよく、
Ｒ１０及びＲ１１が存在する毎にそれぞれ独立に、水素、置換若しくは無置換Ｃ１～６アルキル又は置換若しくは無置換Ｃ３～８シクロアルキルを表し、又はＲ１０及びＲ１１が一緒になって、Ｃ１～６アルキレンを形成し、複数のＲ１０及びＲ１１基が存在する場合、これらの複数のＲ１０及びＲ１１基がそれぞれ、同じであっても又は異なっていてもよい。）
の化合物である。
本発明の一部の実施形態によれば、本発明は、上記式（Ｉ）によって表される化合物：
［式中、ｒ及びｓが両方とも、１であり、
Ｂａｓｅが、
Figure 0007151956000027
からなる群より選択され
Ｌが、任意選択で１個若しくは複数のＧ基によって置換されてもよい、Ｃ１～６アルキレン、Ｃ２～６アルケニレン及びＣ２～６アルキニレンからなる群より選択され、アルキレン、アルケニレン若しくはアルキニレンが任意選択で、１個若しくは複数の－Ｏ－、－ＮＲ８－若しくは－Ｓ－により割り込まれており、又は、
Ｌが、
Figure 0007151956000028
からなる群より選択され、
Figure 0007151956000029
が、単結合又は二重結合を表し、１位はＢａｓｅに結合しており、２位はリン原子（Ｐ）に結合しており、
Ｘ、Ｕ、Ｗ及びＱが存在する毎にそれぞれ独立に、ＣＨ２、Ｏ、Ｓ及びＮＲ８からなる群より選択され、
Ｇ及びＺが存在する毎にそれぞれ独立に、ハロゲン、－ＯＨ、－ＣＮ、－ＮＯ２、－ＮＲ８Ｒ９、－Ｎ３、Ｃ１～６アルキル及びＣ３～６シクロアルキルからなる群より選択され、
ｐ及びｑが存在する毎にそれぞれ独立に、０、１、２、３、４又は５であり、ただし、ｐが、対応する基にある置換可能な部位の数を超えず、ｑが、対応する基にある置換可能な部位の数を超えないことを条件としており、ｐが１超である場合、各Ｚが、同じであっても又は異なっていてもよく、ｑが１超である場合、各Ｇが、同じであっても又は異なっていてもよく、
Ａｒ１及びＡｒ２がそれぞれ独立に、Ｃ６～１４アリール及び５～１４員ヘテロアリールからなる群より選択され、
ｍ及びｎがそれぞれ独立に、１、２、３、４又は５、好ましくは１又は２からなる群より選択され、
Ｒ１及びＲ７がそれぞれ独立に、水素、ハロゲン、－ＯＨ、－ＣＮ、－ＮＯ２、－ＮＲ８Ｒ９、Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～６ハロアルキル、Ｃ１～６アルコキシ、Ｃ１～６アルキルチオ、Ｃ３～６シクロアルキル、３～１０員ヘテロシクロアルキル及びＣ２～６アルキニルからなる群より選択され、
Ｒ８及びＲ９が存在する毎にそれぞれ独立に、水素、Ｃ１～６アルキル及びＣ３～６シクロアルキルを表し、
Ｒ２及びＲ３がそれぞれ独立に、水素、Ｃ１～６アルキル、Ｃ３～６シクロアルキル、Ｃ１～６アルコキシ、Ｃ６～１４アリール及びＣ７～２０アラルキルからなる群より選択され、アルキル、シクロアルキル、アルコキシ、アリール及びアラルキルがそれぞれ任意選択で、ハロゲン、－ＯＨ、－ＣＮ及び－ＮＯ２からなる群より選択される１個若しくは複数の置換基によって置換されているか、又は、
Ｒ２及びＲ３が、Ｒ２及びＲ３が結合している炭素原子と一緒になって、Ｃ３～６シクロアルキル若しくは３～１０員ヘテロシクロアルキルを形成し、
Ｒ４及びＲ５がそれぞれ独立に、水素、Ｃ１～６アルキル、Ｃ３～６シクロアルキル、Ｃ１～６アルコキシ、Ｃ６～１４アリール及びＣ７～２０アラルキルからなる群より選択され、アルキル、シクロアルキル、アルコキシ、アリール及びアラルキルがそれぞれ任意選択で、ハロゲン、－ＯＨ、－ＣＮ及び－ＮＯ２からなる群より選択される１個若しくは複数の置換基によって置換されているか、又は、
Ｒ４及びＲ５が、Ｒ４及びＲ５が結合している炭素原子と一緒になって、Ｃ３～６シクロアルキル若しくは３～１０員ヘテロシクロアルキルを形成しているか、又は、
Ｒ３及びＲ４が、Ｒ３及びＲ４が結合している炭素原子と一緒になって、Ｃ３～６シクロアルキル若しくは３～１０員ヘテロシクロアルキルを形成し、
Ｒ６が、水素、Ｃ１～６アルキル、Ｃ３～６シクロアルキル、Ｃ１～６アルコキシ、Ｃ６～１４アリール及びＣ７～２０アラルキルからなる群より選択され、アルキル、シクロアルキル、アルコキシ、アリール及びアラルキルがそれぞれ任意選択で、ハロゲン、－ＯＨ、－ＣＮ及び－ＮＯ２からなる群より選択される１個若しくは複数の置換基によって置換されているか、又は、
Ｒ６及びＲ７が、Ｒ６及びＲ７が結合している炭素原子と一緒になって、Ａｒ２に縮合したＣ３～６シクロアルキル若しくは３～１０員ヘテロシクロアルキルを形成し、好ましくは、Ｒ６及びＲ７が、Ｒ６及びＲ７が結合している炭素原子と一緒になって、Ａｒ２に縮合したＣ４～６シクロアルキル又は４～１０員ヘテロシクロアルキルを形成する。］、
その薬学的に許容される塩、エステル、溶媒和物、異性体、前述のものの任意の結晶形態若しくはラセミ化合物、前述のものの代謝産物の形態又は前述のものの混合物を提供する。
本発明の一部の実施形態によれば、Ｒ８が、水素、Ｃ１～６アルキル又はＣ３～８シクロアルキルである。一部の好ましい実施形態において、Ｒ８が、水素、メチル、エチル、プロピル又はシクロプロピルである。
本発明の一部の実施形態によれば、Ｒ９が、水素、Ｃ１～６アルキル又はＣ３～８シクロアルキルである。一部の好ましい実施形態において、Ｒ９が、水素、メチル、エチル、プロピル又はシクロプロピルである。一部の特に好ましい実施形態において、Ｒ９が、水素である。
本発明の一部の実施形態によれば、各Ｚが存在する毎に独立に、水素、ハロゲン、ＮＲ８Ｒ９又はＣ１～６アルキルである。一部の好ましい実施形態において、各Ｚが存在する毎に独立に、水素、フルオロ、クロロ、メチル、エチル又はプロピルである。
本発明の一部の実施形態によれば、ｐが、０、１、２、３又は４である。
本発明の一部の実施形態によれば、Ｒ１０及びＲ１１が存在する毎にそれぞれ独立に、水素、Ｃ１～６アルキル若しくはＣ３～８シクロアルキルであり、又はＲ１０及びＲ１１が一緒になって、Ｃ１～６アルキレンを形成する。一部の好ましい実施形態において、Ｒ１０及びＲ１１が存在する毎にそれぞれ独立に、水素、メチル、エチル、プロピル、シクロプロピル、シクロブチル若しくはシクロペンチルであり、又はＲ１０及びＲ１１が一緒になって、メチレン又はエチレンを形成する。
本発明の一部の実施形態によれば、Ｕが、Ｏ又はＳである。一部の好ましい実施形態において、Ｕが、Ｏである。
本発明の一部の実施形態によれば、Ｅが、ＣＨ２である。
本発明の一部の実施形態によれば、各Ｇが存在する毎に独立に、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、アジド又はＣ１～６アルキルである。一部の好ましい実施形態において、各Ｇが存在する毎に独立に、水素、フルオロ、クロロ、ヒドロキシ、メチル、エチル、プロピル、ブチル又はアジドである。
本発明の一部の実施形態によれば、ｑが、０、１、２、３又は４である。
本発明の一部の実施形態によれば、Ａが、無置換である又はＣ１～３アルキルによって置換されているＣ１～３アルキレンである。一部の好ましい実施形態において、Ａが、メチレン、エチレン又はイソプロピレンである。
本発明の一部の実施形態によれば、Ｂが、無置換である又はＣ１～３アルキルによって置換されているＣ１～３アルキレンである。一部の好ましい実施形態において、Ｂが、エチレン又はイソプロピレンである。
本発明の一部の実施形態によれば、Ｄが、Ｏである。
本発明の一部の実施形態によれば、Ｂａｓｅが、式
Figure 0007151956000030
の式によって表される基である。
本発明の一実施形態によれば、Ｌが、
Figure 0007151956000031
［式中、１位が、Ｂに結合しており、２位が、リン原子（Ｐ）に結合している。］
からなる群より選択される。
本発明の一部の実施形態によれば、Ｌ－Ｂａｓｅが、式
Figure 0007151956000032
によって表される基である。
本発明の一部の実施形態によれば、Ｘが、ＮＨ、Ｎ－Ｃ１～６アルキル（例えば、Ｎ－メチル）又はＯである。一部の好ましい実施形態において、Ｘが、ＮＨである。
本発明の一部の実施形態によれば、Ａｒ１が、フェニル、１－ナフチル、２－ナフチル又は５～６員ヘテロアリール（例えば、チエニル、ピリジル又はピラゾリル）である。
本発明の一部の実施形態によれば、Ａｒ２が、フェニル、１－ナフチル、２－ナフチル又は５～６員ヘテロアリール（例えば、チエニル、ピリジル又はピラゾリル）である。
本発明の一部の実施形態によれば、各Ｒ１が存在する毎に独立に、水素、ハロゲン、Ｃ１～６アルキル又はＣ１～６アルコキシである。一部の好ましい実施形態において、各Ｒ１が存在する毎に独立に、水素、フルオロ、クロロ、ブロモ、メチル、エチル又はプロピルである。
本発明の一部の実施形態によれば、ｍが、０、１、２、３又は４である。
本発明の一部の実施形態によれば、Ｒ２及びＲ３が存在する毎にそれぞれ独立に、水素又はＣ１～６アルキルである。一部の好ましい実施形態において、Ｒ２及びＲ３が存在する毎にそれぞれ独立に、水素、メチル、エチル又はプロピルである。
本発明の一部の実施形態によれば、Ｒ２及びＲ３が、Ｒ２及びＲ３が結合している炭素原子と一緒になって、Ｃ３～８シクロアルキルを形成する。一部の好ましい実施形態において、Ｒ２及びＲ３が、Ｒ２及びＲ３が結合している炭素原子と一緒になって、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル又はシクロヘキシルを形成する。
本発明の一部の実施形態によれば、Ｒ４及びＲ５が存在する毎にそれぞれ独立に、水素又はＣ１～６アルキルである。一部の好ましい実施形態において、Ｒ４及びＲ５が存在する毎にそれぞれ独立に、水素、メチル、エチル又はプロピルである。
本発明の一部の実施形態によれば、Ｒ６が、水素、Ｃ１～６アルキル又はＣ３～８シクロアルキルである。一部の好ましい実施形態において、Ｒ６が、水素、メチル、エチル、プロピル、シクロプロピル又はシクロブチルである。
本発明の一部の実施形態によれば、各Ｒ７が存在する毎に独立に、水素、Ｃ１～６アルキル、Ｃ３～８シクロアルキル又はＣ１～６アルコキシである。一部の好ましい実施形態において、各Ｒ７が存在する毎に独立に、水素、フルオロ、クロロ、ブロモ、メチル、エチル、プロピル、ｔ－ブチル、メトキシ、シクロプロピル又はシクロブチルである。
本発明の一部の実施形態によれば、ｎが、０、１、２、３又は４である。
本発明において、同じ式中に複数のＧ、Ｚ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９及びＲ１０基が存在する場合、各基が、独立に選択される。つまり、同じ式中において、同じ符号によって表される基は、同じであっても又は異なっていてもよい。
本発明の一部の実施形態によれば、本発明の化合物が、式（ＩＩ）の化合物である。
Figure 0007151956000033
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ６、Ｒ７、ｍ、ｎ、Ａｒ１及びＡｒ２が、上記に規定のとおりである。］
一部の好ましい実施形態において、本発明の化合物が、式（ＩＩａ）の化合物である。
Figure 0007151956000034
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ６、Ｒ７、ｍ及びｎが、上記に規定のとおりである。］
一部の特に好ましい実施形態において、本発明の化合物が、式（ＩＩｂ）の化合物である。
Figure 0007151956000035
［式中、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ７及びｎが、上記に規定のとおりである。］
本発明の一部の実施形態によれば、本発明の化合物が、式（ＩＩＩ）の化合物である。
Figure 0007151956000036
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、ｍ、ｎ、ｓ、ｒ、Ａｒ１及びＡｒ２が、上記に規定のとおりである。］
一部の好ましい実施形態において、本発明の化合物が、式（ＩＩＩａ）の化合物である。
Figure 0007151956000037
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、ｍ、ｎ、Ａｒ１及びＡｒ２が、上記に規定のとおりである。］
一部の特に好ましい実施形態において、本発明の化合物が、式（ＩＩＩｂ）の化合物である。
Figure 0007151956000038
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、ｍ、ｎ、Ａｒ１及びＡｒ２が、上記に規定のとおりである。］
一部の特に好ましい実施形態において、本発明の化合物が、式（ＩＩＩｃ－１）又は式（ＩＩＩｃ－２）の化合物である。
Figure 0007151956000039
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、ｍ、ｎ、Ａｒ１及びＡｒ２が、上記に規定のとおりである。］
本発明の一部の実施形態によれば、本発明の化合物が、式（ＩＶ）の化合物である。
Figure 0007151956000040
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、ｍ、ｎ、ｓ、ｒ、Ａｒ１及びＡｒ２が、上記に規定のとおりである。］
本発明の一部の実施形態によれば、本発明の化合物は、
Figure 0007151956000041
Figure 0007151956000042

である。
医薬組成物
本発明の別の目的は、本発明の化合物、その薬学的に許容される塩、エステル、溶媒和物、異性体、前述のものの任意の結晶形態若しくはラセミ化合物、前述のものの代謝産物の形態又は前述のものの混合物を含む医薬組成物であって、医薬組成物が、固体製剤、半固体製剤、液体製剤又は気体製剤の形態である、医薬組成物を提供することである。
本発明の一部の実施形態によれば、本発明の医薬組成物は、医薬製剤を形成するための薬学的に許容されるアジュバントをさらに含む。アジュバントは、キャリア、賦形剤、希釈剤又はこれらの組合せであってよい。キャリア、賦形剤及び希釈剤は、有機体への著しい刺激を引き起こさず、投与された化合物の生物学的活性に干渉しない、医薬組成物中の不活性成分を指す。キャリア、賦形剤及び希釈剤は、水、ラクトース、グリコース、フルクトース、スクロース、ソルビトール、マンニトール、ポリエチレングリコール、プロピレン グリコール、デンプン、ゲル、アルギネート、ケイ酸カルシウム、リン酸カルシウム、セルロース、水性シロップ、メチルセルロース、ポリビニルピロリドン、アルキルｐ－ヒドロキシベンゾエート、タルク、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、グリセリン、並びに、ゴマ油、オリーブオイル及びダイズ油等を含む様々な油を含む。さらに、一般的に使用される増量剤、バインダー、崩壊剤、ｐＨ調整剤又は溶解剤等の添加剤は、必要に応じて、上記キャリア、賦形剤又は希釈剤に配合することができる。
本発明の一部の実施形態によれば、本発明の医薬組成物は、錠剤、丸剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤、液剤、乳剤、懸濁剤、軟膏、クリーム、注射剤又はスキンパッチ剤等の経口用又は非経口用剤形に製剤化することができる。
本発明の一部の実施形態によれば、本発明の医薬組成物は、０．０１～１０００ｍｇ、適切には０．５～８００ｍｇ、好ましくは１～４００ｍｇ、より好ましくは５～２００ｍｇ、特に好ましくは１０～１００ｍｇ、最も好ましくは１５～５０ｍｇ、例えば２０ｍｇ、２５ｍｇ又は３０ｍｇの量で、本発明の化合物、その薬学的に許容される塩、エステル、溶媒和物、異性体、前述のものの任意の結晶形態若しくはラセミ化合物、前述のものの代謝産物の形態又は前述のものの混合物を含む。本発明の医薬組成物は、０．０１～１０００ｍｇ、適切には０．５～８００ｍｇ、好ましくは１～４００ｍｇ、より好ましくは５～２００ｍｇ、特に好ましくは１０～１００ｍｇ、最も好ましくは１５～５０ｍｇ、例えば２０ｍｇ、２５ｍｇ又は３０ｍｇの本発明の化合物、その薬学的に許容される塩、エステル、溶媒和物、異性体、前述のものの任意の結晶形態若しくはラセミ化合物、前述のものの代謝産物の形態又は前述のものの混合物を含有することができる、単位剤形の形態であってよい。
本発明の一部の実施形態によれば、本発明の化合物、その薬学的に許容される塩、エステル、溶媒和物、異性体、前述のものの任意の結晶形態若しくはラセミ化合物、前述のものの代謝産物の形態又は前述のものの混合物は、疾患又は状態を処置、予防、阻害又は緩和するための１つ又は複数のさらなる活性成分と組み合わせることが可能であり、これらの薬物を組み合わせて使用は、いずれかの薬物を別にして使用した場合より高い安全性又は有効性をもたらす。このような追加用の薬物は、この目的のために従来使用されている経路及び量で、本発明の化合物と同時に又は逐次投与することができる。本発明の化合物、その薬学的に許容される塩、エステル、溶媒和物、異性体、前述のものの任意の結晶形態若しくはラセミ化合物、前述のものの代謝産物の形態又は前述のものの混合物が１つ又は複数の他の薬物と同時に使用される場合、単位剤形として前記他の薬物（複数可）及び本発明の化合物を含む医薬組成物、特に、薬学的に許容されるキャリアと組み合わせられた当該医薬組成物が好ましい。しかしながら、併用療法は、重複する異なるスケジュールにより、本発明の化合物、薬学的に許容される塩、エステル、溶媒和物、異性体、前述のものの任意の結晶形態若しくはラセミ化合物、前述のものの代謝産物の形態又は前述のものの混合物及び１つ又は複数の他の薬剤を投与することも想定することができる。１種又は複数のさらなる活性成分と組み合わせて使用された場合、本発明の化合物及びさらなる活性成分は、これらが個別に使用された場合の用量より少ない用量で使用することができることも想定されている。したがって、本発明の医薬組成物は、本発明の化合物に加えて、１種又は複数のさらなる活性成分をさらに含んでもよい。
一部の好ましい実施形態において、さらなる活性成分は、限定されるわけではないが、インターフェロン、リバビリン若しくはリバビリンのアナログ、ＨＣＶ ＮＳ３プロテアーゼ阻害剤、α－グルコシダーゼ１阻害剤、肝臓保護剤、ＨＣＶ ＮＳ５Ｂポリメラーゼの非ヌクレオシド阻害剤、ＨＣＶ ＮＳ５Ａ阻害剤、ＴＬＲ－７アゴニスト、シクロフィリン阻害剤、ＨＣＶ ＩＲＥＳ阻害剤、薬物動態向上剤、及びＨＣＶの処置のための他の薬物若しくは治療剤、又はこれらの組合せを含む。
インターフェロンは、ＰＥＧ化ｒＩＦＮ－α２ｂ（ＰＥＧ－Ｉｎｔｒｏｎ（登録商標））、ＰＥＧ化ｒＩＦＮ－α２ａ（Ｐｅｇａｓｙｓ（登録商標））、ｒＩＦＮ－α２ｂ（Ｉｎｔｒｏｎ（登録商標）Ａ）、ｒＩＦＮ－α２ａ（Ｒｏｆｅｒｏｎ（登録商標）－Ａ）、インターフェロンα（ＭＯＲ－２２、ＯＰＣ－１８、Ａｌｆａｆｅｒｏｎｅ、Ａｌｆａｎａｔｉｖｅ、Ｍｕｌｔｉｆｅｒｏｎ、スバリン（ｓｕｂａｌｉｎ））、インターフェロンアルファコン－１（Ｉｎｆｅｒｇｅｎ（登録商標））、インターフェロンα－ｎ１（Ｗｅｌｌｆｅｒｏｎ）、インターフェロンα－ｎ３（Ａｌｆｅｒｏｎ（登録商標））、インターフェロンβ（Ａｖｏｎｅｘ ＤＬ－８２３４）、インターフェロン－ω（ωＤＵＲＯＳ（登録商標）、Ｂｉｏｍｅｄ５１０）、アルブインターフェロンα－２ｂ（Ａｌｂｕｆｅｒｏｎ（登録商標））、ＩＦＮα－２ｂＸＬ、ＢＬＸ－８８３（Ｌｏｃｔｅｒｏｎ（登録商標））、ＤＡ－３０２１、グリコシル化インターフェロンα２ｂ（ＡＶＩ－００５）、ＰＥＧ－Ｉｎｆｅｒｇｅｎ、ＰＥＧ化インターフェロンλ－１（ＰＥＧ化ＩＬ－２９）及びｂｅｌｅｒｏｆｏｎ（登録商標）からなる群より選択される。
リバビリン及びリバビリンのアナログは、リバビリン（Ｒｅｂｅｔｏｌ（登録商標）、Ｃｏｐｅｇｕｓ（登録商標））及びタリバビリン（Ｖｉｒａｍｉｄｉｎｅ（登録商標））からなる群より選択される。
ＨＣＶ ＮＳ３ プロテアーゼ阻害剤は、ボセプレビル（ＳＣＨ－５０３０３４、ＳＣＨ－７）、テラプレビル（ＶＸ－９５０）、ＴＭＣ４３５３５０、ＢＩ－１３３５、ＢＩ－１２３０、ＭＫ－７００９、ＶＢＹ－３７６、ＶＸ－５００、ＧＳ－９２５６、ＧＳ－９４５１、ＢＭＳ－６０５３３９、ＰＨＸ－１７６６、ＡＳ－１０１、ＹＨ－５２５８、ＹＨ５５３０、ＹＨ５５３１、ＡＢＴ－４５０、ＡＣＨ－１６２５、ＩＴＭＮ－１９１、ＭＫ５１７２、ＭＫ６３２５及びＭＫ２７４８からなる群より選択される。
α－グルコシダーゼ１阻害剤は、セルゴシビル（ＭＸ－３２５３）、ミグリトール及びＵＴ－２３１Ｂからなる群より選択される。
肝臓保護剤は、エメリカスナ（ｅｍｅｒｉｃａｓｎａ）（ＩＤＮ－６５５６）、ＭＥ－３７３８、ＧＳ－９４５０（ＬＢ－８４４５１）、シリビニン及びＭｉｔｏＱからなる群より選択される。
ＨＣＶ ＮＳ５Ｂポリメラーゼの非ヌクレオシド阻害剤は、ＰＦ－８６８５５４、ＶＣＨ－７５９、ＶＣＨ－９１６、ＪＴＫ－６５２、ＭＫ－３２８１、ＧＳ－９１９０、ＶＢＹ－７０８、ＶＣＨ－２２２、Ａ８４８８３７、ＡＮＡ－５９８、ＧＬ６０６６７、ＧＬ５９７２８、Ａ－６３８９０、Ａ－４８７７３、Ａ－４８５４７、ＢＣ－２３２９、ＶＣＨ－７９６（ネスブビル）、ＧＳＫ６２５４３３、ＢＩＬＮ－１９４１、ＸＴＬ－２１２５、ＡＢＴ－０７２、ＡＢＴ－３３３、ＧＳ－９６６９、ＰＳＩ－７７９２及びＧＳ－９１９０からなる群より選択される。
ＨＣＶ ＮＳ５Ａ阻害剤は、ＡＢＴ－２６７（オムビタスビル）、ＡＺＤ－２８３６（Ａ－８３１）、ＢＭＳ－７９００５２、ＡＣＨ－３１０２、ＡＣＨ－２９２８、ＧＳ－５８８５、ＧＳ－５８１６、ＭＫ８３２５、ＭＫ４８８２、ＭＫ８７４２、ＰＳＩ－４６１、ＩＤＸ７１９及びＡ－６８９からなる群より選択される。
ＴＬＲ－７アゴニストは、イミキモド、８５２Ａ、ＧＳ－９６２０、ＡＮＡ－７７３、ＡＮＡ－９７５、ＡＺＤ－８８４８（ＤＳＰ－３０２５）及びＳＭ－３６０３２０からなる群より選択される。
シクロフィリン阻害剤は、ＤＥＢＩＯ－０２５、ＳＣＹ－６３５及びＮＩＭ８１１からなる群より選択される。
ＨＣＶ ＩＲＥＳ阻害剤は、ＭＣＩ－０６７からなる群より選択される。
薬物動態向上剤は、ＢＡＳ－１００、ＳＰＩ－４５２、ＰＦ－４１９４４７７、ＴＭＣ－４１６２９、ＧＳ－９３５０、ＧＳ－９５８５及びロキシスロマイシンからなる群より選択される。
ＨＣＶの処置のための他の薬物は、チモシンα１（Ｚａｄａｘｉｎ）、ニタゾキサニド（Ａｌｉｎｅａ、ＮＴＺ）、ＢＩＶＮ－４０１（ビロスタット（ｖｉｒｏｓｔａｔ））、ＰＹＮ－１７（アルチレックス（ａｌｔｉｒｅｘ））、ＫＰＥ０２００３００２、アクチロン（ａｃｔｉｌｏｎ）（ＣＰＧ－１０１０１）、ＧＳ－９５２５、ＫＲＮ－７０００、ｃｉｖａｃｉｒ、ＧＩ－５００５、ＸＴＬ－６８６５、ＢＩＴ２２５、ＰＴＸ－１１１、ＴＸ２８６５、ＴＴ－０３３ｉ、ＡＮＡ９７１、ＮＯＶ－２０５、タルバシン（ｔａｒｖａｃｉｎ）、ＥＨＣ－１８、ＶＧＸ－４１０Ｃ、ＥＭＺ－７０２、ＡＶＩ４０６５、ＢＭＳ－６５００３２、ＢＭＳ－７９１３２５、Ｂａｖｉｔｕｘｉｍａｂ、ＭＤＸ－１１０６（ＯＮＯ－４５３８）、Ｏｇｌｕｆａｎｉｄｅ及びＶＸ－４９７（メリメポジブ（ｍｅｒｉｍｅｐｏｄｉｂ））からなる群より選択される。
処置及び使用の方法
本発明の化合物、その薬学的に許容される塩、エステル、溶媒和物、異性体、前述のものの任意の結晶形態若しくはラセミ化合物、前述のものの代謝産物の形態又は前述のものの混合物は、ＮＳ５Ｂポリメラーゼ、ＤＮＡ ポリメラーゼ又は逆転写酵素を阻害することができる。したがって、本発明の化合物、その薬学的に許容される塩、エステル、溶媒和物、異性体、前述のものの任意の結晶形態若しくはラセミ化合物、前述のものの代謝産物の形態又は前述のものの混合物は、ＮＳ５Ｂポリメラーゼ阻害剤、ＤＮＡ ポリメラーゼ阻害剤又は逆転写酵素阻害剤として有用である。
本発明の別の目的は、ＮＳ５Ｂポリメラーゼ介在性疾患、ＤＮＡポリメラーゼ媒介性疾患又は逆転写酵素介在性疾患の処置のための医薬の製造における、本発明の化合物、その薬学的に許容される塩、エステル、溶媒和物、異性体、前述のものの任意の結晶形態若しくはラセミ化合物、前述のものの代謝産物の形態若しくは前述のものの混合物又は本発明の医薬組成物の使用を提供することである。
本発明の別の目的は、ウイルス性疾患又はがんの処置のための医薬の製造における、本発明の化合物、その薬学的に許容される塩、エステル、溶媒和物、異性体、前述のものの任意の結晶形態若しくはラセミ化合物、前述のものの代謝産物の形態若しくは前述のものの混合物又は本発明の医薬組成物の使用を提供することである。
本発明の別の目的は、ＮＳ５Ｂポリメラーゼ介在性疾患、ＤＮＡポリメラーゼ媒介性疾患又は逆転写酵素介在性疾患の処置における使用のための、本発明の化合物、その薬学的に許容される塩、エステル、溶媒和物、異性体、前述のものの任意の結晶形態若しくはラセミ化合物、前述のものの代謝産物の形態若しくは前述のものの混合物又は本発明の医薬組成物を提供することである。
本発明の別の目的は、ウイルス性疾患又はがんの処置における使用のための、本発明の化合物、その薬学的に許容される塩、エステル、溶媒和物、異性体、前述のものの任意の結晶形態若しくはラセミ化合物、前述のものの代謝産物の形態若しくは前述のものの混合物又は本発明の医薬組成物を提供することである。
本発明の別の目的は、それを必要としている対象に、ある有効量の本発明の化合物、その薬学的に許容される塩、エステル、溶媒和物、異性体、前述のものの任意の結晶形態若しくはラセミ化合物、前述のものの代謝産物の形態若しくは前述のものの混合物又は本発明の医薬組成物を投与するステップを含む、ＮＳ５Ｂポリメラーゼ介在性疾患、ＤＮＡ ポリメラーゼ介在性疾患又は逆転写酵素介在性疾患を処置するための方法を提供することである。
本発明の別の目的は、それを必要としている対象に、ある有効量の本発明の化合物、その薬学的に許容される塩、エステル、溶媒和物、異性体、前述のものの任意の結晶形態若しくはラセミ化合物、前述のものの代謝産物の形態若しくは前述のものの混合物又は本発明の医薬組成物を投与するステップを含む、ウイルス性疾患又はがんを処置するための方法を提供することである。
本発明の一部の実施形態によれば、本発明の化合物を使用して予防又は処理され得るウイルス性疾患は、限定されるわけではないが、Ａ型ウイルス性肝炎、Ｂ型ウイルス性肝炎、Ｃ型ウイルス性肝炎、インフルエンザ、ヘルペス及び後天性免疫不全症候群（ＡＩＤＳ）、並びに、上記疾患によって引き起こされる関連の症状又は疾患（炎症、肝臓線維症、肝硬変及び肝臓がん等）を含む。
一般には、成人患者の場合、本発明の化合物は、１日当たり０．００１～１５００ｍｇ、好ましくは１日当たり０．０１～１０００ｍｇ、より好ましくは１日当たり０．１～８００ｍｇ、特に好ましくは１日当たり１～６００ｍｇ、例えば１日当たり２５０ｍｇ、１日当たり４００ｍｇ、１日当たり５００ｍｇ又は１日当たり６００ｍｇの合計容量で、１日当たり１回又は数回に分割して、経口投与又は非経口投与することができる。本発明の化合物の用量は、処理すべき疾患の種類、年齢、体重及び患者の症状等に応じて、適宜増やす又は減らすことができることに留意する。
調製方法
本発明の別の目的は、上記式（Ｉ）の化合物を調製するための方法を提供することであり、本方法は、スキーム１によって実施することができる。
Figure 0007151956000043
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、ｍ、ｎ、ｓ、ｒ、Ｘ、Ａｒ１、Ａｒ２、Ｌ－Ｂａｓｅ及びＢａｓｅが、上記に規定のとおりであり、各Ｙが、同じ又は異なり、それぞれ独立に、ハロゲン、好ましくはクロロから選択される。］
ステップ１：式２のオキシハロゲン化リンを式１の化合物と反応させて、式３の化合物を得るステップ。
本発明の一部の実施形態によれば、ステップ１は、有機塩基の存在下で実施される。
本発明の一部の実施形態によれば、ステップ１は、オキシハロゲン化リンを有機溶媒に溶解させ、－８０℃～－２０℃に冷却すること並びに式１の化合物及び有機塩基を添加することを含む。反応液体を１５℃～４０℃、好ましくは２０℃～３５℃、より好ましくは２５℃～３０℃に加熱し、１～８時間、好ましくは２～６時間撹拌して、粗製の式３の化合物を得る。
本発明の一部の実施形態によれば、式１の化合物と、オキシハロゲン化リンと、有機塩基とのモル比は、１：（０．５～２）：（０．５～２）、好ましくは１：（０．８～２）：（０．８～２）、より好ましくは１：（１～１．５）：（１～１．５）である。
本発明の一部の実施形態によれば、式１の化合物と有機溶媒との重量対体積比（ｇ／ｍｌ）は、１：５～３０、好ましくは１：１０～２５、より好ましくは１：１５～２０である。
本発明の一部の実施形態によれば、オキシハロゲン化リンと有機溶媒との重量対体積比（ｇ／ｍｌ）は、１：５～３０、好ましくは１：１０～２５、より好ましくは１：１０～２０である。
本発明の一部の実施形態によれば、有機塩基と有機溶媒との重量対体積比（ｇ／ｍｌ）は、１：１５～３０、好ましくは１：２０～２５である。
ステップ２：式３の化合物を式４の化合物と反応させて、式５の化合物を得るステップ。
本発明の一部の実施形態によれば、ステップ２は、第１のステップにおいて得られた式３の化合物を有機溶媒に溶解させ、反応混合物を－８０℃～－２０℃に冷却すること、並びに式４の化合物及び有機塩基を添加することを含む。反応混合物の温度を１５℃～４０℃、好ましくは２０℃～３５℃、より好ましくは２５℃～３０℃に上昇させ、１～８時間、好ましくは２～６時間撹拌する。粗精製の式５の化合物が得られる。
本発明の一部の実施形態によれば、式３の化合物と、式４の化合物と、有機塩基とのモル比は、１：（０．５～１．５）：（１．０～３．５）、好ましくは１：（０．９～１．１）：（１．４～３）である。
本発明の一部の実施形態によれば、式４の化合物と有機溶媒との重量対体積比（ｇ／ｍｌ）は、１：（５～３０）、好ましくは１：（１０～２５）である。
一部の実施形態によれば、有機塩基と有機溶媒との重量対体積比（ｇ／ｍｌ）は、１：（３～２５）、好ましくは１：（５～２０）である。
ステップ３：式５の化合物を式６のペンタフルオロフェノールと反応させて、式７の化合物を得るステップ。
本発明の一部の実施形態によれば、ステップ３は、ステップ２において得られた式５の化合物を有機溶媒に溶解させ、反応混合物を－８０℃～－２０℃に冷却すること、並びに、式６の化合物及び有機塩基を反応混合物に逐次添加することを含む。反応混合物の温度を１５℃～４０℃、好ましくは２０℃～３５℃、より好ましくは２５℃～３０℃に上昇させ、１～８時間、好ましくは２～６時間撹拌して、式７の化合物を得る。
本発明の一部の実施形態によれば、式５の化合物と、式６の化合物と、有機塩基とのモル比は、１：（０．５～２）：（０．５～２．５）、好ましくは１：（０．７～１．５）：（１．０～２．０）である。
本発明の一部の実施形態によれば、式６の化合物と有機溶媒との重量対体積比（ｇ／ｍｌ）は、１：（５～３０）、好ましくは１：（１０～２５）である。
本発明の一部の実施形態によれば、有機塩基と有機溶媒との重量対体積比（ｇ／ｍｌ）は、１：（１０～３０）、好ましくは１：（１５～２５）である。
ステップ４：式７の化合物を式８の化合物と反応させて、式（Ｉ）の化合物を得ること。
本発明の一部の実施形態によれば、ステップ４は、式８の化合物を有機溶媒に溶解させること、及び、不活性気体による置き換えの保護下において０℃～２５℃の温度でグリニャール試薬を反応混合物に添加することを含む。１～３時間の間撹拌した後、温度を－２０℃～－１０℃に低下させ、ステップ３において得られた式７の化合物を添加する。反応混合物の温度を１℃～４０℃、好ましくは１０℃～３０℃に上昇させ、５～２０時間、好ましくは１０～１５時間撹拌して、式Ｉの化合物を得る。
本発明の一部の実施形態によれば、式７の化合物と、式８の化合物と、グリニャール試薬とのモル比は、１：（０．８～２）：（１．５～４）、好ましくは１：（１～１．５）：（２～３．５）である。
本発明の一部の実施形態によれば、式７の化合物と有機溶媒との重量対体積比（ｇ／ｍｌ）は、１：（３０～７０）である。
本発明の一部の実施形態によれば、式８の化合物と有機溶媒との重量対体積比（ｇ／ｍｌ）は、１：（９０～１２０）である。
上記ステップ１、２及び３において使用される有機塩基は、限定されるわけではないが、ナトリウムｔ－ブトキシド、トリエチルアミン、ＤＩＰＥＡ、ピリジン又はＤＭＡＰを含む。
上記ステップ１、２、３及び４において使用される有機溶媒は、限定されるわけではないが、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、Ｎ－メチルピロリドン及び飽和炭化水素（例えば、シクロヘキサン及びヘキサン等）、ハロゲン化炭化水素（例えば、ジクロロメタン、クロロホルム及び１，２－ジクロロエタン等）、エーテル（例えば、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ジオキサン及び１，２－ジメトキシエタン等）、ニトリル（例えば、アセトニトリル等）並びにこれらの混合溶媒等の当技術分野において一般的に使用されている溶媒である。
代替的には、本方法は、スキーム２によって実施することができる。
Figure 0007151956000044
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、ｍ、ｎ、ｓ、ｒ、Ｘ、Ａｒ１、Ａｒ２、Ｌ及びＢａｓｅが、上記に規定のとおりである。］
ステップ１’：
本発明の一部の実施形態によれば、ステップ１’は、有機若しくは無機塩基及び／又は縮合試薬の存在下で実施される。有機塩基は、限定するわけではないが、ナトリウムｔ－ブトキシド、トリエチルアミン、ＤＩＰＥＡ、ピリジン又はＤＭＡＰを含む。無機塩基は、限定するわけではないが、ＮａＨ、ＮａＯＨ、Ｎａ２ＣＯ３又はＫ２ＣＯ３を含む。縮合試薬は、限定するわけではないが、ＤＣＣ、ＤＩＣ、ＥＤＣ、ＢＯＰ、ＰｙＡＯＰ及びＰｙＢＯＰを含む。
本発明の一部の実施形態によれば、式１の化合物は、フェノール又はナフトールである。
本発明の一部の実施形態によれば、ステップ１’は、６０℃～１５０℃、好ましくは７０℃～１３０℃、より好ましくは８０℃～１１０℃の温度で実施される。
本発明の一部の実施形態によれば、式８の化合物と、式１の化合物とのモル比は、１：（０．５～２）、好ましくは１：（０．８～２）、より好ましくは１：（１～１．５）である。
本発明の一部の実施形態によれば、式８の化合物と、式１の化合物と、有機又は無機塩基とのモル比は、１：（０．５～２）：（０．５～２）、好ましくは１：（０．８～２）：（０．８～２）、より好ましくは１：（１～１．５）：（１～１．５）である。
本発明の一部の実施形態によれば、式８の化合物と、縮合試薬とのモル比は、１：（１．５～３）、好ましくは１：（１．８～２．５）である。
ステップ２’：
本発明の一部の実施形態によれば、ハロゲン化剤は、塩素化剤又は臭素化剤、好ましくは塩素化剤、より好ましくはＳＯＣｌ２である。
本発明の一部の実施形態によれば、ステップ２’は、－２０℃～１５０℃、好ましくは５０℃～１１０℃、さらに好ましくは５０℃～９０℃、より好ましくは６０～８０℃の温度で実施される。
本発明の一部の実施形態によれば、式９の化合物とハロゲン化剤とのモル比は、１：（２～１０）、好ましくは１：（３～１０）、より好ましくは１：（４～８）である。
ステップ３’：
本発明の一部の実施形態によれば、ステップ３’は、有機又は無機塩基の存在下で実施される。有機塩基は、限定するわけではないが、ナトリウムｔ－ブトキシド、トリエチルアミン、ＤＩＰＥＡ、ピリジン又はＤＭＡＰを含む。無機塩基は、限定するわけではないが、ＮａＨ、ＮａＯＨ、Ｎａ２ＣＯ３又はＫ２ＣＯ３を含む。
本発明の一部の実施形態によれば、ステップ３’は、－７８℃～２５℃、好ましくは－４０℃～０℃、より好ましくは－３０℃～１０℃の温度で実施される。
本発明の一部の実施形態によれば、式１０の化合物と式４の化合物とのモル比は、１：（１～１０）、好ましくは１：（１～３）、より好ましくは１：（１．５～２．５）である。
本発明の一部の実施形態によれば、式１０の化合物と、式４の化合物と、有機又は無機塩基とのモル比は、１：（１～１０）：（５～２０）、好ましくは１：（１～３）：（５～２０）、より好ましくは１：（１．５～２．５）：（８～１５）である。
上記ステップ１’、２’及び３’は、有機溶媒中で実施することができる。有機溶媒は、限定されるわけではないが、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、Ｎ－メチルピロリドン及び飽和炭化水素（例えば、シクロヘキサン及びヘキサン等）、ハロゲン化炭化水素（例えば、ジクロロメタン、クロロホルム及び１，２－ジクロロエタン等）、エーテル（例えば、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ジオキサン及び１，２－ジメトキシエタン等）、ニトリル（例えば、アセトニトリル等）並びにこれらの混合溶媒等の当技術分野において一般的に使用される反応溶媒であってよい。
本発明は、スキーム３：
Figure 0007151956000045
（式中、
Figure 0007151956000046
が、実線によるくさび（
Figure 0007151956000047
）又は点線によるくさび（
Figure 0007151956000048
）化学結合を表し、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、ｍ、ｎ、ｓ、ｒ、Ｘ、Ａｒ１、Ａｒ２、Ｌ及びＢａｓｅが、上記に規定のとおりである。）
によって実施することができる、式（Ｉ”）のキラリティー的に純粋なリン化合物を合成するための方法をさらに提供する。
ステップ１”：式９の化合物をハロゲン化して、式１１の化合物を生成するステップ。
本発明の一部の実施形態によれば、ハロゲン化剤は、チオニルクロリド、オキサリルクロリド、三塩化リン、トリフェニルホスホニウムクロリド、チオニルブロミド、オキサリルブロミド、三臭化リン又はトリフェニルホスホニウムブロミドであり、好ましくはチオニルクロリドである。
本発明の一部の実施形態によれば、ステップ１”は、－２０℃～１５０℃、好ましくは２５℃～１２０℃、より好ましくは５０～１１０℃の温度で実施される。
本発明の一部の実施形態によれば、ステップ１”の反応時間は、１２時間～９６時間、好ましくは３６時間～７２時間である。
本発明の一部の実施形態によれば、式９の化合物のハロゲン化剤に対するモル比は、１：（２～１０）、好ましくは１：（３～６）。
ステップ２”：式１１の化合物を式４の化合物と反応させて、式（Ｉ”）の化合物を生成するステップ。
本発明の一部の実施形態によれば、ステップ２”は、－７８℃～２５℃、好ましくは－４０℃～０℃の温度で実施される。
本発明の一部の実施形態によれば、式１２の化合物の式４の化合物に対するモル比は、１：（１～１０）、好ましくは１：（１～５）である。
上記ステップ１”及び２”は、有機溶媒中で実施することができる。有機溶媒は、限定されるわけではないが、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、Ｎ－メチルピロリドン、エステル（例えば、酢酸メチル、酢酸エチル及びプロピルアセテート等）、飽和炭化水素（例えば、シクロヘキサン及びヘキサン等）、ハロゲン化炭化水素（例えば、ジクロロメタン、クロロホルム及び１，２－ジクロロエタン等）、エーテル（例えば、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ジイソプロピル エーテル、ジオキサン及び１，２－ジメトキシエタン等）、ベンゼン（例えば、トルエン及びキシレン等）、ニトリル（例えば、アセトニトリル等）及びこれらの混合溶媒等の当技術分野において一般的に使用される反応溶媒であってよい。
上記において得られた式（Ｉ）の化合物は、分取高速液体クロマトグラフィーによって単離して、異性体を得ることができる。得られた異性体は、エナンチオマー及びジアステレオマー等の形態であってよい。
Figure 0007151956000049
本発明の目的及び技術的な解決策を説明するために、本発明は、特定の例によってさらに説明される。これらの例は、説明用のものにすぎないが、本発明の範囲を限定することを意図していないと理解すべきである。さらに、次の例において言及されていない特定の実験方法は、従来の方法によって実施された。本発明における合成のための出発物質と試薬との両方が、市販されている。
本明細書における略語は、次の意味を有する。
Figure 0007151956000050
次の例において記述されている化合物の構造は、１Ｈ ＮＭＲ又はＭＳによって判定された。１Ｈ ＮＭＲは、ＪＥＯＬ Ｅｃｌｉｐｓｅ４００ＮＭＲ Ｓｐｅｃｔｒｏｍｅｔｅｒを使用して判定されており、溶媒は、ＣＤ３ＯＤ、ＣＤＣｌ３又はＤＭＳＯ－ｄ６であり、内部標準は、ＴＭＳだった。すべてのδ値は、ｐｐｍとして表されている。ＭＳは、Ａｇｉｌｅｎｔ（ＥＳＩ）質量分析計、モデルＡｇｉｌｅｎｔ ６１２０Ｂを使用して判定された。
下記の例において調製されたジアステレオマーの混合物は、分取高速液体クロマトグラフィーによって分離して、純粋な異性体を得ることができる。分取高速液体クロマトグラフィーによる分離は、例えば次の分離条件、すなわち、充填剤がオクタデシル結合シリカ、カラム温度が３０～５０℃、流量が５．０～２０．０ｍＬ／分、検出波長が２００～４００ｎｍ、移動相Ａ（例えば、水）及び移動相Ｂ（例えば、メタノール又はアセトニトリル）によるリニアグラジエント溶出という分離条件下で、当技術分野において公知の方法によって実施することができる。
実施例１．
（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）－５－（２，４－ジオキソ－３，４－ジヒドロピリミジン－１（２Ｈ）－イル）－４－フルオロ－３－ヒドロキシ－４－メチルテトラヒドロフラン－２－イル）メチルフェニル－（（Ｓ）－１－（２－メチルベンジルオキシ）プロパン－２－イル）ホスホルアミデート（化合物２－１）
Figure 0007151956000051
ステップ１～ステップ３：（Ｓ）－ペンタフルオロフェニルフェニル－（１－（２－メチルベンジルオキシ）プロパン－２－イル）ホスホルアミデート（化合物ｆ－１）
オキシ塩化リン（１．５３ｇ、１０ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１０ｍＬ）に溶解させ、－７０℃に冷却した。ジクロロメタン（１０ｍＬ）中のフェノール（化合物ａ、０．９４ｇ、１０ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（１．０１ｇ、１０ｍｍｏｌ）の溶液を、滴下により添加した。滴下による添加の完了後、冷却浴を除去し、温度を室温に到達させた。２時間（ｈ）撹拌した後、予備の反応混合物が得られた。（Ｓ）－１－（２－メチルベンジルオキシ）プロパン－２－イルアミンヒドロクロリド（化合物ｃ－１、２．１６ｇ、１０ｍｍｏｌ）に、ジクロロメタン（４０ｍＬ）を添加し、温度を窒素保護下で－７０℃に低下させた。ジクロロメタン（１０ｍＬ）中のトリエチルアミン（１．０１ｇ、１０ｍｍｏｌ）の溶液を、反応系に滴下により添加した。滴下による添加の完了後、上記予備の反応混合物を反応系に滴下により添加した。滴下による添加の完了後、混合物を－７０℃で９０分撹拌した。冷却浴を除去し、温度を２０℃に到達させた。混合物を３時間撹拌した。反応系を－７０℃に冷却し、ジクロロメタン（１０ｍＬ）中のペンタフルオロフェノール（化合物ｅ、１．６６ｇ、９ｍｍｏｌ）の溶液を滴下により添加し、次いで、ジクロロメタン（１０ｍＬ）中のトリエチルアミン（１．５２ｇ、１５ｍｍｏｌ）の溶液を滴下により添加した。滴下による添加の完了後、冷却浴を除去し、温度を２５℃に到達させた。混合物を終夜撹拌した。反応が完了した後、反応系を氷水に注ぎ込み、ジクロロメタンによって抽出した。有機相を合わせ、飽和ＮａＣｌ水溶液によって洗浄し、乾燥させ、ろ過し、濃縮して、（Ｓ）－ペンタフルオロフェニルフェニル－（１－（２－メチルベンジルオキシ）プロパン－２－イル）ホスホルアミデート（化合物ｆ－１）を得た。
ステップ４：（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）－５－（２，４－ジオキソ－３，４－ジヒドロピリミジン－１（２Ｈ）－イル）－４－フルオロ－３－ヒドロキシ－４－メチルテトラヒドロフラン－２－イル）メチルフェニル－（（Ｓ）－１－（２－メチルベンジルオキシ）プロパン－２－イル）ホスホルアミデート
１－（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）－３－フルオロ－４－ヒドロキシ－５－ヒドロキシメチル－３－メチルテトラヒドロフラン－２－イル）ピリミジン－２，４－（１Ｈ，３Ｈ）－ジオン（化合物ｇ、２６０ｍｇ、１ｍｍｏｌ）を、アルゴン保護下で無水テトラヒドロフラン（２０ｍＬ）に溶解させた。ｔｅｒｔ－ブチルマグネシウムクロリド（１．０ｍｏｌ／Ｌ、２．５ｍＬ、２．５ｍｍｏｌ）の溶液を０℃滴下により添加した。温度を３０℃に到達させ、反応を１時間実施した。温度を０℃に低下させ、無水テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）中の化合物ｆ－１（５０２ｍｇ、１ｍｍｏｌ）の溶液を滴下により添加した。滴下による添加の完了後、温度を２５℃に到達させ、反応を１０時間実施した。反応系の温度を－５℃に低下させ、２Ｍ塩酸によってｐＨ４～５に調節し、氷水に注ぎ込んだ。反応系をＥｔＯＡｃによって抽出し、有機相を合わせ、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液及び飽和ＮａＣｌ水溶液のそれぞれによって洗浄し、乾燥させ、ろ過し、濃縮して、表題化合物２－１（４４０ｍｇ、収率７６％）を得た。
構造的キャラクタリゼーション：
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ９．０６（ｓ，１Ｈ）、７．４２～７．１２（ｍ，１０Ｈ）、６．１５（ｄ，Ｊ＝１８．８Ｈｚ，１Ｈ）、５．５２（ｄｄ，Ｊ＝８．３，３．３Ｈｚ，１Ｈ）、４．５８～４．２９（ｍ，４Ｈ）、４．０４（ｄ，Ｊ＝９．４Ｈｚ，１Ｈ）、３．５３～３．４７（ｍ，２Ｈ）、３．４５～３．３５（ｍ，２Ｈ）、２．３１（ｓ，３Ｈ）、１．３８（ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，３Ｈ）、１．２９～１．１０（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，３Ｈ）。
３１Ｐ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，１６２ＭＨｚ）δ４．３６。
ＥＳＩ－ＭＳ：ｍ／ｚ ５７８．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例２。
（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）－５－（２，４－ジオキソ－３，４－ジヒドロピリミジン－１（２Ｈ）－イル）－４－フルオロ－３－ヒドロキシ－４－メチル テトラヒドロフラン－２－イル）メチルフェニル－（（Ｒ）－１－（２－メチルベンジルオキシ）プロパン－２－イル）ホスホルアミデート（化合物２－２）
Figure 0007151956000052
ステップ１～ステップ３：（Ｒ）－ペンタフルオロフェニルフェニル－（１－（２－メチルベンジルオキシ）プロパン－２－イル）ホスホルアミデート（化合物ｆ－２）
オキシ塩化リン（４７５ｍｇ、３．１ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１０ｍＬ）に添加し、温度を窒素保護下で－７０℃に低下させた。ジクロロメタン中のフェノール（化合物ａ、２９２ｍｇ、３．１ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（３１４ｍｇ、３．１ｍｍｏｌ）の溶液を滴下により添加した。滴下による添加の完了後、反応を－７０℃で５分実施し、次いで、温度を室温に到達させた。２時間の間撹拌した後、予備の反応混合物が得られた。メチレンクロリド（２０ｍＬ）を（Ｒ）－１－（２－メチルベンジルオキシ）プロパン－２－イルアミンヒドロクロリド（化合物ｃ－２、５００ｍｇ、２．７９ｍｍｏｌ）に添加し、温度を窒素保護下で－７０℃に低下させた。ジクロロメタン（３ｍＬ）中のトリエチルアミン（３１４ｍｇ、３．１ｍｍｏｌ）の溶液を反応系に滴下により添加した。滴下による添加の完了後、混合物を５分撹拌して、反応系を得た。上記予備の反応混合物を反応系に滴下により添加した。滴下による添加の完了後、混合物を－７０℃で９０分撹拌した。次いで、温度を０℃に到達させた。混合物を２時間撹拌し、最後に、反応系の温度を－７０℃に低下させた。ジクロロメタン（５ｍＬ）中のペンタフルオロフェノール（化合物ｅ、５１４ｍｇ、２．７９ｍｍｏｌ）の溶液を反応系に滴下により添加し、滴下による添加の完了後、混合物を５分撹拌した。ジクロロメタン（５ｍＬ）中のトリエチルアミン（３７４ｍｇ、３．７ｍｍｏｌ）の溶液を滴下により添加し、滴下による添加の完了後、混合物を５分撹拌した。温度を室温に到達させた、混合物を終夜撹拌した。水（３０ｍＬ）を反応混合物に添加し、層どうしを分離した。水性相をジクロロメタンによって抽出した。有機相を合わせ、飽和ＮａＣｌ溶液によって２回洗浄し、乾燥させ、ろ過し、濃縮して、（Ｒ）－ペンタフルオロフェニルフェニル－（１－（２－メチルベンジルオキシ）プロパン－２－イル）ホスホルアミデート（化合物ｆ－２）を得た。
ステップ４：（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）－５－（２，４－ジオキソ－３，４－ジヒドロピリミジン－１（２Ｈ）－イル）－４－フルオロ－３－ヒドロキシ－４－メチルテトラヒドロフラン－２－イル）メチルフェニル－（（Ｒ）－１－（２－メチルベンジルオキシ）プロパン－２－イル）ホスホルアミデート
１－（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）－３－フルオロ－４－ヒドロキシ－５－ヒドロキシメチル－３－メチルテトラヒドロフラン－２－イル）ピリミジン－２，４－（１Ｈ，３Ｈ）－ジケトン（化合物ｇ、６０５ｍｇ、２．３ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（３０ｍＬ）に溶解させ、温度を窒素保護下で－２０℃に低下させた。ｔｅｒｔ－ブチルマグネシウムクロリド（４．９ｍＬ、４．９ｍｍｏｌ）の溶液を、－２０℃で滴下により添加した。滴下による添加の完了後、混合物を－２０℃で３０分撹拌した。冷却浴を除去し、反応系を室温に温めた。混合物を２時間撹拌し、次いで、温度を－５℃に低下させた。テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）中の化合物ｆ－２（６７１ｍｇ、３．１ｍｍｏｌ）の溶液を、反応系に滴下により添加した。滴下の完了後、混合物を－５℃で１時間撹拌した。冷却浴を除去し、温度を室温に到達させた。混合物を終夜撹拌した。反応系の温度を－５℃に低下させ、２Ｍ塩酸によってｐＨ４～５に調節し、氷水に注ぎ込んだ。エチルアセテートを添加し、混合物を撹拌し、液体分離を施した。水性相をＥｔＯＡｃによって抽出し、有機相を合わせ、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液及び飽和ＮａＣｌ水溶液のそれぞれによって洗浄し、乾燥させ、ろ過し、濃縮し、精製して、表題化合物２－２（４６０ｍｇ、収率２８．５％）を得た。
構造的キャラクタリゼーション：
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ８．６３（ｓ，１Ｈ）、７．５４～７．２９（ｍ，３Ｈ）、７．２４～７．１１（ｍ，６Ｈ）、６．１３（ｄ，Ｊ＝１８．７７Ｈｚ，１Ｈ）、５．５９（ｄ，Ｊ＝８．１０Ｈｚ，１Ｈ）、４．４５（ｄｄ，Ｊ＝１６．６２，１０．１２Ｈｚ，４Ｈ）、４．１８～３．１７（ｍ，６Ｈ）、２．３１（ｄ，Ｊ＝１０．０７Ｈｚ，３Ｈ）、１．５２～１．０９（ｍ，６Ｈ）。
ＥＳＩ－ＭＳ（ｍ／ｚ）：５７８．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例３．
（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）－５－（２，４－ジオキソ－３，４－ジヒドロピリミジン－１（２Ｈ）－イル）－４－フルオロ－３－ヒドロキシ－４－メチル テトラヒドロフラン－２－イル）メチルフェニル－（２－メチル－１－（２－メチルベンジルオキシ）プロパン－２－イル）ホスホルアミデート（化合物３）
Figure 0007151956000053
ステップ１：Ｎ－Ｂｏｃ－２－アミノ－２－メチル－１－プロパノール（化合物ｂ－３）の合成
炭酸カリウム（３１．５ｇ、２２５ｍｍｏｌ）を水（１５０ｍＬ）に添加し、撹拌しながら溶解させて、反応混合物を得た。２－アミノ－２－メチル－１－プロパノール（化合物ａ－３、１３．３５ｇ、１５０ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（５０ｍＬ）に溶解させ、得られた溶液を上記反応混合物に添加した。次いで、テトラヒドロフラン中のジ－ｔｅｒｔ－ブチルジカルボネート（３２．７ｇ、１５０ｍｍｏｌ）の溶液を滴下により添加し、室温で終夜撹拌した。エチルアセテート（５０ｍＬ）を添加し、層どうしを分離した。水性相をエチルアセテートによって２回抽出した。有機相を合わせ、飽和ＮａＣｌ溶液によって洗浄し、乾燥させ、濃縮して、化合物ｂ－３（２８ｇ、収率９９％）を得た。
ステップ２：Ｎ－Ｂｏｃ－（２－メチル－１－（（２－メチルベンジルオキシ）プロパン－２－イル））アミン（化合物ｃ－３）の合成
化合物ｂ－３（５．６７ｇ、３０ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（６０ｍＬ）に溶解させ、温度を窒素保護下で５℃に低下させた。水素化ナトリウム（１．８ｇ、４５ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を５℃で３０分撹拌した。Ｏ－メチルベンジルブロミド（５．８３ｇ、３１．５ｍｍｏｌ）を、温度を５℃に保持しながら反応系に滴下により添加した。滴下による添加の完了後、混合物を５℃で３０分撹拌した。冷却浴を除去し、温度を室温にゆっくり到達させた。混合物を終夜撹拌した。反応系を氷水に注ぎ込み、メチルｔ－ブチルエーテルによって２回抽出した。有機相を飽和ＮａＣｌ水溶液によって洗浄し、乾燥させ、濃縮し、精製して、化合物ｃ－３（２ｇ、収率２３％）を得た。
ステップ３：２－メチル－１－（２－メチルベンジルオキシ）プロパン－２－イルアミン（化合物ｄ－３）の合成
化合物ｃ－３（２ｇ、６．８ｍｍｏｌ）を３つ口フラスコに加えた。ジクロロメタン（３０ｍＬ）を添加し、温度を０℃に低下させた。トリフルオロ酢酸（４．９ｇ、３４ｍｍｏｌ）を滴下により添加し、温度を室温に到達させた。混合物を終夜撹拌した。反応をクエンチし、反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３溶液に注ぎ込んだ。ＮａＣｌ固体を飽和のために添加し、層どうしを分離し、ＤＣＭによって抽出し、乾燥させ、濃縮して、化合物ｄ－３（１．２ｇ、収率７６％）を得た。
ステップ４：ペンタフルオロフェニルフェニル－（２－メチル－１－（２－メチルベンジルオキシ）プロパン－２－イル）ホスホルアミデート（化合物ｆ－３）の合成
オキシ塩化リン（４５９ｍｇ）をジクロロメタン（１０ｍＬ）に添加し、温度を窒素保護下で－７０℃に低下させた。ジクロロメタン（３ｍＬ）中のフェノール（２８２ｍｇ、３ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（３０３ｍｇ、３ｍｍｏｌ）の溶液を滴下により添加した。滴下による添加の完了後、反応を－７０℃で５分実施した。次いで、温度を室温に到達させた。２時間の間撹拌した後、予備の反応混合物が得られた。ジクロロメタン（２０ｍＬ）を２－メチル－１－（２－メチルベンジルオキシ）プロパン－２－イルアミン（化合物ｄ－３、５８８ｍｇ、３．０３ｍｍｏｌ）に添加し、温度を窒素保護下で－７０℃に低下させた。ジクロロメタン（３ｍＬ）中のトリエチルアミン（３１８ｍｇ、３．１５ｍｍｏｌ）の溶液を滴下により添加し、滴下による添加の完了後には、反応系が５分間の撹拌後に得られた。上記予備の反応混合物を反応系に滴下により添加した。滴下による添加の完了後、混合物を－７０℃で９０分撹拌した。次いで、温度を０℃に到達させ、混合物を２時間撹拌した。最後に、反応系の温度を－７０℃に低下させ、ジクロロメタン（５ｍＬ）中のペンタフルオロフェノール（４９６ｍｇ、２．７ｍｍｏｌ）の溶液を、－７０℃で反応系に滴下により添加した。滴下による添加の完了後、混合物を５分撹拌した。ジクロロメタン（５ｍＬ）中のトリエチルアミン（３６３ｍｇ、３．６ｍｍｏｌ）の溶液を滴下により添加した。滴下による添加の完了後、混合物を５分撹拌し、温度を室温に到達させた。混合物を終夜撹拌した。水（３０ｍＬ）を反応混合物に添加し、層どうしを分離した。水性相をジクロロメタンによって抽出し、有機相を合わせ、飽和ＮａＣｌ溶液によって洗浄し、乾燥させ、濃縮して、化合物ｆ－３を得、これを後続の反応に直接使用した。
ステップ５：（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）－５－（２，４－ジオキソ－３，４－ジヒドロピリミジン－１（２Ｈ）－イル）－４－フルオロ－３－ヒドロキシ－４－メチルテトラヒドロフラン－２－イル）メチルフェニル－（２－メチル－１－（２－メチルベンジルオキシ）プロパン－２－イル）ホスホルアミデートの合成
１－（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）－３－フルオロ－４－ヒドロキシ－５－ヒドロキシメチル－３－メチルテトラヒドロフラン－２－イル）ピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオン（化合物ｇ、６５０ｍｇ、２．５ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（３０ｍＬ）に溶解させ、温度を窒素保護下で－２０℃に低下させた。ｔｅｒｔ－ブチルマグネシウムクロリド（５．２５ｍＬ、５．２５ｍｍｏｌ）を－２０℃で滴下により添加した。滴下による添加の完了後、混合物を－２０℃で３０分撹拌した。冷却浴を除去し、反応系の温度を室温に到達させた。混合物を２時間撹拌し、次いで、温度を－５℃に低下させた。テトラヒドロフラン（２０ｍＬ）中の化合物ｆ－３（１．５ｇ、３．０ｍｍｏｌ）の溶液を反応系に滴下によりゆっくり添加し、混合物を－５℃で１時間撹拌した。冷却浴を除去し、温度を室温にゆっくり到達させた。混合物を終夜撹拌した。反応系の温度を－５℃に低下させ、ｐＨを２Ｍ塩酸によってｐＨ４～５に調節した。次いで、混合物を氷水に注ぎ込んだ。エチルアセテートを添加し、混合物を５分撹拌した。層どうしを分離し、水性相をエチルアセテートによって抽出した。有機相を合わせ、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液及び飽和ＮａＣｌ水溶液によって順次洗浄し、乾燥させ、濃縮し、精製して、表題化合物３（１００ｍｇ、収率５．５％）を得た。
構造は、次のようにキャラクタリゼーションされた。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ８．８０（ｓ，１Ｈ）、７．４４（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．３２（ｄｄ，Ｊ＝８．６，７．２Ｈｚ，２Ｈ）、７．２０（ｍ，７Ｈ）、６．１５（ｄ，Ｊ＝１８．８Ｈｚ，１Ｈ）、５．５９（ｄｄ，Ｊ＝８．１，１．９Ｈｚ，１Ｈ）、４．６０～４．３５（ｍ，４Ｈ）、４．０７（ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，１Ｈ）、３．９０（ｄｄ，Ｊ＝２３．１，９．４Ｈｚ，１Ｈ）、３．６５（ｄ，Ｊ＝９．４Ｈｚ，１Ｈ）、３．３２～３．１８（ｍ，２Ｈ）、２．３１（ｓ，３Ｈ）、１．４３～１．２４（ｍ，９Ｈ）。
ＥＳＩ－ＭＳ（ｍ／ｚ）：５９２．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１～３の合成方法を参照して、次の化合物を得た。
Figure 0007151956000054
Figure 0007151956000055
実施例１１．
（２Ｓ）－（（（（１Ｒ）－２－（６－アミノ－９Ｈ－プリン－９－イル）－１－メチルエトキシ）メチルフェノキシホスホリル）アミノ）－３－（２－メチルベンジルオキシ）プロパン（化合物１０）の調製
Figure 0007151956000056
ステップ１：（（１Ｒ）－２－（６－アミノ－９Ｈ－プリン－９－イル）－１－メチルエトキシ）メチル）リン酸モノフェニルエステルの調製
［（１Ｒ）－２－（６－アミノ－９Ｈ－プリン－９－イル）－１－メチルエトキシ］メチルリン酸（ＰＭＰＡ、３．１ｇ、１０．８ｍｍｏｌ）及びフェノール（１．０ｇ、１０．８ｍｍｏｌ）を、室温でＮ－メチルピロリドン（２０ｍＬ）に溶解させ、温度を８５℃に上昇させた。トリエチルアミン（１．１ｇ、１０．８ｍｍｏｌ）を、白色の濁った反応混合物が透明になるように滴下により添加した。滴下による添加の完了後、温度を１００℃にさらに上昇させ、Ｎ－メチルピロリドン（１０ｍＬ）中のＤＣＣ（４．８ｇ、２３．１ｍｍｏｌ）の溶液を滴下により添加した。滴下による添加の完了後、反応を１００℃で終夜保持した。反応混合物を室温に低下させ、混合物を２時間静置した。ろ過後、ろ液を濃縮し、ジクロロメタンに溶解させた。少量の白色不溶性物質が観察された。さらなるろ過後、ろ液を濃縮し、残留物を分取液体クロマトグラフィーによって精製して、表題化合物（１．０ｇ）を得た。
ＥＳＩ－ＭＳ（ｍ／ｚ）：３６４．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ２：（（（（Ｒ）－１－（６－アミノ－９Ｈ－プリン－９－イル）－１－メチルエトキシ）メチル）フェノキシホスホリルクロリドの調製
（（（１Ｒ）－２－（６－アミノ－９Ｈ－プリン－９－イル）－１－メチルエトキシ）メチル）リン酸モノフェニルエステル（１００ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）を、室温でアセトニトリル（０．５ｍＬ）に溶解させ、チオニルクロリド（１．０ｍＬ）を添加した。滴下による添加の完了後、反応混合物の温度を７０℃に上昇させた。３時間の反応後、反応混合物を濃縮して、表題化合物（１１０ｍｇ）を得、これを後続の反応に精製なしで直接使用した。
ＥＳＩ－ＭＳ（ｍ／ｚ）：３７８．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ３：（２Ｓ）－（（（（１Ｒ）－２－（６－アミノ－９Ｈ－プリン－９－イル）－１－メチルエトキシ）メチルフェノキシホスホリル）アミノ－３－（２－メチルベンジルオキシ）プロパンの調製
（（（（Ｒ）－１－（６－アミノ－９Ｈ－プリン－９－イル）－１－メチルエトキシ）メチル）フェノキシホスホリルクロリド（１１０ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）を、室温で無水ジクロロメタン（２ｍＬ）に溶解させた。反応混合物の温度を－２０℃に低下させた。（Ｓ）－１－（（２－メチルフェニル）オキシ）－２－アミノプロパン（９９ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）を添加し、トリエチルアミン（０．５ｍＬ）を滴下により添加した。滴下による添加の完了後、反応を－２０℃で１時間実施し、反応混合物を水に注ぎ込んで、反応をクエンチした。混合物をジクロロメタンによって抽出し、有機相を合わせ、水によって洗浄し、乾燥させ、濃縮して、粗製化合物を得、これを分取高速液体クロマトグラフィーによって精製して、表題化合物（３９ｍｇ）を得た。
構造は、次のようにキャラクタリゼーションされた。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ８．２０～８．０４（ｍ，２Ｈ）、７．３８～７．００（ｍ，１１Ｈ）、５．０８～４．８１（ｍ，１Ｈ）、４．４４～４．３１（ｍ，２Ｈ）、４．２４（ｄｔ，Ｊ＝１４．４，４．０Ｈｚ，１Ｈ）、４．１３（ｄｔ，Ｊ＝１４．１，６．８Ｈｚ，１Ｈ）、３．９７～３．７７（ｍ，２Ｈ）、３．７０（ｄｄｄ，Ｊ＝１３．３，９．３，６．８Ｈｚ，１Ｈ）、３．４３～３．３７（ｍ，１Ｈ）、３．２９～３．０８（ｍ，２Ｈ）、２．２３（ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，３Ｈ）、１．０３（ｄｄ，Ｊ＝２２．８，６．２Ｈｚ，３Ｈ）、０．９５（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）。
ＥＳＩ－ＭＳ（ｍ／ｚ）：５２５．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１２．
（２Ｒ）－（（（（１Ｒ）－２－（６－アミノ－９Ｈ－プリン－９－イル）－１－メチルエトキシ）メチルフェノキシホスホリル）アミノ）－３－（２－メチルベンジルオキシ）プロパン（化合物１１）の調製
Figure 0007151956000057
（（（（Ｒ）－１－（６－アミノ－９Ｈ－プリン－９－イル）－１－メチルエトキシ）メチル）フェノキシホスホリルクロリド（１１０ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）を、室温で無水ジクロロメタン（２ｍＬ）に溶解させた。反応混合物の温度を－２０℃に低下させ、（Ｒ）－１－（（２－メチルベンジルオキシ）－２－アミノプロパン（９９ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）を添加した。トリエチルアミン（０．５ｍＬ）を滴下により添加し、滴下による添加の完了後、反応を－２０℃で１時間実施した。次いで、反応混合物を水に注ぎ込んで、反応をクエンチした。混合物をジクロロメタンによって抽出し、有機相を合わせ、水によって洗浄し、乾燥させ、濃縮して、粗製化合物を得、これを分取液体クロマトグラフィーによって精製して、表題化合物（５６ｍｇ）を得た。
構造は、次のようにキャラクタリゼーションされた。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ８．１１（ｄｄ，Ｊ＝１６．３，１．３Ｈｚ，２Ｈ）、７．３５～７．２２（ｍ，３Ｈ）、７．２２～７．０９（ｍ，７Ｈ）、７．０９～６．９９（ｍ，１Ｈ）、４．９９（ｔｄ，Ｊ＝１１．９，１１．３，６．３Ｈｚ，１Ｈ）、４．３８（ｄ，Ｊ＝１３．０Ｈｚ，２Ｈ）、４．３１～４．０９（ｍ，２Ｈ）、３．９３～３．８９（ｍ，１Ｈ）、３．８５～３．６９（ｍ，２Ｈ）、３．４２～３．３９（ｍ，１Ｈ）、３．２３（ｄｄ，Ｊ＝９．２，５．５Ｈｚ，１Ｈ）、３．１１（ｄｄｄ，Ｊ＝３０．２，９．２，６．８Ｈｚ，１Ｈ）、２．２３（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，３Ｈ）、１．０３（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）、０．９５（ｄｄ，Ｊ＝１０．４，６．６Ｈｚ，３Ｈ）。
ＥＳＩ－ＭＳ（ｍ／ｚ）：５２５．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１３．
１－（（（（１Ｒ）－２－（６－アミノ－９Ｈ－プリン－９－イル）－１－メチルエトキシ）メチルフェノキシホスホリル）アミノ）－２－（２－メチルベンジルオキシ）エタン（化合物１２）の調製
Figure 0007151956000058
（（（（Ｒ）－１－（６－アミノ－９Ｈ－プリン－９－イル）－１－メチルエトキシ）メチル）フェノキシホスホリルクロリド（１１０ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）を、室温で無水ジクロロメタン（２ｍＬ）に溶解させた。反応混合物の温度を－２０℃に低下させ、１－（２－メチルベンジルオキシ）－２－エチルアミン（１００ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）を添加した。トリエチルアミン（０．５ｍＬ）を滴下により添加し、滴下による添加の完了後、反応を－２０℃で１時間実施した。次いで、反応混合物を水に注ぎ込んで、反応をクエンチした。混合物をジクロロメタンによって抽出し、有機相を合わせ、水によって洗浄し、乾燥させ、濃縮して、粗製化合物を得、これを分取液体クロマトグラフィーによって精製して、表題化合物（３４ｍｇ）を得た。
構造は、次のようにキャラクタリゼーションされた。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）８．１４（ｓ，１Ｈ）、８．１０（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．３７～７．２４（ｍ，３Ｈ）、７．２０（ｓ，２Ｈ）、７．１８～７．０９（ｍ，５Ｈ）、７．０５（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、５．２２～５．０６（ｍ，１Ｈ）、４．４５～４．３３（ｍ，２Ｈ）、４．２５（ｄｄ，Ｊ＝１４．４，３．８Ｈｚ，１Ｈ）、４．１５（ｄｄｄ，Ｊ＝１４．５，８．５，６．４Ｈｚ，１Ｈ）、３．９７～３．６９（ｍ，３Ｈ）、３．３２～３．２３（ｍ，２Ｈ）、３．０１（ｄｄ，Ｊ＝１１．２，６．１Ｈｚ，２Ｈ）、２．２３（ｄ，Ｊ＝３．１Ｈｚ，３Ｈ）、１．０４（ｄｄ，Ｊ＝１３．７，６．２Ｈｚ，３Ｈ）。
ＥＳＩ－ＭＳ（ｍ／ｚ）：５１１．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１４．
２－メチル－２－（（（（１Ｒ）－２－（６－アミノ－９Ｈ－プリン－９－イル）－１－メチルエトキシ）メチルフェノキシホスホリル）アミノ）－３－（２－メチルベンジルオキシ）プロパン（化合物１３）の調製
Figure 0007151956000059
（（（（Ｒ）－１－（６－アミノ－９Ｈ－プリン－９－イル）－１－メチルエトキシ）メチル）フェノキシホスホリルクロリド（１１０ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）を、室温で無水ジクロロメタン（２ｍＬ）に溶解させた。反応混合物の温度を－２０℃に低下させ、１－（２－メチルベンジルオキシ）－２，２－ジメチルエチルアミン（１０８ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）を添加した。トリエチルアミン（０．５ｍＬ）を滴下により添加し、滴下による添加の完了後、反応を－２０℃で１時間実施した。次いで、反応混合物を水に注ぎ込んで、反応をクエンチした。混合物をジクロロメタンによって抽出し、有機相を合わせ、水によって洗浄し、乾燥させ、濃縮して、粗製化合物を得、これを分取液体クロマトグラフィーによって精製して、表題化合物（１８ｍｇ）を得た。
構造は、次のようにキャラクタリゼーションされた。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ８．１９～８．０１（ｍ，２Ｈ）、７．３７～７．２４（ｍ，３Ｈ）、７．２４～７．０２（ｍ，８Ｈ）、４．７４（ｄｄ，Ｊ＝１６．２，９．７Ｈｚ，１Ｈ）、４．４２（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ）、４．２３（ｄｄ，Ｊ＝１４．４，４．０Ｈｚ，１Ｈ）、４．１４（ｄｄ，Ｊ＝１４．４，６．２Ｈｚ，１Ｈ）、３．９５～３．８９（ｍ，１Ｈ）、３．８５～３．６３（ｍ，２Ｈ）、３．３１～３．１９（ｍ，２Ｈ）、２．２４（ｄ，Ｊ＝３．４Ｈｚ，３Ｈ）、１．１６（ｄ，Ｊ＝１０．２Ｈｚ，６Ｈ）、１．０３（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，３Ｈ）。
ＥＳＩ－ＭＳ（ｍ／ｚ）：５３９．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１５．
（（（（Ｒ）－１－（６－アミノ－９Ｈ－プリン－９－イル）プロパン－２－イル）オキシ）メチル）－フェノキシ－Ｎ－（２－（ベンジルオキシ）エチル）ホスホラミド（化合物２２）の調製
Figure 0007151956000060
調製は、（Ｒ）－１－（（２－メチルベンジルオキシ）－２－アミノプロパンが、２－（ベンジルオキシ）エチルアミンによって置きかえられたこと、及び、分取高速液体クロマトグラフを使用する精製によって、表題化合物（１．４ｇ）が白色固体として得られたことを除いて、実施例１２の合成方法によって実施された。
構造は、次のようにキャラクタリゼーションされた。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ８．１５～８．１２（ｍ，２Ｈ）、７．３４～７．２６（ｍ，８Ｈ）、７．１４～７．０３（ｍ，３Ｈ）、５．２２～５．１２（ｍ，１Ｈ）、４．３９～４．２４（ｍ，３Ｈ）、３．９５～３．６８（ｍ，３Ｈ）、３．３６～３．２８（ｍ，１Ｈ）、３．０５～２．９５（ｍ，１Ｈ）、１．２９～１．１６（ｍ，２Ｈ）、１．０５～０．９５（ｍ，３Ｈ）。
ＥＳＩ－ＭＳ（ｍ／ｚ）：４９７．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１６．
化合物２２－異性体Ａ及び化合物２２－異性体Ｂの調製
化合物２２－異性体Ａ及び化合物２２－異性体Ｂを調製するための方法Ｉ：
実施例１５の化合物（４００ｍｇ）は、キラルクロマトグラフィーによって分離されたが、分離条件は、次のとおりだった：分離カラムＣＨＩＲＡＬＰＡＫＯＤ－Ｈ０．４６ｃｍ 内径×１５ｃｍ Ｌ、移動相：ヘキサン／ＩＰＡ／ＴＥＡ＝７０／３０／０．１（Ｖ／Ｖ／Ｖ）、流量１．０ｍｌ／分、波長ＵＶ２５４ｎｍ、温度３５℃。２種の表題立体異性体化合物を単離した。
化合物２２－異性体Ａ：Ｒｔ＝５．８４６分、１９８ｍｇ、ｅｅ％＝９８．５％、構造は、次のようにキャラクタリゼーションされた。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ８．１４（ｓ，１Ｈ）、８．１０（ｓ，１Ｈ）、７．３７～７．１８（ｍ，９Ｈ）、７．１７～７．１０（ｍ，１Ｈ）、７．０５（ｄｔ，Ｊ＝８．５，１．２Ｈｚ，２Ｈ）、５．１６（ｄｔ，Ｊ＝１１．９，６．９Ｈｚ，１Ｈ）、４．４０（ｓ，２Ｈ）、４．２６（ｄｄ，Ｊ＝１４．４，３．７Ｈｚ，１Ｈ）、４．１４（ｄｄ，Ｊ＝１４．４，６．６Ｈｚ，１Ｈ）、４．０２～３．８１（ｍ，２Ｈ）、３．７５（ｄｄ，Ｊ＝１３．５，９．２Ｈｚ，１Ｈ）、３．２８（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，２Ｈ）、３．０５～２．９３（ｍ，２Ｈ）、１．０６（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，３Ｈ）。
ＥＳＩ－ＭＳ（ｍ／ｚ）：４９７．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
化合物２２－異性体Ｂ：Ｒｔ＝７．３４５分、１６６ｍｇ、ｅｅ％＝９８．３％、構造は、次のようにキャラクタリゼーションされた。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ８．１４（ｓ，１Ｈ）、８．１０（ｓ，１Ｈ）、７．３５～７．２１（ｍ，９Ｈ）、７．１３（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ）、７．０５（ｄｔ，Ｊ＝８．５，１．２Ｈｚ，２Ｈ）、５．１６（ｄｔ，Ｊ＝１１．８，６．９Ｈｚ，１Ｈ）、４．４０（ｓ，２Ｈ）、４．２６（ｄｄ，Ｊ＝１４．４，３．７Ｈｚ，１Ｈ）、４．１４（ｄｄ，Ｊ＝１４．４，６．６Ｈｚ，１Ｈ）、３．９７～３．８１（ｍ，２Ｈ）、３．７５（ｄｄ，Ｊ＝１３．５，９．２Ｈｚ，１Ｈ）、３．３０（ｄ，Ｊ＝１１．１Ｈｚ，２Ｈ）、３．００（ｄｑ，Ｊ＝１２．５，６．２Ｈｚ，２Ｈ）、１．０６（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，３Ｈ）。
ＥＳＩ－ＭＳ（ｍ／ｚ）：４９７．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
化合物２２－異性体Ａを調製するための方法ＩＩ、式中、
Figure 0007151956000061
が、実線によるくさび（
Figure 0007151956000062
）又は点線によるくさび（
Figure 0007151956000063
）化学結合を表す。
Figure 0007151956000064
ステップ１：中間体２２－Ａ－１の合成
（（（（１Ｒ）－２－（６－アミノ－９Ｈ－プリン－９－イル）－１－メチルエトキシ）メチル）リン酸モノフェニルエステル（２５ｇ、６８．８１ｍｍｏｌ）を、室温でトルエン（２５０ｍＬ）に溶解させ、チオニルクロリド（２８．６５ｇ、２４０．８４ｍｍｏｌ）を添加した。添加の完了後、反応混合物の温度を９５℃に上昇させ、反応を４８時間実施した。反応混合物を減圧下で蒸発させて、表題化合物（３０ｇ）を得、これをさらなる精製なしで後続の反応に使用した。
ステップ２：化合物２２－異性体Ａの合成
２－（ベンジルオキシ）エチルアミン（４６．８２ｇ、３０９．６５ｍｍｏｌ）を、室温で無水ジクロロメタン（２００ｍＬ）に溶解させ、温度を窒素保護下で－３５℃に低下させた。トルエン（２００ｍＬ）中の２２－Ａ－１（３０ｇ、粗製）の溶液を添加し、温度を制御して、－１０℃より低くした。添加の完了後、温度を－１０℃に保持し、反応を１時間実施した。１５％リン酸水素カリウム水溶液（４００ｍＬ）を添加し、混合物を十分に撹拌し、静置し、層を合わせた。有機相を１５％リン酸水素カリウム（２００ｍＬ×２）と、脱イオン水（２００ｍＬ×２）とによって順次洗浄し、乾燥させた。不溶性物質をろ過し、ろ液を濃縮して、表題化合物（３０ｇ）を得た。キラルＨＰＬＣ検出から得られた生成物の保持時間（Ｒｔ）は、この実施例の方法Ｉにおいて得られた化合物２２－異性体Ａの保持時間と合致しており、ジアステレオマー純度は、９４．６％だった。
実施例１７．
（（（（Ｒ）－１－（６－アミノ－９Ｈ－プリン－９－イル）プロパン－２－イル）オキシ）メチル）－フェノキシ－Ｎ－（２－（４－メチルベンジルオキシ）エチル）ホスホラミド（化合物２３）の調製
Figure 0007151956000065
調製は、（Ｒ）－１－（（２－メチルベンジルオキシ）－２－アミノプロパンが、２－（４－メチルベンジルオキシ）エチルアミンによって置きかえられたこと、及び、分取高速液体クロマトグラフィーを使用する精製によって、表題化合物（６５ｍｇ）が得られたことを除いて、実施例１２の合成方法によって実施された。
構造は、次のようにキャラクタリゼーションされた。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ８．１４（ｓ，１Ｈ）、８．１０（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．３７～７．２４（ｍ，２Ｈ）、７．２０～７．１１（ｍ，８Ｈ）、７．０３（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、５．１７～５．０８（ｍ，１Ｈ）、４．４５～４．３３（ｍ，２Ｈ）、４．３４（ｓ，１Ｈ）、４．３２（ｓ，１Ｈ）、４．２７～４．２２（ｍ，１Ｈ）、４．１８～４．１１（ｍ，１Ｈ）、３．９３～３．７１（ｍ，３Ｈ）、３．３３～３．２４（ｍ，２Ｈ）、３．０２～２．９１（ｍ，２Ｈ）、２．２４（ｄ，Ｊ＝３．１Ｈｚ，３Ｈ）、１．０４（ｄｄ，Ｊ＝１３．７，６．２Ｈｚ，３Ｈ）。
ＥＳＩ－ＭＳ（ｍ／ｚ）：５１１．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１８．
（（（（Ｒ）－１－（６－アミノ－９Ｈ－プリン－９－イル）プロパン－２－イル）オキシ）メチル）－フェノキシ－Ｎ－（２－（２，４－ジメチルベンジルオキシ）エチル）ホスホラミド（化合物２６）の調製
Figure 0007151956000066
調製は、（Ｒ）－１－（（２－メチルベンジルオキシ）－２－アミノプロパンが、２－（２，４－ジメチルベンジルオキシ）エチルアミンによって置きかえられたこと、及び、分取液体クロマトグラフを使用する精製によって、表題化合物（５８ｍｇ）が得られたことを除いて、実施例１２の合成方法によって実施された。
構造は、次のようにキャラクタリゼーションされた。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ８．１４（ｓ，１Ｈ）、８．０９（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．３４～７．２８（ｍ，２Ｈ）、７．２２（ｓ，２Ｈ）、７．１５～７．０３（ｍ，４Ｈ）、６．９５～６．９３（ｍ，２Ｈ）、５．２６～５．１３（ｍ，１Ｈ）、４．３１～４．１１（ｍ，５Ｈ）、３．８８～３．７５（ｍ，３Ｈ）、２．９２～２．７６（ｍ，２Ｈ）、２．２２（ｓ，３Ｈ）、２．１９（ｓ，３Ｈ）、１．５６～１．５３（ｍ，２Ｈ）、１．０４（ｄｄ，Ｊ＝１３．７，６．２Ｈｚ，３Ｈ）。
ＥＳＩ－ＭＳ（ｍ／ｚ）：５２５．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１９．
（（（（Ｒ）－１－（６－アミノ－９Ｈ－プリン－９－イル）プロパン－２－イル）オキシ）メチル）－フェノキシ－Ｎ－メチル－Ｎ－（２－（２－メチルベンジルオキシ）エチル）ホスホラミド（化合物３０）の調製
Figure 0007151956000067
調製は、（Ｒ）－１－（（２－メチルベンジルオキシ）－２－アミノプロパンが、Ｎ－メチル－２－（２－メチルベンジルオキシ）エチルアミンによって置きかえられたこと、及び、分取高速液体クロマトグラフを使用する精製によって、表題化合物（７ｍｇ）が得られたを除いて、実施例１２の合成方法によって実施された。
構造は、次のようにキャラクタリゼーションされた。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ８．１４（ｓ，１Ｈ）、８．０６（ｓ，１Ｈ）、７．３２～７．１０（ｍ，１０Ｈ）、７．０４～７．０２（ｍ，１Ｈ）、４．３８～４．３６（ｍ，２Ｈ）、４．２５～４．１５（ｍ，２Ｈ）、３．９５～３．６８（ｍ，３Ｈ）、３．３９～３．３４（ｍ，２Ｈ）、３．１５～３．００（ｍ，２Ｈ）、２．５４～２．４８（ｍ，３Ｈ）、２．２２（ｓ，３Ｈ）、１．０８～１．０１（ｍ，３Ｈ）。
ＥＳＩ－ＭＳ（ｍ／ｚ）：５２５．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例２０．
実施例２０－異性体Ａ及び実施例２０－異性体Ｂの調製
Figure 0007151956000068
ステップ１：（（Ｒ）－１－（６－アミノ－９Ｈ－プリン－９－イル）プロパン－２－イル）オキシ）メチル）リン酸モノ－１－ナフチルエステルの合成
調製は、フェノールが、１－ナフトールによって置きかえられたこと、及び、分取液体クロマトグラフを使用する精製によって、表題化合物（１．２ｇ）が得られたことを除いて、実施例１１、ステップ１の合成方法によって実施された。ＥＳＩ－ＭＳ（ｍ／ｚ）：４１４．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ２：（（（Ｒ）－１－（６－アミノ－９Ｈ－プリン－９－イル）プロパン－２－イル）オキシ）メチル）－１－ナフチルオキシホスホリルクロリドの合成
調製は、（（（１Ｒ））－２－（６－アミノ－９Ｈ－プリン－９－イル）－１－メチルエトキシ）メチル）リン酸モノフェニルエステルを（（（Ｒ）－１－（６－アミノ－９Ｈ－プリン－９－イル）プロパン－２－イル）オキシ）メチル）リン酸モノ－１－ナフチル エステルによって置きかえて、表題化合物（２００ｍｇ））を得、これを後続の反応に直接使用したことを除いて、実施例１１、ステップ２の合成方法によって実施された。ＥＳＩ－ＭＳ（ｍ／ｚ）：４３２．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ３：（Ｒ）－（（（（Ｒ）－１－（６－アミノ－９Ｈ－プリン－９－イル）プロパン－２－イル）オキシ）メチル）－ナフサ－１－イルオキシ－Ｎ－（２－（２－メチルベンジルオキシ）エチル）ホスホラミドの合成
（（（Ｒ）－１－（６－アミノ－９Ｈ－プリン－９－イル）プロパン－２－イル）オキシ）メチル）－１－ナフチルオキシホスホリルクロリド（２００ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）を、無水ジクロロメタン（２ｍＬ）に溶解させた。反応混合物の温度を窒素保護下で－２０℃に低下させた。２－（２－メチルベンジルオキシ）エチルアミン（１５３ｍｇ、０．９２ｍｍｏｌ）を添加し、トリエチルアミン（１．０ｍＬ）を滴下により添加した。反応を－２０℃で１時間実施した。反応混合物を水（２０ｍＬ）に注ぎ込んで、クエンチし、ジクロロメタン（３０ｍＬ×３）によって抽出した。有機相を合わせ、水によって洗浄し、乾燥させ、濃縮して、粗製化合物を得、これを分取高速液体クロマトグラフィーによって精製して、２種の表題立体異性体化合物を得た。
実施例２０－異性体Ａ：Ｒｔ＝２．５４９分、９ｍｇ、構造は、次のようにキャラクタリゼーションされた。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ８．１３～８．１０（ｍ，３Ｈ）、７．９５～７．９２（ｍ，１Ｈ）、７．７３～７．７１（ｍ，１Ｈ）、７．５４～７．５２（ｍ，２Ｈ）、７．４３～７．３８（ｍ，２Ｈ）、７．２０～７．１３（ｍ，６Ｈ）、５．３０～５．２７（ｍ，１Ｈ）、４．３１～４．１６（ｍ，４Ｈ）、４．０５～３．９１（ｍ，３Ｈ）、３．３３～３．２５（ｍ，２Ｈ）、３．０５～２．９５（ｍ，２Ｈ）、２．１９（ｓ，３Ｈ）、１．０～０．９８（ｍ，３Ｈ）。
ＥＳＩ－ＭＳ（ｍ／ｚ）：５６１．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例２０－異性体Ｂ、Ｒｔ＝２．４８６分、３５ｍｇ、構造は、次のようにキャラクタリゼーションされた。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ８．２２～８．１４（ｍ，３Ｈ）、８．０６～８．０４（ｍ，１Ｈ）、７．７３～７．７１（ｍ，１Ｈ）、７．５４～７．５２（ｍ，２Ｈ）、７．４０～７．３６（ｍ，２Ｈ）、７．１９～７．１３（ｍ，６Ｈ）、５．３３～５．２７（ｍ，１Ｈ）、４．３１～４．１８（ｍ，４Ｈ）、４．０５～３．９１（ｍ，３Ｈ）、３．３３～３．２５（ｍ，２Ｈ）、３．０５～２．９５（ｍ，２Ｈ）、２．１９（ｓ，３Ｈ）、１．００～０．９８（ｍ，３Ｈ）。
ＥＳＩ－ＭＳ（ｍ／ｚ）：５６１．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例２１．
（（（（Ｒ）－１－（６－アミノ－９Ｈ－プリン－９－イル）プロパン－２－イル）オキシ）メチル）－ナフサ－２－イルオキシ－Ｎ－（２－（２－メチルベンジルオキシ）エチル）ホスホラミド（化合物３１）の調製
Figure 0007151956000069
調製は、１－ナフトールが、２－ナフトールによって置きかえられたこと、及び、分取高速液体クロマトグラフを使用する精製によって、表題化合物（５８ｍｇ）が得られたことを除いて、実施例２０の合成方法によって実施された。
構造は、次のようにキャラクタリゼーションされた。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ８．１７（ｓ，１Ｈ）、７．９２～７．８４（ｍ，２Ｈ）、７．８３～７．７６（ｍ，１Ｈ）、７．６１（ｄ，Ｊ＝１５．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．４９～７．４５（ｍ，２Ｈ）、７．３３（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．３１～７．２２（ｍ，３Ｈ）、７．１８～７．０７（ｍ，３Ｈ）、５．２６～５．１８（ｍ，１Ｈ）、４．３３（ｔ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ）、４．２９～４．２０（ｍ，１Ｈ）、４．１８～３．１３（ｍ，１Ｈ）、３．９６～３．７７（ｍ，３Ｈ）、３．３３～３．２５（ｍ，２Ｈ）、３．０７～２．９８（ｍ，２Ｈ）、２．１９（ｓ，３Ｈ）、１．１３～１．０２（ｍ，３Ｈ）。
ＥＳＩ－ＭＳ（ｍ／ｚ）：５６１．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例２２．
（（（Ｒ）－１－（６－アミノ－９Ｈ－プリン－９－イル）プロパン－２－イル）オキシ）メチル）－フェノキシ－Ｎ－（（Ｒ）－１－（ベンジルオキシ）プロパン－２－イル）ホスホラミド（化合物３７）の調製
Figure 0007151956000070
調製は、（Ｒ）－１－（（２－メチルベンジルオキシ）－２－アミノプロパンが、（Ｒ）－１－（ベンジルオキシ）－２－プロピルアミンによって置きかえられたこと、及び、分取高速液体クロマトグラフを使用する精製によって、表題化合物（３７０ｍｇ）が得られたことを除いて、実施例１２の合成方法によって実施された。
構造は、次のようにキャラクタリゼーションされた。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ８．１４（ｓ，１Ｈ）、８．１０（ｓ，１Ｈ）、７．３３～７．２０（ｍ，９Ｈ）、７．１３（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．０５（ｄｔ，Ｊ＝８．３，１．３Ｈｚ，２Ｈ）、４．９９（ｄｄ，Ｊ＝１２．４，１０．２Ｈｚ，１Ｈ）、４．４１（ｓ，２Ｈ）、４．２４（ｄｄ，Ｊ＝１４．４，３．８Ｈｚ，１Ｈ）、４．１４（ｄｄ，Ｊ＝１４．４，６．４Ｈｚ，１Ｈ）、３．９１（ｔｄ，Ｊ＝６．３，３．８Ｈｚ，１Ｈ）、３．８６～３．６７（ｍ，２Ｈ）、３．２１（ｄｄ，Ｊ＝９．３，５．８Ｈｚ，１Ｈ）、３．１３（ｄｄ，Ｊ＝９．３，６．７Ｈｚ，１Ｈ）、１．０４（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，３Ｈ）、０．９６（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ）。
ＥＳＩ－ＭＳ（ｍ／ｚ）：５１１．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例２３．
実施例２３－異性体Ａ及び実施例２３－異性体Ｂの調製
Figure 0007151956000071
調製は、（Ｒ）－１－（（２－メチルベンジルオキシ）－２－アミノプロパンが、（Ｓ）－１－（ベンジルオキシ）－２－プロピルアミンによって置きかえられたこと、及び、分取高速液体クロマトグラフを使用する精製によって、２種の表題異性体が得られることを除いて、実施例１２の合成方法によって実施された。
実施例２３－異性体Ａ：Ｒｔ＝２．４８６分、１０６ｍｇ、構造は、次のようにキャラクタリゼーションされた。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ８．１３（ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，１Ｈ）、８．０４（ｓ，１Ｈ）、７．３８～７．１６（ｍ，１０Ｈ）、７．１４～７．０８（ｍ，１Ｈ）、７．０８～７．０１（ｍ，１Ｈ）、４．４６（ｄ，Ｊ＝１２．９Ｈｚ，２Ｈ）、４．３０～４．１１（ｍ，４Ｈ）、４．１１～４．０１（ｍ，１Ｈ）、４．０１～３．８９（ｍ，２Ｈ）、３．５７（ｄｄｄ，Ｊ＝１９．５，６．０，３．３Ｈｚ，２Ｈ）、１．０７（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ）。
ＥＳＩ－ＭＳ（ｍ／ｚ）：５１１．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例２３－異性体Ｂ：Ｒｔ＝２．５３６分、７５ｍｇ、構造は、次のようにキャラクタリゼーションされた。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ８．１４（ｓ，１Ｈ）、８．１２（ｓ，１Ｈ）、７．３６～７．２２（ｍ，９Ｈ）、７．１７～７．１０（ｍ，３Ｈ）、４．８４（ｄｄ，Ｊ＝１２．４，１０．２Ｈｚ，１Ｈ）、４．３６（ｄ，Ｊ＝４．３Ｈｚ，２Ｈ）、４．２９～４．０９（ｍ，２Ｈ）、３．９１～３．７７（ｍ，２Ｈ）、３．７０（ｄｄ，Ｊ＝１３．３，９．４Ｈｚ，１Ｈ）、３．１９～３．０７（ｍ，２Ｈ）、１．００（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，３Ｈ）、０．９４（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ）。
ＥＳＩ－ＭＳ（ｍ／ｚ）：５１１．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例２４．
（（（（Ｒ）－１－（６－アミノ－９Ｈ－プリン－９－イル）プロパン－２－イル）オキシ）メチル）－フェノキシ－Ｎ－（（Ｓ）－２－（ベンジルオキシ）プロピル）ホスホラミド（化合物４０）の調製
Figure 0007151956000072
調製は、（Ｒ）－１－（（２－メチルベンジルオキシ）－２－アミノプロパンが、（Ｓ）－２－（ベンジルオキシ）－１－プロピルアミンによって置きかえられたこと、及び、分取高速液体クロマトグラフィーを使用する精製によって、表題化合物（２０５ｍｇ）が得られたことを除いて、実施例１２の合成方法によって実施された。
構造は、次のようにキャラクタリゼーションされた。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ８．１３（ｓ，１Ｈ）、８．０９（ｓ，１Ｈ）、７．３５～７．１９（ｍ，９Ｈ）、７．１２（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．０５（ｄｄ，Ｊ＝７．５，１．３Ｈｚ，２Ｈ）、５．０６（ｄｄ，Ｊ＝１１．８，１０．１Ｈｚ，１Ｈ）、４．３９（ｓ，２Ｈ）、４．２５（ｄｄ，Ｊ＝１４．４，３．７Ｈｚ，１Ｈ）、４．１３（ｄｄ，Ｊ＝１４．４，６．６Ｈｚ，１Ｈ）、３．９６～３．７９（ｍ，２Ｈ）、３．７１（ｄｄ，Ｊ＝１３．５，９．２Ｈｚ，１Ｈ）、３．２６（ｄｄ，Ｊ＝９．１，５．２Ｈｚ，１Ｈ）、３．０９（ｄｄ，Ｊ＝９．１，７．０Ｈｚ，１Ｈ）、１．０５（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，３Ｈ）、０．９６（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ）。
ＥＳＩ－ＭＳ（ｍ／ｚ）：５１１．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例２５．
（（（Ｒ）－１－（６－アミノ－９Ｈ－プリン－９－イル）プロパン－２－イル）オキシ）メチル）－フェノキシ－Ｎ－（（Ｒ）－２－（ベンジルオキシ）プロピル）ホスホラミド（化合物４１）の調製
Figure 0007151956000073
調製は、（Ｒ）－１－（（２－メチルベンジルオキシ）－２－アミノプロパンが、（Ｒ）－２－（ベンジルオキシ）－１－プロピルアミンによって置きかえられたこと、及び、分取高速液体クロマトグラフィーを使用する精製によって、表題化合物（２６０ｍｇ）が得られたことを除いて、実施例１２の合成方法によって実施された。
構造は、次のようにキャラクタリゼーションされた。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ８．１４（ｓ，１Ｈ）、８．１０（ｓ，１Ｈ）、７．３６～７．２１（ｍ，９Ｈ）、７．１２（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ）、７．０６（ｄｔ，Ｊ＝８．４，１．２Ｈｚ，２Ｈ）、５．０８（ｄｔ，Ｊ＝１１．８，７．１Ｈｚ，１Ｈ）、４．４４（ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，１Ｈ）、４．３６（ｄ，Ｊ＝１１．９Ｈｚ，１Ｈ）、４．２５（ｄｄ，Ｊ＝１４．４，３．７Ｈｚ，１Ｈ）、４．１５（ｄｄ，Ｊ＝１４．４，６．５Ｈｚ，１Ｈ）、３．９２～３．７２（ｍ，３Ｈ）、３．３３（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，１Ｈ）、２．９０～２．７６（ｍ，２Ｈ）、１．０５（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，３Ｈ）、１．０２（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，３Ｈ）。
ＥＳＩ－ＭＳ（ｍ／ｚ）：５１１．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例２６．
（（（（Ｒ）－１－（６－アミノ－９Ｈ－プリン－９－イル）プロパン－２－イル）オキシ）メチル）－フェノキシ－Ｎ－（１－（ベンジルオキシ）－２－メチルプロパン－２－イル）ホスホラミド（化合物４２）の調製
Figure 0007151956000074
調製は、（Ｒ）－１－（（２－メチルベンジルオキシ）－２－アミノプロパンが、１－（ベンジルオキシ）－２－メチル－２－プロピルアミンによって置きかえられたこと、及び、分取高速液体クロマトグラフィーを使用する精製によって、表題化合物（３０ｍｇ）が得られたことを除いて、実施例１２の合成方法によって実施された。
構造は、次のようにキャラクタリゼーションされた。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ８．１３（ｓ，１Ｈ）、８．１０（ｓ，１Ｈ）、７．３１～７．２２（ｍ，９Ｈ）、７．１４～７．１１（ｍ，１Ｈ）、７．０６～７．０４（ｍ，２Ｈ）、５．１１～５．０５（ｍ，１Ｈ）、４．４６～４．４３（ｍ，２Ｈ）、４．３７～４．３４（ｍ，１Ｈ）、４．２８～４．２３（ｍ，１Ｈ）、３．９３～３．９０（ｍ，１Ｈ）、３．７５～３．６５（ｍ，２Ｈ）、３．３９～３．３５（ｍ，１Ｈ）、１．１７～１．１５（ｍ，６Ｈ）、１．０５～１．０２（ｍ，３Ｈ）。
ＥＳＩ－ＭＳ（ｍ／ｚ）：５２５．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例２７．
（（（（Ｒ）－１－（６－アミノ－９Ｈ－プリン－９－イル）プロパン－２－イル）オキシ）メチル）－４－フルオロフェノキシ－Ｎ－（２－（ベンジルオキシ）エチル）ホスホラミド（化合物４３）の調製
Figure 0007151956000075
ステップ１：（（（（Ｒ）－１－（６－アミノ－９Ｈ－プリン－９－イル）プロパン－２－イル）オキシ）メチル）リン酸モノ－ｐ－フルオロフェニルエステルの合成
調製は、フェノールが、４－フルオロフェノールによって置きかえられた、及び、分取液体クロマトグラフを使用する精製によって、表題化合物（４００ｍｇ）が得られたことを除いて、実施例１１、ステップ１の合成方法によって実施された。ＥＳＩ－ＭＳ（ｍ／ｚ）：３８２．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ２：４－フルオロフェノキシ－（（（（Ｒ）－１－（６－アミノ－９Ｈ－プリン－９－イル）プロパン－２－イル）オキシ）メチル）ホスホリルクロリドの合成
調製は、（（（１Ｒ）－２－（６－アミノ－９Ｈ－プリン－９－イル）－１－メチルエトキシ）メチル）リン酸モノフェニルエステルが、４－フルオロフェニル－（（（（Ｒ）－１－（６－アミノ－９Ｈ－プリン－９－イル）プロパン－２－イル）オキシ）メチル）ホスフェートによって置きかえられたこと、及び、表題化合物（５００ｍｇ）を得、後続の反応に直接使用したことを除いて、実施例１１、ステップ２の合成方法によって実施された。ＥＳＩ－ＭＳ（ｍ／ｚ）：３９６．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ３：（（（（Ｒ）－１－（６－アミノ－９Ｈ－プリン－９－イル）プロパン－２－イル）オキシ）メチル）－４－フルオロフェノキシ－Ｎ－（２－（ベンジルオキシ）エチル）ホスホラミドの合成
調製は、（Ｓ）－１－（（２－メチルフェニル）オキシ）－２－アミノプロパンが、２－（ベンジルオキシ）エチルアミンによって置きかえられたこと、及び、分取高速液体クロマトグラフを使用する精製によって、表題化合物（２０６ｍｇ）が得られたことを除いて、
実施例１１、ステップ３の合成方法によって実施された。
構造は、次のようにキャラクタリゼーションされた。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ８．１４（ｓ，１Ｈ）、８．１１（ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，１Ｈ）、７．３９～７．１９（ｍ，８Ｈ）、７．１３（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，３Ｈ）、５．１６（ｄｔ，Ｊ＝１２．９，６．９Ｈｚ，１Ｈ）、４．３８（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，２Ｈ）、４．２５（ｄｄ，Ｊ＝１４．４，３．９Ｈｚ，１Ｈ）、４．１６（ｄｄ，Ｊ＝１４．４，６．２Ｈｚ，１Ｈ）、３．９９～３．７０（ｍ，３Ｈ）、３．２９～３．１８（ｍ，２Ｈ）、２．９８（ｔｑ，Ｊ＝１２．６，６．８Ｈｚ，２Ｈ）、１．０３（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，３Ｈ）。
ＥＳＩ－ＭＳ（ｍ／ｚ）：５１５．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例２８．
２－（ベンジルオキシ）エチルフェニル－（（（Ｒ）－１－（６－アミノ－９Ｈ－プリン－９－イル）プロパン－２－イル）オキシ）メチル）ホスフェート（化合物４４）の調製
Figure 0007151956000076
（（（（Ｒ）－１－（６－アミノ－９Ｈ－プリン－９－イル）プロパン－２－イル）オキシ）メチル）リン酸モノフェニルエステル（２００ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）及び２－（ベンジルオキシ）エタノール（１６７ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）を、無水Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（２ｍＬ）に溶解させた。反応混合物の温度を０℃に低下させ、ＰｙＢＯＰ（５７３ｍｇ）を添加した。Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（２８５ｍｇ）を滴下により添加し、添加の完了後、温度を室温に到達させた。反応を終夜実施した。分取高速液体クロマトグラフィーを使用した精製によって、表題化合物（２４５ｍｇ）を得た。
構造は、次のようにキャラクタリゼーションされた。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ８．１３（ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，１Ｈ）、８．０４（ｓ，１Ｈ）、７．３８～７．１６（ｍ，１０Ｈ）、７．１４～７．０８（ｍ，１Ｈ）、７．０８～７．０１（ｍ，１Ｈ）、４．４６（ｄ，Ｊ＝１２．９Ｈｚ，２Ｈ）、４．３０～４．１１（ｍ，４Ｈ）、４．１１～４．０１（ｍ，１Ｈ）、４．０１～３．８９（ｍ，２Ｈ）、３．５７（ｄｄｄ，Ｊ＝１９．５，６．０，３．３Ｈｚ，２Ｈ）、１．０７（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ）。
ＥＳＩ－ＭＳ（ｍ／ｚ）：４９８．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例２９．
３－（ベンジルオキシ）プロピルフェニル－（（（（Ｒ）－１－（６－アミノ－９Ｈ－プリン－９－イル）プロパン－２－イル）オキシ）メチル）ホスホレート（化合物４５）の調製
Figure 0007151956000077
調製は、２－（ベンジルオキシ）エタノールが、３－（ベンジルオキシ）－１－プロパノールによって置きかえられたこと、及び、分取高速液体クロマトグラフィーを使用する精製によって、表題化合物（１６０ｍｇ）が得られたことを除いて、実施例２８の合成方法によって実施された。
構造的キャラクタリゼーション：
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ８．１３（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ）、８．０３（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ）、７．３７～７．１６（ｍ，１０Ｈ）、７．１０（ｄｔ，Ｊ＝８．５，１．３Ｈｚ，１Ｈ）、７．０４（ｄｔ，Ｊ＝８．４，１．３Ｈｚ，１Ｈ）、４．４１（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，２Ｈ）、４．３１～３．８９（ｍ，８Ｈ）、３．４２（ｄｔ，Ｊ＝１４．４，６．２Ｈｚ，２Ｈ）、１．８８～１．７２（ｍ，２Ｈ）、１．０９（ｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，３Ｈ）。
ＥＳＩ－ＭＳ（ｍ／ｚ）：５１２．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例３０．
（（（（Ｒ）－１－（６－アミノ－９Ｈ－プリン－９－イル）プロパン－２－イル）オキシ）メチル）－フェノキシ－Ｎ－（３－（ベンジルオキシ）プロパニルホスホラミド（化合物４６）の調製
Figure 0007151956000078
調製は、（Ｒ）－１－（（２－メチルベンジルオキシ）－２－アミノプロパンが、（Ｓ）－２－（ベンジルオキシ）－１－プロピルアミンによって置きかえられたこと、及び、分取高速液体クロマトグラフィーを使用する精製によって、表題化合物（１７３ｍｇ）が得られたことを除いて、実施例１２の合成方法によって実施された。
構造は、次のようにキャラクタリゼーションされた。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ８．１４（ｓ，１Ｈ）、８．１０（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．３６～７．２０（ｍ，９Ｈ）、７．１７～７．０９（ｍ，２Ｈ）、５．０６（ｔｄ，Ｊ＝１１．４，５．９Ｈｚ，１Ｈ）、４．３７（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，２Ｈ）、４．３２～４．１１（ｍ，２Ｈ）、４．００～３．７０（ｍ，３Ｈ）、３．３６（ｄｄ，Ｊ＝６．３，２．３Ｈｚ，２Ｈ）、２．８７（ｄｄｄ，Ｊ＝１０．４，６．３，２．６Ｈｚ，２Ｈ）、１．５５（ｐ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，２Ｈ）、１．０７（ｄｄ，Ｊ＝１６．９，６．２Ｈｚ，３Ｈ）。
ＥＳＩ－ＭＳ（ｍ／ｚ）：５１１．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例３１．
（（（Ｒ）－１－（６－アミノ－９Ｈ－プリン－９－イル）プロパン－２－イル）オキシ）メチル）－フェノキシ－Ｎ－（２－（ナフサ－１－イルメトキシ）エチル）ホスホラミド（化合物４７）の調製
Figure 0007151956000079
調製は、（Ｒ）－１－（（２－メチルベンジルオキシ）－２－アミノプロパンが、２－（１－ナフチルメトキシ）エチルアミンによって置きかえられたこと、及び、分取液体クロマトグラフィーを使用する精製によって、表題化合物（３３ｍｇ）が得られたことを除いて、実施例１２の合成方法によって実施された。
構造は、次のようにキャラクタリゼーションされた。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ８．１９（ｓ，１Ｈ）、８．１８～８．０５（ｍ，２Ｈ）、７．８５～７．７９（ｍ，２Ｈ）、７．４９～７．３９（ｍ，４Ｈ）、７．２７～７．２２（ｍ，２Ｈ）、７．０９～７．０６（ｍ，２Ｈ）、６．９６（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、４．８７～４．８５（ｍ，１Ｈ）、４．２２～４．２０（ｍ，１Ｈ）、４．１０～４．０２（ｍ，１Ｈ）、３．８２～３．５３（ｍ，３Ｈ）、３．４６～３．４３（ｍ，２Ｈ）、３．２２～３．０３（ｍ，２Ｈ）、１．０３（ｄｄ，Ｊ＝１６．０，８．０Ｈｚ，３Ｈ）。
ＥＳＩ－ＭＳ（ｍ／ｚ）：５４７．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例３２．
（（（（Ｒ）－１－（６－アミノ－９Ｈ－プリン－９－イル）プロパン－２－イル）オキシ）メチル）－フェノキシ－Ｎ－（２－（２，６－ジメチルベンジルオキシ）エチル）ホスホラミド（化合物４８）の調製
Figure 0007151956000080
調製は、（Ｒ）－１－（（２－メチルベンジルオキシ）－２－アミノプロパンが、２－（２，６－ジメチルベンジルオキシ）エチルアミンによって置きかえられたこと、及び、分取高速液体クロマトグラフィーを使用する精製によって、表題化合物（２１ｍｇ）が得られたことを除いて、実施例１２の合成方法によって実施された。
構造は、次のようにキャラクタリゼーションされた。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ８．１４（ｓ，１Ｈ）、８．０８（ｓ，１Ｈ）、７．３２～６．９７（ｍ，１０Ｈ）、５．１９～５．１３（ｍ，１Ｈ）、４．４０（ｓ，２Ｈ）、４．２８～４．２３（ｍ，１Ｈ）、４．１７～４．１２（ｍ，１Ｈ）、３．９４～３．８３（ｍ，２Ｈ）、３．７８～３．７２（ｍ，１Ｈ）、３．３１～２．９６（ｍ，２Ｈ）、３．０４～２．９６（ｍ，２Ｈ）、２．２８（ｓ，６Ｈ）、１．０６～１．０１（ｍ，３Ｈ）。
ＥＳＩ－ＭＳ（ｍ／ｚ）：４９７．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例３３．
（（（（Ｒ）－１－（６－アミノ－９Ｈ－プリン－９－イル）プロパン－２－イル）オキシ）メチル）－フェノキシ－Ｎ－（３－（２，４－ジメチルベンジルオキシ）プロピル）ホスホラミド（化合物４９）の調製
Figure 0007151956000081
調製は、（Ｒ）－１－（（２－メチルベンジルオキシ）－２－アミノプロパンが、３－（２，４－ジメチルベンジルオキシ）－１－プロピルアミンによって置きかえられたこと、及び、分取液体クロマトグラフィーを使用する精製によって、表題化合物（５３ｍｇ）が得られたことを除いて、実施例１２の合成方法によって実施された。
構造は、次のようにキャラクタリゼーションされた。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ８．１３（ｓ，１Ｈ）、８．０９（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．３２～７．２６（ｍ，２Ｈ）、７．２１（ｓ，２Ｈ）、７．１５～７．１１（ｍ，３Ｈ）、７．０５～６．９１（ｍ，３Ｈ）、５．２６～５．１３（ｍ，１Ｈ）、４．３４～４．３２（ｍ，２Ｈ）、４．２４～４．１５（ｍ，２Ｈ）、３．８７～３．６３（ｍ，３Ｈ）、３．３１～３．１９（ｍ，２Ｈ）、３．０８～２．９５（ｍ，２Ｈ）、２．２２（ｓ，３Ｈ）、２．１９（ｓ，３Ｈ）、１．０６（ｄｄ，Ｊ＝１６．０，８．０Ｈｚ，３Ｈ）。
ＥＳＩ－ＭＳ（ｍ／ｚ）：５３９．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１１～３３の合成方法を参照して、次の化合物を得た。
Figure 0007151956000082
生物学的活性試験
１．ヒト初代肝細胞中におけるヌクレオシドトリホスフェート代謝産物（３Ｐ）産生に関するヌクレオシドのインビトロスクリーニング及び評価
１．１．試験系
ヒト初代肝細胞（バッチ番号ＭＭＮ、１０人のドナー、男女混合）を、インビトロテクノロジー会社であるＢｉｏｒｅｃｌａｍａｔｉｏｎ ＩＶＴから購入した。
１．２．試験法
６×１０５細胞／ｍＬの濃度のヒト初代肝細胞の懸濁液及び５０μＭの濃度の試験化合物の溶液を調製した。ヒト初代肝細胞の懸濁液２５０μＬと、試験化合物の溶液２５０μＬとを混合し、試験化合物の最終的な濃度が２５μＭになるように２４ウェルプレートに加えた。３７℃の水浴中で６時間インキュベートした後、試料を試験管に移し、培地を除去した。リン酸緩衝液によって細胞を洗浄した後、上澄みを除去した。１８０μＬの７０％メタノールを添加し、混合物をボルテックスし、－２０℃で終夜静置した。１５０００ｒｐｍ及び４℃で１０分の遠心分離後、１５０μＬの上澄みをローディングチューブに移し、３Ｐ生成物の産生量をＬＣ－ＭＳ／ＭＳによって検出して、３Ｐ産生速度を計算した。
３Ｐ産生速度＝（３Ｐ産生量＊１５０μＬ）／（６×１０５細胞／ｍＬ＊２５０μＬ＊６時間）。
１．３．試験結果
試験化合物に関する３Ｐ化合物の産生量及び産生速度が、下記の表に示されている。
Figure 0007151956000083
本発明の化合物は、肝細胞中で十分に代謝されて、活性なヌクレオシドトリホスフェート代謝産物を生じることが可能であり、ヌクレオシドトリホスフェート代謝産物は、大量に高率で産生されることが分かる。したがって、本発明の化合物は、Ｃ型肝炎、Ｂ型肝炎及びヒト免疫不全症候群等に対する良好な阻害効果を有する。
２．ＣＹＰ阻害試験
２．１．試験法
２．１．１．試験化合物のストック溶液及びワーキング溶液の調製
化合物をＤＭＳＯに溶解させて、１０ｍＭストック溶液を調製した。ＤＭＳＯ：メタノール＝１：１の混合溶媒を用いて、ストック溶液をさらに希釈して、５、１．５、０．５、０．１５、０．０５、０．０１５及び０．００５ｍＭの一系列のワーキング溶液にした。
２．１．２．基質及び基質の調製
基質をそれぞれＤＭＳＯに溶解させて、対応する濃度のストック溶液を調製した。特定の濃度は、下記の表に示されている。
Figure 0007151956000084
２．１．３．陽性対照の溶液の調製
陽性対照をそれぞれＤＭＳＯに溶解させて、対応する濃度のストック溶液を調製した。次いで、ストック溶液をメタノールによって希釈して、対応するワーキング溶液濃度にした。ストック溶液の特定の濃度は、下記の表に示されている。
Figure 0007151956000085
２．１．４．肝臓ミクロソームインキュベーション
反応系中における肝臓ミクロソームのタンパク質濃度は０．２ｍｇ／ｍＬであり、補酵素ＮＡＤＰＨは１．０ｍＭだった。インキュベーションを、水浴中において３７℃で実施した。反応をクエンチし、ＬＣ－ＭＳ／ＭＳ分析のための従来の手順を施した。
２．２．試験結果
Figure 0007151956000086
一般には、ＩＣ５０＞１０μＬは、薬物がＣＹＰ４５０酵素に対するわずかな阻害効果を有し、又は阻害効果を有さないことを示すと考えられている。上記データからは、本発明の実施例１５の化合物が、８種すべてのＣＹＰ４５０酵素に対する阻害効果を有さないことが分かる。薬物相互作用の危険性はわずかであり、したがって、より高い安全性が存在する。他の本発明の化合物はすべて、類似した安全性を有する。
３．インビトロ薬理学的試験
Ｂ型肝炎ウイルス（ＨＢＶ）に対する本発明の化合物の阻害効果を試験した。本発明の化合物の細胞毒性、及び、ウイルス（ＨＢＶ）核酸（ＤＮＡ）複製レベルに対する本発明の化合物の効果を細胞レベルで試験した。
３．１．試験法
対数増殖期のＨｅｐＧ２．２．１５細胞を、４０細胞／μＬの細胞濃度で９６ウェルプレートに播種し、培養器内の５％ＣＯ２中で３７℃において３日インキュベートした。培地を新たな培地（２００μＬ／ウェル）によって置きかえた後、化合物を添加した。ストック溶液中における例の各化合物の濃度は、２００μＭだった。最も高い濃度は２００μＭだったが、ＤＭＳＯによる希釈は、いくつかの異なる濃度をもたらす。１μＬの試験化合物を、対応する培地ウェル内に配置すると、化合物の最終的な試験濃度は、０．０６ｎＭ、０．２４ｎＭ、０．９８ｎＭ、３．９ｎＭ、１５．６ｎＭ、６２．５ｎＭ、２５０ｎＭ、１０００ｎＭだった（培地の効果濃度（ＥＣ５０）を計算するため）。
３．２．試験結果
表６から見て取ることができるように、試験された化合物は、Ｂ型肝炎ウイルス（ＨＢＶ）に対する強力な阻害活性を有する。
Figure 0007151956000087
４．マウスにおけるインビボ薬物動態（ＰＫ）の調査
ヌクレオシドアナログは、ウイルスによって産生されたチミジンキナーゼによってリン酸化され、効力があるモノホスフェートになるように代謝され、次いで、ジホスフェート及びトリホスフェートの形態になるように代謝されて、抗ウイルス効果が得られた。したがって、活性なモノホスフェート代謝産物の産生は、ヌクレオシドアナログの有効性に必須である。
次の構造は、実施例１６の化合物２２－異性体Ｂの代謝産物１である。
Figure 0007151956000088
試験法：実施例１６の化合物２２－異性体Ｂを、胃内投与によって雄のＩＣＲマウスに投与した。実施例１６の化合物２２－異性体Ｂ及び代謝産物（実施例１６の化合物２２－異性体Ｂの代謝産物１）の血液薬物レベル及び肝臓薬物レベルを、マウスにおいてインビボで判定して、化合物の薬物動態特性を調査した。胃内投与のための用量は１０ｍｇ／ｋｇであり、溶媒系は０．５％ＭＣだった。血液及び肝臓組織を、ＰＫ研究のために胃内投与後の異なる時点において収集した。血漿試料及び肝臓組織ホモジネートにタンパク質沈殿処置を施し、ＬＣ－ＭＳ／ＭＳによって分析した。
ＬＣ－ＭＳ／ＭＳ：質量分析計はＡＰＩ５５００であり、液相はＳｈｉｍａｄｚｕ ＬＣ－３０ＡＤシステムだった。試験のためのカラムは、Ｈｙｐｅｒｓｉｌ Ｇｏｌｄ Ｃ１８、３μＭの粒径、１００×４．６ｍｍ、Ｔｈｅｒｍｏ Ｃｏｍｐａｎｙ、ＵＳＡであり；移動相：相Ａは５ｍＡギ酸アンモニウム＋０．５％ギ酸であり、相Ｂはメタノールであり、流量は０．８ｍＬ／分であり、カラム温度は４０℃だった。イオン源は、ＥＳＩ源の陽イオンモードで使用されており、走査モードは、多重反応モニタリング（ＭＲＭ）だった。
Figure 0007151956000089
上記データから見て取ることができるように、本発明の実施例１６の化合物２２－異性体Ｂは、血漿及び肝臓中で迅速に代謝されて、実施例１６の化合物２２－異性体Ｂの代謝産物１を産生することができる。肝臓中における代謝産物１の濃度は、血漿濃度の２１倍であり、つまり、実施例１６の化合物２２－異性体Ｂは、明白に肝臓を標的としている。
５．マウスにおけるインビボ薬理学的試験
５．１．試験法
動物が尾静脈を介してＨＢＶプラスミドＤＮＡのハイドロダイナミック注射を施された日が、０日目であり、翌日が１日目であり、以下同様である。０日目において、すべてのマウスには、マウスに対して８重量％の量（注射量（ｍｌ）＝マウス体重（ｇ）×８％）で尾静脈（ＨＤＩ）から５秒以内にプラスミドＤＮＡ溶液を注射し、各マウスに注射されたプラスミドの質量は、１０μｇだった。
試験化合物：実施例１６の異性体Ｂ；投薬量：１０ｍｇ／ｋｇ、３０ｍｇ／ｋｇ；投与モード：胃内；投与頻度：１日１回；合計持続期間：１日目～７日目。
５．２．試験結果
マウスの血漿及び肝臓中におけるＨＢＶ ＤＮＡ含量の判定の結果は、下記の表８及び表９に示されている。
Figure 0007151956000090
Figure 0007151956000091
上記データから見て取ることができるように、本発明の実施例１６の化合物２２－異性体Ｂは、用量に応じた態様で、マウス血漿及び肝臓ＨＢＶ ＤＮＡに対する有意な阻害効果を有する。実施例１６の化合物２２－異性体Ｂは、Ｂ型肝炎に対する有意な治療効果を有することが予想される。したがって、本発明の化合物は、効果的なＢ型肝炎ウイルス逆転写酵素阻害剤として使用することができる。
［産業上の応用可能性］
本発明の化合物は、Ｃ型肝炎ウイルス（ＨＣＶ）ＮＳ５Ｂポリメラーゼ阻害剤、Ｂ型肝炎ウイルスＤＮＡポリメラーゼ阻害剤及びレトロウイルス逆転写酵素阻害剤であり、インビボで効率的に代謝され、多量のヌクレオシドトリホスフェート代謝産物に変換されることが可能である。したがって、本発明の化合物は、より優れたウイルス阻害活性を有する。

Claims (21)

  1. 式（Ｉ）によって表される化合物又はその薬学的に許容される塩、もしくは溶媒和物あるいはこれらの混合物。
    Figure 0007151956000092
    ［式中、Ｌが、置換若しくは無置換Ｃ１～１２アルキレンを表し、アルキレンが任意選択で、１個若しくは複数の－Ｏ－により割り込まれており、
    Ｂａｓｅが、式（ａ）又は式（ｂ）の基：
    Figure 0007151956000093
    を表し、
    Figure 0007151956000094
    が、単結合又は二重結合を表し、
    Ｍが、Ｎ又はＮＲ８を表し、
    Ｗが、Ｈ、ＮＲ８Ｒ９、ＮＲ８、ＣＨ２、Ｏ又はＳを表し、
    Ｑが、Ｏ、Ｓ、ＮＲ８又はＣＨ２を表し、
    各Ｚが存在する毎に独立に、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、アジド、ＮＲ８Ｒ９、置換若しくは無置換Ｃ１～６アルキル、置換若しくは無置換Ｃ１～６アルコキシ又は置換若しくは無置換Ｃ３～８シクロアルキルを表し、複数のＺ基が存在する場合、これらの複数のＺ基がそれぞれ、同じであっても又は異なっていてもよく、
    ｐが、０、１、２、３、４又は５を表し、
    ただし、Ｍが二重結合によって結合している場合、Ｗが単結合によって結合しており、Ｍが単結合によって結合している場合、Ｗが二重結合によって結合しており、
    Ａｒ１が、Ｃ６～１４アリールを表し、
    各Ｒ１が存在する毎に独立に、水素、ハロゲン、－ＯＨ、－ＣＮ、－ＮＯ２、－ＮＲ８Ｒ９、置換若しくは無置換Ｃ１～６アルキル、置換若しくは無置換Ｃ１～６アルコキシ、置換若しくは無置換Ｃ１～６ハロアルキル、置換若しくは無置換Ｃ１～６アルキルチオ、置換若しくは無置換Ｃ３～８シクロアルキル、置換若しくは無置換３～１０員ヘテロシクロアルキル、置換若しくは無置換Ｃ２～１０アルケニル又は置換若しくは無置換Ｃ２～１０アルキニルを表し、複数のＲ１基が存在する場合、これらの複数のＲ１基がそれぞれ、同じであっても又は異なっていてもよく、
    ｍが、０～７の整数を表し、
    Ｘが、－ＮＲ８－を表し、
    Ｒ２及びＲ３が存在する毎にそれぞれ独立に、水素、置換若しくは無置換Ｃ１～６アルキル、置換若しくは無置換Ｃ１～６アルコキシ、置換若しくは無置換Ｃ６～１４アリール、置換若しくは無置換Ｃ７～２０アラルキル又は置換若しくは無置換Ｃ３～８シクロアルキルを表し、
    Ｒ４及びＲ５が存在する毎にそれぞれ独立に、水素、置換若しくは無置換Ｃ１～６アルキル、置換若しくは無置換Ｃ１～６アルコキシ、置換若しくは無置換Ｃ６～１４アリール、置換若しくは無置換Ｃ７～２０アラルキル又は置換若しくは無置換Ｃ３～８シクロアルキル基を表し、
    Ｒ６が、水素を表し、
    各Ｒ７が存在する毎に独立に、水素、ハロゲン、－ＯＨ、－ＣＮ、－ＮＯ２、－ＮＲ８Ｒ９、置換若しくは無置換Ｃ１～６アルキル、置換若しくは無置換Ｃ１～６ハロアルキル、置換若しくは無置換Ｃ１～６アルキルチオ、置換若しくは無置換Ｃ３～８シクロアルキル、置換若しくは無置換３～１０員ヘテロシクロアルキル、置換若しくは無置換Ｃ２～１０アルキニル又は置換若しくは無置換Ｃ１～６アルコキシを表し、複数のＲ７基が存在する場合、これらの複数のＲ７基がそれぞれ、同じであっても若しくは異なっていてもよく、
    ｎが、０～７の整数を表し、
    Ａｒ２が、Ｃ６～１４アリールを表し、
    ｒが、１又は２を表し、
    ｓが、１を表し、
    Ｒ８及びＲ９が存在する毎にそれぞれ独立に、水素、置換若しくは無置換Ｃ１～６アルキル又は置換若しくは無置換Ｃ３～８シクロアルキルを表し、複数のＲ８及びＲ９基が存在する場合、これらの複数のＲ８及びＲ９基がそれぞれ、同じであっても又は異なっていてもよい。］
  2. 各Ｒ１が存在する毎に独立に、水素、ハロゲン、Ｃ１～６アルキル又はＣ１～６アルコキシを表す、
    請求項１に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩、もしくは溶媒和物あるいはこれらの混合物。
  3. Ｘが、ＮＨを表す、
    請求項１に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩、もしくは溶媒和物あるいはこれらの混合物。
  4. 各Ｒ７が存在する毎に独立に、水素、フルオロ、クロロ、ブロモ、メチル、エチル、プロピル、ｔ－ブチル、メトキシ、シクロプロピル又はシクロブチルを表す、
    請求項１に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩、もしくは溶媒和物あるいはこれらの混合物。
  5. 式（Ｉａ）の化合物又はその薬学的に許容される塩、もしくは溶媒和物あるいはこれらの混合物。
    Figure 0007151956000095
    ［式中、Ｌ－Ｂａｓｅが、式（ｇ）の基：
    Figure 0007151956000096
    を表し、
    Ｂａｓｅが、式（ａ）又は式（ｂ）の基：
    Figure 0007151956000097
    を表し、
    Figure 0007151956000098
    が、単結合又は二重結合を表し、
    Ｍが、Ｎ又はＮＲ８を表し、
    Ｗが、ＮＲ８Ｒ９又はＯを表し、
    Ｑが、Ｏ又はＳを表し、
    各Ｚが存在する毎に独立に、水素、ハロゲン、ＮＲ８Ｒ９、置換若しくは無置換Ｃ１～６アルキル、置換若しくは無置換Ｃ１～６アルコキシ又は置換若しくは無置換Ｃ３～８シクロアルキルを表し、複数のＺ基が存在する場合、これらの複数のＺ基がそれぞれ、同じであっても又は異なっていてもよく、
    ｐが、０～２の整数を表し、
    ただし、Ｍが二重結合によって結合している場合、Ｗが単結合によって結合しており、ＭがＮを表し、ＷがＮＲ８Ｒ９を表し、Ｍが単結合によって結合している場合、Ｗが二重結合によって結合しており、ＭがＮＲ８を表し、ＷがＯを表し、
    Ａが、置換又は無置換Ｃ１～６アルキレンを表し、
    Ｂが、置換又は無置換Ｃ１～６アルキレンを表し、
    Ｄが、Ｏを表し、
    Ａｒ１が、Ｃ６～１０アリールを表し、
    各Ｒ１が存在する毎に独立に、水素、ハロゲン、置換若しくは無置換Ｃ１～６アルキル、置換若しくは無置換Ｃ１～６アルコキシ、置換若しくは無置換Ｃ３～８シクロアルキル、置換若しくは無置換Ｃ３～８ヘテロシクロアルキル、置換若しくは無置換Ｃ２～１０アルケニル基又は置換若しくは無置換Ｃ２～１０アルキニルを表し、複数のＲ１基が存在する場合、これらの複数のＲ１基がそれぞれ、同じであっても又は異なっていてもよく、
    ｍが、０～７の整数を表し、
    Ｘが、－ＮＲ８－を表し、
    Ｒ２及びＲ３がそれぞれ独立に、水素、置換若しくは無置換Ｃ１～６アルキルを表し、
    Ｒ４及びＲ５がそれぞれ独立に、水素、置換若しくは無置換Ｃ１～６アルキルを表し、
    Ｒ６が、水素を表し、
    各Ｒ７が存在する毎に独立に、水素、ハロゲン、置換若しくは無置換Ｃ１～６アルキル、置換若しくは無置換Ｃ３～８シクロアルキル又は置換若しくは無置換Ｃ１～６アルコキシを表し、複数のＲ７基が存在する場合、これらの複数のＲ７基がそれぞれ、同じであっても若しくは異なっていてもよく、
    ｎが、０～７の整数を表し、
    Ａｒ２が、Ｃ６～１０アリールを表し、
    Ｒ８及びＲ９が存在する毎にそれぞれ独立に、水素、置換若しくは無置換Ｃ１～６アルキル又は置換若しくは無置換Ｃ３～８シクロアルキルを表し、複数のＲ８及びＲ９基が存在する場合、これらの複数のＲ８及びＲ９基がそれぞれ、同じであっても又は異なっていてもよい。）
  6. ｒ及びｓが両方とも、１であり、
    Ｂａｓｅが、
    Figure 0007151956000099
    からなる群より選択され、
    Ｌが、Ｃ１～６アルキレンを表し、アルキレンが任意選択で、１個若しくは複数の－Ｏ－により割り込まれており、又は、
    Ｗ及びＱが存在する毎にそれぞれ独立に、ＣＨ２、Ｏ、Ｓ及びＮＲ８からなる群より選択され、
    Ｚが存在する毎にそれぞれ独立に、ハロゲン、－ＯＨ、－ＣＮ、－ＮＯ２、－ＮＲ８Ｒ９、－Ｎ３、Ｃ１～６アルキル又はＣ３～６シクロアルキルを表し、
    ｐが存在する毎にそれぞれ独立に、０、１、２、３、４又は５であり、ただし、ｐが、対応する基にある置換可能な部位の数を超えないことを条件としており、ｐが１超である場合、各Ｚが、同じであっても又は異なっていてもよく、
    Ａｒ１及びＡｒ２がそれぞれ独立に、Ｃ６～１４アリールを表し、
    ｍ及びｎがそれぞれ独立に、１、２、３、４又は５を表し、
    Ｒ１及びＲ７がそれぞれ独立に、水素、ハロゲン、－ＯＨ、－ＣＮ、－ＮＯ２、－ＮＲ８Ｒ９、Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～６ハロアルキル、Ｃ１～６アルコキシ、Ｃ１～６アルキルチオ、Ｃ３～６シクロアルキル、３～１０員ヘテロシクロアルキル及びＣ２～６アルキニルからなる群より選択され、
    Ｒ８及びＲ９が存在する毎にそれぞれ独立に、水素、Ｃ１～６アルキル及びＣ３～６シクロアルキルを表し、
    Ｒ２及びＲ３がそれぞれ独立に、水素及びＣ１～６アルキルからなる群より選択され、アルキルが任意選択で、ハロゲン、－ＯＨ、－ＣＮ及び－ＮＯ２からなる群より選択される１個若しくは複数の置換基によって置換されており、
    Ｒ４及びＲ５がそれぞれ独立に、水素及びＣ１～６アルキルからなる群より選択される、
    請求項１に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩、もしくは溶媒和物あるいはこれらの混合物。
  7. Ｂａｓｅが、式
    Figure 0007151956000100
    の基を表す、
    請求項１～６のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩、もしくは溶媒和物あるいはこれらの混合物。
  8. Ｌ－Ｂａｓｅが、式
    Figure 0007151956000101
    の基を表す、
    請求項１～７のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩、もしくは溶媒和物あるいはこれらの混合物。
  9. 式（ＩＩＩａ）の化合物又はその薬学的に許容される塩、もしくは溶媒和物あるいはこれらの混合物。
    Figure 0007151956000102
    ［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、ｍ、ｎ、Ａｒ１及びＡｒ２が、請求項１～８のいずれか一項に規定のとおりである。］
  10. 式（ＩＩＩｂ）の化合物又はその薬学的に許容される塩、もしくは溶媒和物あるいはこれらの混合物。
    Figure 0007151956000103
    ［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、ｍ、ｎ、Ａｒ１及びＡｒ２が、請求項１～８のいずれか一項に規定のとおりである。］
  11. 式（ＩＩＩｃ－１）又は式（ＩＩＩｃ－２）の化合物又はその薬学的に許容される塩、もしくは溶媒和物あるいはこれらの混合物。
    Figure 0007151956000104
    ［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、ｍ、ｎ、Ａｒ１及びＡｒ２が、請求項１～８のいずれか一項に規定のとおりである。］
  12. 以下に示す化合物又はその薬学的に許容される塩、もしくは溶媒和物あるいはこれらの混合物。
    Figure 0007151956000105
    Figure 0007151956000106

    Figure 0007151956000107

    Figure 0007151956000108

    Figure 0007151956000109
  13. 請求項１～１２のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩、もしくは溶媒和物あるいはこれらの混合物を含む、医薬組成物であって、
    固体製剤、半固体製剤、液体製剤又は気体製剤の形態である、医薬組成物。
  14. 薬学的に許容されるアジュバントをさらに含む、請求項１３に記載の医薬組成物。
  15. 請求項１～１２のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩、もしくは溶媒和物あるいはこれらの混合物と一緒に同時投与することができる、さらなる活性成分（複数可）をさらに含む、請求項１３又は１４に記載の医薬組成物。
  16. さらなる活性成分（複数可）が、インターフェロン、リバビリンもしくはリバビリンのアナログ、ＨＣＶ ＮＳ３プロテアーゼ阻害剤、α－グルコシダーゼ１阻害剤、肝臓保護剤、ＨＣＶ ＮＳ５Ｂポリメラーゼの非ヌクレオシド阻害剤、ＨＣＶ ＮＳ５Ａ阻害剤、ＴＬＲ－７アゴニスト、シクロフィリン阻害剤、ＨＣＶ ＩＲＥＳ阻害剤、薬物動態向上剤、及びＨＣＶの処置のための他の薬物もしくは治療剤、又はこれらの組合せからなる群より選択される、請求項１５に記載の医薬組成物。
  17. ０．０１～１０００ｍｇの量の、請求項１～１２のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩、もしくは溶媒和物あるいはこれらの混合物を含む、請求項１３～１６のいずれか一項に記載の医薬組成物。
  18. ＮＳ５Ｂポリメラーゼ媒介性疾患、ＤＮＡポリメラーゼ媒介性疾患又は逆転写酵素媒介性疾患の予防又は処置のための、請求項１３～１６のいずれか一項に記載の医薬組成物。
  19. ウイルス性疾患又はがんの予防又は処置のための、請求項１３～１６のいずれか一項に記載の医薬組成物。
  20. Ａ型ウイルス性肝炎、Ｂ型ウイルス性肝炎、Ｃ型ウイルス性肝炎、インフルエンザ、ヘルペス及び後天性免疫不全症候群（ＡＩＤＳ）からなる群より選択されるウイルス性疾患の予防又は処置のための、請求項１３～１６のいずれか一項に記載の医薬組成物。
  21. 以下のステップを含む、請求項１～１２のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩、もしくは溶媒和物あるいはこれらの混合物を調製するための方法。
    Figure 0007151956000110
    ステップ１：式２のオキシハロゲン化リンを式１の化合物と反応させて、式３の化合物を得るステップ、
    ステップ２：式３の化合物を式４の化合物と反応させて、式５の化合物を得るステップ、
    ステップ３：式５の化合物を式６のペンタフルオロフェノールと反応させて、式７の化合物を得るステップ、及び
    ステップ４：式７の化合物を式８の化合物と反応させて、式（Ｉ）の化合物を得るステップ。
    ［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、ｍ、ｎ、ｓ、ｒ、Ｘ、Ａｒ１、Ａｒ２、Ｌ及びＢａｓｅが、請求項１～１２のいずれか一項に規定のとおりであり、各Ｙが、同じ若しくは異なり、それぞれ独立に、ハロゲンから選択される。］
    又は、
    Figure 0007151956000111
    ［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、ｍ、ｎ、ｓ、ｒ、Ｘ、Ａｒ１、Ａｒ２、Ｌ及びＢａｓｅが、請求項１～１２のいずれか一項に規定のとおりである。］
    又は、
    Figure 0007151956000112
    ［式中、
    Figure 0007151956000113
    が、実線によるくさび（
    Figure 0007151956000114
    ）若しくは点線によるくさび（
    Figure 0007151956000115
    ）化学結合を表し、
    Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、ｍ、ｎ、ｓ、ｒ、Ｘ、Ａｒ１、Ａｒ２、Ｌ及びＢａｓｅが、請求項１～１２のいずれか一項に規定のとおりである。］
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