CN115605492A - 核苷酸前药化合物 - Google Patents

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Abstract

本文提供核苷酸前药化合物、其制备及其用途，诸如治疗病毒感染疾病或病症。

Description

核苷酸前药化合物
技术领域
本发明涉及化学及医学领域。更具体地，本发明涉及核苷酸前药化合物、其制备方法及其用途。在一些实施方案中，此种化合物可用于将某些药物制剂选择性递送至目标器官。
背景技术
提供以下背景描述旨在帮助理解本发明，但并不承认该背景描述是作为或描述现有技术。
合成的核苷酸类似物被广泛用作抗病毒剂或抗癌剂。前药技术已被用于改善核苷酸分子特性以使这些核苷酸更易于被目标器官及/或目标细胞生物利用，包含改善口服生物利用度。因此，除口服生物利用度增强外，具有改善的前药活化特征的新化合物可显著改善基于核苷酸类似物的疗法的治疗益处。
发明内容
描述新的核苷酸前药化合物、其制备及其用途。一些实施方案是新的核苷酸前药化合物，该前药化合物经口递送至目标器官，在目标器官中，化合物提供治疗益处。其他的实施方案包含新的核苷酸前药化合物，该前药化合物治疗包含以下的疾病、病症或疾患：肝炎、疟疾、病毒感染、寄生虫感染及冠状病毒感染。另一方面包含使用该核苷酸前药化合物治疗疾病，该疾病受益于目标器官以及类似组织及细胞的药物分布增大。另一方面，核苷酸前药化合物用于增加某些类别药物化合物，诸如核苷酸衍生的类似化合物的药理学或临床活性。在一些实施方案中，核苷酸前药化合物可用于将核苷酸化合物更高效地经口和/或吸入递送至目标器官及细胞。一些其他的实施方案涉及一种制备核苷酸前药化合物的方法。
本文所提供的一些实施方案包含式I的化合物：
Figure BDA0003895155600000021
或其立体异构体或药学上可接受的盐，
其中R1、R2、R3、R4及n具有本文所述的任意值。
一些实施方案涉及一种药物组合物，该药物组合物包括一种或多种上述化合物，及一种或多种药学上可接受的赋形剂。
一些实施方案涉及一种药物组合物，该药物组合物包括一种上述化合物，及一种或多种药学上可接受的赋形剂。
一些实施方案涉及一种治疗疾病、障碍或病症的方法，该方法包括施用有效量的一种上述的化合物。
在一些实施方案中，所述疾病、障碍或病症是病毒感染的疾病、障碍或病症。
一些实施方案涉及一种治疗病毒感染的方法，该方法包括向有需要的个体施用有效量的一种上述化合物。
一些实施方案进一步包括向有需要的个体施用有效量的至少一种其他的治疗剂。
在一些实施方案中，所述个体是哺乳动物。
在一些实施方案中，所述个体是人。
在一些实施方案中，所述细胞是在体内。
在一些实施方案中，所述细胞是离体的。
在一些实施方案中，所述细胞是肝细胞。
在一些实施方案中，所述细胞是哺乳动物细胞。
在一些实施方案中，所述细胞是人细胞。
本文所提供的化合物、组合物及方法的一些实施方案包含一种药物组合物，该药物组合物包括一种本文所提供的化合物及一种或多种药学上可接受的赋形剂。
本文所提供的化合物、组合物及方法的一些实施方案包含一种治疗个体的病毒感染疾病或病症的方法，该方法包括向有需要的个体施用有效量的一种本文所提供的化合物。
本文所提供的化合物、组合物及方法的一些实施方案包含一种治疗个体的疾病或病症的方法，该方法包括向有需要的个体施用有效量的一种本文所提供的化合物。
一些实施方案也包含向有需要的个体施用有效量的一种或多种其他的治疗剂。
在一些实施方案中，所述个体是哺乳动物。
在一些实施方案中，所述个体是人。
一些实施方案也包含使用一种本文所提供的化合物与其他治疗剂的组合。
本文所提供的化合物、组合物及方法的一些实施方案包含一种本文所描述的组合物，该组合物用于制备用于治疗病毒感染的疾病或病症的药物制剂。
附图的简要说明
图1示出静脉内施用瑞德西韦(Remdesivir)、口服瑞德西韦或口服化合物105之后在选择的时间点大鼠体内相应核苷的血液浓度图。
图2示出静脉内施用瑞德西韦、口服瑞德西韦或口服化合物105之后在选择的时间点大鼠体内相应核苷的血液浓度图。
图3示出静脉内施用瑞德西韦、口服瑞德西韦或口服化合物105之后在选择的时间点大鼠体内相应三磷酸酯的肝脏浓度图。
图4示出静脉内施用瑞德西韦、口服瑞德西韦或口服化合物105之后在选择的时间点大鼠体内(肝脏中相应核苷之浓度)/(血液中相应核苷之浓度)的比率图。
图5示出施用吸入性瑞德西韦或气管内化合物105之后在选择的时间点大鼠体内相应核苷的血液浓度图。
图6示出施用吸入性瑞德西韦或气管内化合物105之后在选择的时间点大鼠体内相应核苷的肺浓度图。
图7示出施用吸入性瑞德西韦或气管内化合物105之后在选择的时间点大鼠体内相应三磷酸酯的肺浓度图。
发明详述
本发明的实施方案涉及与新的核苷酸前药化合物、其制备方法及其用途有关的组合物及方法。在一些实施方案中，这些新的核苷酸前药化合物有助于将含有核碱基衍生物/类似物及前药的核苷酸衍生药剂，诸如核糖核苷酸及脱氧核糖核苷酸递送至细胞中。
这些核苷酸前药化合物和其立体异构体及药学上可接受的盐由式I表示：
Figure BDA0003895155600000041
或其立体异构体或药学上可接受的盐，
其中R1、R2、R3、R4及n具有本文所述的任意值。
在一些实施方案中，R1选自：H、任选取代的C1-C15烷基、任选取代的C3-C15环烷基及任选取代的C2-C15烯基。
在一些实施方案中，R1是任选取代的C1-C15烷基。
在一些实施方案中，R1是未取代的C1-C6烷基。
在一些实施方案中，R1是乙基。
在一些实施方案中，R1是正丙基。
在一些实施方案中，R1是异丙基。
在一些实施方案中，R1是甲基。
在一些实施方案中，R2选自：卤素、任选取代的烷基及任选取代的烷氧基。
在一些实施方案中，R3选自：H、任选取代的酰基及C-羧基。
在一些实施方案中，R3是H。
在一些实施方案中，R4选自：H、任选取代的酰基、C-酰胺基及C-羧基。
在一些实施方案中，n是0、1、2或3。
在一些实施方案中，n是0。
在一些实施方案中，n是1。
在一些实施方案中，R4是C-羧基。在一些实施方案中，R4是酰基。
在一些实施方案中，该化合物选自：
Figure BDA0003895155600000051
在一些实施方案中，式I的核苷酸前药化合物是诸如细胞色素p450同工酶CYP3A(单氧化酶家族)、脱氢酶、酯酶和酰胺酶的酶的底物。
在一些实施方案中，当前药部分裂解时化合物在细胞内被活化，释放出活性形式的化合物。
在一些实施方案中，使用公开的化合物改善药物动力学特性，诸如延长核苷酸的半衰期或增强核苷酸的吸收。此外，公开的方法可用于实现生物相关核苷酸的持续递送。由于式I的核苷酸前药化合物的药物动力学特性增强，因此这些化合物被用来治疗病毒感染疾病或病症。在一些实施方案中，描述一种制备这些化合物的方法。
式I的化合物具有不对称中心，其中可能未指明立体化学，当泛泛提及式I的化合物时，包含这些化合物的非对映异构体混合物以及单个立体异构体。
在一些实施方案中，使用有效量的所公开的化合物来治疗有需要的个体的疾病、障碍或病症。
在一些实施方案中，使用本文所描述的化合物来治疗病毒感染。
在一些实施方案中，将本文所描述的化合物与一种或多种其他治疗剂组合使用。
在一些实施方案中，使用本文所描述的化合物制备用于治疗病毒感染的药物。
在一些实施方案中，将本文所描述的化合物用于治疗病毒感染的方法中，该方法包括向有需要的个体施用有效量的化合物。
本文所提供的化合物、组合物及方法的一些实施方案包含一种药物组合物，该药物组合物包括本文所提供的化合物及药学上可接受的载体。
一些实施方案还包含向有需要的个体施用有效量的另一种或多种治疗剂与本文所提供的化合物的组合。
在一些实施方案中，所述个体是哺乳动物。
在一些实施方案中，所述个体是人。
本文所提供的化合物、组合物及方法的一些实施方案包含一种在细胞中测试化合物的方法，该方法包括使该细胞与所公开的化合物接触。
当本文所公开的化合物具有至少一个手性中心时，它们可以作为单独的对映异构体和非对映异构体存在，或者作为包含外消旋体在内的此类异构体的混合物存在。单独异构体的分离或单独异构体的选择性合成通过应用本领域技术人员熟知的各种方法来实现。除非另外说明，所有这些异构体及其混合物均包含在本文所公开的化合物的范围内。另外，本文所公开的化合物可以一种或多种结晶或无定形形式存在。除非另外说明，所有这些形式均包含在本文所公开的化合物的范围内，包含任何多晶型形式。此外，一些本文所公开的化合物可与水(即，水合物)或常用的有机溶剂形成溶剂合物。除非另外说明，这种溶剂合物均包含在本文所公开的化合物的范围内。
本领域技术人员将认识到，本文所描述的一些结构可以是化合物的共振形式或互变异构体，这些共振形式或互变异构体即使在动力学上也可合理地由其他化学结构表示；技术人员认识到，这种结构仅能代表这种化合物样品的极少一部分。尽管在本文中没有表示共振形式或互变异构体，但是这种化合物也被认为包含在所描述的结构的范围内。
同位素可存在于所描述的化合物中。化合物结构中表示的每种化学元素可包含该元素的任何同位素。举例而言，在化合物结构中，氢原子可明确地揭示或理解为存在于化合物中。在氢原子可能存在的化合物的任何位置，氢原子可以是氢的任何同位素，包含但不限于氢-1(氕)及氢-2(氘)。因此，除非上下文另有明确规定，本文中提及的化合物涵盖所有可能的同位素形式。
定义
除非另有明确说明，根据本公开文本且如本文所使用的，以下术语定义为具有以下含义。应当理解，前述总体描述及以下详细描述仅为示例性及说明性的，而不是对所请求保护的主题的限制。在本申请中，除非特别说明，否则使用单数包含复数形式。在本申请中，除非另有说明，否则使用“或”意指“及/或”。另外，使用术语“包含(including)”以及其他形式，诸如“包含(includes)”及“包含(included)”并非限制性的。
如本文所使用的，范围和量可表述为“约”特定值或范围。“约”也包含确切的量。因此，“约10％”意指“约10％”以及“10％”。
如本文所使用的，“任选”或“任选地”是指随后描述的事件或情况发生或不发生，且该描述包含该事件或情况发生的情形及该事件或情况不发生的情形。举例而言，任选取代的基团是指该基团未被取代或被取代。
除非上下文另有明确规定，否则本文所使用的，单数形式“一个(种)(a/an)”及“该”包含复数个(种)对象。因此，例如，提及包括“一种治疗剂”的组合物包含具有一种或多种治疗剂的组合物。
如本文所使用的，“Ca至Cb”或“Ca-b”(其中“a”及“b”是整数)是指指定基团中碳原子的数量。也就是说，该基团可含有“a”至“b”个(包含a个及b个)碳原子。因此，例如“C1至C4烷基”或“C1-4烷基”是指具有1至4个碳的所有烷基，即，CH3-、CH3CH2-、CH3CH2CH2-、(CH3)2CH-、CH3CH2CH2CH2-、CH3CH2CH(CH3)-和(CH3)3C-。
如本文所使用的，“烷基”是指完全饱和(即，不含双键或三键)的直链或支链烃链。烷基可具有1至20个碳原子(无论何时出现在本文中时，数值范围，诸如“1至20”是指在给定范围内的每个整数；例如，“1至20个碳原子”是指该烷基可由1个碳原子、2个碳原子、3个碳原子等，高达且包含20个碳原子组成，尽管本定义也涵盖没有指定数值范围的术语“烷基”的存在)。烷基也可为具有1至9个碳原子的中等大小的烷基。烷基也可为具有1至4个碳原子的低级烷基。烷基可指定为“C1-C4烷基”或类似名称。仅举例而言，“C1-C4烷基”表示在烷基链中存在一至四个碳原子，即，该烷基链选自由：甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基和叔丁基。典型的烷基包含但绝不限于甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、戊基、己基等。
如本文所使用的，取代基团衍生自未取代的母基团，其中一个或多个氢原子被另一个原子或基团交换。除非另外指示，否则当一个基团被认为是“取代的”时，意味着该基团经一个或多个取代基取代，该一个或多个取代基独立地选自C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C7碳环基(任选被以下取代：卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷基及C1-C6卤代烷氧基)、C3-C7碳环基-C1-C6烷基(任选被以下取代：卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷基及C1-C6卤代烷氧基)、3-10元杂环(任选被以下取代：卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷基及C1-C6卤代烷氧基)、3-10元杂环基-C1-C6烷基(任选被以下取代：卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷基及C1-C6卤代烷氧基)、芳基(任选被以下取代：卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷基及C1-C6卤代烷氧基)、芳基(C1-C6)烷基(任选被以下取代：卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷基及C1-C6卤代烷氧基)、5-10元杂芳基(任选被以下取代：卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷基及C1-C6卤代烷氧基)、5-10元杂芳基(C1-C6)烷基(任选被以下取代：卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷基及C1-C6卤代烷氧基)、卤素、氰基、羟基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷氧基(C1-C6)烷基(即，醚)、芳氧基(任选被以下取代：卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷基及C1-C6卤代烷氧基)、C3-C7碳环基氧基(任选被以下取代：卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷基及C1-C6卤代烷氧基)、3-10元杂环基氧基(任选被以下取代：卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷基及C1-C6卤代烷氧基)、5-10元杂芳基氧基(任选被以下取代：卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷基及C1-C6卤代烷氧基)、C3-C7碳环基-C1-C6烷氧基(任选被以下取代：卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷基及C1-C6卤代烷氧基)、3-10元杂环基-C1-C6烷氧基(任选被以下取代：卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷基及C1-C6卤代烷氧基)、芳基(C1-C6)烷氧基(任选被以下取代：卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷基及C1-C6卤代烷氧基)、5-10元杂芳基(C1-C6)烷氧基(任选被以下取代：卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷基及C1-C6卤代烷氧基)、氢硫基(巯基)、卤代(C1-C6)烷基(例如-CF3)，卤代(C1-C6)烷氧基(例如-OCF3)、C1-C6烷硫基、芳硫基(任选被以下取代：卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷基及C1-C6卤代烷氧基)、C3-C7碳环基硫基(任选被以下取代：卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷基及C1-C6卤代烷氧基)、3-10元杂环基硫基(任选被以下取代：卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷基及C1-C6卤代烷氧基)、5-10元杂芳基硫基(任选被以下取代：卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷基及C1-C6卤代烷氧基)、C3-C7碳环基-C1-C6烷硫基(任选被以下取代：卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷基及C1-C6卤代烷氧基)、3-10元杂环基-C1-C6烷硫基(任选被以下取代：卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷基及C1-C6卤代烷氧基)、芳基(C1-C6)烷硫基(任选被以下取代：卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷基及C1-C6卤代烷氧基)、5-10元杂芳基(C1-C6)烷硫基(任选被以下取代：卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷基及C1-C6卤代烷氧基)、胺基、胺基(C1-C6)烷基、硝基、O-胺甲酰基、N-胺甲酰基、O-硫代胺甲酰基、N-硫代胺甲酰基、C-酰胺基、N-酰胺基、S-磺酰胺基、N-磺酰胺基、C-羧基、O-羧基、酰基、氰氧基、异氰酸基、硫氰酸基、异硫氰酸基、亚磺酰基、磺酰基及氧代(＝O)。当将基团描述为“任选取代的”时，该基团可经上述取代基取代。
如本文所使用的，“酰基”是指-C(＝O)R，其中R是氢、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-7碳环基、C6-10芳基、5-10元杂芳基及3-10元杂环基，如本文所定义。非限制性实例包含甲酰基、乙酰基、丙酰基、苯甲酰基及丙烯酰基。
“杂酰基”是指-C(＝O)R，其中R是C1-6杂烷基。
“烷氧基亚甲基”是指-CH2OR，其中R是C1-6烷基或杂烷基，均任选被取代。
“O-羧基”基团是指“-OC(＝O)R”基团，其中R选自氢、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-7碳环基、C6-10芳基、5-10元杂芳基及3-10元杂环基，如本文所定义。
“C-羧基”基团是指“-C(＝O)OR”基团，其中R选自氢、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-7碳环基、C6-10芳基、5-10元杂芳基及3-10元杂环基，如本文所定义。非限制性实例包含羧基(亦即，-C(＝O)OH)。
“氰基”基团是指“-CN”基团。
“氰氧基”基团是指“-OCN”基团。
“异氰酸基”基团是指“-NCO”基团。
“硫氰酸基”基团是指“-SCN”基团。
“异硫氰酸基”基团是指“-NCS”基团。
“亚磺酰基”基团是指“-S(＝O)R”基团，其中R选自氢、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-7碳环基、C6-10芳基、5-10元杂芳基及3-10元杂环基，如本文所定义。
“磺酰基”是指“-SO2R”基团，其中R选自氢、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-7碳环基、C6-10芳基、5-10元杂芳基及3-10元杂环基，如本文所定义。
“S-磺酰胺基”是指“-SO2NRARB”基团，其中RA及RB各自独立地选自氢、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-7碳环基、C6-10芳基、5-10元杂芳基及3-10元杂环基，如本文所定义。
“N-磺酰胺基”是指“-N(RA)SO2RB”基团，其中RA及RB各自独立地选自氢、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-7碳环基、C6-10芳基、5-10元杂芳基及3-10元杂环基，如本文所定义。
“O-胺甲酰基”是指“-OC(＝O)NRARB”基团，其中RA及RB各自独立地选自氢、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-7碳环基、C6-10芳基、5-10元杂芳基及3-10元杂环基，如本文所定义。
“N-胺甲酰基”是指“-N(RA)C(＝O)ORB”基团，其中RA及RB各自独立地选自氢、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-7碳环基、C6-10芳基、5-10元杂芳基及3-10元杂环基，如本文所定义。
“O-硫代胺甲酰基”是指“-OC(＝S)NRARB”基团，其中RA及RB各自独立地选自氢、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-7碳环基、C6-10芳基、5-10元杂芳基及3-10员杂环基，如本文所定义。
“N-硫代胺甲酰基”是指“-N(RA)C(＝S)ORB”基团，其中RA及RB各自独立地选自氢、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-7碳环基、C6-10芳基、5-10元杂芳基及3-10元杂环基，如本文所定义。
“C-酰胺基”是指“-C(＝O)NRARB”基团，其中RA及RB各自独立地选自氢、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-7碳环基、C6-10芳基、5-10元杂芳基及3-10元杂环基，如本文所定义，这些基团各自任选地被一个或多个选自以下的取代基取代：-OH、C1-6烷基、C3-7碳环基、C6-10芳基、5-10元杂芳基、3-10元杂环基、任选地被C1-6烷氧基或-OH取代的C1-6烷基及任选地被C1-6烷氧基或-OH取代的C1-6烷氧基。
“N-酰胺基”是指“-N(RA)C(＝O)RB”基团，其中RA及RB各自独立地选自氢、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-7碳环基、C6-10芳基、5-10元杂芳基及3-10元杂环基，如本文所定义，这些基团各自任选地被一个或多个选自以下的取代基取代：-OH、C1-6烷基、C3-7碳环基、C6-10芳基、5-10元杂芳基、3-10元杂环基、任选地被C1-6烷氧基或-OH取代的C1-6烷基及任选地被C1-6烷氧基或-OH取代的C1-6烷氧基。
“氨基”是指“-NRARB”基团，其中RA及RB各自独立地选自氢、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-7碳环基、C6-10芳基、5-10元杂芳基及3-10元杂环基，如本文所定义。非限制性实例包含游离氨基(即，-NH2)。
“氨基烷基”是指经由亚烷基连接的氨基。
“烷氧基烷基”是指经由亚烷基连接的烷氧基，诸如“C2-8烷氧基烷基”等。
术语“酰氧基”是指-OC(O)R，其中R是烷基。
术语“烷氧基”或“烷基氧基”是指OR，其中R是烷基或杂烷基，均任选地被取代。
术语“羧基”是指C(O)OH。
术语“氧代”是指＝O基团。
术语“卤素”或“卤代”是指F(氟)、Cl(氯)、Br(溴)及I(碘)。
术语“卤代烷基”是指含有至少一个卤素，且在另一方面中为1至3个卤素原子的烷基。合适的卤原子包含F、Cl和Br。
术语“卤代酰基”是指-C(O)-卤代烷基。
术语“烯基”是指具有2至12个原子且含有至少一个碳碳双键的不饱和基团，且包括直链、支链及环状基团。烯基可任选地被取代。合适的烯基包含烯丙基。
术语“炔基”是指具有2至12个原子且含有至少一个碳碳三键的不饱和基团，且包括直链、支链及环状基团。炔基可任选地被取代。合适的炔基包含乙炔基。
如本文所使用的，“芳基”是指在环骨架中仅含碳的芳环或环系统(即，共享两个相邻碳原子的两个或更多个稠环)。当芳基是系统时，该系统中的每个环均为芳族环。芳基可具有6至18个碳原子，不过本定义也涵盖未指定数值范围的术语“芳基”的存在。在一些实施方案中，芳基具有6至10个碳原子。芳基可被指定为“C6-10芳基”、“C6或C10芳基”或类似名称。芳基的实例包含但不限于苯基、萘基、薁基及蒽基。
如本文所使用的，“杂芳基”是指在环骨架中含有一个或多个杂原子(即，除碳外的元素)，包括但不限于氮、氧及硫的芳环或环系(即，共享两个相邻原子的两个或多个稠合环)。当杂芳基是环系统时，该系统中的每个环均为芳族环。杂芳基可具有5-18个环成员(即，构成环骨架的原子的数量，包含碳原子及杂原子在内)，不过本定义也涵盖未指定数值范围的术语“杂芳基”的存在。在一些实施方案中，杂芳基具有5至10个环成员或5至7个环成员。杂芳基可被指定为“5-7元杂芳基”、“5-10元杂芳基”或类似名称。杂芳基可任选地被取代。杂芳基的实例包含但不限于包括一个氧原子或硫原子或至多四个氮原子、或一个氧原子或硫原子及至多两个氮原子的组合的芳族C3-8杂环基团，及其经取代以及苯并及吡啶并稠合衍生物，例如经由一个成环碳原子连接的稠合衍生物。在一些实施方案中，杂芳基任选地被一个或多个取代基取代，该一个或多个取代基独立地选自卤素、羟基、氨基、氰基、硝基、烷基酰胺基、酰基、C1-6烷氧基、C1-6烷基、C1-6羟基烷基、C1-6氨基烷基、C1-6烷基氨基、烷基硫基、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、胺磺酰基或三氟甲基。杂芳基的实例包括但不限于以下的未经取代及单取代或双取代衍生物：呋喃、苯并呋喃、噻吩、苯并噻吩、吡咯、吡啶、吲哚、噁唑、苯并噁唑、异噁唑、苯并异噁唑、噻唑、苯并噻唑、异噻唑、咪唑、苯并咪唑、吡唑、吲唑、四唑、喹啉、异喹啉、哒嗪、嘧啶、嘌呤及吡嗪、呋咱(furazan)、1,2,3-噁二唑、1,2,3-噻二唑、1,2,4-噻二唑、三唑、苯并三唑、蝶啶、苯异妥因(phenoxazole)、噁二唑、苯并吡唑、喹唑啉、
Figure BDA0003895155600000131
啉(cinnoline)、酞嗪、喹唑啉及喹喔啉。在一些实施方案中，取代基为卤素、羟基、氰基、O-C1-6-烷基、C1-6-烷基、羟基-C1-6-烷基及胺基-C1-6-烷基。
如本文所使用的，“环烷基”意指完全饱和的碳环基环或环系统。实例包括环丙基、环丁基、环戊基及环己基。环烷基可具有3至10个碳原子(当在本文中出现时，数值范围，诸如“3至10”是指给定范围内的每个整数。环烷基可被指定为“C3-C8环烷基”或类似名称。仅举例而言，“C3-C8环烷基”表示碳环基环或环系统中存在三至八个碳原子。
如本文所使用的，“杂环基”意指完全饱和或部分饱和且在环骨架中包含至少一个选自氮、氧及硫的杂原子的非芳族环状环或环结构。杂环基可具有任何饱和度，条件是环系统中至少一个环不是芳族环。杂原子可以存在于环系统中的非芳族环或芳族环中。杂环基可具有3至20个环成员(即，构成环骨架的原子的数量，包含碳原子及杂原子在内)，不过本定义也涵盖未指定数值范围的术语“杂环基”的存在。杂环基也可以是具有3至10个环成员的中等大小的杂环基。杂环基也可以是具有3至6个环成员的杂环基。杂环烷基可以被指定为“3-15元杂环烷基”、“4-10元杂环烷基”、“3-15元C2-14杂环烷基”、“5-9元C4-8杂环烷基”、“5-10元C4-9杂环烷基”、“5元C3-4杂环烷基”、“6元C4-5杂环烷基”、“7元C5-6杂环烷基”、“双环或三环9-15元C8-14杂环烷基”、“单环或双环3-10元C2-9杂环烷基”、“双环8-10元C4-9杂环烷基”、“双环8-10元C5-9杂环烷基”、“单环4-7元C3-6杂环烷基”、“单环5-6元C3-5杂环烷基”或类似名称。杂环基也可为具有3至10个环成员且其中具有O(氧)、N(氮)或S(硫)中一个至三个的C2-C9杂环基。杂环基可被指定为“3-10元C2-C9杂环基”或类似名称。在优选的六元单环杂环基中，杂原子选自O(氧)、N(氮)或S(硫)中的一个至三个，且在优选的五元单环杂环基中，杂原子选自一个或两个选自O(氧)、N(氮)或S(硫)的杂原子。杂环基环的实例包括但不限于氮杂环基、吖啶基、咔唑基、
Figure BDA0003895155600000143
啉基、二氧杂环戊烷基、咪唑啉基、咪唑烷基、吗啉基、环氧乙烷基、氧杂环庚烷基、硫杂环庚烷基、哌啶基、哌嗪基、二氧哌嗪基、吡咯啶基、吡咯烷酮基(pyrrolidonyl)、吡咯烷酮基(pyrrolidionyl)、4-哌啶酮基、吡唑啉基、吡唑烷酮基、1,3-二氧杂环己烯基、1,3-二氧杂环己烷、1,4-二氧杂环己烯基、1,4-二氧杂环己烷、1,3-氧硫杂环己烷基、1,4-氧硫杂环己烯基、1,4-氧硫杂环己烷基、2H-1,2-噁嗪基、三噁嗪基、六氢-1,3,5-三嗪基、1,3-二氧杂环戊烯基、1,3-二氧杂环戊烷基、1,3-二硫杂环戊烯基、1,3-二硫杂环戊烷基、异噁唑啉基、异噁唑烷基、噁唑啉基、噁唑烷基、
Figure BDA0003895155600000144
唑烷酮基、噻唑啉基、噻唑烷基、1,3-氧硫杂环戊烷基、吲哚啉基、异吲哚啉基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、四氢噻吩基、四氢硫代吡喃基、四氢-1,4-噻嗪基、硫吗啉基、二氢苯并呋喃基、苯并咪唑基及四氢喹啉基。
类似地，当提及两个“相邻”R基团“连同其所连接的原子一起”形成环时，意味着由原子、插入键及两个R基团形成的整体单元是所述的环。举例而言，当存在以下子结构时：
Figure BDA0003895155600000141
R1及R2定义为选自氢及烷基，或R1及R2连同其所连接的原子一起形成芳基或碳环基时，意味着R1及R2可选自氢或烷基，或替代地，该子结构具有以下结构：
Figure BDA0003895155600000142
其中A是芳基环或含有所描绘的双键的碳环基。
在取代基描述为二价基团(即，与分子其余部分具有两个连接点)时，应当理解，除非另有说明，取代基可以以任何方向的构型连接。因此，例如描述为-AE-或
Figure BDA0003895155600000151
的取代基包含经取向以使得A在分子的最左侧连接点连接以及A在分子的最右侧连接点连接的情形的取代基。
短语“治疗有效量”意指部分或完全改善、减轻或消除特定疾病或病症的一种或多种症状，或预防、改善或延迟特定疾病或病症的一种或多种症状发作的化合物或化合物组合的量。这种量可作为单次剂量给药，或可根据使有效方案给药。可能需要重复给药以达到预期的结果(例如治疗疾病及/或病症)。
术语“药学上可接受的盐”包括衍生自本发明实施方案的化合物与有机或无机酸或碱的组合的式I化合物的盐。药学上可接受的酸加成盐可利用无机酸及有机酸形成。可衍生盐的无机酸包含例如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等。可衍生盐的有机酸包含例如乙酸、己二酸、丙酸、乙醇酸、丙酮酸、草酸、马来酸、丙二酸、琥珀酸、富马酸、酒石酸、柠檬酸、苯甲酸、肉桂酸、扁桃酸、苯磺酸、甲磺酸、乙磺酸、对甲苯磺酸、(+)-7,7-二甲基-2氧代双环[2.2.1]庚烷-1-甲磺酸、1,2-乙烷二磺酸、十二烷基磺酸、水杨酸、葡庚糖酸、葡糖酸、葡糖醛酸、马尿酸、盐酸半乙醇酸、2-羟基乙磺酸、乳酸、乳糖酸、甲基溴酸、甲基硫酸、2-萘磺酸、油酸、4,4'-亚甲基双-[3-羟基-2-萘甲酸]、聚半乳糖醛酸、硬脂酸、磺基水杨酸、单宁酸、间苯二甲酸等。可衍生盐的无机碱包括例如含有以下的碱：钠、钾、锂、铵、钙、镁、铁、锌、铜、锰、铝等；特别优选的是铵盐、钾盐、钠盐、钙盐及镁盐。在一些实施方案中，用无机碱处理本文所公开的化合物使该化合物失去不稳定的氢而得到盐形式，该盐形式包含无机阳离子，诸如Li+、Na+、K+、Mg2+及Ca2+等。可衍生盐的有机碱包括例如伯胺、仲胺及叔胺、取代胺(包含天然存在的取代胺)、环状胺、碱性离子交换树脂等，具体诸如异丙胺、三甲胺、二乙胺、三乙胺、三丙胺及乙醇胺。
在没有指定任何给定取代基的数量(例如“卤代烷基”)时，可能存在一个或多个取代基。举例而言，“卤代烷基”可以包含一个或多个相同或不同的卤素。举例而言，“卤代烷基”包含取代基CF3、CHF2及CH2F中的每一个。
术语“患者”是指所治疗的动物，包含哺乳动物，诸如狗、猫、牛、马、绵羊和人。在一些实施方案中，患者是雄性或雌性哺乳动物。在一些实施方案中，患者是男性或女性。
如本文所使用的，术语“前药”是指当施用给生物系统时，由于自发化学反应、酶催化化学反应及/或代谢化学反应或其组合而产生生物活性化合物的任何化合物。标准的前药是使用连接至与药物相关的官能团(例如HO-、HS-、HOOC-、HOOPR2-)的基团而形成，这些基团在体内裂解。标准前药包括但不限于羧酸酯，其中该基团是烷基、芳基、芳烷基、酰氧基烷基、烷氧基羰氧基烷基，以及羟基、硫醇和胺的酯，其中所连接的基团是酰基、烷氧基羰基、氨基羰基、磷酸酯基或硫酸酯基。所示的基团是实例，但并不是全部，且本领域技术人员可制备其他已知种类的前药。前药必须经过某种形式的化学转化才能产生具有生物活性或作为生物活性化合物的前体的化合物。在某些情况下，前药具有生物活性，通常低于药物本身，并通过改善口服生物利用度、药效学半衰期等而起到改善药物功效或安全性的作用。可以利用化合物的前药形式，例如改善生物利用度；改善个体的可接受性，诸如通过掩蔽或减少令人不快的特征，诸如苦味或胃肠刺激来改善个体的可接受性；改变溶解性，诸如用于静脉内使用；提供延长或持续的释放或递送；改善配制便利性；或提供化合物的位点特异性递送。
术语“立体异构体”是指连接至立体异构体中心碳或磷原子的R基团的相对或绝对空间关系，是指单个异构体或单个异构体的任何组合，诸如外消旋混合物及非对应异构体混合物。当一个化合物具有两个立体异构体中心时，存在4种潜在的立体异构体。
术语“增强的口服生物利用度”是指参考药物剂量的吸收增加至少约50％。另一方面，化合物口服生物利用度增加(与参考药物相比)至少约100％或吸收翻倍。口服生物利用度的测量通常是指与肠胃外给药后的测量相比，口服给药后血液、血浆、组织或尿液中前药、药物或药物代谢物的测量。
术语“治疗指数”是指产生治疗有益反应的药物或前药的剂量相对于产生诸如死亡、提示毒性的标记物升高及/或药理学副作用之类不良反应的剂量的比率。
术语“持续递送”是指由于前药的存在治疗有效药物水平延长而导致时间增加。
术语“治疗(treating)”或“治疗(treatment)”疾病包括抑制疾病(减慢或阻止或部分地阻止其发展)、预防疾病、减轻疾病的症状或副作用(包括姑息性治疗)及/或缓解疾病(使疾病消退)。
术语“生物制剂”是指具有生物活性或具有能够用于治疗或诊断目的的分子特性的化合物，诸如带有放射性同位素或重原子的化合物。
术语“分子路径”是指组织中的一系列分子事件，诸如受体调节序列、酶调节序列或生物合成序列，其涉及活体动物的生理或病理生理学功能。
给药和药物组合物
所公开的化合物可单独使用或与其他治疗组合使用。这些化合物当与其他药物组合使用时可按日剂量或按日剂量的适当部分(例如每日两次)给药。所述化合物可在另一药物治疗疗程之后给药，在用另一药物治疗过程期间给药，作为治疗方案的一部分给药，或可在治疗方案中在用另一药药物治疗之前给药。
药学上可接受的盐的实例包括乙酸盐、己二酸盐、苯磺酸盐、溴化物、樟脑磺酸盐、氯化物、柠檬酸盐、乙二磺酸盐、依托酸盐(estolate)、富马酸盐、葡庚糖酸盐、葡糖酸盐、葡糖醛酸盐、马尿酸盐、海克酸盐(hyclate)、氢溴酸盐、盐酸盐、碘化物、羟乙基磺酸盐、乳酸盐、乳糖酸盐、马来酸盐、甲磺酸盐、甲基溴化物、甲基硫酸盐、萘磺酸盐、硝酸盐、油酸盐、棕榈酸盐(palmoate)、磷酸盐、聚半乳糖醛酸盐、硬脂酸盐、琥珀酸盐、硫酸盐、磺基水杨酸盐、单宁酸盐、酒石酸盐、对苯二甲酸盐、甲苯磺酸盐及三乙基碘化物。
含有活性成分的组合物可以是适于预期给药方法的任何形式。在一些实施方案中，本文所描述的方法和/或组合物中的化合物可经由口服给药、直肠给药、经黏膜给药、肠道给药、肠内给药、局部给药、透皮给药、鞘内给药、室内给药、腹膜内给药、鼻内给药、眼内给药及/或胃肠外给药来提供。
当化合物通过口服给药时，可制备例如片剂、含片、锭剂、水性或油性悬浮液、可分散粉末剂或颗粒剂、乳液、硬或软胶囊、糖浆或酏剂。拟口服使用的组合物可根据药物组合物生产领域中已知的任何方法制备，且此类组合物可含有一种或多种试剂，包含甜味剂、调味剂、着色剂及防腐剂，以便提供可口的制剂。含有活性成分与适于制造片剂的无毒的药学上可接受的赋形剂的混合物的片剂是可接受的。这些赋形剂可为例如惰性稀释剂，诸如碳酸钙或碳酸钠、乳糖、磷酸钙或磷酸钠；造粒剂和崩解剂，诸如玉米淀粉或海藻酸；黏合剂，诸如淀粉、明胶或阿拉伯胶；和润滑剂，诸如硬脂酸镁、硬脂酸或滑石。片剂可以是未包衣的，或者可以通过包含微囊化在内之已知技术包衣以延迟在胃肠道中的崩解和吸收，从而在一段较长时间内提供持续作用。举例而言，可采用延时材料，诸如单硬脂酸甘油酯或二硬脂酸甘油酯，或单硬脂酸甘油酯或二硬脂酸甘油酯与蜡一起使用。
供口服使用的制剂也可以硬明胶胶囊形式存在，其中活性成分可与惰性固体稀释剂，例如磷酸钙或高岭土混合；或以软明胶胶囊形式存在，其中活性成分可与水或油性介质，诸如花生油、液体石蜡或橄榄油混合。
适于胃肠外给药的制剂包含水性及非水性等渗无菌注射溶液，其可含有例如抗氧化剂、缓冲剂、抑菌剂和使制剂与预期接受者的血液等渗的溶质；以及水性及非水性无菌悬浮液，其可包含悬浮剂及增稠剂。制剂可存在于单剂量或多剂量密封容器中，例如安瓿及小瓶中，且可在冷冻干燥(冻干)条件下储存，只需要在即将使用前添加无菌液体载体，例如注射用水即可。注射液及悬浮液可由前述所述种类的无菌粉末、颗粒剂及片剂制备。
在一些实施方案中，单位剂量制剂含有日剂量或单元、日分剂量或其适当部分的药物。然而，应当理解，用于任何特定患者的具体剂量水平将取决于多种因素，包含所用具体化合物的活性；所治疗个体的年龄、体重、一般健康状况、性别和饮食；给药时间和途径；排泄率；以前服用的其他药物；和接受治疗的特定疾病的严重程度，这是本领域技术人员充分理解的。
本文所描述的化合物的实际剂量取决于具体化合物和待治疗的病症；适当剂量的选择完全在本领域技术人员的知识范围内。在一些实施方案中，日剂量可为每公斤体重约0.1mg至约100mg或更高、每公斤体重约0.25mg或低至约50mg、每公斤体重约0.5mg或低至约25mg、每公斤体重约1.0mg至约10mg。因此，对于向70kg的人给药，剂量范围将为每日约7mg至每日约7000mg、每日约35mg或低至每日约2000mg或更高、每日约70mg至每日约1000mg。
治疗方法
本发明的一些实施方案包括用本文所描述的化合物或包含本文所描述的化合物的组合物治疗选自以下的疾病、障碍或病症的方法：肝炎、肝癌、肝纤维化、脂肪肝、疟疾、病毒感染、寄生虫感染、糖尿病、高脂血症、动脉粥样硬化、肥胖症、血脂异常、高血糖症、激素病症、HIV和各种类型的癌症。一些方法包括向有需要的个体施用本文所描述的化合物、组合物、药物组合物。在一些实施方案中，个体可为动物，例如哺乳动物、人。在一些实施方案中，个体是人。
一些实施方案提供一种用有效量的一种或多种如本文所公开的化合物治疗由感染物引起的感染的方法，其中该感染物是病毒。在一些实施方案中，病毒是单链RNA病毒。在其他实施方案中，病毒是双链RNA病毒。在其他实施方案中，病毒是正义ssRNA病毒。在一些实施方案中，病毒是负义ssRNA病毒。在一些实施方案中，病毒是双链DNA病毒。在其他实施方案中，病毒是单链DNA病毒。
在一些实施方案中，病毒可为冠状病毒。在一些实施方案中，病毒可为痘病毒。在一些实施方案中，病毒可为天花病毒。在一些实施方案中，病毒可为马尔堡病毒(Marburgvirus)。在一些实施方案中，病毒可为埃博拉病毒(Ebola virus)。在一些实施方案中，病毒可为黄病毒。在一些实施方案中，病毒可为流感病毒。在一些实施方案中，病毒可为副流感病毒。在一些实施方案中，病毒可为呼吸道合胞病毒。在一些实施方案中，病毒可为麻疹病毒。在一些实施方案中，病毒可为人免疫缺陷病毒。在一些实施方案中，病毒可为人乳头瘤病毒。在一些实施方案中，病毒可为水痘-带状疱疹病毒。在一些实施方案中，病毒可为单纯疱疹病毒。在一些实施方案中，病毒可为巨细胞病毒。在一些实施方案中，病毒可为爱伯斯坦-巴尔病毒(Epstein-Barr virus)。在一些实施方案中，病毒可为JC病毒。在一些实施方案中，病毒可为棒状病毒。在一些实施方案中，病毒可为轮状病毒。在一些实施方案中，病毒可为鼻病毒。在一些实施方案中，病毒可为腺病毒。在一些实施方案中，病毒可为乳头瘤病毒。在一些实施方案中，病毒可为细小病毒。在一些实施方案中，病毒可为小核糖核酸病毒。在一些实施方案中，病毒可为脊髓灰质炎病毒。在一些实施方案中，病毒可为汉坦病毒(hantavirus)。在一些实施方案中，病毒可为丝状病毒。在一些实施方案中，病毒可为柯萨奇病毒(coxsackievirus)。在一些实施方案中，病毒可为马脑炎病毒。在一些实施方案中，病毒可为瑞夫特河谷热病毒(Rift Valley fever virus)。在一些实施方案中，病毒可为甲病毒(alphavirus)。在一些实施方案中，病毒可为A型肝炎病毒、B型肝炎病毒、C型肝炎病毒、D型肝炎病毒或E型肝炎病毒。
在一些实施方案中，病毒可为冠状病毒。在一些实施方案中，冠状病毒可为MERS-CoV。在其他实施方案中，冠状病毒可为SARS-CoV。在一些实施方案中，冠状病毒可为SARS-CoV-2。
进一步的实施方案包括向有需要的个体施用化合物的组合。组合可包括本文所描述的化合物、组合物、药物组合物与额外药物。
一些实施方案包括将本文所描述的化合物、组合物及/或药物组合物与一种或多种额外药物或额外治疗剂共同给药。“共同给药”意指两种或多种药物可同时出现在患者的血流中，不管这些药物实际给药的时间或方式如何。在一个实施方案中，这些药物是同时给药的。在一个这样的实施方案中，组合给药是通过将这些药物组合于单一剂型中来实现。在另一个实施方案中，这些药物是依序给药的，在一个实施方案中，这些药物是通过相同途径，诸如口服。在另一个实施方案中，这些药物是通过不同途径给药，诸如一种是口服给药，另一种是静脉内给药。
为进一步说明本发明，包含以下实施例。当然，这些实施例不应解释为特定地限制本发明。权利要求范围内的这些实施例的变化在本领域技术人员的知识范围内且被视为落入本文所描述且主张的本发明的范围内。读者将认识到，本领域技术人员在掌握了本公开内容后，能够制备及使用本发明，无需详尽的实例。
化合物的合成
以下用于制备新化合物的过程示出用于制备核苷酸前药化合物的一般过程。
方案I描述了式I化合物的一般合成方法。使核苷(1)与膦烷二胺(2)在4,5-二氰基咪唑存在下反应，以得到结构3的环状产物；以及粗反应混合物接着用氧化剂，诸如叔丁基过氧化物处理，以得到式I的最终产物4。
方案I
Figure BDA0003895155600000211
R具有如上文所述的R1之定义。
实施例
如下所述来制备一些式I化合物。
实施例1
2-((((4aR，6R，7R，7aS)-6-(4-氨基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-6-氰基-7-羟基-2-氧化四氢-4H-呋喃并[3,2-d][1,3,2]二氧杂磷杂苯-2-基)氧基)甲基)苯甲酸乙酯(化合物101)
Figure BDA0003895155600000212
化合物101是根据方案I中所描述的方法，由N，N，N'，N'-四异丙基-1-(2-(2-乙氧基)羰基苯甲氧基)膦烷二胺和(2R，3R，4S，5R)-2-(4-氨基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-3,4-二羟基-5-(羟基甲基)四氢呋喃-2-甲腈制备。C22H22N5O8P的[M-1]+计算值：514.11。实验值：514.1。
实施例2
2-((((4aR，6R，7R，7aS)-6-(4-氨基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-6-氰基-7-羟基-2-氧化四氢-4H-呋喃并[3,2-d][1,3,2]二氧杂磷杂苯-2-基)氧基)甲基)苯甲酸丙酯(化合物102)
Figure BDA0003895155600000221
化合物102是根据方案I中所描述的方法，由N，N，N'，N'-四异丙基-1-(2-(2-丙氧基)羰基苯甲氧基)膦烷二胺和(2R，3R，4S，5R)-2-(4-氨基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-3,4-二羟基-5-(羟基甲基)四氢呋喃-2-甲腈制备。C23H24N5O8P的[M-1]+计算值：528.13。实验值：258.1。
实施例3
2-((((4aR，6R，7R，7aS)-6-(4-氨基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-6-氰基-7-羟基-2-氧化四氢-4H-呋喃并[3,2-d][1,3,2]二氧杂磷杂苯-2-基)氧基)甲基)苯甲酸异丙酯(化合物103)
Figure BDA0003895155600000222
化合物103是根据方案I中所描述的方法，由N，N，N'，N'-四异丙基-1-(2-(2-异丙氧基)羰基苯甲氧基)膦烷二胺和(2R，3R，4S，5R)-2-(4-氨基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-3,4-二羟基-5-(羟基甲基)四氢呋喃-2-甲腈制备。C23H24N5O8P的[M-1]+计算值：528.13。实验值：258.1。
实施例4
2-((((4aR，6R，7R，7aR)-7-乙酰氧基-6-(4-氨基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-6-氰基-2-氧化四氢-4H-呋喃并[3,2-d][1,3,2]二氧杂磷杂苯-2-基)氧基)甲基)苯甲酸异丙酯(化合物104)
Figure BDA0003895155600000231
化合物104是在三乙胺存在下，用乙酸酐对化合物103进行标准酰化来制备。C25H26N5O9P的[M-1]+计算值：570.14。实验值：570.1。
实施例5
2-((((4aR，6R，7R，7aR)-7-乙酰氧基-6-(4-氨基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-6-氰基-2-氧化四氢-4H-呋喃并[3,2-d][1,3,2]二氧杂磷杂苯-2-基)氧基)甲基)苯甲酸乙酯(化合物105)
Figure BDA0003895155600000232
化合物105是在三乙胺存在下，用乙酸酐对化合物101进行标准酰化来制备。C24H24N5O9P的[M-1]+计算值：556.12。实验值：556.1。
实施例6
2-((((4aR，6R，7R，7aR)-6-(4-氨基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-6-氰基-2-氧化-7-(丙酰氧基)四氢-4H-呋喃并[3,2-d][1,3,2]二氧杂磷杂苯-2-基)氧基)甲基)苯甲酸乙酯(化合物106)
Figure BDA0003895155600000233
化合物106是在三乙胺存在下，用丙酸酐对化合物101进行标准酰化来制备。C25H26N5O9P的[M-1]+计算值：570.14。实验值：570.1。
实施例7
2-((((4aR，6R，7R，7aS)-6-(4-氨基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-6-氰基-7-羟基-2-氧化四氢-4H-呋喃并[3,2-d][1,3,2]二氧杂磷杂苯-2-基)氧基)甲基)苯甲酸甲酯(化合物107)
Figure BDA0003895155600000241
化合物107是根据方案I中所描述的方法，由N，N，N'，N'-四异丙基-1-(2-(2-甲氧基)羰基苯甲氧基)膦烷二胺和(2R，3R，4S，5R)-2-(4-氨基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-3,4-二羟基-5-(羟基甲基)四氢呋喃-2-甲腈制备。C21H20N5O8P的[M-1]+计算值：500.09。实验值：500.0。
实施例8
2-((((4aR，6R，7R，7aR)-7-乙酰氧基-6-(4-氨基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-6-氰基-2-氧化四氢-4H-呋喃并[3,2-d][1,3,2]二氧杂磷杂苯-2-基)氧基)甲基)苯甲酸甲酯(化合物108)
Figure BDA0003895155600000242
化合物108是在三乙胺存在下，用乙酸酐对化合物107进行标准酰化来制备。C23H22N5O9P的[M-1]+计算值：542.11。实验值：542.1。
生物学实例
本文所描述的示例方法包括以下内容。应当理解，以下是实例且该方法不仅仅局限于这些实例。
实施例9：口服参照化合物和所公开的化合物后的组织分布
给大鼠静脉内注射瑞德西韦(2mg/kg)、口服瑞德西韦(5mg/kg)及口服测试化合物(5mg/kg)。通过口服管饲对禁食大鼠口服给药。通过HPLC-UV测定循环中代谢物核苷的血浆浓度，并通过LC-MS，使用标准层析法测量活性三磷酸酯的肝脏浓度。
图1显示第一项研究结果，其中在施用化合物105和参照化合物之后测量代谢物核苷的长达8小时的血液浓度。图2显示第二项研究结果，其中在1小时和5小时之后测量血液浓度。结果表明，口服化合物105导致的暴露量比口服瑞德西韦的暴露量高两倍，且静脉内注射瑞德西韦的暴露量更大，特别是在较长时间内。图3显示由第二项研究得到的额外结果，其中在1小时和5小时后测量核苷三磷酸酯的肝脏浓度。尽管由化合物105产生的肝脏与血液的比率与由瑞德西韦产生的比率相同，但是化合物105展现的肝脏暴露量明显高于静脉内注射或口服瑞德西韦。图4是显示在1小时和5小时之后，由第二项研究得到的(肝脏中相应核苷的浓度)/(血液中相应核苷的浓度)的比率图。
表1包含与口服瑞德西韦相比较，多种测试化合物1小时和5小时后的血液及肝脏水平。结果表明，测试化合物提供的肝脏暴露量明显高于瑞德西韦。
表1口服化合物之后1小时和5小时的血液核苷(Nuc)及肝脏核苷三磷酸酯(NTP)水平。
Figure BDA0003895155600000251
*≥2x意指浓度比由参照化合物产生的浓度高至少两倍。
实施例10：在吸入给药参照化合物和所公开的化合物之后的组织分布。
通过吸入途径向大鼠施用2mg/kg的瑞德西韦或指定的测试化合物。通过LC-MS，使用标准层析法测量代谢物核苷及其三磷酸酯的肺浓度。
图5显示在施用化合物105和参照化合物之后1小时和5小时的代谢物核苷的血液水平。化合物105提供的暴露量高于瑞德西韦。图6显示代谢物核苷的肺水平。化合物105提供的暴露量比瑞德西韦高4倍以上。图7显示肺中核苷三磷酸酯的水平。瑞德西韦低于定量水准，而化合物105提供三磷酸酯的显著肺暴露。
本说明书中使用的表示成分、反应条件等等的数量的所有数字均应理解为在所有情况下以术语“约”修饰。因此，除非有相反指示，否则本文阐述的数字参数均为近似值，这些近似值可根据试图获得的所希望的特性而变化。至少，且不试图将等同原则应用局限于请求本申请优先权的任何申请中的任何权利要求的范围，每个数字参数应依据有效数字的数量及常规舍入方法来解释。
本文所使用的关于程度的语言，诸如本文所使用的术语“大约”、“约”、“大体上”及“实质上”表示接近所述值、量或特征且仍执行所希望的功能或实现所希望的结果的值、量或特征。举例而言，术语“大约”、“约”、“大体上”及“实质上”可指在所述量10％以下、5％以下、1％以下、0.1％以下及0.01％以下的量。作为另一个实例，在某些实施方案中，术语“大体上平行”及“实质上平行”是指偏离精确平行小于或等于15％、10％、5％、3％、1％、0.1％或其他的值、量或特征。类似地，在某些实施方案中，术语“大体上垂直”及“实质上垂直”是指偏离精确垂直小于或等于15％、10％、5％、3％、1％、0.1％或其他的值、量或特征。
以上描述公开了几种方法和材料。本发明易于进行方法及材料的修改，以及制造方法及设备的改变。对于本领域技术人员而言，考虑到本发明或本文所公开的本发明的实践，这些修改将变得显而易见。因此，本发明不意欲限于本文所公开的特定实施方案，而是涵盖本发明真实范围和精神内的所有修改及替代选择。
本文所引用的所有参考文献，包含但不限于公开及未公开的申请、专利及参考文献均以全文引用的方式并入本文中且特此构成本说明书的一部分。若以引用方式并入的出版物及专利或专利申请与本说明书中包含的披露内容相矛盾，则本说明书意欲取代和/或优先于任何此类矛盾的材料。
尽管已描述一些实施方案及实施例，但应当理解，可在不偏离本发明的精神的情况下进行多种及各种修改。

Claims (19)

1.式I的化合物：
Figure FDA0003895155590000011
其中：
R1选自：H、任选取代的C1-C15烷基、任选取代的C3-C15环烷基及任选取代的C2-C15烯基；
R2选自：卤素、任选取代的烷基及任选取代的烷氧基；
R3选自：H、任选取代的酰基及C-羧基；
R4选自：H、任选取代的酰基、C-酰胺基及C-羧基；及
n是0、1、2或3；
或其立体异构体或药学上可接受的盐。
2.如权利要求1所述的化合物，其中n是1。
3.如权利要求1所述的化合物，其中n是0。
4.如权利要求1至3中任一项所述的化合物，其中R3是H。
5.如权利要求1至4中任一项所述的化合物，其中R1是任选取代的C1-C15烷基。
6.如权利要求5所述的化合物，其中R1是未取代的C1-C6烷基。
7.如权利要求6所述的化合物，其中R1是乙基。
8.如权利要求6所述的化合物，其中R1是正丙基。
9.如权利要求6所述的化合物，其中R1是异丙基。
10.如权利要求6所述的化合物，其中R1是甲基。
11.如权利要求1至10中任一项所述的化合物，其中R4是C-羧基。
12.如权利要求1至10中任一项所述的化合物，其中R4是酰基。
13.如权利要求1所述的化合物，其中所述化合物选自：
Figure FDA0003895155590000021
14.一种如权利要求1至13中任一项所述的化合物，用于治疗病毒感染。
15.如权利要求14所述的化合物，其与一种或多种其他的治疗剂组合。
16.一种如权利要求1至13中任一项所述的化合物在制备用于治疗病毒感染的药剂中的用途。
17.一种治疗病毒感染的方法，包括向有需要的个体施用有效量的如权利要求1至13中任一项所述的化合物。
18.如权利要求17所述的方法，其中所述个体是哺乳动物。
19.如权利要求18所述的方法，其中所述哺乳动物是人类。
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