CN101875680B - 一种核苷类化合物及其制备方法和应用 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种5′-脱氧-5-氟胞嘧啶L-核糖核苷类化合物及其药用盐，其化学结构通式如式(L)所示，其中，R1为氢或含1-6个碳原子的直链或支链烷基、取代或未取代的芳基或低级芳烷基；所述芳基指的是取代或未取代的含至少一个芳环的单环或双环化合物，低级芳烷基为连接有芳基的低级烷基；R2为含1-6个碳原子的直链或支链烷基、取代或未取代的芳基或低级芳烷基；所述芳基指的是取代或未取代的含至少一个芳环的单环或双环化合物，低级芳烷基为连接有芳基的低级烷基。本发明还公开了它的制备方法和应用。本发明的5′-脱氧-5-氟胞嘧啶L-核糖核苷类化合物(L)具有较强的抗肿瘤及抗病毒活性，其制备方法成本较低、收率较高。
Description
技术领域
本发明涉及一种新化合物及其制备方法和应用，具体的涉及一种核苷类化合物及其制备方法和应用。
背景技术
该项目是基于具有良好抗肿瘤和抗艾滋病活性的L-核糖核苷类化合物的开发研究。核糖是一种与生物遗传有关的重要的糖类，在生理上具有十分重要的作用，是各种核糖核酸(RNA)和各种核苷酸辅酶的组成糖。D-核糖及其衍生物以呋喃型广泛存在于天然化合物中，而相对的手性对映异构体L-核糖在自然界和生物体内并不存在，是极为昂贵的稀有糖类。L-核糖还是重要的药物合成中间体，广泛应用于食品、化妆品及药物等行业。近年来，随着基工程研究的逐步深入，人们发现L-核糖核苷类化合物具有显著的生理活性，在抗肿瘤、抗爱滋病物研究中显示了极大的优越性，比D-核糖核苷类化合物的毒性低。L-核糖核苷活性成分的药物在癌症、乙肝、过敏等疾病的治疗方面有极大的应用潜力。因此，L-核糖核苷类化合物的需求日益增加，尤其是其重要中间体L-核糖更受到人们的青睐。虽然L-核糖核苷的研究受制于原料L-核糖的来源，研究的比较缓慢，但也表现出很大的发展潜力。例如：替比夫定是1-(2-去氧-β-L-呋喃核糖)-5-甲尿嘧啶，诺华公司于2007年4月8日在国内上市的乙肝新药，它的抗病毒作用仅次于恩替卡韦，优于拉米夫定和阿德福韦酯，其强效抗病毒作用毋庸置疑；同时，在同类核苷类抗乙肝病毒药物中，替比夫定具有最高的HBeAg血清转换率(2年达到36％)和最好的安全性，是唯一的一个妊娠B级核苷类抗乙肝病毒药物。
发明内容
本发明所要解决的技术问题是提供了一种新的抗肿瘤、抗病毒活性的5′-脱氧-5-氟胞嘧啶L-核糖核苷类衍生物及其制备方法和应用。
我们以D-甘露糖-1，4-内酯为起始原料，经5步反应合成得到L-核糖，总收率60％。另外，我们以L-核糖为原料，合成了一系列的5′-脱氧-5-氟胞嘧啶L-核糖核苷类衍生物。结构如通式(L)所示。
其中R1表示为氢或以含1-6个碳原子的直链或支链烷基、取代或未取代的芳基或低级芳烷基。R2表示含1-6个碳原子的直链或支链烷基、取代或未取代的芳基、低级芳烷基。
因此本发明涉及一种5′-脱氧-5-氟胞嘧啶L-核糖核苷类化合物及其药用盐，其化学结构通式如式(L)所示，
其中，R1为氢或含1-6个碳原子的直链或支链烷基、取代或未取代的芳基或低级芳烷基；所述芳基指的是取代或未取代的含至少一个芳环的单环或双环化合物，低级芳烷基为连接有芳基的低级烷基；
R2为含1-6个碳原子的直链或支链烷基、取代或未取代的芳基或低级芳烷基；所述芳基指的是取代或未取代的含至少一个芳环的单环或双环化合物，低级芳烷基为连接有芳基的低级烷基。
较佳的，所述化合物(L)中的R1和R2如下表所述：
本发明中，上述5′-脱氧-5-氟胞嘧啶L-核糖核苷类衍生物(I)的制备方法包含下列步骤：将关键中间体化合物(G)的羟基进行保护然后与1，2，4-三唑缩合得到1-(5′-脱氧-β-L-呋喃核糖)-4-(1，2，4-三唑-1-基)-5-氟-嘧啶-2-(1H)-酮(I)。化合物(J)与烷基胺反应后与氯甲酸酯酰胺化，最后脱保护得到(L)。
其中R3表示低级烷酰基、取代或未取代的芳酰基。所述低级烷酰基为1-6个碳原子的直链或支链烷酰基、芳酰基指的是取代或未取代的含至少一个芳环的单环或双环化合物。本发明化合物结构如通式(L)所示，具体地讲，本发明的主题是全新结构的具有通式(L)的化合物或其药用盐。其中：其中R1表示为氢或以含1-6个碳原子的直链或支链烷基、取代或未取代的芳基或低级芳烷基。R2表示含1-6个碳原子的直链或支链烷基、取代或未取代的芳基、低级芳烷基。
本发明中，所述的关键中间体化合物(G)的制备方法包含下列步骤：由L-核糖经保护后与5-氟尿嘧啶缩合，然后碘代、催化脱碘得到。
在本文中，所述的低级烷基指的是含1至6个碳原子的直链或支链烷基，如甲基、乙基、异丙基等。所述芳基指的是取代或未取代的含至少一个芳环的单环或双环化合物，低级芳烷基表示连接有芳基的低级烷基，芳基的取代优选的是卤素或硝基的取代，卤素指氟、氯、溴、碘。
本发明中，化合物L的较佳合成步骤如下：
1.首先，将化合物A用酰化剂成酯，得通式B的化合物。酰化剂为低级烷酰氯或低级烷酸酐、芳酰氯或芳酸酐、低级芳酰氯或低级芳酸酐、对位卤素取代的芳酰氯或酸酐，优选的酰化剂为乙酰氯、乙酸酐、丙酰氯、丙酸酐、苯甲酰氯等等。所用溶剂为含缚酸剂的单卤或多卤烷烃、芳烃、乙氰、DMF等或其混合溶剂，缚酸剂为吡啶、三乙胺、碳酸钾或碳酸钠等等。优选的为多卤代烃和吡啶的混合液。
2.将通式B化合物与5-氟尿嘧啶缩合，得到通式C化合物。缩合剂优选的是无水三氯化铝、无水四氯化锡或三甲基卤硅烷；溶剂优选的是单卤或多卤烷烃、乙氰。
3.将通式C化合物皂化得通式E的化合物。皂化反应试剂选自氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾等无机碱或甲醇钠、乙醇钠等1-4个碳原子的醇钠、氨水等等。皂化反应溶剂选自甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇等1-4个碳原子的脂肪醇或水，可以是单一溶剂，也可以是混合溶剂。
4.将通式D化合物2′，3′-羟基保护后碘代得到化合物F。2′，3′-羟基保护采用的试剂是丙酮或2，2-二甲氧基丙烷等，碘代采用三苯基亚磷酸酯甲碘化物，溶剂优选的是单卤或多卤烷烃、乙氰、丙酮。
5.将F化合物催化脱碘得到化合物G。催化脱碘采用氢气，压力从1.5atm到10atm。催化剂采用5％～10％Pd/C、Raney Ni等，溶剂优选的是单卤或多卤烷烃、乙氰。
6.将化合物G用酰化剂成酯，得通式H的化合物。酰化剂为低级烷酰氯或低级烷酸酐、芳酰氯或芳酸酐、低级芳酰氯或低级芳酸酐、对位卤素取代的芳酰氯或酸酐，优选的酰化剂为乙酰氯、乙酸酐、丙酰氯、丙酸酐、苯甲酰氯等等。所用溶剂为含缚酸剂的单卤或多卤烷烃、芳烃、乙氰、DMF等或其混合溶剂，缚酸剂为吡啶、三乙胺、碳酸钾或碳酸钠等等。优选的为多卤代烃和吡啶的混合液。
7.将通式H化合物与1，2，4-三唑缩合，得到通式I化合物。缩合剂优选的是三氯氧磷或三溴氧磷；缚酸剂优选的是吡啶、三乙胺；溶剂优选的是单卤或多卤烷烃、乙氰。
8.将通式I化合物与氨或单取代的胺反应，然后酰胺化得到通式K的化合物。与氨或取代胺反应的溶剂选自乙醚、苯、四氢呋喃、单卤或多卤烷烃、二氧六环、乙氰等等，优选多卤烷烃和二氧六环。酰胺化剂为氯甲酸酯，所用溶剂为含缚酸剂的单卤或多卤烷烃、芳烃、乙氰、DMF等或其混合溶剂，缚酸剂为吡啶、三乙胺、碳酸钾或碳酸钠等等。优选的为多卤代烃和吡啶的混合液。
9.将通式K化合物皂化得通式L的化合物。皂化反应试剂选自氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾等无机碱或甲醇钠、乙醇钠等1-4个碳原子的醇钠、氨水等等。皂化反应溶剂选自甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇等1-4个碳原子的脂肪醇或水，可以是单一溶剂，也可以是混合溶剂。
本发明的某些化合物可按照常规方法制备为药用盐的形式。包括其无机酸盐和有机酸盐：无机酸包括(但不限于)盐酸、硫酸、磷酸、二磷酸、氢溴酸、硝酸等，有机酸包括(但不限于)乙酸、马来酸、富马酸、酒石酸、琥珀酸、乳酸、对甲苯磺酸、水杨酸、草酸等等。
本发明的化合物具有抗肿瘤活性，它们可用于治疗肿瘤，包括食道、胃、肠、口腔、咽、喉、肺、结肠、乳腺、子宫、子宫内膜、卵巢、前列腺、睾丸、膀胱、肾、肝、胰腺、骨、结缔组织、皮肤、眼、脑和中枢神经系统等部位发生的癌症，以及甲状腺癌、白血病、何杰金氏病、淋巴瘤和骨髓瘤等。
本发明的化合物还可以用于治疗病毒感染。
本发明化合物的药理活性使其可以用于制备抗肿瘤药物或抗病毒药物，因此本发明还包括以这些化合物及其药用盐作为活性成分的药物组合物。该药物组合物可以是固体形式，也可以是液体形式。
本发明还涉及式L化合物在制备下列药物方面的用途：抗肿瘤药物或抗病毒药物方面。
除特殊说明外，本发明涉及的试剂和原料均市售可得。
本发明的积极进步效果在于：本发明的5′-脱氧-5-氟胞嘧啶L-核糖核苷类化合物(L)具有较强的抗肿瘤及抗病毒活性；且其制备方法成本较低、收率较高。
具体实施方式
下面用实施例来进一步说明本发明，但本发明并不受其限制。
实施例1
制备5′-脱氧-5-氟-胞嘧啶-L-核糖核苷-氨基甲酸甲酯(化合物1)
A.1-O-乙酰-2，3，5-三-O-苯甲酰-β-L-核糖(通式B化合物，其中R3为苯甲酰基)
10g(67mmol)L-核糖(合成参考：张卫红等有机化学，22：153(2002))和3mL(0.3g/mL)无水氯化氢的甲醇溶液加入220mL无水甲醇中，室温搅拌90min。加入20mL吡啶，水浴加热，温度控制在50℃以下，浓缩至干，再加入20mL吡啶，蒸干。残渣溶于54mL无水二氯甲烷和120mL吡啶中，冰浴(0℃)冷却下慢慢滴加40mL(0.34mol)苯甲酰氯。冰箱放置48h(4℃)后，倒入266mL水中，分出油层，水层用氯仿萃取(54mL×3)，合并氯仿层和油层，用饱和碳酸氢钠(54mL×2)及54mL水洗。无水硫酸镁干燥，过滤，蒸干。冰浴冷却下加入16mL乙酸、38mL醋酐，然后滴加5.4mL浓硫酸。滴完撤掉冰浴，室温搅拌2h后冰箱放置过夜。反应液倾入200mL冰水中，固体过滤，水洗，干燥。用40mL的乙醇-乙酸乙酯重结晶，的22g白色固体(收率：68％)，mp125～128℃。
B.2′，3′，5′-O-三苯甲酰-5-氟尿嘧啶-L-核糖核苷(通式C化合物，其中R3为苯甲酰基)
5.85g(4.5mmol)5-氟尿嘧啶悬浮于30mL六甲基二硅胺烷中，加入0.5mL的三甲基氯硅烷，混合物回流2h。于90℃以下减压蒸除溶剂，残渣加入20g(40mmol)1-O-乙酰-2，3，5-三-O-苯甲酰-β-L-核糖和350mL无水二氯乙烷，冰浴冷却下滴加4.7mL(41mmol)无水四氯化锡的无水二氯乙烷(35mL)溶液，滴完撤掉冰浴，室温搅拌过夜。反应液中加入20mL水，然后用约170mL饱和碳酸氢钠溶液调pH至8。固体过滤，滤饼用少量二滤乙烷洗，干燥后用乙醇重结晶，得18g白色固体，收率83％，mp185～188℃。
C.5-氟尿嘧啶-L-核糖核苷(化合物D)
30g(52mmol)2′，3′，5′-O-三苯甲酰-5-氟尿嘧啶-L-核糖核苷溶于400mL甲醇中，滴加0.5mol/L甲醇钠的甲醇溶液320mL，室温搅拌24h。用1.4mol/L氯化氢甲醇溶液中和至pH＝6.5，过滤除去氯化钠，减压蒸干得白色固体，无需处理直接用于下一步反应。
D.2′，3′-O-异亚丙基-5-氟尿嘧啶-L-核糖核苷(化合物E)
13g(50mmol)5-氟尿嘧啶-L-核糖核苷悬浮于225mL丙酮中，加入12g(63mmol)对甲苯磺酸和30mL 2，2-二甲氧基丙烷。室温搅拌2h后，加入5.3g碳酸氢钠使反应液呈碱性，过滤，固体用丙酮洗，滤液蒸干后用100mL乙酸乙酯重结晶，得12g白色固体，二步反应收率80％，mp180～182℃。
E.5′-碘代-2′，3′-O-异亚丙基-5-氟尿嘧啶-L-核糖核苷(化合物F)
32g(106mmol)2′，3′-O-异亚丙基-5-氟尿嘧啶-L-核糖核苷和60g(133mmol)三苯基亚磷酸酯甲碘化物溶于300mL无水DMF中，室温搅拌1.5h。加入100mL甲醇，继续搅拌30min，溶液浓缩干，残渣溶于700mL乙酸乙酯中，依次用硫代硫酸钠溶液、水洗，无水硫酸镁干燥，浓缩后用乙酸乙酯和正己烷重结晶，得30g白色固体，收率：70％，mp190～191℃。
F.5′-脱氧-5-氟尿嘧啶-L-核糖核苷(化合物G)
4.8g(11.65mmol)5′-碘代-2′，3′-O-异亚丙基-5-氟尿嘧啶-L-核糖核苷溶于50mL甲醇中，加入2mL三乙胺和1g 10％钯碳，通氢加压(2atm)反应1h。反应液过滤，浓缩，残渣不经过处理，直接用于下一步反应。
3.1g(10.9mmol)5′-脱氧-2′，3′-O-异亚丙基-5-氟尿嘧啶-L-核糖核苷溶于20mL 90％三氟醋酸中，搅拌40min。蒸干溶剂后加入40mL乙酸乙酯，慢慢滴加2mL三乙胺，放置过夜，固体过滤，得1.9g白色固体，二步收率：63％，mp190～192℃。
G.2′，3′-二-O-乙酰-5′-脱氧-5-氟尿嘧啶-L-核糖核苷(通式H化合物，其中R3为乙酰基)
取2g(8.1mmol)5′-脱氧-5-氟尿嘧啶-L-核糖核苷(化合物G)溶于40ml无水吡啶中，滴加1.8ml(18mmol)醋酐，室温搅拌过夜。然后加入5ml甲醇继续搅拌15min，溶液蒸干。固体溶于40ml二氯甲烷，用40ml的10％碳酸氢钠水溶液洗，水相再用二氯甲烷10ml×2萃取。合并二氯甲烷液，无水硫酸钠干燥，过滤，蒸干。残渣用10ml乙醇重结晶，得白色固体2.4g，收率90％，mp186～188℃。
H.1-(2′，3′-二-O-乙酰-β-L-5′-脱氧呋喃核糖基)-4-(1，2，4-三唑-1-基)-嘧啶-2-(1H)-酮(通式I化合物，其中R3为乙酰基)
取6.4g(93mmol)1，2，4-三唑加入150ml无水乙腈中，冰浴冷却至5℃以下，搅拌滴加2.0ml(21mmol)三氯氧磷和15ml(0.108mmol)三乙胺，然后再搅拌30min。撤掉冰浴，加入2.4g(7.3mmol)2′，3′-二-O-乙酰-5′-脱氧-5-氟尿嘧啶-L-核糖核苷，20℃搅拌2h。溶液倾入120ml的5％碳酸氢钠水溶液中，用二氯甲烷75ml×2萃取。回收有机溶剂，残渣可不经纯化直接用于下一步反应。用硅胶H柱层分离得白色固体2.2g，收率80％，mp126～128℃。
I.2′，3′-二-O-乙酰-5′-脱氧-5-氟胞嘧啶-L-核糖核苷(化合物J，其中R1为氢)
取3.8g(10mmol)1-(2′，3′-二-O-乙酰-β-D-5′-脱氧呋喃核糖基)-4-(1，2，4-三唑-1-基)-嘧啶-2-(1H)-酮加入到30ml二氧六环中，慢慢通入干燥的氨气约30min，蒸干。残渣用硅胶柱纯化，得到2.3g白色固体，收率70％。
J.5′-脱氧-5-氟-胞嘧啶-L-核糖核苷氨基甲酸甲酯(化合物1)
330mg(1mmol)2′，3′-二-O-乙酰-5′-脱氧-5-氟胞嘧啶-L-核糖核苷溶于20mL二氯甲烷中，加入0.5mL吡啶，冰浴冷却下滴加0.2mL(1.2mmol)氯甲酸甲酯，撤去冰浴，室温搅拌2h，溶液蒸干，然后依次加入12ml四氢呋喃、10ml甲醇和2ml水。冷至0℃，加入2ml的2N氢氧化钠溶液，搅拌10min后用732型阳离子交换树脂中和至pH＝7左右。滤去树脂，溶液蒸干，残渣经硅胶柱纯化，得白色固体240mg，收率80％，熔点96～98℃。1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)：1.26(3H，d，4′-CH3)，3.60(3H，s，O-CH3)，3.64(1H，d，3′-H)，3.79～3.82(1H，m，4′-H)，3.97(1H，d，2′-H)，4.96(1H，d，OH)，5.25(1H，d，OH)，5.68(1H，d，1′-H)，7.68(1H，d，CHCF)，8.02(1H，s，NH)。
实施例2
制备5′-脱氧-5-氟-胞嘧啶-L-核糖核苷氨基甲酸乙酯(化合物2)
按照实施例1的描述方法，以氯甲酸乙酯代替氯甲酸甲酯，得白色固体，熔点100～102℃。1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)：1.29(3H，t，O-CH2CH3)，1.28(3H，d，4′-CH3)，3.66(1H，d，3′-H)，3.80～3.83(1H，m，4′-H)，3.99(1H，d，2′-H)，4.10(2H，m，O-CH2)，4.96(1H，d，OH)，5.24(1H，d，OH)，5.70(1H，d，1′-H)，7.71(1H，d，CHCF)，8.05(1H，s，NH)。
实施例3
制备5′-脱氧-5-氟-胞嘧啶-L-核糖核苷氨基甲酸丙酯(化合物3)
按照实施1的描述方法，以氯甲酸丙酯代替氯甲酸甲酯，得白色固体。1H-NMR(DMSO.d6)δ(ppm)：0.90(3H，t，O-CH2CH2 CH 3 )，1.27(3H，d，4′-CH3)，1.60～1.65(2H，m，O-CH2 CH 2 CH3)，3.65(1H，d，3′-H)，3.80～3.84(1H，m，4′-H)，3.95(1H，d，2′-H)，4.96(1H，d，OH)，4.00～4.08(2H，m，O-CH2)，5.24(1H，d，OH)，5.71(1H，d，1′-H)，7.72(1H，d，CHCF)，8.10(1H，s，NH)。
实施例4
制备5′-脱氧-5-氟-胞嘧啶-L-核糖核苷氨基甲酸丁酯(化合物4)
按照实施1的描述方法，以氯甲酸丁酯代替氯甲酸甲酯，得白色粘稠状的固体。1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)：0.87(3H，t，O-CH2CH2CH2 CH 3 )，1.27～1.32(5H，m，4′-CH3和O-CH2CH2 CH 2 CH3)，1.70～1.72(2H，m，O-CH2 CH 2 CH2CH3)，3.63～3.65(1H，m，3′-H)，3.79～3.84(1H，m，4′-H)，3.98～3.99(1H，m，2′-H)，4.12～4.19(2H，m，O-CH2)，4.96(1H，d，OH)，5.24(1H，d，OH)，5.68(1H，d，1′-H)，7.68(1H，d，CHCF)，8.05(1H，s，NH)。
实施例5
制备5′-脱氧-5-氟-胞嘧啶-L-核糖核苷氨基甲酸异丙酯(化合物5)
按照实施1的描述方法，以氯甲酸异丙酯代替氯甲酸甲酯，得白色固体，熔点40～42℃。1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)：1.17～1.37(9H，m，4′-CH3和O-CH(CH 3 ) 2 )，3.79～3.82(1H，m，3′-H)，3.96～3.99(1H，m，4′-H)，4.19～4.23(1H，m，2′-H)，4.33～4.40(1H，m，O-CH)，4.95(1H，d，OH)，5.24(1H，d，OH)，5.67(1H，d，1′-H)，7.68(1H，d，CHCF)，7.84(1H，s，NH)。
实施例6
制备5′-脱氧-5-氟-胞嘧啶-L-核糖核苷氨基甲酸异戊酯(化合物6)
按照实施1的描述方法，以氯甲酸异戊酯代替氯甲酸甲酯，得白色固体。1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)：0.86～0.89(6H，m，O-CH(CH2 CH 3 )2)，1.29(3H，d，4′-CH3)，1.54～1.56(4H，m，O-CH(CH 2 CH3)2)，3.65～3.69(1H，m，3′-H)，3.91～3.94(1H，m，4′-H)，4.10～4.11(1H，m，2′-H)，4.13～4.16(1H，m，O-CH)，4.96(1H，d，OH)，5.24(1H，d，OH)，5.70(1H，d，1′-H)，7.70(1H，d，CHCF)，8.06(1H，s，NH)。
实施例7
制备5′-脱氧-5-氟-胞嘧啶-L-核糖核苷氨基甲酸苯酯(化合物7)
按照实施1的描述方法，以氯甲酸苯酯代替氯甲酸甲酯，得白色固体，熔点117～120℃。1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)：1.28(3H，d，4′-CH3)，3.63(1H，d，3′-H)，3.80～3.82(1H，m，4′-H)，3.99(1H，d，2′-H)，4.96(1H，d，OH)，5.26(1H，d，OH)，5.68(1H，d，1′-H)，7.07～7.73(6H，m，CHCF和Ar-H)，8.05(1H，s，NH)。
实施例8
制备5′-脱氧-5-氟-胞嘧啶-L-核糖核苷氨基甲酸苄酯(化合物8)
按照实施1的描述方法，以氯甲酸苄酯代替氯甲酸甲酯，得白色固体。1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)：1.26(3H，d，4′-CH3)，3.64～3.67(1H，m，3′-H)，3.80～3.82(1H，m，4′-H)，3.98～4.00(1H，d，2′-H)，5.04～5.05(2H，m，O-CH2)，4.96(1H，d，OH)，5.25(1H，d，OH)，5.68(1H，s，1′-H)，7.23～7.34(5H，m，Ar-H)，7.75(1H，d，CHCF)，8.61(1H，t，NH)。
实施例9
制备5′-脱氧-5-氟-胞嘧啶-L-核糖核苷氨基甲酸对甲氧苯酯(化合物9)
按照实施1的描述方法，以氯甲酸对甲氧苯酯代替氯甲酸甲酯，得白色固体，熔点113～115℃。1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)：1.28(3H，d，4′-CH3)，3.65～3.67(1H，m，3′-H)，3.74(3H，s，OCH3)，3.80～3.83(1H，m，4′-H)，3.98～4.01(1H，d，2′-H)，4.96(1H，d，OH)，5.25(1H，d，OH)，5.68(1H，s，1′-H)，6.91～7.55(4H，m，Ar-H)，7.76(1H，d，CHCF)，8.51(1H，t，NH)。
实施例10
制备5′-脱氧-5-氟-胞嘧啶-L-核糖核苷-N-甲基氨基甲酸甲酯(化合物10)
按照实施1的描述方法，在合成化合物I时，以甲胺代替氨气，得白色固体，熔点143～144℃。1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)：1.27(3H，d，4′-CH3)，3.26(3H，s，N-CH3)，3.66(1H，d，3′-H)，3.76(3H，s，O-CH3)，3.77～3.82(1H，m，4′-H)，3.96～3.97(1H，m，2′-H)，4.96(1H，d，OH)，5.25(1H，d，OH)，5.68(1H，d，1′-H)，7.69(1H，d，CHCF)，8.02(1H，s，NH)。
实施例11
制备5′-脱氧-5-氟-胞嘧啶-L-核糖核苷-N-甲基-氨基甲酸乙酯(化合物11)
按照实施例2的描述方法，在合成化合物I时以甲胺代替氨气，得白色固体，熔点110～112℃。1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)：1.39(3H，t，O-CH2CH3)，1.29(3H，d，4′-CH3)，3.34(3H，s，N-CH3)，3.69(1H，d，3′-H)，3.80～3.83(1H，m，4′-H)，3.98(1H，d，2′-H)，4.11(2H，m，O-CH2)，4.96(1H，d，OH)，5.24(1H，d，OH)，5.71(1H，d，1′-H)，7.71(1H，d，CHCF)，8.05(1H，s，NH)。
实施例12
制备5′-脱氧-5-氟-胞嘧啶-L-核糖核苷-N-甲基-氨基甲酸丙酯(化合物12)
按照实施3的描述方法，在合成化合物I时，以甲胺代替氨气，得白色固体。1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)：0.95(3H，t，O-CH2CH2 CH 3 )，1.26(3H，d，4′-CH3)，1.60～1.63(2H，m，O-CH2 CH 2 CH3)，3.32(3H，s，N-CH3)，3.64(1H，d，3′-H)，3.80～3.83(1H，m，4′-H)，3.95(1H，d，2′-H)，4.96(1H，d，OH)，4.00～4.05(2H，m，O-CH2)，5.22(1H，d，OH)，5.70(1H，d，1′-H)，7.71(1H，d，CHCF)，7.90(1H，s，NH)。
实施例13
制备5′-脱氧-5-氟-胞嘧啶-L-核糖核苷-N-甲基-氨基甲酸丁酯(化合物13)
按照实施4的描述方法，在合成化合物I时，以甲胺代替氨气，得白色固体。1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)：0.88(3H，t，O-CH2CH2CH2 CH 3 )，1.27～1.35(5H，m，4′-CH3和O-CH2CH2 CH 2 CH3)，1.72～1.74(2H，m，O-CH2 CH 2 CH2CH3)，3.38(3H，s，N-CH3)，3.63～3.65(1H，m，3′-H)，3.79～3.83(1H，m，4′-H)，3.98～3.99(1H，m，2′-H)，4.12～4.19(2H，m，O-CH2)，4.96(1H，d，OH)，5.24(1H，d，OH)，5.68(1H，d，1′-H)，7.68(1H，d，CHCF)，8.05(1H，s，NH)。
实施例14
制备5′-脱氧-5-氟-胞嘧啶-L-核糖核苷-N-甲基-氨基甲酸异丙酯(化合物14)
按照实施5的描述方法，在合成化合物I时，以甲胺代替氨气，得白色固体。1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)：1.22～1.37(9H，m，4′-CH3和O-CH(CH 3 ) 2 )，3.24(3H，s，N-CH3)，3.79～3.83(1H，m，3′-H)，3.96～3.98(1H，m，4′-H)，4.20～4.23(1H，m，2′-H)，4.35～4.40(1H，m，O-CH)，4.95(1H，d，OH)，5.24(1H，d，OH)，5.67(1H，d，1′-H)，7.68(1H，d，CHCF)，7.84(1H，s，NH)。
实施例15
制备5′-脱氧-5-氟-胞嘧啶-L-核糖核苷-N-甲基-氨基甲酸异戊酯(化合物15)
按照实施6的描述方法，在合成化合物I时，以甲胺代替氨气，得白色固体。1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)：0.86～0.88(6H，m，O-CH(CH2 CH 3 )2)，1.32(3H，d，4′-CH3)，1.54～1.57(4H，m，O-CH(CH 2 CH3)2)，3.35(3H，s，N-CH3)，3.66～3.69(1H，m，3′-H)，3.92～3.95(1H，m，4′-H)，4.12～4.15(1H，m，2′-H)，4.13～4.16(1H，m，O-CH)，4.96(1H，d，OH)，5.24(1H，d，OH)，5.70(1H，d，1′-H)，7.70(1H，d，CHCF)，8.06(1H，s，NH)。
实施例16
制备5′-脱氧-5-氟-胞嘧啶-L-核糖核苷-N-甲基-氨基甲酸苯酯(化合物16)
按照实施7的描述方法，在合成化合物I时，以甲胺代替氨气，得白色固体。1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)：1.28(3H，d，4′-CH3)，3.36(3H，s，N-CH3)，3.67(1H，d，3′-H)，3.80～3.84(1H，m，4′-H)，4.04(1H，d，2′-H)，4.99(1H，d，0H)，5.27(1H，d，OH)，5.68(1H，d，1′-H)，7.07～7.73(6H，m，CHCF和Ar-H)，8.07(1H，s，NH)。
实施例17
制备5′-脱氧-5-氟-胞嘧啶-L-核糖核苷-N-甲基-氨基甲酸苄酯(化合物17)
按照实施8的描述方法，在合成化合物I时，以甲胺代替氨气，得白色固体。1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)：1.25(3H，d，4′-CH3)，3.24(3H，s，N-CH3)，3.60～3.63(1H，m，3′-H)，3.80～3.83(1H，m，4′-H)，3.98～4.02(1H，d，2′-H)，5.04～5.065(2H，m，O-CH2)，4.96(1H，d，OH)，5.27(1H，d，OH)，5.69(1H，s，1′-H)，7.23～7.35(5H，m，Ar-H)，7.78(1H，d，CHCF)，8.61(1H，t，NH)。
实施例18
制备5′-脱氧-5-氟-胞嘧啶-L-核糖核苷-N-甲基-氨基甲酸对甲氧苯酯(化合物18)
按照实施9的描述方法，在合成化合物I时，以甲胺代替氨气，得白色固体。1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)：1.29(3H，d，4′-CH3)，3.30(3H，s，N-CH3)，3.65～3.68(1H，m，3′-H)，3.77(3H，s，OCH3)，3.80～3.843(1H，m，4′-H)，3.98～4.02(1H，d，2′-H)，4.96(1H，d，OH)，5.25(1H，d，OH)，5.68(1H，s，1′-H)，6.91～7.55(4H，m，Ar-H)，7.76(1H，d，CHCF)，8.51(1H，t，NH)。
实施例19
制备5′-脱氧-5-氟-胞嘧啶-L-核糖核苷-N-乙基-氨基甲酸丁酯(化合物4)
按照实施4的描述方法，在合成化合物I时，以乙胺代替氨气，得白色固体。1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)：0.87(3H，t，O-CH2CH2CH2 CH 3 )，1.12～1.20(3H，m，N-CH2 CH 3 )，1.27～1.32(5H，m，4′-CH3和O-CH2CH2 CH 2 CH3)，1.70～1.72(2H，m，O-CH2 CH 2 CH2CH3)，3.63～3.65(1H，m，3′-H)，3.79～3.88(3H，m，4′-H和N-CH2)，3.95～3.98(1H，m，2′-H)，4.12～4.17(2H，m，O-CH2)，4.99(1H，d，OH)，5.28(1H，d，OH)，，8.15(1H，s，NH)。
效果实施例：本发明化合物的抗肿瘤活性试验
对本发明的化合物进行了肿瘤细胞增殖抑制试验。试验方法采用常规的MTT法。
细胞株选用TGC-007(A549，肺癌)，TGC-043(HCT116，结肠癌)，TGC-019(MCF-7，乳腺癌)，TGC-039(BEL-7402，肝癌)。实验中所用四种细胞的浓度皆为5×106/ml。
样品配制：将药物放在消毒研钵中，加入50ul吐温-80(占最终药物溶液总体积的1％)湿润作助悬剂，再加入以生理盐水配制的0.5％羧甲基纤维素钠(CMC-Na)溶液，研成混悬液应用。浓度分别为：实施例4(CMC混悬，灌胃，剂量为1mmol/kg)，配制浓度为10.4mg/ml，取90mg药物用8.65mlCMC液混悬；实施例8(CMC混悬，灌胃，剂量为1mmol/kg)，配制浓度为12mg/ml，取97.8mg药物用8.15ml CMC液混悬；实施例13(CMC混悬，灌胃，剂量为1mmol/kg)，配制浓度为13.12mg/ml，取111mg药物用8.46mlCMC液混悬；实施例19(CMC混悬，灌胃，剂量为1mmol/kg)：配制浓度为13.04mg/ml，取106mg药物用8.13ml CMC液混悬。
将上市的抗肿瘤药物卡培他滨作阳性对照，给药剂量1mmol/kg，CMC液混悬后灌胃。
配制浓度为14.36mg/ml，取110.8mg药物用7.72ml CMC液混悬。
阴性对照组用药：配制方法同上，仅在研磨时不加入药物。给药体积＝0.5ml/20g。
动物采用BALB/CA-nu鼠(20-24g)，中国科学院上海实验动物中心。
MTT实验按照中空纤维测定操作规程进行，540nm-630nm读数。sc代表皮下接种，ip代表腹腔接种。
表1 测试化合物对肿瘤细胞的抑制率(％)
以上实验结果表明，本发明的化合物具有良好的抗肿瘤活性，多个化合物活性高于上市药物卡培他滨，因此本发明化合物及其盐类可以用于制备抗肿瘤药物。
Claims (9)
1.一种5′-脱氧-5-氟胞嘧啶L-核糖核苷类化合物及其药用盐，其化学结构通式如式(L)所示，
其中，R1为氢或含1-6个碳原子的直链或支链烷基；
R2为含1-6个碳原子的直链或支链烷基、对甲氧基苯基、苯基或苄基。
2.如权利要求1所述的5′-脱氧-5-氟胞嘧啶L-核糖核苷类化合物及其药用盐，其特征在于：所述化合物(L)中的R1和R2为下表所述：
3.如权利要求1所述的5′-脱氧-5-氟胞嘧啶L-核糖核苷类化合物(L)的制备方法，其特征在于包含下列步骤：将通式K化合物进行皂化反应，即可得通式L的化合物
4.如权利要求3所述的5′-脱氧-5-氟胞嘧啶L-核糖核苷类化合物(L)的制备方法，其特征在于：所述的制备方法包含下列步骤：溶剂中，在碱的作用下，化合物K和水进行皂化反应，即可。
5.如权利要求4所述的5′-脱氧-5-氟胞嘧啶L-核糖核苷类化合物(L)的制备方法，其特征在于：所述的碱选自醇钠、氨水、氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠和碳酸钾中的一种或多种。
6.如权利要求5所述的5′-脱氧-5-氟胞嘧啶L-核糖核苷类化合物(L)的制备方法，其特征在于：所述的醇钠为1-4个碳原子的醇钠。
7.如权利要求4所述的5′-脱氧-5-氟胞嘧啶L-核糖核苷类化合物(L)的制备方法，其特征在于：所述的溶剂选自1-4个碳原子的脂肪醇和/或水。
8.如权利要求7所述的5′-脱氧-5-氟胞嘧啶L-核糖核苷类化合物(L)的制备方法，其特征在于：所述脂肪醇为甲醇、乙醇、丙醇和异丙醇中的一种或多种。
9.如权利要求1所述的式(L)化合物在制备抗肿瘤药物中的应用。
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