CN102766173B - 一种合成五员碳环核苷的方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种合成五员碳环核苷的方法，包括以下步骤：1)合成反应式1中的化合物26，然后将化合物26用TEMPO-NaClO体系氧化成二羰基化合物34；2)将化合物34中的酮羰基选择性保护，生成化合物35；3)将化合物35中的酮羰基还原为末端含双键的化合物36；4)利用反马氏规则将化合物36与溴化氢加成反应后，得到溴化物37；5)然后通过锂卤交换将化合物37发生分子内的亲核加成反应关环，得到化合物38，即五员全碳糖环；然后通过常规反应得到五员碳环核苷。本发明提供的方法，较大幅度地提高了五员全碳糖环的产率。同时，减少了极端低温反应的使用次数，使用的均是价廉易得的原料。
Description
技术领域
本发明涉及药物合成领域，具体涉及一种五员碳环核苷的合成方法及其应用。
背景技术
核苷类化合物在抗病毒药物的研究中占有重要的地位，对天然核苷的结构改造是寻找新的、更加有效的抗病毒药物的重要手段。
经过结构修饰以后的核苷应该达到如下目标：1)可以作为细胞中某些激酶的底物、易被转化为三磷酸酯化合物，可以在核苷聚合酶的作用下，偶合到核苷酸的序列中，充分发挥核苷的抗病毒、抗肿瘤的作用；2)无毒或低毒；3)具备抵抗体内某些酶(如磷酸化酶)作用的能力，以避免糖苷键被破坏而失效。
在过去的几十年里，碳环核苷引起了人们的极大兴趣。从结构方面看，碳环核苷就是将天然核苷中的D-核糖部分用一个具有特定立体构型的碳环来取代，这使核苷在结构上从原来不稳定的半缩醛胺糖苷连接转变为稳定的三级胺，赋予了相应碳环核苷抵制酶对糖苷键的断裂作用，使得相应的核苷类似物有可能在保持原有生物活性的同时，具有更高的代谢稳定性，这已经被实验研究所证实。同时，这一结构变化也在一定程度上提高了核苷的亲脂性，有助于改善其口服吸收效果和对细胞壁的穿透作用。另外结构的变化还有可能影响到核苷与靶点酶的作用方式，从而达到进一步提高活性、降低毒副作用的效果。
因为碳环核苷存在的良好的生物活性，为发现有效的先导化合物，人们合成了多种碳环核苷，其中一些衍生物具有优异的抗病毒活性。碳环核苷的合成主要有两部分工作：第一是具有特定立体构型的官能团化的碳环的合成。第二是在该碳环上区域和立体选择性地引入相应的碱基，这是一种汇聚型(convergent)的合成方法，或是在碳环上预先引入一个氨基，然后从氨基出发进行碱基的构筑，这是所谓的直线型(linear)合成法。
从历史的角度来看，碳环核苷的合成研究始于对Aristeromycin(芒霉素，式I)和Neplanocin A(式II)这两种天然五员碳环核苷的分离纯化、结构鉴定及生物活性研究。Aristeromycin于1957年从Streptomycescitricolor中分离并得到鉴定，Neplanocin A于1981年从Actinoplanaceaampullariella中分离并得到鉴定，这两种天然碳环核苷都显示出了良好的生物活性。
式I 式II
在Aristeromycin的合成中，反应式2所示的是Arita等发明的较为经典的方法(J.Am.Chem.Soc.1983，105，4049)：以双环化合物3为原料，经由环戊胺中间体9完成了Aristeromycin的合成。
该方法的关键步骤是对起始原料3在猪肝脂酶催化下的选择性脱酯反应，并生成中间体5，然后由臭氧脱羧作用转化为所需的碳环骨架6，进一步的结构修饰可给出具有多种用途的环戊胺中间体9，然后可由9出发通过嘌呤碱基的进一步构筑最终得到Aristeromycin(反应式2)。
Neplanocin A可以借助中间体6通过进一步的碱基构筑合成。在苯硒基钠、臭氧、MCPBA以及Me3SiOTf(三氟甲磺酸三甲基硅基酯)等试剂的作用下，中间体6经过一系列反应，生成重要的环戊烯中间体衍生物。此后该衍生物通过碱基的构筑反应合成得到Neplanocin A(反应式3)。
反应式2
反应式3
最近有几个研究小组先后报道了以易得的D-核糖为起始原料，经由烯烃的环复分解反应制备五员碳环核苷的路线。这些方法均是从D-核糖出发，通过化学方法构建出两个羟基，通过氧化-还原反应先后构建出两个末端双键，然后通过烯烃复分解反应构建五员碳环核苷的骨架。反应式4所示的是其中的一条合成路线(Tetrahedron：Asymmetry2005，16，425)。
反应式4
此外，还有其他一些合成五员碳环核苷的方法。但基本策略与上述方法没有原则上的区别。
上述合成五员碳环核苷的方法均存在一定的问题和缺陷：
对于Arita发展的合成方法，存在的问题是：1)原料不易获得；2)猪肝脂酶的选择性脱酯反应不易控制，选择性较低；3)臭氧化反应不易控制。
对于以D-核糖为原料合成五员碳环核苷的方法，存在的问题是：1)反应路线中，羟基氧化成羰基的步骤中使用的氧化方法需要在零下70℃进行，较为苛刻；2)羰基与烯基格氏试剂反应的产率非常低，通常不到10％；3)烯烃复分解反应中使用的催化剂极其昂贵。
综上所述，发展一种能够避免现有合成方法缺点，如反应条件不易控制、反应条件苛刻、产率低的新型的五员碳环核苷的合成方法具有非常重要的意义。
发明内容
本发明的目的是提供一种反应条件易控制、反应条件温和、产率高的合成五员碳环核苷的方法。
本发明提供的一种合成五员碳环核苷的方法，包括以下步骤：
1)合成反应式1中的化合物26，然后将化合物26用TEMPO-NaClO体系氧化成二羰基化合物34；
2)将化合物34中的酮羰基选择性保护，生成化合物35；
3)将化合物35中的酮羰基还原为末端含双键的化合物36；
4)利用反马氏规则将化合物36与溴化氢加成反应后，得到溴化物37；
5)然后通过锂卤交换将化合物37发生分子内的亲核加成反应关环，得到化合物38，即五员全碳糖环；
然后通过常规反应可以得到五员碳环核苷。
反应过程如反应式1所示：
反应式1
上述反应中：
所述步骤1)的TEMPO-NaClO体系由TEMPO或4-羟基-TEMPO、次氯酸钠溶液、醋酸组成；
所述步骤2)中选择性保护的反应条件为：乙二醇-浓盐酸；
所述步骤3)的还原反应条件为：甲基三苯基溴化鏻、正丁基锂-四氢呋喃溶液、0℃和30min。
所述步骤4)的所述反马氏规则是：在烯烃或炔烃的亲电加成反应中，加成试剂的正电性基团将加到双键或三键的带取代基较多的碳原子上；
所述步骤4)的加成反应条件为ROOR或光照，R基为苯甲酰基或氢，R基优选为苯甲酰基；光照为紫外灯光照条件。
所述步骤5)的反应条件为浓盐酸；
所述步骤5)中的锂卤交换指的是有机化合物中的卤素(多为溴)在极端低温下(例如-78℃)可以被叔丁基锂中的锂元素取代的现象。
反应式1中：
6)的反应条件为：叔丁基锂、四氢呋喃、-78℃。
本发明所得的化合物经过核磁共振谱图、质谱(MS)、高分辨质谱或元素分析确定，结构无误。
本发明提供的合成路线与此前的合成五员碳环核苷的路线想比，优点在于：
1)通过对五员全碳糖环的合成步骤的改进，较大幅度地提高了五员全碳糖环的产率；
2)合成路线中减少了极端低温反应的使用次数，不使用昂贵的催化剂，使用的均是易得的原料。
具体实施方式
以下实施例用于说明本发明，但不用来限制本发明的范围。
本发明的整体反应式见反应式5，具体反应条件见实施例：
1)的反应条件为：浓硫酸、丙酮、0℃、2h；以及烯丙基醇、室温、3天；
2)的反应条件为：苄溴、氢化钠、N，N-二甲基甲酰胺、0℃；
3)的反应条件为：叔丁醇钾、二甲亚砜、100℃、16h；
4)的反应条件为：臭氧、二氯甲烷、-78℃；三苯基磷、室温；
5)的反应条件为：甲醇、三乙胺、室温、16h；
6)的反应条件为：氢化铝锂、四氢呋喃、室温、2h；
7)的的反应条件为TEMPO-NaClO体系，由TEMPO或4-羟基-TEMPO、次氯酸钠溶液、醋酸组成；
8)中的反应条件为：乙二醇-浓盐酸；
9)的反应条件为：甲基三苯基溴化鏻、正丁基锂-四氢呋喃溶液、0℃和30min；
10)的反应条件为ROOR或光照，R基为苯甲酰基或氢，R基优选为苯甲酰基；光照为紫外灯光照条件；
反应式5
11)的反应条件为：浓盐酸；
12)的反应条件为：叔丁基锂、四氢呋喃、-78℃；
13)的反应条件为对甲苯磺酰氯、N，N-二甲基甲酰胺、1，8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯；
14)的反应条件为碱基、N，N-二甲基甲酰胺、1，8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯，所述碱基为腺嘌呤、鸟嘌呤、胞嘧啶、胸腺嘧啶、尿嘧啶或上述五种碱基的衍生物；
15)的反应条件为钯/碳、氢气、N，N-二甲基甲酰胺；以及浓盐酸；
化合物41和化合物42中的B为腺嘌呤、鸟嘌呤、胞嘧啶、胸腺嘧啶、尿嘧啶或上述五种碱基的衍生物。
实施例1：五员碳环尿苷的合成(B为尿嘧啶)
化合物21、22、23、24、25和26按照已知的方法进行合成(Tetrahedron：Asymmetry 2005，16，425)，如反应式4所示。
1、(4R，5S)-5-(2-(苯甲基氧基)乙酰基)-2，2-二甲基-1，3-二氧戊环-4-甲醛(化合物34)的合成
1)1.13g 2-(苯甲基氧基)-1-((4R，5S)-5-(羟甲基)-2，2-二甲基-1，3-二氧戊环-4-基)乙醇(化合物26)(4.0mmol)，0.313g TEMPO(2.0mmol)和5ml水混合，形成A溶液；
2)将3.6g 2.2mol/L的次氯酸钠溶液(8.0mmol)用醋酸调pH9.5，形成溶液B；
3)冰浴条件下，将溶液A和B同时滴入25ml三口烧瓶中，滴速以维持反应体系温度在5-10℃为宜，滴加完毕后，继续搅拌约20min；
4)反应完成后，用20ml乙酸乙酯萃取，分相，水相使用乙酸乙酯萃取，每次10ml，共两次，合并上述的乙酸乙酯相，水洗，无水硫酸钠干燥过夜；
5)过滤，浓缩乙酸乙酯相，得到0.724g化合物34，产率为65％。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ10.08(s，1H，CHO)，7.68(m，5H，Ph)，4.49-4.46(m，2H)，4.41-4.34(m，2H，OCH2Ph，H-2)，3.78(dd，J＝11.6，4.6Hz，1H，H-1a)，3.71(dd，J＝11.4，4.1Hz，1H，H-1b)，1.55(s，3H，CH3)，1.34(s，3H，CH3).HRMS：278.11528。
2、2-(苯甲基氧基)-1-((4′R，5′S)-2′，2′-二甲基-2，4′-二(1，3-二氧戊环)-5′-yl)乙酮(化合物35)的合成
将0.724g化合物34(2.60mmol)溶于10ml乙酸乙酯，加入0.16g乙二醇，滴加2滴浓盐酸，室温搅拌2h，浓缩，除去乙酸乙酯，得到0.796g化合物35，产率95％。
1H NMR(400MHz，CDCl3)7.68(m，5H，Ph)，5.25(s，1H)，4.49-4.46(m，2H)，4.41-4.34(m，2H，OCH2Ph，H-2)，4.05-3.85(m，4H)，3.76(dd，J＝11.4，4.4Hz，1H，H-1a)，3.69(dd，J＝11.2，4.2Hz，1H，H-1b)，1.55(s，3H，CH3)，1.34(s，3H，CH3).HRMS：322.14118。
3、(4′R，5′R)-5′-(3-(苯甲基氧基)丙基-1-烯-2-基)-2′，2′-二甲基-2，4′-二(1，3-二氧戊环)(化合物36)的合成
1)向100ml三口瓶中加入8.11g甲基三苯基溴化鏻(22.7mmol)和30ml无水四氢呋喃，搅拌成为悬浊液；
2)在0℃、氩气保护下滴加11.9ml 1.6mol/L正丁基锂-四氢呋喃溶液(19.0mmol)，反应体系在0℃下搅拌30min；
3)将0.796g化合物35(2.47mmol)和5ml无水四氢呋喃加入到步骤2)的反应体系中，搅拌12h，自然升至室温；
4)将反应体系浓缩，用硅胶进行柱层析，流动相为正己烷-乙酸乙酯(体积比为97∶3)，得到0.673g化合物36，产率为85％。
1H NMR(400MHz，CDCl3)7.35(m，5H，Ph)，5.35(s，1H)，5.25(s，1H)，5.20(s，1H)，4.46-4.42(m，2H)，4.38-4.34(m，2H，OCH2Ph，H-2)，4.04-3.84(m，4H)，3.75(dd，J＝11.4，4.4Hz，1H，H-1a)，3.68(dd，J＝11.2，4.2Hz，1H，H-1b)，1.55(s，3H，CH3)，1.34(s，3H，CH3)。HRMS：320.16335。
4、(4′R，5′R)-5′-(1-(苯甲基氧基)-3-溴丙烷-2-基)-2′，2′-二甲基-2，4′-二(1，3-二氧戊环)(化合物37)的合成
1)向50ml三口烧瓶中加入0.673g化合物36(2.10mmol)和20ml乙酸乙酯，搅拌溶解后，加入10mg过氧化苯甲酰，然后边搅拌边通入溴化氢气体，2h后停止通入溴化氢气体；
2)将反应体系用饱和碳酸氢钠溶液洗涤至pH值7-8，用无水硫酸钠干燥乙酸乙酯相，过夜；
3)过滤，滤液浓缩后用硅胶进行柱层析，流动相为正己烷-乙酸乙酯(98∶2)，得到0.674g化合物37，产率为80％。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.34(m，5H，Ph)，5.20(s，1H)，4.59(2H，OCH2Ph)，4.05-3.95(m，4H)，4.35(dt，J＝7.7，5.5Hz，1H)，4.10(dd，J＝9.7，5.8Hz，1H)，3.46(m，1H)，3.38(ddd，J＝11.8，7.7，5.0Hz，1H)，3.21(dd，J＝9.6，3.0Hz，1H)，3.18(dd，J＝9.6，6.7Hz，1H)，2.54(m，1H)，，1.39(s，3H，CH3)，1.34(s，3H，CH3)。HRMS：400.08812。
5、(4R，5R)-5-(1-(苯甲基氧基)-3-溴丙烷-2-基)-2，2-二甲基-1，3-二氧戊环-4-甲醛(化合物38)的合成
将0.674g化合物37(1.68mmol)溶于10ml乙酸乙酯，滴加2滴浓盐酸，室温搅拌2h，然后将反应体系用饱和碳酸氢钠溶液洗涤至pH值为7-8，然后用无水硫酸钠干燥乙酸乙酯相，过夜；
过滤，滤液浓缩后用硅胶进行柱层析，流动相为正己烷-乙酸乙酯(体积比为98∶2)，得到0.54g化合物38，产率为90％。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ9.46(s，1H，CHO)，7.34(m，5H，Ph)，4.75(dt，J＝7.7，5.5Hz，1H)，4.59(2H，OCH2Ph)，4.10(dd，J＝9.7，5.8Hz，1H)，3.46(m，1H)，3.38(ddd，J＝11.8，7.7，5.0Hz，1H)，3.21(dd，J＝9.6，3.0Hz，1H)，3.18(dd，J＝9.6，6.7Hz，1H)，2.54(m，1H)，1.39(s，3H，CH3)，1.34(s，3H，CH3)。HRMS：356.06118。
6、(3aS，6aR)-6-(苄基氧基甲基)-2，2-o二甲基四氢-3aH-环戊二烯并[d][1，3]间二氧杂环戊烯-4-醇(化合物39)的合成
氩气保护下，向100ml三口瓶中加入0.54g化合物38(1.51mmol)和10ml无水四氢呋喃，待化合物38完全溶解于四氢呋喃中后，冷却反应体系至-78℃，然后滴加1.05ml 1.6mol/L叔丁基锂-四氢呋喃溶液(1.66mmol)，反应体系在-78℃下搅拌30min；
此后反应体系自然升至室温，用饱和氯化铵溶液淬灭反应，分相，水相用乙酸乙酯萃取，每次10ml，共两次；合并有机相，用饱和碳酸氢钠溶液洗涤至pH值为7-8；
用无水硫酸钠干燥有机相过夜，过滤，滤液浓缩后用硅胶进行柱层析，流动相为正己烷-乙酸乙酯(80∶20)。得到0.219g化合物39，产率为52％。
1H NMR(DMSO-d6)δ7.47-7.38(m，5H)，4.95(d，J＝6.5Hz，1H)，4.73(t，J＝6Hz，1H)，4.71-4.66(m，2H)，4.63(m，2H)，4.35(dt，J＝6，9Hz，1H)，3.85(m，1H)，2.25(dt，J＝12，8Hz，1H)，2.04-2.01(m，1H)，1.73-1.70(dt，J＝12，8.2Hz，1H)；1.55(s，3H，CH3)，1.34(s，3H，CH3).HRMS：278.15231。
7、(3aR，6aR)-6-(苄基氧基甲基)-2，2-二甲基四氢-3aH-环戊二烯并[d][1，3]间二氧杂环戊烯-4-基4-甲基苯磺酸酯(化合物40)的合成
向50ml三口瓶中加入0.219g化合物39(0.79mmol)和10mlN，N-二甲基甲酰胺，搅拌形成溶液；
滴加0.166g对甲苯磺酰氯(0.87mmol)、0.132g DBU(二氮杂二环，1，8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯)(0.87mmol)和5ml N，N-二甲基甲酰胺组成的溶液，滴加完毕后，将反应体系于室温下搅拌30min；
将反应体系浓缩后用硅胶进行柱层析，流动相为正己烷-乙酸乙酯(体积比为95∶5)，得到0.325g化合物40，产率为95％。
1H NMR(DMSO-d6)δ7.47-7.38(m，7H)，7.25(d，J＝12Hz，2H)，4.95(d，J＝6.5Hz，1H)，4.73(t，J＝6Hz，1H)，4.71-4.66(m，2H)，4.63(m，2H)，4.35(dt，J＝6，9Hz，1H)，2.35(s，3H)，2.25(dt，J＝12，8Hz，1H)，2.04-2.01(m，1H)，1.73-1.70(dt，J＝12，8.2Hz，1H)；1.55(s，3H，CH3)，1.34(s，3H，CH3).HRMS：432.10660。
8、1-((3aS，4R，6aR)-6-(苄基氧基甲基)-2，2-二甲基四氢-3aH-环戊二烯并[d][1，3]间二氧杂环戊烯-4-yl)嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮(化合物41)的合成
1)向50ml三口瓶中加入0.325g化合物40(0.75mmol)和10ml N，N-二甲基甲酰胺，搅拌形成溶液；
2)向上述溶液中滴加0.42g尿嘧啶(3.75mmol)、0.571gDBU(3.75mmol)和5ml N，N-二甲基甲酰胺组成的溶液，滴加完毕后，将反应体系于室温下搅拌30min；
3)将反应体系浓缩后用硅胶进行柱层析，流动相为正己烷-乙酸乙酯(体积比为90∶10)，得到0.182g化合物41，产率为65％。1H NMR(DMSO-d6)δ10.21(s，1H)，9.66(d，J＝12Hz，1H)，7.47-7.38(m，5H)，5.78(d，J＝12Hz，1H)，4.95(d，J＝6.5Hz，1H)，4.73(t，J＝6Hz，1H)，4.71-4.66(m，2H)，4.63(m，2H)，4.35(dt，J＝6，9Hz，1H)，2.25(dt，J＝12，8Hz，1H)，2.04-2.01(m，1H)，1.73-1.70(dt，J＝12，8.2Hz，1H)；1.55(s，3H，CH3)，1.34(s，3H，CH3).HRMS：372.16883。
9、五员碳环尿苷(化合物42)的合成
向50ml三口瓶中加入0.182g化合物41(0.49mmol)和10ml甲醇，搅拌溶解后加入9.0mg 10％钯碳，然后用氢气进行置换，然后在室温下搅拌2h后，过滤反应体系，收集滤液，向滤液中加入2滴浓盐酸，搅拌1h后，将反应体系浓缩后进行硅胶柱层析，流动相为二氯甲烷-甲醇(体积比为5∶1)，得到102mg化合物42，产率为86％。
1H NMR(DMSO-d6)δ10.19(s，1H)，9.66(d，J＝12Hz，1H)，5.78(d，J＝12Hz，1H)，4.95(d，J＝6.5Hz，1H)，4.73(t，J＝6Hz，1H)，4.71-4.66(m，2H)，4.35(dt，J＝6，9Hz，1H)，3.84(m，1H)，3.48-3.38(m，2H)，2.25(dt，J＝12，8Hz，1H)，2.04-2.01(m，1H)，1.73-1.70(dt，J＝12，8.2Hz，1H)；HRMS：242.09011。
实施例2：五员碳环胸苷的合成(B为胸腺嘧啶)
化合物21、22、23、24、25和26按照已知的方法进行合成(Tetrahedron：Asymmetry 2005，16，425)。
化合物34、35、36、37、38、39和40按照实施例1进行合成。
1、1-((3aS，4R，6aR)-6-(苄基氧基甲基)-2，2-二甲基四氢-3aH-环戊二烯并[d][1，3]间二氧杂环戊烯-4-基)-5-甲基嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮(化合物41)的合成
1)向50ml三口瓶中加入0.433g化合物40(1.0mmol)和15ml N，N-二甲基甲酰胺，搅拌形成溶液；
2)向上述溶液中滴加0.63g(5.0mmol)胸腺嘧啶、0.76gDBU(5.0mmol)和10ml N，N-二甲基甲酰胺组成的溶液滴加完毕后，将反应体系于室温下搅拌30min；
3)将反应体系浓缩后用硅胶进行柱层析，流动相为正己烷-乙酸乙酯(体积比90∶10)，得到0.224g化合物41，产率为58％。1H NMR(DMSO-d6)δ10.21(s，1H)，7.60(s，1H)，7.47-7.38(m，5H)，4.95(d，J＝6.5Hz，1H)，4.73(t，J＝6Hz，1H)，4.71-4.66(m，2H)，4.63(m，2H)，4.35(dt，J＝6，9Hz，1H)，2.45(s，3H)，2.25(dt，J＝12，8Hz，1H)，2.04-2.01(m，1H)，1.73-1.70(dt，J＝12，8.2Hz，1H)；1.55(s，3H，CH3)，1.34(s，3H，CH3).HRMS：386.18483。
2、五员碳环胸苷(化合物42)的合成
向50ml三口瓶中加入0.224g化合物41(0.58mmol)和15ml甲醇，搅拌溶解，然后加入11mg 10％钯碳，此后用氢气进行置换反应，然后在室温下搅拌3h，然后过滤反应体系，收集滤液，向滤液中加入2滴浓盐酸，搅拌1.5h，然后浓缩，浓缩液进行硅胶柱层析，流动相为二氯甲烷-甲醇(体积比5∶1)，得到123mg化合物42，产率为83％。
1H NMR(DMSO-d6)δ10.19(s，1H)，7.58(s，1H)，4.95(d，J＝6.5Hz，1H)，4.73(t，J＝6Hz，1H)，4.71-4.66(m，2H)，4.35(dt，J＝6，9Hz，1H)，3.84(m，1H)，3.48-3.38(m，2H)，2.45(s，3H)2.25(dt，J＝12，8Hz，1H)，2.04-2.01(m，1H)，1.73-1.70(dt，J＝12，8.2Hz，1H)；HRMS：256.11512。
实施例3：五员碳环腺苷的合成(B为腺嘌呤)
化合物21、22、23、24、25和26按照已知的方法进行合成(Tetrahedron：Asymmetry 2005，16，425)。
化合物34、35、36、37、38、39和40按照实施例1进行合成
1、9-((3aS，4R，6aR)-6-(苄基氧基甲基)-2，2-二甲基四氢-3aH-环戊二烯并[d][1，3]间二氧杂环戊烯-4-基)-9H-嘌呤-6-胺(化合物41)的合成
向50ml三口瓶中加入0.65g化合物40(1.5mmol)和20ml N，N-二甲基甲酰胺，搅拌形成溶液；
然后向上述溶液中滴加1.01g腺嘌呤(7.5mmol)、1.14gDBU(7.5mmol)和15ml N，N-二甲基甲酰胺组成的溶液，滴加完毕后，将反应体系于室温下搅拌30min；
将反应体系浓缩后用硅胶进行柱层析，流动相为正己烷-乙酸乙酯(体积比为70∶30)，得到0.302g化合物41，产率为38％。1H NMR(DMSO-d6)δ8.17(s，1H)，8.09(s，1H)，7.47-7.38(m，5H)，7.16(s，2H)，4.95(d，J＝6.5Hz，1H)，4.73(t，J＝6Hz，1H)，4.71-4.66(m，2H)，4.63(m，2H)，4.35(dt，J＝6，9Hz，1H)，2.25(dt，J＝12，8Hz，1H)，2.04-2.01(m，1H)，1.73-1.70(dt，J＝12，8.2Hz，1H)；1.55(s，3H，CH3)，1.34(s，3H，CH3).HRMS：395.19586。
2、五员碳环腺苷(42)的合成
向50ml三口瓶中加入0.302g化合物41(0.57mmol)和15ml甲醇，搅拌溶解，然后加入15mg 10％钯碳，此后用氢气进行置换反应，然后在室温下搅拌3h后过滤反应体系，收集滤液，向滤液中加入2滴浓盐酸，搅拌2h；
然后将反应体系浓缩后进行硅胶柱层析，流动相为二氯甲烷-甲醇(体积比为3∶1)，得到118mg化合物42，产率为78％。1H NMR(DMSO-d6)δ8.19(s，1H)，8.11(s，1H)，7.18(s，2H)，4.95(d，J＝6.5Hz，1H)，4.73(t，J＝6Hz，1H)，4.71-4.66(m，2H)，4.35(dt，J＝6，9Hz，1H)，3.84(m，1H)，3.48-3.38(m，2H)，2.25(dt，J＝12，8Hz，1H)，2.04-2.01(m，1H)，1.73-1.70(dt，J＝12，8.2Hz，1H)；HRMS：265.11735。
实施例4：实施例和现有技术的反应条件及反应结果比较的试验(比如与参考文献Tetrahedron：Asymmetry 2005，16，425的比较
本发明的实施例中，从二醇化合物26至五员糖环化合物39的合成中，总的收率为19.7％，而参考文献中从二醇化合物26至五员糖环化合物39的合成中，总的收率小于1％；
本发明的实施例中，从二醇化合物26至五员糖环化合物39的合成中，只使用一次极端低温的反应条件(化合物39的合成，使用零下78℃反应)，而参考文献中从二醇化合物26至五员糖环化合物39的合成中，使用三次极端低温的反应条件(两次零下70℃，一次零下78℃)。
虽然，上文中已经用一般性说明、具体实施方式及试验，对本发明作了详尽的描述，但在本发明基础上，可以对之作一些修改或改进，这对本领域技术人员而言是显而易见的。因此，在不偏离本发明精神的基础上所做的这些修改或改进，均属于本发明要求保护的范围。
Claims (1)
1.一种合成五员碳环核苷中间体化合物39的方法，其特征在于，该方法包括以下步骤：
1)合成反应式1中的化合物26，然后将化合物26用TEMPO-NaClO体系氧化成二羰基化合物34，所述TEMPO-NaClO体系由TEMPO、次氯酸钠溶液、醋酸组成；
2)将化合物34中的酮羰基选择性保护，生成化合物35，选择性保护的反应条件为：乙二醇-浓盐酸；
3)将化合物35中的酮羰基转化为末端含双键的化合物36，转化条件为：甲基三苯基溴化鏻、正丁基锂-四氢呋喃溶液、0℃和30分钟；
4)利用反马氏规则将化合物36与溴化氢加成反应后，得到溴化物37，加成反应条件为过氧化苯甲酰；
5)然后将化合物37脱保护得到化合物38，脱保护反应条件为浓盐酸；
6)通过锂卤交换将化合物38发生分子内的亲核加成反应关环，得到化合物39，分子内的亲核加成条件为：叔丁基锂、四氢呋喃、-78℃；
反应过程如反应式1所示：
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