KR20190002779A - 알콕시알렌 화합물로부터 금속 촉매를 사용하여 n-글리코사이드 화합물을 위치선택적 및 입체선택적으로 제조하는 방법 - Google Patents

알콕시알렌 화합물로부터 금속 촉매를 사용하여 n-글리코사이드 화합물을 위치선택적 및 입체선택적으로 제조하는 방법 Download PDF

Info

Publication number
KR20190002779A
KR20190002779A KR1020170082421A KR20170082421A KR20190002779A KR 20190002779 A KR20190002779 A KR 20190002779A KR 1020170082421 A KR1020170082421 A KR 1020170082421A KR 20170082421 A KR20170082421 A KR 20170082421A KR 20190002779 A KR20190002779 A KR 20190002779A
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
unsubstituted
substituted
branched
alkyl
straight
Prior art date
Application number
KR1020170082421A
Other languages
English (en)
Inventor
이영호
강소영
장석현
이주열
김동길
김미진
Original Assignee
포항공과대학교 산학협력단
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 포항공과대학교 산학협력단 filed Critical 포항공과대학교 산학협력단
Priority to KR1020170082421A priority Critical patent/KR20190002779A/ko
Priority to PCT/KR2018/007216 priority patent/WO2019004693A1/ko
Publication of KR20190002779A publication Critical patent/KR20190002779A/ko

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H17/00—Compounds containing heterocyclic radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
    • C07H17/02—Heterocyclic radicals containing only nitrogen as ring hetero atoms
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
    • B01J—CHEMICAL OR PHYSICAL PROCESSES, e.g. CATALYSIS OR COLLOID CHEMISTRY; THEIR RELEVANT APPARATUS
    • B01J31/00—Catalysts comprising hydrides, coordination complexes or organic compounds
    • B01J31/16—Catalysts comprising hydrides, coordination complexes or organic compounds containing coordination complexes
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
    • B01J—CHEMICAL OR PHYSICAL PROCESSES, e.g. CATALYSIS OR COLLOID CHEMISTRY; THEIR RELEVANT APPARATUS
    • B01J31/00—Catalysts comprising hydrides, coordination complexes or organic compounds
    • B01J31/16—Catalysts comprising hydrides, coordination complexes or organic compounds containing coordination complexes
    • B01J31/1616—Coordination complexes, e.g. organometallic complexes, immobilised on an inorganic support, e.g. ship-in-a-bottle type catalysts
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C43/00—Ethers; Compounds having groups, groups or groups
    • C07C43/02—Ethers
    • C07C43/18—Ethers having an ether-oxygen atom bound to a carbon atom of a ring other than a six-membered aromatic ring
    • C07C43/184—Ethers having an ether-oxygen atom bound to a carbon atom of a ring other than a six-membered aromatic ring to a carbon atom of a non-condensed ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H1/00—Processes for the preparation of sugar derivatives
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
    • B01J—CHEMICAL OR PHYSICAL PROCESSES, e.g. CATALYSIS OR COLLOID CHEMISTRY; THEIR RELEVANT APPARATUS
    • B01J2531/00—Additional information regarding catalytic systems classified in B01J31/00
    • B01J2531/80—Complexes comprising metals of Group VIII as the central metal
    • B01J2531/82—Metals of the platinum group

Abstract

본 발명은 알콕시알렌 화합물로부터 금속 촉매를 사용하여 N-글리코사이드 화합물을 위치선택적 및 입체선택적으로 제조하는 방법에 관한 것이다. 본 발명에 따른 N-글리코사이드 화합물의 제조방법은 알콕시알렌 화합물로부터 금속 촉매 존재하에 상기 화합물의 치환기 종류에 상관없이 원하는 위치에 입체 선택적으로 탄소-질소 결합을 도입하여 다양한 N-글리코사이드를 고수율, 고광학순도로 합성할 수 있다.

Description

알콕시알렌 화합물로부터 금속 촉매를 사용하여 N-글리코사이드 화합물을 위치선택적 및 입체선택적으로 제조하는 방법{Regioselective and stereoselective preparation method of N-glycoside compounds using metal catalysts from alkoxyallene compounds}
본 발명은 알콕시알렌 화합물로부터 금속 촉매를 사용하여 N-글리코사이드(N-glycoside) 화합물을 위치선택적 및 입체선택적으로 제조하는 방법에 관한 것이다.
N-글리코사이드는 당류(carbohydrate) 또는 그 유도체들에 다양한 N-헤테로고리화합물이 부가된 유기화합물로 생명현상에서 중요한 역할을 하는 DNA / RNA 와 같은 핵산(nucleic acid) 및 현재 널리 사용되고 있는 의약 화합물을 구성하는 기본 골격이다.
그 예로는 하기 그림에 나타낸 바와 같이, 뉴클레오염기(adenine, thymine, guanine, cytosine, uracil), 핵산, 항암제, 항바이러스제 등과 같은 약학적 조성물, 생리활성 천연물 등이 있으며, N-글리코사이드 화합물의 구조는 다양하게 변화할 수 있으며 하기 그림은 현대 유기화학 분야에서 크게 주목받고 있는 화합물들만을 대표적으로 제시하였다.
[N-글리코사이드 화합물]
Figure pat00001
구체적으로, N-글리코사이드를 포함하는 당류(carbohydrate)의 구조적 다양성은 고리 크기의 다양성(4각(oxetanocin), 5각(tetrahydrofuran), 6각(tetrahydropyran) 및 7각(oxepin))과 함께 당류 고리 내의 치환체의 다양성에 의해 결정된다. 뿐만 아니라 고리형이 아닌 (직쇄형) N-글리코사이드도 최근 변형된 형태의 헥산연구와 함께 주목받고 있다. 이러한 구조적 차이는 각 화합물의 생리 활성 및 기능에 있어서 중요한 요소로 작용한다.
또한, N-글리코사이드를 포함하는 저분자 물질은 항암제나 항바이러스제 등의 약학적 조성물로 잘 알려져 있다. 예를 들어, Tegafur (라세믹 화합물)는 일본의 제약회사인 Taiho에 의해 개발되었으며 직장암 등에 사용되는 1차 항암제로 쓰이고 있다. 또한, 2013년 북미대륙에서만 약 600억 달러의 판매를 기록한 1차 항암제인 Capecitabine, 현재 임상 제 2상을 거치고 있는 AIDS 바이러스 저해제인 Elvucitabine, C형 간염 바이러스의 저해제와 함께 최근에 크게 주목받은 MERS(중동 급성 호흡기 증후군) 바이러스의 제해제인 Ribavirin도 잘 알려져있다. 또한 SF-2140는 항생제 등의 활성을 보이며, K252D, MRL-52는 staurosporine계통의 천연 화합물로 PKC(protein kinase inhibitor) 선택적 저해제 활성을 보인다. 이러한 N-글리코사이드의 생명현상 탐구 및 질병 치료에서의 중요성 때문에 이를 효율적으로 합성하는 방법은 유기합성화학에서 가장 중요한 과제 중 하나이다.
상기 N-글리코사이드의 합성 연구에 있어서, 핵심이 되는 N,O-아세탈 구조를 입체선택적이면서도 효율적으로 합성하는 것이 가장 중요한데, 이에 관련하여 기존의 연구들은 거의 모두 기질의 구조에 의해 입체선택성이 결정(substrate-controlled reaction)되거나 또는 생성된 이성질체를 합성 후 분리하는 방법을 택함으로써 반응의 효율성이 매우 낮다. 또한 핵염기(nucleobase)는 유기용매에 용해도가 낮아 유기반응에 직접 도입이 어렵고, 핵염기 자체에 반응에 참여 가능한 친핵체(nucleophile)가 다수 존재하여 생성물의 위치 선택성을 조절하기 어렵다는 점 또한 반응의 효율성을 떨어뜨리게 된다. 따라서 특정 보호기의 도입은 고전적인 N-글리코실레이션 반응에 필수적이다. 이로 인해 합성 반응의 단계가 길어짐은 물론이고 보호기에 따른 반응의 특이성 또한 고려되어야 하는 한계가 있다.
기존의 연구 방법의 또 다른 큰 한계점은 천연당류(natural sugar)를 출발물질로 사용함으로써 합성할 수 있는 물질의 폭에 많은 한계가 있다는 것이다. 입체선택성을 조절할 수 있는 치환체가 없는 2-데옥시라이보즈(2-deoxyribose) 당류 또는 디데옥시라이보즈(dideoxyribose)를 포함하는 N-글리코사이드 화합물들을 입체선택적으로 합성할 수 있는 일반적인 방법은 아직도 유기화학 분야에서 해결되지 않은 난제 중의 하나이다. 또한 합성 후 불필요한 알코올 화합물을 제거하는 과정에서 격렬(harsh)한 반응 조건을 써야만 한다.
이에, 본 발명자들은 N-글리코사이드 화합물의 제조방법을 개발하기 위해 노력하던 중, 본 발명에 따른 N-글리코사이드 화합물의 제조방법이 금속 촉매 존재하에 상기 화합물의 치환기 종류에 상관없이 원하는 위치에 입체 선택적으로 탄소-질소 결합을 도입하여 N-글리코사이드 화합물을 제조할 수 있으므로 N-글리코사이드 화합물이 포함된 다양한 화합물의 제조에 유용하게 사용될 수 있다는 것을 알아내고 본 발명을 완성하였다.
J. Am. Chem. Soc.　2012,　134, 4011.
본 발명의 목적은 N-글리코사이드 화합물의 위치선택적 및 입체선택적 제조방법을 제공하는 것이다.
상기 목적을 달성하기 위하여,
본 발명은 화학식 1로 표시되는 화합물을
Figure pat00002
로 표시되는 화합물과 금속 촉매 존재하에 친핵체 첨가반응시켜 화학식 2로 표시되는 화합물을 제조하는 단계(단계 1)를 포함하는 하기 반응식 1로 표시되는 N-글리코사이드 화합물의 위치선택적 및 입체선택적 제조방법을 제공한다:
[반응식 1]
Figure pat00003
(상기 반응식 1에서,
m은 0 또는 1이고;
n은 0-5의 정수이고;
p는 1 또는 2이고;
R1은 독립적으로 수소, tert-부틸다이메틸실릴 옥시, 비치환 또는 치환된 직쇄 또는 측쇄의 C1- 5알킬, 비치환 또는 치환된 직쇄 또는 측쇄의 C1- 5알콕시, 비치환 또는 치환된 C6- 10아릴 또는 -(C=O)R3이고, 여기서, 상기 R3은 비치환된 직쇄 또는 측쇄의 C1- 5알킬, 비치환된 직쇄 또는 측쇄의 C1- 5알콕시, 비치환된 C6- 10아릴 또는 비치환된 C6- 10아릴옥시이고, 상기 치환된 C1- 5알킬 및 C1- 5알콕시는 할로겐, -OH 및 비치환된 C8- 10아릴로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1종 이상의 치환기로 하나 이상 치환될 수 있고, 상기 치환된 C8- 10아릴은 할로겐, -OH, 비치환된 직쇄 또는 측쇄의 C1-5알킬 및 비치환된 직쇄 또는 측쇄의 C1- 5알콕시로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1종 이상의 치환기로 하나 이상 치환될 수 있고;
R2는 수소, 비치환된 또는 치환된 직쇄 또는 측쇄의 C1- 15알킬 또는 비치환된 C6-10아릴이고, 상기 치환된 C1- 15알킬은 할로겐, -OH 및 비치환된 C8- 10아릴로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1종 이상의 치환기로 하나 이상 치환될 수 있고;
또는 R1 및 R2는 이들이 결합된 탄소 원자와 함께 C3- 7사이클로알킬을 형성할 수 있고; 및
Figure pat00004
는 비치환 또는 치환된 피리미디닐, 퓨리닐, 트리아졸릴, 인돌리닐또는 1,2,3,4-테트라하이드로사이클로펜타[b]인돌리닐이고, 상기 치환된 피리미디닐, 퓨리닐, 트리아졸릴, 인돌리닐 및 1,2,3,4-테트라하이드로사이클로펜타[b]인돌리닐은 할로겐, -NO2, -NH2, -(=O), 비치환된 직쇄 또는 측쇄의 C1- 5알킬, 비치환된 직쇄 또는 측쇄의 하이드록실C1 - 5알킬, 비치환된 직쇄 또는 측쇄의 C1- 5알콕시, 비치환된 C6- 10아릴, -NH(C=O)R4 및 -(C=O)R4로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1종 이상의 치환기로 하나이상 치환될 수 있으며, 상기 R4는 수소, 비치환된 직쇄 또는 측쇄의 C1- 5알킬, 비치환된 직쇄 또는 측쇄의 C1- 5알콕시, 비치환된 C6- 10아릴 또는 비치환된 C6-10아릴옥시이다).
또한, 본 발명은 화학식 1로 표시되는 화합물을
Figure pat00005
로 표시되는 친핵체와 금속 촉매 존재하에 친핵체 첨가반응시켜 화학식 2로 표시되는 화합물을 제조하는 단계(단계 1); 및
상기 단계 1에서 얻은 화학식 2로 표시되는 화합물을 금속 촉매 존재하에 고리화 메타세시스(ring closing metathesis)반응시켜 화학식 3으로 표시되는 N-글리코사이드(N-glycoside) 화합물을 제조하는 단계(단계 2);를 포함하는 하기 반응식 2로 표시되는 N-글리코사이드 화합물의 위치선택적 및 입체선택적 제조방법을 제공한다:
[반응식 2]
Figure pat00006
(상기 반응식 2에서,
m은 1이고;
n은 0-5의 정수이고;
p는 1 또는 2이고;
R1은 독립적으로 수소, tert-부틸다이메틸실릴 옥시, 비치환 또는 치환된 직쇄 또는 측쇄의 C1- 5알킬, 비치환 또는 치환된 직쇄 또는 측쇄의 C1- 5알콕시, 비치환 또는 치환된 C6- 10아릴 또는 -(C=O)R3이고, 여기서, 상기 R3은 비치환된 직쇄 또는 측쇄의 C1- 5알킬, 비치환된 직쇄 또는 측쇄의 C1- 5알콕시, 비치환된 C6- 10아릴 또는 비치환된 C6- 10아릴옥시이고, 상기 치환된 C1- 5알킬 및 C1- 5알콕시는 할로겐, -OH 및 비치환된 C8- 10아릴로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1종 이상의 치환기로 하나 이상 치환될 수 있고, 상기 치환된 C8- 10아릴은 할로겐, -OH, 비치환된 직쇄 또는 측쇄의 C1-5알킬 및 비치환된 직쇄 또는 측쇄의 C1- 5알콕시로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1종 이상의 치환기로 하나 이상 치환될 수 있고;
R2는 수소, 비치환된 또는 치환된 직쇄 또는 측쇄의 C1- 15알킬 또는 비치환된 C6-10아릴이고, 상기 치환된 C1- 15알킬은 할로겐, -OH 및 비치환된 C8- 10아릴로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1종 이상의 치환기로 하나 이상 치환될 수 있고;
또는 R1 및 R2는 이들이 결합된 탄소 원자와 함께 C3- 7사이클로알킬을 형성할 수 있고;
Figure pat00007
는 비치환 또는 치환된 피리미디닐, 퓨리닐, 트리아졸릴, 인돌리닐또는 1,2,3,4-테트라하이드로사이클로펜타[b]인돌리닐이고, 상기 치환된 피리미디닐, 퓨리닐, 트리아졸릴, 인돌리닐 및 1,2,3,4-테트라하이드로사이클로펜타[b]인돌리닐은 할로겐, -NO2, -NH2, -(=O), 비치환된 직쇄 또는 측쇄의 C1- 5알킬, 비치환된 직쇄 또는 측쇄의 하이드록실C1 - 5알킬, 비치환된 직쇄 또는 측쇄의 C1- 5알콕시, 비치환된 C6- 10아릴, -NH(C=O)R4 및 -(C=O)R4로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1종 이상의 치환기로 하나이상 치환될 수 있으며, 상기 R4는 수소, 비치환된 직쇄 또는 측쇄의 C1- 5알킬, 비치환된 직쇄 또는 측쇄의 C1- 5알콕시, 비치환된 C6- 10아릴 또는 비치환된 C6- 10아릴옥시이다).
본 발명에 따른 N-글리코사이드 화합물의 제조방법은 알콕시알렌 화합물로부터 금속 촉매 존재하에 상기 화합물의 치환기 종류에 상관없이 원하는 위치에 입체 선택적으로 탄소-질소 결합을 도입하여 다양한 비고리형 N-글리코사이드를 고수율, 고광학순도로 합성할 수 있을 뿐만 아니라, 이중결합을 포함하는 알콕시 알렌으로부터 얻어진 화합물은 고리화 메타세시스를 통하여 고수율, 고광학순도로 N-글리코사이드 화합물도 제조할 수 있다. 또한, N-글리코사이드 화합물과 결합된 친핵체의 보호기 도입을 수행하지 않아도 되므로 반응 단계의 간소화 및 친핵체 종류에 제약이 없으며, 반응 조건이 마일드하여 반응 진행시 다른 치환체에 영향이 없어 반응 수율이 높은 장점이 있다. 나아가, 천연당류(natural sugar)를 출발물질로 사용하지 않음으로써, 데옥시라이보스, 디데옥시라이보스 및 당류의 도입이 용이한 장점이 있다. 따라서, 본 발명은 N-글리코사이드 화합물이 포함된 다양한 화합물의 제조에 유용하게 사용될 수 있다.
이하, 본 발명을 상세히 설명한다.
본 발명은 화학식 1로 표시되는 화합물을
Figure pat00008
로 표시되는 화합물과 금속 촉매 존재하에 친핵체 첨가반응시켜 화학식 2로 표시되는 화합물을 제조하는 단계(단계 1)를 포함하는 하기 반응식 1로 표시되는 N-글리코사이드 화합물의 위치선택적 및 입체선택적 제조방법을 제공한다.
[반응식 1]
Figure pat00009
상기 반응식 1에서,
m은 0 또는 1이고;
n은 0-5의 정수이고;
p는 1 또는 2이고;
R1은 독립적으로 수소, tert-부틸다이메틸실릴 옥시, 비치환 또는 치환된 직쇄 또는 측쇄의 C1- 5알킬, 비치환 또는 치환된 직쇄 또는 측쇄의 C1- 5알콕시, 비치환 또는 치환된 C6- 10아릴 또는 -(C=O)R3이고, 여기서, 상기 R3은 비치환된 직쇄 또는 측쇄의 C1- 5알킬, 비치환된 직쇄 또는 측쇄의 C1- 5알콕시, 비치환된 C6- 10아릴 또는 비치환된 C6- 10아릴옥시이고, 상기 치환된 C1- 5알킬 및 C1- 5알콕시는 할로겐, -OH 및 비치환된 C8- 10아릴로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1종 이상의 치환기로 하나 이상 치환될 수 있고, 상기 치환된 C8- 10아릴은 할로겐, -OH, 비치환된 직쇄 또는 측쇄의 C1- 5알킬 및 비치환된 직쇄 또는 측쇄의 C1-5알콕시로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1종 이상의 치환기로 하나 이상 치환될 수 있고;
R2는 수소, 비치환된 또는 치환된 직쇄 또는 측쇄의 C1- 15알킬 또는 비치환된 C6- 10아릴이고, 상기 치환된 C1- 15알킬은 할로겐, -OH 및 비치환된 C8- 10아릴로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1종 이상의 치환기로 하나 이상 치환될 수 있고;
또는 R1 및 R2는 이들이 결합된 탄소 원자와 함께 C3- 7사이클로알킬을 형성할 수 있고; 및
Figure pat00010
는 비치환 또는 치환된 피리미디닐, 퓨리닐, 트리아졸릴, 인돌리닐또는 1,2,3,4-테트라하이드로사이클로펜타[b]인돌리닐이고, 상기 치환된 피리미디닐, 퓨리닐, 트리아졸릴, 인돌리닐 및 1,2,3,4-테트라하이드로사이클로펜타[b]인돌리닐은 할로겐, -NO2, -NH2, -(=O), 비치환된 직쇄 또는 측쇄의 C1-5알킬, 비치환된 직쇄 또는 측쇄의 하이드록실C1 - 5알킬, 비치환된 직쇄 또는 측쇄의 C1- 5알콕시, 비치환된 C6- 10아릴, -NH(C=O)R4 및 -(C=O)R4로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1종 이상의 치환기로 하나이상 치환될 수 있으며, 상기 R4는 수소, 비치환된 직쇄 또는 측쇄의 C1- 5알킬, 비치환된 직쇄 또는 측쇄의 C1-5알콕시, 비치환된 C6- 10아릴 또는 비치환된 C6- 10아릴옥시이다.
이하, 상기 반응식 1로 표시되는 N-글리코사이드 화합물의 위치선택적 및 입체선택적 제조방법에 대하여 상세히 설명한다.
본 발명에 따른 상기 반응식 1로 표시되는 제조방법은 화학식 1로 표시되는 화합물을
Figure pat00011
로 표시되는 화합물과 금속 촉매 존재하에 친핵체 첨가반응시켜 화학식 2로 표시되는 화합물을 제조하는 단계를 수행하여 진행하고, 구체적으로, 화학식 1로 표시되는 화합물의 알렌과
Figure pat00012
로 표시되는 친핵체 화합물이 첨가반응을 통하여 글리코시딕 본드를 형성하여 화학식 2로 표시되는 비고리형 N-글리코시딕 화합물을 형성하는 것이다.
이때, 상기 화학식 1로 표시되는 화합물은 본 발명에 따른 제조방법의 출발물질로서 알콕시알렌 화합물이라면 특히 한정되지 않으며, 본 발명에서는 상기 반응식 1의 치환기 정의에 따른 화합물을 사용하였으나 이는 일례로서 이에 한정되는 것은 아니다.
또한, 상기
Figure pat00013
로 표시되는 화합물은 N을 포함하는 헤테로사이클 화합물이라면 특히 한정되지 않으며, 상기 헤테로사이클 화합물이란 헤테로아릴, 헤테로사이클로알킬, 헤테로사이클로알케닐 등을 모두 포함한다. 본 발명에서는 상기 반응식 1의 치환기 정의에 따른 화합물을 사용하였으나 이는 일례로서 이에 한정되는 것은 아니다.
나아가, 상기 금속 촉매는 특히 한정되는 것은 아니나, 전이금속 착화합물 촉매를 사용할 수 있고, 바람직하게는 팔라듐(Pd), 루테늄(Ru), 코발트(Co), 니켈(Ni), 백금(Pt), 텅스텐(W), 주석(Sn), 알루미늄(Al), 몰리브덴(Mo), 레늄(Re) 등과 같은 전이금속 착화합물을 사용할 수 있고, 팔라듐 전이금속 착화합을 사용하는 것이 보다 바람직하다. 상기 팔라듐 전이금속 착화합물로는 특히 한정되는 것은 아니나, 예를 들면, 트리스(다이벤질리덴아세톤)팔라듐(Pd2(dba)3), 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(Pd(Ph3P)4), 팔라듐 차콜(Pd/C), 비스(트리페닐포스핀)팔라듐 다이클로라이드 (PdCl2(PPh3)2), [1,1-비스(다이페닐포스피노)페로센]다이클로로팔라듐(PdCl2(dppf)), 알릴팔라듐 클로라이드 다이머([PdCl(allyl)]2), 팔라듐 아세테이트(Pd(OAc)2), 팔라듐 클로라이드(PdCl2)등을 사용할 수 있으며, 본 발명에서는 트리스(다이벤질리덴아세톤)팔라듐(Pd2(dba)3)를 사용하였으며, 이는 일례로서 이에 한정되는 것은 아니다.
본 발명에 따른 제조방법에 있어서, 상기 금속 촉매는 알렌의 sp 혼성을 가지는 중심 탄소와 결합하여, 친핵체가 알렌의 산소와 결합된 탄소에 도입되는 것을 용이하게 한다.
상기 금속촉매의 사용량은 통상적인 촉매의 사용량으로 사용할 수 있으며, 반응 속도를 조절하기 위해 더 추가할 수 있다.
또한, 본 발명에 따른 반응식 1로 표시되는 제조방법의 단계 1은 무기염기 또는 유기염기를 더 첨가할 수 있다.
이때, 상기 무기염기는 특히 한정되는 것은 아니나, 트리포타슘 포스페이트, 다이포타슘 포스페이트, 모노포타슘 포스페이트, 소듐하이드록사이드, 소듐카보네이트, 포타슘카보네이트, 세슘카보네이트, 소듐하이드라이드 등을 사용할 수 있고, 상기 유기염기는 특히 한정되는 것은 아니나, 트리에틸아민, 피리딘, N,N-다이이소프로필에틸아민(DIPEA), 1,8-디아자비사이클로[5.4.0]-7-운테센(DBU) 등을 사용할 수 있으며, 본 발명에서는 트리포타슘 포스페이트를 사용하였으며, 이는 일례로서 이에 한정되는 것은 아니다.
상기 무기염기 또는 유기염기는 단계 1을 수행하는데 있어서, 용해성 문제 또는 화합물이 분해되는 문제가 발생할 경우, 반응시에 더 첨가하여 문제를 해결할 수 있다.
나아가, 본 발명에 따른 반응식 1로 표시되는 제조방법의 단계 1은 리간드를 사용하여 수행한다.
상기 리간드는 카이랄 리간드(chiral ligand)라면 특히 한정되는 것은 아니나, (R,R)-DACH 나프틸 트로스트 리간드(Trost ligand), (S,S)-DACH 나프틸 트로스트 리간드(Trost ligand), (R,R)-DACH 페닐 트로스트 리간드(Trost ligand), (S,S)-DACH 페닐 트로스트 리간드(Trost ligand), (R,R)-스틸벤 다이아민 리간드(Stilbene diamine ligand), (S,S)-스틸벤 다이아민 리간드(Stilbene diamine ligand) 등을 사용할 수 있다.
본 발명에서는 상기 리간드로서
Figure pat00014
;
Figure pat00015
;
Figure pat00016
;
Figure pat00017
;
Figure pat00018
; 또는
Figure pat00019
를 사용하였다.
본 발명에 따른 N-글리코사이드 화합물의 제조방법의 리간드의 종류를 변화시킴으로써, 친핵체의 도입시 위치 선택적 및 입체 선택적으로 원하는 위치로 친핵체가 도입된 N-글리코사이드를 용이하게 제조할 수 있다.
본 발명에 따른 N-글리코사이드 화합물의 제조방법의 친핵체 도입시의 거울상선택성을 확인한 결과, 본 발명에 따른 제조방법으로 제조된 N-글리코사이드 화합물이 80% 이상의 현저하게 높은 광학순도를 나타내는 것을 확인 할 수 있다(표 2 참조).
따라서, 본 발명에 따른 제조방법은 우수한 거울상 선택성으로 친핵체가 도입된 N-글리코사이드 화합물을 고수율, 고 광학순도로 제조할 수 있다.
또한, 본 발명은 화학식 1로 표시되는 화합물을
Figure pat00020
로 표시되는 친핵체와 금속 촉매 존재하에 친핵체 첨가반응시켜 화학식 2로 표시되는 화합물을 제조하는 단계(단계 1); 및
상기 단계 1에서 얻은 화학식 2로 표시되는 화합물을 금속 촉매 존재하에 고리화 메타세시스(ring closing metathesis)반응시켜 화학식 3으로 표시되는 N-글리코사이드(N-glycoside) 화합물을 제조하는 단계(단계 2);를 포함하는 하기 반응식 2로 표시되는 N-글리코사이드 화합물의 위치선택적 및 입체선택적 제조방법을 제공한다.
[반응식 2]
Figure pat00021
상기 반응식 2에서,
m은 1이고;
n은 0-5의 정수이고;
p는 1 또는 2이고;
R1은 독립적으로 수소, tert-부틸다이메틸실릴 옥시, 비치환 또는 치환된 직쇄 또는 측쇄의 C1- 5알킬, 비치환 또는 치환된 직쇄 또는 측쇄의 C1- 5알콕시, 비치환 또는 치환된 C6- 10아릴 또는 -(C=O)R3이고, 여기서, 상기 R3은 비치환된 직쇄 또는 측쇄의 C1- 5알킬, 비치환된 직쇄 또는 측쇄의 C1- 5알콕시, 비치환된 C6- 10아릴 또는 비치환된 C6- 10아릴옥시이고, 상기 치환된 C1- 5알킬 및 C1- 5알콕시는 할로겐, -OH 및 비치환된 C8- 10아릴로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1종 이상의 치환기로 하나 이상 치환될 수 있고, 상기 치환된 C8- 10아릴은 할로겐, -OH, 비치환된 직쇄 또는 측쇄의 C1-5알킬 및 비치환된 직쇄 또는 측쇄의 C1- 5알콕시로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1종 이상의 치환기로 하나 이상 치환될 수 있고;
R2는 수소, 비치환된 또는 치환된 직쇄 또는 측쇄의 C1- 15알킬 또는 비치환된 C6-10아릴이고, 상기 치환된 C1- 15알킬은 할로겐, -OH 및 비치환된 C8- 10아릴로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1종 이상의 치환기로 하나 이상 치환될 수 있고;
또는 R1 및 R2는 이들이 결합된 탄소 원자와 함께 C3- 7사이클로알킬을 형성할 수 있고;
Figure pat00022
는 비치환 또는 치환된 피리미디닐, 퓨리닐, 트리아졸릴, 인돌리닐또는 1,2,3,4-테트라하이드로사이클로펜타[b]인돌리닐이고, 상기 치환된 피리미디닐, 퓨리닐, 트리아졸릴, 인돌리닐 및 1,2,3,4-테트라하이드로사이클로펜타[b]인돌리닐은 할로겐, -NO2, -NH2, -(=O), 비치환된 직쇄 또는 측쇄의 C1- 5알킬, 비치환된 직쇄 또는 측쇄의 하이드록실C1 - 5알킬, 비치환된 직쇄 또는 측쇄의 C1- 5알콕시, 비치환된 C6- 10아릴, -NH(C=O)R4 및 -(C=O)R4로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1종 이상의 치환기로 하나이상 치환될 수 있으며, 상기 R4는 수소, 비치환된 직쇄 또는 측쇄의 C1- 5알킬, 비치환된 직쇄 또는 측쇄의 C1- 5알콕시, 비치환된 C6- 10아릴 또는 비치환된 C6-10아릴옥시이다.
이하, 상기 반응식 2로 표시되는 N-글리코사이드 화합물의 제조방법에 대하여 상세히 설명한다.
상기 반응식 2로 표시되는 N-글리코사이드 화합물의 제조방법에 있어서, 상기 단계 1 및 2는 반응의 진행 순서 즉 메카니즘을 기준으로 단계를 나눈 것으로, 단계 1 수행 후, 정제과정을 거치고 단계 2를 수행할 수 있고, one pot 반응으로 단계 1을 수행한 후, 별도의 정제과정 없이 단계 2를 수행할 수도 있다.
본 발명에 따른 상기 반응식 2로 표시되는 제조방법에 있어서, 단계 1은 화학식 1로 표시되는 화합물을
Figure pat00023
로 표시되는 화합물과 금속 촉매 존재하에 친핵체 첨가반응시켜 화학식 2로 표시되는 화합물을 제조하는 단계를 수행하여 진행하고, 구체적으로, 화학식 1로 표시되는 화합물의 알렌과
Figure pat00024
로 표시되는 친핵체 화합물이 첨가반응을 통하여 글리코시딕 본드를 형성하여 화학식 2로 표시되는 비고리형 N-글리코시딕 화합물을 형성하는 것이다.
이때, 상기 화학식 1로 표시되는 화합물은 본 발명에 따른 제조방법의 출발물질로서 이중결합이 포함된 알콕시알렌 화합물이라면 특히 한정되지 않으며, 본 발명에서는 상기 반응식 2의 치환기 정의에 따른 화합물을 사용하였으나 이는 일례로서 이에 한정되는 것은 아니다.
또한, 상기
Figure pat00025
로 표시되는 화합물은 N을 포함하는 헤테로사이클 화합물이라면 특히 한정되지 않으며, 상기 헤테로사이클 화합물이란 헤테로아릴, 헤테로사이클로알킬, 헤테로사이클로알케닐 등을 모두 포함한다. 본 발명에서는 상기 반응식 2의 치환기 정의에 따른 화합물을 사용하였으나 이는 일례로서 이에 한정되는 것은 아니다.
나아가, 상기 금속 촉매는 특히 한정되는 것은 아니나, 전이금속 착화합물 촉매를 사용할 수 있고, 바람직하게는 팔라듐(Pd), 루테늄(Ru), 코발트(Co), 니켈(Ni), 백금(Pt), 텅스텐(W), 주석(Sn), 알루미늄(Al), 몰리브덴(Mo), 레늄(Re) 등과 같은 전이금속 착화합물을 사용할 수 있고, 팔라듐 전이금속 착화합을 사용하는 것이 보다 바람직하다. 상기 팔라듐 전이금속 착화합물로는 특히 한정되는 것은 아니나, 예를 들면, 트리스(다이벤질리덴아세톤)팔라듐(Pd2(dba)3), 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(Pd(Ph3P)4), 팔라듐 차콜(Pd/C), 비스(트리페닐포스핀)팔라듐 다이클로라이드 (PdCl2(PPh3)2), [1,1-비스(다이페닐포스피노)페로센]다이클로로팔라듐(PdCl2(dppf)), 알릴팔라듐 클로라이드 다이머([PdCl(allyl)]2), 팔라듐 아세테이트(Pd(OAc)2), 팔라듐 클로라이드(PdCl2)등을 사용할 수 있으며, 본 발명에서는 트리스(다이벤질리덴아세톤)팔라듐(Pd2(dba)3)를 사용하였으며, 이는 일례로서 이에 한정되는 것은 아니다.
본 발명에 따른 제조방법에 있어서, 상기 금속 촉매는 알렌의 sp 혼성을 가지는 중심 탄소와 결합하여, 친핵체가 알렌의 산소와 결합된 탄소에 도입되는 것을 용이하게 한다.
상기 금속촉매의 사용량은 통상적인 촉매의 사용량으로 사용할 수 있으며, 반응 속도를 조절하기 위해 더 추가할 수 있다.
또한, 본 발명에 따른 반응식 2로 표시되는 제조방법의 단계 1은 무기염기 또는 유기염기를 더 첨가할 수 있다.
이때, 상기 무기염기는 특히 한정되는 것은 아니나, 트리포타슘 포스페이트, 다이포타슘 포스페이트, 모노포타슘 포스페이트, 소듐하이드록사이드, 소듐카보네이트, 포타슘카보네이트, 세슘카보네이트, 소듐하이드라이드 등을 사용할 수 있고, 상기 유기염기는 특히 한정되는 것은 아니나, 트리에틸아민, 피리딘, N,N-다이이소프로필에틸아민(DIPEA), 1,8-디아자비사이클로[5.4.0]-7-운테센(DBU) 등을 사용할 수 있으며, 본 발명에서는 트리포타슘 포스페이트를 사용하였으며, 이는 일례로서 이에 한정되는 것은 아니다.
상기 무기염기 또는 유기염기는 단계 1을 수행하는데 있어서, 용해성 문제 또는 화합물이 분해되는 문제가 발생할 경우, 반응시에 더 첨가하여 문제를 해결할 수 있다.
나아가, 본 발명에 따른 반응식 2로 표시되는 제조방법의 단계 1은 리간드를 사용하여 수행한다.
상기 리간드는 카이랄 리간드(chiral ligand)라면 특히 한정되는 것은 아니나, (R,R)-DACH 나프틸 트로스트 리간드(Trost ligand), (S,S)-DACH 나프틸 트로스트 리간드(Trost ligand), (R,R)-DACH 페닐 트로스트 리간드(Trost ligand), (S,S)-DACH 페닐 트로스트 리간드(Trost ligand), (R,R)-스틸벤 다이아민 리간드(Stilbene diamine ligand), (S,S)-스틸벤 다이아민 리간드(Stilbene diamine ligand) 등을 사용할 수 있다.
본 발명에서는 상기 리간드로서
Figure pat00026
;
Figure pat00027
;
Figure pat00028
;
Figure pat00029
;
Figure pat00030
; 또는
Figure pat00031
를 사용하였다.
본 발명에 따른 N-글리코사이드 화합물의 제조방법의 리간드의 종류를 변화시킴으로써, 친핵체의 도입시 위치 선택적 및 입체 선택적으로 원하는 위치로 친핵체가 도입된 N-글리코사이드를 용이하게 제조할 수 있다.
본 발명에 따른 반응식 2로 표시되는 N-글리코사이드의 제조방법에 있어서, 상기 단계 2는 상기 단계 1에서 얻은 화학식 2로 표시되는 화합물을 금속 촉매 존재하에 고리화 메타세시스(ring closing metathesis)반응시켜 화학식 3으로 표시되는 N-글리코사이드(N-glycoside) 화합물을 제조하는 단계이며,
상기 화학식 2로 표시되는 화합물은 고리화 반응을 진행하기 전의 N-글리코시딕 본드가 형성된 비고리형 N-글리코사이드 화합물이며, 고리화 메타세시스를 통하여, 고리형 N-글리코사이드 화합물인 화학식 3으로 표시되는 화합물이 제조된다.
상기 금속 촉매는 고리화 메타세시스 반응에 사용되는 통상적인 촉매라면 특히 한정되는 것은 아니나, 바람직하게는 전이금속 착화합물 촉매를 사용할 수 있고, 보다 바람직하게는 루테늄(Ru), 팔라듐(Pd), 코발트(Co), 니켈(Ni), 백금(Pt), 텅스텐(W), 주석(Sn), 알루미늄(Al), 몰리브덴(Mo), 레늄(Re) 등과 같은 전이금속 착화합물 촉매를 사용할 수 있고, 가장 바람직하게는 루테늄 전이금속 착화합물 촉매를 사용할 수 있다. 상기 루테늄 착화합물 촉매는 특히 한정되는 것은 아니나, 1st generation Grubbs'(그럽스) 촉매, 2nd generation Grubbs' 촉매, 1st generation Hoveyda-Grubbs(호베이다-그럽스) 촉매, 2nd generation Hoveyda-Grubbs 촉매 등을 사용할 수 있다.
본 발명에 따른 반응식 2로 표시되는 제조방법은 고수율 및 고 광학순도로 입체선택적 또는 위치선태적으로 고리형 N-글리코사이드 화합물을 제조할 수 있음을 알 수 있다.(표 6 참조).
본 발명의 실시예 1 내지 60의 결과를 통하여,
본 발명에 따른 반응식 1로 표시되는 제조방법 및 반응식 2로 표시되는 제조방법은 친핵체의 종류, 친핵체에 도입된 치환기의 종류에 상관 없이 고수율 및 고광학순도로 목적하는 위치선택성 또는 입체선택성을 가지는 비고리형 또는 고리형의 N-글리코사이드 화합물을 제조할 수 있음을 알 수 있다.
따라서, 본 발명에 따른 반응식 1 또는 2로 표시되는 N-글리코사이드 화합물의 제조방법은 종래 N-글리코사이드 화합물의 제조방법이 가지는 문제점을 해결하여, 효율적으로 다양한 친핵체가 도입된 N-글리코사이드 화합물을 제조할 수 있고,
연속 금속 촉매 반응이 수행됨에도 불구하고 부산물 생성이 없으며, 정제과정을 수행할 경우 2단계, 정제과정을 수행하지 않을 경우 1단계의 짧은 반응 단계를 나타내므로 간편하고 용이하게 N-글리코사이드 화합물을 제조할 수 있을 뿐만 아니라, 대량생산에도 유용하게 사용할 수 있으며,
고수율, 고광학순도로 특정 이성질체의 N-글리코사이드 화합물을 제조가능하므로, N-글리코사이드를 포함하는 핵산, 당류 등의 합성 및 N-글리코사이드 구조를 포함하는 항암제, 항바이러스제 등의 약학적 조성물의 합성에 유용하게 사용할 수 있다.
나아가, 본 발명은 하기 화학식 1로 표시되는 화합물을 제공한다.
[화학식 1]
Figure pat00032
상기 화학식 1에서,
m은 0 또는 1이고;
n은 0-5의 정수이고;
p는 1 또는 2이고;
R1은 독립적으로 수소, tert-부틸다이메틸실릴 옥시, 비치환 또는 치환된 직쇄 또는 측쇄의 C1- 5알킬, 비치환 또는 치환된 직쇄 또는 측쇄의 C1- 5알콕시, 비치환 또는 치환된 C6- 10아릴 또는 -(C=O)R3이고, 여기서, 상기 R3은 비치환된 직쇄 또는 측쇄의 C1- 5알킬, 비치환된 직쇄 또는 측쇄의 C1- 5알콕시, 비치환된 C6- 10아릴 또는 비치환된 C6- 10아릴옥시이고, 상기 치환된 C1- 5알킬 및 C1- 5알콕시는 할로겐, -OH 및 비치환된 C8- 10아릴로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1종 이상의 치환기로 하나 이상 치환될 수 있고, 상기 치환된 C8- 10아릴은 할로겐, -OH, 비치환된 직쇄 또는 측쇄의 C1-5알킬 및 비치환된 직쇄 또는 측쇄의 C1- 5알콕시로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1종 이상의 치환기로 하나 이상 치환될 수 있고;
R2는 수소, 비치환된 또는 치환된 직쇄 또는 측쇄의 C1- 15알킬 또는 비치환된 C6-10아릴이고, 상기 치환된 C1- 15알킬은 할로겐, -OH 및 비치환된 C8- 10아릴로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1종 이상의 치환기로 하나 이상 치환될 수 있고;
또는 R1 및 R2는 이들이 결합된 탄소 원자와 함께 C3- 7사이클로알킬을 형성할 수 있다.
바람직하게, 상기 화학식 1에서,
m은 0 또는 1이고;
n은 0-5의 정수이고;
p는 1 또는 2이고;
R1은 독립적으로 수소, tert-부틸다이메틸실릴 옥시, 비치환 또는 치환된 직쇄 또는 측쇄의 C1- 3알킬, 비치환 또는 치환된 직쇄 또는 측쇄의 C1- 3알콕시, 비치환 또는 치환된 페닐 또는 -(C=O)R3이고, 여기서, 상기 R3은 메틸, 에틸, 프로필, 아이소프로필, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 아이소프로폭시, 페닐 또는 페녹시이고, 상기 치환된 C1- 3알킬 및 C1- 3알콕시는 플루오로, 클로로, -OH 및 페닐로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1종 이상의 치환기로 하나 이상 치환될 수 있고, 상기 치환된 페닐은 플루오로, 클로로, -OH, 메틸, 에틸, 프로필, 아이소프로필, 메톡시, 에톡시, 프로폭시 및 아이소프로폭시로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1종 이상의 치환기로 하나 이상 치환될 수 있고;
R2는 수소, 비치환된 또는 치환된 직쇄 또는 측쇄의 C1- 10알킬 또는 비치환된 페닐이고, 상기 치환된 C1- 10알킬은 할로겐, -OH 및 비치환된 페닐로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1종 이상의 치환기로 하나 이상 치환될 수 있고;
또는 R1 및 R2는 이들이 결합된 탄소 원자와 함께 사이클로헥실을 형성할 수 있다.
보다 바람직하게, 상기 화학식 1에서,
상기 m은 0 또는 1이고;
n은 0-3의 정수이고;
p는 1 또는 2이고;
상기 R1은 독립적으로 수소, 메틸, 하이드록실메틸, 벤질옥시메틸, tert-부틸다이메틸실릴 옥시 또는 Ph(C=O)CH2-이고;
R2는 수소, 메틸, 에틸, 프로필, 펜틸, 벤질옥시메틸 또는 페닐이고;
R1 및 R2는 이들이 결합된 탄소 원자와 함께 사이클로헥실을 형성할 수 있다.
본 발명에 따른 화학식 1로 표시되는 화합물은 본 발명에 따른 반응식 1 또는 2로 표시되는 제조방법의 출발물질로 사용될 수 있다.
또한, 본 발명은 하기 화학식 2로 표시되는 화합물을 제공한다.
[화학식 2]
Figure pat00033
상기 화학식 2에서,
m은 0 또는 1이고;
n은 0-5의 정수이고;
p는 1 또는 2이고;
R1은 독립적으로 수소, tert-부틸다이메틸실릴 옥시, 비치환 또는 치환된 직쇄 또는 측쇄의 C1- 5알킬, 비치환 또는 치환된 직쇄 또는 측쇄의 C1- 5알콕시, 비치환 또는 치환된 C6- 10아릴 또는 -(C=O)R3이고, 여기서, 상기 R3은 비치환된 직쇄 또는 측쇄의 C1- 5알킬, 비치환된 직쇄 또는 측쇄의 C1- 5알콕시, 비치환된 C6- 10아릴 또는 비치환된 C6- 10아릴옥시이고, 상기 치환된 C1- 5알킬 및 C1- 5알콕시는 할로겐, -OH 및 비치환된 C8- 10아릴로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1종 이상의 치환기로 하나 이상 치환될 수 있고, 상기 치환된 C8- 10아릴은 할로겐, -OH, 비치환된 직쇄 또는 측쇄의 C1-5알킬 및 비치환된 직쇄 또는 측쇄의 C1- 5알콕시로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1종 이상의 치환기로 하나 이상 치환될 수 있고;
R2는 수소, 비치환된 또는 치환된 직쇄 또는 측쇄의 C1- 15알킬 또는 비치환된 C6-10아릴이고, 상기 치환된 C1- 15알킬은 할로겐, -OH 및 비치환된 C8- 10아릴로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1종 이상의 치환기로 하나 이상 치환될 수 있고;
또는 R1 및 R2는 이들이 결합된 탄소 원자와 함께 C3- 7사이클로알킬을 형성할 수 있고; 및
Figure pat00034
는 비치환 또는 치환된 피리미디닐, 퓨리닐, 트리아졸릴, 인돌리닐또는 1,2,3,4-테트라하이드로사이클로펜타[b]인돌리닐이고, 상기 치환된 피리미디닐, 퓨리닐, 트리아졸릴, 인돌리닐 및 1,2,3,4-테트라하이드로사이클로펜타[b]인돌리닐은 할로겐, -NO2, -NH2, -(=O), 비치환된 직쇄 또는 측쇄의 C1- 5알킬, 비치환된 직쇄 또는 측쇄의 하이드록실C1 - 5알킬, 비치환된 직쇄 또는 측쇄의 C1- 5알콕시, 비치환된 C6- 10아릴, -NH(C=O)R4 및 -(C=O)R4로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1종 이상의 치환기로 하나이상 치환될 수 있으며, 상기 R4는 수소, 비치환된 직쇄 또는 측쇄의 C1- 5알킬, 비치환된 직쇄 또는 측쇄의 C1- 5알콕시, 비치환된 C6- 10아릴 또는 비치환된 C6-10아릴옥시이다.
바람직하게는, 상기 화학식 2에서,
m은 0 또는 1이고;
n은 0-5의 정수이고;
p는 1 또는 2이고;
R1은 독립적으로 수소, tert-부틸다이메틸실릴 옥시, 비치환 또는 치환된 직쇄 또는 측쇄의 C1- 3알킬, 비치환 또는 치환된 직쇄 또는 측쇄의 C1- 3알콕시, 비치환 또는 치환된 페닐 또는 -(C=O)R3이고, 여기서, 상기 R3은 메틸, 에틸, 프로필, 아이소프로필, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 아이소프로폭시, 페닐 또는 페녹시이고, 상기 치환된 C1- 3알킬 및 C1- 3알콕시는 플루오로, 클로로, -OH 및 페닐로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1종 이상의 치환기로 하나 이상 치환될 수 있고, 상기 치환된 페닐은 플루오로, 클로로, -OH, 메틸, 에틸, 프로필, 아이소프로필, 메톡시, 에톡시, 프로폭시 및 아이소프로폭시로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1종 이상의 치환기로 하나 이상 치환될 수 있고;
R2는 수소, 비치환된 또는 치환된 직쇄 또는 측쇄의 C1- 10알킬 또는 비치환된 페닐이고, 상기 치환된 C1- 10알킬은 할로겐, -OH 및 비치환된 페닐로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1종 이상의 치환기로 하나 이상 치환될 수 있고;
또는 R1 및 R2는 이들이 결합된 탄소 원자와 함께 사이클로헥실을 형성할 수 있고;
Figure pat00035
는 비치환 또는 치환된 피리미디닐, 퓨리닐, 트리아졸릴, 인돌리닐또는 1,2,3,4-테트라하이드로사이클로펜타[b]인돌리닐이고, 상기 치환된 피리미디닐, 퓨리닐, 트리아졸릴, 인돌리닐 및 1,2,3,4-테트라하이드로사이클로펜타[b]인돌리닐은 할로겐, -NO2, -NH2, -(=O), 비치환된 직쇄 또는 측쇄의 C1- 3알킬, 비치환된 직쇄 또는 측쇄의 하이드록실C1 - 3알킬, 비치환된 직쇄 또는 측쇄의 C1- 3알콕시, 비치환된 페닐, -NH(C=O)R4 및 -(C=O)R4로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1종 이상의 치환기로 하나이상 치환될 수 있으며, 상기 R4는 수소, 비치환된 직쇄 또는 측쇄의 C1-3알킬, 비치환된 직쇄 또는 측쇄의 C1- 3알콕시, 비치환된 페닐 또는 비치환된 페녹시이다.
보다 바람직하게는, 상기 화학식 2에서,
m은 0 또는 1이고;
n은 0-3의 정수이고;
p는 1 또는 2이고;
상기 R1은 독립적으로 수소, 메틸, 하이드록실메틸, 벤질옥시메틸, tert-부틸다이메틸실릴 옥시 또는 Ph(C=O)CH2-이고;
R2는 수소, 메틸, 에틸, 프로필, 펜틸, 벤질옥시메틸 또는 페닐이고;
R1 및 R2는 이들이 결합된 탄소 원자와 함께 사이클로헥실을 형성할 수 있고;
Figure pat00036
는 비치환 또는 치환된 피리미디닐, 퓨리닐, 트리아졸릴, 인돌리닐또는 1,2,3,4-테트라하이드로사이클로펜타[b]인돌리닐이고, 상기 치환된 피리미디닐, 퓨리닐, 트리아졸릴, 인돌리닐 및 1,2,3,4-테트라하이드로사이클로펜타[b]인돌리닐은 할로겐, -NO2, -NH2, -(=O), 메틸, 하이드록실메틸, 메톡시, 비치환된 페닐, -NH(C=O)R4 및 -(C=O)R4로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1종 이상의 치환기로 하나이상 치환될 수 있으며, 상기 R4는 수소, 메틸, 에틸, 메톡시, 에톡시, 비치환된 페닐 또는 비치환된 페녹시이다.
본 발명에 따른 상기 화학식 2로 표시되는 화합물은 본 발명에 따른 반응식 1로 표시되는 제조방법의 최종 생성물인 비고리형 N-글리코사이드 화합물이며,
상기 m이 1일 경우, 반응식 2로 표시되는 제조방법의 단계 2를 수행하여 고리화 메타세시스를 통해 고리형 N-글리코사이드 화합물을 제조하는데 사용할 수 있다.
나아가, 본 발명은 하기 화학식 3으로 표시되는 화합물을 제공한다.
[화학식 3]
Figure pat00037
상기 화학식 3에서,
n은 0-5의 정수이고;
p는 1 또는 2이고;
R1은 독립적으로 수소, tert-부틸다이메틸실릴 옥시, 비치환 또는 치환된 직쇄 또는 측쇄의 C1- 5알킬, 비치환 또는 치환된 직쇄 또는 측쇄의 C1- 5알콕시, 비치환 또는 치환된 C6- 10아릴 또는 -(C=O)R3이고, 여기서, 상기 R3은 비치환된 직쇄 또는 측쇄의 C1- 5알킬, 비치환된 직쇄 또는 측쇄의 C1- 5알콕시, 비치환된 C6- 10아릴 또는 비치환된 C6- 10아릴옥시이고, 상기 치환된 C1- 5알킬 및 C1- 5알콕시는 할로겐, -OH 및 비치환된 C8- 10아릴로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1종 이상의 치환기로 하나 이상 치환될 수 있고, 상기 치환된 C8- 10아릴은 할로겐, -OH, 비치환된 직쇄 또는 측쇄의 C1-5알킬 및 비치환된 직쇄 또는 측쇄의 C1- 5알콕시로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1종 이상의 치환기로 하나 이상 치환될 수 있고;
R2는 수소, 비치환된 또는 치환된 직쇄 또는 측쇄의 C1- 15알킬 또는 비치환된 C6-10아릴이고, 상기 치환된 C1- 15알킬은 할로겐, -OH 및 비치환된 C8- 10아릴로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1종 이상의 치환기로 하나 이상 치환될 수 있고;
또는 R1 및 R2는 이들이 결합된 탄소 원자와 함께 C3- 7사이클로알킬을 형성할 수 있고; 및
Figure pat00038
는 비치환 또는 치환된 피리미디닐, 퓨리닐, 트리아졸릴, 인돌리닐또는 1,2,3,4-테트라하이드로사이클로펜타[b]인돌리닐이고, 상기 치환된 피리미디닐, 퓨리닐, 트리아졸릴, 인돌리닐 및 1,2,3,4-테트라하이드로사이클로펜타[b]인돌리닐은 할로겐, -NO2, -NH2, -(=O), 비치환된 직쇄 또는 측쇄의 C1- 5알킬, 비치환된 직쇄 또는 측쇄의 하이드록실C1 - 5알킬, 비치환된 직쇄 또는 측쇄의 C1- 5알콕시, 비치환된 C6- 10아릴, -NH(C=O)R4 및 -(C=O)R4로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1종 이상의 치환기로 하나이상 치환될 수 있으며, 상기 R4는 수소, 비치환된 직쇄 또는 측쇄의 C1- 5알킬, 비치환된 직쇄 또는 측쇄의 C1- 5알콕시, 비치환된 C6- 10아릴 또는 비치환된 C6- 10아릴옥시이다.
바람직하게는, 상기 화학식 3에서,
n은 0-5의 정수이고;
p는 1 또는 2이고;
R1은 독립적으로 수소, tert-부틸다이메틸실릴 옥시, 비치환 또는 치환된 직쇄 또는 측쇄의 C1- 3알킬, 비치환 또는 치환된 직쇄 또는 측쇄의 C1- 3알콕시, 비치환 또는 치환된 페닐 또는 -(C=O)R3이고, 여기서, 상기 R3은 메틸, 에틸, 프로필, 아이소프로필, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 아이소프로폭시, 페닐 또는 페녹시이고, 상기 치환된 C1- 3알킬 및 C1- 3알콕시는 플루오로, 클로로, -OH 및 페닐로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1종 이상의 치환기로 하나 이상 치환될 수 있고, 상기 치환된 페닐은 플루오로, 클로로, -OH, 메틸, 에틸, 프로필, 아이소프로필, 메톡시, 에톡시, 프로폭시 및 아이소프로폭시로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1종 이상의 치환기로 하나 이상 치환될 수 있고;
R2는 수소, 비치환된 또는 치환된 직쇄 또는 측쇄의 C1- 10알킬 또는 비치환된 페닐이고, 상기 치환된 C1- 10알킬은 할로겐, -OH 및 비치환된 페닐로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1종 이상의 치환기로 하나 이상 치환될 수 있고;
또는 R1 및 R2는 이들이 결합된 탄소 원자와 함께 사이클로헥실을 형성할 수 있고;
Figure pat00039
는 비치환 또는 치환된 피리미디닐, 퓨리닐, 트리아졸릴, 인돌리닐또는 1,2,3,4-테트라하이드로사이클로펜타[b]인돌리닐이고, 상기 치환된 피리미디닐, 퓨리닐, 트리아졸릴, 인돌리닐 및 1,2,3,4-테트라하이드로사이클로펜타[b]인돌리닐은 할로겐, -NO2, -NH2, -(=O), 비치환된 직쇄 또는 측쇄의 C1- 3알킬, 비치환된 직쇄 또는 측쇄의 하이드록실C1 - 3알킬, 비치환된 직쇄 또는 측쇄의 C1- 3알콕시, 비치환된 페닐, -NH(C=O)R4 및 -(C=O)R4로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1종 이상의 치환기로 하나이상 치환될 수 있으며, 상기 R4는 수소, 비치환된 직쇄 또는 측쇄의 C1-3알킬, 비치환된 직쇄 또는 측쇄의 C1- 3알콕시, 비치환된 페닐 또는 비치환된 페녹시이다.
보다 바람직하게는, 상기 화학식 3에서,
n은 0-3의 정수이고;
p는 1 또는 2이고;
상기 R1은 독립적으로 수소, 메틸, 하이드록실메틸, 벤질옥시메틸, tert-부틸다이메틸실릴 옥시 또는 Ph(C=O)CH2-이고;
R2는 수소, 메틸, 에틸, 프로필, 펜틸, 벤질옥시메틸 또는 페닐이고;
R1 및 R2는 이들이 결합된 탄소 원자와 함께 사이클로헥실을 형성할 수 있고;
Figure pat00040
는 비치환 또는 치환된 피리미디닐, 퓨리닐, 트리아졸릴, 인돌리닐또는 1,2,3,4-테트라하이드로사이클로펜타[b]인돌리닐이고, 상기 치환된 피리미디닐, 퓨리닐, 트리아졸릴, 인돌리닐 및 1,2,3,4-테트라하이드로사이클로펜타[b]인돌리닐은 할로겐, -NO2, -NH2, -(=O), 메틸, 하이드록실메틸, 메톡시, 비치환된 페닐, -NH(C=O)R4 및 -(C=O)R4로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1종 이상의 치환기로 하나이상 치환될 수 있으며, 상기 R4는 수소, 메틸, 에틸, 메톡시, 에톡시, 비치환된 페닐 또는 비치환된 페녹시이다.
상기 화학식 3으로 표시되는 화합물은 본 발명에 따른 반응식 2로 표시되는 제조방법의 최종 생성물인 고리형 N-글리코사이드 화합물이다.
이하, 본 발명의 실시예 및 실험예에 대해 상세히 설명한다.
단, 하기 실시예 및 실험예는 본 발명을 예시하는 것일 뿐, 본 발명의 내용이 하기 실시예 및 실험예에 한정되는 것은 아니다.
본 발명에 따른 비고리형 N-글리코사이드 화합물의 실시예는 하기 비고리형 N-글리코사이드 화합물의 제조절차에 따라 제조하였다.
< 비고리형 N-글리코사이드 화합물의 제조절차>
단계 1: 알콕시알렌 화합물의 제조
NaH (1.1 당량, 60% 미네랄오일 분산(dispersion in mineral oil))의 THF(tetrahydrofuran)용액에 출발물질(1 당량)의 THF (전체 농도: 약 0.5 M)를 0℃에서 질소 분위기하에 첨가하였다. 상기 혼합물을 상온에서 5분간 교반시켰다. 상기 혼합물에 프로파길 브로마이드(1.1 당량, 80 wt%의 톨루엔)를 0℃에서 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 상온에서 반응이 종료될 때 까지 교반시킨 뒤, 반응 혼합물을 증류수로 퀀칭하였다. 상기 유기 잔여물을 에틸아세테이트(Et2O)로 추출, 무수 Na2SO4으로 건조하고, 상기 미정제물(crude product)을 셀라이트 필터하고, Et2O로 세척하고, 농축하였다. 상기 미정제물 농축액의 THF(1.0 M)에 t-BuOK(0.5 당량)을 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 상온에서 출발물질이 사라질때까지 교반시켰다. 반응 혼합물을 셀라이트 필터하고, 감압농축하였다. 상기 미정제물을 실리카겔 플래시 컬럼 크로마토그래피로 분리하여 알렌 화합물을 얻었다.
단계 2: 비고리형 N-글리코사이드 화합물의 제조
질소 분위기 하에서, 상기 단계 1에서 얻은 알렌 화합물(1 당량)의 무수 피리딘 용액에 Pd2(dba)3 (약 2.5-3.5 mol%), 리간드(5-7 mol%) 및 K3PO4 (0.25 당량) 및 친핵체(1-1.5 당량)의 무수 피리딘 용액(용액의 전체 농도=0.1 M)을 질소 분위기하에 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 상온에서 출발물질(알렌 화합물)이 사라질때까지 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 셀라이트 필터하고, CH2Cl2로 세척하였다. 상기 유기층을 농축하고, 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 목적 화합물을 얻었다.
이때, 상기 리간드는
Figure pat00041
;
Figure pat00042
;
Figure pat00043
;
Figure pat00044
;
Figure pat00045
; 또는
Figure pat00046
이다.
상기 단계 1 알콕시 알렌화합물의 제조에 따라 하기 실시예 A-1 내지 A-3을 제조하였다.
< 실시예 A-1> ( 프로파 -1,2- 다이에닐옥시 ) 사이클로헥산
1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ 6.61 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 5.36 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 3.66-3.62 (m, 1H), 1.90-1.87 (m, 2H), 1.76-1.70 (m, 2H), 1.54-1.49 (m, 1H), 1.43-1.36 (m, 2H), 1.30-1.20 (m, 3H).
< 실시예 A-2> 1-( 프로파 -1,2- 다이에닐옥시 )펜탄
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 6.72 (t, J =10.5 Hz, 1H), 5.42 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 3.55 (t, J = 6.6 Hz, 2cH), 1.71-1.58 (m, 2H), 1.40-1.29 (m, 4H), 0.93 (t, J = 6.9 Hz, 3H)
< 실시예 A-3> (2-(프로파-1,2-다이에닐옥시) 프로판-1,3- 다이일 ) 비스(옥시)비스(메틸렌)다이벤젠
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.27-7.36 (m, 10H), 6.75 (t, J = 6.04 Hz, 1H), 5.41 (d, J = 6.02 Hz, 2H), 4.56 (dd, J = 12.03, 16.57 Hz, 4H), 4.07-4.10 (m, 1H), 3.64-3.71 (m, 4H).
상기 실시예 A-1 내지 A-3에서 얻은 알콕시 알렌 화합물을 출발물질로 하여 상기 단계 2에 따라 하기 표 1에 나타난 실시예 1 내지 24의 비고리형 N-글리코사이드 화합물을 제조하였다.
실시예 화합물명 NMR
1 (S)-1-(1-(사이클로헥실옥시)알릴)-5-메틸피리미딘-2,4(1H,3H)-다이온 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.54 (br, s, 1H), 7.13 (d, J = 1.32 Hz, 1H), 6.30-6.33 (m, 1H), 5.73-5.84 (m,1H), 5.52 (dt, J = 1.44, 17.07 Hz, 1H), 5.38 (dt, J = 1.75, 10.29 Hz, 1H), 3.41-3.48 (m,1H), 1.92-1.97 (m, 1H), 1.93 (d, J = 1.20 Hz, 3H), 1.70-1.73 (m, 3H), 1.51-1.52 (m, 1H), 1.22-1.39 (m, 5H).
2 (S)-5-메틸-1-(1-(펜틸옥시)알릴)피리미딘-2,4(1H,3H)-다이온 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.48-8.62 (br, 1H), 7.07-7.08 (m, 1H), 6.17-6.19 (m, 1H), 5.79 (ddd, J = 3.71, 10.62, 17.20 Hz, 1H), 5.54 (td, J = 1.52, 17.20 Hz, 1H), 5.40 (td, J = 1.35, 10.62 Hz, 1H), 3.47-3.54 (m, 2H), 1.93 (d, J = 1.10 Hz, 3H), 1.57-1.63 (m, 2H), 0.89 (t, J = 6.74 Hz, 3H ).
3 (S)-1-(1-(1,3-비스(벤질옥시)프로판-2-일옥시)알릴)-5-메틸피리미딘-2,4(1H,3H)-다이온 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.26 (br s, 1H), 7.22-7.35 (m, 10H), 7.12-7.14 (m, 1H), 6.43-6.45 (m, 1H), 5.80 (ddd, J = 3.75, 10.54, 17.18 Hz, 1H), 5.53 (d, J = 17.18 Hz, 1H), 5.39 (d, J = 10.54 Hz, 1H), 4.54 (d, J = 4.29 Hz, 2H), 4.43 (s, 2H), 3.94-3.98 (m, 1H), 3.57-3.63 (m, 2H), 3.48-3.54 (m, 2H), 1.75 (d, J = 0.83 Hz, 3H).
4 (S)-1-(1-(사이클로헥실옥시)알릴)피리미딘-2,4(1H,3H)-다이온 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.89-9.01 (br, 1H), 7.33 (d, J = 8.28 Hz, 1H), 6.31-6.33 (m, 1H), 5.75-5.82 (m, 2H), 5.52 (d, J = 17.11 Hz, 1H), 5.38 (d, J = 10.58 Hz, 1H), 3.44-3.48 (m, 1H), 1.92-1.95 (m, 1H), 1.65-1.72 (m, 3H), 1.49-1.54 (m, 1H), 1.19-1.42 (m, 5H).
5 (S)-1-(1-(펜틸옥시)알릴)피리미딘-2,4(1H,3H)-다이온 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 9.17 (br s, 1H), 7.28 (d, J = 8.04 Hz), 6.18-6.20 (m, 1H), 5.73-5.84 (m, 2H), 5.53 (dt, J = 1.32, 17.25 Hz), 5.41 (dt, J = 1.44, 10.51 Hz), 3.45-3.56 (m, 2H), 1.55-1.61 (m, 2H), 1.24-1.34 (m, 4H), 0.86-0.91 (m, 3H).
6 (S)-1-(1-(1,3-비스(벤질옥시)프로판-2-일옥시)알릴)피리미딘-2,4(1H,3H)-다이온 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.78 (br, s, 1H), 7.23-7.36 (m, 11H), 6.44-6.45 (m, 1H), 5.76-5.83 (m, 1H), 5.50-5.56 (m, 2H), 5.38-5.40 (m, 1H), 4.54 (dd, J = 12.29, 16.54 Hz, 2H), 4.43 (s, 2H), 3.94-3.97 (m, 1H), 3.56-3.62 (m, 2H), 3.49-3.50 (m, 2H).
7 (S)-1-(1-(사이클로헥실옥시)알릴)-5-(하이드록시메틸)피리미딘-2,4(1H,3H)-다이온 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 9.97 (s, 1H), 7.37 (s, 1H),6.32-6.34 (m, 1H), 5.72-5.83 (m, 1H), 5.53 (dt, J = 17.1, 1.3 Hz, 1H), 5.36 (dt, J = 10.4, 1.3 Hz, 1H) 4.40 (q, J = 13.1, 3.9 Hz, 2H), 3.13-3.48 (m, 2H), 1.91-1.95 (m, 1H), 1.70-1.72 (m, 2H), 1.49-1.51(m, 1H), 1.21-1.42(m, 6H).
8 (S)-5-(하이드록시메틸)-1-(1-(펜틸옥시)알릴)피리미딘-2,4(1H,3H)-다이온 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 9.47 (s, 1H), 7.31 (s, 1H), 6.19-6.20 (m, 1H), 5.73-5.83 (m, 1H), 5.55 (dt, J = 16.3, 1.4 Hz, 1H), 5.41 (dt, J = 10.4, 1.4 Hz, 1H) 4.36-.4.45 (m, 2H), 3.51 (t, J = 6.6 Hz 2H), 2.97 (s, 1H), 1.55-1.62 (m, 2H), 1.25-1.33(m, 4H), 0.86-0.91(m, 3H).
9 (S)-1-(1-(1,3-비스(벤질옥시)프로판-2-일옥시)알릴)-5-(하이드록시메틸)피리미딘-2,4(1H,3H)-다이온 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 9.50 (s, 1H), 7.22-7.38 (m, 11H), 6.45-6.48 (m, 1H), 5.74-5.85 (m, 1H), 5.53 (dt, J = 17.1, 1.1 Hz, 1H), 5.39 (dt, J = 10.5, 1.2 Hz, 1H) 4.54 (q, J = 12.3, 1.5 Hz, 2H), 4.44 (s, 2H), 4.08-4.27 (m, 2H), 3.95-4.02 (m, 1H), 3.55-3.63(m, 2H), 3.48-3.54(m, 2H), 2.78(s, 1H).
10 (S)-4-아미노-1-(1-(사이클로헥실옥시)알릴)피리미딘-2(1H)-온 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.42 (d, J = 7.50 Hz, 1H), 6.46-6.47 (m, 1H), 5.77-5.84 (m, 2H), 5.45 (dt, J = 1.49, 17.08 Hz, 1H), 5.30 (dt, J = 1.37, 10.44 Hz, 1H), 3.43-3.48 (m, 1H), 1.95-1.97 (m, 1H), 1.67-1.73 (m, 3H), 1.48-1.51 (m, 1H), 1.15-1.40 (m, 5H).
11 (S)-4-아미노-1-(1-(펜틸옥시)알릴)피리미딘-2(1H)-온 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.36 (d, J = 7.35 Hz, 1H), 6.33-6.35 (m, 1H), 5.77-5.84 (m, 2H), 5.47 (dt, J = 1.50, 17.30 Hz, 1H), 5.33 (dt, J = 1.39, 10.65 Hz, 1H), 3.45-3.54 (m, 2H), 1.54-1.58 (m, 2H), 1.25-1.32 (m, 4H), 0.86-0.89 (m, 3H).
12 (S)-4-아미노-1-(1-(1,3-비스(벤질옥시)프로판-2-일옥시)알릴)피리미딘-2(1H)-온 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.23-7.45 (m, 11H), 6.56-6.58 (m, 1H), 5.82 (ddd, J = 3.65, 10.65, 17.45 Hz, 1H), 5.45-5.49 (m, 2H), 5.29-5.33 (m, 1H), 4.53 (s, 2H), 4.41 (s, 2H), 3.94 (pent, J = 4.69 Hz, 1H), 3.47-4.66 (m, 4H).
13 (S)-6-클로로-9-(1-(사이클로헥실옥시)알릴)-9H-퓨린 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.73 (s, 1H), 8.27 (s, 1H), 6.44-6.45 (m, 1H), 6.05 (dddd, J = 1.37, 4.28, 10.37, 17.06 Hz, 1H), 5.51 (d, J = 17.06 Hz, 1H), 5.41 (d, J = 10.37 Hz, 1H), 3.36-3.41 (m, 1H), 1.09-1.96 (m, 10H).
14 (S)-6-클로로-9-(1-(펜틸옥시)알릴)-9H-퓨린 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.76 (s, 1H), 8.26 (s, 1H), 6.32 (td, J = 1.41, 4.38 Hz, 1H), 6.10 (ddd, J = 4.38, 10.50, 17.10 Hz, 1H), 5.57 (d, J = 17.10 Hz, 1H), 5.48 (d, J = 10.50 Hz, 1H), 3.54-3.62 (m, 1H), 3.32-3.40 (m, 1H), 1.53-1.60 (m, 2H), 1,24-1,32 (m, 4H), 0.84-0.88 (m, 3H).
15 (S)-9-(1-(1,3-비스(벤질옥시)프로판-2-일옥시)알릴)-6-클로로-9H-퓨린 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.71 (s, 1H), 8.30 (s, 1H), 7.23-7.39 (m, 8H), 7.04-7.08 (m, 2H), 6.64 (td, J = 1.45, 4.60 Hz, 1H), 6.12 (ddd, J = 4.60, 10.48, 17.10 Hz, 1H), 5.51 (d, J = 17.10 Hz, 1H), 5.44 (d, J = 10.48 Hz, 1H), 4.56 (d, J = 1.50 Hz, 2H), 4.26 (s, 2H), 3.95-4.00 (m, 1H), 3.62-3.66 (m, 2H), 3.31-3.40 (m, 2H).
16 (S)-9-(1-(사이클로헥실옥시)알릴)-9H-퓨린-6-아민 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.37 (s, 1H), 8.00 (s, 1H), 6.38-6.40 (m, 1H), 6.02-6.13 (m, 1H), 5.86 (br, s, 2H), 5.46-5.52 (m, 1H), 5.38-5.42 (m, 1H), 3.38-3.46 (m, 1H), 1.99-2.03 (m, 1H), 1.38-1.77 (m, 5H), 1.12-1.34 (m, 4H).
17 (S)-9-(1-(펜틸옥시)알릴)-9H-퓨린-6-아민 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.38 (s, 1H), 7.95 (s, 1H), 6.23-6.25 (m, 1H), 6.06-6.13 (m, 1H), 5.76 (br, s, 2H), 5.52 (d, J = 17.10 Hz, 1H), 5.43 (d, J = 10.51 Hz, 1H), 3.54-3.58 (m, 1H), 3.34-3.39 (m, 1H), 1.54-1.59 (m, 2H), 1.24-1.30 (m, 4H), 0.84-0.87 (m, 3H).
18 (S)-9-(1-(1,3-비스(벤질옥시)프로판-2-일옥시)알릴)-9H-퓨린-6-아민 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.36 (s, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.11-7.40 (m, 10H), 6.55-6.57 (m, 1H), 6.27-6.47 (br, 2H), 6.13 (ddd, J = 4.43, 10.42, 17.11 Hz, 1H), 5.49 (d, J = 17.11 Hz, 1H), 5.40 (d, J = 10.42 Hz, 1H), 4.57 (d, J = 3.72 Hz, 2H), 4.30(s, 2H), 3.98 (pent, J = 5.42 Hz, 1H), 3.61-3.71 (m, 2 H), 3.33-3.43 (m, 2H).
19 (S)-6-클로로-9-(1-(사이클로헥실옥시)알릴)-9H-퓨린-2-아민 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.92 (s, 1H), 6.21-6.22 (m, 1H), 6.03 (ddd, J = 4.21, 10.43, 17.01 Hz, 1H), 5.45 (d, J = 17.01 Hz, 1H), 5.38 (d, J = 10.43 Hz, 1H), 5.22 (br s, 2H), 3.35-3.41 (m, 1H), 1,97-1.98 (m, 1H), 1.14-1.79 (m, 9H).
20 (S)-6-클로로-9-(1-(펜틸옥시)알릴)-9H-퓨린-2-아민 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.89 (s, 1H), 5.99-6.10 (m, 2H), 5.33 (br s, 2H), 3.47-3.55 (m, 1H), 3.30-3.38 (m, 1H), 1.58-1.60 (m, 2H), 1.24-1.30 (m, 4H).
21 (S)-9-(1-(1,3-비스(벤질옥시)프로판-2-일옥시)알릴)-6-클로로-9H-퓨린-2-아민 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.92 (s, 1H), 7.21-7.38 (m, 8H), 7.12-7.14 (m, 2H), 6.42 (td, J = 1.50, 4.50 Hz, 1H), 6.09 (ddd, J = 4.50, 1042, 17.13 Hz, 1H), 5.85 (br, 2H), 5.46 (d, J = 17.13 Hz, 1H), 5.41 (d, J = 10.42 Hz, 1H), 4.56 (s, 2H), 4.32 (s, 2H), 3.92-3.97 (m, 1H), 3.63-6.69 (m, 2H), 3.35-3.59 (m, 2H).
22 (S)-에틸 1-(1-(사이클로헥실옥시)알릴)-1H-1,2,4-트리아졸-3-카복실레이트 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.31 (s, 1H), 6.09-6.11 (m, 1H), 5.93-6.03 (m, 1H), 5.36-5.50 (m, 1H), 4.45 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.41-3.50 (m, 1H), 1.88-1.92 (m, 1H), 1.54-1.72 (m, 3H), 1.34-1.47 (m, 5H), 1.13-1.32 (m, 4H ).
23 (S)-에틸 1-(1-(펜틸옥시)알릴)-1H-1,2,4-트리아졸-3-카복실레이트 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.28 (s, 1H), 5.93-6.06 (m, 2H),5.38-5.55 (m, 2H), 4.45 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.38-3.57 (m, 2H), 1.49-1.58 (m, 1H), 1.40 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 1.18-1.30 (m, 4H), 0.80-0.87 (m, 3H ).
24 (S)-에틸 1-(1-(1,3-비스(벤질옥시)프로판-2-일옥시)알릴)-1H-1,2,4-트리아졸-3-카복실레이트 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.39 (s, 1H), 7.20-7.37 (m, 10H),6.36 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 5.99-6.10 (m, 1H), 5.39-5.50 (m, 2H), 4.39-4.51 (m, 6H), 3.94-4.01 (m, 1H), 3.57-3.64 (m, 2H), 3.35-3.46 (m, 2H ), 1.42(t, J = 7.1 Hz, 3H ).
상기 실시예 1 내지 24의 알콕시 알렌 출발물질, 친핵체 종류, 리간드 종류, 수율 및 ee값을 하기 표 2에 정리하여 나타내었다.
실시예 알렌 출발물질 친핵체 리간드 수율(%) ee(%)
1 실시예 A-1
Figure pat00047
 (R,R)-L1 94 97
2 실시예 A-2 (R,R)-L1 81 96
3 실시예 A-3 (R,R)-L1 78 88
4 실시예 A-1
Figure pat00048
 (R,R)-L1 88 94
5 실시예 A-2 (R,R)-L1 84 96
6 실시예 A-3 (R,R)-L1 82 96
7 실시예 A-1
Figure pat00049
 (R,R)-L1 80 98
8 실시예 A-2 (R,R)-L1 72 95
9 실시예 A-3 (R,R)-L3 70 92
10 실시예 A-1
Figure pat00050
 (R,R)-L2 99 99
11 실시예 A-2 (R,R)-L3 98 90
12 실시예 A-3 (R,R)-L3 70 95
13 실시예 A-1
Figure pat00051
 (R,R)-L1 78 88
14 실시예 A-2 (R,R)-L1 86 91
15 실시예 A-3 (R,R)-L1 75 84
16 실시예 A-1
Figure pat00052
 (R,R)-L2 90 92
17 실시예 A-2 (R,R)-L2 99 91
18 실시예 A-3 (R,R)-L3 95 86
19 실시예 A-1
Figure pat00053
 (R,R)-L1 90 95
20 실시예 A-2 (R,R)-L2 84 96
21 실시예 A-3 (R,R)-L3 81 93
22 실시예 A-1
Figure pat00054
 (R,R)-L1 82 94
23 실시예 A-2 (R,R)-L1 80 96
24 실시예 A-3 (R,R)-L1 80 81
상기 표 2에서,
(R,R)-L1은
Figure pat00055
이고; (R,R)-L2는
Figure pat00056
이고; (R,R)-L3은
Figure pat00057
이다.
상기 표 2에 나타난 바와 같이, 출발물질인 알렌 화합물의 치환기 종류에 상관 없이 반응이 잘 진행됨을 알 수 있다.
또한, 실시예 7-9와 같이 하이드록실기가 포함된 친핵체와 반응을 수행할 경우에도 높은 수율 및 광학순도를 나타내는 것을 통하여, 종래 기술과 같이, 친핵체의 OH에 치환기를 도입할 필요가 없음을 알 수 있다.
나아가, 친핵체의 종류 및 친핵체의 크기에도 상관 없이 반응이 잘 진행됨을 알 수 있다.
또한, 트리아졸의 경우에도, 한쪽의 아민에만 선택적으로 반응이 일어남을 확인하였으며, 종래 기술에서는 불가능하였던 위치 선택성을 나타냄을 알 수 있다.
<고리형 N-글리코사이드 화합물의 제조절차>
단계 1: 이중결합을 포함하는 알콕시알렌 화합물의 제조
NaH (1.1 당량, 60% 미네랄오일 분산(dispersion in mineral oil))의 THF(tetrahydrofuran)용액에 출발물질(1 당량)의 THF (전체 농도: 약 0.5 M)를 0℃에서 질소 분위기하에 첨가하였다. 상기 혼합물을 상온에서 5분간 교반시켰다. 상기 혼합물에 프로파길 브로마이드(1.1 당량, 80 wt%의 톨루엔)를 0℃에서 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 상온에서 반응이 종료될 때 까지 교반시킨 뒤, 반응 혼합물을 증류수로 퀀칭하였다. 상기 유기 잔여물을 에틸아세테이트(Et2O)로 추출, 무수 Na2SO4으로 건조하고, 상기 미정제물(crude product)을 셀라이트 필터하고, Et2O로 세척하고, 농축하였다. 상기 미정제물 농축액의 THF(1.0 M)에 t-BuOK(0.5 당량)을 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 상온에서 출발물질이 사라질때까지 교반시켰다. 반응 혼합물을 셀라이트 필터하고, 감압농축하였다. 상기 미정제물을 실리카겔 플래시 컬럼 크로마토그래피로 분리하여 이중결합을 포함하는 알콕시 알렌 화합물을 얻었다.
단계 2: 비고리형 N-글리코사이드 화합물의 제조
질소 분위기 하에서, 상기 단계 1에서 얻은 알렌 화합물(1 당량)의 무수 피리딘 용액에 Pd2(dba)3 (약 2.5-3.5 mol%), 리간드(L1, L2 또는 L3)(5-7 mol%) 및 K3PO4 (0.25 당량) 및 친핵체(1-1.5 당량)의 무수 피리딘 용액(용액의 전체 농도=0.1 M)을 질소 분위기하에 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 상온에서 출발물질(알렌 화합물)이 사라질때까지 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 셀라이트 필터하고, CH2Cl2로 세척하였다. 상기 유기층을 농축하고, 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 목적 화합물을 얻었다.
단계 3: 고리형 N-글리코사이드 화합물의 제조
CH2Cl2에 용해된 상기 단계 2에서 얻은 비환식 비고리형 N-글리코사이드 화합물(1 당량)에 Hoveyda Grubbs2nd catalyst(5-10 mol%)을 첨가하여 출발물질이 사라질때까지 상온에서 교반시켰다. 용매를 감압농축하고, 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 목적 화합물을 얻었다.
상기 단계 1 이중결합을 포함하는 알콕시알렌 화합물의 제조에 따라 하기 실시예 A-4 내지 A-9를 제조하였다.
< 실시예 A-4> (R)-((2-( 프로파 -1,2- 다이에닐옥시 ) 부트 -3- 에닐옥시 ) 메틸 )벤젠
[α]28 D -5.800 (c 1.93, CHCl3); 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.40-7.26 (m, 5H), 6.72 (t, J = 5.97 Hz, 1H), 5.82 (ddd, J= 6.19, 10.59, 17.30 Hz, 1H), 5.40 (dd, J = 0.78, 5.88 Hz, 2H), 5.33 (td, J = 1.30, 17.30 Hz, 1H), 5.28 (td, J = 1.30, 10.55 Hz, 1H), 4.60 (d, J = 1.4 Hz, 2H), 4.38 (dd, J = 6.20, 10.49 Hz, 1H), 3.62 (dd, J = 6.23, 17.87 Hz, 1H), 3.56 (dd, J = 4.50, 10.49 Hz, 1H).
< 실시예 A-5> (Z)-1-( 프로파 -1,2- 다이에닐옥시 ) 헥스 -3-엔
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 6.73 (t, J = 6.0Hz, 1H), 5.54-5.45 (m, 1H), 5.44 (s, 1H), 5.42 (s, 1H), 5.38-5.29 (m, 1H), 3.56 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 2.43-2.36 (m, 2H), 2.11-2.01 (m, 2H), 0.97 (t, J = 5.5 Hz, 3H).
< 실시예 A-6> (E)-1-( 프로파 -1,2- 다이에닐옥시 ) 헥스 -2-엔
1H NMR (300 MHz, CDCl3) 6.73 (t, J = 5.9 Hz, 1H), 5.79-5.70 (m, 1H), 5.65-5.55 (m, 1H), 5.44 (s, 1H), 5.42 (s, 1H), 4.03 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 2.07-2.00 (m, 2H), 1.47-1.35 (m, 2H), 0.90 (t, J = 7.3 Hz, 3H).
< 실시예 A-7> (S)-((2-( 프로파 -1,2- 다이에닐옥시 ) 부트 -3- 에닐옥시 ) 메틸 )벤젠
[α]22 D +1.25 (c 1.30, CH2Cl2); 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.28-7.35 (m, 5H), 6.70 (t, J = 5.95 Hz, 1H), 5.75-5.86 (m, 1H), 5.37-5.42 (m, 2H), 5.35-5.28 (m, 2H), 4.59 (dd, J = 12.22, 13.88 Hz, 2H), 4.34-4.39 (m, 1H), 3.52-3.63 (m, 2H).
< 실시예 A-8> (S)-((2-( 프로파 -1,2- 다이에닐옥시 ) 펜트 -4- 에닐옥시 ) 메틸 )벤젠
[α]22 D -11.86 (c 0.59, CH2Cl2); 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.28-7.37 (m, 5H), 6.71 (t, J = 5.95 Hz, 1H), 5.75-5.83 (m, 1H), 5.39-5.45 (m, 2H), 5.06-5.12 (m, 2H), 4.57 (dd, J = 12.12, 18.60 Hz, 2H), 3.92-3.96 (m, 1H), 3.56 (d, J = 4.84 Hz, 2H), 2.41-2.44 (m, 2H).
< 실시예 A-9> (( 2R,3S )-3-( 벤질옥시 )-2-( 프로파 -1,2- 다이에닐옥시 ) 헥스 -5- 에닐옥시 )(tert-부틸)다이메틸실레인
[α]20 D = +5.20 (c = 1.00, CHCl3); 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.26-7.37 (m, 1H), 6.70 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 5.87 (ddt, J = 17.2, 10.2, 7.1 Hz, 1H), 5.33-5.47 (m, 2H), 5.03-5.17 (m, 2H), 4.63 (d, J = 11.4 Hz, 1H), 4.58 (d, J = 11.4 Hz, 1H), 3.72-3.89 (m, 4H), 2.29-2.48 (m, 2H), 0.90 (s, 9H), 0.06 (s, 6H).
상기 실시예 A-4 내지 A-9에서 얻은 알콕시 알렌 화합물을 출발물질로 하여 상기 고리형 N-글리코사이드 화합물의 제조절차의 단계 2 및 3에 따라 나타난 실시예 25 내지 76의 고리형 N-글리코사이드 화합물을 제조하였으며, 생성물 및 분석데이터를 하기 표 3-5에 나타내었다.
실시예 단계 화합물명 [α] D & NMR
25 1 (S,E)-1-(1-(헥스-2-에닐옥시)알릴)피리미딘-2,4(1H,3H)-다이온 [α]28 D = 49.6 (c = 0.42, CHCl3); 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 9.76-9.97 (br, 1H), 7.29 (d, J = 8.04 Hz, 1H), 6.24 (td, J = 1.50, 3.46 Hz, 1H), 5.68-5.83 (m, 3H), 5.43-5.53 (m, 2H), 5.38 (d, J = 10.58Hz, 1H), 3.99 (d, J = 6.43 Hz, 2H), 2.00 (dd, J = 7.35, 14.08 Hz, 2H), 1.37 (sexet, J = 7.35 Hz, 2H), 0.87 (t, J = 7.35 Hz, 3H).
2 (S)-1-(2,5-다이하이드로퓨란-2-일)피리미딘-2,4(1H,3H)-다이온 [α] 28 D = 114.7 (c = 0.46, CHCl3); 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 9.71-9.79 (br, 1H), 7.08 (d, J = 8.11 Hz, 1H), 7.00-7.02 (m, 1H) 6.43 (qd, J = 1.64, 8.11 Hz, 1H), 5.81-5.85 (m, 1H), 5.72 (d, J = 8.11 Hz, 1H), 4.79-4.87 (m, 1H), 4.68-4.75 (m, 1H).
26 1 (S,E)-1-(1-(헥스-2-에닐옥시)알릴)-5-메틸피리미딘-2,4(1H,3H)-다이온 [α]28 D = 58.6 (c = 0.43, CHCl3); 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 9.53-9.70 (br, 1H), 7.11 (s, 1H), 6.26 (td. J = 1.61, 3.70 Hz, 1H), 5.72-5.84 (m, 2H), 5.48-5.55 (m, 2H), 5.39-5.41 (m, 1H), 3.97- 4.04 (m, 2H), 2.02 (dd, J = 7.14, 14.66 Hz, 2H), 1.38-1.42 (m, 2H), 0.88-0.91 (m, 3H).
2 (S)-1-(2,5-다이하이드로퓨란-2-일)-5-메틸피리미딘-2,4(1H,3H)-다이온 [α] 28 D = 122.1 (c = 0.51, CHCl3); 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 9.17-9.29 (br, 1H), 7.01-7.03 (m, 1H), 6.86 (s, 1H), 6.42-6.44 (m, 1H), 5.80-5.83 (m, 1H), 4.83-4.86 (m, 1H), 4.70-4.74 (m, 1H), 1.89 (s, 3H).
27 1 (S,Z)-1-(1-(헥스-3-에닐옥시)알릴)피리미딘-2,4(1H,3H)-다이 [α]28 D = 35.1 (c = 0.50, CHCl3); 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 9.77-9.84 (br, 1H), 7.27 (d, J = 8.04 Hz, 1H), 6.20-6.22 (m, 1H), 5.78 (ddd, J = 3.72, 10.57, 17.13 Hz, 1H), 5.77 (d, J = 8.04 Hz, 1H), 5.22-5.50 (m, 4H), 3.44-3.58 (m, 2H), 2.32 (q, J = 6.85 Hz, 2H), 1.98-2.07 (m, 2H), 0.94 (t, J = 7.50 Hz, 3H).
2 (S)-1-(5,6-다이하이드로-2H-파이란-2-일)피리미딘-2,4(1H,3H)-다이온 [α] 28 D = 15.2 (c = 0.48, CHCl3); 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 9.39-9.53 (br, 1H), 7.40 (d, J = 8.05 Hz, 1H), 6.33-6.38 (m, 2H), 5.70 (d, J = 8.05 Hz, 1H), 3.82-3.95 (m, 2H), 2.14-2.36 (m, 2H).
28 1 (S,Z)-1-(1-(헥스-3-에닐옥시)알릴)-5-메틸피리미딘-2,4(1H,3H)-다이온 [α]28 D = 47.3 (c = 0.56, CHCl3); 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 9.81 (br s, 1H), 7.06-7.07 (m,. 1H), 6.20 (td, J = 1.64, 3.42 Hz, 1H), 5.76 (ddd, J = 3.65, 10.49, 17.18 Hz, 1H), 5.35-5.54 (m. 3H), 5.22-5.31 (m., 1H), 3.43-3.57 (m, 2H), 2.31 (q, J = 6.69 Hz, 2H), 1.97-2.07 (m, 2H), 1.91 (t, J = 1.01 Hz, 3H), 0.93 (t, J = 7.51 Hz, 3H).
2 (S)-1-(5,6-다이하이드로-2H-파이란-2-일)-5-메틸피리미딘-2,4(1H,3H)-다이온 [α] 28 D = 12.1 (c = 0.47, CHCl3); 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 9.42-9.62 (br, 1H), 7.17 (s, 1H), 6.31-6.36 (m, 2H), 5.57-5.61 (m, 1H), 3.89 (t, J = 5.29 Hz, 2H), 2.29-2.37 (m, 1H), 2.09-2.20 (m, 1H), 1.89 (s, 3H).
29 1 1-((R)-1-((S)-1-(벤질옥시)부트-3-엔-2-일옥시)알릴)피리미딘-2,4(1H,3H)-다이온 [α]23 D = +57.6 (c = 0.47, CHCl3); M.p. 63.8-65.1 oC; 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 9.70 (br, s, 1H), 7.41 (d, J = 8.11 Hz, 1H), 7.28-7.38 (m, 5H), 6.27-6.29 (m, 1H), 5.68-5.87 (m, 2H), 5.62 (dd, J = 1.95, 8.04 Hz, 1H), 5.49-5.56 (m, 1H), 5.35-5.46 (m, 3H), 4.51 (s, 2H), 4.07-4.13 (m, 1H), 3.45-3.57 (m, 2H).
2 1-((2R,5S)-5-(벤질옥시메틸)-2,5-다이하이드로퓨란-2-일)피리미딘-2,4(1H,3H)-다이온 [α]23 D = 39.7 (c = 0.35, CHCl3); M.p. 115.4-116.9 oC; 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 9.23 (br, s, 1H), 7.70 (d, J = 8.15 Hz, 1H), 7.26-7.38 (m, 5H), 7.02-7.04 (m, 1H), 6.29-6.32 (m, 1H), 5.76-5.79 (m, 1H), 5.21 (d, J = 8.14 Hz, 1H), 4.96-4.99 (m, 1H), 4.50 (dd, J = 11.26, 13.74 Hz, 2H), 3.76 (ddd, J = 2.63, 10.93, 24.77 Hz, 2H).
30 1 1-((R)-1-((S)-1-(벤질옥시)부트-3-엔-2-일옥시)알릴)-5-메틸피리미딘-2,4(1H,3H)-다이온 [α]23 D = +51.3 (c = 0.34, CHCl3); 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 9.14 (br s, 1H), 7.25-7.36 (m, 5H), 7.19-7.20 (m, 1H), 6.24-6.27 (m, 1H), 5.66-5.86 (m, 2H), 5.34-5.55 (m, 4H), 4.49 (s, 2H), 4.05-4.12 (m, 1H), 3.44-3.57 (m, 2H), 1.74 (d, J = 1.18 Hz, 3H).
2 1-((2R,5S)-5-(벤질옥시메틸)-2,5-다이하이드로퓨란-2-일)-5-메틸피리미딘-2,4(1H,3H)-다이온 [α]22 D = 33.8 (c = 0.52, CHCl3); M.p. 144.9-146.4 oC; 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.27 (br, s, 1H), 7.51-7.52 (m, 1H), 7.28-7.38 (m, 5H), 7.03-7.05 (m, 1H), 6.31-6.34 (m, 1H), 5.80-5.83 (m, 1H), 4.95-4.99 (m, 1H), 4.56 (dd, J = 12.11, 15.61 Hz), 3.74 (ddd, J = 2.61, 11.02, 33.20 Hz, 2H), 1.53 (d, J = 1.20 Hz, 3H).
31 1 1-((S)-1-((R)-1-(벤질옥시)부트-3-엔-2-일옥시)알릴)-5-메틸피리미딘-2,4(1H,3H)-다이온 [α]28 D = 65.2 (c = 0.75, CHCl3); 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 9.13 (br, s, 1H), 7.26-7.35 (m, 5H), 7.19-7.20 (m, 1H), 6.24-6.27 (m, 1H), 5.66-5.86 (m, 2H), 5.34-5.55 (m, 4H), 4.49 (s, 2H), 4.05-4.12 (m, 1H), 3.44-3.57 (m, 2H), 1.74 (d, J = 1.07 Hz, 3H).
2 1-((2S,5R)-5-(벤질옥시메틸)-2,5-다이하이드로퓨란-2-일)-5-메틸피리미딘-2,4(1H,3H)-다이온 [α]21 D = +35.8 (c = 0.59, CHCl3); M.p. 142.3-146.0 oC; 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.24 (br, s, 1H), 7.51-7.52 (m, 1H), 7.28-7.38 (m, 5H), 7.03-7.05 (m, 1H), 6.31-6.34 (m, 1H), 5.81-5.82 (m, 1H), 4.96-4.98 (m, 1H), 4.56 (dd, J = 12.22, 15.79 Hz, 2H), 3.80 (dd, J = 2.63, 10.94 Hz, 1H), 3.69 (dd, J = 2.84, 10.94 Hz, 1H), 1.53 (d, J = 1.16 Hz, 3H).
32 1 1-((R)-1-((S)-1-(벤질옥시)부트-3-엔-2-일옥시)알릴)-5-(하이드록시메틸)피리미딘-2,4(1H,3H)-다이온 [α]24 D = +54.9 (c = 0.77, CHCl3); 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 10.08 (s, 1H), 7.45 (s, 1H), 7.26-7.36 (m, 5H), 6.25-6.27 (m, 1H), 5.65-5.85 (m, 2H), 5.32-5.55 (m, 4H), 4.50 (s, 2H) 4.08-4.28 (m, 3H), 3.44-3.55 (m, 2H), 3.10 (s, 1H).
2 1-((2R,5S)-5-(벤질옥시메틸)-2,5-다이하이드로퓨란-2-일)-5-(하이드록시메틸)피리미딘-2,4(1H,3H)-다이온 [α]24 D = 11.5 (c = 0.85, CHCl3); 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.78 (s, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.26-7.40 (m, 5H), 7.03-7.05 (m, 1H), 6.32 (dt, J = 6.00, 1.65 Hz, 1H), 5.81-5.84 (m, 1H), 4.95-5.00 (m, 1H), 4.55 (q, J = 11.91, 8.34 Hz, 2H), 3.65-4.08 (m, 4H), 2.40 (s, 1H).
33 1 1-((S)-1-((S)-1-(벤질옥시)부트-3-엔-2-일옥시)알릴)-5-메틸피리미딘-2,4(1H,3H)-다이온 [α]23 D = 26.8 (c = 0.52, CHCl3); 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.25 (br, s, 1H), 7.27-7.38 (m, 5H), 7.09-7.10 (m, 1H), 6.39-6.42 (m, 1H), 5.41-5.85 (m, 4H), 5.13-5.28 (m, 2H), 4.57 (m, 2H), 4.22-4.28 (m, 1H), 3.50-3.59 (m, 2H), 1.91 (d, J = 1.14 Hz, 3H).
2 1-((2S,5S)-5-(벤질옥시메틸)-2,5-다이하이드로퓨란-2-일)-5-메틸피리미딘-2,4(1H,3H)-다이온 [α]23 D = 190.2 (c = 0.37, CHCl3); M.p. 123.9-125.3 oC; 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.22 (br, s, 1H), 7.27-7.38 (m, 5H), 7.05-7.08 (m, 1H), 6.88-6.89 (m, 1H), 6.36-6.39 (m, 1H), 5.88-5.92 (m, 1H), 5.19-5.25 (m 1H), 4.59 (dd, J = 12.17, 14.49 Hz, 2H), 3.54-3.62 (m, 2H), 1.90 (d, J = 1.20 Hz, 3H).
34 1 4-아미노-1-((R)-1-((S)-1-(벤질옥시)부트-3-엔-2-일옥시)알릴)피리미딘-2(1H)-온 [α]22 D = +47.4 (c = 0.27, MeOH); M.p. 72.8-74.4 oC; 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.40 (d, J = 7.27 Hz, 1H), 7.22-7.34 (m, 5H), 6.37-6.38 (m, 1H), 5.65-5.85 (m, 3H), 5.26-5.44 (m, 4H), 4.47 (s, 2H), 4.03-4.09 (m, 1H), 3.39-3.53 (m, 2H).
2 N,N-다이-tert-부톡시카르보닐-1-((2R,5S)-5-(벤질옥시메틸)-2,5-다이하이드로퓨란-2-yl)-사이토신 [α]22 D = +31.4 (c = 0.26, CHCl3); 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.11 (d, J = 7.63 Hz, 1H), 7.28-7.38 (m, 5H), 7.02-7.03 (m, 1H), 6.68 (d, J = 7.58 Hz, 1H), 6.19-6.20 (m, 1H), 5.94-5.95 (m, 1H), 5.03 (m, 1H), 4.53 (dd, J = 11.44, 17.57 Hz, 2H), 3.79 (dd, J = 3.04, 10.87 Hz, 1H), 3.66 (dd, J = 2.88, 11.03 Hz, 1H), 1.55 (s, 18H).
35 1 9-((R)-1-((S)-1-(벤질옥시)부트-3-엔-2-일옥시)알릴)-9H-퓨린-6-아민 [α]22 D = +43.2 (c = 0.41, MeOH); M.p. 79.2-80.1 oC; 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.35 (s, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.19-7.35 (m, 5H), 6.33-6.36 (m, 1H), 6.27 (br, s, 2H), 6.04-6.15 (m, 1H), 5.72-5.83 (m, 1H), 5.36-5.49 (m, 4H), 4.42 (s, 2H), 3.97-4.03 (m, 1H), 3.37-3.52 (m, 2H).
2 N,N-다이-tert-부톡시카르보닐-9-((2R,5S)-5-(벤질옥시메틸)-2,5-다이하이드로퓨란-2-yl)-아데닌 [α]19 D = 35.6 (c = 0.49, CHCl3); 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.87 (s, 1H), 8.41 (s, 1H), 7.21-7.34 (m, 7H), 6.41-6.42 (m, 1H), 6.04-6.05 (m, 1H), 5.10 (m, 1H), 4.57 (d, J = 12.16 Hz, 1H), 4.46 (d, J = 12.33 Hz, 1H), 3.63-3.69 (m, 2H), 1.45 (s, 18H).
36 1 1-((R)-1-((S)-1-(벤질옥시)펜트-4-엔-2-일옥시)알릴)-5-메틸피리딘-2,4(1H,3H)-다이온 [α]27 D = +46.4 (c = 0.52, CHCl3); 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 9.07 (s, 1H), 7.22-7.35 (m, 5H), 7.12-7.13 (m, 1H), 6.33-6.36 (m, 1H), 5.72-5.86 (m, 2H), 5.52 (dt, J = 17.1, 1.4 Hz, 1H) 5.38 (dt, J = 10.4, 1.4 Hz, 1H), 5.07-5.15 (m, 2H), 4.41 (s, 2H), 3.78-3.85 (m, 1H), 3.37-3.45 (m, 2H), 2.34-2.38 (m, 2H), 1.74(d, J = 1.1 Hz 3H).
2 1-((2R,6S)-6-(벤질옥시메틸)-5,6-다이하이드로-2H-파이란-2-일)-5-메틸피리미딘-2,4(1H,3H)-다이온 [α] 27 D = +1.1 (c = 0.46, CHCl3); 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 9.01 (s, 1H), 7.26-7.37 (m, 5H), 7.07 (d, J = 1.2 Hz , 1H), 6.48-6.49 (m, 1H), 6.22-6.27 (m, 1H), 5.55-5.59 (m, 1H), 4.56 (q, J = 12.2, 2.0 Hz, 2H), 4.06-4.13 (m, 1H), 3.61 (q, J = 5.5, 4.9 Hz, 1H), 3.51(q, J = 5.9, 4.6 Hz, 1H), 2.23-2.33 (m, 1H), 2.04-2.12 (m, 1H), 1.90 (d, J = 1.1 Hz, 3H).
37
 1 1-((R)-1-((2R,3S)-3-(벤질옥시)-1-(tert-부틸다이메틸실릴옥시)헥스-5-엔-2-일옥시)알릴)-5-메틸피리미딘-2,4(1H,3H)-다이온 [α]27 D = +9.8 (c = 1.57, CHCl3); 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 9.14 (s, 1H), 7.21-7.39 (m, 5H), 7.10-7.17 (m, 1H), 6.49 (dt, J = 3.7, 1.5 Hz, 1H), 5.69-5.95 (m, 2H), 5.56 (dt, J = 17.2, 1.4 Hz, 1H), 5.40 (dt, J = 10.4, 1.4 Hz, 1H), 4.99-5.17 (m, 2H), 4.67 (d, J = 11.4 Hz, 1H), 4.54 (d, J = 11.4 Hz, 1H), 3.55-3.86 (m, 4H), 2.24-2.49 (m, 2H), 1.92 (d, J = 1.1 Hz, 3H), 0.84 (s, 9H), -0.10-0.04 (m, 6H).
2 1-((2R,6S,7R)-6-(벤질옥시)-7-((tert-부틸다이메틸실릴옥시)메틸)-2,5,6,7-테트라하이드로옥세핀-2-일)-5-메틸피리미딘-2,4(1H,3H)-다이온 [α] 20.2 D = +13.3 (c = 1.50, CHCl3); 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.72 (s, 1H), 7.27-7.39 (m, 5H), 7.12-7.18 (m, 1H), 6.45-6.55 (m, 1H), 5.87-6.03 (m, 1H), 5.54 (ddd, J = 11.1, 2.6, 2.0 Hz, 1H), 4.55 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 4.48 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 3.83-3.98 (m, 2H), 3.68 (dd, J = 10.7, 4.9 Hz, 1H), 3.54 (d, J = 10.7, 5.8 Hz, 1H), 2.61-2.76 (m, 1H), 2.53 (ddd, J = 16.4, 7.8, 4.9 Hz, 1H), 1.91 (d, J = 1.1 Hz, 3H), 0.85 (s, 9H), 0.00-0.04 (m, 6H).
38 1 (S,E)-5-플루오로-1-(1-(헥스-2-에닐옥시)알릴)피리미딘-2,4(1H,3H)-다이온 [α]21 D = -68.5 (c = 0.50, CHCl3); m.p.: 49-51 ℃; 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 10.0 (br, s, 1H), 7.33 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 6.23 (dd, J = 3.5, 1.6 Hz, 1H), 5.71-5.80 (m, 2H), 5.54 (d, J = 12.2 Hz, 1H), 5.26-5.46 (m, 1H), 5.42 (d, J = 10.6 Hz, 1H), 4.01 (ddd, J = 19.5, 7.1, 6.4 Hz, 2H), 2.01 (d, J = 7.15 Hz, 2H), 1.38 (q, J = 7.35 Hz, 2H), 0.88 (t, J = 7.35 Hz, 3H)
2 (S)-1-(2,5-다이하이드로퓨란-2-일)-5-플루오로피리미딘-2,4(1H,3H)-다이온 [α] 29 D = 137.7 (c = 1.0, CHCl3); M.p. <260ºC decomp.; 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.11 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.01 (s, 1H), 6.49 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 5.86 (s, 1H), 4.86 (d, J =12.0 Hz, 1H), 4.75 (d, J = 13.9 Hz, 1H)
실시예 단계 화합물명 [α] D & NMR
39 1 (S,Z)-1-(1-(헥스-3-엔-1-일옥시)알릴)-1H-인돌 [α]26 D -12.1 (c 0.42, CHCl3); 1H NMR (300MHz, CDCl3) δ 7.64 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.51 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.24-7.11 (m, 3H), 6.56 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 6.18-6.07 (m, 1H), 5.96-5.94 (m, 1H), 5.47-5.22 (m, 4H), 3.44-3.36 (m, 1H), 3.32-3.24 (m, 1H), 2.39-2.20 (m, 2H), 2.05-1.95 (m, 2H), 0.93 (t, J = 7.5Hz, 3H)
2 (S)-1-(5,6-다이하이드로-2H-피란-2-일)-1H-인돌 [α]26 D +114.8 (c 0.51, CHCl3); 1H NMR (300MHz, CDCl3) δ 7.64 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.58 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.30-7.13 (m, 3H), 6.51 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 6.41-6.34 (m, 1H), 6.28 (s, 1H), 6.00 (dq, J = 10.1 Hz, 2.7 Hz, 2.5Hz, 1.8Hz, 1H), 2.48-2.35 (m, 1H), 2.19-2.10 (m, 1H)
40 1 (S,Z)-5-브로모-1-(1-(헥스-3-엔-1-일옥시)알릴)-1H-인돌 [α]21 D -5.9 (c 0.79, CHCl3); 1H NMR (300MHz, CDCl3) δ 7.75 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.39-7.21 (m, 3H), 6.49 (dd, J = 3.3 Hz, 0.35 Hz, 1H), 6.13-6.03 (m, 1H), 5.88-5.86 (m, 1H), 5.47-5.19 (m, 4H), 3.42-3.35 (m, 1H), 3.27-3.20 (m, 1H), 2.35-2.21 (m, 2H), 2.03-1.94 (m, 2H), 0.92 (t, J = 7.5 Hz, 3H)
2 (S)-5-브로모-1-(5,6-다이하이드로-2H-피란-2-일)-1H-인돌 [α]212 D +63.2 (c 0.74, CH2Cl2); 1H NMR (300MHz, CDCl3) δ 7.75 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.46-7.28 (m, 3H), 6.44 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 6.41-6.36 (m, 1H), 6.21 (s, 1H), 6.01-5.95 (m, 1H), 3.82-3.75 (m, 1H), 3.70-3.62 (m, 1H), 2.48-2.35 (m, 1H), 2.17-2.11 (m, 1H)
41 1 (S,Z)-4-플루오로-1-(1-(헥스-3-엔-1-일옥시)알릴)-1H-인돌 [α]25 D -12.8 (c 0.62, CHCl3); 1H NMR (500MHz, CDCl3) δ 7.30 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.21 (d, J = 3.3Hz, 1H), 7.15-7.11 (m, 1H), 6.84-6.81 (m, 1H), 6.67 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 6.15-6.09 (m, 1H), 5.94-5.93 (m, 1H), 5.48-5.26 (m, 4H), 3.45-3.40 (m, 1H), 3.31-3.27 (m, 1H), 2.38-2.25 (m, 2H), 2.11-1.98 (m, 2H), 0.95 (t, J = 7.6 Hz, 3H)
2 (S)-1-(5,6-다이하이드로-2H-피란-2-일)-4-플루오로-1H-인돌 [α]25 D +84.2 (c 0.64, CH2Cl2); 1H NMR (300MHz, CDCl3) δ 7.35 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.26 (d, , J = 5.1 Hz, 1H), 7.20-7.12 (m, 1H), 6.86-6.80 (m, 1H), 6.60-6.59 (m, 1H), 6.41-6.36 (m, 1H), 6.24 (s, 1H), 5.99 (dq, , J = 10.2 Hz, 2.5 Hz, 1.8 Hz, 1H), 3.84-3.77 (m, 1H), 3.73-3.65 (m, 1H), 2.49-2.36 (m, 1H), 2.20-2.11 (m, 1H)
42 1 (S,Z)-1-(1-(헥스-3-엔-1-일옥시)알릴)-4-나이트로-1H-인돌 [α]26 D -11.5 (c 0.48, CHCl3); 1H NMR (300MHz, CDCl3) δ 8.17-8.14 (m, 1H) 7.86 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.48-7.24 (m, 3H), 6.15-6.04 (m, 1H), 5.97-5.94 (m, 1H), 5.47-5.34 (m, 3H), 5.27-5.19 (m, 1H), 3.47-3.40 (m, 1H), 3.30-3.22 (m, 1H), 2.33-2.23 (m, 2H), 2.03-1.94 (m, 2H), 0.95 (t, J = 7.5 Hz, 3H)
2 (S)-1-(5,6-다이하이드로-2H-피란-2-일)-4-나이트로-1H-인돌 [α]26 D +6.4 (c 0.44, CHCl3); 1H NMR (300MHz, CDCl3) δ 8.18-8.15 (m, 1H) 7.90 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.54-7.23 (m, 3H), 6.47-6.42 (m, 1H), 6.31 (s, 1H), 6.02 (dq, J = 10.1 Hz, 2.7 Hz, 2.6 Hz, 1.9 Hz, 1H), 3.84-3.77 (m, 1H), 3.68-3.59 (m, 1H), 2.52-2.38 (m, 1H), 2.20-2.13 (m, 1H)
43 1 (S,Z)-메틸 1-(1-(헥스-3-엔-1-일옥시)알릴)-1H-인돌-3-카복실레이트 [α]22 D -25.2 (c 0.65, CHCl3); 1H NMR (300MHz, CDCl3) δ 8.21-8.17 (m, 1H) 7.95 (s, 1H), 7.55-7.50 (m, 2H), 7.32-7.24 (m, 2H), 6.14-6.04 (m, 1H), 5.94-5.92 (m, 1H), 5.48-5.20 (m, 4H), 3.92 (s, 3H), 3.47-3.28 (m, 2H), 2.37-2.24 (m, 2H), 2.04-1.97 (m, 2H), 0.92 (t, J = 7.5 Hz, 3H)
2 (S)-메틸 1-(5,6-다이하이드로-2H-피란-2-일)-1H-인돌-3-카복실레이트 [α]22 D -28.8 (c 0.64, CH2Cl2); 1H NMR (500MHz, CDCl3) δ 8.20-8.18 (m, 1H) 8.00 (s, 1H), 7.60-7.59 (m, 1H), 7.32-7.30 (m, 2H), 6.45-6.43 (m, 1H), 6.26 (s, 1H), 5.98 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 3.92 (s, 3H), 3.80-3.76 (m, 1H), 3.63-3.58 (m, 1H), 2.48-2.42 (m, 1H), 2.12 (d, J = 18.0 Hz, 1H)
44 1 (S,Z)-에틸 1-(1-(헥스-3-엔-1-일옥시)알릴)-1H-인돌-2-카복실레이트 [α]22 D -54.5 (c 0.56, CHCl3); 1H NMR (300MHz, CDCl3) δ 7.80 (dd, J = 8.5 Hz, 0.8 Hz, 1H) 7.66 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.35 (d, J = 0.7 Hz, 1H), 7.30-7.12 (m, 3H), 6.21-6.11 (m, 1H), 5.44-5.19 (m, 4H), 4.37 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.53-3.46 (m, 1H), 3.32-3.24 (m, 1H), 2.36-2.21 (m, 2H), 2.03-1.93 (m, 2H), 1.42 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 0.91 (t, J = 7.5 Hz, 3H)
2 (S)-에틸 1-(5,6-다이하이드로-2H-피란-2-일)-1H-인돌-2-카복실레이트 [α]22 D -91.8 (c 0.76, CH2Cl2); 1H NMR (500MHz, CDCl3) δ 7.83 (d, J = 8.6 Hz, 1H) 7.65 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.42-7.38 (m, 2H), 7.29-7.26 (m, 1H), 7.17-7.14 (m, 1H), 6.26-6.23 (m, 1H), 5.97-5.94 (m, 1H), 4.41-4.35 (m, 2H), 4.17-4.13 (m, 1H), 4.08-4.03 (m, 1H), 2.62-2.55 (m, 1H), 2.19 (dd, J = 17.9 Hz, 3.0 Hz, 1H), 1.42 (t, J = 7.2 Hz, 3H)
45 1 (S,Z)-1-(1-(헥스-3-엔-1-일옥시)알릴)-5-메톡시-1H-인돌 [α]21 D -5.9 (c 0.63, CHCl3); 1H NMR (300MHz, CDCl3) δ 7.42 (d, J = 8.9 Hz, 1H) 7.21 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 7.12 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.89 (dd, J = 8.9 Hz, 2.4 Hz, 1H), 6.50 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 5.88-5.87 (m, 1H), 5.49-5.24 (m, 4H), 3.87 (s, 3H), 3.44-3.25 (m, 2H), 2.38-2.24 (m, 2H), 2.07-1.97 (m, 2H), 0.95 (t, J = 7.5 Hz, 3H)
2 (S)-1-(5,6-다이하이드로-2H-피란-2-일)-5-메톡시-1H-인돌 [α]22 D +52.9 (c 0.44, CH2Cl2); 1H NMR (300MHz, CDCl3) δ 7.47 (d, J = 8.9 Hz, 1H) 7.26 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 7.11 (d, J = 2.4 Hz, 2H), 6.92 (dd, J = 8.9 Hz, 2.4 Hz, 1H), 6.43 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 6.22 (s, 1H), 6.02-5.96 (m, 1H), 3.86 (s, 3H), 3.82-3.65 (m, 2H), 2.48-2.34 (m, 1H), 2.17-2.10 (m, 1H)
46 1 (S,Z)-1-(1-(헥스-3-엔-1-일옥시)알릴)-2-페닐-1H-인돌 [α]24 D -109.4 (c 0.59, CHCl3); 1H NMR (300MHz, CDCl3) δ 7.77-7.74 (m, 1H) 7.68-7.65 (m,1H), 7.50-7.43 (m, 5H), 7.26-7.17 (m, 2H), 6.58 (s, 1H), 6.33-6.23 (m, 1H), 5.97-5.96 (m, 1H), 5.43-5.33 (m, 3H), 5.22-5.14 (m, 1H), 3.22-3.10 (m, 2H), 2.24-2.11 (m, 2H), 1.98-1.89 (m, 2H), 0.92 (t, J = 7.5 Hz, 3H)
2 (S)-1-(5,6-다이하이드로-2H-피란-2-일)-2-페닐-1H-인돌 [α]25 D -4.5 (c 0.65, CH2Cl2); 1H NMR (300MHz, CDCl3) δ 7.76-7.74 (m, 1H) 7.64-7.60 (m, 3H), 7.51-7.39 (m, 3H), 7.21-7.12 (m, 2H), 6.58 (s, 1H), 6.23-6.14 (m, 2H), 5.81 (dq, J = 10.1 Hz, 2.1Hz, 1.8Hz, 1H), 4.26-4.19 (m, 1H), 4.01-3.93 (m, 1H), 2.64-2.53 (m, 1H), 2.18-2.12 (m, 1H)
47 1 (S,Z)-4-(1-(헥스-3-엔-1-일옥시)알릴)-1,2,3,4-테트라하이드로사이클로펜타[b]인돌 [α]24 D -25.6 (c 0.5, CHCl3); 1H NMR (500MHz, CDCl3) δ 7.45-7.40 (m, 2H) 7.13-7.05 (m, 2H), 6.15-6.09 (m, 1H), 5.90-5.88 (m, 1H), 5.46-5.40 (m, 1H), 5.35-5.24 (m, 3H), 3.39-3.35 (m, 1H), 3.30-3.25 (m, 1H), 2.91-2.88 (m, 2H), 2.85-2.82 (m, 2H), 2.56-2.50 (m, 2H), 2.34-2.24 (m, 2H), 2.03-1.97 (m, 2H), 0.93 (t, J = 7.5 Hz, 3H)
2 (S)-4-(5,6-다이하이드로-2H-피란-2-일)-1,2,3,4-테트라하이드로사이클로펜타[b]인돌 [α]25 D -21.8 (c 0.56, CH2Cl2); 1H NMR (300MHz, CDCl3) δ 7.53-7.48 (m, 1H) 7.46-7.41 (m, 1H), 7.19-7.09 (m, 2H), 6.31-6.21 (m, 2H), 5.98 (dq, J = 10.1 Hz, 2.5 Hz, 2.1 Hz, 1H), 3.94-3.84 (m, 2H), 2.99-2.91 (m, 2H), 2.87-2.80 (m, 2H), 2.56-2.47 (m, 2H), 2.41-2.19 (m, 2H)
48 1 (S,Z)-메틸 1-(1-(헥스-3-엔-1-일옥시)알릴)-1H-인돌-7-카복실레이트 [α]25 D +33.9 (c 0.55, CHCl3); 1H NMR (300MHz, CDCl3) δ 7.80 (dd, J = 7.8 Hz, 1.2 Hz, 1H), 7.72 (dd, J = 7.6 Hz, 1.1 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 7.13 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 6.67-6.63 (m, 2H), 6.14-6.04 (m, 1H), 5.45-5.19 (m, 4H), 3.95 (s, 3H), 3.37-3.30 (m, 1H), 3.18-3.11 (m, 1H), 2.28-2.21 (m, 2H), 2.02-1.92 (m, 2H), 0.90 (t, J = 7.5 Hz, 3H)
2 (S)-메틸 1-(5,6-다이하이드로-2H-피란-2-일)-1H-인돌-7-카복실레이트 [α]25 D +366.2 (c 0.57, CH2Cl2); 1H NMR (300MHz, CDCl3) δ 7.78 (dd, J = 7.8 Hz, 1.1 Hz, 1H), 7.64 (dd, J = 7.4 Hz, 1.0 Hz, 1H), 7.41 (d, J = 3.4 Hz, 1H), 7.16 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 6.83 (s, 1H), 6.55 (d, J = 3.4 Hz, 1H), 6.32-6.27 (m, 1H), 6.17-6.11 (m, 1H), 3.98 (s, 3H), 3.66-3.59 (m, 1H), 3.30 (td, J = 10.7 Hz, 3.9 Hz, 2H), 2.44-2.30 (m, 1H), 2.03-1.97 (m, 1H)
49 1 1-((S)-1-(((S)-1-(벤질옥시)펜트-4-엔-2-일)옥시)알릴)-1H-인돌 [α]26 D -51.6 (c 0.41, CHCl3); 1H NMR (300MHz, CDCl3) δ 7.67-7.63 (m, 1H), 7.51-7.35 (m, 6H), 7.26-7.12 (m, 3H), 6.58 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 6.45-6.44 (m, 1H), 6.21-6.10 (m, 1H), 5.60-5.46 (m, 1H), 5.43-5.30 (m, 2H), 4.94-4.89 (m, 2H), 4.61 (s, 2H), 3.71-3.57 (m, 3H), 2.13-2.09 (m, 2H)
2 1-((2S,6S)-6-((벤질옥시)메틸)-5,6-다이하이드로-2H-피란-2-일)-1H-인돌 1H NMR (300MHz, CDCl3) δ 7.69-7.65 (m, 2H), 7.32-7.17 (m, 8H), 6.51 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 6.42-6.37 (m, 2H), 6.07-6.01 (m, 1H), 4.44 (q, J = 11.9 Hz, 2H), 3.87-3.79 (m, 1H), 3.47 (q, J = 4.5 Hz, 2H), 2.49-2.37 (m, 1H), 2.20-2.10 (m, 1H)
실시예 단계 화합물명 [α] D & NMR
50 1 1-((R)-1-(((S)-1-(벤질옥시)펜트-4-엔-2-일)옥시)알릴)-1H-인돌 [α]26 D +16.8 (c 0.44, CHCl3); 1H NMR (300MHz, CDCl3) δ 7.73-7.70 (m, 1H), 7.56 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.39-7.18 (m, 8H), 6.61 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 6.24-6.13 (m, 2H), 6.00-5.87 (m, 1H), 5.47-5.35 (m, 2H), 5.26-5.18 (m, 2H), 4.34 (q, J = 12.0 Hz, 4.1 Hz, 2H), 3.75-3.67 (m, 1H), 3.30 (d, J = 5.2 Hz, 2H), 2.59-2.42 (m, 2H)
2 1-((2R,6S)-6-((벤질옥시)메틸)-5,6-다이하이드로-2H-피란-2-일)-1H-인돌 [α]26 D -60.9 (c 0.41, CHCl3); 1H NMR (300MHz, CDCl3) δ 7.65 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.55 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.37-7.13 (m, 8H), 6.56 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 6.36-6.35 (m, 1H), 6.28-6.22 (m, 1H), 5.91-5.86 (m, 1H), 4.56 (q, J = 12.0 Hz, 10.1 Hz, 2H), 4.28-4.20 (m, 1H), 3.64 (dd, J = 6.0 Hz, 4.3 Hz, 1H), 3.54 (dd, J = 5.0 Hz, 4.7 Hz, 1H), 2.39-2.27 (m, 1H), 2.23-2.13 (m, 1H)
51 1 1-((S)-1-(((S)-1-(벤질옥시)펜트-4-엔-2-일)옥시)알릴)-5-브로모-1H-인돌 [α]26 D -53.6 (c 0.43, CHCl3); 1H NMR (300MHz, CDCl3) δ 7.75 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.45-7.21 (m, 8H), 6.49 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 6.40-6.38 (m, 1H), 6.15-6.05 (m, 1H), 5.56-5.42 (m, 1H), 5.37-5.29 (m, 2H), 4.93-4.87 (m, 2H), 4.62-4.54 (m, 2H), 3.64-3.57 (m, 3H), 2.08-2.07 (m, 2H)
2 1-((2S,6S)-6-((벤질옥시)메틸)-5,6-다이하이드로-2H-피란-2-일)-5-브로모-1H-인돌 [α]26 D +119.8 (c 0.55, CHCl3); 1H NMR (300MHz, CDCl3) δ 7.77 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.53 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.35-7.14 (m, 7H), 6.43-6.37 (m, 2H), 6.32 (s, 1H), 6.04-6.01 (m, 1H), 4.42 (q, J = 11.9 Hz, 8.5 Hz, 2H), 3.80-3.72 (m, 1H), 3.45 (q, J = 4.5 Hz, 2H), 2.46-2.35 (m, 1H), 2.17-2.08 (m, 1H)
52 1 1-((R)-1-(((S)-1-(벤질옥시)펜트-4-엔-2-일)옥시)알릴)-5-브로모-1H-인돌 [α]23 D +29.7 (c 0.46, CHCl3); 1H NMR (300MHz, CDCl3) δ 7.78 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.40-7.17 (m, 8H), 6.48 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 6.16-6.05 (m, 2H), 6.15-6.05 (m, 2H), 5.94-5.81 (m, 1H), 5.40-5.31 (m, 2H), 5.21-5.14 (m, 2H), 4.29 (q, J = 12.0 Hz, 2.9 Hz, 2H), 3.69-3.61 (m, 1H), 3.25 (d, J = 5.2 Hz, 2H), 2.53-2.36 (m, 2H)
2 1-((2R,6S)-6-((벤질옥시)메틸)-5,6-다이하이드로-2H-피란-2-일)-5-브로모-1H-인돌 [α]23 D -38.2 (c 0.50, CHCl3); 1H NMR (300MHz, CDCl3) δ 7.74 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.40-7.22 (m, 8H), 6.46 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 6.28-6.22 (m, 2H), 5.86-5.81 (m, 1H), 4.53 (q, J = 12.0 Hz, 8.7 Hz, 2H), 4.24-4.16 (m, 1H), 3.61 (dd, J = 6.1 Hz, 4.3 Hz, 1H), 3.52 (dd, J = 5.8 Hz, 4.6 Hz, 1H), 2.37-2.25 (m, 1H), 2.19-2.12 (m, 1H)
53 1 1-((S)-1-(((S)-1-(벤질옥시)펜트-4-엔-2-일)옥시)알릴)-5-메톡시-1H-인돌 [α]26 D -52.3 (c 0.45, CH2Cl2); 1H NMR (300MHz, CDCl3) δ 7.46-7.34 (m, 6H), 7.21 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 7.11 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.85 (dd, J = 6.5 Hz, 2.4 Hz, 1H), 6.49 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 6.36-6.35 (m, 1H), 6.19-6.09 (m, 1H), 5.60-5.46 (m, 1H), 5.40-5.29 (m, 2H), 4.94-4.89 (m, 2H), 4.60 (s, 2H), 3.88 (s, 3H), 3.70-3.58 (m, 3H), 2.11 (t, J = 6.0 Hz, 2H)
2 1-((2S,6S)-6-((벤질옥시)메틸)-5,6-다이하이드로-2H-피란-2-일)-5-메톡시-1H-인돌 [α]26 D +66.9 (c 0.54, CH2Cl2); 1H NMR (300MHz, CDCl3) δ 7.53 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.31-7.16 (m, 6H), 7.10 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.91 (dd, J = 6.5 Hz, 2.4 Hz, 1H), 6.41-6.31 (m, 3H), 6.05-5.99 (m, 1H), 4.43 (q, J = 11.9 Hz, 11.7 Hz, 2H), 3.87 (s, 3H), 3.83-3.75 (m, 1H), 3.45 (d, J = 4.5 Hz, 2H), 2.46-2.34 (m, 1H), 2.16-2.08 (m, 1H)
54 1 1-((R)-1-(((S)-1-(벤질옥시)펜트-4-엔-2-일)옥시)알릴)-5-메톡시-1H-인돌 [α]24 D +22.7 (c 0.52, CH2Cl2); 1H NMR (300MHz, CDCl3) δ 7.40 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.36-7.18 (m, 6H), 7.11 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.86 (dd, J = 6.5 Hz, 2.5 Hz, 1H), 6.47 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 6.17-6.04 (m, 2H), 5.94-5.80 (m, 1H), 5.39-5.29 (m, 2H), 5.20-5.11 (m, 2H), 4.29 (q, J = 12.1 Hz, 4.3 Hz, 2H), 3.87 (s, 3H), 3.68-3.61 (m, 1H), 3.24 (d, J = 5.2 Hz, 2H), 2.53-2.36 (m, 2H)
2 1-((2R,6S)-6-((벤질옥시)메틸)-5,6-다이하이드로-2H-피란-2-일)-5-메톡시-1H-인돌 [α]24 D -38.5 (c 0.40, CH2Cl2); 1H NMR (300MHz, CDCl3) δ 7.42 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.36-7.28 (m, 4H), 7.21 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 7.09 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 6.88 (dd, J = 6.5 Hz, 2.4 Hz, 1H), 6.46 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 6.27-6.20 (m, 2H), 5.88-5.84 (m, 1H), 4.55 (q, J = 12.0 Hz, 10.1 Hz, 2H), 4.25-4.17 (m, 1H), 3.86 (s, 3H), 3.65-3.50 (m, 2H), 2.36-2.25 (m, 1H), 2.20-2.13 (m, 1H)
55 1 에틸 1-((S)-1-(((S)-1-(벤질옥시)펜트-4-엔-2-일)옥시)알릴)-1H-인돌-2-카복실레이트 [α]25 D -86.0 (c 0.55, CHCl3); 1H NMR (300MHz, CDCl3) δ 7.80 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.65 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.45-7.12 (m, 9H), 6.25-6.13 (m, 1H), 5.46-5.24 (m, 3H), 4.82-4.71 (m, 2H), 4.59 (q, J = 12.2 Hz, 6.6 Hz, 2H), 4.34 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.72-3.57 (m, 3H), 2.13-2.09 (m, 2H), 1.40 (t, J = 7.1 Hz, 3H)
2 에틸 1-((2S,6S)-6-((벤질옥시)메틸)-5,6-다이하이드로-2H-피란-2-일)-1H-인돌-2-카복실레이트 [α]25 D -172.1 (c 0.51, CH2Cl2); 1H NMR (300MHz, CDCl3) δ 7.96 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.65 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.47 (s, 1H), 7.41 (s, 1H), 7.33-7.11 (m, 7H), 6.39-6.32 (m, 1H), 6.22-6.19 (m, 1H), 4.47 (s, 2H), 4.37 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 4.19-4.11 (m, 1H), 3.59 (dd, J = 5.3 Hz, 1H), 3.49 (dd, J = 5.6 Hz, 1H), 2.44-2.23 (m, 2H), 1.41 (t, J = 7.1 Hz, 3H)
56 1 에틸 1-((R)-1-(((S)-1-(벤질옥시)펜트-4-엔-2-일)옥시)알릴)-1H-인돌-2-카복실레이트 [α]25 D +56.9 (c 0.52, CHCl3); 1H NMR (300MHz, CDCl3) δ 7.82 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.67 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.42-7.41 (m, 1H), 7.36 (s, 1H), 7.31-7.05 (m, 7H), 6.22-6.12 (m, 1H), 5.97-5.83 (m, 1H), 5.36-5.11 (m, 4H), 4.38 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 4.18 (q, J = 12.1 Hz, 4.1 Hz, 2H), 3.79-3.72 (m, 1H), 3.79-3.72 (m, 1H), 3.26-3.17 (m, 2H), 2.63-2.44 (m, 2H), 1.43 (t, J = 7.1 Hz, 3H)
2 에틸 1-((2R,6S)-6-((벤질옥시)메틸)-5,6-다이하이드로-2H-피란-2-일)-1H-인돌-2-카복실레이트 [α]25 D +104.3 (c 0.55, CH2Cl2); 1H NMR (300MHz, CDCl3) δ 7.74-7.63 (m, 2H), 7.51-7.49 (m, 1H), 7.35-7.12 (m, 8H), 6.19-6.13 (m, 1H), 5.84-5.80 (m, 1H), 4.60-4.52 (m, 2H), 4.38 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 4.31-4.23 (m, 1H), 3.70 (dd, J = 5.4 Hz, 1H), 3.58 (dd, J = 4.7 Hz, 1H), 2.53-2.41 (m, 1H), 2.26-2.22 (m, 1H), 1.42 (t, J = 7.1 Hz, 3H)
57 1 메틸 1-((S)-1-(((S)-1-(벤질옥시)펜트-4-엔-2-일)옥시)알릴)-1H-인돌-3-카복실레이트 [α]25 D -70.8 (c 0.95, CHCl3); 1H NMR (300MHz, CDCl3) δ 8.23-8.19 (m, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.54-7.14 (m, 8H), 6.48-6.46 (m, 1H), 6.15-6.05 (m, 1H), 5.55-5.32 (m, 3H), 4.93-4.88 (m, 2H), 4.58 (s, 2H), 3.93 (s, 3H), 3.70-3.57 (m, 3H), 2.13-2.06 (m, 2H)
2 메틸 1-((2S,6S)-6-((벤질옥시)메틸)-5,6-다이하이드로-2H-피란-2-일)-1H-인돌-3-카복실레이트 [α]25 D -59.4 (c 0.50, CH2Cl2); 1H NMR (300MHz, CDCl3) δ 8.20-8.17 (m, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.69-7.66 (m, 1H), 7.35-7.14 (m, 7H), 6.48-6.43 (m, 2H), 6.37 (s, 1H), 6.03-6.00 (m, 1H), 4.42 (q, J = 12.0 Hz, 10.7Hz, 2H), 3.92 (s, 3H), 3.76-3.71 (m, 1H), 3.44 (d, J = 4.4 Hz, 2H), 2.49-2.39 (m, 1H), 2.17-2.11 (m, 1H)
58 1 메틸 1-((R)-1-(((S)-1-(벤질옥시)펜트-4-엔-2-일)옥시)알릴)-1H-인돌-3-카복실레이트 [α]25 D +24.1 (c 0.64, CHCl3); 1H NMR (300MHz, CDCl3) δ 8.21-8.19 (m, 1H), 8.01-7.99 (m, 1H), 7.52-7.13 (m, 8H), 6.15-6.02 (m, 2H), 5.91-5.77 (m, 1H), 5.41-5.34 (m, 2H), 5.18-5.11 (m, 2H), 4.30-4.21 (m, 2H), 3.90 (s, 3H), 3.71-3.65 (m, 1H), 3.28-3.26 (m, 2H), 2.43-2.36 (m, 2H)
2 메틸 1-((2R,6S)-6-((벤질옥시)메틸)-5,6-다이하이드로-2H-피란-2-일)-1H-인돌-3-카복실레이트 [α]25 D +16.7 (c 0.67, CH2Cl2); 1H NMR (300MHz, CDCl3) δ 8.21-8.18 (m, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.56-7.26 (m, 8H), 6.34-6.26 (m, 2H), 5.86-5.82 (m, 1H), 4.53 (q, J = 12.0 Hz, 7.4 Hz, 2H), 4.26-4.16 (m, 1H), 3.99-3.86 (m, 3H), 3.63-3.44 (m, 2H), 2.37-2.14 (m, 2H)
59 1 메틸 1-((S)-1-(((S)-1-(벤질옥시)부트-3-엔-2-일)옥시)알릴)-1H-인돌-3-카복실레이트 [α]23 D -60.0 (c 0.41 CHCl3); 1H NMR (300MHz, CDCl3) δ 8.17 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.51-7.20 (m, 8H), 6.33 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 6.15-6.04 (m, 1H), 5.62-5.51 (m, 1H), 5.46-5.36 (m, 2H), 5.12-5.00 (m, 2H), 4.58 (q, J = 12.1 Hz, 2.1 Hz, 2H), 4.17-4.11 (m, 1H), 3.91 (s, 3H), 3.66-3.46 (m, 2H)
2 메틸 1-((2S,5S)-5-((벤질옥시)메틸)-2,5-다이하이드로퓨란-2-일)-1H-인돌-3-카복실레이트 [α]24 D -102.3 (c 0.53, CHCl3); 1H NMR (300MHz, CDCl3) δ 8.21-8.18 (m, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.56-7.52 (m, 1H), 7.41-7.25 (m, 7H), 6.99 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 6.45 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 6.09-6.07 (m, 1H), 5.23-5.21 (m, 1H), 3.92 (s, 3H), 3.65 (d, J = 4.8 Hz, 2H)
60 1 메틸 1-((R)-1-(((S)-1-(벤질옥시)부트-3-엔-2-일)옥시)알릴)-1H-인돌-3-카복실레이트 [α]23 D +25.2 (c 0.47 CHCl3); 1H NMR (300MHz, CDCl3) δ 8.22-8.19 (m, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.50 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.33-7.20 (m, 7H), 6.15-6.05 (m, 2H), 5.89-5.77 (m, 1H), 5.43-5.26 (m, 4H), 4.43 (s, 2H), 3.90 (s, 3H), 3.87-3.81 (m, 1H), 3.54 (dd, J = 6.2 Hz, 4.3 Hz, 1H), 3.45 (dd, J = 6.2 Hz, 4.4 Hz, 1H)
2 메틸 1-((2R,5S)-5-((벤질옥시)메틸)-2,5-다이하이드로퓨란-2-일)-1H-인돌-3-카복실레이트 [α]24 D -46.8 (c 0.41, CHCl3); 1H NMR (500MHz, CDCl3) δ 8.23-8.20 (m, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.60-7.58 (m, 1H), 7.37-7.19 (m, 7H), 6.96 (s, 1H), 6.44 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 6.05 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 5.06-5.05 (m, 1H), 4.48 (q, J = 7.4 Hz, 5.5 Hz, 2H), 3.87 (s, 3H), 3.57 (d, J = 2.7 Hz, 2H)
상기 실시예 25-60에서 제조한 고리형 N-글리코사이드 화합물의 제조방법에서 각 단계의 출발물질, 친핵체 종류, 리간드 종류, 수율 및 ee값을 하기 표 6에 정리하여 나타내었다.
실시예 단계 1 단계 2
알렌
출발물질		 친핵체 리간드 수율
(%)		 촉매 수율
(%)		 ee
(%)
25 실시예 A-6
Figure pat00058
 (R,R)-L1 77 2nd Grubbs catalyst 95 93
26 실시예 A-6
Figure pat00059
 (R,R)-L1 79 " 97 94
27 실시예 A-5
Figure pat00060
 (R,R)-L1 85 " 91 96
28 실시예 A-5
Figure pat00061
 (R,R)-L1 78 " 96 94
29 실시예 A-7
Figure pat00062
 (S,S)-L3 89 " 83 d.r.=
1 : >25
30 실시예 A-7
Figure pat00063
 (S,S)-L3 94 " 83 d.r.=
1 : >25
31 실시예 A-4
Figure pat00064
 (R,R)-L3 85 " 88 d.r.=
1 : >25
32 실시예 A-7
Figure pat00065
 (S,S)-L3 72 " 64 d.r.=
1 : >25
33 실시예 A-7
Figure pat00066
 (R,R)-L3 96 " 93 d.r.= 19:1
34 실시예 A-7
Figure pat00067
 (S,S)-L3 83 " 87 d.r.=
1 : >25
35 실시예 A-7
Figure pat00068
 (S,S)-L3 80 " 91 d.r.=
1 : >25
36 실시예 A-8
Figure pat00069
 (S,S)-L3 95 " 82 d.r.=
1 : >25
37 실시예 A-9
Figure pat00070
 (S,S)-L1 85 " 91 d.r.=
1 : >25
38 실시예 A-6
Figure pat00071
 (R,R)-L2 92 " 79 90
39 실시예 A-5
Figure pat00072
 (R,R)-L2 93 1st Grubbs catalyst 99 98
40 실시예 A-5
Figure pat00073
 (R,R)-L2 88 " 97 97
41 실시예 A-5
Figure pat00074
 (R,R)-L2 87 " 99 97
42 실시예 A-5
Figure pat00075
 (R,R)-L2 92 " 99 85
43 실시예 A-5
Figure pat00076
 (R,R)-L2 94 " 99 93
44 실시예 A-5
Figure pat00077
 (R,R)-L2 93 " 99 99.9
45 실시예 A-5
Figure pat00078
 (R,R)-L2 91 " 99 96
46 실시예 A-5
Figure pat00079
 (R,R)-L2 82 " 99 96
47 실시예 A-5
Figure pat00080
 (R,R)-L2 70 " 97 98
48 실시예 A-5
Figure pat00081
 (R,R)-L2 70 " 99 98
49 실시예 A-8
Figure pat00082
 (R,R)-L2 99 " 99 d.r.= 19:1
50 실시예 A-8
Figure pat00083
 (S,S)-L3 88 " 99 d.r.= 1:25
51 실시예 A-8
Figure pat00084
 (R,R)-L2 95 " 98 d.r.=
23:1
52 실시예 A-8
Figure pat00085
 (S,S)-L3 95 " 99 d.r.=
1:25
53 실시예 A-8
Figure pat00086
 (R,R)-L2 86 " 99 d.r.=
25:1
54 실시예 A-8
Figure pat00087
 (S,S)-L3 99 " 99 d.r.=
1:25
55 실시예 A-8
Figure pat00088
 (R,R)-L2 99 " 99 d.r.=
24:1
56 실시예 A-8
Figure pat00089
 (S,S)-L3 93 " 99 d.r.=
1:25
57 실시예 A-8
Figure pat00090
 (R,R)-L2 99 " 95 d.r.=
13:1
58 실시예 A-8
Figure pat00091
 (S,S)-L3 99 " 99 d.r.=
1:19
59 실시예 A-8
Figure pat00092
 (R,R)-L2 99 " 99 d.r.=
13:1
60 실시예 A-8
Figure pat00093
 (S,S)-L3 96 " 99 d.r.=
1:25
상기 표 6에서,
d.r.은 diastereomeric ratio로, 부분 입체 이성질체 비율을 나타내며, 높은 비율이 각 실시예의 최종 목적 화합물이다.
(R,R)-L1은
Figure pat00094
이고; (R,R)-L2는
Figure pat00095
이고; (R,R)-L3은
Figure pat00096
이고; (S,S)-L1은
Figure pat00097
이고; (S,S)-L2는
Figure pat00098
이고; (S,S)-L3은
Figure pat00099
이다.
상기 표 6에 나타난 바와 같이, 이중결합이 포함된 알콕시알렌의 치환기 종류 에 관계 없이 고수율로 높은입체선택성 또는 위치선택성을 가지는 고리형 N-글리콜사이드 화합물을 제조할 수 있음을 알 수 있다.
상기 단계 1의 높은 수율을 통하여 단계 1 진행시 알렌에 더 포함된 이중결합 본드가 팔라듐 반응을 저해하지 않음을 알 수 있다.
또한, 알콕시 알렌과 이중결합 사이의 알킬렌 링커의 길이 조절을 통하여 최종 고리형 N-글리콜사이드의 고리의 확장이 가능함을 알 수 있다.
나아가, 리간드의 입체중심의 변화를 통하여 β-글리코사이드 뿐만 아니라 α-글리코사이드도 얻을 수 있다.
또한, 알렌의 입체정보 조절을 통하여 L-글리코사이드를 인공적으로 합성할 수 있으며, 이는 천연 당류만을 사용하여야 하는 종래 기술의 문제점을 해결한 것이다.
따라서, 본 발명에 따른 반응식 1 또는 2로 표시되는 N-글리코사이드 화합물의 제조방법은 종래 N-글리코사이드 화합물의 제조방법이 가지는 문제점을 해결하여, 효율적으로 다양한 친핵체가 도입된 N-글리코사이드 화합물을 제조할 수 있고,
연속 금속 촉매 반응이 수행됨에도 불구하고 부산물 생성이 없으며, 정제과정을 수행할 경우 2단계, 정제과정을 수행하지 않을 경우 1단계의 짧은 반응 단계를 나타내므로 간편하고 용이하게 N-글리코사이드 화합물을 제조할 수 있을 뿐만 아니라, 대량생산에도 유용하게 사용할 수 있으며,
고수율, 고광학순도로 특정 이성질체의 N-글리코사이드 화합물을 제조가능하므로, N-글리코사이드를 포함하는 핵산, 당류 등의 합성 및 N-글리코사이드 구조를 포함하는 항암제, 항바이러스제 등의 약학적 조성물의 합성에 유용하게 사용할 수 있다.

Claims (19)

  1. 화학식 1로 표시되는 화합물을
    Figure pat00100
    로 표시되는 화합물과 금속 촉매 존재하에 친핵체 첨가반응시켜 화학식 2로 표시되는 화합물을 제조하는 단계(단계 1)를 포함하는 하기 반응식 1로 표시되는 N-글리코사이드 화합물의 위치선택적 및 입체선택적 제조방법:
    [반응식 1]
    Figure pat00101

    (상기 반응식 1에서,
    m은 0 또는 1이고;
    n은 0-5의 정수이고;
    p는 1 또는 2이고;
    R1은 독립적으로 수소, tert-부틸다이메틸실릴 옥시, 비치환 또는 치환된 직쇄 또는 측쇄의 C1- 5알킬, 비치환 또는 치환된 직쇄 또는 측쇄의 C1- 5알콕시, 비치환 또는 치환된 C6- 10아릴 또는 -(C=O)R3이고, 여기서, 상기 R3은 비치환된 직쇄 또는 측쇄의 C1- 5알킬, 비치환된 직쇄 또는 측쇄의 C1- 5알콕시, 비치환된 C6- 10아릴 또는 비치환된 C6- 10아릴옥시이고, 상기 치환된 C1- 5알킬 및 C1- 5알콕시는 할로겐, -OH 및 비치환된 C8- 10아릴로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1종 이상의 치환기로 하나 이상 치환될 수 있고, 상기 치환된 C8- 10아릴은 할로겐, -OH, 비치환된 직쇄 또는 측쇄의 C1- 5알킬 및 비치환된 직쇄 또는 측쇄의 C1- 5알콕시로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1종 이상의 치환기로 하나 이상 치환될 수 있고;
    R2는 수소, 비치환된 또는 치환된 직쇄 또는 측쇄의 C1- 15알킬 또는 비치환된 C6-10아릴이고, 상기 치환된 C1- 15알킬은 할로겐, -OH 및 비치환된 C8- 10아릴로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1종 이상의 치환기로 하나 이상 치환될 수 있고;
    또는 R1 및 R2는 이들이 결합된 탄소 원자와 함께 C3- 7사이클로알킬을 형성할 수 있고; 및
    Figure pat00102
    는 비치환 또는 치환된 피리미디닐, 퓨리닐, 트리아졸릴, 인돌리닐또는 1,2,3,4-테트라하이드로사이클로펜타[b]인돌리닐이고, 상기 치환된 피리미디닐, 퓨리닐, 트리아졸릴, 인돌리닐 및 1,2,3,4-테트라하이드로사이클로펜타[b]인돌리닐은 할로겐, -NO2, -NH2, -(=O), 비치환된 직쇄 또는 측쇄의 C1- 5알킬, 비치환된 직쇄 또는 측쇄의 하이드록실C1 - 5알킬, 비치환된 직쇄 또는 측쇄의 C1- 5알콕시, 비치환된 C6- 10아릴, -NH(C=O)R4 및 -(C=O)R4로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1종 이상의 치환기로 하나이상 치환될 수 있으며, 상기 R4는 수소, 비치환된 직쇄 또는 측쇄의 C1- 5알킬, 비치환된 직쇄 또는 측쇄의 C1- 5알콕시, 비치환된 C6-10아릴 또는 비치환된 C6-10아릴옥시이다).
  2. 제1항에 있어서,
    상기 단계 1의 금속 촉매는 전이금속 착화합물 촉매인 것을 특징으로 하는 제조방법.
  3. 제2항에 있어서,
    상기 전이금속은 팔라듐(Pd), 루테늄(Ru), 코발트(Co), 니켈(Ni), 백금(Pt), 텅스텐(W), 주석(Sn), 알루미늄(Al), 몰리브덴(Mo) 및 레늄(Re)로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1종인 것을 특징으로 하는 제조방법.
  4. 제1항에 있어서,
    상기 단계 1은 유기염기 또는 무기염기를 더 첨가할 수 있는 것을 특징으로 하는 제조방법.
  5. 제1항에 있어서,
    상기 단계 1은 카이랄 리간드를 첨가하여 반응을 진행하는 것을 특징으로 하는 제조방법.
  6. 화학식 1로 표시되는 화합물을
    Figure pat00103
    로 표시되는 친핵체와 금속 촉매 존재하에 친핵체 첨가반응시켜 화학식 2로 표시되는 화합물을 제조하는 단계(단계 1); 및
    상기 단계 1에서 얻은 화학식 2로 표시되는 화합물을 금속 촉매 존재하에 고리화 메타세시스(ring closing metathesis)반응시켜 화학식 3으로 표시되는 N-글리코사이드(N-glycoside) 화합물을 제조하는 단계(단계 2);를 포함하는 하기 반응식 2로 표시되는 N-글리코사이드 화합물의 위치선택적 및 입체선택적 제조방법:
    [반응식 2]
    Figure pat00104

    (상기 반응식 2에서,
    m은 1이고;
    n은 0-5의 정수이고;
    p는 1 또는 2이고;
    R1은 독립적으로 수소, tert-부틸다이메틸실릴 옥시, 비치환 또는 치환된 직쇄 또는 측쇄의 C1- 5알킬, 비치환 또는 치환된 직쇄 또는 측쇄의 C1- 5알콕시, 비치환 또는 치환된 C6- 10아릴 또는 -(C=O)R3이고, 여기서, 상기 R3은 비치환된 직쇄 또는 측쇄의 C1- 5알킬, 비치환된 직쇄 또는 측쇄의 C1- 5알콕시, 비치환된 C6- 10아릴 또는 비치환된 C6- 10아릴옥시이고, 상기 치환된 C1- 5알킬 및 C1- 5알콕시는 할로겐, -OH 및 비치환된 C8- 10아릴로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1종 이상의 치환기로 하나 이상 치환될 수 있고, 상기 치환된 C8-10아릴은 할로겐, -OH, 비치환된 직쇄 또는 측쇄의 C1- 5알킬 및 비치환된 직쇄 또는 측쇄의 C1- 5알콕시로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1종 이상의 치환기로 하나 이상 치환될 수 있고;
    R2는 수소, 비치환된 또는 치환된 직쇄 또는 측쇄의 C1- 15알킬 또는 비치환된 C6-10아릴이고, 상기 치환된 C1- 15알킬은 할로겐, -OH 및 비치환된 C8- 10아릴로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1종 이상의 치환기로 하나 이상 치환될 수 있고;
    또는 R1 및 R2는 이들이 결합된 탄소 원자와 함께 C3- 7사이클로알킬을 형성할 수 있고;
    Figure pat00105
    는 비치환 또는 치환된 피리미디닐, 퓨리닐, 트리아졸릴, 인돌리닐또는 1,2,3,4-테트라하이드로사이클로펜타[b]인돌리닐이고, 상기 치환된 피리미디닐, 퓨리닐, 트리아졸릴, 인돌리닐 및 1,2,3,4-테트라하이드로사이클로펜타[b]인돌리닐은 할로겐, -NO2, -NH2, -(=O), 비치환된 직쇄 또는 측쇄의 C1- 5알킬, 비치환된 직쇄 또는 측쇄의 하이드록실C1 - 5알킬, 비치환된 직쇄 또는 측쇄의 C1- 5알콕시, 비치환된 C6- 10아릴, -NH(C=O)R4 및 -(C=O)R4로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1종 이상의 치환기로 하나이상 치환될 수 있으며, 상기 R4는 수소, 비치환된 직쇄 또는 측쇄의 C1- 5알킬, 비치환된 직쇄 또는 측쇄의 C1- 5알콕시, 비치환된 C6- 10아릴 또는 비치환된 C6- 10아릴옥시이다).
  7. 제6항에 있어서,
    상기 단계 1 및 단계 2의 금속 촉매는 전이금속 착화합물 촉매인 것을 특징으로 하는 제조방법.
  8. 제7항에 있어서,
    상기 전이금속은 팔라듐(Pd), 루테늄(Ru), 코발트(Co), 니켈(Ni), 백금(Pt), 텅스텐(W), 주석(Sn), 알루미늄(Al), 몰리브덴(Mo) 및 레늄(Re)로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1종인 것을 특징으로 하는 제조방법.
  9. 제6항에 있어서,
    상기 단계 1은 유기염기 또는 무기염기를 더 첨가할 수 있는 것을 특징으로 하는 N-글리코사이드 화합물의 제조방법.
  10. 제6항에 있어서,
    상기 단계 1은 카이랄 리간드를 첨가하여 반응을 진행하는 것을 특징으로 하는 제조방법.
  11. 하기 화학식 1로 표시되는 화합물:
    [화학식 1]
    Figure pat00106

    (상기 화학식 1에서,
    m은 0 또는 1이고;
    n은 0-5의 정수이고;
    p는 1 또는 2이고;
    R1은 독립적으로 수소, tert-부틸다이메틸실릴 옥시, 비치환 또는 치환된 직쇄 또는 측쇄의 C1- 5알킬, 비치환 또는 치환된 직쇄 또는 측쇄의 C1- 5알콕시, 비치환 또는 치환된 C6- 10아릴 또는 -(C=O)R3이고, 여기서, 상기 R3은 비치환된 직쇄 또는 측쇄의 C1- 5알킬, 비치환된 직쇄 또는 측쇄의 C1- 5알콕시, 비치환된 C6- 10아릴 또는 비치환된 C6- 10아릴옥시이고, 상기 치환된 C1- 5알킬 및 C1- 5알콕시는 할로겐, -OH 및 비치환된 C8- 10아릴로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1종 이상의 치환기로 하나 이상 치환될 수 있고, 상기 치환된 C8-10아릴은 할로겐, -OH, 비치환된 직쇄 또는 측쇄의 C1- 5알킬 및 비치환된 직쇄 또는 측쇄의 C1- 5알콕시로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1종 이상의 치환기로 하나 이상 치환될 수 있고;
    R2는 수소, 비치환된 또는 치환된 직쇄 또는 측쇄의 C1- 15알킬 또는 비치환된 C6-10아릴이고, 상기 치환된 C1- 15알킬은 할로겐, -OH 및 비치환된 C8- 10아릴로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1종 이상의 치환기로 하나 이상 치환될 수 있고;
    또는 R1 및 R2는 이들이 결합된 탄소 원자와 함께 C3- 7사이클로알킬을 형성할 수 있다).
  12. 제11항에 있어서,
    상기 m은 0 또는 1이고;
    n은 0-5의 정수이고;
    p는 1 또는 2이고;
    R1은 독립적으로 수소, tert-부틸다이메틸실릴 옥시, 비치환 또는 치환된 직쇄 또는 측쇄의 C1- 3알킬, 비치환 또는 치환된 직쇄 또는 측쇄의 C1- 3알콕시, 비치환 또는 치환된 페닐 또는 -(C=O)R3이고, 여기서, 상기 R3은 메틸, 에틸, 프로필, 아이소프로필, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 아이소프로폭시, 페닐 또는 페녹시이고, 상기 치환된 C1- 3알킬 및 C1-3알콕시는 플루오로, 클로로, -OH 및 페닐로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1종 이상의 치환기로 하나 이상 치환될 수 있고, 상기 치환된 페닐은 플루오로, 클로로, -OH, 메틸, 에틸, 프로필, 아이소프로필, 메톡시, 에톡시, 프로폭시 및 아이소프로폭시로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1종 이상의 치환기로 하나 이상 치환될 수 있고;
    R2는 수소, 비치환된 또는 치환된 직쇄 또는 측쇄의 C1- 10알킬 또는 비치환된 페닐이고, 상기 치환된 C1- 10알킬은 할로겐, -OH 및 비치환된 페닐로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1종 이상의 치환기로 하나 이상 치환될 수 있고;
    또는 R1 및 R2는 이들이 결합된 탄소 원자와 함께 사이클로헥실을 형성할 수 있는 것을 특징으로 하는 화합물.
  13. 제11항에 있어서,
    상기 m은 0 또는 1이고;
    n은 0-3의 정수이고;
    p는 1 또는 2이고;
    상기 R1은 독립적으로 수소, 메틸, 하이드록실메틸, 벤질옥시메틸, tert-부틸다이메틸실릴 옥시 또는 Ph(C=O)CH2-이고;
    R2는 수소, 메틸, 에틸, 프로필, 펜틸, 벤질옥시메틸 또는 페닐이고;
    R1 및 R2는 이들이 결합된 탄소 원자와 함께 사이클로헥실을 형성할 수 있는 것을 특징으로 하는 화합물.
  14. 하기 화학식 2로 표시되는 화합물:
    [화학식 2]
    Figure pat00107

    (상기 화학식 2에서,
    m은 0 또는 1이고;
    n은 0-5의 정수이고;
    p는 1 또는 2이고;
    R1은 독립적으로 수소, tert-부틸다이메틸실릴 옥시, 비치환 또는 치환된 직쇄 또는 측쇄의 C1- 5알킬, 비치환 또는 치환된 직쇄 또는 측쇄의 C1- 5알콕시, 비치환 또는 치환된 C6- 10아릴 또는 -(C=O)R3이고, 여기서, 상기 R3은 비치환된 직쇄 또는 측쇄의 C1- 5알킬, 비치환된 직쇄 또는 측쇄의 C1- 5알콕시, 비치환된 C6- 10아릴 또는 비치환된 C6- 10아릴옥시이고, 상기 치환된 C1- 5알킬 및 C1- 5알콕시는 할로겐, -OH 및 비치환된 C8- 10아릴로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1종 이상의 치환기로 하나 이상 치환될 수 있고, 상기 치환된 C8- 10아릴은 할로겐, -OH, 비치환된 직쇄 또는 측쇄의 C1-5알킬 및 비치환된 직쇄 또는 측쇄의 C1- 5알콕시로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1종 이상의 치환기로 하나 이상 치환될 수 있고;
    R2는 수소, 비치환된 또는 치환된 직쇄 또는 측쇄의 C1- 15알킬 또는 비치환된 C6-10아릴이고, 상기 치환된 C1- 15알킬은 할로겐, -OH 및 비치환된 C8- 10아릴로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1종 이상의 치환기로 하나 이상 치환될 수 있고;
    또는 R1 및 R2는 이들이 결합된 탄소 원자와 함께 C3- 7사이클로알킬을 형성할 수 있고; 및
    Figure pat00108
    는 비치환 또는 치환된 피리미디닐, 퓨리닐, 트리아졸릴, 인돌리닐또는 1,2,3,4-테트라하이드로사이클로펜타[b]인돌리닐이고, 상기 치환된 피리미디닐, 퓨리닐, 트리아졸릴, 인돌리닐 및 1,2,3,4-테트라하이드로사이클로펜타[b]인돌리닐은 할로겐, -NO2, -NH2, -(=O), 비치환된 직쇄 또는 측쇄의 C1- 5알킬, 비치환된 직쇄 또는 측쇄의 하이드록실C1 - 5알킬, 비치환된 직쇄 또는 측쇄의 C1- 5알콕시, 비치환된 C6- 10아릴, -NH(C=O)R4 및 -(C=O)R4로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1종 이상의 치환기로 하나이상 치환될 수 있으며, 상기 R4는 수소, 비치환된 직쇄 또는 측쇄의 C1- 5알킬, 비치환된 직쇄 또는 측쇄의 C1- 5알콕시, 비치환된 C6- 10아릴 또는 비치환된 C6- 10아릴옥시이다).
  15. 제14항에 있어서,
    상기 m은 0 또는 1이고;
    n은 0-5의 정수이고;
    p는 1 또는 2이고;
    R1은 독립적으로 수소, tert-부틸다이메틸실릴 옥시, 비치환 또는 치환된 직쇄 또는 측쇄의 C1- 3알킬, 비치환 또는 치환된 직쇄 또는 측쇄의 C1- 3알콕시, 비치환 또는 치환된 페닐 또는 -(C=O)R3이고, 여기서, 상기 R3은 메틸, 에틸, 프로필, 아이소프로필, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 아이소프로폭시, 페닐 또는 페녹시이고, 상기 치환된 C1- 3알킬 및 C1- 3알콕시는 플루오로, 클로로, -OH 및 페닐로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1종 이상의 치환기로 하나 이상 치환될 수 있고, 상기 치환된 페닐은 플루오로, 클로로, -OH, 메틸, 에틸, 프로필, 아이소프로필, 메톡시, 에톡시, 프로폭시 및 아이소프로폭시로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1종 이상의 치환기로 하나 이상 치환될 수 있고;
    R2는 수소, 비치환된 또는 치환된 직쇄 또는 측쇄의 C1- 10알킬 또는 비치환된 페닐이고, 상기 치환된 C1- 10알킬은 할로겐, -OH 및 비치환된 페닐로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1종 이상의 치환기로 하나 이상 치환될 수 있고;
    또는 R1 및 R2는 이들이 결합된 탄소 원자와 함께 사이클로헥실을 형성할 수 있고;
    Figure pat00109
    는 비치환 또는 치환된 피리미디닐, 퓨리닐, 트리아졸릴, 인돌리닐또는 1,2,3,4-테트라하이드로사이클로펜타[b]인돌리닐이고, 상기 치환된 피리미디닐, 퓨리닐, 트리아졸릴, 인돌리닐 및 1,2,3,4-테트라하이드로사이클로펜타[b]인돌리닐은 할로겐, -NO2, -NH2, -(=O), 비치환된 직쇄 또는 측쇄의 C1- 3알킬, 비치환된 직쇄 또는 측쇄의 하이드록실C1 - 3알킬, 비치환된 직쇄 또는 측쇄의 C1- 3알콕시, 비치환된 페닐, -NH(C=O)R4 및 -(C=O)R4로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1종 이상의 치환기로 하나이상 치환될 수 있으며, 상기 R4는 수소, 비치환된 직쇄 또는 측쇄의 C1-3알킬, 비치환된 직쇄 또는 측쇄의 C1- 3알콕시, 비치환된 페닐 또는 비치환된 페녹시인 것을 특징으로 하는 화합물.
  16. 제14항에 있어서,
    상기 m은 0 또는 1이고;
    n은 0-3의 정수이고;
    p는 1 또는 2이고;
    상기 R1은 독립적으로 수소, 메틸, 하이드록실메틸, 벤질옥시메틸, tert-부틸다이메틸실릴 옥시 또는 Ph(C=O)CH2-이고;
    R2는 수소, 메틸, 에틸, 프로필, 펜틸, 벤질옥시메틸 또는 페닐이고;
    R1 및 R2는 이들이 결합된 탄소 원자와 함께 사이클로헥실을 형성할 수 있고;
    Figure pat00110
    는 비치환 또는 치환된 피리미디닐, 퓨리닐, 트리아졸릴, 인돌리닐또는 1,2,3,4-테트라하이드로사이클로펜타[b]인돌리닐이고, 상기 치환된 피리미디닐, 퓨리닐, 트리아졸릴, 인돌리닐 및 1,2,3,4-테트라하이드로사이클로펜타[b]인돌리닐은 할로겐, -NO2, -NH2, -(=O), 메틸, 하이드록실메틸, 메톡시, 비치환된 페닐, -NH(C=O)R4 및 -(C=O)R4로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1종 이상의 치환기로 하나이상 치환될 수 있으며, 상기 R4는 수소, 메틸, 에틸, 메톡시, 에톡시, 비치환된 페닐 또는 비치환된 페녹시인 것을 특징으로 하는 화합물.
  17. 하기 화학식 3으로 표시되는 화합물:
    [화학식 3]
    Figure pat00111

    (상기 화학식 3에서,
    n은 0-5의 정수이고;
    p는 1 또는 2이고;
    R1은 독립적으로 수소, tert-부틸다이메틸실릴 옥시, 비치환 또는 치환된 직쇄 또는 측쇄의 C1- 5알킬, 비치환 또는 치환된 직쇄 또는 측쇄의 C1- 5알콕시, 비치환 또는 치환된 C6- 10아릴 또는 -(C=O)R3이고, 여기서, 상기 R3은 비치환된 직쇄 또는 측쇄의 C1- 5알킬, 비치환된 직쇄 또는 측쇄의 C1- 5알콕시, 비치환된 C6- 10아릴 또는 비치환된 C6- 10아릴옥시이고, 상기 치환된 C1- 5알킬 및 C1- 5알콕시는 할로겐, -OH 및 비치환된 C8- 10아릴로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1종 이상의 치환기로 하나 이상 치환될 수 있고, 상기 치환된 C8- 10아릴은 할로겐, -OH, 비치환된 직쇄 또는 측쇄의 C1-5알킬 및 비치환된 직쇄 또는 측쇄의 C1- 5알콕시로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1종 이상의 치환기로 하나 이상 치환될 수 있고;
    R2는 수소, 비치환된 또는 치환된 직쇄 또는 측쇄의 C1- 15알킬 또는 비치환된 C6-10아릴이고, 상기 치환된 C1- 15알킬은 할로겐, -OH 및 비치환된 C8- 10아릴로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1종 이상의 치환기로 하나 이상 치환될 수 있고;
    또는 R1 및 R2는 이들이 결합된 탄소 원자와 함께 C3- 7사이클로알킬을 형성할 수 있고; 및
    Figure pat00112
    는 비치환 또는 치환된 피리미디닐, 퓨리닐, 트리아졸릴, 인돌리닐또는 1,2,3,4-테트라하이드로사이클로펜타[b]인돌리닐이고, 상기 치환된 피리미디닐, 퓨리닐, 트리아졸릴, 인돌리닐 및 1,2,3,4-테트라하이드로사이클로펜타[b]인돌리닐은 할로겐, -NO2, -NH2, -(=O), 비치환된 직쇄 또는 측쇄의 C1- 5알킬, 비치환된 직쇄 또는 측쇄의 하이드록실C1 - 5알킬, 비치환된 직쇄 또는 측쇄의 C1- 5알콕시, 비치환된 C6- 10아릴, -NH(C=O)R4 및 -(C=O)R4로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1종 이상의 치환기로 하나이상 치환될 수 있으며, 상기 R4는 수소, 비치환된 직쇄 또는 측쇄의 C1- 5알킬, 비치환된 직쇄 또는 측쇄의 C1- 5알콕시, 비치환된 C6- 10아릴 또는 비치환된 C6- 10아릴옥시이다).
  18. 제17항에 있어서,
    상기 n은 0-5의 정수이고;
    p는 1 또는 2이고;
    R1은 독립적으로 수소, tert-부틸다이메틸실릴 옥시, 비치환 또는 치환된 직쇄 또는 측쇄의 C1- 3알킬, 비치환 또는 치환된 직쇄 또는 측쇄의 C1- 3알콕시, 비치환 또는 치환된 페닐 또는 -(C=O)R3이고, 여기서, 상기 R3은 메틸, 에틸, 프로필, 아이소프로필, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 아이소프로폭시, 페닐 또는 페녹시이고, 상기 치환된 C1- 3알킬 및 C1- 3알콕시는 플루오로, 클로로, -OH 및 페닐로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1종 이상의 치환기로 하나 이상 치환될 수 있고, 상기 치환된 페닐은 플루오로, 클로로, -OH, 메틸, 에틸, 프로필, 아이소프로필, 메톡시, 에톡시, 프로폭시 및 아이소프로폭시로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1종 이상의 치환기로 하나 이상 치환될 수 있고;
    R2는 수소, 비치환된 또는 치환된 직쇄 또는 측쇄의 C1- 10알킬 또는 비치환된 페닐이고, 상기 치환된 C1- 10알킬은 할로겐, -OH 및 비치환된 페닐로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1종 이상의 치환기로 하나 이상 치환될 수 있고;
    또는 R1 및 R2는 이들이 결합된 탄소 원자와 함께 사이클로헥실을 형성할 수 있고;
    Figure pat00113
    는 비치환 또는 치환된 피리미디닐, 퓨리닐, 트리아졸릴, 인돌리닐또는 1,2,3,4-테트라하이드로사이클로펜타[b]인돌리닐이고, 상기 치환된 피리미디닐, 퓨리닐, 트리아졸릴, 인돌리닐 및 1,2,3,4-테트라하이드로사이클로펜타[b]인돌리닐은 할로겐, -NO2, -NH2, -(=O), 비치환된 직쇄 또는 측쇄의 C1- 3알킬, 비치환된 직쇄 또는 측쇄의 하이드록실C1 - 3알킬, 비치환된 직쇄 또는 측쇄의 C1- 3알콕시, 비치환된 페닐, -NH(C=O)R4 및 -(C=O)R4로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1종 이상의 치환기로 하나이상 치환될 수 있으며, 상기 R4는 수소, 비치환된 직쇄 또는 측쇄의 C1-3알킬, 비치환된 직쇄 또는 측쇄의 C1- 3알콕시, 비치환된 페닐 또는 비치환된 페녹시인 것을 특징으로 하는 화합물.
  19. 제17항에 있어서,
    상기 n은 0-3의 정수이고;
    p는 1 또는 2이고;
    상기 R1은 독립적으로 수소, 메틸, 하이드록실메틸, 벤질옥시메틸, tert-부틸다이메틸실릴 옥시 또는 Ph(C=O)CH2-이고;
    R2는 수소, 메틸, 에틸, 프로필, 펜틸, 벤질옥시메틸 또는 페닐이고;
    R1 및 R2는 이들이 결합된 탄소 원자와 함께 사이클로헥실을 형성할 수 있고;
    Figure pat00114
    는 비치환 또는 치환된 피리미디닐, 퓨리닐, 트리아졸릴, 인돌리닐또는 1,2,3,4-테트라하이드로사이클로펜타[b]인돌리닐이고, 상기 치환된 피리미디닐, 퓨리닐, 트리아졸릴, 인돌리닐 및 1,2,3,4-테트라하이드로사이클로펜타[b]인돌리닐은 할로겐, -NO2, -NH2, -(=O), 메틸, 하이드록실메틸, 메톡시, 비치환된 페닐, -NH(C=O)R4 및 -(C=O)R4로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1종 이상의 치환기로 하나이상 치환될 수 있으며, 상기 R4는 수소, 메틸, 에틸, 메톡시, 에톡시, 비치환된 페닐 또는 비치환된 페녹시인 것을 특징으로 하는 화합물.
KR1020170082421A 2017-06-29 2017-06-29 알콕시알렌 화합물로부터 금속 촉매를 사용하여 n-글리코사이드 화합물을 위치선택적 및 입체선택적으로 제조하는 방법 KR20190002779A (ko)

Priority Applications (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
KR1020170082421A KR20190002779A (ko) 2017-06-29 2017-06-29 알콕시알렌 화합물로부터 금속 촉매를 사용하여 n-글리코사이드 화합물을 위치선택적 및 입체선택적으로 제조하는 방법
PCT/KR2018/007216 WO2019004693A1 (ko) 2017-06-29 2018-06-26 알콕시알렌 화합물로부터 금속 촉매를 사용하여 n-글리코사이드 화합물을 위치선택적 및 입체선택적으로 제조하는 방법

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
KR1020170082421A KR20190002779A (ko) 2017-06-29 2017-06-29 알콕시알렌 화합물로부터 금속 촉매를 사용하여 n-글리코사이드 화합물을 위치선택적 및 입체선택적으로 제조하는 방법

Publications (1)

Publication Number Publication Date
KR20190002779A true KR20190002779A (ko) 2019-01-09

Family

ID=64742800

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020170082421A KR20190002779A (ko) 2017-06-29 2017-06-29 알콕시알렌 화합물로부터 금속 촉매를 사용하여 n-글리코사이드 화합물을 위치선택적 및 입체선택적으로 제조하는 방법

Country Status (2)

Country Link
KR (1) KR20190002779A (ko)
WO (1) WO2019004693A1 (ko)

Families Citing this family (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN111635432A (zh) * 2020-05-18 2020-09-08 南京工业大学 一种具有轴手性联萘骨架的Trost配体及其制备方法

Also Published As

Publication number Publication date
WO2019004693A1 (ko) 2019-01-03

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US11718638B2 (en) Compounds, compositions and methods for synthesis
KR101806837B1 (ko) 우라실 스피로옥세탄 뉴클레오시드
KR20150103669A (ko) 뉴클레오사이드 전구약물의 제조방법
EP0632048A1 (en) Phosphonate-nucleotide ester derivatives
HUT63851A (en) Process for producing nucleoside derivatives and pharmaceutical compositions comprising such compounds
WO2011034072A1 (ja) Rna及びその誘導体合成のための新規保護基
JP2010513477A (ja) ヌクレオシダーゼ阻害剤及びホスホリラーゼ阻害剤のアゼチジン類似体
JPH0662663B2 (ja) デスアザプリン―ヌクレオシド―誘導体
CN108137638A (zh) 桥连型核酸GuNA、其制造方法及中间体化合物
JP2006248949A (ja) ヌクレオシド誘導体、ヌクレオチド誘導体及びそれらの製造方法
Yokomatsu et al. Synthesis of 1, 1-difluoro-5-(1H-9-purinyl)-2-pentenylphosphonic acids and the related methano analogues. Remarkable effect of the nucleobases and the cyclopropane rings on inhibitory activity toward purine nucleoside phosphorylase
KR102351734B1 (ko) 2&#39;-플루오로-6&#39;-메틸렌-탄소환식 아데노신(fmca) 및 2&#39;-플루오로-6&#39;-메틸렌-탄소환식 구아노신(fmcg)의 합성
KR20190002779A (ko) 알콕시알렌 화합물로부터 금속 촉매를 사용하여 n-글리코사이드 화합물을 위치선택적 및 입체선택적으로 제조하는 방법
KR20070073958A (ko) 디플루오로뉴클레오시드 및 이의 제조 방법
Kampf et al. Synthesis of 5-substituted 2'-deoxyuridines
FR2571374A1 (fr) Nouveaux derives de 5-fluoro-2&#39;-desoxyuridine et leurs sels, leur procede de preparation, et agents antitumoraux les contenant
Schmidt et al. A Direct Synthesis of Nucleoside Analogs Homologated at the 3′‐and 5′‐Positions
Bera et al. Nucleosides with furanyl scaffolds
US20170313735A1 (en) Improved Fluorination Process
Yamashita et al. An efficient synthesis of novel deoxy phospha sugar pyrimidine nucleosides
JP3985103B2 (ja) 新規複合体及びオリゴヌクレオチドの合成方法
JP2009256335A (ja) ２’位にアルキル型保護基を有するリボ核酸の製造法
KR20120043870A (ko) 젬시타빈의 전구약물 및 이의 제조방법
EP4308580A1 (en) Chiral synthons for the synthesis of chiral phosphorothioates
JPH05271224A (ja) 新規なオキセタン環含有ヌクレオシド誘導体

Legal Events

Date Code Title Description
A201 Request for examination
E902 Notification of reason for refusal
E601 Decision to refuse application