CN101490076B - 3'-乙炔基胞嘧啶核苷衍生物 - Google Patents

3'-乙炔基胞嘧啶核苷衍生物 Download PDF

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Abstract

本发明提供一种显示优异的抗肿瘤活性、并且具有优异的口服吸收性、作为抗肿瘤剂有用的化合物。具体提供一种下述通式(1)所示的3′-乙炔基胞嘧啶核苷衍生物或其盐。
Figure D2007800275036A00011
式中，X表示(取代)烷基羰基、(取代)烷氧基羰基或氢原子，Y和Z中的一个表示氢原子或(R1)(R2)(R3)Si-所示的基，另一个表示(R4)(R5)(R6)Si-所示的基，R1、R2、R3、R4、R5和R6表示(取代)烷基、(取代)环状烷基或(取代)芳基。

Description

3'-乙炔基胞嘧啶核苷衍生物
技术领域
本发明涉及具有优异抗肿瘤效果的3′-乙炔基胞嘧啶核苷衍生物。 
背景技术
以细胞异常繁殖为特征的癌，现在也是难以治疗的疾病，希望开发有效的治疗药。因为在细胞繁殖中必须进行核酸生物合成，所以，至今全力进行阻碍核酸代谢的核酸代谢拮抗剂开发。作为胞嘧啶核苷类代谢拮抗剂，例如，开发阻碍DNA合成、显示抗肿瘤活性的阿糖胞苷(非专利文献1)、安西他滨(非专利文献2)和吉西他滨(专利文献1)等，并在临床治疗中使用。作为阻碍RNA合成的核酸代谢拮抗剂，已知由松田等开发的包含3′-乙炔基胞嘧啶核苷(ECyd)的3′-乙炔基嘧啶核苷(专利文献2、非专利文献3和非专利文献4)。 
关于ECyd，已知在人肿瘤皮下移植裸鼠的体系中，由静脉内给药(10日连续给药0.25mg/kg的方法)，分别对5株胃癌、3株大肠癌、2株胰癌、食道癌、胆管癌、肺癌、乳腺癌、肾脏癌各1株，显示比氟化嘧啶类药剂更优异的抗肿瘤效果(非专利文献5和6)。 
但是，药剂的静脉内给药存在对患者的精神及肉体的痛苦、和相关住院的医疗费用的负担过重的问题。将静脉内给药的药剂变更为口服给药的药剂，如果能够得到同等的治疗效果，则能够期待改善患者的生活质量(QOL)。但是，即使口服给药ECyd，也不能得到静脉内给药所得到的抗肿瘤效果，因此希望开发以口服给药显示与静脉给药ECyd同等的抗肿瘤活性的药剂。 
专利文献1：特公平6-37394号公报 
专利文献2：专利第3142874号公报 
非专利文献1：Evance，J.S.et al.Proc.Soc.Exp.Bio.Med.，106，350(1961) 
非专利文献2：Hoshi，A.et al.Gann，67，725(1972) 
非专利文献3：Hattori，H.et al.J.Med.Chem.39，5005-5011(1996) 
非专利文献4：Hattori，H.et al.J.Med.Chem.，41，2892-2902(1998) 
非专利文献5：オンコロジ一レポ一ト3卷1029-1034、1996年 
非专利文献6：田中基裕ら、癌と化学療法24卷4号、476～482页1997年 
非专利文献7：Ludwig，P.S.et al.Synthesis(2002)2387-2392 
发明内容
因此，本发明的目的在于提供在口服给药中显示比ECyd更高的抗肿瘤效果的ECyd衍生物。 
本发明人等为了解决上述课题反复地进行深入研讨，其结果发现，下述通式(1)所示的3′-乙炔基胞嘧啶核苷衍生物或其盐在口服给药中显示优异的抗肿瘤活性，完成了本发明。 
即，本发明提供一种下述通式(1)所示的3′-乙炔基胞嘧啶核苷衍生物或其盐， 
Figure G2007800275036D00021
[式中，X表示氢原子、烷基羰基或烷氧基羰基，该烷基羰基的烷基部分是可以具有取代基的碳原子数1～6的直链状或支链状烷基，该烷氧基羰基的烷氧基部分是可以具有取代基的碳原子数1～6的直链状或支链状烷氧基；Y和Z中的一个表示氢原子或(R1)(R2)(R3)Si-所示的基，另一个表示(R4)(R5)(R6)Si-所示的基，R1、R2、R3、R4、R5和R6分别相同或不同，表示可以具有取代基的碳原子数1～10的直链状或支链状烷基、可以具有取代基的碳原子数3～6的环状烷基或可以具有取代基的碳原子数6～14的芳基。] 
另外，本发明提供含有通式(1)所示的化合物或其盐和药学载体 的医药组合物。 
另外，本发明提供含有通式(1)所示的化合物或其盐和药学载体的抗肿瘤药。 
另外，本发明提供含有通式(1)所示的化合物或其盐和药学载体的口服给药用抗肿瘤药。 
另外，本发明提供通式(1)所示的化合物或其盐的医药特别在抗肿瘤药制造中的使用。 
本发明还提供将有效量的通式(1)所示的化合物或其盐进行给药的肿瘤的治疗方法。 
发明的效果 
本发明的3′-乙炔基胞嘧啶核苷衍生物或其盐显示优异的抗肿瘤活性、并且具有优异的口服吸收性，作为抗肿瘤药有用。 
具体实施方式
本发明的3′-乙炔基胞嘧啶核苷衍生物或其盐是具有如下的化学结构的化合物，该化学结构的特征在于：用上述通式(1)表示，在2′位和/或5′的羟基上具有甲硅烷基。 
在2′位或5′具有甲硅烷基的3′-乙炔基胞嘧啶核苷衍生物，已知有4-N-苯甲酰基-2′-O-(叔丁基二甲基甲硅烷基)-3′-C-三甲基甲硅烷基乙炔基胞嘧啶核苷(非专利文献7)。但是，上述化合物在3′位的乙炔基上作为取代基具有三甲基甲硅烷基、在4-N位上作为取代基具有苯甲酰基，从这两点来看与本发明的3′-乙炔基胞嘧啶核苷衍生物在结构上不同。另外，上述化合物作为合成中间体只是有记载，还完全未知上述化合物的抗肿瘤活性。 
在通式(1)中，作为X所示的“烷基部分是可以具有取代基的碳原子数1～6的直链状或支链状烷基的烷基羰基”的“碳原子数1～6的直链状或支链状烷基”，可以例示甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、正戊基、正己基等，优选是碳原子数1～6的直链状烷基，更优选是甲基和正己基。在通式(1)中，作为X所示的“烷基部分可以具有取代基的碳原子数1～6的直链状或支链状烷基的烷基羰基”的“取代基”，可以列举取代有1或2个碳原子数1～6的直链状或支链状烷基的氨基，可以例示甲基氨基、二甲基氨基、二乙基氨基等。优选是取代有2个碳原子数1～6的直链状或支链状烷基的氨基，更优选是二甲基氨基。 
在通式(1)中，作为X所示的“烷氧基部分是可以具有取代基的碳原子数1～6的直链状或支链状烷氧基的烷氧基羰基”的“碳原子数1～6的直链状或支链状烷氧基”，可以例示甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、叔丁氧基、正戊氧基、正己氧基等，优选是碳原子数1～4的直链状或支链状烷氧基，更优选是叔丁氧基。在通式(1)中，作为X所示的“烷氧基部分是可以具有取代基的碳原子数1～6的直链状或支链状烷氧基的烷氧基羰基”的“取代基”，可以列举碳原子数1～6的直链状或支链状烷氧基，可以例示甲氧基等。优选是无取代。 
在通式(1)中，作为R1、R2、R3、R4、R5和R6所示的“可以具有取代基的碳原子数1～10的直链状或支链状烷基”的“碳原子数1～10的直链状或支链状烷基”，例如可以列举甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、正己基、叔己基、正辛基、正癸基等。优选是碳原子数1～8的直链状或支链状烷基，可以例示甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、正己基、叔己基、正辛基等，更优选是甲基、异丙基、叔丁基和叔己基。 
在通式(1)中，作为R1、R2、R3、R4、R5和R6所示的“可以具有取代基的碳原子数1～10的直链状或支链状烷基”的“取代基”，例如可以列举环丙基、环丁基、环戊基、环己基等碳原子数3～6的环状烷基、甲氧基、乙氧基、异丙氧基等碳原子数1～3的烷氧基，苯基、萘基等碳原子数6～14的芳基、羟基、氨基、氯、溴等卤原子、氰基、硝基等。 
在通式(1)中，作为R1、R2、R3、R4、R5和R6所示的“可以具有取代基的碳原子数3～6的环状烷基”的“碳原子数3～6的环状烷基”，例如可以列举环丙基、环丁基、环戊基、环己基等。 
在通式(1)中，作为R1、R2、R3、R4、R5和R6所示的“可以具有取代基的碳原子数3～6的环状烷基”的“取代基”，例如可以列举甲基、乙基、异丙基等碳原子数1～3的直链状或支链状烷基、环丙基、 环丁基、环戊基、环己基等碳原子数3～6的环烷基、甲氧基、乙氧基、异丙氧基等碳原子数1～3的烷氧基、苯基、萘基等碳原子数6～14的芳基、羟基、氨基、氯、溴等卤原子、氰基、硝基等。 
在通式(1)中，作为R1、R2、R3、R4、R5和R6所示的“可以具有取代基的碳原子数6～14的芳基”的“碳原子数6～14的芳基”，例如可以列举苯基、萘基等，优选是苯基。 
在通式(1)中，作为R1、R2、R3、R4、R5和R6所示的“可以具有取代基的碳原子数6～14的芳基”的“取代基”，例如可以列举甲基、乙基、异丙基等碳原子数1～3的直链状或支链状烷基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基等碳原子数3～6的环状烷基、甲氧基、乙氧基、异丙氧基等碳原子数1～3的烷氧基、苯基、萘基等碳原子数6～14的芳基、羟基、氨基、氯、溴等卤原子、氰基、硝基等。 
在通式(1)中，作为Y和Z所示的“(R1)(R2)(R3)Si-”和“(R4)(R5)(R6)Si-”表示的基，分别相同或不同，例如可以列举叔丁基二甲基甲硅烷基、三异丙基甲硅烷基、三异丁基甲硅烷基、二甲基正辛基甲硅烷基、二甲基叔己基甲硅烷基、三甲基甲硅烷基、三乙基甲硅烷基、三正丙基甲硅烷基、三正丁基甲硅烷基、三正己基甲硅烷基、正丙基二甲基甲硅烷基、正丁基二甲基甲硅烷基、异丁基二甲基甲硅烷基、正戊基二甲基甲硅烷基、正己基二甲基甲硅烷基、正癸基二甲基甲硅烷基、(3，3-二甲基丁基)二甲基甲硅烷基、1，2-二甲基丙基二甲基甲硅烷基、二叔丁基甲基甲硅烷基、二正丁基甲基甲硅烷基、二乙基异丙基甲硅烷基、正辛基二异丙基甲硅烷基、正辛基二异丁基甲硅烷基、环己基二甲基甲硅烷基、二环己基甲基甲硅烷基、异丙基二苯基甲硅烷基、三苯基甲硅烷基、二甲基苯基甲硅烷基、叔丁基二苯基甲硅烷基、甲基二苯基甲硅烷基、二苯基(二苯基甲基)甲硅烷基、对甲苯酰基二甲基甲硅烷基、联苯基二甲基甲硅烷基、联苯基二异丙基甲硅烷基、三(2-联苯基)甲硅烷基、三(邻甲苯酰基)甲硅烷基、三(2-甲氧基苯基)甲硅烷基、三苄基甲硅烷基、苄基二甲基甲硅烷基、苯乙基二甲基甲硅烷基、(3-苯基丙基)二甲基甲硅烷基、对-(叔丁基)苯乙基二甲基甲硅烷基、苯乙基二异丙基甲硅烷基、新苯基二甲基甲硅烷基、溴甲基二甲基甲硅烷基、氯甲基二甲基甲硅烷基、4-氯丁基二甲基甲硅烷基、 (二氯甲基)二甲基甲硅烷基、3-氯丙基二甲基甲硅烷基、3，3，3-三氟丙基二甲基甲硅烷基、1H，1H，2H，2H-过氟正癸基二甲基甲硅烷基、1H，1H，2H，2H-过氟正辛基二甲基甲硅烷基、3，3，4，4，5，5，6，6，6-九氟正己基二甲基甲硅烷基、双(氯甲基)甲基甲硅烷基、五氟苯基二甲基甲硅烷基、五氟苯基丙基二甲基甲硅烷基、3，5-双(三氟甲基)苯基二甲基甲硅烷基、2-乙酰氧基乙基二甲基甲硅烷基、3-乙酰氧基丙基二甲基甲硅烷基、3-甲基丙烯基羟丙基二甲基甲硅烷基、3-氰基丙基二异丙基甲硅烷基、[3-(三甲基甲硅烷氧基)丙基]二甲基甲硅烷基、正丁基二异丙基甲硅烷基、二异丙基正丙基甲硅烷基、二异丙基(2，2-二甲基丙基)甲硅烷基、(3-甲基丁基)二异丙基甲硅烷基、(2-乙基丁基)二环丙基甲硅烷基、叔戊基二乙基甲硅烷基、叔丁基二异丁基甲硅烷基、二乙基(3-甲基戊烷-3-基)甲硅烷基、异丁基二异丙基甲硅烷基、二乙基(2-甲基戊烷-2-基)甲硅烷基、环丙基二异丙基甲硅烷基、二环丙基异丁基甲硅烷基、二异丙基(3-甲氧基丙基)甲硅烷基、(3-乙氧基丙基)二异丙基甲硅烷基、[3-(叔丁氧基)丙基]二异丙基甲硅烷基、叔丁基二(3-乙氧基丙基)甲硅烷基和3-苯氧基丙基二甲基甲硅烷基。优选是R1、R2和R3、或R4、R5和R6中的1或2个分别相同或不同，为碳原子数1～4的直链状或支链状烷基，其余的2或1个分别相同或不同，为碳原子数2～8的直链状或支链状烷基或者苯基的“(R1)(R2)(R3)Si-”和“(R4)(R5)(R6)Si-”，可以例示叔丁基二甲基甲硅烷基、三乙基甲硅烷基、三异丙基甲硅烷基、二甲基正辛基甲硅烷基、二甲基苯基甲硅烷基、二甲基叔己基甲硅烷基或叔丁基二苯基甲硅烷基。更优选是R1、R2和R3、或R4、R5和R6中的2个分别相同或不同，为碳原子数1～3的直链状或支链状烷基，其余的1个为碳原子数2～8的直链状或支链状烷基的“(R1)(R2)(R3)Si-”和“(R4)(R5)(R6)Si-”，可以例示叔丁基二甲基甲硅烷基、三乙基甲硅烷基、三异丙基甲硅烷基、二甲基正辛基甲硅烷基或二甲基叔己基甲硅烷基。特别优选是R1、R2和R3、或R4、R5和R6中的2个分别相同或不同，为碳原子数1～3的直链状或支链状烷基，其余的1个为碳原子数3～6的支链状烷基的“(R1)(R2)(R3)Si-”和“(R4)(R5)(R6)Si-”，可以例示叔丁基二甲基甲硅烷基、三异丙基甲硅烷基和二甲基叔己基甲硅烷基。 
在通式(1)中，Y和Z中的一个是氢原子或(R1)(R2)(R3)Si-所示的基、另一个是(R4)(R5)(R6)Si-所示的基，优选一个是氢原子、另一个是(R4)(R5)(R6)Si-所示的基。 
在本发明化合物中，优选如下的化合物：在通式(1)中，X是氢原子、烷基羰基或烷氧基羰基，该烷基羰基的烷基部分是可以具有取代基的碳原子数1～6的直链状或支链状烷基，该烷氧基羰基的烷氧基部分是可以具有取代基的碳原子数1～6的直链状或支链状烷氧基；Y和Z中的一个是氢原子或(R1)(R2)(R3)Si-所示的基，另一个是(R4)(R5)(R6)Si-所示的基，R1、R2、R3、R4、R5和R6分别相同或不同，是可以具有取代基的碳原子数1～10的直链状或支链状烷基、可以具有取代基的碳原子数3～6的环状烷基或可以具有取代基的碳原子数6～14的芳基。 
更优选如下的化合物：在通式(1)中，X是氢原子、烷基羰基或烷氧基羰基，该烷基羰基的烷基部分是碳原子数1～6的直链状或支链状烷基、并且可以具有取代有1或2个碳原子数1～6的直链状或支链状烷基的氨基作为取代基，该烷氧基羰基的烷氧基部分是碳原子数1～6的直链状或支链状烷氧基；Y和Z中的一个是氢原子或(R1)(R2)(R3)Si-所示的基，另一个是(R4)(R5)(R6)Si-所示的基，R1、R2、R3、R4、R5和R6分别相同或不同，是碳原子数1～10的直链状或支链状烷基、碳原子数3～6的环状烷基或碳原子数6～14的芳基。 
进一步优选如下的化合物：在通式(1)中，X是氢原子、烷基羰基或烷氧基羰基，该烷基羰基的烷基部分是可以具有二甲基氨基的碳原子数1～6的直链状或支链状烷基，该烷氧基羰基的烷氧基部分是碳原子数1～6的直链状或支链状烷氧基；Y和Z中的一个是氢原子或(R1)(R2)(R3)Si-所示的基，另一个是(R4)(R5)(R6)Si-所示的基，R1、R2、R3、R4、R5和R6分别相同或不同，是碳原子数1～10的直链状或支链状烷基、碳原子数3～6的环状烷基或碳原子数6～14的芳基。 
再进一步优选如下的化合物：在通式(1)中，X是氢原子；Y和Z中的一个是氢原子或(R1)(R2)(R3)Si-所示的基，另一个是(R4)(R5)(R6)Si-所示的基，R1、R2、R3、R4、R5和R6分别相同或不同，是碳原子数1～10的直链状或支链状烷基、碳原子数3～6的环状烷基 或碳原子数6～14的芳基。 
再进一步优选如下的化合物：在通式(1)中，X是氢原子；Y和Z中的一个是氢原子或(R1)(R2)(R3)Si-所示的基，另一个是(R4)(R5)(R6)Si-所示的基，R1、R2、R3、R4、R5和R6分别相同或不同，是碳原子数1～8的直链状或支链状烷基或者苯基。 
再进一步优选如下的化合物：在通式(1)中，X是氢原子；Y和Z中的一个是氢原子，另一个是(R4)(R5)(R6)Si-所示的基，R4、R5和R6分别相同或不同，是碳原子数1～8的直链状或支链状烷基或者苯基。 
再进一步优选如下的化合物：在通式(1)中，X是氢原子；Y和Z中的一个是氢原子，另一个是叔丁基二甲基甲硅烷基、三乙基甲硅烷基、三异丙基甲硅烷基、二甲基正辛基甲硅烷基、二甲基苯基甲硅烷基、二甲基叔己基甲硅烷基或叔丁基二苯基甲硅烷基。 
作为具体的化合物，可以优选列举以下的(1)～(17)所记载的3′-乙炔基胞嘧啶核苷衍生物或其盐。 
(1)1-[5-O-(叔丁基二甲基甲硅烷基)-3-C-乙炔基-β-D-呋喃核糖基]胞嘧啶， 
(2)1-[5-O-三乙基甲硅烷基-3-C-乙炔基-β-D-呋喃核糖基]胞嘧啶， 
(3)1-[5-O-三异丙基甲硅烷基-3-C-乙炔基-β-D-呋喃核糖基]胞嘧啶， 
(4)1-[5-O-(二甲基正辛基甲硅烷基)-3-C-乙炔基-β-D-呋喃核糖基]胞嘧啶， 
(5)1-[5-O-二甲基苯基甲硅烷基-3-C-乙炔基-β-D-呋喃核糖基]胞嘧啶， 
(6)1-[5-O-二甲基叔己基甲硅烷基-3-C-乙炔基-β-D-呋喃核糖基]胞嘧啶， 
(7)1-[5-O-(叔丁基二苯基甲硅烷基)-3-C-乙炔基-β-D-呋喃核糖基]胞嘧啶， 
(8)1-[2，5-双-O-(叔丁基二甲基甲硅烷基)-3-C-乙炔基-1-β-D-呋喃核糖基]胞嘧啶， 
(9)1-[2-O-(叔丁基二甲基甲硅烷基)-3-C-乙炔基-1-β-D-呋喃核糖基]胞嘧啶， 
(10)1-(2，5-双-O-三异丙基甲硅烷基-3-C-乙炔基-1-β-D-呋喃核糖基)胞嘧啶， 
(11)1-(2-O-三异丙基甲硅烷基-3-C-乙炔基-1-β-D-呋喃核糖基)胞嘧啶， 
(12)1-(2，5-双-O-二甲基叔己基甲硅烷基-3-C-乙炔基-1-β-D-呋喃核糖基)胞嘧啶， 
(13)1-(2-O-二甲基叔己基甲硅烷基-3-C-乙炔基-1-β-D-呋喃核糖基)胞嘧啶， 
(14)1-[5-O-(叔丁基二甲基甲硅烷基)-3-C-乙炔基-β-D-呋喃核糖基]-4-N-庚酰胞嘧啶， 
(15)1-[5-O-(叔丁基二甲基甲硅烷基)-3-C-乙炔基-β-D-呋喃核糖基]-4-N-(叔丁氧基羰基)胞嘧啶， 
(16)1-[5-O-(叔丁基二甲基甲硅烷基)-3-C-乙炔基-β-D-呋喃核糖基]-4-N-(N，N-二甲基甘氨酰)胞嘧啶， 
(17)1-[5-O-(三异丙基甲硅烷基)-3-C-乙炔基-β-呋喃核糖基]-4-N-(N，N-二甲基甘氨酰)胞嘧啶。 
作为具体的化合物，可以更优选列举以下记载的3′-乙炔基胞嘧啶核苷衍生物或其盐。 
(1)1-[5-O-(叔丁基二甲基甲硅烷基)-3-C-乙炔基-1-β-D-呋喃核糖基]胞嘧啶， 
(3)1-[5-O-三异丙基甲硅烷基-3-C-乙炔基-1-β-D-呋喃核糖基]胞嘧啶， 
(6)1-[5-O-二甲基叔己基甲硅烷基-3-C-乙炔基-1-β-D-呋喃核糖基]胞嘧啶， 
(9)1-[2-O-(叔丁基二甲基甲硅烷基)-3-C-乙炔基-1-β-D-呋喃核糖基]胞嘧啶， 
(11)1-(2-O-三异丙基甲硅烷基-3-C-乙炔基-1-β-D-呋喃核糖基)胞嘧啶， 
(13)1-(2-O-二甲基叔己基甲硅烷基-3-C-乙炔基-1-β-D-呋喃核糖基)胞嘧啶。 
作为本发明的3′-乙炔基胞嘧啶核苷衍生物的盐，如果是药学上可 以接受的盐就可以，例如，可以列举盐酸盐、氢溴酸盐、硫酸盐、硝酸盐、磷酸盐等无机酸盐，乙酸盐、丙酸盐、酒石酸盐、富马酸盐、马来酸盐、苹果酸盐、柠檬酸盐、甲磺酸盐、对甲苯磺酸盐、三氟乙酸盐等有机酸盐。另外，本发明的3′-乙炔基胞嘧啶核苷衍生物，由取代基种类而产生光学异构体或几何异构体，但本发明包括其所有的异构体(式(1)特定的立体配置除外)。而且，可以分开或者混合这些异构体进行利用。本发明的3′-乙炔基胞嘧啶核苷衍生物也包含以水合物为代表的溶剂合物、无晶形(无定形)或多结晶形。 
本发明的3′-乙炔基胞嘧啶核苷衍生物或其盐，可以按照下述反应工序式1～7进行制造。 
Figure G2007800275036D00101
[式中，X、Y和Z与上述意义相同。] 
(工序1) 
在本丁序中，使通式(2)所示的3′-乙炔基胞嘧啶核苷衍生物或其盐与(R1)(R2)(R3)Si-W或(R4)(R5)(R6)Si-W(W表示卤原子、三氟甲磺酰 氧基、乙酰胺基等，R1～R6与上述意义相同)所示的三取代甲硅烷基卤化物、三取代甲硅烷基三氟甲磺酸酯或三取代甲硅烷基乙酰胺等通常公知的三取代甲硅烷化剂反应，能够制造通式(1a)所示的化合物。 
本反应可以按照通常公知的方法进行，作为在本反应中使用的溶剂，只要与反应不相关就可以，例如可以列举二氯甲烷、氯仿、乙酸乙酯、四氢呋喃、二噁烷、二乙醚、苯、甲苯、N，N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜等，可以将这些单独或混合使用。在反应时，根据需要、也可以使用碱。作为使用的碱，例如可以列举咪唑、1-甲基咪唑、三甲胺、三乙胺、三丙胺、二异丙基乙胺、N-甲基吗啉、吡啶、4-(N，N-二甲基氨基)吡啶、二甲基吡啶、三甲基吡啶等有机胺类和碳酸氢钠、碳酸钠、碳酸钾等无机碱，也可以只将碱作为溶剂使用。 
在本反应中使用的(R1)(R2)(R3)Si-W或(R4)(R5)(R6)Si-W所示的三取代甲硅烷基卤化物，可以按照通常公知的方法，通过使三卤代硅烷、一烷基二卤代硅烷或二烷基一卤代硅烷与对应的烷基锂或格利雅试剂反应，再使得到的(R1)(R2)(R3)Si-H或(R4)(R5)(R6)Si-H所示的三取代硅烷与N-溴琥珀酰亚胺、N-氯琥珀酰亚胺等亲电子试剂反应而得到。在制造(R1)(R2)(R3)Si-H或(R4)(R5)(R6)Si-H所示的三取代硅烷时，可以添加溴化铜等作为添加物。(R1)(R2)(R3)Si-H或(R4)(R5)(R6)Si-H所示的三取代硅烷和(R1)(R2)(R3)Si-W或(R4)(R5)(R6)Si-W所示的三取代甲硅烷基卤化物，可以根据需要进行分离精制，但也可以不精制而用于本工序。 
在本反应中，相对于1摩尔通式(2)所示的化合物，使用0.5～10摩尔量左右、优选1～5摩尔量左右上述的(R1)(R2)(R3)Si-W或(R4)(R5)(R6)Si-W，使用0.5～100摩尔量左右、优选1～10摩尔量左右的碱。反应温度为-30～100℃、优选为0～30℃，反应时间为0.1～100小时、优选为1～20小时。通过本反应制造的通式(1)所示的化合物，可以根据需要进行分离精制，但也可以不精制而用于下一个工序。 
(工序2) 
在本工序中，在碱存在下，使通式(1a)所示的3′-乙炔基胞嘧啶核苷衍生物与上述的(R1)(R2)(R3)Si-W或(R4)(R5)(R6)Si-W所示的三取代甲硅烷化剂反应，能够制造通式(1b)所示的化合物，能够与工序1 同样进行。 
(工序3) 
在本工序中，在碱存在下，使通式(2)所示的3′-乙炔基胞嘧啶核苷和上述的(R1)(R2)(R3)Si-W或(R4)(R5)(R6)Si-W所示的三取代甲硅烷化剂反应，与工序1同样操作，制造通式(1b)所示的化合物。反应温度为-30～150℃、优选为0～100℃，反应时间为0.1～100小时、优选为1～40小时。通过本反应制造的通式(1b)所示的化合物，可以根据需要进行分离精制，但也可以不精制而用于下一个工序。 
(工序4) 
在本工序中，在酸性条件下，由通式(1b)所示的3′-乙炔基胞嘧啶核苷衍生物制造通式(1c)所示的化合物。作为使用的酸，如果能够除去Y所示的取代基，就没有特别限制，可以列举盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等无机酸，三氟乙酸、乙酸、丙酸、甲酸、甲磺酸、对甲苯磺酸等有机酸，可以将这些酸与水混合。另外，可以根据需要使用溶剂，作为使用的溶剂，例如可以列举二氯甲烷、氯仿、乙酸乙酯、四氢呋喃、二噁烷、二乙醚、苯、甲苯、N，N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、水等，可以将这些单独或混合使用。反应温度为-30～150℃、优选为0～100℃，反应时间为0.1～100小时、优选为1～20小时。 
(工序5) 
在本工序中，用X所示的基修饰通式(1a)所示的3′-乙炔基胞嘧啶核苷衍生物，制造通式(3a)所示的化合物。 
X所示的基是具有烷基的羰基时，使用与X-V(V是卤原子)所示的酰卤、X-O-X所示的酸酐或X-OH所示的羧酸的缩合反应。作为使用的溶剂，如果与反应无关，就可以是任意的，例如可以列举二氯甲烷、氯仿、乙酸乙酯、四氢呋喃、二噁烷、二乙醚、苯、甲苯、N，N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、水等，可以将这些单独或混合使用。在使用X-V所示的酰卤或X-O-X所示的酸酐时，也可以使用碱，作为使用的碱，例如可以列举三甲胺、三乙胺、三丙胺、二异丙基乙胺、N-甲基吗啉、吡啶、4-(N，N-二甲基氨基)吡啶、二甲基吡啶、三甲基吡啶等有机胺类、碳酸氢钠、碳酸钠、碳酸钾等无机碱，也可以只将碱作 为溶剂使用。作为与X-OH所示的羧酸的缩合反应，如果是通常由羧酸和胺制造酰胺的反应，就没有特别的限制，例如，可以利用使用混合酸酐的方法、使用缩合剂的方法等。使用混合酸酐时，作为使用的碱，例如可以列举三甲胺、三乙胺、三丙胺、二异丙基乙胺、N-甲基吗啉、吡啶、4-(N，N-甲基氨基)吡啶、二甲基吡啶、三甲基吡啶等有机胺类和碳酸氢钠、碳酸钠、碳酸钾等无机碱，也可以只将碱作为溶剂使用。作为形成与X-OH所示的羧酸的混合酸酐的试剂，可以使用氯碳酸异丁酯、氯化三甲基乙酰等。在使用缩合剂时，使用二环己基碳化二亚胺和1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳化二亚胺盐酸盐等碳化二亚胺化合物、1，1′-羰基二咪唑等。作为缩合助剂，可以列举1-羟基苯并三唑水合物、N-羟基琥珀酰亚胺、N-羟基-5-降冰片烯-2，3-二羧酸酰亚胺、4-(N，N-二甲基氨基)吡啶等。在反应时，根据需要、也可以使用碱。作为使用的碱，例如可以列举三甲胺、三乙胺、三丙胺、二异丙基乙胺、N-甲基吗啉、吡啶、4-(N，N-二甲基氨基)吡啶、二甲基吡啶、三甲基吡啶等有机胺类和碳酸氢钠、碳酸钠、碳酸钾等无机碱，也可以只将碱作为溶剂使用。 
在本反应中，在使用X-V所示的酰卤或X-O-X所示的酸酐时，相对于1摩尔的通式(1a)所示的化合物，使用0.5～20摩尔量左右、优选1～10摩尔量左右的X-V所示的酰卤或X-O-X所示的酸酐，使用0～100摩尔量左右、优选1～20摩尔量左右的碱。反应温度为-30～100℃、优选为-10～30℃，反应时间为0.1～100小时、优选为1～72小时。在与X-OH所示的羧酸的缩合反应中使用混合酸酐法时，相对于1摩尔的通式(1a)所示的化合物，使用0.5～20摩尔量左右、优选1～10摩尔量左右的X-OH所示的羧酸，使用0.5～20摩尔量左右、优选1～10摩尔量左右的形成混合酸酐的试剂，使用0.5～100摩尔量左右、优选1～20摩尔量左右的碱。反应温度为-30～100℃、优选为-10～30℃，反应时间为0.1～100小时、优选为1～72小时。在使用缩合剂时，相对于1摩尔的通式(1a)所示的化合物，使用0.5～20摩尔量左右、优选1～10摩尔量左右的X-OH所示的羧酸，使用0.5～20摩尔量左右、优选1～10摩尔量左右的缩合剂，使用0.1～40摩尔量左右、优选1～10摩尔量左右的缩合助剂，使用0～100摩尔量左右、优选0～20摩尔 量左右的碱。反应温度为-30～100℃、优选为-10～30℃，反应时间为0.1～100小时、优选为1～72小时。由本反应制造的通式(3a)所示的化合物，可以根据需要进行分离精制，但也可以不精制而用于下一个工序。 
X所示的基是烷氧基羰基时，本工序的反应如果是通常可以使用的方法、就没有特别限制，例如可以列举使通式(1a)所示的3′-乙炔基胞嘧啶核苷衍生物或其盐与X-Q(Q是X-O所示的烷氧基碳酰氧基、卤原子、4-硝基苯氧基、1-H-咪唑-1-基等)所示的二烷基二碳酸酯、烷基卤代甲酸酯、烷基(对硝基苯基)碳酸酯、1-H-咪唑-1-羧酸烷基酯等反应的方法。本反应可以按照通常公知的方法进行，作为使用的溶剂、如果与反应无关、就没有特别限制，例如可以列举二氯甲烷、氯仿、乙酸乙酯、四氢呋喃、二噁烷、二乙醚、苯、甲苯、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、二甲基亚砜、水等，可以将这些单独或混合使用。在反应时，根据需要也可以使用碱。作为碱，例如可以列举咪唑、1-甲基咪唑、三甲胺、三乙胺、三丙胺、二异丙基乙胺、N-甲基吗啉、吡啶、4-(N，N-二甲基氨基)吡啶、二甲基吡啶、三甲基吡啶等有机胺类和碳酸氢钠、碳酸钠、碳酸钾等无机碱，也可以只将碱作为溶剂使用。 
在本反应中使用的X-Q所示的烷基卤代甲酸酯，也可以按照通常公知的方法配制。例如，可以通过使固体光气与对应的烷基醇反应而得到。另外，在本反应中使用的X-Q所示的烷基(对硝基苯基)碳酸酯，也可以按照通常公知的方法配制。例如，可以通过使对硝基苯基氯甲酸酯与对应的烷基醇反应而得到。另外，在本反应中使用的X-Q所示的1-H-咪唑-1-羧酸烷基酯也可以按照通常公知的方法配制。例如，可以通过使1，1′-羰基二咪唑与对应的烷基醇反应而得到。X-Q所示的烷基卤代甲酸酯、烷基(对硝基苯基)碳酸酯和1-H-咪唑-1-羧酸烷基酯，可以根据需要进行分离精制，但也可以不精制而用于本工序。 
在本反应中，相对于1摩尔通式(1a)所示的化合物，使用0.5～20摩尔量左右、优选1～10摩尔量左右的上述X-Q所示的化合物，使用0.5～100摩尔量左右、优选1～20摩尔量左右的碱。反应温度为-30～100℃、优选为-10～30℃，反应时间为0.1～100小时、优选为1～ 72小时。由本反应制造的通式(3a)所示的化合物，可以根据需要进行分离精制，但也可以不精制而用于下一个工序。 
(工序6) 
在本工序中，与工序5同样操作，用X所示的基修饰通式(1b)所示的3′-乙炔基胞嘧啶核苷衍生物，制造通式(3b)所示的化合物。 
(工序7) 
在本工序中，与工序5同样操作，用X所示的基修饰通式(1c)所示的3′-乙炔基胞嘧啶核苷衍生物，制造通式(3c)所示的化合物。 
如上得到的本发明化合物，可以用通常公知的方法形成盐、特别是可以形成药学上可接受的盐。 
本发明化合物或其盐，能够通过使用通常公知的分离精制方法，例如通过使用浓缩、溶剂提取、过滤、再结晶、各种色谱法等进行分离精制。 
本发明化合物或其盐，如后述实施例所示，通过口服给药显示优异的抗肿瘤效果，作为用于包括人的哺乳动物的医药、特别是作为抗肿瘤药有用。 
在将本发明化合物作为医药使用时，与药学上可接受的载体配合，根据预防或治疗目的、可以选择各种给药形态，作为该形态，例如，可以是口服剂、注射剂、栓剂、软膏剂、贴剂等任意一种，但优选采用口服剂。这些给药形态对各从业者而言，可以通过公知常用的制剂方法进行制造。 
作为药学上可接受的载体，可以使用作为制剂原料常用的各种有机或无机载体物质，配合在固体制剂中的赋形剂、润滑剂、粘合剂、崩解剂，配合在液体制剂中的溶剂、溶解助剂、悬浊剂、等渗剂、缓冲剂、安慰剂等。另外，根据需要，也可以使用防腐剂、抗氧化剂、着色剂、甜味剂等制剂添加剂。 
配制口服用固体制剂时，在本发明化合物中加入赋形剂，根据需要加入粘合剂、崩解剂、润滑剂、着色剂、矫味·去臭剂等后，由通常方法，可以制造片剂、包衣片剂、颗粒剂、散剂、胶囊剂等。作为这样的添加剂，可以使用在该领域被一般使用的添加剂，例如，作为赋形剂，可以列举乳糖、白糖、氯化钠、葡萄糖、淀粉、碳酸钙、高 岭土、微晶纤维素、硅酸等，作为粘合剂，可以列举水、乙醇、丙醇、单糖浆、葡萄糖液、淀粉液、明胶液、羧甲基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙基淀粉、甲基纤维素、乙基纤维素、紫胶、磷酸钙、聚乙烯吡咯烷酮等，作为崩解剂，可以例示干淀粉、藻酸钠、琼脂粉末、碳酸氢钠、碳酸钙、十二烷基硫酸钠、硬脂酸单甘油酯、乳糖等，作为润滑剂，可以例示精制滑石、硬脂酸盐、硼砂、聚乙二醇等，作为着色剂，可以例示氧化钛、氧化铁等，作为矫味·去臭剂，可以例示白糖、橙皮、柠檬酸、酒石酸等。 
配制口服用液体制剂时，在本发明化合物中加入矫味剂、缓冲剂、稳定剂、去臭剂等，由通常方法制成内服液体制剂、糖浆剂、酏剂等。此时，作为矫味·去臭剂，可以是上述列举的，作为缓冲剂，可以列举柠檬酸钠等，作为稳定剂，可以列举黄蓍胶、阿拉伯胶、明胶等。 
配制注射剂时，在本发明化合物中添加pH调节剂、缓冲剂、稳定剂、等渗剂、局部麻醉剂等，可以由通常方法制成皮下、肌肉内和静脉内用注射剂。此时，作为pH调节剂和缓冲剂，可以列举柠檬酸钠、乙酸钠、磷酸钠等。作为稳定剂，可以列举焦亚硫酸钠、EDTA、巯基乙酸、硫代乳酸等。作为局部麻醉剂，可以列举盐酸普鲁卡因、盐酸利多卡因等。作为等渗剂，可以列举氯化钠、葡萄糖等。 
配制栓剂时，可以在本发明化合物中加入本领域公知的制剂用载体，例如聚乙二醇、羊毛脂、可可脂、脂肪酸三甘油酯等，另外，根据需要、还加入Tween(注册商标)那样的表面活性剂等后，由通常方法制剂化。 
配制软膏剂时，根据需要在本发明化合物中配合通常使用的基剂、稳定剂、湿润剂、保存剂等，可以由通常方法混合、制剂化。作为基剂，可以列举液体石蜡、白凡士林、白蜡、辛基十二醇、石蜡等。作为保存剂，可以列举对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸乙酯、对羟基苯甲酸丙酯等。 
配制贴剂时，可以利用通常方法在通常的支撑体上涂布上述软膏、膏状物(cream)、凝胶、糊状物(paste)等。适当的支撑体是由棉、人造短纤维、化学纤维构成的织布、无纺布和软质氯乙烯、聚乙烯、聚氨酯等的膜或发泡体片。 
在上述各给药单位形态中应该配合的本发明化合物的量，为了适当使用这些，根据患者的症状或由其剂形等是不固定的，一般每给药单位形态，口服剂希望是约0.05～1000mg，注射剂希望是约0.01～500mg、栓剂希望是约1～1000mg。另外，具有上述给药形态的药剂每日的给药量，根据患者的症状、体重、年龄、性别等而不同，不能一概地决定，通常成人每日约0.05～5000mg、优选为0.1～1000mg，优选将其以1日1次或分为2～4次左右给药。 
作为通过将含有本发明化合物的医药进行给药而能够治疗的疾病，例如，在恶性肿瘤的情况下，可以列举头颈部癌、食道癌、胃癌、结肠癌、直肠癌、肝脏癌、胆囊·胆管癌、胰脏癌、肺癌、乳腺癌、卵巢癌、宫颈癌、宫体癌、肾脏癌、膀胱癌、前列腺癌、精巢肿瘤、骨·软组织肉肿瘤、白血病、恶性淋巴肿瘤、多发性骨髓肿瘤、皮肤癌、脑肿瘤等。 
实施例 
以下，表示比较例、实施例、药理试验例和制剂例，更详细地说明本发明。但是，本发明不被这些实施例限制。 
实施例1 
1-[5-O-(叔丁基二甲基甲硅烷基)-3-C-乙炔基-β-D-呋喃核糖基]胞嘧啶(化合物1) 
水冷下，在3′-乙炔基胞嘧啶核苷(以下为ECyd)(20g，75mmol)和咪唑(12.8g，188mmol)的N，N-二甲基甲酰胺(以下为DMF)(75ml)溶液中慢慢加入叔丁基二甲基甲硅烷基氯化物(12.5g，82.5mmol)后，室温下搅拌5小时。反应结束后，减压下蒸馏除去溶剂，在得到的残渣中加入乙酸乙酯，用饱和碳酸氢钠水溶液(100ml)和饱和食盐水(100ml)洗净，用硫酸镁干燥。过滤除去硫酸镁。室温下搅拌滤液，滤取析出的结晶，得到化合物1(11.5g，52％)。 
实施例2 
1-[5-O-三乙基甲硅烷基-3-C-乙炔基-β-D-呋喃核糖基]胞嘧啶(化合物2) 
代替实施例1中使用的叔丁基二甲基甲硅烷基氯化物，使用三乙基甲硅烷基氯化物，与实施例1同样操作，合成化合物2。 
实施例3 
1-[5-O-三异丙基甲硅烷基-3-C-乙炔基-β-D-呋喃核糖基]胞嘧啶(化合物3) 
代替实施例1中使用的叔丁基二甲基甲硅烷基氯化物，使用三异丙基甲硅烷基氯化物，与实施例1同样操作，合成化合物3。 
实施例4 
1-[5-O-(二甲基正辛基甲硅烷基)-3-C-乙炔基-β-D-呋喃核糖基]胞嘧啶(化合物4) 
代替实施例1中使用的叔丁基二甲基甲硅烷基氯化物，使用二甲基正辛基甲硅烷基氯化物，与实施例1同样操作，合成化合物4。 
实施例5 
1-[5-O-二甲基苯基甲硅烷基-3-C-乙炔基-β-D-呋喃核糖基]胞嘧啶(化合物5) 
代替实施例1中使用的叔丁基二甲基甲硅烷基氯化物，使用二甲基苯基甲硅烷基氯化物，与实施例1同样操作，合成化合物5。 
实施例6 
1-[5-O-二甲基叔己基甲硅烷基-3-C-乙炔基-β-D-呋喃核糖基]胞嘧啶(化合物6) 
代替实施例1中使用的叔丁基二甲基甲硅烷基氯化物，使用二甲基叔己基甲硅烷基氯化物，与实施例1同样操作，合成化合物6。 
实施例7 
1-[5-O-(叔丁基二苯基甲硅烷基)-3-C-乙炔基-β-D-呋喃核糖基]胞嘧啶(化合物7) 
代替实施例1中使用的叔丁基二甲基甲硅烷基氯化物，使用叔丁基二苯基甲硅烷基氯化物，与实施例1同样操作，合成化合物7。 
实施例8 
1-[2，5-双-O-(叔丁基二甲基甲硅烷基)-3-C-乙炔基-1-β-D-呋喃核糖基]胞嘧啶(化合物8) 
在DMF(19ml)中溶解ECyd(5.00g，18.7mmol)，在其中加入咪唑(3.82g，56.1mmol)、叔丁基二甲基甲硅烷基氯化物(6.20g，41.1mmol)，氮气气流、室温下搅拌4小时。蒸馏除去溶剂后，在乙酸 乙酯中溶解残渣，用水、饱和食盐水洗净。用无水硫酸钠干燥有机层后，蒸馏除去溶剂，由硅胶柱色谱法(0-5％甲醇/氯仿)精制残渣。此后，加入正己烷/乙醚进行结晶化。得到白色固体的化合物8(6.36g，12.8mmol，69％)。 
实施例9 
1-[2-O-(叔丁基二甲基甲硅烷基)-3-C-乙炔基-1-β-D-呋喃核糖基]胞嘧啶(化合物9) 
在四氢呋喃(以下为THF)(20ml)中溶解化合物8(2.00g，4.03mmol)，在其中加入80％三氟乙酸水溶液(20ml)，室温下搅拌1小时。减压下浓缩反应液，用乙醇共沸残渣3次后，用乙酸乙酯和水分配，用饱和碳酸氢钠水溶液、饱和食盐水洗净有机层后，用无水硫酸钠干燥。蒸馏除去溶剂，由硅胶柱色谱法(0-6％甲醇/氯仿)精制残渣，加入正己烷/乙醚进行结晶化。得到白色固体的化合物9(645mg，1.69mmol，42％)。 
实施例10 
1-(2，5-双-O-三异丙基甲硅烷基-3-C-乙炔基-1-β-D-呋喃核糖基)胞嘧啶(化合物10) 
在DMF(19ml)中溶解ECyd(5.00g，18.7mmol)，在其中加入咪唑(5.73g，84.2mmol)、三异丙基甲硅烷基氯化物(12.8ml，59.8mmol)，氮气气流、室温下搅拌一整夜。蒸馏除去溶剂后，在乙酸乙酯中溶解残渣，用水、饱和食盐水洗净。用无水硫酸钠干燥有机层后，蒸馏除去溶剂，由硅胶柱色谱法(0-6％甲醇/氯仿)精制残渣。得到无色泡状物质的化合物10(5.05g，8.70mmol，46％)。 
实施例11 
1-(2-O-三异丙基甲硅烷基-3-C-乙炔基-1-β-D-呋喃核糖基)胞嘧啶(化合物11) 
在DMF(30ml)中溶解ECyd(4.01g、15mmol)，在其中加入咪唑(6.39g、93.9mmol)、三异丙基甲硅烷基氯化物(8.02ml，37.5mmol)，氮气气流、室温下搅拌3小时，再在50℃搅拌24小时。用乙酸乙酯和水分配反应液，用水洗净有机层5次后，用无水硫酸钠干燥。蒸馏除去溶剂，得到残渣(10.1g)。将得到的残渣中的1.9g溶解在甲醇(5.2ml) 中，在其中加入水(0.58ml)和甲磺酸(347μl、4.76mmol)，在40℃搅拌1小时。用乙酸乙酯和饱和碳酸氢钠水溶液分配反应液，用水和饱和食盐水洗净有机层后，用无水硫酸钠干燥。蒸馏除去溶剂，将得到的残渣从叔丁基甲醚-水-二异丙基醚结晶化。将得到的结晶再由甲醇-水-三乙胺结晶化，得到白色固体的化合物11(961mg，80％)。 
实施例12 
1-(2，5-双-O-二甲基叔己基甲硅烷基-3-C-乙炔基-1-β-D-呋喃核糖基)胞嘧啶(化合物12) 
在DMF(100ml)中溶解ECyd(2.67g、10mmol)，在其中加入咪唑(4.50g、66mmol)、二甲基叔己基甲硅烷基氯化物(5.90g，33mmol)，氮气气流、室温下搅拌48小时。蒸馏除去溶剂后，在乙酸乙酯中溶解残渣，用水、饱和食盐水洗净。用无水硫酸钠干燥有机层后，蒸馏除去溶剂，由硅胶柱色谱法(0-3％甲醇/氯仿)精制残渣。得到无色泡状物质的化合物12(4.34g，79％)。 
实施例13 
1-(2-O-二甲基叔己基甲硅烷基-3-C-乙炔基-1-β-D-呋喃核糖基)胞嘧啶三氟乙酸盐(化合物13) 
在THF(20ml)中溶解化合物12(2.0g、3.6mmol)，在其中加入80％三氟乙酸水溶液(20ml)，室温下搅拌4小时。减压下浓缩反应液，用乙醇共沸残渣3次后，在残渣中加入氯仿，滤取析出的白色固体。得到白色固体的化合物13(1.54g，81％)。 
实施例14 
1-(2-O-二甲基叔己基甲硅烷基-3-C-乙炔基-1-β-D-呋喃核糖基)胞嘧啶(化合物14) 
在5％甲醇/氯仿混合溶剂(100ml)中溶解化合物13(1.0g，1.9mmol)，用饱和碳酸氢钠水溶液洗净。用水、饱和食盐水洗净有机层后，用无水硫酸钠干燥。蒸馏除去溶剂，在残渣中加入己烷/乙醚进行结晶化。得到白色固体的化合物14(690mg，1.68mmol，88％)。 
实施例15 
1-[5-O-(叔丁基二甲基甲硅烷基)-3-C-乙炔基-β-D-呋喃核糖基]-4-N-庚酰胞嘧啶(化合物15) 
在二噁烷(14ml)和水(5ml)的混合溶剂中加入化合物1(1.27g、3.3mmol)、庚酸酐(1.8ml、6.8mmol)，100℃下搅拌一昼夜。反应结束后，加入乙酸乙酯(50ml)进行提取，在有机层中加入1N氢氧化钠水溶液中和，用饱和食盐水(50ml)洗净，用硫酸镁干燥。过滤除去硫酸镁、减压下蒸馏除去溶剂后，由硅胶柱色谱法(4％甲醇/氯仿)精制残渣。浓缩洗脱液，用异丙醇/己烷再结晶残渣，得到化合物15(0.55g，33％)。 
实施例16 
1-[5-O-(叔丁基二甲基甲硅烷基)-3-C-乙炔基-β-D-呋喃核糖基]-4-N-(叔丁氧基羰基)胞嘧啶(化合物16) 
冰冷下，在四氢呋喃(20ml)中加入化合物1(1.65g，4.3mmol)和二叔丁基二碳酸酯(1.4g，6.5mmol)，50℃下搅拌一昼夜。 
浓缩反应液，由硅胶色谱法(4％甲醇/氯仿混合溶剂)精制残渣。浓缩洗脱液，用己烷再结晶残渣，得到化合物16(0.52g，26％)。 
实施例17 
1-[5-O-(叔丁基二甲基甲硅烷基)-3-C-乙炔基-β-D-呋喃核糖基]-4-N-(N，N-二甲基甘氨酰)胞嘧啶(化合物17) 
冰冷下，在DMF(20ml)中加入化合物1(1.9g，5mmol)、N，N-二甲基甘氨酸(1.0g，10mmol)、N，N-二甲基氨基吡啶(0.1g，0.8mmol)和1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳化二亚胺盐酸盐(1.9g，10mmol)，40℃下搅拌一昼夜。浓缩反应液，在残渣中加入乙酸乙酯，用饱和碳酸氢钠水溶液(50ml)和饱和食盐水(50ml)洗净有机层，用硫酸镁干燥。过滤除去硫酸镁，由硅胶色谱法(4％甲醇/氯仿混合溶剂)精制通过浓缩滤液而得到的残渣。浓缩洗脱液，用己烷再结晶得到的残渣，得到化合物17(0.46g，20％)。 
实施例18 
1-[5-O-(三异丙基甲硅烷基)-3-C-乙炔基-β-呋喃核糖基]-4-N-(N，N-二甲基甘氨酰基)胞嘧啶(化合物18) 
代替实施例17中使用的化合物1，使用化合物3，与实施例17同样操作，合成化合物18(收率47％)。 
在表1～5中表示上述全部实施例的结构和物性值。 
[表1] 
Figure G2007800275036D00221
[表2] 
Figure G2007800275036D00231
[表3] 
Figure G2007800275036D00241
[表4] 
Figure G2007800275036D00251
[表5] 
Figure DEST_PATH_G50866100150138000D000021
药理试验例1 
对Donryu大鼠皮下肿瘤移植体系的经口给药本发明化合物的抗肿瘤效果 
在Donryu大鼠(Charles River Laboratorise Japan，Inc)中，在5周龄的Donryu大鼠背部皮下，以2×104细胞/0.2ml移植腹腔内继代的大鼠腹水肿瘤株Yoshida Sarcoma。在移植4日后测定体重，以各组的体重几乎相同的方式进行分组(每组7只)。 
在0.5％羟丙基甲基纤维素溶液中溶解或悬浊各ECyd衍生物，从分组日起、1日1次连续7日经口给药。给药量设定为12μmol/kg/day。ECyd衍生物的评价分为3次实施，在各试验中，作为对照药、设定与ECyd衍生物相等摩尔数的ECyd。 
在分组起7日后，测定药剂给药组的大鼠的皮下移植肿瘤重量，另外，作为无处置组、测定不将药剂给药时的肿瘤重量。算出药剂给 药组和无处置组的平均主要重量后，由下式算出肿瘤增殖抑制率(inhibition rate，IR)，进行抗肿瘤效果的判定。 
IR(％)＝[1-(TWtest)/(TWcont)]×100(式1) 
[式中，Twtest表示药剂给药组的平均肿瘤重量、Twcont表示无处置组的平均肿瘤重量。] 
在表6中表示试验结果。 
[表6] 
  化合物编号   IR(％)
  1   94.6
  3   93.4
  9   99.6
  11   88.3
  12   91.5
  13   99.8
  14   99.8
  ECyd   46.6
由表6的结果可知，相比于ECyd，本发明化合物在口服给药中显示优异的抗肿瘤效果。 
另外，在Donryu系雄性大鼠中经口给药本发明化合物，测定其血清中ECyd浓度，相比于给药ECyd时，得到极高的血中浓度。例如，化合物1、3、4、9、11、12、14、15、17和18显示特别高的血中浓度。 
制剂例1片剂 
[表7] 
  化合物1   50mg
  玉米淀粉   50mg
  微晶纤维素   50mg
  羟丙基纤维素   15mg
  乳糖   47mg
  滑石   2mg
  硬脂酸镁   2mg
  乙基纤维素   30mg
  不饱和甘油酯   2mg
  二氧化钛   2mg
[0192] 以上述配合比例，按照通常方法，配制每片250mg的片剂。 
制剂例2颗粒剂 
[表8] 
  化合物9   300mg
  乳糖   540mg
  玉米淀粉   100mg
  羟丙基纤维素   50mg
  滑石   10mg
以上述配合比例，按照通常方法，配制每包1000mg的颗粒剂。 
制剂例3胶囊剂 
[表9] 
  化合物11   100mg
  乳糖   30mg
  玉米淀粉   50mg
  微晶纤维素   10mg
  硬脂酸镁   3mg
以上述配合比例，按照通常方法，配制每个胶囊193mg的胶囊剂。 
制剂例4注射剂 
[表10] 
  化合物2  100mg
  氯化钠  3.5mg
  注射用蒸馏水  适量(每安瓿2ml)
以上述配合比例，按照通常方法，配制注射剂。 
制剂例5糖浆剂 
[表11] 
  化合物3   200mg
  精制白糖   60mg
  对羟基苯甲酸乙酯   5mg
  对羟基苯甲酸丁酯   5mg
  香料   适量
  着色剂   适量
  精制水   适量
以上述配合比例，按照通常方法，配制糖浆剂。 
制剂例6栓剂 
[表12] 
  化合物14   300mg
  Witepsol W-35(注册商标，从月桂酸到硬脂酸的饱  和脂肪酸的一、二和三甘油酯混合物，Dynamite  Novel生产)   1400mg
以上述配合比例，按照通常方法，配制栓剂。 
产业上的可利用性 
本发明的3′-乙炔基胞嘧啶核苷衍生物或其盐显示优异的抗肿瘤活性、并且具有优异的口服吸收性，作为抗肿瘤剂有用。因此，期待没有药剂静脉内给药对患者精神及肉体的痛苦、以及相关于住院的医疗费用负担过重这样的问题，对患者的生活质量(QOL)有大的改善。 

Claims (14)

1.一种下述通式(1)所示的3′-乙炔基胞嘧啶核苷衍生物或其盐，
Figure FSB00000509676800011
式中，X表示氢原子、烷基羰基或烷氧基羰基，该烷基羰基的烷基部分是可以具有取代基的碳原子数1～6的直链状或支链状烷基，该烷氧基羰基的烷氧基部分是可以具有取代基的碳原子数1～6的直链状或支链状烷氧基；Y和Z中的一个表示氢原子或(R1)(R2)(R3)Si-所示的基，另一个表示(R4)(R5)(R6)Si-所示的基，R1、R2、R3、R4、R5和R6分别相同或不同，表示可以具有取代基的碳原子数1～10的直链状或支链状烷基或者可以具有取代基的碳原子数6～14的芳基，
其中，作为可以具有取代基的碳原子数1～6的直链状或支链状烷基的取代基，选自取代有1或2个碳原子数1～6的直链状或支链状烷基的氨基，
作为可以具有取代基的碳原子数1～6的直链状或支链状烷氧基的取代基，选自碳原子数1～6的直链状或支链状烷氧基，
作为可以具有取代基的碳原子数1～10的直链状或支链状烷基的取代基，选自碳原子数3～6的环状烷基、碳原子数1～3的烷氧基、碳原子数6～14的芳基、羟基、氨基、卤原子、氰基、硝基，
作为可以具有取代基的碳原子数6～14的芳基的取代基，选自碳原子数1～3的直链状或支链状烷基、碳原子数3～6的环状烷基、碳原子数1～3的烷氧基、碳原子数6～14的芳基、羟基、氨基、卤原子、氰基、硝基。
2.如权利要求1所述的3′-乙炔基胞嘧啶核苷衍生物或其盐，其特征在于：在通式(1)中，X是氢原子、烷基羰基或烷氧基羰基，该烷基羰基的烷基部分是碳原子数1～6的直链状或支链状烷基、并且可以具有取代有1或2个碳原子数1～6的直链状或支链状烷基的氨基作为取代基，该烷氧基羰基的烷氧基部分是碳原子数1～6的直链状或支链状烷氧基；Y和Z中的一个是氢原子或(R1)(R2)(R3)Si-所示的基，另一个是(R4)(R5)(R6)Si-所示的基，R1、R2、R3、R4、R5和R6分别相同或不同，是碳原子数1～10的直链状或支链状烷基或者碳原子数6～14的芳基。
3.如权利要求1所述的3′-乙炔基胞嘧啶核苷衍生物或其盐，其特征在于：在通式(1)中，X是氢原子、烷基羰基或烷氧基羰基，该烷基羰基的烷基部分是可以具有二甲基氨基的碳原子数1～6的直链状或支链状烷基，该烷氧基羰基的烷氧基部分是碳原子数1～6的直链状或支链状烷氧基；Y和Z中的一个是氢原子或(R1)(R2)(R3)Si-所示的基，另一个是(R4)(R5)(R6)Si-所示的基，R1、R2、R3、R4、R5和R6分别相同或不同，是碳原子数1～10的直链状或支链状烷基或者碳原子数6～14的芳基。
4.如权利要求1所述的3′-乙炔基胞嘧啶核苷衍生物或其盐，其特征在于：在通式(1)中，X是氢原子；Y和Z中的一个是氢原子或(R1)(R2)(R3)Si-所示的基，另一个是(R4)(R5)(R6)Si-所示的基，R1、R2、R3、R4、R5和R6分别相同或不同，是碳原子数1～10的直链状或支链状烷基或者碳原子数6～14的芳基。
5.如权利要求1所述的3′-乙炔基胞嘧啶核苷衍生物或其盐，其特征在于：在通式(1)中，X是氢原子；Y和Z中的一个是氢原子或(R1)(R2)(R3)Si-所示的基，另一个是(R4)(R5)(R6)Si-所示的基，R1、R2、R3、R4、R5和R6分别相同或不同，是碳原子数1～8的直链状或支链状烷基或者苯基。
6.如权利要求1所述的3′-乙炔基胞嘧啶核苷衍生物或其盐，其特征在于：在通式(1)中，X是氢原子；Y和Z中的一个是氢原子，另一个是(R4)(R5)(R6)Si-所示的基，R4、R5和R6分别相同或不同，是碳原子数1～8的直链状或支链状烷基或者苯基。
7.如权利要求1所述的3′-乙炔基胞嘧啶核苷衍生物或其盐，其特征在于：在通式(1)中，X是氢原子；Y和Z中的一个是氢原子，另一个是叔丁基二甲基甲硅烷基、三乙基甲硅烷基、三异丙基甲硅烷基、二甲基正辛基甲硅烷基、二甲基苯基甲硅烷基、二甲基叔己基甲硅烷基或叔丁基二苯基甲硅烷基。
8.如权利要求1所述的3′-乙炔基胞嘧啶核苷衍生物或其盐，其特征在于：选自下述(1)～(17)，
(1)1-[5-O-(叔丁基二甲基甲硅烷基)-3-C-乙炔基-β-D-呋喃核糖基]胞嘧啶，
(2)1-[5-O-三乙基甲硅烷基-3-C-乙炔基-β-D-呋喃核糖基]胞嘧啶，
(3)1-[5-O-三异丙基甲硅烷基-3-C-乙炔基-β-D-呋喃核糖基]胞嘧啶，
(4)1-[5-O-(二甲基正辛基甲硅烷基)-3-C-乙炔基-β-D-呋喃核糖基]胞嘧啶，
(5)1-[5-O-二甲基苯基甲硅烷基-3-C-乙炔基-β-D-呋喃核糖基]胞嘧啶，
(6)1-[5-O-二甲基叔己基甲硅烷基-3-C-乙炔基-β-D-呋喃核糖基]胞嘧啶，
(7)1-[5-O-(叔丁基二苯基甲硅烷基)-3-C-乙炔基-β-D-呋喃核糖基]胞嘧啶，
(8)1-[2，5-双-O-(叔丁基二甲基甲硅烷基)-3-C-乙炔基-1-β-D-呋喃核糖基]胞嘧啶，
(9)1-[2-O-(叔丁基二甲基甲硅烷基)-3-C-乙炔基-1-β-D-呋喃核糖基]胞嘧啶，
(10)1-(2，5-双-O-三异丙基甲硅烷基-3-C-乙炔基-1-β-D-呋喃核糖基)胞嘧啶，
(11)1-(2-O-三异丙基甲硅烷基-3-C-乙炔基-1-β-D-呋喃核糖基)胞嘧啶，
(12)1-(2，5-双-O-二甲基叔己基甲硅烷基-3-C-乙炔基-1-β-D-呋喃核糖基)胞嘧啶，
(13)1-(2-O-二甲基叔己基甲硅烷基-3-C-乙炔基-1-β-D-呋喃核糖基)胞嘧啶，
(14)1-[5-O-(叔丁基二甲基甲硅烷基)-3-C-乙炔基-β-D-呋喃核糖基]-4-N-庚酰胞嘧啶，
(15)1-[5-O-(叔丁基二甲基甲硅烷基)-3-C-乙炔基-β-D-呋喃核糖基]-4-N-(叔丁氧基羰基)胞嘧啶，
(16)1-[5-O-(叔丁基二甲基甲硅烷基)-3-C-乙炔基-β-D-呋喃核糖基]-4-N-(N，N-二甲基甘氨酰)胞嘧啶，
(17)1-[5-O-(三异丙基甲硅烷基)-3-C-乙炔基-β-呋喃核糖基]-4-N-(N，N-二甲基甘氨酰)胞嘧啶。
9.一种医药组合物，其特征在于：
含有权利要求1～8中任一项所述的3′-乙炔基胞嘧啶核苷衍生物或其盐和药学载体。
10.一种抗肿瘤药，其特征在于：
含有权利要求1～8中任一项所述的3′-乙炔基胞嘧啶核苷衍生物或其盐和药学载体。
11.一种口服给药用抗肿瘤药，其特征在于：
含有权利要求1～8中任一项所述的3′-乙炔基胞嘧啶核苷衍生物或其盐和药学载体。
12.权利要求1～8中任一项所述的3′-乙炔基胞嘧啶核苷衍生物或其盐在医药制造中的使用。
13.如权利要求12所述的使用，其特征在于：
医药为抗肿瘤药。
14.如权利要求12所述的使用，其特征在于：
医药为口服给药用抗肿瘤药。
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