CZ284788B6 - N4-Alkoxykarbonyl-5`-deoxy-5-fluorcytidinové deriváty, farmaceutické prostředky je obsahující a způsob výroby těchto sloučenin - Google Patents

N4-Alkoxykarbonyl-5`-deoxy-5-fluorcytidinové deriváty, farmaceutické prostředky je obsahující a způsob výroby těchto sloučenin Download PDF

Info

Publication number
CZ284788B6
CZ284788B6 CZ932731A CZ273193A CZ284788B6 CZ 284788 B6 CZ284788 B6 CZ 284788B6 CZ 932731 A CZ932731 A CZ 932731A CZ 273193 A CZ273193 A CZ 273193A CZ 284788 B6 CZ284788 B6 CZ 284788B6
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
deoxy
fluorocytidine
cytidine
fluoro
acetyl
Prior art date
Application number
CZ932731A
Other languages
English (en)
Other versions
CZ273193A3 (en
Inventor
Motohiro Arasaki
Isami Kuruma
Masanori Miwa
Chikako Murasaki
Nabuo Shimma
Usao Umeda
Hideo Ishitsuka
Original Assignee
F. Hoffmann-La Roche Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=8210304&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=CZ284788(B6) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by F. Hoffmann-La Roche Ag filed Critical F. Hoffmann-La Roche Ag
Publication of CZ273193A3 publication Critical patent/CZ273193A3/cs
Publication of CZ284788B6 publication Critical patent/CZ284788B6/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
    • C07H19/02—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof sharing nitrogen
    • C07H19/04—Heterocyclic radicals containing only nitrogen atoms as ring hetero atom
    • C07H19/06—Pyrimidine radicals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H1/00—Processes for the preparation of sugar derivatives
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Solid-Sorbent Or Filter-Aiding Compositions (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)

Abstract

Sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém R.sup.1 .sup..n.znamená nasycený nebo nenasycený, přímý nebo rozvětvěný uhlovodíkový zbytek (ve kterém počet atomů uhlíku v nejdelším přímém řetězci tohoto uhlovodíkového zbytku je v rozmezí od 3 do 7), nebo zbytek vzorce -(CH.sub.2.n.).sub.n.n.-Y (ve kterém n představuje celé číslo od 0 do 4, pokud Y znamená cyklohexylový zbytek, nebo n představuje celé číslo od 2 do 4, pokud Y znamená nižší alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo fenylový zbytek) a R.sup.2 .n.atom vodíku nebo zbytek snadno hydrolýzovatelný za fyziologických podmínek, stejně jako hydráty nebo solváty sloučenin obecného vzorce I, se mohou používat k ošetřování nádorů. Tyto sloučeniny se mohou vyrobit reakcí sloučeniny obecného vzorce R.sup.1.n.OCOCl s N.sup.4.n.-nesubstituovaným 5'-deoxy-5-fluorcytidinem výše uvedeného obecného vzorce I, ve kterém R.sup.2 .n.představuje chránicí skupinu, a pokud je to zapotřebí, odstraněním chránící skupiny.ŕ

Description

Oblast techniky
Tento vynález se týká N-oxykarbonylem substituovaného 5'-deoxy-5-fluorcytidinu, způsobu jeho výroby a farmaceutického prostředku s jeho obsahem, pro ošetřování nádorů.
Dosavadní stav techniky
Je známo, že řada prekurzorů 5-fluoruracilu (5-FU) je použitelných jako přípravky působící proti nádorům, ale obecně účinnost jejich biologické konverze je stále nedostatečná pro ošetřování pacientů trpících nádory a tyto sloučeniny jsou příčinou intestinálních a imunosupresivních toxicit, co jsou jejich závažné nedostatky a dávka je omezena toxicitou.
US patent č. 4 966 891 popisuje prekurzory 5-fluoruracilu, které mají zlepšenou svrchu uvedenou stránku účinku biologické konverze a toxicit. Tyto sloučeniny jsou konvergovány na 5'-deoxy-5-fluorcytidin (5-DFCR) acylamidázami, na 5'-deoxy-5-fluoruridin (5-DFUR) cytidindeaminázou a na 5-fluoruracil pyrimidinnukleotidfosforylázou in vivo, které se především umísťují vjátrech, tenkém střevě a nádorových tkáních. Během intenzivních studií farmakokinetických profilů prekurzorů 5-fluoruracilu, zvláště N4-alkoxykarbonyl-5'-deoxy-5fluorcytidinových derivátů, původci tohoto vynálezu zjistili, že určité specifické prekurzory se selektivně konvergují na 5'-deoxy-5-fluorcytidin acylamidázoisozymem, který je především umístěn vjátrech, avšak nikoli v jiných orgánech lidí, a projevují lepší farmakokinetické profily než jiné testované sloučeniny. Další studie založené na výše popsaném zjištění umožnili původcům tohoto vynálezu rozpoznat, že zvláštní N4-alkoxykarbonyI-5'-deoxy-5-fluorcytidinové deriváty (zde dále také někdy označované jako N4-(substituovaný oxykarbonyl)-5'deoxy-5-fluorcytidin), představované obecným vzorcem I uvedeným výše, mají selektivně zlepšené farmakokinetické profily na opicích, a to totiž čtyřikrát až sedmkrát vyšší maximální koncentraci (Cmax) 5'-deoxy-5-fluoruridinu a čtyřikrát větší vyšší plochu pod křivkou (AUC) 5deoxy-5-fluoruridinu v krvi než jiné sloučeniny a jsou méně intestinálně toxické a tím doplňují tento vynález.
Podstata vynálezu
Předmětem vynálezu je N-oxykarbonylem substituovaný 5'-deoxy-5-fluorcytidin obecného vzorce I
-1 CZ 284788 B6
O
ve kterém
Rl znamená n-propyl, n-butyl, isobutyl, 2-ethylbutyl, 3,3-dimethylbutyl, n-pentyl, isopentyl, neopentyl, 2-propylpentyl, n-hexyl, 2-ethylhexyl, n-heptyl, allyl, cyklohexyl, cyklohexylmethyl, 2-cyklohexylethyl, 3-cyklohexylpropyl, 2-methoxymethyl, fenethyl a 3-fenylpropyla
R2 znamená atom vodíku nebo acetyl, propionyl, benzoyl, toluoyl, β-alanyl a valyl, stejné jako hydráty nebo solváty sloučeniny obecného vzorce I.
Výše popsané sloučeniny podle tohoto vynálezu mají vynikající farmakokinetické profily pro ošetřování nádorů s vysokou bezpečnostní rezervou.
Sloučeniny podle tohoto vynálezu je možné označit nejen jako N-oxykarbonylem substituované 5'-deoxy-5-fluorcytidiny, ale také jako N4-alkoxykarbonyl-5'-deoxy-5-fluorcytidinové deriváty, jako N4-(substituované hydroxykarbonyl)-5'-deoxy-5-fluorcytidinové deriváty, jako N4(substituované oxykarbonyl)-5'-deoxy-5-fluorcytidinové deriváty a pokud se v souvislosti s tímto vynálezem používá některého z uvedených označení, je zapotřebí vést v patrnosti, že je možné přistoupit k záměně používaných názvů.
Při nejvýhodnějším provedení sloučenin podle tohoto vynálezu R1 označuje n-propyl, n-butyl, n-pentyl, isopentyl, neopentyl, 3,3-dimethylbutyl, n-hexyl, 2-ethylbutyl, fenethyl a cyklohexylmethyl a
R2 má význam, který je uveden pod obecným vzorcem I.
Výhodné N-oxykarbonylem substituované 5'-deoxy-5-fluor-cytidiny obecného vzorce I podle tohoto vynálezu jsou:
5'-deoxy-5-fluor-N4-(propoxykarbonyl)cytidin, 5'-deoxy-5-fluor-N4-(hexyloxykarbonyl)cytidin, 5'-deoxy-5-fluor-N4-(isopentyloxykarbonyl)cytidin, 5'-deoxy-5-fluor-N4-(neopentyloxykarbonyl)cytidin, '-deoxy-N4-[(3,3-dimethy lbutoxy)karbonyl]-5-fluorcytidin, 5'-deoxy-N4-[(2-ethylbut)oxykarbonyl]-5-fluorcytidin, N4-[(cyklohexylmethoxy)karbonyl]-5'-deoxy-5-fluorcytidin,
-2CZ 284788 B6
5'-deoxy-5-fluor-N4-[(2-fenylethoxy)karbonyl]cytidin, 2',3'-di-O-acetyl-5'-deoxy-5-fluor-N4-(propoxykarbonyl)cytidin, 2',3'-di-0-acetyl-N4-(butoxykarbonyl)-5'-deoxy-5-fluorcytidin, 2',3'-di-O-benzoyl-N4-(butoxykarbonyl)-5'-deoxy-5-fluorcytidin, 2',3'-di-O-acetyl-5'-deoxy-5-fluor-N4-(pentyloxykarbonyl)cytidin, 2',3'-di-0-acetyl-5'-deoxy-5-fluor-N4-(isopentyloxykarbonyl)cytidin, 2',3'-di-0-acetyl-5'-deoxy-5-fluor-N4-{hexyloxykarbonyl)cytidin, 2',3'-di-O-acetyl-5'-deoxy-N4-[(2-ethylbutyl)oxykarbonyl]-5-fluorcytidin, 2',3'-di-0-acetyl-N4-[(cyklohexylmethoxy)karbonyl]-5'-deoxy-5-fluorcytidin, 2',3'-di-O-acetyl-5'-deoxy-5-fluor-N4-[(2-fenylethoxy)karbonyl]cytidin, N4-[(2-cyklohexylethoxy)karbonyl]-5'-deoxy-5-fluorcytidin, N4-[(3-cyklohexylpropyl)oxykarbonyl]-5'-deoxy-5-fluorcytidin a N4-(3-cyklohexyloxykarbonyl)-5'-deoxy-5-fluorcytidin.
Mezi výše uvedenými sloučeninami zvláště výhodné jsou:
N4-(butoxykarbonyl)-5 '-deoxy-5-fluorcytidin a '-deoxy-5-fluor-N4-(penty loxykarbonyl)cytidin.
Způsob výroby sloučeniny výše uvedeného obecného vzorce I podle tohoto vynálezu, stejné jako jejich hydrátů nebo solvátů spočívá v tom, že se nechá reagovat sloučenina obecného vzorce Π
ve kterém
R4 znamená acetyl, propionyl, benzoyl, toluoyl, β-alanyl, valyl nebo zbytek chránící hydroxyskupinu, jako je trimethylsilyl nebo terc.-butylmethylsilyl, se sloučeninou obecného vzorce III
ROCOC1 (ΓΠ) ve kterém
R1 má význam vymezený výše, a poté se odstraní všechny chránící skupiny.
Sloučeniny obecného vzorce II uvedeného výše se mohou vyrobit 2',3'-di-O-acylací nebo silylací 5'-deoxy-5-fluorcytidinu (J. Med. Chem. 22, 1330 /1979/), jak je popsáno v US patentu
-3CZ 284788 B6
č. 4 966 891, nebo přímým sloučením 5-fluorcytosinu s l,2,3-tri-0-acetyl-5-deoxyribofuranózou podle způsobu, který je podobný metodě popsané v literatuře (Synthesis, 748 /1981/).
Reakce výše uvedené sloučeniny obecného vzorce Π se sloučeninou obecného vzorce IH se může provádět v rozpouštědle, jako je pyridin, dioxan, tetrahydrofuran, acetonitril, chloroform, dichlormethan a podobně, v přítomnosti akceptoru kyseliny, jako je triethylamin, pyridin, pikolin, 4-(N,N-dimethylamino)pyridin, lutidin a podobně. Reakce se provádí za teploty od 0 do 30 °C.
Pokud je zapotřebí, chránící skupiny se mohou odstranit po reakci způsoby známými odborníkovi v oboru (Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, New York, Can. J. Chem. 49, 493 /1971/ a US patent č. 4 966 891), například hydrolýzou za bazických nebo kyselých podmínek.
Sloučeniny výše uvedeného obecného vzorce I mohou být jak nesolvatizované, stejně jako ve formě solvátu, včetně hydratovaných forem. Hydratace se může provádět v průběhu výrobního procesu nebo může nastat postupně, jako důsledek hygroskopických vlastností původně bezvodé sloučeniny. Solváty s farmaceuticky přijatelnými rozpouštědly, jako je ethanol, se mohou dostat například během krystalizace.
N-Oxykarbonylem substituované 5'-deoxy-5-fluorcytidiny představované obecným vzorcem I, stejně jako hydráty nebo solváty takových sloučenin, projevují účinek proti rakovině tračníku lidí CXF280 a xenoimplantátům rakoviny žaludku GXF97, karcinomu 26 tračníku myší, plícnímu karcinomu myší Lewis a podobně u myší v širokém rozmezí dávek podávaných jak orálně, tak parenterálně, a jako vhodné jako přípravky působící proti nádorům. Tyto sloučeniny jsou účinně konvergovány na 5'-deoxy-5-fluorcytidin acylamidázo isozymem, na 5'-deoxy-5-fluoruridin cytidindeaminázovou a poté na aktivní metabolit 5-fluoruracil pyrimidinnukleosidfosforylázou.
Předmětem tohoto vynálezu je dále farmaceutický prostředek, zvláště pro ošetřování nádorů, který se vyznačuje tím, že obsahuje svrchu uvedenou sloučeninu obecného vzorce I nebo hydrát nebo solvát sloučeniny obecného vzorce I.
Předmětem vynálezu je také použití sloučeniny vymezené výše k výrobě protinádorového přípravku, stejně jako sloučenina vymezená výše k použití jako terapeuticky účinná látka, zvláště k použití jako protinádorově účinná látka.
Využitelnost
N-Oxykarbonylem substituované 5'-deoxy-5-fluorcytidiny podle tohoto vynálezu se mohou podávat orálně nebo neorálně člověku za použití různých obvyklých způsobů podávání. Kromě toho deriváty podle tohoto vynálezu se mohou používat samostatné nebo zpracované se snášenlivými farmaceutickými nosnými látkami. Taková nosná látka může být organickou nebo anorganickou nosnou látkou vhodnou pro enterální, perkutánní nebo parenterální podání, jako je voda, želatina, arabská guma, laktóza, škrob, stearát hořečnatý, mastek, rostlinné oleje, polyalkylenglykoly nebo vazelína. Farmaceutický prostředek se může připravit v tuhé formě (například jako tablety, dražé, enterální povlečené tablety, granule, enterální povlečené granule čípky, kapsle nebo enterální kapsle), polotuhé formě (například jako masti) nebo v kapalné formě (například jako roztoky, suspenze nebo emulze). Farmaceutický prostředek se může sterilizovat a/nebo může obsahovat další pomocné látky (adjuvancie), jako jsou konzervační a stabilizační prostředky, látky napomáhající tuhnutí, emulgační činidla, látky zlepšující chuť, soli pro změnu osmotického tlaku nebo látky působící jako pufry. Farmaceutický prostředek se může vyrobit obvyklým způsobem.
-4CZ 284788 B6
N4-Alkoxykarbonyl-5'-deoxy-5-fluorcytidinové deriváty podle tohoto vynálezu se mohou používat samotné nebo jako směsi dvou nebo většího počtu N4-alkoxykarbonyl-5'-deoxy-5fluorcytidinových derivátů, přičemž množství N4-alkoxykarbonyl-5'-deoxy-5-fluorcytidinových derivátů je přibližně od 0,1 do 99,5 %, výhodně od 0,5 do 95 %, vztaženo na hmotnost farmaceutického prostředku.
Farmaceutický prostředek podle tohoto vynálezu se může zpracovávat na kombinaci s jiným obvyklým protinádorovým přípravkem.
Citlivost N4-alkoxykarbonyl-5'-deoxy-5-fluorcytidinových derivátů podle tohoto vynálezu k acylamidáze ajejich farmakologické profily na opici jsou takovéto:
1. Citlivost k acylamidáze člověka a opice
N4-Alkoxykarbonyl-5'-deoxy-5-fluorcytidinové deriváty podle tohoto vynálezu se inkubují se surovými extrakty z jater člověka a opice v přítomnosti inhibitoru cytidindeaminázy, tetrahydrouridinu (0,4 mmol) za teploty 37 °C po dobu 60 minut. Poté se produkt 5'-deoxy-5-fluorcytidin oddělí vysoko účinnou kapalinovou chromatografií a enzymatická citlivost se vypočítá z množství produktu. Jak ukazuje tabulka 1, sloučeniny uvedené v tomto vynálezu jsou vysoce citlivé k acylamidáze z jater člověka, co naznačuje, že se účinně biologicky transformují na 5'-deoxy-
5-fluorcytidin v člověku.
Tabulka 1
Citlivost k acylamidáze v játrech opice a člověka
Acylamidázový účinek (nmol/mg protein/h)
Sloučenina Játra opice Játra člověka (příklad č.)
11 20 71
12 29 190
13 47 220
14 32 74
15 23 210
16 33 210
17 22 160
20 19 320
21 26 82
22 43 110
24 18 64
25 <13 160
26 20 560
27 59 110
28 25 52
29 22 50
-5CZ 284788 B6
2. Farmakokinetické profily u opic
Sloučeniny podle tohoto vynálezu se podávají orálně skupinám 2 až 5 opic (cynomolgous) o hmotnosti 3 až 4 kg. Za různou dobu po podání se odebere plazma ke stanovení koncentrace neporušených molekul v krvi a jejich aktivního metabolitu 5'-deoxy-5-fluoruridinu.
Metabolity v plazmě se oddělí vysoko účinnou kapalinovou chromatografií a vypočítá se jejich koncentrace. Jak je ukázáno v tabulce 2, sloučeniny podle tohoto vynálezu mají vysoké úrovně Craax a AUC aktivního metabolitu 5'-deoxy-5-fluoruridinu v plazmě. Tyto výsledky ukazují, že sloučeniny podle tohoto vynálezu se mohou účinně používat pro ošetřování různých nádorů vyskytujících se u člověka.
Tabulka 2
Farmakokinetické profily u opic
Sloučenina (příklad č.) Plazma 5-DFUR Cmax (Mg/ml) AUC (pg.h/ml)
10 1,44 2,03
11 1,57 2,06
12 2,10 2,90
13 1,50 1,96
14 1,80 2,40
15 2,60 2,89
16 1,40 2,52
17 1,65 2,66
28 1,00 1,40
29 2,00 2,09
Protinádorové účinky sloučenin podle tohoto vynálezu se prokážou takto:
3. Testování protinádorového účinku u implantátů rakoviny tračníku CXF280 člověka
Nádor CXF280 (kousky přibližně 2x2 mm) se subkutánně implantuje myším kmene BALB/c nu/nu o hmotnosti 21 až 22 g v den 0. Když nádor dosáhne objemu 100 mm3, co je přibližně v den 14, sloučeniny podle tohoto vynálezu se podávají denně perorálně po dobu 3 týdnů. Jeden den po posledním ošetření se vypočítá objem nádoru.
-6CZ 284788 B6
Tabulka 3
Protinádorové účinky fluorovaných pyrimidinů u myší kmene BALB/c nu/nu trpících CXF280
5 karcinomem tračníku člověka
Sloučenina (příklad č.) Dávka x 21 (mmol/kg/d) % inhibice růstu Pozorování výkalů*
Experiment 1 Vehikulum N
10 12 0,13 68
0,3 69
0,67 86
1,0 86
1,5 96 N
15 13 0,13 59
0,3 66
0,67 79
1,0 91
1,5 94 N
20 24 0,13 37
0,3 64
0,67 75
1,0 83
1,5 89 N
25 Referenční sloučenina 5-FU 0,089 28 N
0,13 59 N
0,2 79 L
30 Experiment 2 Vehikulum N
10 0,13 39
0,3 56
0,67 75
35 1,5 86
2,25 93 N
11 0,13 46
0,3 72
0,67 84
40 1,5 95
2,25 100 N
14 0,13 68
0,3 68
0,67 85
45 1,5 94 N
2,25 100 N
-7CZ 284788 B6
Tabulka 3 (pokračování)
Sloučenina (příklad č.) Dávka x 21 (mmol/kg/d) % inhibice růstu Pozorování výkalů*
27 0,13 26
0,3 72
0,67 84
1,5 94 N
2,25 103 N
Referenční
sloučenina
5-FU 0,089 NE N
0,13 20 N
0,2 58 L
NE není účinný, * pozorování výkalů = N: normální výkaly, L: průjem
Procentuální inhibice růstu nádoru, uvedená v tabulce 3 výše, se vypočte ze vzorce % inhibice = [1 - (T - V0)/(C - Vo)] x 100, kde
Vo znamená objem nádoru před začátkem ošetřování,
T znamená objem nádoru z ošetřené skupiny,
C znamená objem nádoru z kontrolní skupiny.
Jak se ukazuje v tabulce 3, sloučeniny podle tohoto vynálezu se podávají bezpečně, aniž by způsobily intestinální toxicitu, a jsou mnohem účinnější než 5-fluoruracil.
4. Protinádorový a antikachexiální účinek proti karcinomu 26 tračníku myší
Protinádorový účinek reprezentativní sloučeniny (z příkladu 13) podle tohoto vynálezu se stanoví takto:
Myším (kmene CDFi) se subkutánně naočkuje karcinom 26 tračníku (106 buněk) v den 0. Sloučenina se podává denně po dobu 7 dnů od den 21, kdy se u zvířat projeví sešlost. Jeden den po posledním ošetření se stanoví zvětšení hmotnosti nádoru, změna hmotnosti mrtvých zvířat, hmotnost tukové tkáně, koncentrace glukózy a akutní fáze reaktantu LAP (iminosupresivní kyselý protein) v séru. Jak je ukázáno v tabulce 4, myši ošetřené vehikulem měly abnormální parametry sešlosti, jako hmotnosti tukové tkáně, obsahu glukózy v séru a hladiny LAP, zatímco při ošetření sloučeninou z příkladu 13 se potlačil růst nádoru a snížila sešlost.
-8CZ 284788 B6
Tabulka 4
Zlepšení tumorové kachexie působením fluorovaných pyrimidinů u myší trpících adrenokarcinomem 26 tračníku
Sloučenina (příklad č.) Dávka x 7 (mmol/kg) (pg/ml) Změna hmotnosti nádoru (g) Změna hmotnosti mrtvých zvířat (g) Hmotnost tukové tkáně (mg) Glukóza v séru (mg/dl) LAP v séru
Vehikulum 1,65 -1,5 11 91 1167
13 0,125 1,24 1,6* 22* 118* 1195
0,25 0,91* 3,4* 42* 120* 1020
0,5 0,79* 4,2* 63* 147* 805*
1 0,006 5,6* 85* 127* 795*
*P <0,05 proti odpovídající hodnotě ze skupiny zvířat ošetřených vehikulem.
Toxicita (LD50) reprezentativních sloučenin (příklady 13, 14, 17) podle tohoto vynálezu se zkoušela orálním podáváním denně po dobu 21 dne myším. Zjištěné reprezentativní hodnoty LD5o z experimentů byly vyšší než 500 mg/kg za den.
Denní dávky N4-alkoxykarbonyl-5'-deoxy-5-fluorcytidinových derivátů podle tohoto vynálezu pro pacienty se mohou měnit v závislosti na jejich hmotnosti a stavu určeném k léčení, ale obecně jsou v rozmezí od 0,5 do 500 mg za 1 kg tělesné hmotnosti, výhodně do přibližně 2 do 200 mg. Mělo by se vzít v úvahu, že u sloučeniny podle tohoto vynálezu se může očekávat třikrát až pětkrát vyšší účinek než u sloučenin popsaných v US patentu č. 4 966 871 u lidí, pokud se vezmou v úvahu hodnoty Cmax a AUC 5'-deoxy-5-fluoruridinu po orálním podání sloučenin podle tohoto vynálezu opicím. Ze stejného důvodu se u sloučenin podle tohoto vynálezu může očekávat, že projeví dostatečný účinek při třikrát až pětkrát nižším dávkování než sloučeniny podle uvedeného US patentu. Tento vynález proto poskytuje farmaceutický prostředek pro ošetřování zhoubných nádorů s vysokou bezpečnostní rezervou.
Příklady provedení vynálezu
Dále uvedené příklady jsou určeny k podrobnější ilustraci tohoto vynálezu, ale žádným způsobem nejsou zamýšleny k omezení rozsahu tohoto vynálezu.
Referenční příklad - Způsob výroby výchozí sloučeniny
Způsob výroby 2',3'-di-0-acetyl-5'-deoxy-5-fluorcytidinu
a) Způsob vycházející z 5'-deoxy-5-fluorcytidinu mg 5'-deoxy-5-fluorcytidinu se rozpustí v 1,3 ml suchého pyridinu. K roztoku se přidá 39 ml anhydridu kyseliny octové za míchání při teplotě 0 °C. Reakční směs se míchá za této teploty °C po dobu 3 hodin. Po odpaření rozpouštědla za sníženého tlaku se odparek rozdělí mezi ethylacetát a ledově chladnou vodu. Ethylacetátová vrstva se vysuší síranem hořečnatým a odpaří za sníženého tlaku. Odparek se čistí chromatograficky na sloupci silikagelu (za použití směsi dichlormethanu a methanolu v poměru 9:1 jako elučního činidla), poté se provede rekrystalizace
-9CZ 284788 B6 z isopropanolu a dostane se 37 mg 2',3'-di-0-acetyl-5'-deoxy-5-fluorcytidinu. Jeho teplota tání je 191,5 až 193 °C, analýza technikou FAB-MS m/z 330 (MHf).
b) Způsob vycházející z l,2,3-tri-0-acetyl-5-deoxy-p-D-ribofuranózy
Roztok 3,6 g jodidu sodného a 794 ml chlortrimethylsilanu v 15 ml suchého acetonitrilu se míchá s 200 mg molekulárního síta 4A za teploty 0 °C po dobu 5 minut (během míchání se ukládá bezbarvý chlorid sodný). Poté se přidají 2,0 g l,2,3-tri-O-acetyl-5-deoxy-[3-D-ribofuranózy a směs se míchá za teploty 0 °C po dobu 30 minut. Poté se přidá roztok trimethylsilylovaného 5-fluorcytosinu, který byl čerstvě připraven z 1,12 g 5-fluorcytosinu, v 5 ml suchého acetonitrilu za teploty 0 °C a v míchání se pokračuje po dobu 3 hodin za teploty místnosti. Směs se filtruje, filtrát se odpaří za sníženého tlaku a odparek se rozdělí mezi dichlormethan a nasycený vodný roztok hydrogenuhličitanu sodného. Vodná vrstva se extrahuje směsi dichlormethanu a methanolu v poměru 10:1. Spojené organické vrstvy se vysuší bezvodým síranem sodným a odpaří za sníženého tlaku. Odparek se čistí chromatograficky na silikagelu za použití směsi dichlormethanu a methanolu v poměru 15:1, jako elučního činidla a poté rekrystaluje z isopropanolu. Dostane se 1,24 g 2',3'-di-0-acetyl-5'-deoxy-5-fluorcytidinu.
Příklad 1
Způsob výroby 2',3'-di-0-acetyl-5'-deoxy-5-fluor-N4-(propoxykarbonyl)cytidinu
K roztoku 2g 2',3'-di-0-acetyl-5'-deoxy-5-fluorcytidinu v 15 ml dichlormethanu a 983 ml suchého pyridinu se přikape 957 ml n-propylchloroformiátu za míchání a chlazení ledovou lázní. Reakční směs se míchá za teploty místnosti po dobu 30 minut a poté se směs odpaří za sníženého tlaku dosucha. Odparek se rozdělí mezi ether a nasycený vodný roztok hydrogenuhličitanu sodného. Organická vrstva se promyje roztokem chloridu sodného, vysuší bezvodým síranem sodným a filtruje.
Filtrát se odpaří a poskytne 2,5 g 2',3'-di-O-acetyl-5'-deoxy-5-fluor-N4-(propoxykarbonyl)cytidinu, EI-MS m/z 415 (NT); ‘H-NMR spektrum (d6-DMSO) δ 0,92 (3H, t, J = 7,3 Hz), 1,37 (3H, d, J = 6,3 Hz), 1,63 (2H, sex, J = 7,3 Hz), 4,06 - 4,14 (3H, m), 5,11 (1H, t, J = 6,3 Hz), 5,47 (1H, dd, J = 4,6 a 6,3 Hz), 5,81 (1H, d, J = 4,6 Hz), 8,31 (1H, široký singlet), 10,63 (1H, široký singlet) ppm.
Dále uvedené sloučeniny se získají způsobem analogickým jako v příkladu 1 (R1 a R2jsou stejné jako v obecném vzorci I). Sloučenina z příkladu 9 se vyrobí ze známého 2',3'-di-0-benzoyl-5'deoxy-5-fluorcytidinu (US patent č. 4 966 891) podobným způsobem, jako je popsán v příkladu 1.
- 10CZ 284788 B6
r*<- ϋ N 'X e
E SC CA Tt hr* r. /> —*T 2 ΧΛ e' x o CM /—X E 'ν' X
ό X 4-» Ή. 11 X un E x' en o -o 'o
yO en en r- .2* >— t· _ *-* —Γ o en X Μ- X II *->
<o Ό ·· r,
'ν' cm š x θ' 'n •^r | Γ Ό
X cc fc. 1 kc 1—1 X r- ir? χΛ
en ^7“ en z-> o
X x °Í <υ N 'ν' o
II en vn OD c II X ζ-ς X OO
—» un , Ζ-Ύ cc í e*y cc en un
4-Γ <o J2 4-Γ k©' x“ 'ν'
e, oT ir? CL r, II en II
X «* ΰ O X X
en z— E Q * .fa E ΧΛ en T3 Γ- Or ·“> \o
r- o Λ 00 CM ’ζί
oo X X 2 X 00 x X c3
cT CM en *—· o* en /—s w* en
✓ >CC “-—z o CC Sw'
Ak O 2! x 3- OD X. Ό x“ _-.
ΜΊ en c ·—« en i II
en c
cO r—« OO* ’cc tO m
8,28 (1H, široký singlet), 10,63 (1H, široký singlet)
ι-hexyl acetyl 6(1): 0,87 (3H, t, J = 6,9 Hz), 1,30 (6H, m), 458 (MH+)
1,36 (3H, d, J = 6,3 Hz), 1,59 (2H, m), 2,06
O (Λ >3
Ό ¢5
wn X* cn v? cn OO CN
— vo Z“^ \© 00
Z~S E 11 z·“^
N CN N
X z~> x“ •rt X
cn ε ^3 cn
NMR: rozpouštědlo 1 = d6-DMSO, rozpouštědlo 2 = CDCl· c o Cl
O
C/5
CZ <N O
-O o c
Jž TJ >o ><Z)
O
N > X^Z tti s Ϊ
CM &
_o ^35 >o o
x a.
X s
</>
Tř
X s o r\O cn
SO
C5 rf rf (Z) í?
^rx rQ •o °°r, tz?
ϋ ob s x’ 'Ť
E
X un
Ν__Γ 2 ETC >3i rn O £ o u >55
X
N X cr w JP _D □ Ό II —> “ν' X ^M ’ΰ) O\ rr-·^ x cn X-Z VO II oo vT
X \o ΟΛ Ό 4^ 2 ^7. 1 1 n 4-2 z~>
c*y rf o x CÚ >55 <D OD rιζγ ογ r*Ý X N X
II c .Um o ΠΊ X .Ξ —Γ z— S^—Z o
c >Cfl — Xw-Z *55 ΚΊ V) t·*
4-2 x~ x II ri *>% E CN X x' Xx a3
r. «—· n ι/Ί H—j cn o r. m ir? cn
X rx 00 u. X rn X—Z «X ND
I—· N o >55 rj, NO r- z“x c“ li
ι/γ *T* TJ /*S E II
r-oo θ' E V) Uk en \O X N X xo X o O II —i tT rf </> X —> o TJ
z-A x X cn II ·—> Ό Tt •sr II \o θ' C? χΛ cn x cn n X
r- x^z -4-2 ir? tSÍ X^ X^z
N X
IT)
T3 x' ž>
a> o « ž* <U o ca
ΓΊ
OO
JU M c <A o u
ΧΛ x” \D cf o
Ό >o
ΧΛ □ o
Q.
N O c4
S
Z ž' □ £ xz
4—<
4) \o _l.
>»
X u •c S. O -c * Q S r13CZ 284788 B6
O Q O
II
C4
LT CS X 'ν' X z—s
r> s»z cn X o b_
X ΓΊ υη s»z >35
s© O 'ν' X V? CÚ c*y \© rn X
cí oo *-» O || | r-
<$ \o .2- s© >©
N II X O
X γλ M-* 2* TÍ Ό ,-ς
«X o X* 'ν' jd
II X u X OD
cs >čo s_z
•“i s^z «X s© cn
^r X xr 'tfl
oy cs s^z v? 11
x1 cs cs *—> O
c*> s, re N rx
\© <Z) X Ό >co
ΓΌ X~ z-^ ΓΌ X X
cn c \© Ť—H r—“i X'1
^z '•w'1 '*»✓ 1)
Λ*\ r- T** II ,-_ cs 00
i—* o X ·—5 00 en c
tO cs 4-Γ V) oo ’55
- ^4 v> Čh
X O L·· tT r-'
ΠΊ >55 N T· II 1
OO π-Γ X *-» m
vy X CS cn Ί3 c*y
— \o Ό S'
r* <D
C ,0)
_o j75 x5
0-.
OS
Příklad 10
Způsob výroby 5'-deoxy-5-fluor-N4-(propoxykarbonyl)cytidinu
K roztoku 2,5 g 2',3'-di-O-acetyl-5'-deoxy-5-fluor-N4-(propoxykarbonyl)cytidinu v 17 ml dichlormethanu se za míchání a chlazení na ledové lázni přikape 17 ml 1-normálního roztoku hydroxidu sodného. Reakční směs se míchá za teploty 0 °C po dobu 1 hodiny a poté se ke směsi přidá 0,9 ml methanolu. Hodnota pH reakční směsi se upraví na 6 přidáním koncentrované kyseliny chlorovodíkové a reakční směs se rozdělí. Vodná vrstva se po sobě desetkrát extrahuje vždy 40 ml směsi dichlormethanu a methanolu v poměru 95:5. Spojené organické vrstvy se vysuší bezvodým síranem sodným a filtrují. Roztok se odpaří a odparek se krystaluje z ethylacetátu. Dostane se 1,6 g bezbarvých krystalů 5'-deoxy-5-fluor-N4-(propoxykarbonyl)cytidinu, který má teplotu tání 125 až 126,5 °C, EI-MS m/z 331 (M+). Výtěžek odpovídá 79,8 % teorie.
Dále uvedené sloučeniny se dostanou analogicky jako v příkladu 10 (R1 a R2 mají stejné významy, jako jsou uvedeny v obecném vzorci I).
Příklad č. R1 R2 Teplota tání (°C) Rekrystalizační rozpouštědlo FAB-MS m/z
11 n-butyl H 119-120 AcOEt 346 (MH+)
12 n-butyl H 110-121 AcOEt El 359 (M+)
13 n-hexyl H 114-116 AcOEt El 373 (Nť)
14 isopentyl H 119-120 AcOEt 360 (MFF)
15 2-ethylbutyl H amorfní* - 374 (MH+)
16 cyklohexylmethyl H 126-127 AcOEt 386 (MFT)
17 fenethyl H 144-145 AcOEt-MeOH 394 (ΜΗ1)
18 allyl H 118,5-120 AcOEt 330 (MIF)
* 'H-NMR spektrum (d6-DMSO) z příkladu 15: δ 0,87 (6H, t, J = 7 Hz), 1,25-1,45 (7H, m), 1,53 (1H, m), 3,68 (1H, q, J = 6 Hz), 3,89 (1H, široký triplet, J = 6 Hz), 4,02 (2H, d, J = 6 Hz), 4,10 (1H, m), 5,05 (1H, d, J = 6 Hz), 5,4 (1H, d, J = 6 Hz), 5,67 (1H, d, J = 3 Hz), 8,00 (1H, široký singlet), 10,55 a 11,60 (celkově 1H, každý široký singlet) ppm.
Příklad 19
Způsob výroby N4-(cyklohexyloxykarbonyl)-5'-deoxy-5-fluorcytidinu
2,5 g 5'-deoxy-5-fluorcytidinu se rozpustí ve 20 ml suchého pyridinu. Ke směsi se přikape
3,4 ml trimethylsilylchloridu za teploty 0 °C a vše se míchá za teploty místnosti po obu 30 minut.
K reakční směsi se najednou přidají 2,0 ml cyklohexyl-chlorformiátu za teploty 0 °C. Reakční směs se míchá za teploty místnosti po dobu 1 hodiny a poté se za sníženého tlaku odpaří pyridin.
Odparek se potom rozdělí mezi nasycený vodný roztok hydrogenuhličitanu sodného a ether.
Organická vrstva se promyje roztokem chloridu sodného, vysuší bezvodým síranem hořečnatým
- 15CZ 284788 B6 a odpaří za sníženého tlaku. K odparku se přidají 2,0 g kyseliny citrónové a 50 ml methanolu. Směs se míchá za teploty místnosti přes noc. Po odpaření rozpouštědla za sníženého tlaku se odparek rozpustí ve směsi dichlormethanu a methanolu v poměru 95:5 a neutralizuje vodným roztokem hydroxidu sodného. Organická vrstva se vysuší bezvodým síranem sodným a odpaří za sníženého tlaku. Odparek se čistí chromatografícky na silikagelu za použití směsi dichlormethanu a methanolu v poměru 20:1 jako elučního činidla a poté se rekiystaluje z ethylacetátu. Získá se 3,47 g N4-(cyklohexyloxykarbonyl)-5'-deoxy-5-fluorcytidinu, který má teplotu tání 134 až 136 °C, analýza technikou FAB-MS m/z 372 (MřTj. Výtěžek odpovídá 92 % teorie.
Dále uvedené sloučeniny se dostanou obdobným způsobem, jako je uveden v příkladu 19 (R1 a R2 mají stejné významy, jako jsou uvedeny v obecném vzorci I).
Příklad č. R1 R2 Teplota tání (°C) Rekrystalizační rozpouštědlo FAB-MS m/z
20 2-cyklohexylethyl H 128-129,5 AcOEt 400 (MFT)
21 3-cyklohexylpropyl H amorfní* — 414 (ΜΗ*)
22 3-fenylpropyl H 120-121 AcOEt 408 (MH+)
23 2-methoxyethyl H amorfní** *** — 348 (MFT)
24 isobutyl H 132-134 AcOEt 346 (Μ1Γ)
25 2-propylethyl H 116-118 AcOEt 402 (MH*)
26 2-ethoxyhexyl H amorfní** - 402 (MH)
27 n-heptyl H 115,5-117,5 AcOEt 388 (MřT)
* 'H-NMR spektrum (dó-DMSO) z příkladu 21: δ 0,78 - 0,93 (2H, m), 1,15 - 1,27 (6H, m), 1,31 (3H, d, J = 7 Hz), 1,59 - 1,75 (7H, m), 3,68 (1H, q, J = 6 Hz), 3,89 (1H, široký triplet, J = 6 Hz), 4,01 - 4,14 (3H, m), 5,04 (1H, d, J = 6 Hz), 5,40 (1H, d, J = 6 Hz), 5,67 (1H, d, J = 2 Hz), 8,00 (1H, široký singlet), 10,03 a 10,53 (celkově 1H, každý široký singlet), ppm.
** ’H-NMR spektrum (d6-DMSO) z příkladu 23: δ 1,31 (3H, d, J = 5,9 Hz), 3,28 (3H, s), 3,56 (2H, široký triplet), 3,69 (1H, t, J = 6 Hz), 3,89 (1H, m), 4,06 (1H, m), 4,22 (2H, široký triplet), 5,05 (1H, d, J = 6 Hz), 5,40 (1H, široký singlet), 5,67 (1H, d, J = 3 Hz), 8,06 (1H, široký singlet), 10,65 (1H, široký singlet) ppm.
*** ’Η-NMR spektrum (d6-DMSO) z příkladu 26: δ 0,85-0,88 (6H, m), 1,27-1,38 (11H, m), 1,57 (1H, široký dublet, J = 6 Hz), 3,68 (1H, q, J = 6 Hz), 3,89 - 4,02 (4H, m), 5,05 (1H, široký singlet), 5,41 (1H, široký singlet), 5,67 (1H, d, J = 3 Hz), 8,06 (1H, široký singlet), 10,52 (1H, široký singlet) ppm.
- 16CZ 284788 B6
Příklad 28
Způsob výroby 5'-deoxy-5-fluor-N4-(neopentyloxykarbonyl)cytidinu
1,5 g 5'-deoxy-2',3'-di-0-acetyl-5-fluorcytidinu a 0,74 ml suchého pyridinu se rozpustí v 15 ml suchého dichlormethanu. Ke směsi se přikape toluenový roztok 3 ekvivalentů neopentylchloroformiátu za teploty 0 °C a vše se míchá za teploty místnosti po dobu 1 hodiny. Poté se rozpouštědlo odpaří za sníženého tlaku a odparek se rozdělí mezi ether a nasycený vodný roztok uhličitanu sodného. Organická vrstva se postupně promyje vodou a roztokem chloridu sodného, vysuší bezvodým síranem sodným a odpaří za sníženého tlaku. Dostane se surový 2',3'-di-Oacetyl-5'-deoxy-5-fluor-N4-(neopentyloxykarbonyl)cytidin, který je ve formě žlutého oleje. Tato surová látka se rozpustí v 15 ml ethanolu a ochladí na ledové lázni. Potom se k reakční směsi přikapává 1-normální roztok hydroxidu sodného, přičemž se udržuje teplota pod 15 °C. Poté co je přidávání ukončeno, reakční směs se neutralizuje koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou za teploty 0 °C. Roztok se odpaří za sníženého tlaku a rozdělí mezi vodu a směs dichlormethanu a methanolu v poměru 95:5. Vodná vrstva se znovu desetkrát extrahuje směsí dichlormethanu a methanolu v poměru 95:5, vždy o objemu 20 ml. Všechny organické vrstvy se spojí, vysuší bezvodým síranem sodným a odpaří za sníženého tlaku. Odparek se čistí chromatograficky na sloupci silikagelu za použití směsi dichlormethanu a methanolu v poměru 20:1 jako elučního činidla. Dostane se 1,37 g 5'-deoxy-5-fluor-N4-(neopentyloxykarbonyl)cytidinu jako amorfního prášku: analýza technikou FAB-MS m/z 360(MFT), 1 H-NMR spektrum (d6-DMSO) δ 0,93 (9H, s), 1,31 (3H, d, J = 6,3 Hz), 3,68 (1H, q, J = 5,9 Hz), 3,81 (2H, široký singlet), 3,87-3,92 (1H, m), 4,04 - 4,09 (1H, m), 5,05 (1H, d, J = 5,9 Hz), 5,41 (1H, široký dublet, J = 5,3 Hz), 5,67 (1H, dd, J = 1,3 a 3,6 Hz), 8,04 (1H, široký singlet), 10,53 (»1H, široký singlet) ppm. Výtěžek činí 84 % teorie.
Příklad 29
Způsob výroby 5'-deoxy-N4-[(3,3-dimethylbutoxy)karbonyl]-5-fluorcytidinu
Sloučenina se vyrobí analogickým způsobem jako v příkladu 28 s tím rozdílem, že se použije 3,3-dimethylbutyl-chlorformiátu jako acylačního činidla. Ve výtěžku 71 % teorie se dostane prášek. Analýza technikou FAB-MS m/z 374 (MH*), ‘H-NMR spektrum (d6-DMSO) δ 0,93 (9H, s), 1,31 (3H, d, J = 6,3 Hz), 1,55 (2H, t, J = 7,3 Hz), 3,68 (1H, q, J = 5,9 Hz), 3,84-3,93 (1H, m), 4,03-4,09 (1H, m), 4,15 (2H, t, J = 7,3 Hz), 5,05 (1H, d, J = 5,9 Hz), 5,40 (1H, široký dublet, J = 5,3 Hz), 5,67 (1H, dd, J = 1,3 a 4,0 Hz), 8,00 (1H, široký singlet), 10,53 (»1H, široký singlet) ppm.
Dále uvedené příklady ilustrují farmaceutické prostředky, které obsahují sloučeninu podle tohoto vynálezu.
Příklad A
Zasouvací želatinové kapsle, z nichž každá obsahuje dále uvedené složky, se vyrobí způsobem, který je znám jako takový.
N4-(butoxykarbonyl)-5'-deoxy-5-fluorcytidin 100 mg
kukuřičný škrob 20 mg
oxid titaničitý 385 mg
stearát hořečnatý 5 mg
filmotvomá látka 20 mg
- 17CZ 284788 B6
PEG 6000 mastek celkem mg mg
543 mg
Příklad B
Tablety, z nichž každá obsahuje dále uvedené složky, se vyrobí způsobem, který je znám jako takový.
N4-(butoxykarbonyl)-5'-deoxy-5-fluorcytidin laktóza kukuřičný škrob hydroxypropylmethylcelulóza stearát hořečnatý fílmotvomá látka PEG 6000 mastek celkem 100 mg 25 mg 20,2 mg 4 mg 0,8 mg 10 mg 1.5 mg 4.5 mg 166 mg
Příklad C
Suchá parenterální dávková forma se vyrobí způsobem, který je znám jako takový.
1) Celkem 5 g N4-(butoxykarbonyl)-5’-deoxy-5-fluorcytidinu se rozpustí v 75 ml destilované vody, roztok se podrobí bakteriologické filtraci a poté rozdělí za aseptických podmínek do 10 sterilních lahviček. Roztok se potom lyofilizuje a tak se dostane 500 mg sterilní suché látky na lahvičku.
2) Čistý N4-(butoxykarbonyl)-5'-deoxy-5-fluorcytidin v množství 500 mg na lahvičku nebo ampuli se neprodyšně uzavře v nádržce a sterilizuje teplem.
Svrchu uvedené dávkové formy se rekonstituují před použitím přídavkem vhodného sterilního vodného rozpouštědla, jako je voda pro injekce, isotonický roztok chloridu sodného nebo 5% roztok dextrózy pro parenterální podání.

Claims (6)

PATENTOVÉ NÁROKY
1. N-Oxykarbonylem substituovaný 5'-deoxy-5-fluorcytidin obecného vzorce I
O
R2O OR2 ve kterém
R1 znamená n-propyl, n-butyl, isobutyl, 2-ethylbutyl, 3,3-dimethylbutyl, n-pentyl, isopentyl, neopentyl, 2-propylpentyl, n-hexyl, 2-ethylhexyl, n-heptyl, allyl, cyklohexyl, cyklohexylmethyl, 2-cyklohexylethyl, 3-cyklohexylpropyl, 2-methoxymethyl, fenethyl a 3-fenylpropyla
R2 znamená atom vodíku nebo acetyl, propionyl, benzoyl, toluoyl, β-alanyl a valyl, stejně jako hydráty nebo solváty sloučeniny obecného vzorce I.
2',3'-di-0-acetyl-N4-[(cyklohexylmethoxy)karbonyl]-5'-deoxy-5-fluorcytidin, 2',3'-di-0-acetyI-5'-deoxy-5-fluor-N4-[(2-fenylethoxy)karbonyl]cytidin, N4-[(2-cyklohexylethoxy)karbonyl]-5'-deoxy-5-fluorcytidin, N4-[(3-cyklohexylpropyl)oxykarbonyl]-5'-deoxy-5-fluorcytidin, N4-(3-cyklohexyloxykarbonyl)-5'-deoxy-5-fluorcytidin, zvláště
N4-(butoxykarbonyl)-5'-deoxy-5-fluorcytidin a 5'-deoxy-5-fluor-N4-(pentyloxykarbonyl)cytidin.
2',3'-di-0-acetyI-5'-deoxy-N4-[(2-ethylbutyl)oxykarbonyl]-5-fluorcytidin,
2. N-Oxykarbonylem substituovaný 5'-deoxy-5-fluorcytidin podle nároku 1, který je zvolen ze souboru zahrnujícího
5'-deoxy-5-fluor-N4-(propoxykarbonyl)cytidin, 5'-deoxy-5-fluor-N4-(hexyloxykarbonyl)cytidin, 5'-deoxy-5-fluor-N4-(isopentyloxykarbonyl)cytidin, 5'-deoxy-5-fluor-N4-(neopentyloxykarbonyl)cytidin, 5'-deoxy-N4-[(3,3-dimethylbutoxy)karbonyl]-5-fluorcytidin, 5'-deoxy-N4-[(2-ethylbut)oxykarbonyl]-5-fluorcytidin, N4-[(cyklohexylmethoxy)karbonyl]-5'-deoxy-5-fluorcytidin, 5'-deoxy-5-fluor-N4-[(2-fenylethoxy)karbonyl]cytidin, 2',3'-di-0-acetyl-5'-deoxy-5-fluor-N4-(propoxykarbonyl)cytidin, 2',3'-di-0-acetyl-N4-(butoxykarbonyl)-5'-deoxy-5-fluorcytidin, 2',3'-di-O-benzoyl-N4-(butoxykarbonyl)-5'-deoxy-5-fluorcytidin, 2',3'-di-O-acetyl-5'-deoxy-5-fluor-N4-(pentyloxykarbonyl)cytidin, 2',3'-di-0-acetyl-5'-deoxy-5-fluor-N4-(isopentyloxykarbonyl)cytidin, 2',3'-di-O-acetyl-5'-deoxy-5-fluor-N4-(hexyloxykarbonyl)cytidin,
- 19CZ 284788 B6
3. N-Oxykarbonylem substituovaný 5'-deoxy-5-fluorcytidin obecného vzorce I podle nároku 1 nebo 2 k použití jako terapeuticky účinná látka, zvláště k použití jako protinádorově účinná látka.
4. Způsob výroby N-oxykarbonylem substituovaného 5'-deoxy-5-fluorcytidinu obecného vzorce I podle nároku 1 nebo 2, vyznačující se tím, že se nechá reagovat sloučenina obecného vzorce II ve kterém
R4 znamená acetyl, propionyl, benzoyl, toluoyl, β-alanyl, valyl nebo zbytek chránící hydroxyskupinu, jako je trimethylsilyl nebo terc.-butylmethylsilyl, se sloučeninou obecného vzorce ΠΙ
R’OCOCI (ΠΙ) ve kterém
R1 má význam vymezený výše, a poté se odstraní všechny chránící skupiny.
-20CZ 284788 B6
5. Farmaceutický prostředek, zvláště pro ošetřování nádorů, vyznačující se tím, že jako účinnou látku obsahuje N-oxykarbonylem substituovaný 5'-deoxy-5'-fluorcytidin obecného vzorce I podle nároku 1 nebo hydrát nebo solvát sloučeniny obecného vzorce I.
5
6. Použití N-oxykarbonylem substituovaného 5'-deoxy-5-fluor-cytidinu vzorce I podle nároku 1 nebo 2 k výrobě protinádorového přípravku.
CZ932731A 1992-12-18 1993-12-13 N4-Alkoxykarbonyl-5`-deoxy-5-fluorcytidinové deriváty, farmaceutické prostředky je obsahující a způsob výroby těchto sloučenin CZ284788B6 (cs)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP92121538 1992-12-18

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CZ273193A3 CZ273193A3 (en) 1994-07-13
CZ284788B6 true CZ284788B6 (cs) 1999-03-17

Family

ID=8210304

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ932731A CZ284788B6 (cs) 1992-12-18 1993-12-13 N4-Alkoxykarbonyl-5`-deoxy-5-fluorcytidinové deriváty, farmaceutické prostředky je obsahující a způsob výroby těchto sloučenin

Country Status (41)

Country Link
US (1) US5472949A (cs)
EP (1) EP0602454B1 (cs)
JP (1) JP2501297B2 (cs)
KR (1) KR100347218B1 (cs)
CN (1) CN1035617C (cs)
AT (1) ATE137244T1 (cs)
AU (1) AU671491B2 (cs)
BG (1) BG61485B1 (cs)
BR (1) BR9305089A (cs)
CA (1) CA2103324C (cs)
CZ (1) CZ284788B6 (cs)
DE (1) DE69302360T2 (cs)
DK (1) DK0602454T3 (cs)
EE (1) EE03086B1 (cs)
ES (1) ES2086856T3 (cs)
FI (1) FI112365B (cs)
GE (1) GEP20074251B (cs)
GR (1) GR3020286T3 (cs)
HK (1) HK1005875A1 (cs)
HR (1) HRP931430B1 (cs)
HU (2) HU218291B (cs)
IL (1) IL108000A0 (cs)
IS (1) IS4108A (cs)
LT (1) LT3115B (cs)
LV (1) LV10625B (cs)
MY (1) MY109282A (cs)
NO (1) NO300066B1 (cs)
NZ (1) NZ250414A (cs)
PH (1) PH30168A (cs)
PL (1) PL174100B1 (cs)
RO (1) RO112619B1 (cs)
RU (2) RU2493162C1 (cs)
SA (1) SA93140409B1 (cs)
SI (1) SI9300648B (cs)
SK (1) SK281403B6 (cs)
SV (1) SV1993000080A (cs)
TW (1) TW372239B (cs)
UA (1) UA39158C2 (cs)
UY (1) UY23697A1 (cs)
YU (1) YU49411B (cs)
ZA (1) ZA939293B (cs)

Families Citing this family (86)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5476932A (en) * 1994-08-26 1995-12-19 Hoffmann-La Roche Inc. Process for producing N4-acyl-5'-deoxy-5-fluorocytidine derivatives
EP0882734B1 (en) * 1997-06-02 2009-08-26 F. Hoffmann-La Roche Ag 5'-Deoxy-cytidine derivatives
NZ330360A (en) * 1997-06-02 1999-03-29 Hoffmann La Roche 5'-deoxy-cytidine derivatives, their manufacture and use as antitumoral agents
US6005098A (en) * 1998-02-06 1999-12-21 Hoffmann-La Roche Inc. 5'deoxycytidine derivatives
AP2001002109A0 (en) * 1998-09-25 2001-03-31 Warner Lambert Co Chemotherapy of cancer with acetyldinaline in combination with gemcitabine, capecitabine or cisplatin.
US20070122481A1 (en) * 1998-11-02 2007-05-31 Elan Corporation Plc Modified Release Compositions Comprising a Fluorocytidine Derivative for the Treatment of Cancer
US20080113025A1 (en) * 1998-11-02 2008-05-15 Elan Pharma International Limited Compositions comprising nanoparticulate naproxen and controlled release hydrocodone
CZ298259B6 (cs) * 2000-02-28 2007-08-08 Aventis Pharma S. A. Farmaceutická kombinace k lécení rakoviny obsahující CPT-11 a capecitabin
WO2001076581A1 (fr) * 2000-04-11 2001-10-18 Sayuri Yamada Compositions a base de curcumine
KR100730768B1 (ko) * 2000-08-09 2007-06-21 코오롱생명과학 주식회사 5'-데옥시-ｎ-알킬옥시카르보닐-5-플루오로사이토신-5'-카르복실산 및 그 유도체와 이들의 제조방법
KR100631754B1 (ko) * 2000-08-09 2006-10-09 주식회사 코오롱 Ｎ-알킬옥시카르보닐-5-플루오로사이토신 유도체 및 그의제조방법
GB0113374D0 (en) * 2001-06-04 2001-07-25 Jerram Clare Washing line umbrella
AU2003235761A1 (en) * 2002-01-14 2003-07-24 Novartis Ag Combinations comprising epothilones and anti-metabolites
IL163666A0 (en) 2002-02-22 2005-12-18 New River Pharmaceuticals Inc Active agent delivery systems and methods for protecting and administering active agents
MXPA05003431A (es) * 2002-11-15 2005-07-05 Warner Lambert Co Quimioterapia de combinacion.
WO2004105747A1 (en) * 2003-05-20 2004-12-09 Aronex Pharmaceuticals, Inc Combination chemotherapy comprising capecitabine and a liposomal platinum complex
WO2005049031A1 (en) * 2003-11-13 2005-06-02 Pharma Mar, S.A.U. Combination
ATE402185T1 (de) * 2003-12-22 2008-08-15 Hoffmann La Roche Verfahren für fluorcytidinderivate
AU2006210572B2 (en) 2005-02-03 2011-08-04 The General Hospital Corporation Method for treating gefitinib resistant cancer
AU2006228581A1 (en) * 2005-04-01 2006-10-05 F. Hoffmann-La Roche Ag Method for administration of capecitabine
SG164368A1 (en) 2005-07-18 2010-09-29 Bipar Sciences Inc Treatment of cancer
EP2428213A1 (en) 2005-07-21 2012-03-14 Nuvo Research AG Stabilized chlorite solutions in combination with fluoropyrimidines for use in cancer treatment
AU2006311877A1 (en) 2005-11-04 2007-05-18 Wyeth Llc Antineoplastic combinations with mTOR inhibitor, herceptin, and/orHKI-272
UA98449C2 (en) 2005-12-13 2012-05-25 Инсайт Корпорейшин Heteroaryl substituted pyrrolo[2,3-b]pyridines and pyrrolo[2,3-b]pyrimidines as janus kinase inhibitors
US20100160442A1 (en) * 2006-07-18 2010-06-24 Ossovskaya Valeria S Formulations for cancer treatment
US20080085310A1 (en) * 2006-10-06 2008-04-10 Maria Oksana Bachynsky Capecitabine rapidly disintegrating tablets
CN100425617C (zh) * 2006-10-31 2008-10-15 浙江海正药业股份有限公司 一种含氟嘧啶类化合物烷氧羰酰化的方法
ITMI20070435A1 (it) 2007-03-05 2008-09-06 Innovate Biotechnology Srl 2',3'-di-o-acil-5-fluoronucleosidi
JP2010524960A (ja) * 2007-04-20 2010-07-22 ドクター・レディーズ・ラボラトリーズ・リミテッド カペシタビンを調製するためのプロセス
EP2164856A1 (en) * 2007-06-01 2010-03-24 Synthon B.V. Processes related to making capecitabine
RS53245B2 (sr) 2007-06-13 2022-10-31 Incyte Holdings Corp Soli inhibitora janus kinaze (r)-3-(4-(7h-pirolo(2,3-d) pirimidin-4-il)-1h-pirazol-1-il)-3-ciklopentilpropan-nitrila
US7842675B2 (en) * 2007-09-15 2010-11-30 Protia, Llc Deuterium-enriched capecitabine
WO2009042064A2 (en) 2007-09-21 2009-04-02 Nektar Therapeutics Al, Corporation Oligomer-nucleoside phosphate conjugates
US8022216B2 (en) 2007-10-17 2011-09-20 Wyeth Llc Maleate salts of (E)-N-{4-[3-chloro-4-(2-pyridinylmethoxy)anilino]-3-cyano-7-ethoxy-6-quinolinyl}-4-(dimethylamino)-2-butenamide and crystalline forms thereof
KR101013312B1 (ko) * 2007-11-19 2011-02-09 한미홀딩스 주식회사 카페시타빈의 제조방법 및 이에 사용되는 β-아노머가강화된 트리알킬카보네이트 화합물의 제조방법
AR064165A1 (es) 2007-12-06 2009-03-18 Richmond Sa Com Ind Y Financie Un procedimiento para la preparacion de capecitabina e intermediarios utilizables en dicho procedimiento
EP2225566A1 (en) * 2008-01-03 2010-09-08 Plus Chemicals S.A. Process for the preparation of capecitabine
US20090311335A1 (en) * 2008-06-12 2009-12-17 Scott Jenkins Combination of a triptan and an nsaid
KR20180128078A (ko) 2008-06-17 2018-11-30 와이어쓰 엘엘씨 Ｈｋｉ-272 및 비노렐빈을 함유하는 항신생물성 조합물
NZ590464A (en) * 2008-08-04 2012-10-26 Wyeth Llc Antineoplastic combinations of the 4-anilino-3-cyanoquinoline neratinib and capecitabine
WO2010065586A2 (en) * 2008-12-02 2010-06-10 Dr. Reddy's Laboratories Ltd. Preparation of capecitabine
WO2010063080A1 (en) * 2008-12-05 2010-06-10 Commonwealth Scientific And Industrial Research Organisation Amphiphile prodrugs
HUE061640T2 (hu) 2009-04-06 2023-07-28 Wyeth Llc Gyógykezelési rendszer mellrákhoz neratinib alkalmazásával
FR2945211A1 (fr) 2009-05-06 2010-11-12 Sanofi Aventis Combinaison antitumorale comprenant la cabazitaxel et la capecitabine
LT2432472T (lt) 2009-05-22 2020-02-10 Incyte Holdings Corporation 3-[4-(7h-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1h-pirazol-1-il]oktan- arba heptan-nitrilas, kaip jak inhibitoriai
KR20120037932A (ko) * 2009-07-23 2012-04-20 시노팜 타이완 리미티드 플루오로시티딘 유도체를 제조하는 방법
WO2011067588A1 (en) 2009-12-04 2011-06-09 Generics [Uk] Limited Cyclic sulphinyl esters of cytidine
WO2011104540A1 (en) * 2010-02-24 2011-09-01 Generics [Uk] Limited One step process for the preparation of capecitabine
AU2011224484A1 (en) 2010-03-10 2012-09-27 Incyte Holdings Corporation Piperidin-4-yl azetidine derivatives as JAK1 inhibitors
EP3117709B1 (en) 2010-03-12 2018-08-01 Genzyme Corporation Combination therapy for treating breast cancer
CN103002875B (zh) 2010-05-21 2016-05-04 因塞特控股公司 Jak抑制剂的局部用制剂
CN102260309B (zh) * 2010-05-24 2014-10-22 重庆福安药业(集团)股份有限公司 一种高纯度卡培他滨的制备方法
PE20140146A1 (es) 2010-11-19 2014-02-06 Incyte Corp Derivados de pirrolopiridina y pirrolopirimidina sustituidos con ciclobutilo como inhibidores de jak
CN102558262A (zh) * 2010-12-23 2012-07-11 天津泰普药品科技发展有限公司 一种高纯度卡培他滨的制备方法
AR086983A1 (es) 2011-06-20 2014-02-05 Incyte Corp Derivados de azetidinil fenil, piridil o pirazinil carboxamida como inhibidores de jak
CN102266303A (zh) * 2011-07-07 2011-12-07 程雪翔 一种卡培他滨药用组合物及其制备方法
UA111854C2 (uk) 2011-09-07 2016-06-24 Інсайт Холдінгс Корпорейшн Способи і проміжні сполуки для отримання інгібіторів jak
CN102516338B (zh) * 2011-12-09 2014-04-02 海南锦瑞制药股份有限公司 一种卡培他滨化合物、其药物组合物及其制备方法
TWI560195B (en) * 2012-01-13 2016-12-01 Pharmaessentia Corp Novel synthesis of 5-deoxy-5'-fluorocytidine compounds
MY191357A (en) 2012-11-15 2022-06-19 Incyte Holdings Corp Sustained-release dosage forms of ruxolitinib
UA120162C2 (uk) 2013-03-06 2019-10-25 Інсайт Холдінгс Корпорейшн Способи і проміжні сполуки при отриманні інгібітора jak
PT3030227T (pt) 2013-08-07 2020-06-25 Incyte Corp Formas de dosagem de libertação prolongada para um inibidor de jak1
CN105555313A (zh) * 2013-08-20 2016-05-04 因赛特公司 在c-反应蛋白水平较高的实体肿瘤患者中的存活益处
EP2883959A1 (en) 2013-12-13 2015-06-17 Plasmia Biotech, S.L. Enzymatic production of cytosinic nucleoside analogues
CN103897006A (zh) * 2013-12-18 2014-07-02 吉林修正药业新药开发有限公司 一种卡培他滨异构体的制备方法
US10080807B2 (en) 2014-06-09 2018-09-25 Lipomedix Pharmaceuticals Ltd. Combination chemotherapy comprising a liposomal prodrug of mitomycin C
CN104530164A (zh) * 2014-12-31 2015-04-22 辰欣药业股份有限公司 一种卡培他滨的合成工艺
KR20160117060A (ko) 2015-03-31 2016-10-10 이승주 유아용 탁자
CN105646625B (zh) * 2015-12-29 2019-06-11 江苏吴中医药集团有限公司 一种卡培他滨的制备方法
US11584733B2 (en) 2017-01-09 2023-02-21 Shuttle Pharmaceuticals, Inc. Selective histone deacetylase inhibitors for the treatment of human disease
US11034667B2 (en) 2017-01-09 2021-06-15 Shuttle Pharmaceuticals, Inc. Selective histone deacetylase inhibitors for the treatment of human disease
TR201702500A2 (tr) * 2017-02-20 2017-07-21 Anadolu Ueniversitesi Serani̇b-2?ni̇n akci̇ğer kanseri̇ ve meme kanseri̇ni̇n tedavi̇si̇nde kullanimi
US10435429B2 (en) 2017-10-03 2019-10-08 Nucorion Pharmaceuticals, Inc. 5-fluorouridine monophosphate cyclic triester compounds
WO2019113487A1 (en) 2017-12-08 2019-06-13 Incyte Corporation Low dose combination therapy for treatment of myeloproliferative neoplasms
CN112004537A (zh) 2018-01-09 2020-11-27 穿梭药业公司 用于治疗人疾病的选择性组蛋白去乙酰化酶抑制剂
CA3088287A1 (en) 2018-01-10 2019-07-18 Nucorion Pharmaceuticals, Inc. Phosphor(n)amidatacetal and phosph(on)atalcetal compounds
WO2019143860A1 (en) * 2018-01-19 2019-07-25 Nucorion Pharmaceuticals, Inc. 5-fluorouracil compounds
US11427550B2 (en) 2018-01-19 2022-08-30 Nucorion Pharmaceuticals, Inc. 5-fluorouracil compounds
KR20200129099A (ko) 2018-01-30 2020-11-17 인사이트 코포레이션 (1-(3-플루오로-2-(트리플루오로메틸)이소니코티닐)피페리딘-4-온)의 제조 방법
CN112423759A (zh) 2018-03-30 2021-02-26 因赛特公司 使用jak抑制剂治疗化脓性汗腺炎
US20220087975A1 (en) 2019-01-11 2022-03-24 Lipomedix Pharmaceuticals Ltd. Liposome composition comprising liposomal prodrug of mitomycin c and method of manufacture
US12110311B2 (en) 2019-07-17 2024-10-08 Nucorion Pharmaceuticals, Inc. Cyclic deoxyribonucleotide compounds
WO2021216427A1 (en) 2020-04-21 2021-10-28 Ligand Pharmaceuticals, Inc. Nucleotide prodrug compounds
US11833155B2 (en) 2020-06-03 2023-12-05 Incyte Corporation Combination therapy for treatment of myeloproliferative neoplasms
WO2023177894A1 (en) 2022-03-18 2023-09-21 Ideaya Biosciences, Inc. Combination therapy comprising a mat2a inhibitor and an antimetabolite agent
EP4382093A1 (en) 2022-12-05 2024-06-12 a Fine House S.A. Oral suspensions comprising capecitabine

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA1135258A (en) * 1979-06-15 1982-11-09 Richard D'souza Process for the preparation of 5'deoxy-5-fluorouridine
EP0184365B1 (en) * 1984-12-04 1993-08-04 Eli Lilly And Company Improvements in the treatment of tumors in mammals
CA1327358C (en) * 1987-11-17 1994-03-01 Morio Fujiu Fluoro cytidine derivatives

Also Published As

Publication number Publication date
ATE137244T1 (de) 1996-05-15
CN1035617C (zh) 1997-08-13
GEP20074251B (en) 2007-12-10
BG98304A (bg) 1994-01-03
IL108000A0 (en) 1994-04-12
EP0602454A1 (en) 1994-06-22
FI935616A0 (fi) 1993-12-14
HUT65757A (en) 1994-07-28
HU211965A9 (en) 1996-01-29
HU218291B (en) 2000-07-28
HU9303525D0 (en) 1994-04-28
LV10625B (en) 1996-04-20
CN1094056A (zh) 1994-10-26
LV10625A (lv) 1995-04-20
RU2135511C1 (ru) 1999-08-27
PL174100B1 (pl) 1998-06-30
EE03086B1 (et) 1998-04-15
SV1993000080A (es) 1996-01-26
SK144493A3 (en) 1994-10-05
TW372239B (en) 1999-10-21
BR9305089A (pt) 1994-07-05
KR940014428A (ko) 1994-07-18
MY109282A (en) 1996-12-31
SI9300648B (sl) 2000-06-30
FI935616A (fi) 1994-06-19
AU5069093A (en) 1994-06-30
RU2493162C1 (ru) 2013-09-20
ES2086856T3 (es) 1996-07-01
US5472949A (en) 1995-12-05
DE69302360T2 (de) 1996-10-31
YU77993A (sh) 1996-10-18
PH30168A (en) 1997-01-21
RO112619B1 (ro) 1997-11-28
NO934671D0 (no) 1993-12-17
IS4108A (is) 1994-06-19
YU49411B (sh) 2006-01-16
GR3020286T3 (en) 1996-09-30
CZ273193A3 (en) 1994-07-13
JPH06211891A (ja) 1994-08-02
UY23697A1 (es) 1994-06-08
CA2103324C (en) 1997-12-23
SA93140409B1 (ar) 2004-07-24
SK281403B6 (sk) 2001-03-12
FI112365B (fi) 2003-11-28
NO934671L (no) 1994-06-20
UA39158C2 (uk) 2001-06-15
PL301541A1 (en) 1994-06-27
JP2501297B2 (ja) 1996-05-29
AU671491B2 (en) 1996-08-29
HRP931430B1 (en) 1999-08-31
LTIP1627A (en) 1994-07-15
EP0602454B1 (en) 1996-04-24
HRP931430A2 (en) 1998-06-30
ZA939293B (en) 1994-06-18
CA2103324A1 (en) 1994-06-19
LT3115B (en) 1994-12-27
SI9300648A (en) 1994-09-30
DK0602454T3 (da) 1996-07-29
HK1005875A1 (en) 1999-01-29
NO300066B1 (no) 1997-04-01
RU2458932C2 (ru) 2012-08-20
DE69302360D1 (de) 1996-05-30
BG61485B1 (bg) 1997-09-30
NZ250414A (en) 1995-12-21
KR100347218B1 (ko) 2003-01-24

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CZ284788B6 (cs) N4-Alkoxykarbonyl-5`-deoxy-5-fluorcytidinové deriváty, farmaceutické prostředky je obsahující a způsob výroby těchto sloučenin
BRPI1100050A2 (pt) &#34;sistema de controle de inclinação de lâmina,gerador de turbina eólica, e método de controle de inclinação de lâmina&#34;.
EP0747389B1 (en) 3&#39;-substituted nucleoside derivatives
RU2684402C2 (ru) Новый тип производного цитидина и его применение
JP4966186B2 (ja) 新規ピリミジンヌクレオシド化合物又はその塩
WO1997038001A1 (fr) 1-(2-DESOXY-2-FLUORO-4-THIO-β-D-ARABINOFURANOSYL)CYTOSINES
CZ295706B6 (cs) Derivát 5´-deoxycytidinu, způsob jeho výroby a použití a farmaceutická kompozice a kit s jeho obsahem
RU2441876C2 (ru) Производное 3&#39;-этинилцитидина
EP0788507B1 (en) L-pyranosyl nucleosides
EP0416605B1 (en) Novel oxetanocin derivatives and their salts as well as use thereof
US4946951A (en) 2&#39;-deoxy-5-fluorouridine derivatives
US8076302B2 (en) Pyrimidine nucleoside derivatives and salts thereof
JPH09249689A (ja) ３′−カルバモイルアルキルヌクレオシド誘導体
NO893343L (no) Nye nukleosider og nukleotider og fremgangsmaate for deresfremstilling.

Legal Events

Date Code Title Description
IF00 In force as of 2000-06-30 in czech republic
MK4A Patent expired

Effective date: 20131213